CZ20011471A3 - Způsob přípravy mesylát-trihydrátové soli 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu - Google Patents
Způsob přípravy mesylát-trihydrátové soli 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011471A3 CZ20011471A3 CZ20011471A CZ20011471A CZ20011471A3 CZ 20011471 A3 CZ20011471 A3 CZ 20011471A3 CZ 20011471 A CZ20011471 A CZ 20011471A CZ 20011471 A CZ20011471 A CZ 20011471A CZ 20011471 A3 CZ20011471 A3 CZ 20011471A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- salt
- compound
- propanol
- phenylpiperidin
- Prior art date
Links
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- QEMSVZNTSXPFJA-UHFFFAOYSA-N traxoprodil Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- -1 (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-pro panol compound Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 5
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LAQVTDNUNJALJK-FCXVTQFRSA-N O.O.O.C[C@@H]([C@@H](OS(C)(=O)=O)c1ccc(O)cc1)N1CCC(O)(CC1)c1ccccc1 Chemical compound O.O.O.C[C@@H]([C@@H](OS(C)(=O)=O)c1ccc(O)cc1)N1CCC(O)(CC1)c1ccccc1 LAQVTDNUNJALJK-FCXVTQFRSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 239000004060 excitotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- YXMJNWVRRPIEJU-ORBDKKAVSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 YXMJNWVRRPIEJU-ORBDKKAVSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- LAQVTDNUNJALJK-UHFFFAOYSA-N O.O.O.CC(C(OS(C)(=O)=O)c1ccc(O)cc1)N1CCC(O)(CC1)c1ccccc1 Chemical compound O.O.O.CC(C(OS(C)(=O)=O)c1ccc(O)cc1)N1CCC(O)(CC1)c1ccccc1 LAQVTDNUNJALJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
Description
Způsob přípravy mesylát-trihydrátové soli 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy mesylát-trihydrátové soli sloučeniny vzorce (I), (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu:
z její D-(-)-tartrátové soli.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce (I), (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol, má významnou účinnost jako antagonista receptorů NMDA (kyseliny N-methyl-Dasparagové) a je vhodná pro léčbu chorob jako je epilepsie, úzkost, mozková ischémie, svalová spasma, multiinfarktová demence, traumatické poškození mozku, bolest, demence spojené s AIDS, hypoglykémie, amyotrofická laterální skleróza, návyk na drogy nebo na alkohol, abstinenční syndromy po vysazení drog nebo alkoholu, psychotické stavy, močová inkontinence a degenerativní choroby CNS (centrální nervový systém) jako je mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.
Pro své vlastnosti je vhodnější použít (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol • · · · jako účinnou léčivou látku ve formě mesylát-trihydrátu a ne ve formě bezvodého mesylátu. Mesylát-trihydrát tvoři stabilnější krystalickou formu než bezvodá mesylátová sůl, a proto má významně delší použitelnost. Trihydrátová forma rovněž méně podléhá porušení krystalické struktury díky přítomnosti vody v krystalové struktuře. V U.S. patentu č.6,008,233 je popsaná mesylát-trihydrátová sůl, bezvodá mesylátová sůl a volná baze (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu a způsoby jejich přípravy.
Dále jsou uvedená volná baze a jeho bezvodá mesylátová sůl obecně popsané v U.S.patentu 5,185,343, vydaném 9.února 1993. Použití těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob je specificky popsané v U.S.patentu č.5,272,160, vydaném 21.prosince 1993; a v mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB 95/00380 designované pro USA, podané 18.května 1996 a zveřejněné jako WO 95/06081. Použití těchto sloučenin v kombinaci se sloučeninou schopnou zvýšit a tak obnovit rovnováhu excitační zpětné vazby z ventrálního laterálního jádra thalamu do kortexu k léčbě Parkinsonovy choroby je popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB 95/00398 designované pro USA, podané 26.května 1995 a zveřejněné jako WO 96/37226. Výše uvedené patenty a přihlášky patentů jsou plně včleněny do tohoto popisu odkazem.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje způsob přípravy methansulfonáttrihydrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy— -4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu vzorce (I)
HO
OH obsahující stupeň zahrnující
i) rozpuštění D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu ve vodném roztoku kyseliny methansulfonové; a ii) a stupeň umožňující oddělení methansulfonáttrihydrátové soli z roztoku.
Ve výše uvedeném způsobu je molární poměr kyseliny methansulfonové k D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu výhodně v rozmezí 1,3 až 1,0. Ještě výhodněji je molární poměr kyseliny methansulfonové k (D)-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu v rozmezí 1,10 až 1,05; nejvýhodněji je výše uvedený poměr v rozmezí 1,10 až 1,08.
Výhodně se způsob podle vynálezu provede s použitím apyrogenní vody ve vodném roztoku kyseliny methansulfonové ve stupni (i).
Vynález rovněž zahrnuje každý z výše uvedených způsobů přípravy methansulfonát-trihydrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu který dále zahrnuje stupeň
| i) rozpuštění vzorců (I) a II): | racemické směsi | obsahuj icí | sloučeniny | |
| OH | OH / | |||
| qh | r | OH h | lupl | |
| > U | ||||
| ηοΛ> CH | 3 | HO' | čh3 |
I • · · · · · · ···· · ···· • · · · · · · ve vodném methanolu v přítomnosti D-(-)-vinné kyseliny; a ii) a stupeň umožňující oddělení (D)-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu z roztoku. Obsah vody ve vodném methanolu je ve výše uvedeném způsobu výhodně 5 až 20 %. Ještě výhodnější je provedení, kde obsah vody ve vodném methanolu je 7 až 10 %. Vynález je rovněž zaměřen na způsoby zahrnující enantiomerní štěpení a izolaci (D)-(-)tartrátové soli sloučeniny vzorce (I) ·
Vynález rovněž zahrnuje D-(-)-tartrátovou sůl sloučeniny vzorce (I), (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—
-4-fenylpiperidín-l-yl)-1-propanolu:
kde poměr (1S,2S)-enantiomerů k jeho (IR,2R)-antipodu je větší než 97 %. Ještě výhodněji sloučeninu, kde poměr (1S,2S)enantiomeru k jeho (IR,2R)-antipodu je větší než 98 %. Podrobný popis vynálezu
Mesylát-trihydrátová sůl (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu je bílá krystalická tuhá hmota krystalizovaná v jedné krystalické formě která má se dobře rozpouští ve vodě (25 a 15 mg/ml při hodnotách pH vodných pufrovaných roztoků 3 a 7). Je známé, že • · mesylát-trihydrátová sůl vzniká při ustavení rovnováhy mesylátové soli s prostředím o 81% relativní vlhkosti. V předcházejících způsobech přípravy mesylát-trihydrátové soli, například podle U.S.patentu č. 6,003,233, bylo nutné jako výchozí složku použít volnou bázi, což vyžadovalo další stupeň zahrnující přípravu volné baze sloučeniny obecného vzorce (I), její izolaci a sušení po enantiomerním štěpení.
Vynález však umožňuje přípravu mesylát-trihydrátové soli přímo z D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydrofenyl)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu bez zpracování přes volnou bázi. Takto použitá D-(-)-tartrátová sůl je produkt enantiomerního štěpení 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu. Předložený vynález tedy umožňuje účinnější způsob přípravy uvedené mesylátové soli s menším počtem stupňů přípravy.
Způsob podle vynálezu dále zahrnuje zlepšený způsob štěpení D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu. Dosud známé způsoby, například způsob podle U.S.patentu č.6,003,233 pro štěpení racemátu 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu, zahrnují selektivní krystalizaci s opticky aktivními tartrátovými solemi z absolutního methanolu a téměř vždy vyžadují k dosažení přijatelné enantiomerní čistoty (1S,2S) 97 % nebo lepší opětovné zpracování do kaše a/nebo rekrystalizaci. Vynález poskytuje prostředky umožňující eliminaci opakovaných čistících stupňů a větší účinnost celkové přípravy.
Způsob podle vynálezu je znázorněný níže na následujících reakčních schématech.
• · • ·
Schéma 1
NaBHýEthanol or
CalSelect K/THF
IVA IVB
Threo isomery Erythro isomery dílů 20 dílů
Podle schématu 1 se racemická, benzylovou skupinou chráněná ketonová sloučenina vzorce (III) podrobí redukčním podmínkám buď pomocí NaBH4 v ethanolu po 6-7 hodin při 40 až 50 °C nebo selektridem draselným (CalSelect K) v tetrahydrofuranu po 1 až 2 hodiny při 10 až 20 °C nebo jakýmkoli dalším vhodným prostředkem a za podmínek známých pracovníkům v oboru, vedoucím k tvorbě směsi threo- a erythro-isomerů, kde v surové reakční směsi threo-isomer převládá v poměru asi 80:20 nebo lepším. Rozpouštědla jako ethanol nebo THF by neměla obsahovat významnější množství vody, tj. více než 0,2 až 0,5 % vody. Po izolaci z rozpouštědla má produkt z téměř 90 % orientaci threo-, to znamená, že je možné získat threo-složku která je tvořená racemickou směsí sloučenin vzorců (IVA)(tj. IVA-1 a IVA-2). Výchozí složku vzorce (III) lze připravit způsobem popsaným v U.S.patentu č.6,008,233, který jej již uváděn výše a který je plně včleněn do tohoto popisu odkazem.
Podle schématu 2 je možné benzylovou skupinu odstranit z racemické threo-sloučeniny vzorce (IVA) každým vhodným způsobem známým v oboru, výhodně hydrogenolýzou, nejvýhodněji pomoci palladia na uhlíku v přítomnosti plynného vodíku ve vlhkém tetrahydrofuranu při době reakce asi 5 až 6 hodin a při teplotě 45 až 50 °C. Další vhodné způsoby k odstranění benzylové skupiny v uvedené sloučenině jsou pracovníkům v oboru známé.
Schéma 2 racemát threoisomerů
IVA-1 a IVA-2
5% Pd/C/H2 (50 % obsah
ŤHF
odděluje se z vodného methanolové roztoku
D-(-)-vinná kyselina
5-20% vodný methanol
• · · · · · ·· ···· ·· ·· · · · • · · · · · · • · · · · ··· ···· · · ··· * · · ·· »4 *
Produkt připravený výše uvedenou redukční reakcí, tj. racemická směs antipodů vzorců (I) a (II) se pak štěpí způsobem zahrnujícím tvorbu a selektivní krystalizaci D-(-)-tartrátové soli. D-(-)-tartrát (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu (VA) se přímo připraví z roztoku racemátu (I a II) v absolutním methanolu zahřátím tohoto methanolického roztoku na asi 50 až 55 °C s následným pomalým přídavkem roztoku D-(-)-vinné kyseliny ve vodě. Pak se směs zahřeje na asi 60 až 65 °C a případně je možné k podpoření tvorby D-(-)-tartrátové soli přidat malé množství D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu (VA). Směs se pak udržuje při teplotě zpětného toku (60 až 65 °C) po asi čtyři hodiny, během kterých se vytvoří hustá suspenze. Získaná kaše se pak pomalu ochladí a tuhý podíl se oddělí filtrací a promyje se methanolem. Tímto způsobem se získá D-(-)-tartrátové sůl (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu s obsahem enantiomerních a diastereomerních nečistot 2 % nebo méně. Poměr vody k methanolu by se měl řídit tak, aby v konečném roztoku byl v rozmezí 5 až 20 % voda/methanol, výhodně 7-10 %. Z údajů uvedených v tabulce 1 vyplývá významné zlepšení enantiomerní čistoty D-(-)-tartrátové soli při použití vodného methanolu jako rozpouštědla vůči použití absolutního methanolu. Jak je z tabulky 1 zřejmé, při použití absolutního methanolu jako rozpouštědla v uvedeném způsobu mohou být potřebné až další dva stupně zahrnující opětovné uvedení do kaše nebo rekrystalizaci aby se dosáhlo obdobného stupně enantiomerní čistoty D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu.
Tabulka 1
Srovnáni štěpeni racemátu (sloučeniny I a II) pomocí
D-(-)-vinné kyseliny v methanolu a ve vodném methanolu
| D-vinná kyselina mol.ekv. | solvens (ml/g suroviny I/II | reakční podmínky | počet dalších stupňů uvedení do kaše | % (1R,2R)- enantio- meru | ||
| čas | teplota | výtěžek | ||||
| 1,0 | methanol (20) | 3 h | 65 °C | 78 % | 1 | 1,8 % |
| 1,0 | methanol (20) | 3 h | 65 °C | 78 % | 1 | 2,0% |
| 1,0 | methanol (20) | 5 h | 65 °C | 76 % | 2 | 1,2 % |
| 1,0 | methanol (20) | 5,5 h | 65 °C | 73 % | 2 | 1,7 % |
| 1, 03 | methanol (18) voda (1,6) | 3,5 h | 65 °C | 88 % | 0 | 2,5 % |
| 1/03 | methanol (18) voda (1,6) | 3,5 h | 65 °C | 80 % | 0 | 1,1% |
Příklad štěpení racemického 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu ve vodném methanolu za tvorby D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu v podstatě prostého odpovídajícího (1R,2R) isomeru a dalších diastereomerů je popsaný v příkladě 1. V příkladu 2 je popsané odpovídající provedení s použitím absolutního methanolu jako rozpouštědla.
··
Φ « • · • Φ Φ * · *4· • ·t • Φ *· •·
Φ φ Φ ·
Schéma 3
OH
VA
OH ' D-(-)-tartrát *^2θ
CH3SO3H
mesylat' · 3H2O
VI
Schéma 3 znázorňuje způsob, ve kterém mesyláttrihydrátová sůl (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu vytvoří přímo z D- (-)-tartrátové soli rozpuštěním D-(-)-tartrátové soli ve vodě v přítomnosti 1,00 až 1,15 molárních ekvivalentů methansulfonové kyseliny, výhodně 1,05 až 1,10 molárních ekvivalentů, zahřátím směsi na asi 60 až 65 °C, a s následnou filtrací roztoku s cílem odstranit jakékoliv tuhé částice. Horký roztok se pak pomalu ochladí na 15 až 20 °C a získá se bílá hustá suspenze, která se pak dále ochladí na 0 až 5 °C a granuluje se jednu hodinu při 0 až 5 °C. Po izolaci produktu filtrací se produkt promyje chladnou vodou (0 až 5 °C) a mesylátová sůl se vysuší v inertní atmosféře. V tabulce 2 jsou shrnuté výsledky příprav mesylát-trihydrátové soli provedených s různými poměry molárních ekvivalentů methansulfonové kyseliny k (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu.
Tabulka 2
Příprava sloučeniny vzorce (VI) ze sloučeniny vzorce (VA) • · · ·
| ekvivalenty | voda | výtěžek | enantiomery | diasteromery | |||
| slouč. (VA) (mol) | CH3SO3H (mol) | ob j em (ml/g VA) | slouč. (VI) | počátek | konec | počátek | konec |
| 1,0 | 1,0 | 3, 5 | 89,0 % (zákal) | 1,7 % | 0,19 % | 0,4 % | 0,13% |
| 1,0 | 1,05 | 3,5 | 90,4 % (zákal) | 1,7 % | 0,05 % | 0,4 % | 0,08 % |
| 1,0 | 1, 10 | 3, 5 | 93,8 % | 1,7 % | 0,05 % | 0,4 % | 0,08 % |
| 1,0 | 1, 15 | 3,25 | 92,4 % | 2,5 % | 0,07 % | 0,2 % | - |
| 1,0 | 1,10 | 4,0 | 84,8% | 3,2 % | 0, 18 % | — | <0,1 % |
| 1,0 | 1,15 | 3,25 | 87,0% | 4,4 % | 0, 68 % | 0,2 % | 0,18 |
| rekrystalizace (VI) | 1,5 | 91,9 % | 0,68 % | 0,1 % | 0,18 % | 0,02 |
Mesylát-trihydrátová sůl, podobně jako bezvodá mesylátová sůl a volná baze mají selektivní neuroprotektivní účinnost, založenou na antiischemické účinnosti a schopnosti blokovat excitační receptory aminokyselin. Výhodný postup pro hodnocení neuroprotektivní účinnosti výše uvedené sloučeniny je popsaný v práci autorů Ismail A.Shalaby a sp., J.Pharm.Exper.Ther., 260, 925 (1992). Tato práce je v plném rozsahu včleněná do tohoto popisu odkazem a způsob v ní popsaný je uvedený níže.
Buněčná kultura. Hipokampální buňky sedmnáctidenních fetálních krys (CD, Charles River Breeding Laboratories, lne.,
Wilmington, Mass.) se kultivují na kultivačních deskách
PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, N.J.), 2 až 3 týdny v séru obsahujícím kultivační médium (minimální základní médium s postradatelnými aminokyselinami, obsahující 2 mM glutaminu, 21 ···· · · · · · • · · · · · · ···· ·· ··· · · · ·· · mM glukosy, penicilin/streptomycin (po 5000 mj . ) , 10 % fetálního hovězího séra (ve dnech 1-7) a 10 % koňského séra (ve dnech 1-21). Pak se buňky nanesou buď na 96-jamkové mikrotitrační destičky v koncentraci 80 000 buněk na jamku nebo na 24-jamkové kultivační destičky v koncentraci 250 000 buněk na jamku. Kultivace se nechá probíhat při 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru pro tkáňové kultury s CO2 obsahujícím 5 % CO2/95 % vzduchu. Proliferace nonneuronálních buněk se řídí přídavkem 20 μΜ uridinu a 20 μΜ 5-fluor-2-deoxyuridinu (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) 6 až 8 den kultivace. Kultivační médium se každé 2 až 3 dny mění za čerstvé.
Toxicita na glutamát. 2 až 3 týdny po zahájení kultivace se kultury hodnotí z hlediska toxicity na glutamát. Kultivační médium se odstraní a kultury se promyjí CSS (v mM): NaCl, 12-; KC1, 5,4; MgCl2, 0,8; CaCl2, 1,8; glukosa, 15; a 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina, 25 mM (pH
7.4) . Pak se kultury vystaví na dobu 15 minut (37 °C) účinkům různých koncentrací glutamátu. Po uvedené inkubaci se kultury promyjí CSS prostým glutamátu a dvakrát čerstvým kultivačním médiem bez séra. Pak se kultury inkubuji 20 až 24 hodin v médiu prostém séra. Hodnocené sloučeniny se přidávají 2 minuty před expozicí glutamátem a při 15 minutové expozici glutamátem. V některých pokusech se sloučenina přidává v různých časech po expozici glutamátem a po následujících 20 až 24 hodinách.
Životaschopnost buněk se hodnotí rutinním způsobem 20 až 24 po expozici excitotoxinem stanovením aktivity cytosolového enzymu LDH. Aktivita LDH se stanoví v kultivačním médiu každé z 96 jamek mikrotitrační destičky. Vzorek média objemu 50 μΐ se smísí se stejným objemem pufru fosforečnanu sodného (0,1 M, pH
7.4) s obsahem 1,32 mM pyrohroznanu sodného a 2,9 mM NADH. Na • · · · automatickém vyhodnocovacím zařízeni pro mikrotitrační desky (Molecular Devices Menlo Park, Calif.) se pak sleduje každých 5 sekund po dobu 2 minut absorbance celkové reakční směsi každé z 96 jamek při vlnové délce 340 nm. Rychlost růstu absorbance se automaticky vyhodnocuje pomocí IMB SOFTmaxprogramu (verze 1.01; Molecular Devices) a použije se jako ukazatel aktivity LDH.
Morfologické hodnocení životaschopnosti neuronů se stanoví fázově kontrastní mikroskopií. Kultivační desky o 96jamkách neumožňují dobré fázově-kontrastní zobrazení, takže pro tento účel se použijí ke kultivaci 24-jamkové destičky. Kvantitativně jsou oba způsoby kultivace stejně citlivé v toxicitě na glutamát, a vykazují 2- až 3-násobné zvýšení aktivity LDH za 24 hodin po expozici 0,1 až 1,0 mM glutamátem.
Reagenční prostředky: DTG lze získat u Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.), a haloperidol u Research Biochemicals lne. (Natick, Mass). Spermin lze získat u Sigma Chemical Co., (St.Louis, Mo.). Koňské a fetální hovězí sérum lze získat u firmy Hyclone (Logan, Utah). Kultivační médium, glutamin a penicilin/streptomycin lze získat u firmy Gibco Co (Grand Island, N.Y.).
Analýza výsledků. Neurotoxicitu je možné kvantifikovat stanovením aktivity LDH v kultivačním médiu 20 až 24 hodin po expozici glutamátem. Zvýšená aktivita LDH v kultivačním médiu koreluje s destrukcí a s degenerací neuronů (Koh a Choi, 1987). Protože skutečné hladiny LDH u různých kultur kolísají, výsledky se obvykle vyjadřují na základě pufrem zpracovaných obsahů sousedících jamek ze stejné kultivační destičky. K získaní indexu aktivity LDH kultur ošetřených glutamátem a kultur ošetřených léčivem se zjistí rozdíl hodnot LDH u kultur • · · · ošetřených pouze glutamátem a hodnot u kultur s použitím léčiva. Výsledky získané u skupiny ošetřené léčivem se vyjádří formou znázorňující zvýšení LDH indukovaného 1 mM (nebo NMDA) pro každý pokus. Koncentrace NMDA antagonistů potřebné pro reverzi 50% zvýšení indukovaného excitotoxiny (IC50) se vypočtou log-probit analýzou ze společných výsledků tří nezávislých pokusů.
Selektivní neuroprotektivní antiischemická účinnost a excitační účinky aminokyselin blokující účinnost mesyláttrihydrátové soli podle vynálezu umožňuje její použití při léčbě chorob ze skupiny zahrnující degenerativní choroby CNS jako je mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; epilepsie, úzkost, mozková ischemie, spasma svalů, multiinfarktová demence, traumatické poškození mozku, bolest, demence spojené s AIDS, hypoglykémie, migréna, amyotrofická laterální skleróza, návyk na drogy nebo na alkohol, abstinenční syndromy po vysazení drog a alkoholu, psychotické stavy, a močová inkontinence.
Při systémové léčbě uvedených chorob se dávka obvykle pohybuje v rozmezí asi 0,02 až 250 mg/kg/den (0,001-12,5 g denně pro střední typ člověka o hmotnosti 50 kg) v jedné nebo v rozdělených dávkách v závislosti na způsobu podání. Ještě výhodnější dávkové rozmezí je asi 0,15 mg/kg/den do asi 250 mg/kg/den. Samozřejmě že v závislosti na přesné podstatě choroby a stavu pacienta může ošetřující lékař předepsat dávky mimo uvedený rozsah. Obecně výhodný je orální způsob podání. Jestliže však pacient není schopný orálně léčivo přijmout nebo absorpce orálním způsobem je jinak zhoršená, je výhodné použít způsob parenterální (i.m. nebo i.v.) nebo topický.
• · ·» • · » · • ·· · · · ··· ·
Mesylát-trihydrátovou sůl je možné podávat ve formě farmaceutických kompozic společně s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo ředidlem. Uvedené kompozice mají obecně složení zahrnující tuhá nebo tekutá vehikula nebo ředidla vhodná pro formu k požadovanému způsobu podání: pro orální podání pro formu tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, suspenzí, granulí, prášků a podobně; pro parenterální podání pro formu injekčních roztoků nebo suspenzí a podobně; a pro topické podání pro formu roztoků, omývadel, mastí, balzámů a podobně.
K dalšímu znázornění vynálezu a způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu jsou níže uvedené příklady provedení vynálezu. Teploty tání jsou nekorigované. Výsledky analýzy NMR jsou uvedené v ppm (δ) vzhledem k referenčnímu signálu deuteria z rozpouštědla použitého pro vzorek (perdeuterodimethylsulfoxid obchodně (d6-DMSO) pokud není uvedeno jinak). Použijí se dostupná reagenční činidla bez dalšího čištění.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Štěpení 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu s použitím D-(-)-vinné kyseliny ve vodném methanolu
Do čistého reaktoru se v atmosféře dusíku vnese racemický 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (78,0 kg, 207,7 mol) a absolutní methanol (1,223 1). Směs se pak míchá za zahřívání při 50-55 °C. Za 1 hodinu zahřívání při 50-55 °C se během 10 minut přidá roztok kyseliny D-(-)-vinné (32,1 kg, 214 mol) ve vodě (105 1). Pak se roztok ··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· zahřeje na 60-65 °C a přidá se 50 gramů D-(-) vinné soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu v methanolu (0,5 1). Získaný roztok se udržuje 4 hodiny při teplotě zpětného toku (60-65 °C) během kterých vznikne hustá suspenze. Kaše se pak ochladí během 1,5 hodiny na 30-35 °C a pak se při 30-35 °C zfiltruje. Filtrační koláč se promyje methanolem (204 1) a pak se suší ve vakuu při 40-45 °C 20-30 hodin. Uvedeným způsobem izolace se získá 40% výtěžek (39,4 kg, 80 % teorie) D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1- (4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu. [a]D 25 + 35,2 (0,0185, voda). Chirální HPLC byl zjištěn v tuhé složce obsah 1,2 % (IR,2R)-enantiomeru a 0,8 % (1R,2S)- a (1S, 2R)-diastereomerů.
Příklad 2
Štěpení 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu s použitím D-(-)-vinné kyseliny v absolutním methanolu
Do vhodné baňky se v atmosféře dusíku vnese l-(4hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (189,5 g, 0,58 mol) a pak se přidá methanol (3,8 1). Směs se se zahřeje na 50-55 °C a pak se přidá kyselina D-(-)-vinná (87,0 g, 0,58 mol). Získaná směs se pak zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku (~65 °C). Vzniklá kaše se ochladí na 3035 °C a potom se granuluje 1 hodinu při 30-35 °C. Pak se produkt odfiltruje a filtrační koláč se promyje čerstvým methanolem (135 ml). Z mokrého koláče se odebere vzorek ke stanovení obsahu enantiomerních nečistot. Pak se mokrý koláč suspenduje v methanolu (1,6 1) a získaná kaše se zahřívá 5 hodin v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku (~65 °C). Pak se kaše ochladí na 30-35 °C, granuluje se 1 hodinu 30-35 °c a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje methanolem (136 ml) a pak se suší ve vakuu 18-24 hodin při 40-45 °C. Vzorek se analyzuje chirální HPLC. Výtěžek D-(-)-tartrátové soli (1S,2S)-1-(4-hydrofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu je 43 % hmotnostních (118,0 g). Jak vyplývá z výsledků uvedených v tabulce 2, tak v některých případech je potřebné opětovné uvedení do kaše s dalším methanolem aby se snížilo množství (IR,2R)-enantiomerní nečistoty pod 2,5 %.
Příklad 3
Příprava (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-propanol-mesylát-trihydrátu
D-(-)-tartrátová sůl (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu (5,0 g, 10,5 mmol) ve vodě (17,5) se spojí v 50 ml tříhrdlé baňce s kulovým dnem v atmosféře dusíku s kyselinou methansulfonovou (1,05 g, 11,0 mmol). Získaná kaše se zahřeje na 60-65 °C do vzniku roztoku, který se pak zfiltruje. Filtrát se pak pomalu ochladí během 1 hodiny na 15-20 °C za vzniku husté bílé suspenze. Vzniklá kaše se pak dále ochladí na 0-5 °C a pak se granuluje 1 hodinu při 0-5 °C. Produkt se pak odfiltruje a filtrační koláč se promyje 2,5 ml chladné vody (0-5 °C) a pak se vysuší při 20-25 °C v proudu dusíku. Uvedeným způsobem se získá ve formě bílé krystalické hmoty (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol-mesylát-trihydrát (4,53 g) v celkovém výtěžku 90,4 %. Fyzikální a chemické vlastnosti izolovaného trihydrátu jsou totožné se standardním vzorkem. 1H
| NMR | (dg-DMSO) | δ 9, 58 (s, 1H), | 8,91 (s, | 1H), 7,48 (m, 2H), 7,35 | |||
| (m, | 2H), 7,21 | (m, 3H), | 6,77 ( | d, | J=8,5 | Hz, 2H), 6,35 (s, | 1H) , |
| 5,52 | (s, 1H), | 4,58 (d, | J=8,1 | Hz | , 1H), | 3,40 (m, 11H), 2, | 63 (m, |
| 1H) , | 2,3 (s, | 3H), 1,78 | (m, 2H | ’) , | 0, 95 | (d, J=6,6 Hz, 3H). | 13C NMR |
(dg-DMSO) 5158,13, 148,61, 137,27, 129,27, 128,80, 127,51,
125,26, 115,89, 72,12, 68,89, 66,30, 47,40, 42,91, 35,71,
I
35,37. Analýza: vypočteno pro C20H25NO3. CH3SO3H-3H2O, C 52,81, H 7,39, N 2,93, S 6,71; nalezeno C 52,77, H 7,50, N 2,94, S 6,96; ocD=+54,5° (bezvodá baze).
V případě použiti vody o nízkém obsahu pyrogenních složek nebo za apyrogenních podmínek je takto připravený (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol-mesylát-trihydrát vhodný k použití při přípravě léčiv pro parenterální aplikaci. V tabulce jsou uvedené výsledky přípravy trihydrátu s použitím různých ekvivalentů kyseliny methansulfonové. Je potřebné upozornit na to, že při použití nízkého ekvivalentního množství kyseliny methansulfonové (1,0 až 1,05) produkt vykazuje při rozpuštění ve vodě zbytkový zákal (stopové nečistoty), což je pro použití v parenterálních přípravcích nepřípustné.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy methansulfonát-trihydrátové soli sloučeniny vzorce (I):
OH / OH A ιίΥΥΝχ J (1) ΗΟ'-Ο CH= vyznačující se t i m , že obsahuje stupeň zahrnuj ícíi) rozpuštění D-(-)-tartrátové soli sloučeniny vzorce (I) ve vodném roztoku methansulfonové kyseliny; a ii) a stupeň umožňující oddělení methansulfonáttrihydrátové soli z roztoku. - 2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že molární poměr methansulfonové kyseliny k D-(-)-tartrátové soli sloučeniny vzorce (I) je v rozmezí 1,3 až 1,0.
- 3. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že molární poměr methansulfonové kyseliny k D-(-)-tartrátové soli sloučeniny vzorce (I) je v rozmezí 1,10 až 1,05.
- 4. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že molární poměr methansulfonové kyseliny k D-(-)-tartrátové soli sloučeniny vzorce (I) je v rozmezí 1,10 až 1,08.c · · ·
- 5. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že vodná methansulfonová kyselina se připraví s použitím apyrogenní vody.
- 6. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že dále obsahuje stupeň zahrnujícíi) rozpuštění racemické směsi obsahující sloučeniny vzorců (I) a (II)OHHOHOOH ve vodném methanolu v přítomnosti D-(-)vinné kyseliny; a ii) a stupeň umožňující oddělení D-(-)-tartrátové soli sloučeniny vzorce (I) z roztoku.
- 7. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že vodný methanol má obsah vody 5 až 20 %.
- 8. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že vodný methanol má obsah vody 7 až 10 %.
- 9. Způsob přípravy D-(-)-tartrátové soli sloučeniny vzorceHOOH (I) vyznačující se tím že obsahuje stupeň zahrnujícíi) rozpuštění racemické směsi obsahující sloučeniny vzorců (I) a (II) ve vodném methanolu v přítomnosti D-(-)vinné kyseliny; a ii) a stupeň umožňující oddělení D-(-)-tartrátové soli sloučeniny vzorce (I) z roztoku.
- 10. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že vodný methanol má obsah vody 5 až 20 %.
- 11. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že vodný methanol má obsah vody 7 až 10 %.
- 12. D-(-)-tartrátová sůl sloučeniny vzorce (I):kde poměr (1S,2S)-enantiomerů k jeho (IR,2R)-antipodu je větší než 97 %.
- 13. Sůl podle nároku 10, kde poměr (1S,2S)-enantiomeru k jeho (IR,2R)-antipodu je větší než 98 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20067300P | 2000-04-28 | 2000-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011471A3 true CZ20011471A3 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=22742684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011471A CZ20011471A3 (cs) | 2000-04-28 | 2001-04-25 | Způsob přípravy mesylát-trihydrátové soli 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6645986B2 (cs) |
| EP (2) | EP1477479A1 (cs) |
| JP (2) | JP3615496B2 (cs) |
| KR (1) | KR100442718B1 (cs) |
| CN (2) | CN1590373A (cs) |
| AR (1) | AR028376A1 (cs) |
| AT (1) | ATE277014T1 (cs) |
| AU (1) | AU781436B2 (cs) |
| BR (1) | BR0101630A (cs) |
| CA (1) | CA2345582C (cs) |
| CZ (1) | CZ20011471A3 (cs) |
| DE (1) | DE60105689T2 (cs) |
| DK (1) | DK1151995T3 (cs) |
| ES (1) | ES2227071T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040246B (cs) |
| HU (1) | HUP0101723A3 (cs) |
| ID (1) | ID30006A (cs) |
| IL (1) | IL142705A0 (cs) |
| IN (1) | IN191027B (cs) |
| PL (1) | PL347298A1 (cs) |
| PT (1) | PT1151995E (cs) |
| RU (1) | RU2203888C2 (cs) |
| SI (1) | SI1151995T1 (cs) |
| TR (1) | TR200402696T4 (cs) |
| TW (1) | TW200505858A (cs) |
| YU (1) | YU27701A (cs) |
| ZA (1) | ZA200103320B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7892854B2 (en) * | 2000-06-21 | 2011-02-22 | Bioarray Solutions, Ltd. | Multianalyte molecular analysis using application-specific random particle arrays |
| US6743921B2 (en) | 2002-01-24 | 2004-06-01 | Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds |
| US7754500B2 (en) | 2003-11-21 | 2010-07-13 | Anp Technologies, Inc. | Asymmetrically branched polymer conjugates and microarray assays |
| EP2208998A3 (en) | 2005-05-02 | 2011-03-16 | ANP Technologies, Inc. | Polymer conjugate enhanced bioassays |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5272160A (en) * | 1989-05-17 | 1993-12-21 | Pfizer Inc | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| ATE215072T1 (de) * | 1995-08-11 | 2002-04-15 | Pfizer | (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol-methansulfonat trihydrat |
-
2001
- 2001-04-18 YU YU27701A patent/YU27701A/sh unknown
- 2001-04-19 IL IL14270501A patent/IL142705A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 IN IN358MU2001 patent/IN191027B/en unknown
- 2001-04-23 JP JP2001124290A patent/JP3615496B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 US US09/840,580 patent/US6645986B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 TW TW093121004A patent/TW200505858A/zh unknown
- 2001-04-24 SI SI200130191T patent/SI1151995T1/xx unknown
- 2001-04-24 PT PT01303705T patent/PT1151995E/pt unknown
- 2001-04-24 DE DE60105689T patent/DE60105689T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-24 AT AT01303705T patent/ATE277014T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 EP EP04013748A patent/EP1477479A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-24 TR TR2004/02696T patent/TR200402696T4/xx unknown
- 2001-04-24 DK DK01303705T patent/DK1151995T3/da active
- 2001-04-24 EP EP01303705A patent/EP1151995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 ZA ZA200103320A patent/ZA200103320B/xx unknown
- 2001-04-24 ES ES01303705T patent/ES2227071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 CZ CZ20011471A patent/CZ20011471A3/cs unknown
- 2001-04-26 AR ARP010101971A patent/AR028376A1/es unknown
- 2001-04-26 CA CA002345582A patent/CA2345582C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-26 AU AU38896/01A patent/AU781436B2/en not_active Ceased
- 2001-04-26 ID IDP20010342A patent/ID30006A/id unknown
- 2001-04-27 RU RU2001111947/04A patent/RU2203888C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 CN CNA2004100586743A patent/CN1590373A/zh active Pending
- 2001-04-27 PL PL01347298A patent/PL347298A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 CN CNB011171715A patent/CN1210262C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 HU HU0101723A patent/HUP0101723A3/hu unknown
- 2001-04-27 BR BR0101630-0A patent/BR0101630A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-28 KR KR10-2001-0023208A patent/KR100442718B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101962.0A patent/HK1040246B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-12 JP JP2004071015A patent/JP2004196823A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0843661B1 (en) | (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate | |
| CZ286757B6 (en) | Chroman diol compounds and pharmaceutical preparations based thereon | |
| EP1151995B1 (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-YL)-1-Propanol | |
| EP1149831B1 (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol and intermediates useful therefor | |
| CZ223896A3 (en) | Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings | |
| MXPA01004288A (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)- 2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1-yl)- 1-propanol | |
| MXPA01004289A (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl) -2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin -1-yl) -1-propanol and intermediates useful therefor | |
| HK1070644A (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol | |
| MXPA98001149A (en) | Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi |