CZ2001180A3

CZ2001180A3 - Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují

Info

Publication number: CZ2001180A3
Application number: CZ2001180A
Authority: CZ
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Jan-Robert Schwark; Stefan Petry; Andreas Weichert
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1999-07-10
Filing date: 1999-07-10
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Řešení se týká sloučenin vzorce I, kde symboly mají specifický význam. Sloučeniny vykazují dramatické antiarytmické vlastnosti a obsahují kardioprotektivní sloučeninu. Mohou preventivně inhibovat nebo silně redukovat patofyziologické pochody při výskytu ischemických poškození, zvláště ischemické srdeční arytmie. Sloučeniny rovněž vykazují silný inhibiční účinek vůči buněčné proliferaci.

Description

Deriváty imidazolu, substituované bifenylsulfonovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů imidazolu, substituovaných bifenylsulfonovou skupinou, způsobu jejich přípravy a léčiva nebo diagnostického prostředku, které je obsahují.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin vzorce I

ve kterém symboly mají následující význam:

R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina -C_aH2a^_fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituované nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

····· · · · · • · · · · ·· ·· · · · · ··

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2., 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(l) je skupina -C_bH_2b-heteroaryl, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom oromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

b je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(l) je skupina -C_dH_2d-cykloalkyi, obsahující 3, 4, 5, o, nebo atomů uhlíku;

d je rovno nule, 1 nebo 2;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₂, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(6), skupina 0-R(7), skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(17), nebo skupina NR(50)R(51);

R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(6) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová i

• · • · • · skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(50) a R(51) nezávisle na sobě jsou skupina -(alkylenová skupina obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(52);

R(52) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, δ nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenoy z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina,

obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_gH₂g-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

g je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina -CiH_2i-heteroaryl, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR (20) R (21) ;

R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo.

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule, 1 nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH?_s-f enyl, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

• · • · • · • · • · · · · · · · · • · · · · · · ····· · · ·· * • · · · · · ·· ·· · · · · ·· ·

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

s je rovno nule, 1 nebo 2;

R(4) a R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₃, skupina SO_p-R(16), skupina CO-R(23), skupina O-R(24) nebo skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku)-C-R(33) ;

p je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR (26) R (27 ) ;

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(23) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina OR(25);

R(25) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, //2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

.R (2.4) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující.!, 2, 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými sucsciruenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, acom jodu, skupina CHN, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(28)R(29);

R(28) a R(29) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo -alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R ( 3 3) 4 —'Z ** z je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

a jejich fyziologicky přijatelných solí;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R(2) nebo R(3) je skupina O-(alkylen, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(17) nebo skupina NR(50)R(51).

Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina -C_aH_2a-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₂, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a je rovno nule nebo 1;

nebo

R(l) je heteroarylové skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo merhylová skupina;

nebo

R(l) je skupina -C_dH₂d-cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

d je rovno nule nebo 1;

99 ·· *9 ··

9999 9 · 9 9 9 9 · • 9»9 · 9 · 9 * · 9 • 9 9·· · 9 ··· ·· 99 9999 99 9

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina —N0₂, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(6), skupina 0-R(7), skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku)-0-R(17) , nebo skupina NR(50)R(51);

RÍ17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku;

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(3u) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, • 4 • ·· « · methylová skupina, methcxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(50) a R(51) nezávisle na sobě jsou skupina -(alkylenová skupina, obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku)-0-R(52);

R(52) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_gH_2g-f enyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

g je rovno nule nebo 1;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CFO, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo· skupina NR(20)R(21);

Rf20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22);

n je rovno nule, 1 nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C₃H2_S-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

s je rovno nule nebo 1;

R(4) a R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -NO2, skupina SOp-R(16), skupina CO-R(23), skupina O-R(24) nebo skupina 0-(alkylenová ' skupina, obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku)-0-R(33);

p je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými .substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(23) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina OR(25);

R(25) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

• · · ·

R(24) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1 nebo stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina atom

NR(28) R(29) ;

R(28) a R(29) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(33) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů skupina 0-(alkylen, obsahující 2 nebo 3 atomy nebo skupina NR(50)R(51).

R(2) nebo R(3) je uhlíku)-0-R(17)

Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

(1) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll); , ±1

R (10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -NO₂, skupina CO-R(6), skupina O-R(7), skupina O-CH2-CH2-O-R(17 ) , nebo skupina NR(50)R(51);

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující i, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, • · · · • · -i · · atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(17) je methylová skupina nebo ethylová skupina;

R(50) a R(51) nezávisle na sobě jsou skupina -CH₂-CH₂-O-R ( 52 ) ;

R(52) je methylová skupina nebo ethylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)Ríl9);

R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady arem fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21);

R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3). nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule nebo 2;

····· * · · · · • · « · · · · ··· ·· · · · · · · · · ·

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylové skupina nebo skupina NR(34)R(35);

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(4) a R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₂, skupina SO_P-R(16), skupina CO-R(23), skupina O-R(24) nebo skupina O-CH₂-CH₂-O-R (33) ;

p je rovno nule nebo

R(23) je atom vodíku, nebo 4 atomy uhlíku,

R(25) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1,

2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(24) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, nebo 3 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylové skupina nebo skupina NR(28)R(29);

R(23) a R (2 9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu,

2;

alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo skupina OR(25);

• · · · · · skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(33) je methylová skupina nebo ethylová skupina; a jejich fyziologicky přijatelné soli;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R(2) nebo R(3) je skupina Q-CH2-CH2-R (17 ) nebo skupina NR(50)R(51).

Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4'atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina; nebo

R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, skupina -CN, skupina CO-R(6), skupina 0-R(7), skupina O-CH₂-CH₂-O-CH₃, nebo skupina NR(50)R(51);

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR'30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

• · · • · · · • · · • · · · · ·

R(30) je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

R(50) a R(5±) jsou skupina -CH₂-CH₂-O-CH₃;

nebo ’R(2) a'R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina a methoxylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22);

n je rovno nule nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová s kupina;

R(4) a R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, skupina -CN, skupina SO₂-R(16), skupina CO-R(23), skupina O-R(24) nebo skupina O-CH₂-CH₂-O-CH₃ ;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

R(23) je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina OR(25};

R(25) je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R(24) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R(2) nebo R(3) je skupina O-CH₂-CH₂-O-CH₃ nebo skupina NR(50)R(51).

Dále jsou preferovány sloučeniny, kde

R(l) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CdH_2d-cyklcalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, přičemž d je rovno nule, 1 nebo 2, nebo skupina -C_aH_2a-f enyl, kde fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a je rovno nule, 1 nebo 2;

R(2) je skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(17) nebo skupina NR(50)R(51);

R(50) a R(51) nezávisle na sobě jsou skupina -(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(52) ;

R(52) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů· uhlíku;

R(3) je atom vodíku, skupina -CN nebo skupina C0-R(6);

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina OR(30);

R(4) je atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, skupina S0_P-R(16) nebo skupina O-CH2-CH2-O-R ( 33) ;

p je rovno nule, 1 nebo 2;

R (16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CFý, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(2 6)R(27);

R(33) je methylová skupina nebo ethylová skupina;

R(5) je atom vodíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Preferovány jsou rovněž sloučeniny, kde

R(l) je skupina -C_ai4_2a-fenyl, kde fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a je rovno nule nebo 1;

R(17) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina;

R(50) a R(51) nezávisle na sobě jsou skupina -(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(52);

R(52) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; R(3) je skupina CO-R(6);

R(6) je atom vodíku;

R(4) je skupina SO₂-R(16), ve které R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina, nebo skupina O-CH₂-CK₂-O-C4₃;

R(5) je atom vodíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Preferovány jsou obzvláště sloučeniny vzorce I, kde

R(2) je skupina O-CH₂-CH₂-O-R (17) nebo skupina NR(50)R(51), kde R(17) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina;

R(50) a R(51) jsou skupina -CH₂-CH₂-O-R(52), kde

R(52) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina; a

R(l), R(3), R(4) a R(5) jsou definovány výše;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dále jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) jsou definovány výše a bifenylový substituent je připojen, jak je vyznačeno ve vzorci la, lb, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, nebo li, zvláště ve vzorci li,

(la) db)

(Ic)

R⁵ so₂nhcn • · ·· · · · · ··· ·· · ·· • ····· · · · · · • · · · · · · «· · ·· ·· * · · · ··

so₂nhcn (Id) (Ie)

(Ih) (li) a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dále jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde substituenty R(1), R(2), R(3), R(4) definováno výše a substituenty R(4) k bifenylovému substituentu, jak je a R(5) jsou jak je a R(5) jsou připojeny znázorněno ve vzorci Ij,

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Alkylové skupiny i alkylenové skupiny mohou mít rovný nebo rozvětvený řetězec. To platí i pro alkylenové skupiny vzorců CaHja, C_bH~_b, CdHjdz CgHjo a CiHdi· Alkylové skupiny i alkylenové skupiny mohou být rovněž nerozvětvené nebo rozvětvené, když jsou substituovány nebo když jsou obsaženy v jiných skupinách, jako například v alkoxylové skupině, v alkylmerkaptanové skupině nebo ve fluorované al.kylové skupině.

Cykloalkylovými skupinami se rozumí také kruhy, substituované alkylovými skupinami.

Příkladem alkylových skupin, obsahujících 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, jsou: methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, isohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nebo terc-pentylová skupina. Příklady dvojvazných alkenylových skupin, odvozených od výšeuvedených skupin, jsou methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina,

2.2- propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina,

1,4-butylenová skupina, 1,5-pentylenová skupina,

2.2- dimethyi-l,3-propylenová skupina, 1,6-hexylenová skupina, atd.

Cykloalkylové skupiny, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, jsou zvláště cyklopropylová skupina, cyklobutviová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, nebo cykloheptylová skupina; tyto kruhy mohou však také být substituované například alkylovou skupinou, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Příkladem substituovaných cykloalkylových skupin může být 4-methylcykionexylová skupina a

2.3- dimethyicyklopentylová s kupina.

Heteroarylovou skupinou, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, se rozumí zvláště skupiny,· odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin CH nahrazena atomem dusíku a/nebo ve kterých přinejmenším dvě sousední skupiny CH (za tvorby pětičlenného aromatického kruhu) jsou nahrazeny atomem síry, skupinou NH nebo atomem kyslíku. Dále také jeden nebo oba atomy v místě kondenzace bicyklického systému mohou být atomy dusíku (jako je tomu v indolicinylové skupině) .

·· ·· ····· · · · · < • · · · · « • ·· ·· ···· ··

Heteroarylové skupiny jsou zvláště furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, tniazolvlová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, cninoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, nebo cinnolinylová skupina. Dusíkatými heterocykly, obsahujícími 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, se rozumí zvláště aromatické systémy jako 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina,

1- , 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-ylová,

1.2.3- triazol-4-ylová nebo 1,2,3-triazol-5-ylová skupina,

1.2.4- triazol-l-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová nebo

1.2.4- triazol-5-ylová skupina, 1- nebo 5-tetrazolylová skupina,

2- , 4- nebo 5-oxazolvlová skupina, 2-, 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-oxadiazol-5-ylová skupina, i,2,4-oxadiazol-3-ylová nebo 1,2,4-oxadiazol-5-yiová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová nebo 1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolyiová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazol-2-ylová nebo

1.3.4- thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3-ylová nebo

1.2.4- thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-4-yiová nebo 1,2,3-thiadiazol-5-ylová skupina, 2skupina, 2-, 4

C_	nebo	4-pyrid
1-,	2-,	3-, 4-,
1-,	2-,	4- nebo
1-,	3~ r	4-, 5-,
2-,	3-,	4-, 5-,
1-,	3-,	4-, 5-,
2-,	4-,	5-, 6-,
3-,	4-,	5-, 6-,

3-, nebo 4-pyridylová 5- nebo 6-pyrimidinylová skupina, zinylová skupina, pyrazinylová skupina,

5-, 6- nebo 7-indolylová skupina,

4- nebo 5-benzimidazolylová skupina,

4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová skupina,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina,

4

2- , 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová skupina, nebo 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina.

Zvláště preferovány jsou dusíkaté heterocykly: pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.

Thienylová skupina znamená 2-thienylovou skupinu i

3- thienylovou skupinu. Furylová skupina znamená 2-furylovou skupinu i 3-furylovou skupinu.

Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v polohách 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-,

2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-, trisubstituované v polohách

2.3.4- , 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-.

U dusíkatých heterocyklů nebo u thiofenového systému je situace analogická.

Při substituci skupiny dvěma nebo třemi substituenty mohou být substituenty stejné nebo různé.

Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bázických skupin, nebo jeden nebo více bázických heterocyklů, pak jsou předmětem vynálezu také odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zvláště soli, které je možno farmaceuticky použít. Sloučeniny vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například jednu nebo více skupin COOH, se mohou použít jako soli, například soli alkalických kovů, zvláště sodné soli nebo draselné soli, nebo soli kovů alkalických zemin jako .například vápenaté soli nebo hořečnaté soli, nebo amonné soli jako například soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více bázických, to znamená protonovatelných skupin, nebo obsahují jeden nebo více bázických heterocyklických kruhů, se mohou rovněž použít ve formě svých fyziologicky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako • · · · · · ··· ·· ·· ···* * · hydrochloridy, fosfáty, sírany, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, maleáty, glukonáty apod.

Pokud sloučeniny vzorce I obsahují v molekule současně kyselé i bázické skupiny, pak vedle uvedených solí vynález zahrnuje i vnitřní soli, t.zv. betainy. Soli je možno připravit ze sloučenin vzorce I pomocí běžných postupů, například reakcí s kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergentu, nebo též z jiných solí výměnou aniontů nebo kationtů.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I se rovněž rozumí například takové organické i anorganické soli, jaké jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences (17. vydání, str. 1418 (1985)). Pro svou fyzikální a chemickou stabilitu a rozpustnost jsou pro kyselé skupiny preferovány mezi jiným sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a amonné soli; pro bázické skupiny jsou preferovány mezi jiným soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebe soli karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová.

Sloučeniny vzorce I mohou při odpovídající substituci existovat ve stereoisomerních formách. Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, pak tato centra mohou nezávisle na sobě mít S-konfiguraci nebo R-konfiguraci. Vynález se týká všech možných stereoizomerů, například enantiomerů nebo diastereoizomerů, i směsí dvou nebo více stereoizomerních forem, například směsi enantiomerů a/nebo diastereoizomerů, a to ve všech poměrech. Tak například u enantiomerů jsou tedy předmětem vynálezu enantiomerně čisté sloučeniny, tedy levotočivé nebo pravotočivé antipody, směsi obou enantiomerů ve všech poměrech, nebo racemáty. Při existenci cis/trans izomerie jsou předmětem vynálezu cis-forma i trans-forma, právě tak jako směsi těchto forem ve všech poměrech.' Čisté stereoizomery je možno podle potřeby připravit • · · rozdělením směsí obvyklými metodami, nebo například stereoselektivní syntézou. Pokud jsou přítomny pohyblivé atomy vodíku, zahrnuje předložený vynález rovněž všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí, který se vyznačuje tím, že sloučeniny vzorce II

ve kterých substituenty jsou definovány jak je uvedeno výše, a které se mohou připravit známým způsobem (jak je popsáno v J. Med. Chem. 1995, 38), se podrobí reakci s bromkyanem. Reakce se provádí s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, které nereaguje s bromkyanem, například v acetonitrilu, DMA, TMU nebo NMP, za přítomnosti silné pomocné báze, která je málo nukleofilní, jako je například K₂CO₃ nebo Cs₂CO₃. Reakční teplota se pohybuje od 0 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla, s výhodou od 60 °C do 120 °C.

Zavedení substituentů R(2) nebo R(3), které jsou alkoxyalkoxylové skupiny, se uskuteční nukleofilní aromatickou substitucí ve sloučeninách vzorce II, ve kterých R(2) je nukleofugní odcházející skupina, zvláště atom fluoru, azom chloru nebo atom bromu, a R(3; je formulová skupina, nebo ve sloučeninách vzorce II, kde R(3) je nukleofugní odcházející skupina, zvláště atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, a R(2) je formylová skupina. Jako nukleofil se použije s výhodou alkalická sůl odpovídajícího alkoholu, zvláště sodná sůl, draselná sůl nebo česná sůl, za použití ,odpovídájícího alkoholu

2' · · · · · ·· ····» · · · · · • · · · · · ··· ·« ·· ···· ·» jako rozpouštědla. Reakční teplota se pohybuje mezi 0 °C a teplotou varu alkoholu, s výhodou mezi 40 °C a teplotou varu alkoholu.

Zavedení substituentu R(2) nebo R(3), který je bis(alkoxyalyl)aminová skupina, se provede nukleofilní aromatickou substitucí ve sloučeninách vzorce II, ve kterých R(2) je nukleofugní odcházející skupina, zvláště atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, a R (3) je formylová skupina, nebo ve sloučeninách vzorce II, ve kterých R(3) je nukleofugní odcházející skupina, zvláště atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, a R(2) je formylová skupina. Jako nukleofil se použije buďto volný odpovídající bis(alkoxyalyl)amin nebo jeho alkalická sůl, s výhodou lithná sůl, sodná sůl, draselná sůl nebo česná sůl, v dipolárním aprotickém rozpouštědle. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu THF, DMF, tetramethylmočovina, N-methylpvrrolidon a hexamethylfosfortriamid. Reakční teplota se pohybuje mezi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, s výhodou mezi 40 o a teplotou varu rozpouštědla.

Zavedení substituentu R(4) se uskuteční s výhodou ve stupni toluenového derivátu III

kde Hal je odcházející skupina, použitelná v Suzukově reakci, s výhodou atom bromu nebo atom jodu. Zavedení SOo-alkylové skupiny chlorsulfonací je popsáno například v J. Med. Chem. 1997, 40, 2017, nebo v J. Org. Chem. (1991), 56(16), 4974-4976.

Všechny reakce v syntéze sloučenin vzorce I jsou odborníkovi dobře známy a mohou být provedeny za standardních podmínek podle postupů (nebo analogicky k nim), popsaných v literatuře, jako například v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, nebo v Organic Reactions, John • · · · ·· · · · · · · · • · · · · · · ····· · * ·· · • · · · · · ·· ·· ···· ·· ·

Wiley & Sons, New York. Aby se zabránilo vedlejším reakcím, je podle okolností při syntéze sloučenin vzorce I možné nebo nutné, aby se v konkrétních případech určité funkční skupiny přechodně blokovaly zavedením chránících skupin, které se pak opět odstraní, nebo aby se fukční skupiny napřed zavedly ve fromě prekurzoru, které se pak v pozdějším reakčním stupni přemění na žádané funkční skupiny. Takové syntetické strategie a chránící skupiny nebo prekurzory, které jsou vhodné pro konkrétní případy, jsou odborníku známy. Získané sloučeniny vzorce I se mohou eventuelně čistit obvyklými metodami, například krystalizací nebo chromatografií. Výchozí sloučeniny pro přípravu sloučenin vzorce I jsou komerčně dostupné, nebo se mohou připravit analogicky, jak je popsáno v literatuře.

Předložený vynález se dále týká:

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi onemocnění, vyvolaných ischemickými stavy;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi srdečního infarktu;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi angíny pectoris;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a mrtvice;

• · · použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi iscnemických stavů periferních orgánů a končetin;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu šokových stavů;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické výkony;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu onemocnění, při kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk; a tedy jejich použití pro přípravu antiaterosklerotik, prostředků proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, nebo proti hyperplazii prostaty;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčebného prostředku pro léčbu dýchacích potíží;

a rovněž léčebného prostředku, vyznačujícího se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I a/nebo jení fyziologicky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se hodí jako inhibitory natrium-dependentního bikarbonát/chlorid měniče (NCBE), respektive natrium/bikarbonát-symporteru.

• · · ·

Sloučeniny, podobné sloučeninám vzorce I podle vynálezu, jsou známy z patentových spisů US 5,482,957 a US 5,604,251. Tyto sloučeniny však neobsahují sulfonylkyanamidový postranní řetězec, který je přítomen ve všech sloučeninách podle vynálezu. Byly rovněž popsány imidazolové deriváty jako antagonisté angiotensinu II, a to v patentových spisech WO 9523792, WO 9523791, US 5391732 a EP-A 648763. Tyto známé sloučeniny jsou antagonisté receptoru angiotensinu II subtypu ATI, které nevykazují účinnost, nalezenou pro sloučeniny vzorce I podle vynálezu, nebo ji vykazují jen v malé míře.

Ve starší evropské patentové přihlášce EP-A 855392 byly jako NCBE-inhibitory navrženy imidazolové deriváty s bifenylsulfonylkyanamidovýn postranním řetězcem.

Nové imidazolové deriváty s bifenylsulfonylkyanamidovým postranním řetězcem, popsané v předloženém vynálezu, mají specielní substituent R(2) a/nebo R(3) na imidazolovém kruhu a vyznačují se vysokou účinností při inhibici buněčného Na⁺-dependentního bikarbonát/chloridového měniče, právě tak jako zlepšenou biologickou dostupností.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou důležité například pro léčbu nemocí, spojených s projevy nedostatku kyslíku.

Sloučeniny vzorce I se pro své farmakologické vlastnosti výborně hodí jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivními vlastnostmi pro profylaxi a léčbu infarktu, i pro léčbu angíny pectoris, přičemž mohou také preventivně inhibovat nebo silně snižovat patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zvláště ischemicky indukovaných srdečních arytmii.

Pro své protektivní účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím, v důsledku inhibice buněčného Na⁺-dependentního CI-/HCO3’ výměnného mechanizmu (NCBE) respektive natrium/bikarbonát-symporteru, mohou se sloučeniny vzorce I podle vynálezu použít jako léčebné prostředky pro' léčbu všech akutních nebo chronických poškození, způsobených ischemií, které vedou k primárně nebo sekundárně indukovaným onemocněním. Chrání orgány s akutním nebo chronickým nedostatkem kyslíku tím, že zmenšují ischemicky vyvolaná poškození nebo jim zabraňují, a proto se hodí jako léčiva například při trombózách, vaskulárních spazmech, ateroskleróze nebo při operativních zákrocích (například při transplantacích orgánů jako ledvin nebo jater, při kterých sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro ochranu orgánů v těle dárce před odnětím i během něho, pro ochranu odebraných orgánů například během manipulace s nimi nebo při jejich uchovávání ve fyziologických roztocích, i pro přenos do organizmu příjemce), nebo při chronickém nebo akutním selhání ledvin.

Sloučeniny vzorce I jsou rovněž cenná protektivní léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci i na periferních cévách. Pro svou protektivní účinnost proti ischemií vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny rovněž vhodné pro lecbu rscnemii nervového sysremu, zvláště centrálního nervového systému, a mohou se použít například k léčbě mrtvice nebo edému mozku. Nadto jsou sloučeniny vzorce I podle vynálezu rovněž vhodné pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardicgenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

Nadto sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují silně inhibitívní účinnost na proliferaci buněk, například proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého cévního svalstva a mesangiových buněk. Proto sloučeniny vzorce I podle vynálezu připadají v úvahu jako cenná léčiva při onemocněních, ve kterých primární nebo sekundární příčinou je proiiferace buněk, a mohou se proto použít jako antiaterosklerotika, léčiva proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, nebo hypertrofiím a/nebo hyperpiaziím orgánů, zvláště proti hyperplazii nebo hypertrofii prostaty.

• 9 · · · · •·* 99 ·· ···*

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu, i jejich fyziologicky přijatelné soli, jsou vhodné pro použití v terapii a/nebo profylaxi srdečního infarktu, angíny pectoris, onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, poruch dýchací motoriky, ischemických srdečních stavů, ischemických stavů periferní i centrální nervové soustavy, mrtvice, ischemických stavů periferních orgánů a končetin, onemocnění, způsobených primárně nebo sekundárně proliferaci buněk, nebo pří šokových stavech, nebo při chirurgických operacích a transplantacích orgánů, nebo při konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické zákroky.

Bylo nalezeno, že inhibitory Na⁺-dependentního C1‘/HCO3’ měniče (NCBE-inhibitory) respektive natrium/bikarbonát-symporteru mohou stimulovat dýchání tím, že zvyšují chemosenzibilitu dýchacích chemoreceptorů. Tyto chemoreceptory jsou značnou měrou zodpovědný za udržování správného dýchání. Jsou aktivovány hypoxií, snížením pH a zvýšenou koncentrací C02 (nyperkapnie) v organizmu a vedou k přizpůsobení minusového dýchacího objemu. Při spánku je dýchání zvláště náchylné k poruchám a je ve značné míře závislé na aktivitě chemoreceptorů. Zlepšení motoriky dýchání tím, že se chemoreceptory stimulují sloučeninami, inhibujícími Na⁺-dependentní výměnu C1/HCO3~, vede k lepšímu dýchání při následujících klinických stavech a nemocech: poruchy centrální motoriky dýchání (například centrální zástava dechu ve spánku, náhlá smrt u dětí, pooperační hypoxie), muskulárně podmíněné poruchy dechu, poruchy dechu po dlouhodobém umělém dýchání, poruchy dechu při adaptaci na vysokou nadmořskou výšku, obstruktivní a smíšené formy zástavy dechu ve spánku, akutní a chronické nemoci plic, spojené s hypoxií a hyperkapnií.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu i jejích fyziologicky přijatelné soli se mohou jako léčebný prostředek aplikovat živočichům, zvláště savcům, obzvláště člověku, a to samotné, ve směsích, nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem • v · · · předloženého vynálezu je rovněž použití sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí jako léčebných prostředků, jejich použití v terapii a profylaxi uvedených chorobných stavů a přípravu léčebných prostředků je obsahujících. Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, vedle obvyklých farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 95 % hmotnostních, sloučeniny vzorce I a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické přípravky se mohou připravit způsoby, které jsou samy o sobě známy. Za tím účelem se ze sloučenin vzorce I a/nebo z jejich fyziologicky přijatelných solí, spolu s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými galenickými nosiči a/nebo pomocnými přísadami, eventuelně v kombinaci s jinými účinnými látkami, připraví vhodná léková nebo dávková forma, která se pak může použír jako léčivo v humánním nebo veterinárním lékařství.

Lékové formy, obsahující sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž preferovaná aplikace závisí na konkrétním obrazu nemoci. Sloučeniny vzorce I se přitom mohou použít samostatně nebo ve směsi s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinárním tak v humánním lékařství.

Volba vhodných pomocných látek pro žádanou aplikační formulaci závisí na zkušenostech odborníka. Vedle rozpouštědel, gelatinačních činidel, čípkových bází, pomocných tabletovacích přísad a ostatních nosičů se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, protipěnivé přísady, ochucovaala, konzervační přísady, solubilizátory nebo barviva.

Pro orální aplikaci se aktivní sloučeniny smísí s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a upraví se na vhodné lékové formy jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče je možno použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Může se připravit suchý nebo i vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny použijí ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, a to podle potřeby ve směsi s obvyklými látkami jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo jiné pomocné látky. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziologické roztoky chloridu sodného, nebo alkoholy jako například ethanol, propanol, glycerin, nebo také roztoky cukrů jako je glukóza nebo mannit,'nebo také směs různých výšejmenovaných rozpouštědel.

Pro použití ve formě aerosolů nebo sprejů se hodí například roztoky, suspenze nebo emulze účinné sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, zvláště ethanolu nebo vodě, nebo ve směsi takových rozpouštědel.

Léková forma může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, a rovněž hnací plyn. Taková léková forma obsahuje obvykle asi 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou asi 0,3 až 3 % hmotnostní, účinné látky.

Dávky podávané účinné sloučeniny vzorce I a četnost podání závisejí na síle a době působení použité sloučeniny, a také na druhu a intenzitě léčeného onemocnění. Rovněž záleží na pohlaví, stáří, váze a individuální odpovědi léčeného savce.

Při přibližné hmotnosti pacienta 75 kg činí v průměru denní dávka sloučeniny vzorce I přinejmenším 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vzplanutí nemoci, například

4

bezprostředně po srdečním infarktu, mohou být nutné i vyšší, a především častější dávky, například až 4 jednotlivé dávky za den. Zvláště při intravenózním podání, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzívní péče, může být nutná dávka až 200 mg za den.

K tomu, aby se docílilo výhodného terapeutického efektu, mohou se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli použít spolu s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami pro léčbu nebo profylaxi výšeuvedených chorob, zvláště k léčbě nemocí srdce a krevního oběhu. Preferována je kombinace s inhibitory sodík/vodíkového měniče (NHE) a/nebo s kardiovaskulárně účinnými látkami.

Předložený vynález se dále týká kombinace a) NCBE-inhibitorů vzorce I, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, s NHE-inhibitory a/nebo s jejich fyziologicky přijatelnými solemi; b) NCBE-inhibitorů vzorce I, a/nebo jejich fyziolcgicky přijatelných solí, s aktivními látkami z jiných skupin kardiovaskulárně účinných látek a/nebo s jejich fyziologicky přijatelnými solemi; c) NCBE-inhibitorů vzorce I, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, s NHE-inhibitory, a/nebo jejich fyziologicky přijatelnými solemi, a s aktivními látkami z jiných skupin kardiovaskulárně účinných látek a/nebo s jejich fyziologicky přijatelnými solemi.

U známých, jako NHE-inhibitory identifikovaných účinných látek, se jedná o deriváty guanidinu, především acylguanidinv, jak jsou mezi jiným popsány v publikaci Edward J. Cragoe, Jr.: „Diuretics, Chemistry, Pnarmacology and Medicine, J.Wiley & Sons 1533, 303-341, nebo o NHE-inhibitory, uvedené v parencovém spisu DE 19737224.4.

Vhodné NHE-inhibitory jsou například také benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisech US 5292755, US 5373024, US 5364868,

US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792,

US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, • »

	- 36 -	• · · · · · • ····· · · · • · · · · ··· · · ·· ····
EP-A	640593, EP-A 640588, EP-A 702001,	EP-A 713864,
EP-A	723956, EP-A 754680, EP-A 765868,	EP-A 774459,
EP-A	794171, EP-A 814077, EP-A 869116;	ortho-substituované
benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve	spisech EP-A 556673,
EP-A	791577, EP-A 794172; ortho-amino-	substituované

benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 690048; isochinoliny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 590455; benzokondenzované pětičlenné heterocykly, jak jsou popsány ve spisu EP-A 639573; diacylsubstituované guanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 640587; acylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu US 5547953; fenylsubstituované alkyl- nebo alkenyl-karboxyguanidiny, nesoucí perfluoralkýlové skupiny, jak jsou popsány ve spisech US 5567734 a EP-A 688766; heteroaroylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 676395; bicyklické heteroaroylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 682017; indenoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 738712; benzoyloxykarbonylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 748795; fenylsubstituované alkenylkarboxyguanidiny, nesoucí fluorfenylové skupiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 744397; substituované cinnartoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 755919; sulfonimidamidy, jak jsou popsány ve spisu EP-A 771788; benzendikarboxydiguanidiny, jak jsou popsány ve spisech EP-A 774458 a EP-A 774457; diarylkarboxydiguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 787717; substituované thiofenylalkenylkarbcxyguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 790245; bis-ortho-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu ΈΡ-Α 810207; substituované 1- nebo 2-naftylguanidiny, jak jsou popsány ve spisech EP-A 810205 a EP-A 810206; indanylidenacetylguanidiny,jak jsou popsány ve spisu EP-A 837055; fenylsubstituované alkenylkarboxyguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 825178;

aminopiperidyl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 667341; heterocykloxy-benzylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 694537; ortho-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 704431; ortho-substituované • · • ·

• · · · · • · · • · · · • · · • · · · · · · alkyl-benzylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 699660; ortho-substituované heterocyklyl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 699666; ortho-substituované

5-methylsulfonyl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 703088; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiny se 4-amino-substituenty, jak jsou popsány ve spisu EP-A 723963; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiny se 4-merkapto-substituenty, jak jsou popsány ve spisu EP-A 743301; 4-suifonyl- nebo 4-sulfinyl-benzylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 758644; alkenylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 760365; benzoylguanidiny s anelovanými cyklickými sulfony, jak jsou popsány ve spisu DE 19548708; benzoyl-, polycyklické aroyl- a heteroaroyl-guanidiny, jak jsou popsány ve spisu WO 9426709; 3-aryl/heteroaryl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu WO 9604241; 3-fenyl-benzoylguanidiny s bázickým amidem v poloze 5, jak jsou popsány ve spisu WO 9725310; 3-dihaiothienyl- nebo 3-dihalofenyl-benzoylguanidiny s bázickým substituentem v poloze 5, jak jsou popsány ve spisu WO 9727183; 3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jak jsou popsány ve spisu WO 9512584; deriváty amiloridu, jak jsou popsány ve spisu WO 9512592;

3-methylsulfonylbenzoyiguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jak jsou popsány ve spisu WO 9726253; indoloylguanidiny, jak jsou popsány ve spisech EP-A 622356 a EP-A 708091; indoloylguanidiny s anelovaným přidaným cyklickým systémem, jak jsou popsány ve spisu EP 787728; deriváty methylguanidinu, jak jsou popsány ve spisu WO 9504052;

1,4-benzoxazinoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 719766; 5-brom-2-naftoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu JP 8225513; chinolin-4-karbonylguanidiny s fenylovým zbytkem v poloze 2, jak jsou popsány ve spisu EP-A 726254; cinnamoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu JP 09059245; propenoylguanidiny s naftalenovým substituentem, jak jsou popsány ve spisu JP 9067332; propenoylguanidiny s indolovými • · · ·

··· ·· ·· ···· ·· « substituenty, jak jsou popsány ve spisu JP 9067340; nebo heteroaryl-substituované akryloylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu WO 9711055; a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Preferované NHE-inhibitory jsou sloučeniny, které v uvedených publikacích jsou uvedeny jako preferované. Obzvláště preferovány jsou sloučeniny Cariporid (HOE 642), HOE 694,

EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032 a jejich fyziologicky přijatelné soli. Nejvíce preferován je Cariporid nebo jiná fyziologicky přijatelná sůl N-(4-isopropyI-3-methansulfonyl-benzoyl)guanidinu.

Jako příklad skupin kardiovaskulárně účinných látek, které je možno s výhodou terapeuticky kombinovat s NCBE-inhibitory, nebo doplňkově se směsmi NCBE-inhibitorů a NHE-inhibitorů, je možno uvést beta-blokátory, antagonisty kalcia, blokátory enzymu, přeměňujícího angiotensin, blokátory receptoru angiotensinu, kličková diuretika, thiazidová diuretika, draslík šetřící diuretika, antagonisty aldosteronu, jak jsou například nasazovány k snížení krevního tlaku, srdeční glykosidy nebo jiné látky, zesilující srdeční kontrakci, používané při léčbě srdeční nedostatečnosti a městnavéno srdečního selhání, nebo antiarytmika I - IV třídy, nitráty, K_ATp-otvíráče a

K_ATP-blokátory, inhibitory veratridinem aktivovatelného sodíkového kanálu, atd. Tak například jsou vhodné následující sloučeniny: betablokátory propranolol, atenolol, metoproiol; antagonisty kaicia diltiazemhydrochlorid, verapamilhydrochlorid, nebo nifedipin; ACE-inhibitory captopril, enaiapril, ramipril; trandolapril, qianapril, spirapril, s výhodou ramipril nebo trandolapril; antagonisty receptoru angiotensinu II losartan, valsartan, telmisartan, eprosarcan, tasosartan, candesartan, irbesartan; kličková diuretika furosemid, piretanid, torasemid; thiazidová diuretika hydrochlorothiazid, metolazon, indapamid; draslík šetřící diuretika amilorid, triamteren, spironolakton; srdeční glykosidy digoxin, digitoxin, strofantin; antiarytmika

amiodaron, sotalol, bretylium, flecainid; nitrát glycerintrinitrát; K⁺ATP-otví ráče cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil; nebo inhibitory veratridinem aktivovatelného Na⁺-kanálu.

Příkladem takového zvláště výhodného kombinačního partnera s NCBE-inhibitory jsou blokátory neinaktivujícího se sodíkového kanálu (veratridinem aktivovatelný sodíkový kanál). Kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu (veratridinem aktivovatelný sodíkový kanál) je vhodná pro profylaxi infarktu a reinfarktu a pro léčbu infarktu, a rovněž pro léčbu angíny pectoris a pro inhibici ischemicky vyvolaných srdečních arytmií, tachykardie a vzniku a trvání flutteru komor; přičemž kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu také preventivně inhibují nebo silně zmírňují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných poškození. Kombinace podle vynálezu, obsahující NCBE-inhibitor vzorce I a blokátor neinaktivujícího se sodíkového kanálu, pro svoji zesílenou protektivní účinnost proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím, která je důsledkem zesílené inhibice průniku Na⁺ iontů do buňky, mohou být použity pro léčbu všech akutních nebo chronických poškození, vyvolaných ischemií nebo ischemií primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká použití těchto kombinací jako léků při operativních zákrocích, například při transplantaci orgánů, přičemž kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu se mohou použít jak pro ochranu orgánů v těle dárce před odnětím i během něho nebo pro ochranu odebraných orgánů například během jejich uchovávání ve fyziologických roztocích, tak i během přenosu do organizmu příjemce. Kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu jsou rovněž cenná protektivní léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci i na periferních cévách. Pro svou protektivní účinnost proti ischemií vyvolaným poškozením jsou kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu rovněž vhodné pro léčbu ischemii nervového systému, zvláště centrálního nervového systému, a mohou se použít například k léčbě mrtvice nebo edému mozku. Nadto jsou kombinace podle vynálezu, obsahující NCBE-inhibitor a blokátor neinaktívujícího se sodíkového kanálu, rovněž vhodné pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického i bakteriálního šoku.

Vedle použití ve fixovaných kombinacích se předložený vynález týká rovněž současné, oddělené nebo časově odstupňované aplikace NCBE-inhibitorů vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí s NHE-inhibitory a/nebo s dalšími aktivními látkami z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin pro léčbu výšeuvedených onemocnění.

Vynález se dále týká farmaceutického léčebného prostředku, který obsahuje a) NCBE-inhibitor vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, a NHE-inhibitor a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo b) NCBE-inhibitor vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, a k tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin a/nebo jejich fyziologicky přijatelé soli; nebo c) NCBE-inhibitor vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, NHE-inhibitor, a k tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Při kombinované aplikaci se mohou efekty složek navzájem potencovat, to znamená, že účinnost a/nebo doba účinku kombinace podle vynálezu nebo prostředku podle vynálezu je silnější, respektive delší, než účinek a/nebo doba účinku samostatných složek (synergický efekt). Při kombinované aplikaci to vede ke zmenšení dávek každé ze složek kombinace ve srovnání s použitím samotných složek. Kombinace a prostředky podle vynálezu tak mají tu výhodu, že aplikovaná množství účinných sloučenin se mohou významně snížit a tím lze eliminovat nebo silně snížit nežádoucí vedlejší účinky.

»« ra ·Λ ·· ·· »r·· · · · • a a » · · · ····· · · ·· * a · a « · · · a·· ·· »· ·*·· ·· ·

Předložený vynález se dále týká komerční lékové formy, která obsahuje jako farmaceuticky účinnou látku a) NCBE-inhibitor vzorce I a NHE-inhibitor a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo b) NCBE-inhibitor vzorce lak tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo c) NCBE-inhibitor vzorce I, NHE-inhibitor, a k tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, v každém případě s pokyny pro použití těchto kombinací k současnému, oddělenému, nebo časově odstupňovanému použití při léčbě nebo profylaxi výšeuvedených nemocí, zvláště při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou připravit například tak, že se jednotlivé složky buď intenzívně míchají v práškové formě, nebo se tyto složky rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, a rozpouštědlo se následně odstraní.

Vhodný hmotnostní poměr NCBE-inhibitoru k NHE-inhibitoru nebo ke kardiovaskulárně aktivní látce v kombinacích a prostředcích podle vynálezu je 1:0,01 až 1:100, s výhodou 1:0,1 až 1:10.

Kombinace a prostředky podle vynálezu obsahují s výhodou celkem 0,5 až 99,5 % hmotnostních, zvláště 4 až 99 % hmotnostních, těchto účinných látek.

Při podávání podle vynálezu savcům, zejména člověku, se dávky různých účinných složek pohybují například v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg/den.

*« ·· ·» * · · · · · • · · · · · • · · · · «· ··*· ·· ·

Příklady provedení vynálezu

Přehled zkratek:

BCECF 2', 7'-bis (2-karboxyethyl) -5, 6-karboxyfluorescein

CH2CI2 dichlormethan

DCI desorption-chemical ionization

DMF N,N-dimethylformamid

EE ethylacetát (EtOAc)

El electron impact

ES elektrospray-ionization

HEP n-heptan

MeOH methanol

NCBE natrium-dependentní chlorid/bikarbonátový měnič

NHE sodík/vodíkový kanál

t.m. teplota místnosti

t.t. teplota tání

CNS centrální nervový systém

Všeobecný postup pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů

Výchozí sulfonamidový materiál se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (10 ml/mmol), přidají se 3 mol-ekvivalenty uhličitanu draselného, přikape se jeden moi-ekvivalent 5 N roztoku BrCN v acetonitrilu a reakční směs se refluxuje až do úplného zreagování (typická doba reakce je 10 minut až 6 hodin). Reakční směs se pak bez dalšího zpracování podrobí chromatografii na silikagelu.

• · 4 4 · · • · · · * · • · · · · ·· ···· · · *

Příklad 1

4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl]-3'-methansulfony1-bifenyl-2-sulfonylkyanamid

a) 2-Brom-5-methyl-benzensulfonylchlorid

4-Bromtoluen (40 g) se vnese pomalu za míchání při teplotě -10 °C do 250 ml kyseliny chlorsulfonové, Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu 0 °C a nalije se na přebytek ledu. Produkt se odsaje, promyje se malým množstvím vody a vysuší se nad P4O10. Získá se 63 g bezbarvé tuhé látky, která se použije přímo dále.

b) Kyselina 2-brom-5-methyl-benzensulfinová

Siřičitan sodný (37,6 g) se rozpustí v 500 ml vody a roztok se zahřeje na teplotu 70 °C. Při této teplotě se přidá po částech 62 g 2-brom-5-methyl-benzensulfonylchloridu. Současně se přikape 10 N vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby roztok měl stále hodnotu pK mezi 9 a 10. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 70 °C, pak se zfiltruje a nakonec se v ledové lázni okyselí nasyceným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 0. Směs se míchá po dobu 30 minut, produkt se odsaje, promyje se malým množstvím vody a vysuší se. Získá se 49,6 g bílých krystalů, t.t. 120 - 122 °C.

MS(ES): 236 (Μ + H)⁺.

« ·· ·· ·« *· • · · · · ·· · · · ··· ·· · ·· • ····· · * ·· · • · · · · · · ··· »· ·· ···· ··

c) 2-Brom-5-methyl-benzensulfinát sodný

Kyselina 2-brom-5-methylbenzensulfinová (49,6 g) se rozpustí ve 400 ml methanolu a přidá se ekvimolární množství NaOH v 50 ml vody. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Nakonec se zbytky vody odstraní azeotropickou destilací s 50 ml toluenu. Tuhý zbytek se vysuší nad P₄Oiq ve vakuu, čímž se získá 54,0 g produktu, t.t. 288 - 290 °C (za rozkladu).

d) l-brom-2-methansulfonyl-4-methylbenzen

2-Brom-5-methyl-benzensulfinát sodný (54,0 g) se suspenduje ve

300 ml bezvodého DMF a k suspenzi se přidá 45,7 ml methyljodidu. Teplota roztoku přitom stoupne na 50 °C. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C a pak se odstraní DMF ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 500 ml vody a pak se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Po odfiltrování se produkt promyje vodou, vysuší se a překrystaluje se ze směsi

400 ml HEP/250 ml EE s použitím aktivního uhlí. Získá se 27,0 g bezbarvých krystalů, t.t. 110 - 114 °C.

R_f(EE/HEP 1:4) = 0,09. MS(DCI): 250 (M + H)⁺.

e) 1-Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzen l-Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzen (9,9 g) se rozpustí ve 100 ml chlorbenzenu a přidá se 77 mg benzoylperoxidu a 7,1 g N-bromsukcinimidu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vezme do 100 ml CH2CI2 a promyje se dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a jednou 50 ml vody. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z 80 ml KEP/30 ml EE. Získá se 6,5 g nažloutlého tuhého produktu, t.t. 120 - 124 °C.

R_f(EE/HEP 1:2) - 0,38. MS(DCI): 329 (M + H)⁺.

• · « · · « · · · • · · · · · 1 • » · · • · · · c · * «

f) 3-(4-Brom-3-methansulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd

Směs 1,0 g 5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1,6 g l-brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzenu, 691 mg uhličitanu draselného a 25 ml bezvodého DMF se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se nalije do 300 ml zpola nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 150 ml EE. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografie na silikagelu ve směsi EE/HEP (1:2) poskytne 1,2 g bezbarvého oleje.

R_f(EE/HEP 1:2) = 0,16. MS(FAB): 454 (M + H)⁺.

g) terc-Butylamid kyseliny 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl) -3'-methansulfony 1-bifeny 1-2-sulfonové

Ke směsi 970 mg 3-(4-brom-3-methansulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehvdu, 660 mg N-terc-butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzensulfonamidu (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 mg Pd(II)-acetátu a 56 mg trifenylfosfinu ve 13 ml toluenu a 3,5 mi ethanolu se přidá 2,1 ml 2 M vodného roztoku Na₂CO₃. Reakční směs se vaří po dobu 105 minut pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a smíchá se s 200 ml napůl nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Pak se extrahuje třikrát po 150 ml EE, extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Chromatografie na silikagelu ve směsi EE/HEP (1:2) poskytne 660 mg bezbarvého oleje.

R_r-(EE/HEP 1:2) = 0,12. MS(ES): 587 (M + H)\ hl 4'-(4-Chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-bifenyl-2-suifonamid terc-Butylamid kyseliny 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl) -3'-methansulfony1-bifeny1-2-sulfonové (650 mg) se rozpustí v 5,6 ml kyseliny trifluoroctové a ke • ····· · · · · · • · · · · · · • ·· * * ·· ···· · · směsi se vstříkne 133 μΐ anisolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin a pak se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se třikrát znovu vyjme pokaždé do 20 ml vody a voda se pak odpaří ve vakuu. Zbytek se nakonec suspenduje dvakrát v 30 ml toluenu a těkavé podíly se znovu odstraní ve vakuu. Získá se 570 mg nažloutlého tuhého produktu, který se pro svou nedostatečnou rozpustnost bez čištění použije v dalším kroku.

R_f (EE/HEP 2:1) = 0,24.

i) 4'-[5-Formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-fenylimidazol-l-ylmethyl]-3'-methansulf onyl-bifenyl-2-sulfonamid

Směs 330 mg 4'-(4-chlor-5-formyi-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-bifenyl-2-sulfonamidu, 250 mg hydroxidu sodného a 12,5 ml metnoxyethanolu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a nalije se do 100 ml napůl nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Směs se třikrát extrahuje pokaždé 100 ml EE, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 350 mg bezbarvého oleje, který pro svou překvapivě velkou nestálost se musí okamžitě bez čištění použít v dalším kroku.

R_f (EE/HEP 2:1) = 0,18.

j) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl]-3'-methansulfonyl-bifenyl-2-sulfonylkyanamid

4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-fenyl-imidazol-1-ylmethyl] -3'-methansulfonyl-bifenyl-2-sulfonamid (340 mg) se převede na titulní sloučeninu způsobem, popsaným ve všeobecném postupu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů (reakční doba 15 minut). Po chromatografií na silikagelu ve směsi EE/MeOH (1:5) se získá 90 mg bílých krystalů, t.t. >270 °C.

R_f(EE/MeOH 1:5) = 0,27; IR(C=N): 2178,1 cm'¹,

MS(FAB): 595 (Μ + H)⁺.

Příklad 2

3'-Chlor-4'-[5-Formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-fenyl-imidazol-l-yl-metnyl]-bif enyl-2-sulf onyl kyanamid

a) 4-Brom-l-brommethyl-2-chlor-benzen

4-Brom-2-chlortoluen (7,1 ml) se rozpustí ve 20 ml chlorbenzenu a k tomuto roztoku se při 130 °C po dávkách přidává směs 9,4 g N-bromsukcinimidu a 200 mg dibenzoylperoxidu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, pak se ochladí a zředí se 100 ml CH2CI2 a promyje se postupně jedenkrát 50 ml nasyceného vodného roztoku Na?SO₃ a jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 11,0 g nažloutlého oleje.

R_f(EE/HEP 1:8) = 0,49. MS(DCI): 283 (M + H)⁺.

b) 3-(4-3rom-2-chlor-benzyl)-5-chlor-2-fenyl-3K-imidazol-4-karbaldehyd

Směs 1,5 g 4-chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazolu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 5,8 g K₂CO₃, 8,0 g 4-brom-l-brommethyl-2-chlor-benzenu a 50 ml DMF se míchá při teplotě • · · · · • · místnosti po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs zředí 250 mí EE a promyje se dvakrát po 100 ml vody a jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědla odpaří ve vakuu a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu ve směsi EE/HEP (1:4). Získá se 2,2 g bezbarvého oleje.

R_f(EE/HEP 1:4) = 0,47. MS(ES): 411 (M + H)⁺.

c) terc-Butylamid kyseliny 3'-chlor-4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)-bifenyl-2-sulfonové

2,2 g 3-(4-Brom-2-chlor-benzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu, 2,0 g N-terc-butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzensulfonamidu (J. Med. Chem. 1997, 40, 547),

140 mg trifenylfosfinu, 64 mg Pd(II)-acetátu a 1,2 g Na₂CO₃ se rozpustí ve směsi 30 ml toluenu, 10 ml ethanolu a 10 ml vody. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a extranuje se tnkrat po 200 mi EE. Po vysušenu nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu. Získá se 1,5 g bezbarvé pěny.

Rf(DIP) = 0,25. MS(ES): 542 (M + H)⁺.

d) 3'-Chlor-4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)bifeny1-2-sulfonamid

1,5 g terc-Butylamidu kyseliny 3'-chlor-4'-(4-cnlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)-bifenyl-2-sulfonové a 340 μ.1 anisolu se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, odparek se extrahuje dvakrát 50 mi toluenu a znovu se odstraní těkavé podíly ve vakuu. Získá se 1,5 g bezbarvé pěny.

Rf(DIP) = 0,15. MS(ES): 486 (M + H)⁺.

e) 3'-Chlor-4'-[5-formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-fenylimidazol-l-ylmethyl]-bifeny1-2-sulfonamid

Směs 280 mg 3'-chlor-4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)-bifenyl-2-sulfonamidu, 230 mg hydroxidu sodného a 11,5 ml methoxyethanolu se míchá 3 hodiny při 90 °C. Reakční směs se ochladí a nalije se do 150 ml napůl nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Směs se třikrát extrahuje po 100 ml EE, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 310 mg bezbarvého oleje, který se bez čištění použije dále. R_f (EE/HEP 2:1) = 0,37.

f) 3'-Cnlor-4'-[5-formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl]-bi feny 1-2-sulf onyl kyanamid

3'-Chlor-4'-[5-f ormyl-4 - (2-methoxy-ethoxy) -2-f enyl-imidazol-l-ylmethyl]-bifenyl-2-sulfonamid (69 mg) se převede na titulní sloučeninu způsobem, popsaným ve všeobecném postupu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů (reakční doba 1 hodina). Po chromatografií na silikagelu ve směsi EE/MeOH (1:5) se získá 63 mg bílých krystalů, t.t. 195 °C (rozklad). R_f(EE/MeOH 1:5) = 0,33; IR(C^N): 2178,6 cm'¹.

MS(ES): 552 (Μ + H)⁺.

Příklad 3

4'-[5-Formyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-4-(2-methoxy-ethoxy)imidazol-l-ylmethyl]-bifenyl-2-sulfonylkyanamid

• 9 · · · · • · · · · • · · * ·· ···· ·· ·

a) Dimethylaminomethylenamid kyseliny 4'-[4-chlor-5-formyl-2- (4-isopropyl-fenyl) -imidazol-l-ylmethyl]-bif enyl-2-sulřonové

Suspenze 1,2 g 5-chlor-2-\4-isopropyl-fenyl)-3H-imidazol-4-karbaldehydu (syntetizován analogicky podle postupu v Chem. Pharm. Bull. 1976, 24 (5), 960), 1, 9 g dimethylaminomethylenamidu kyseliny 4'-brommethyl-bifenyl-2-sulfonové a 0,69 g K₂CO₃ ve 25 ml bezvodého DMF se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Pak se přidá dalších 0,38 g dimethylaminomethylenamidu kyseliny 4'-brommethyl-bifenyl-2-sulfonové a reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 5 hodin. Reakční směs se zředí 300 ml 10%ního vodného roztoku NaHCO₃ a extrahuje se třikrát po 150 ml EE. Po vysušení nad síranem sodným se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu ve směsi EE/HEP (2:1). Získá se 1,9 g bezbarvého krystalického produktu, tajícího při 177 °C.

R_f(EE/HEP 2:1) = 0,28. MS(ES): 550 (M + H)⁺.

b) 4'-[4-chlor-5-formyl-2-(4-isoprcpyl-fenyl)-imidazol-i-ylmetnyl]-bif enyl-2-sulf onamid

Ve 35 ml methanolu se rozpustí 1,9 g dimethylaminomethylenamidu kyseliny 4'-[4-chlor-5-formyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-imidazol-l-ylmethyl]-bifenyl-2-sulfonové a k roztoku se přidá 18 ml nasyceného roztoku chlorovodíku ve vodě. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Po ochlazení se reakční směs nastaví na pH 5-6 přidáním 6 N vodného roztoku NaOH a vyloučený produkt se odsaje. Produkt se promyje třikrát 20 ml vody a vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 1,4 g amorfní tuhé látky.

R_f(EE/HEP 1:1) = 0,25. MS(ES): 495 (M + H)⁺.

c) 4'-[4-Chlor-5-formyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-imidazol-l-ylmethyl]-bif eny 1-2-sulf onylkyanamid

4'-[4-Chlor-5-formyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-imidazol-l-ylmethyl]-bifenyl-2-sulfonamid (198 mg) a K₂CO₃ (166 mg) se suspendují ve 2 ml bezvodého acetonitrilu a ke směsi se vstříkne 80 μΐ 5 N roztoku BrCN v acetonitrilu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu. Po zchladnutí se celá reakční směs chromatografuje na silikagelu ve směsi EE/MeOH (5:1).

Získá se 170 mg krystalické látky, t.t. 217 - 218 °C (rozklad). R_f(EE/MeOH 5:1) = 0,38. MS(ES): 520. (M + H)h

d) 4'-[5-Formyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-4-(2-methoxy-ethoxy)imidazol-l-ylmethyl]-bifeny1-2-sulfonylkyanamid

Roztok 140 mg 4'-[4-chlor-5-f ormyl-2-( 4-isopropyl-fenyl) imidazol-l-ylmethyl]-bifenyl-2-sulfonylkyanamidu a 108 mg NaOH v 5 ml methoxyethanolu se míchá 105 minut při 90 °C. Směs se ochladí, smíchá se se 150 ml 10%ního vodného roztoku NaHCO₃ a extrahuje se třikrát po 100 ml EE. Po vysušení nad Na₂SO₄ se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu v EE/MeOH (10:1). Získá se 90 mg amorfní tuhé látky. R_f(EE/MeOH 10:1) = 0,29. MS(ES): 559 (M +H)⁺.

Příklad 4

4'-[5-Formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-fenylimidazol-l-ylmethyl]-3'-(2-methoxy-ethoxy)-bifenyl-2-sulfonylkyanamid

····· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···· ··

a) 4-Methyl-3-(2-methoxy)ethoxy-anilin

Roztok 22,0 g 3-hydroxy-4-methyl-anilinu, 24,9 g

2-bromethylmethyletheru a 233 g Cs₂CO₃ v 570 ml DMF se míchá při teplotě 40 °C po dobu 8 hodin. Přidají se 3 litry lOéního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se šestkrát extrahuje po 750 ml EE a extrakt se promyje dvakrát po 1 litru 10%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se

32.9 g žlutého oleje, který se bez čištění použije v dalším kroku.

R_f (EE/HEP 1:1) = 0,33.

b) 4-Metnyl-3-(2-methoxy)ethoxy-brombenzen

4-Methyl-3-(2-methoxy)ethoxy-anilin (32,8 g) se suspenduje v 660 ml zpola nasyceného vodného roztoku HBr a při teplotě 0 °C se pomalu přikape roztok 12,5 g NaNO₂ ve 25 ml vody. Roztok se míchá při 0 °C ještě 30 minut a pak se pomalu přidá k roztoku

51.9 g CuBr v 490 ml nasyceného vodného roztoku HBr, zahřátému na teplotu 50 °C. Pak se teplota reakční směsi pomalu zvyšuje během šesti hodin z 50 °C na 70 °C. Po ochlazení se směs extrahuje čtyřmi 500 ml porcemi diethyletheru a extrakt se promyje 500 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Po vysušení nad síranem sodným a chromatografii na silikagelu v soustavě EE/HEP (1:8) se získá 15,4 g bezbarvého oleje.

R_f(EE/HEP 1:1) = 0,41. MS(DCI): 245 (M + H)⁺.

c) 4-Brommethyl-3-(2-methoxy)ethoxy-brombenzen

K roztoku 15,3 g 4-methyl-3-(2-methoxy)ethoxy-brombenzenu ve 300 ml chlorbenzenu se po částech přidá za varu pod zpětným chladičem směs 11,1 g N-bromsukcinimidu a 125 mg benzovlperoxidu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vezme do 500 ml CH₂C1₂. Dichlormethanový roztok se promyje napřed 200 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného a potom 100 ml • · · · > · · · · · · · • · · · · ι ······ 4 nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě EE/HEP (1:15). Získá se 12,8 g nažloutlého oleje.

R_f(EE/HEP 1:4) = 0,42. MS(DCI): 323 (M + H)⁺.

d) 3-[4-Brom-2- (2-methoxy-ethoxy) -benzyl]-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd

V 15 ml bezvodého DME se suspenduje 620 mg 5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu, 970 mg 4-brom-l-brommethyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzenu a 415 mg K₂CO₃ a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Přidá se 75 ml nasyceného vodného roztoku Na₂CO₃ a 75 ml vody a směs se extrahuje třikrát po 100 ml EE. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě EE/HEP (1:4). Získá se 640 mg bezbarvého oleje.

Rf(EE/HEP 1:2) = 0,26. MS(ES): 450 (Μ + H)h

e) terc-Butylamid kyseliny 4'-(4-chlor-5-formyi-2-fenylimidazol-l-ylmethyl) -3'- (2-methoxy-ethoxy) -bifenyl-2-sulfonové

Ke směsi 620 mg 3-[4-brom-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzyl]-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu, 420 mg terc-butyiamidu kyseliny 2-dihydroxyboryl-benzensulfonové, mg Pa(II)-acetátu a 36 mg trifenylfosfinu v 8 ml toluenu a 2 ml ethanolu se přidá 1,4 ml 2 N vodného roztoku Na₂CO₃. Reakční směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout a zředí se 75 ml nasyceného vodného ro:

Na₂CO₃

m.

vody. Pak se extrahuje třikrát po 100 ml extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografie na silikagelu ve směsi EE/HEP (1:2) poskytne 600 mg bezbarvého oleje.

R_f(EE/HEP 1:2) = 0,20. MS(ES): 583 (M + H)⁺.

• ····· · · ·· · · • ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···

f) 4'-(4-Chior-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)-3'-(2-methoxy-ethoxy)-bifenyl-2-sulfonamid

K roztoku 570 mg terc-butylamidu kyseliny 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl) -3'- (2-methoxy-ethoxy)-bifenyl-2-sulfonové v 5 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 117 μΐ anisolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě EE/HEP (1:1). Získá se 350 mg amorfní tuhé látky.

R_f(EE/HEP 1:1) = 0,27. MS(ES): 527 (M + H)⁺.

g) 4'-[5-formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-fenyl-imida.zol-l-ylmethyl]-3'-(2-methoxy-ethoxy)-bifenyl-2-sulfonamid

Ve 13 ml 2-methoxyethanolu se rozpustí 340 mg 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl) -3'- (2-methoxy-ethoxy)bifenyl-2-sulfonamidu a 260 mg NaOH. Roztok se míchá při teplotě 90 °C po dobu 7 hodin. Po zchladnutí se reakční směs zředí 100 ml 10%ního vodného roztoku NaHCO₃ a extrahuje se třikrát po 100 ml EE. Po vysušení nad síranem sodným se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě EE/HEP (2:1), čímž se získá 230 mg amorfní tuhé látky.

R_f(EE/HEP 2:1) = 0,33. MS(ES): 566 (M + H)⁺.

h) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl]-3'-(2-methoxy-ethoxy)-bifenyl-2-sulfonylkyanamid

Ve 4 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 210 mg

4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl]-3'-(2-methoxy-ethoxy)-bifenyl-2-suifonamidu a 154 mg K₂CO₃.

K této suspenzi se vstříkne 74 μΐ 5 N roztoku BrCN v acetonitrilu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a po zchladnutí se celá reakční směs podrobí • ·· · · · · ·· • · · · · · · · · · · ····· · · · · * • · * · · · ··· ·· ·· ···· ·· chromatografií na silikagelu v soustavě EE/MeOH (10:1). Získá se 170 mg bílých krystalů, t.t. 162 °C.

R_f(EE/MeOH 10:1) = 0,11. MS(ES): 591 (M + H)⁺.

Farmakologická data

Inhibice Na⁺-dependentního C1’/HCO₃' měniče (NCBE) v lidských endoteliálních buňkách

Lidské endoteliální buňky (ECV-304) se uvolní z kultivačních nádob pomocí pufru trypsin/EDTA (0,05/0,02% ve fosfátovém pufru) a po centrifugaci (100 g, 5 minut) se suspendují v pufrovaném solném roztoku (mmol/1: 115 NaCl, 20 NH₄C1, 5 KCl,

CaCl₂, 1 MgSO₄, 20 kyseliny N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N-2-ethansulfonové (HEPES), 5 glukózy a 1 g/1 hovězího serumalbuminu; pH 7,4). Tato buněčná suspenze se inkubuje 20 minut při 37 °C s 5 μΜ BCECF-acetoxymethylesteru. Pak se buňky promyjí a resuspendují se v pufrovem roztoku, neobsahujícím sodné ani bikarbonátové ionty (mmol/1: 5 HEPES,

133.8 cnolinchloridu, 4,7 KCl, 1,25 MgCl₂, 0,97 K₂HPO₄,

0,23 KH₂PO₄, 5 glukózy; pH 7,4).

Pro následná fluorescenční měření ve FLIPRu (Fluorescent Imaging Plate Reader) se do každé jamky 96jamkové mikrotitrační destičky napipetuje 100 μΐ této suspenze, obsahující 20 009 buněk na každou jamku, a mikrotitrační destička se centrifuguje (100 g, 5 minut) .

Ve FLIPRu se z další připravené mikrotitrační destičky odebere po 100 μΐ pufrovéno roztoku a napipetuje se do každé z 96 jamek destičky k měření. Přitom se pro iOOéní kontrolu, t.j. obnovení intracelulárního pH (pHJ nad NCBE, použije roztok pufru, obsahujícího bikarbonátové a sodné ionty (mmol/1: 5 HEPES,

93.8 NaCl, 40 NaHCO₃, 4,7 KCl, 1,25 CaCl₂, 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂HPO₄, 0,23 NaH₂PO₄, 5 glukózy; pH 7,4), který obsahuje μΜ HOE 642. Pro 0%ní- kontrolu, t.j. nulovou regeneraci pH_lř • · • · • · se použije roztok pufru, neobsahujícího bikarbonátové ionty, ale obsahujícího sodné ionty (mmol/1: 5 HEPES, 133,8 NaCl,

glukózy; pH 7,4), ke kterému bylo rovněž přidáno 50 μΜ HOE 642. Sloučeniny podle vynálezu se přidají v různých koncentracích k roztoku, obsahujícímu sodné a bikarbonátové ionty.

Po přidání roztoků pufrů k okyseleným a obarveným buňkám, nacházejícím se na mikrotitrační destičce, se pro každou jamku destičky měří přírůstek fluorescenční intenzity, který odpovídá vzrůstu ρΗ_Σ. Kinetiky se měří při 35 °C v časovém rozmezí 2 minut.

Nárůst intenzity fluorescence pro různé koncentrace sloučenin podle vynálezu se pak vztáhnou na obě kontroly a z toho se vypočte inhibiční efekt těchto sloučenin.

Výsledky

Zbytková aktivita NCBE při koncentraci inhibitoru 10 μΜ (v %)

Sloučenina z příkladu č.

18, 9 29, 6 13,5 • «» »· ·· ·· · • · I · « »· · · ··· * 4··*· · · ·· · · « »444 4·· • 44 44 44 4444 ·4 44'

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 je rovno nule, 1 nebo 2;

nebe

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22);

n je rovno nule, 1 nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH_2s-fenyl, knerá je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

s je rovno nule, 1 nebo 2;

R(4) a R(5) nezávisle na sooě jsou atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4. 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -NO₂, skupina SO_p-R(16), skupina CO-R(23), skupina O-R(24) nebo skupina O-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(33);

p je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atoim chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;.

R(23) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3,

1. Sloučeniny vzorce I kde symboly mají následující význam:

R(i) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina -C_aH_2a-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CE₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(l) je skupina -C_bH_2b-heteroaryl, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebe 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylové část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, ·· * · · ·* • ·* • · · * • · · • · t · * • « «·· ·· ·· ·* • · * « • φ « • · · • · · ·· · skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

b je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(l) je skupina -C_dH₂d-cykloal kyl, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

d je rovno nule, 1 nebo 2;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₂, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(S), skupina 0-R(7), skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(17), nebo skupina NR(50)R(51);

R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde

R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina -C_aH_2a-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a je rovno nule nebo 1;

nebo

R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(50) a R(51) nezávisle na sobě jsou skupina -(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku)-0-R(52);

R(3) je atom vodíku, skupina -CM nebjo skupina CO-R(6);

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina ORÍ30);

R(4) je atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, skupina SO_P-R(I6) nebo skupina O-CH₂-CH₂-O-R (3 3 ) ;

ρ je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylové skupina nebo skupina NR(26)R(27);

R(33) je methylová skupina nebo ethylová skupina;

R ( 5) je a t om vod i ku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo nároku 2, kde R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru,' atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebe methylová skupina;

nebo

R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(1O)R(11);

R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN,

3 nebo 4 atomy uhlíku,a jejich fyziologicky přijatelné soli;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R(2) nebo R(3) je skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku)-0-R(±7) nebo skupina NR(50)R(51).

3 nebo 4 atomy uhlíku;

• · * · ·· · · * ····· · · ·· · • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ··

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12) R(13) ;

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(7) je heteroarylová' skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R(2) nebo R(3) je skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(17) nebo skupina NR(50)R(51).

• · · · · * ····· » · » · · • · · · · ·

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována i, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(3Q) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1,. 2, 3, 4, 5, 6, i nebo 8 atomů uhlíku;

• · ·

R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

3 Λ σ £2 7 ry, V-\ Q O Ετη ι'¹] i - ί-ι 1 b- 1 i ·

Ό f ‘ci f 2 f C f ' -i Ό O O. ι_ Ό1 li la XÍ 1 i X J. CJ. f

R(6) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, kde

R(l) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem . z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(28)R(29);

R(28) a R(29) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(33) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina OR(25);

R(25) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(24) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3,

5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kde

R(l) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -C_dH_2d-cykloalkyl, obsahující 3, 4 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, přičemž d je rovno nule, 1 nebo 2, nebo skupina -C_aH_2a-f enyl, kde fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NRÍo/R-S);

a je rovno nule, 1 nebo 2;

····· · · · · · • · · · · · · ··· «· ·· ···· ·· ·

R(2) je skupina O-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(17) nebo skupina NR(50)R(51);

R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

6. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, kde

R(l) je skupina -C_aH_2a-fenyl, kde fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a je rovno nule nebo 1;

R(2) je skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)-0-R(17) nebo skupina NR(50)R(5i);

R(17) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(52) je alkylová skupina s í, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(3) je skupina C0-R(6);

R(6) je atom vodíku;

R(4) je skupina SO₂R(16), ve které R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina O-CH₂-CH₂-O-CH₃;

R(5) je atom vodíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

- 6 / skupina -N0₂, skupina C0-R(6), skupina C-R(7), skupina O-CH₂-CH₂-O-R(17), nebo skupina NR(50)R)5í);

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(3C), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R(7) je atom vodíku nebe alkylová skupina, obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, kde

R(2) je skupina O-CH₂-CH₂-O-R(17) nebo skupina NR(50)R(51),

R(17) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

• · · · · · • ·

R(50) a R(51) jsou skupina -Cn₂-CH₂-O-R(52) , kde

R(52) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

S. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, které se vyznačují tím, že jsou použity jako léčiva.

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, meohylová skupina nebe methoxylová skupina;

R(50) a R(5i) jsou skupina -CH₂-CH2-O-CH₃;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina a methoxylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22);

n je rovno nule nebo 2;

R(22)- je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová s kupina/

R(4) a R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, skupina -CN, skupina SO₂-R(16), skupina CO-R(23), skupina O-R(24) nebo skupina 'O-CH₂ ^-CH₂-O-CH₃;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃methylová skupina nebo methoxylová skupina;

R(23) je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina QR(25);

R(25) je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová s kupina;

R(24) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃methylová skupina nebo methoxylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R(2) nebo R(3) j skupina O-CH₂-CH₂-O-CH₃ nebo skupina NR(50)R(51).

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebojskupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na merhylová s kup ma ;

R(17) je methylová skupina

R(50) a R(51) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo nebo ethylová skupina;

sobě jsou skupina

-CH₂-CH₂-O-R(52) ;

R(52) je methylová skupina nebo ethylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

R(13) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20) R(21) ;

R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO--R(22); n je rovno nule nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je subsciouována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady- atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

p je rovno nule nebo 2;

R(25) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R(24) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(28)R(29);

R(28) a R(29) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebe methylová skupina;

za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R(2) nebo R(3) je skupina O-CH₂-CH₂-O-R (17) nebo skupina NR(50)R(5lý.

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující ' 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_gH_2g-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

g je rovno nule nebo 1;

nebo

R(2) a R(3i nezávisle na sobě jso’U heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(20)R(21);

R(20' a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupena SO_n-R(22;; n je rovno nule, 1 nebo 2.

R(22) je alkylová skupina uhlíku, cykloalkylová sku atomů uhlíku, nebo skupina přičemž fenylová část je obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy ma, obsahující 3, 4, 3, 6 nebo

-C_sH_2s-f enyl, nesubstituovaná nebo je .

substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

s je rovno nule nebo 1;

R(4) a R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -NO?, skupina SO_P-R(16), skupina CO~R(23), skupina O-R(24) nebo skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku)-0-R(33);

p je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina

NR(2 6)R(2 7 ) ;

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(24) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina

NR(28)R(29);

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo'skupina NR(14)R(15);

R(Í4) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebe 7 atomů uhlíku, nebo skupina -CgH₂g-fonyi, přičemž fenylová část je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

g je rovno nule, 1 nebo 2;

• · • · • · • · o nebe

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina -CiH₂i-heteroaryl·, obsahující 1, 2, 3, 4, 5., 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21);

R(2Q) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

8 nebo 9 atomů uhlíku, která jé nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, skupina -CN, skupina CO-R(6), skupina 0-R(7), skupina O-CH₂-CH₂-O-CH₃, nebo skupina NR ( 50 ) R ( 51) ;

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

R(30) je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo • · « 9 · 9 · · · · · • · 9 · 9 · « « 9 · · « · · · · · · • 99 99 99 9999 99 ·

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(l) je skupina -C_dH2d-cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

d je rovno nule nebo 1;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CFý, skupina -CN, skupina -NCR, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(.S), skupina O-R(7), skupina 0-(alkylenová skupina, obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku)-0-R(17), nebo skupina NR(50)R(51);

R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

9. Farmaceutický prostředek, který se vyznačuje t í m, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.

·«··· · · · · * • « · · · · • 9 « · ··«· » ·

R(28) a R(29) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(33) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

9 · · · · · · · « ·

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, k t e r ý se vyznačuje o 1 m, že navíc obsahuje účinné množství NHE-inhibitcru a/nebo účinné látky z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných látek, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí.

11. Použití sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, jako inhibitorů natrium-dependentního bikarbonát/chloridového měniče.

12. Použití sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, v terapi a/nebo profylaxi srdečního infarktu, angíny pectoris, onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, poruch dýchací motoriky, ischemických srdečních stavů, ischemických stavů periferní i centrální nervové soustavy a mrtvice, ischemických stavů periferních orgánů á končetin, onemocnění způsobených primárně nebo sekundárně proliferaci buněk, nebo při šokových stavech, nebo při chirurgických operacích a transplantacích orgánů, nebo při konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické zákroky.

13. Použití sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí, jako antiaterosklerotikum, jako léčivo proti diabetickým pozdním, komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním nebo hypertrofii a/nebo hyperplazii orgánů.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 a/nebo 10, který se vyznačuje tím, že se použije při léčbě a/nebo profylaxi srdečního infarktu, angíny pectoris, onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, poruch dýchací motoriky, ischemických srdečních stavů, ischemických stavů periferní i centrální nervové soustavy a mrtvice, ischemických stavů periferních orgánů a končetin, onemocnění způsobených primárně nebo sekundárně proliferaci buněk, při šokových stavech, nebo při chirurgických operacích a transplantacích orgánů, nebo při konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické zákroky.

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 a/nebo 10, který se vyznačuje t í m, že se použije jako *

antiaterosklerotikum, jako léčivo proti diabetickým pozdním komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním nebo proti hypertrofii a/nebo hyperplazii orgánů.