CZ2001198A3 - Bispiperidiny jako antitrombotická činidla - Google Patents

Bispiperidiny jako antitrombotická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ2001198A3
CZ2001198A3 CZ2001198A CZ2001198A CZ2001198A3 CZ 2001198 A3 CZ2001198 A3 CZ 2001198A3 CZ 2001198 A CZ2001198 A CZ 2001198A CZ 2001198 A CZ2001198 A CZ 2001198A CZ 2001198 A3 CZ2001198 A3 CZ 2001198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
piperidyl
groups
ethyl
butanoyl
Prior art date
Application number
CZ2001198A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Yue
Marguerite Henry
Thierry Giboulot
Brigitte Lesur
Original Assignee
Laboratoire L. Lafon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire L. Lafon filed Critical Laboratoire L. Lafon
Priority to CZ2001198A priority Critical patent/CZ2001198A3/cs
Publication of CZ2001198A3 publication Critical patent/CZ2001198A3/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká sloučenin vzorce I, kde Rb R2, R3, Zb Z2, mají specifický význam. Tyto sloučeniny inhibují vazbu fibrinogenu na receptory krevních destiček Gp Ilb/IIIa a jsou užitečné v terapii jako antitrombotická léčiva.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, které jsou inhibitory vazby fibrinogenu na receptory krevních destiček Gp Ilb/IIIa a které mohou být použity terapeuticky jako antitrombotická léčiva.
Dosavadní stav techniky·.
V průběhu patologických procesů, které vedou ke vzniku trombu (klotu) a potom k jejich růstu, představuje agregace krevních destiček klíčový krok, protože je zdrojem závažnosti tohoto., jevu. Konkrétně od.iniciace trombu.,’ ' · . Ϊ:
zvláště v arteriálním krevním řečišti', vyvolává intervence - několika vzáj.emně závislých biochemických reakcí agregaci postupně· še zvyšujícího množství krevních destiček v důsledku konverze rozpustného fibrinogenu na nerozpustná vlákénka'fibřinu, což zvyšuje velikost a hmotnost krevních destiček',, nejprve na původním místě arteriální vaskulární léze a poté stoupající měrou v lumenu žíly.
Při tomto mechanismu agregace krevních destiček je aktivace receptorů Gp Ilb/IIIa zdrojem zesílení agregace krevních destiček. Fibrinogen, který může být vázán prostřednictvím svých dvou dimerů k těmto receptorům, zesiluje vzájemné navázání těchto krevních destiček a tak vyvolává tvorbu destičkové hmoty tvořící trombus v místě ruptury atheromálního plaku.
Tento mechanismus agregace krevních destiček je zvláště aktivní u všech arteriálních tromboz, ať už se
-objeví v průběhu provádění intervenční kárdiologie (tansluminální perkutánní angioplastiky; zavádění stentů), chirurgických zákroků na srdci (aorto-koronární bypas;
chirurgie chlopní) v průběhu akutních.chorob srdce (infarkt myokardu, nestabilní angína, akutní koronární, syndromy) atd.) nebo v průběhu určitých cerebrálních ischemii nebo konečně v průběhu myokardiálníčh ischemii, které mohou komplikovat antitrombotické ošetření.
Snížení nebo prevence aktivace krevních destiček v kontaktu s prasklým atherosklerotickým plakem tak představujé'nový a účinný terapeutický přístup k léčení trombózy, zvláště arteriální trombózy, a tak účinný prostředek pro prevenci akutního koronárního syndromu včetně nestabilní angíny a infarktu myokardu.
Tento vynález je tak . zaměřen na poskytnutí nových kompet.itivních inhibitorů vázání fibrinogenu na receptory Gp Ilb/IIIa, ‘ ' i' ; ’ .
Tento vynález je také zaměřen na poskytnutí sloučenin, které mohou být podávány orálně, čímž umožňují prodloužení působení a vyhnutí se riziku krvácení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu;jsou sloučeniny obecného vzorce (I) :
Zý
0 ,· 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9· 9 9' 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 . 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9-9 w 9 9. • 9
i) buď Ri je vybrána z ,
-C1-C4 alkylových, C3-C12 mono nebo bicyklických cykloalkylových, C2-C4 alkenylových nebo C2-C4 alkinylových skupin, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované skupinami vybranými z halogenů a hydroxylové skupiny;
- mono-, bi- nebo tricyklických C6-C14 arylových skupin,
-heteroarylových skupin vybraných z pyridylové, thienylové, furylové, chinolylové, benzodioxanylové, benzodioxolylové, benzothienylové, benzofurylové a pyrazinylové skupiny;
-fenyl (C1-C4) alkylových a naftyl (C1-C4) alkylových skupin případně substituovaných na .arylovém jádře, i ·
-arylových a heteroarylových skupin, které·jsou případně substituované jednou nebo -více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, C1-C4 alkylu, trifluormethylu, C1-C4 alkylthioskupiny, C1-C4 alkylsulfonylu, C1-C4 alkyloxyskupiny, nitroskupiny a skupin -COOR, -CH2COOR nebo -O-CH2-COOR, kde R je C1-G4 alkylová skupina,
-skupin vzorce
--C — NR4R'4
II o
ve kterých R4 a.R'4 jsou vybrány z Cj-Cg alkylových a mononebo polycyklických C3-C12 cykloalkylových skupin, kde tyto skupiny jsou případně substituované skupinami vybranými z haiogenů a^hydroxylové skupiny, R'4 také může být vodík, nebo -alternativně. R4 .a R'4 spolu tvoří tetramethylenovou nebo pentamethylenovou skupinu, přičemž tyto poslední dvě skupiny, jsou případně samy substituované, zvláště C^—Ο14 arylovým nebo . (C6-C14) aryl (C1-C4) alkylovým zbytkem;
- skupin vzorce
5 · • i • « • · • · • · • · · • *· • · 9 • .» · ' · ······ · 9 9 0 *
• « ·-» · · · .. • ·
- . —- C — NH-(CH2)m-R5 · · .· ·
O ve kterých m = 1 až 4 a R5 je vybrána z fenylové,. methoxyfenylové, indolové, benzodioxolylové, benzodioxanylové, benzothienylové a benzofurylové skupiny, a R2 je vodík, ii) neboRi je vodík a R2 je vybrána ze skupin vzorce:
-NH-CO-R6,
- -kde Ré je vybrána z C1-C4 alkoxylově, C3-C7
-cykloalkoxylové, benzyloxylové, methoxyfenylové, dimethoxyfenylové, benzodioxolylové a benzodioxanylové skupiny, ' , ...
a. skupin vzorce: , .
-NH-SO2-R7, ' . - 1 . ·. ' kde R- je vybrána z:
r ' · /
-C-.-Cu alkylových skupin případně substituovaných jednou nebo více skupinami vybranými z halogenů, hydroxylové skupiny a trifluormethylové skupiny;
-C2-C5 alkenylových. skupin; t .
-mono- nebo bicyklických C3-C12 cykloalkylových skupin;
mono-, bi- nebo tricyklických. C6-C14 arylových skupin;
heteroárylových skupin vybraných z pyridylové, furylové, thienylové, chinolylové, benzodiaxanylové, benzodioxolylové, isoxazolylové, benzodioxinylové, benzothienylové, thiazolylové, pyrazolylové, benzofuxylové a benzothiazolylové skupiny;
-fenyl (C1-C4) alkylových a naftyl (C1-C4) alkylových skupin;
$ '4 ·· 9 9 9 9
• · 9 9 9- 9 9 • 9
9 9 9 · 9
'9 * · 9 • · · 9 P · «
9 , · 9 9 • ·
• · 99 9 9 9 9 9 · 9 9
a skupin vzorce:
ve kterých n = 1, nebo S a -NH, nebo 3a B je vybrána z -CH2-, 0
-arylových a heteroarylových skupin, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, Ci~C4 alkylu, C3-C7 cykloalkylu,. trifluormethylu, Ci~C4 alkylthioskupiny, Ci~C4 alkylóxykupiny, C1-C4 alkylsulfonylové skupiny, nitroskupiny, di ( (Ci-C4) alkyl) aminoskupiny a skupin -GOOR, -CH2COOŘ nebo -O-CH2-COOR, ,kde'.R je C1-C4 alkylová .skupina,, fenylová a naftylová skupina a hetreoarylové'skupiny vybrané z thienylové, furylové a pyridylové skupiny, iii) R3 je vybrána z atomu vodíku, Ci-C4 alkylové skupiny a fenyl (Ci-C4) alkylové skupiny; ·.
iv) A je vybrána ze skupin -NH-CHR10-NH-CHRi0-CH2- a
s ρ = 1 nebo 2,
-R10 je vybrána z vodíku a Ci~C4 alkylové skupiny a C6-Ci4 arylové skupiny,
v) a Zi a Z2 jsou vodík nebo skupina chránící amin, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Jedna specifická skupina sloučenin vzorce (I) je představována sloučeninami vzorce (Ia) :
ve kterých:
i) buď R-. je vybrána z
-C1-C4 alkylových, C3-C12 mono- nebo bicyklických cykloalkylových, C2-C4 alkenyloyých nebo ^Č2-C4 alkinylových ♦ ' ' . i f skupin,_přičemž tyto skupiny. j sou případně .substituované ' skupinami vybranými z halogenů a hydroxylové skupiny;
- mono-, bi- nebo tricyklických C6-C14 arylových skupin, . / . ...
-heteroarylových skupin vybraných z pyridylové, thienylové, furylové, chinolylové, benzodiaxanylové, . benzodioxolylové, benzothienylové, benzofurylové a pyrazinylové skupiny;
-fenyl (C1-C4) alkylových a naftyl (C1-C4) alkylových skupin případně substituovaných na arylovém jádře,
-arylových a heteroarylových skupin, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, C.1-C4 alkylu,, trifluormethylu, C1-C4' alkylthioskupiny,· C1-C4 alkylsulfonylu, C1-C4 alkyloxyskupiny, nitroskupiny a skupin -ČOOR, -CH2COOR nebo -O-CH2-COOR, kde R· je C1-C4 alkylová skupina,
-skupin vzorce: ·
-7-9 · • ..
-C —NR4R'.4.
o ve kterých R4 a R'4.jsou vybrány z Ci-Cg alkylových amononebo polycyklických C3-Ci2 cykloalkylových skupin, kde tyto skupiny jsou případně substituované skupinami vybranými z ^halogenů a hydroxylové skupiny, R'4 také může být vodík, nebo alternativně R4 a R'4 spolu tvoří tetramethylenovou nebo pentamethylenovou skupinu, přičemž tyto poslední dvě skupiny jsou případně samy substituované, zvláště Cé-Ch arylovým nebo (Cg-Ci4) aryl (Ci~C4) alkylovým zbytkem;
- skupin vzorce,:
• -C —NH-(CH2)m-R5 . 0 - , '· · ve, kterých m = 1 až'4 a R5 je ..vybrána'z fenylové, methoxyfenylové, indolové, benžodioxolyloyé, benzodioxanylové, benzothienylové a beňzofurylové, skupiny, a R2 je vodík, - , ii) nebo Ri je vodík a R2 je vybrána ze- skupin vzorce:
' -NH-eO-R6, ..
kde Rď je vybrána z C1-C4 alkoxylové, C3-C7 cykloalkoxylové, benzyloxylové, methoxyfenylové, dimethoxyfenylové, benzodioxolylové a benzodioxanylové skupiny, .
a skupin'vzorce:
-NH-SO2-R7, .·.’··· kde R7 je vybrána z: ’
-C1-C5 alkylových skupin případně substituovaných jednou nebo více skupinami vybranými z halogenů, hydroxylové skupiny a trifluormethylové skupiny;
-mono- nebo bicyklických C3-C3.2 cykloalkylových skupin;
mono-, bi- nebo tricyklických C6-C14 arylových skupin;
heteroarylových skupin vybraných z.pyridylové, thienylové, chinolylové, benzodioxanylové, benzodioxolylové, a isoxazylové skupiny;
-fenyl (C1-C4) alkylových a naf tyl (C1-C4) alkylových skupin;
- a skupin ve kterých
-arylových a'.heteroarylových skupin, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, C1-C4 alkylu, trifluořmethylu, C1-C4 alkylthioskupiny, C.1-C4 alkyloxykupiny, C1-C4 alkylsulfonylové skupiny, nitroskupiny, ďi((Ci-C4) alkyl)aminoskupiny a skupin -COOR, -CH2COOR nebo
-O-CH2-COOR, kde R je C-.-C4 alkylová skupina, ,iii), R3 je vybrána z atomu vodíku, C1-C4 alkylové skupiny a ' ‘ fenyl(C1-C4)alkylové skupiny;
iv) . a Zi .a Z2 jsou vodík nebo skupina chránící amin, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Jedna z výhodných skupin sloučenin je představována sloučeninami, ve kterých Ri = H a R2 je skupina vzorce
-NH-SO2-R7.
Τ3ί
t· ' · · • • e · «· • • · . • •
·· • • ’· • * · ·
• • 9 ‘9 9 f9 9 99 9 9 9 ·
• · • · · • · 4 * · 999
Sloučeniny, které jsou zvláště výhodné, jsou sloučeniny tohoto typu, ve kterých R7 je skupina vybraná z naftylové, substituované naftylové, bifenylové a fenylthienylové skupiny.
Jako příklad arylových skupin lze zmínit fenylovou, anaftylovou, β-naftylovou, fluorenylovou a bifenylovou skupinu.
C1-C5 alkylové skupiny mohou být lineární nebo rozvětvené. Jako příklad lze uvést methylovou, ethylovou, propylovoU, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terč.butylovou a pentylovou skupinu.
’ Monocyklické cykloalkylová skupiny mohou být například cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
Polycyklické cykloalkylové skupiny mohou být například adamantylová, norbornylová a kamfórylová skupina.
Alkinylovou skupinou mohou být například ethinylová, propargylová a butinylová .skupina.
Alkenylovou skupinou může být například vinylová, pentenylová·a allylová skupina.
..C1-C4 Alkoxylové skupiny mohou být podobně linerání nebo rozvětvené. Jako příklad lze uvést methoxylovou,. ethoxylovou, propoxylovou,’ isopropoxylovou, butoxylovou, isobutoxylovou a terč.butoxylovou skupinu.·
Halogeny mohou být vybrány z fluoru, chloru, bromu a jodu.
Jako skupiny chránící amin lze uvést ethoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, pnitrobenzyloxykarbonylovou a t-butoxykarbonylovou skupinu.
Pojem „adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami označuje soli, které dáváji ‘biologické vlastnosti volné báze bez toho, že by měly nežádoucí
účinek. Těmito solemi mohou být zvláště ty, které jsou tvořeny s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, .dusičná nebo fosforečná; kyselé soli kovů, jako je orthofosforečnan disodný a hydrogensíran draselný, nebo s organickými kyselinami.
připraveny:
Sloučeniny, vzorce (I) mohou být
ve kterém Rs a R9 jsou chránicí skupiny, «'I s aminem vzorce nebo a2) reakcí kyseliny vzorce
(III)
- li
ve kterém Rs a R9 jsou chránící skupiny, s aminem vzorce
za vzniku sloučenin vzorce (lb):· ' Rs '
(lb)
b) případně konverzí skupiny R2 na jinou skupinu· R2,
ΐ
• i· '· '4 '4 4« Í4 4 · · ·'- ·· ' 4 4 i 4 4 4
• · · '· -, ·’4 ’ '· '·
,4 4 · 4 4 4 4 4 < '4 !’4
4 4 '4 . ’· 4 •i4
4 · 44· 4 4 ;· 4 4 4 ·
c) a, případně, odstraněním chránících skupin.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny podle ní uvedeného reakčního schématu (když Rs a Rg = Boc):
>N
Schéma 1
Adiční soli se získají běžným způsobem reakcí sloučeniny vzorce (I) s'farmaceuticky přijatelnou kyselinou
- 13 <· · ve vhodném rozpouštědle. Naopak bázé mohou být získány z adičních solí reakcí se silnou zásadou.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučeniny vzorce (I).
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava kyseliny vzorce IV
Syntéza kyseliny 4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-2{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]ethyl}butanové (sloučenina 3)
A-l Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(4-pyridyl-2-[2-,(4pyridyl) ethyl] butanové, (sloučenina, 1)’
K roztoku 4-vinylpyridiriu, (165 g, 1,49· mol) a diethylmalonatu (120 g, 0,75 mol).v 400 ml ethanolu byl přidán sodík (3,5 g, 0,15 mol)'. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 18 hodin. Většina ethanolu byla odpařena a zbytek byl převeden do etheru (asi 300 ml) a poté promyt solankou. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej, který byl podroben varu pod zpětným chladičem v 400 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 12 hodin. Výsledná směs byla odpařena do sucha, čímž byl získán rudohnědý olej, který byl· převeden do asi 1 1 isopropanolu a ponechán stát při pokojové teplotě.,Výsledný roztok byl přefiltrován, promyt isopropanolem a acetonem a vysušen za vakua, čímž bylo získáno 190 g béžové zbarvené pevné látky.
Výtěžnost = 74 %
Teplota tání = 172 °C ' · XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5’ 2,1 (m, 4H) , 2,5 (m, '.IH) , 3,0 (t, 4H), 8,0 (d, 4H), 8,7 (d, 4H). '
. · · ·· • '· '· «· ···· 9» ' 9 · • '9' 9-9' 9 9 9
• • • · • • •
• · ·'· · • · 9 9 9 9
A-2 Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(4-piperidyl)-2-[2(4-piperidyl)ethyl]butanové (sloučenina 2)
Směs dihydrochloridu kyseliny 4-(4-pyridyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanové (118 g, 0,344 mol) v 1,5 1 kyseliny octové byla hydrogenován v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (10 g) za tlaku 100 psi při 60 °C po dobu 24 hodin. Směs byla přefiltrována a odpařena, čímž byl získán olej, který byl zředěn v etheru, čímž byla získána suspenze. Tato suspenze byla přefiltrována, promyta etherem a vysušena, čímž bylo získáno 126 g béžové zbarvené pevné látky..
Výtěžnost = 104 % (obsahuje kyselinu octovou)
Teplota tání = 180 °C ' .
1H-NMR (400 MHz, CD3GD) : δ 1,35 (m, 8H)-, 1, 6 (m, 6H) , 2,0 (bd, 4H), 2,3 (m, 1H)·, 3,0 ’(bt, 4H) , 3, 4' (bd, 4H) . .
_ . i', r :· ’ΐ r··
A-3 Syntéza kyseliny 4-Jl-(terc.butoxykarbonyl)-4piperidyl]-2-{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-' ' ' ' piperidyl]ethyl}butanové (sloučenina 3) ; .
Di-terc.butyl dikarbonat (90 g, 0,413 mol) byl přidán při pokojové'teplotě k roztoku.dihydrochloridu kyseliny 4(4-piperidyl)-2-[2-(4-piperidyl)ethyl]butanové (71,5 g, 0,203. mol) v, 300 ml (2,2,-mol) .4 M NaOH a 300 ml terč .'butanolu. V. mícháni'bylo pokračováno po dobu 4 hodin. Organická fáze byla oddělena a poté promyta IN HCI a vodou, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Byl přidán cyklohexan a směs byla ponechána krystalizovat při asi 0 °C. Produkt byl -odfiltrován, promyt ‘cyklohexanem a vysušen za vakua za vzniku 71 g bílé pevné látky..
Výtěžnost = 73 % ·
Teplota tání = 162 °C
.· · · ·' . ·· ·
• · • · • • · • 9
• · • · • ·
• ♦ • · · • # · 9 • · ' ·
• • · • ·
• · · .· · · • · - · • · 9 9
^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,25 (m, 4H), 1,35 (m, 3H), 1,45 (s, 19H) , 1,6 (bd, 6H), 2,25 (m, 1H) , 2,88 ; (bt, 4H) , 4,05 (bs, 4H) . ý .
B Příprava sloučenin vzorce II
B-l Syntéza kyseliny
2-{ (4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]—2—{2—[1(terc.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethylJbutanoyl)amino}octové
K roztoku kyseliny 4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]-2-{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethyl[butanové (18,6 g, 38 mmol) v 150 ml dichlormethanu a; pyridinu (3,1 g, 39,2 mmol) byl přidán při pokojové teplotě '2,4,6-trifluor-l;3,5-triazin (3,6 g, 26,7 mmol). Po míchání po dobu 4 hodin byla přidána voda. Organická fáze byla promyta vodou,, vysušena síranem sodným a poté byla přefiltrována. Filtrát byl použit přímo v dalším kroku. * -. ·
Roztok byl přidán do směsi hydrochloridu methylglycinatu .(4,9 g, 39 mmol) a diisopropylethylaminu (11 g, 8.5, 3 mmol) v 50 ml dichlormethanu. V míchání se pokračovalo 1 hodinu při pokojové teplotě a poté byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena síranem sodným a odpařena za v^iku oleje, který byl přímo hydrolyzován.
Roztok výše získaného produktu v 150 ml· tetrahydrofuranu, 30 ml vody a monohydrátu hydroxidu lithného (4,2 g, 100 ml) byl míchán při pokojové teplotě 30 minut. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do vody, okyselen na pH 2 a extrahován ethylacetátem. Extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 18,2 g bílé pevné látky.
Ί
* 44 ··
• 4 • · • · » 4 · 4'4
• • •. · • » • ·
• 4 4 4 4 44 4 • · 4
• • 4 ·' · 4 4
444 • · · • · • ’ 44 44
Výtěžnost = 88 % (pro tři krcky).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0, 95 - 1,65 (m, 36H)', 2,04 (m, IH), 2,65 (bt, 4H), 4,0 (bd, 6H), 6,39 (bs, IH).
Syntéza B-l byla použita k přípravě následujících sloučenin:
B-2
Kyselina 3-[(4-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-2—{2[l-(terc.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethyl}butanoyl)amino)propanová (sloučenina 5) Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-aminopropanoatu Výtěžnost - 86 %. .
B-3 .
Kyselina 3-[(4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-2-{2[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidyl]ethyl}butanoyl)amino]3-methylpropanová (sloučenina 6)
Výchozí látka: ethyl 3-aminobutanoat
Výtěžnost. = 49 % 1H-ŇMR (4 00 MHz, CDCI3) : δ 1,03 (m, 4H) , 1,15 (m, 4H) ,
1,25 (d, 3H) , 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,63 (bd, 6H) ,
1, 95 (m, IH) , 2,55 (dd, 2H), 2,65 (bt, 4H), 4,0 (bs, 4H) ,
4,35 (m, IH) , 6,25 (d, IH) .
B-4
Kyselina 3-[(4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-2-{2[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidyl]ethyl}butanoyl)amino]3-fenylpropanová (sloučenina 7)
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amino-3-fenylpropanoatu Výtěžnost ’= 68 % 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,9 ~ 1,35 (m, 10H) , 1,45 (s,
20H), 1,58 (m, 6H), 2,00 (m, IH), 2,60 (bq, 4R) , 2,90 (dq, 2H), 4,0 (bd, 4H), 5,45 (q, IH) , 6,78 (d, IH) , 7,25 .(m,
5H). ‘ · -3 • 9 ··· '9 - ·· · '«· >
·· · · e 9 9 99 • · · · · · · · • · · ····· # « >9 • 9 9 9 9 9 9 • 99, 99, 9 9« 999
B-5
Kyselina (3R)-1-(4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-2{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethylJbutanoyl)hexahydro-3-pyridinekarboxyl^ová (sloučenina 8)
Výchozí látka: ethyl (R)-nipecotat-L-tartrat
Výtěžnost = 66 %
C - Příprava sloučenin’vzorce Ib
C-l - Příprava sloučenin vzorce Ib (R: * H, R2 = H) ·
1) terc.Butyl 4-(3-{[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-ethoxy-3- . oxopropyl]amino}-2-oxoethyl)aminó]karbonyl)-5-[1(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetráhydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina1 9) ,
K roztoku kyseliny 4-[l-(ťerc.butoxykarbonyl)-4piperidyl]-2-{2-(l-(terc.butoxykarbonyr)-4piperidyl],ethýl Jbutánoyl) amino] octové (sloučenina 4) (5,4 g, 10 mmol) v'50 ml ethylacetátu a N-methylmorfolinu (2,2 g, 22 mmol) byl .přidán isobutylchloroformat (1,5 g, 11 mmol). Po míchání' po dobu 10-minut byl přidán hydrochlorid ethyl 3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propionatu (2,8 g, 10 mmol). V míchání se pokračovalo při 50 °C 2 hodiny a poté byla přidána 2N kyselina chlorovodíková. Organická fáze byla promyta vodou', vysušena sirénám sodným, odpařena a přečištěna -rychlou chromatografií (dichlormethan/methanol 20/1), čímž bylo získáno 6,7 g bílé pevné látky.
Výtěžnost = 88 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 ~ 1,7 (m, 39H). , 2,05 (m,
IH)., 2,6 (bs, 4H) , 2,8 (dq,.2H), 4,0 (m, 8H) , 5,3 (q, IH-)', 6,55 (t, IH), 6,75 (m, 3H), 7,55. (d, IH) .
ή . · ♦ · ». · »· ’ — Ίο- * · · ·♦·· · e = '» · « ········«>* ··· ··· »4 · ··
Výše popsaná metoda byla použita k přípravě následujících sloučenin:
2) terc.Butyl 4-(5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-3( [ (2- ( [3-ethoxy-l-.(4-isopropylfenyl) -3-oxopropyl] amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl)tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 10)
Výchozí látka: hydrochlorid.ethyl 3-amino-3-(4isopropylfenyl)propiondtu '
Výtěžnost = 82 % XH-NMR .(400 MHz, CDC13) : δ 0,9 ~ 1,7 (m, 45H) , 2,05 (m, IH) ,
2,6 (bš, 4H);, 2,8 (m, 3H) , 4,0 (m, 8H) , 5,4 (q, IH) , 6,5 (t, IH)·, 7,15· (d,. 2H), 7,2 (d, 2H) , 7,45 (d, IH) . . - ' .
3) . terč.Butyl 4-(5-(1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl']-3{ [ (2-{ [3-ethoxy-l- (4-methoxyfenyl)'-3-oxopropyl] amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl)tetrahydro-1(2H) pyridinkarboxylat (sloučenina 11).
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl’3-amino-3-(4methoxyfenyl)propionatu
Výtěžnost - 59 % 1H-NMR i (400-MHz, CDC13) : δ 0,9 ~ 1,7 (m, 39H) , 2,05 (m, IH) , 2,6 (bs, 4H.) , 2,8 (dq, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,0 (m, 8H) ,
5,38. (q, IH), 6,55 (t, IH), 6,85 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, IH) .
4) terč.Butyl 4-(5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-3{[(2-{[3-ethoxy-l-(3,4~dimethoxyfenyl)-3-oxopropyl]amino}2-oxoethyl) amino] karbonyl Jpentyl) tetrahydro-1'(2H) pyridinkarboxylat (sloučenina 12)
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amino-3-(3,4- . dimethoxyfenyl)propionát · ' , ’ ‘
Výtěžnost = 82 %
• * .
5) terč.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-,4-piperidyl·]-3({[2-({3-ethoxy-l-[3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)fenyl]-3oxopropyl}amino)-2- · oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 13)
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amino-3-(3-(2-ethoxy-2oxoethoxy)fenyl)propionatu Výtěžnost.= 61 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 ~ 1,7 (m, 42H) , 2,05 (m, 1H) ,
2,6 (bs, 4H) , 2,8 (dq, 2H), 4,0 (m, 8H), 4,28 (q, 2H), 4,6 (s, 2H) , 5,4 (q, 1H) , 6,5 (t, 1H), 6,8 (dd, 1H) , 6,9 (m,
2H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
6) terč. Butyl 4-(5-[l-(terc.butoxykarboriyl)-4-piperidyl]-,3{[(2-{[3-ethoxy-l-(3-methoxyfe.nyl)-3-oxopropyl]amino}-2oxoethyl)amino)karbonyl}pentyl)tetrahydro-1(2H)- ' ' pyridinkarboxylat (sloučenina 14) .
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amino-3-(3methoxyfenyl)propionatu
Výtěžnost. =. 78 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,,9 ~ 1,7 (m, 39H) , 2,05 (m, 1H) ,
2,6 (bs, 4H) , 2,83 (dq, 2H), 3,8 (s, 3H) , 4,0 (m, 8H) , 5,4 (q, 1H) , .6,5. (:t, 1H) , 6,8 (dd, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 7,2 (t, 1H), 7,45 (d, 1H). ' .
7) terc.Butyl 4-{3-{[1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)3-ethoxý-3-oxopropyl]amino}-2-oxoethyl)amino]karbonyl}-5[1- (terč. butoxykarbonyl) -4-piperidyl] pentyl} tetrahydr-o1(2H)-pyridinkarboxylat (sloučenina 15)
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amino-3-(2,3-dihydro1,4-benzodioxin-6-yl)propionatu Výtěžnost = 83 % .
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0,9 ~ 1,7 (m, 39H) , 2,05; (lil, 1H) , » · • 9
9 · '9 99 9
2,65 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2.H), 4,0 (m, 8H), 4,25 (s, 4H), 5,3 (m, 1H), 6,55 (t, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,81 (d, 2H), 7,5 (d, 1H) .
8) terč.Butyl 4-(5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-3{[(2—{[3-ethoxy-l-(3-pyridyl)-3-oxopropyl]amino}-2oxóethyl)amino]karbonylJpentyl)terahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 16)
Výchozí látka: dihydrochlorid ethyl 3-amino-3-(3pyridyl)propionatu
Výtěžnost = 69 %
9) terč. Butyl 4- (5-·[ 1- (terč.butoxykarbonyl) -4-piperidyl] -3{[(2-{'[3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl\tetrahydro-l(2H)- .
pyridinkarboxylat (sloučenina 17) , , _
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amÍnoprbpionatu Výtěžnost = 69 % '
1H-N1 MR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,2 .(m, 4H) , 1,25
(t, 3H), 1,3 (m, 2H) , 1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H) , 2,05 - (m,
1H) , .2,5 (t·, 2H) , 2,6 (bt, 4H) , 3, 5 (q, 2H) , 3,9 (d, 2H) ,
4,0 (bs, 4H), 4, 15 (q, 2H) , 6,4 (bt ,' 1H) , 6, 65 (bt, 1H) .
10)»terč.Butyl 4-(5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-{ [ (2-{ ,[3-ethoxy-l-methyl-3-oxopropyl]amino}-2bxoeťhyl)amino]karbonyl}pěntyl)tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 18)
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-aminobutanoatu Výtěžnost = 70 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,1 ~ 1,35 (m, 13H) , 1,4 (s, 19H), 1,55 (m, 6H) , 2,05'.(m,' 1H) , 2,5 (m, 2H),'2,6 (bt, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,1 (q, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 6,4 (t, 1H) , 6,75 (ď·, 1H) .
21' -
• · « · 9 9 • · • · · · • · « · '· · 'i · • • · * t
• • » · • • ·
• · • * · « * ' i • ·
11) terč.Butyl 4--(5-.[l-(terc,butoxykarbonyl)-4-piperidyl.]3- {[(2-{}3-ethoxy-3-oxo-l-fenethylpropyl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl)tetrahydro-1(2H)pyridínkarboxylat (sloučenina 19) '
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amino-5-fenylpentanoatu Výtěžnost-= 27 % ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,1 ~ 1,3 (m, 10H) , 1,4 (s, 19H), 1,55 (m, 6H), 1,85 (m/ 2H), 2,0 (m, IH), 2,5 (d, 2H), 2,6 (m., 6H) , 3,85 (d, 2H) , 4,0 (bs, 4H) , 4,1 (q,
2H), 4,25 (m, IH), 6,25 (t, IH), 6,6 (d, IH), 7,1 (m, 3H), 7,2 (t , 2H).
12) Syntéza terč.butyl 4-{3-({[2-({1-[(1adámantylamino)karbonyl]-(1S)-3-bénzyloxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoethyl]amino}karbonyl)-5-[1(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylatu (sloučenina 20)
K-roztoku kyseliny 2-.[(4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]-2-{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidylýethyljbutanoyi)amino]octové (sloučenina 4) (6,9 g, 11 mmol) v 150 ml of ethylacetátu a N-methylmorfolinu (5 g, 49,5 'mmol) byl přidán za. pokojové teploty isobutylchloroformať (1,7 g, 12,4 mmol). Byla získána bílá suspenze. Po mícháni po dobu 10 minut'byl přidán roztok trifluoroacetatu benzyl (3S)-3-amino-4-(1-adamantylamino)4- oxobutanoatu (6,9 g,’ 11,2 mmol) v 20 ml ethylacetátu.
V míchání bylo podkračováno při pokojově teplotě po dobu 18 hodin. Byla přidána 2N kyselina chlorovodíková. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn rychlou chromatografií (dichlormethan/methanol 20/1), čímž bylo získáno 6,6 g béžové zbarvené pevné látky. Výtěžnost 68 %
Výše uvedená metoda byla použita k přípravě
- 22 následujících sloučenin:
13) terč.Butyl 4-( 3-({ [2-({1-[[2-(lH-indol-4yl)ethyl]amino]karbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3oxopropýl} amino).-2-oxoethyl]amino}karbonyl)-5-[1(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-l(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 21)
Výchozí látka: trifluoroacetat benzyl . (3S)-3-amino-4-[2(lH-indol-4-yl)ethylamino]-4-oxobutanoatu Výtěžnost = 49% 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4Hj , 1,25 (m, 6H),.1,45 (s, 20H),.l,6 (m, . 6H), 2,05 (m, 1H) , 2,65 (m, ,5H) , 2,95 (m,
3H) , 3,55 (m, 2H), 3,78 (dq, 2H), 4,05 (bs, 4H),'4,8 (m, ÍH), 5,05 (s, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, ΊΗ), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 6H) , 7,6 (d, ÍH) , 8,2 .
(s, ÍH). ' ' \ . .·14) terč.Butyl 4- (3-({ [2-'({1 - [ {'(4- j .
methoxyfenethyl)amino]karbonyl]-(1S)-3-benzyldxy-3-* oxoprópyllamino)-2-oxoethyl]amino)karbonyl)-5-[1,(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidýl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 22)
Výchozí látka: trifluoroacetat,benzyl (3S)-3-amino-4-[ (4methoxyfenethyl)amino]-4-oxobutanoatu Výtěžnost = 59 %
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) , 1,45
(s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, ÍH), 2,65 (m, 7H) ,· 3,05
(dd, ÍH), 3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) , 3,85 (d,2H), 4,05 (bs,
4H), 4,78 (m, ÍH), 5,1 (s, 2H) , 6,4 (t,' ÍH) , 6,8 (m, 3H) ,
7,1 (d, 2H) , 7,2 (d, 1H),‘7,4 (m, 5H) .
15) terč.Butyl 4 — {3—({ [2—({1—[{(3 — fenylpropyl)amino}karbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoethyl]amino}karbonyl)-5-[1- 23 -
« » · » · » . · · · *· '« · 9 (terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 23)
Výchozí látka: trifluoroacetat benzyl (3S)-3-amino-4-[(3fenylpropyl)amino]-4-oxobutanoatu Výtěžnost = 79 %
16) terč.Butyl 4-(3-({[2-({1-[{(1,3-benzodioxol-5ylmethyl)amino}karbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3-oxoproyl}amino)2-oxoethyl]amino}karbonyl)-5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)-pyridinkarboxylat .(sloučenina 24)
Výchozí látka: trifluoroacetat benzyl (3S)-3-amino-4-[ (1,3benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-4-oxobutanoatu Výtěžnost = 54 % 17) terč.Butyl 4-{3-({[2-({1-[{(3- . .
methoxyfenethyl)amino}karbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoethyl]amino}karbonyl)-5-[1- ' >
(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 25) ;
Výchozí látka: trifluoroacetat benzyl, (3S)-3-amino-4-[(3methoxyfenethyl)amino]-4-oxobutanoatu
Výtěžnost = 65 %
1H-NMR · (40 0 MHz, CDC13) : δ 0,95 ~ - 1, 25 (m, 7H) , 1, 25 ~ 1,5
(m, 23H) , 1, 6 (m, 6H) ,· 2,05 (m, 1H) , 65 (m, 4H) , 2 ,75 (t,
2H) , .3,05 (dd, 1H) 3, 45 (q, 2H) , 3 ,8 (s, 3H), 3, 85 (d,
2H), 4,05 (bs, 4H) ,' 4, 78 (m, 1H) , 5 ,1 (s, 2H), 6, 48 (t,
1H), 6,75 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 7,4 (m , 6H) .
18) terč.Butyl 4-(3-({[2-({1-[{(2-hydroxy-l,1dimethylethyl)amino}karbonyl]-(1S)-3-benzyloxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoethyl]amino}karbonyl) -5-[1(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1 (2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 26)‘ · ·· · ··
-9 9 9'9 ;·5» · 9 9 9 * 9
9 9999 · ·
9 « « · 9 9 9 9 · ‘ · b .9 · ' 9-9 9 9 «
9 9 9 9 9 9 9 9 ·.' · 9
Výchozí látka: trifluoroacetat benzyl ,(3S)-3-ami'no-4-[ (2hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-4-oxobutanoatu Výtěžnost = 34 % V 1H-NMR '(400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 5H) , 1,15 ~ 1,35 (m, 12H), 1,45 (s, 20H),l,65 (m, 7H), 2,1 (m, 1H) , 2,62 (m,
6H), 3,08 (dd, 1H), 3,5 (q, 2H), 3,8 (dd, 2H) , 4,0 (bs,
4H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (s, 2H) , 6,8 (s, 1H) , 6,9 (t, 1H),
7, 8 (m, 6H) .
.19) terč. Butyl 4-{ 3-({ [2-({1-[· { (l-isopropyl-2methylpropyl)amino}karbonyl]-(1S)-3-benzylóxy-3oxopropyl}amino)-2-oxoethyl]amino}karbonyl)-5-[1(teró.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 27)
Výchozí látka: trifluoroacetat benzyl (3S)-3-aminó-4-[(1isopropyl-2-methylpropyl) amino]-4-oxobutanoatu ' · ,
Výtěžnost = 59 % ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 (m, 9H) , 1,0. ~ 1,35 (m, 11H) ,
1,4 (s, 20H) , 1,6 (bs, . 6H) , 1,79 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) ,
2, 65 .(m, , 6H), 3,1 (dd, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,9 (d, 2H), 4,05
(bs, 5H) , 4,82 (m, 1H), - 5, 15 (dd, 2H) , 6, 3 (t, 1H) , 6,45
(d, 1H) , 7,3 (m, 6H).
20) terč.Butyl 4-{3-(j [2-({ (1S)-3-(benzyloxy)-3-oxo-l-[ (4benzylpiperidino)kaÁbonyl]-propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)-5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)-pyridinkarboxylat (sloučenina 28)
Výchozí látka: trifluoroacetat benzyl (3S)-3-amino-4-oxo-4(4-benzylpiperidino)butanoatu Výtěžnost = 55%
C-2 Příprava sloučenin vzorce (Rl = H, R2 A H) • · · • · · • · '9 9 · · 9
9.9 9 9 999 9 '· \ ·· *
1). Syntéza terč.butyl 4-[ (10S)-3-{2-[1(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]ethyl}-10(ethoxykarbonyl)-4,7,12-trioxo-14-fenyl-13-oxa-5, 8, 11triazatetradec-l-yl]tetrahydro-1(2H)-pyridinkarboxylatu (sloučenina 29)
Isdbutylchloroformat (13 g, 95,2 mmol) byl při pokojové teplotě přidán k roztoku kyseliny 2—[ (4—[1 — (terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]—2—{2—[1(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethylJbutanoyl)amino]octové (sloučenina 4) (46 g,
85,2 mmol) v 550 ml ethylacetátu a N-methylmorfolinu (19 g, 188 mmol) a byla získána suspenze. Po míchání po dobu 20 minut,byl přidán hydrochlorid ethyl (2S)-3-amino-2{[(benzyloxy)karbonyl]aminoJpropanoatu (26,3 g, 86,9 mmol). V míchání se pokračovalo 18 hodin· při pokojové teplotě a reakční médium bylo promyto vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a poté vysušeno síranem sodným a odpařeno, čímž byl získán surový, prdukť který byl přečištěn rychlou chromatografií (dichlormethan/methanol 20/1), čímž bylo získáno. 61 g bílé pevné látky.
Výtěžnost = 91 % ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,15 (m, 4H) , 1,25 (m, 5H),-1,4 (s, 20H) , 1,65 (m, 6H) , 2,0 (m, IH) , 2,62 (bt, 4H), 3/62 (bs, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,05 (bs, 4H) , 4,2 (bt,
2H)’, 4,4 (m,.lH)„ 5,08 (s, 2H) , 5,95 (d, IH) , 6,4 (bs, IH) , 6,9 (bs, IH), 7,4 (bs, 5H).
Výše popsaná metoda byla použita k přípravě následujících sloučenin: ' ' 2)’“ terč .'Butyl 4- [5- [1- (terč. butoxykarbonyl) -4-piperidyl] -3({[2-({2-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-3-methoxy-3oxopropyllamino)-2-oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl] tetrahydro-1(2H)-pyridinkarboxylat (sloučenina 30)
9 r9 9 9 r 9 '· 9 9 9
9-9 9 9 9 · · 9 · jf® '· · ·’ ' · - · '· ·· • · ',· · 9 *
Výchozí látka: trifluoracetát methyl 3-amino-2[(cyklohexylsulfonyl)amino]propanoatu
Výtěžnost = 81 % ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,1 ~ 1,5 (m, 31H) , 1,6 (m, 6H), 1,7 (bd, 1H) , 1,85 (bd, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,2 (bt, 2H), 2,60 (bt, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (bs, 4H) , 4,2 (m,
1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,95 (t, 1H).
3) terc.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-3({.[2- ({2- [ (isopropylsulfonyl) amino] -3-ethoxy-3oxopropyl}amino)-2p oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H) pyridinkarboxylat (sloučenina -31)
Výchozí látka: trifluoracetát e’thyl 3-raminó-2[{isopropylsulfonyl)!amino]propanoatu· v
Výtěžnost = 60 % ' - 1 ·
NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ 1,05 .( •m, 4H) , 1,2 (m, 4H) t 1,3
(t, 3H) , 1, 35 (dd, 6H) , 1,45 (s, 21H) , 1,6 (m,. 6H) , 2 , 05
(m, . 1H‘) ' 2' 65 (bt,: 4H) , 3,15 (m, 1H) , 3,55 (m) 1H) , 3 ,75
(m, . 1H) i 3, 95 (ť, 2H), 4,05 (bs, 4H) , 4,20 (m, 1H) , 4 , 25
(q, 2H) r 6 (d, 1H), 6,45 (t, 1 H), 6, 85 (t , 1H i) ·
4) ·terc.Butyl -4- (3- ({ [2-( (2-[(1,3-benzothiazol-2ylsulfonyl)amino]-3-ethoxy-3-oxoproyl}amino)-2oxoethyl]amino)karbonyl)-5-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)-pyridinkarboxylat (sloučenina 32)
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-amino-2-[(l,3benzothiazol-2-ylsulfonyl) amino] propanoatu Výtěžnost = 43 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) ,. 1,15 (t, 3H) , 1,20 (m, 4H) , 1,3 (m, 2H) , 1,45' (s, 20H) , 1,60 (m, 6H) , 2,10 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,70 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,95 (d,
r· · • • • ·· • • · • • • . · • • 9 • '· 9 ' • ·
• » '' 4 9 ♦ · •
• • · · ·
• · · • · · • · • • · «
2H) , 4,05 (m, 6Η) , 4,55 (dd, IH), 6,50 (tiř 1H),'6.,85 (bs, 1H), 7,10 ( t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,95 (dd,.IH), 8,10 (dd., 1H) . .
5) terč.Butyl 4-[ (11S)-3-{2-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethyl}-11-(ethoxykarbonyl)-4,8,13-trioxo-15fenyl-14-oxa-5,9,12-triazapéntadec-l-yl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 33)
Výchozí látka: sloučenina 5 a hydrochlorid ethyl (2S)—3— amino-2-([(benzyloxy)karbonyl]amino}propanoatu Výtěžnost = . 65 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,15 (m, 4H) , 1,25
(t, 5H) ,1,4 (s, 20H), 1,55 (m, ,6H) ,1,9 (m, 1H) , 2,3 (bt,
2H) , 2, 60 (bq, 4H), 3,4 (m, 2H) , .3, 6 (t, 2H), 4, 0 (bs, 4H) ,
4,2 (q, : 2H), 4,4 (m, 1H), 5 ,05 (s,‘ 2H), 5,95 (d, 1H),.6,4
(t, 1H) , 6,55 (t, 1H),7,3 (s, 5H) .
6) terč. Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl·)-4-pipericlyl]-δΗ [3-({3-ethoxy-2-[ (2-naftýlsulfpnyl) amino]-3- . ” oxopropyl} amino)-l-methyl-3- , ; .
oxopropyl] amino} karbonyl) pentyl] tetra-jhydro-l (2H) pyridinkarboxylat (sloučenina. 34)· · .
Výchozí látky: sloučenina 6 a hydrochlorid ethyl (2S)-3amino-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]propanoatu.
Výtěžnost. = 75 % 1H-NMR. (400 MHz, CDC13) : δ 0,9' (t, 3H) , 1,05 (m, 3H) , 1,20' (m, 8H) , 1,30. (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H) , 1,95 (m, 1H), 2,40 (dq, 2H), 2,65 (bt, 4H) , 3,50 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,05 (m, 5H) , 4,30 (m, 1H) , 6,05 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d,
1H), 8,00 (d? 2HÍ, 8,40 (s, 1H).'
7) terč.Butyl 4-[5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-3({[3-((3-ethoxy-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]-328 -
t· '· · * 9 9 • '9 9 '· · • » • « ···· ·, · · 9 9 • 9 9 9 9 9
• · • · · • · . · 9 9
oxopropyl}amino)-3-oxo-l-fenylpropyl]amino}karbonyl)pentyl] tetrahydro-1(2H)-pyridinkarboxylat (sloučenina 35)
Výchozí látky: sloučenina 7 a hydrochlorid ethyl (2S)-3amino-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]propanoatu Výtěžnost = 77 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,95 (t, 3H) , 1,00 (m, 4H) , 1,10
(m, 4H) , 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H) , 2,05
(m, 1H) , 2’, 65 (bd, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,60
(m, 1H) , 3, 80 (m, 2H), 4,00 (m, 6H), f 5, 40 (m, 1H), 5,85 (d,
1H) , , 6,40 (m, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,76 (m,
1H) , , 7,90 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,40 (d, 1H) .
8) terč.Butyl 4- [5- [T- (terč.butoxykarbonyl) -4-piper’idyl] -3{[(3R)-3-[({3-ethoxy-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]-3oxopropyl}amino)karbonyl]tetrahydro-1(2H) pyridinyl]karbonyl}pentyl)tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 36)
Výchozí látky: sloučenina 8 a .hydrochlorid ethyl (2S)—3— amino-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]propanoatu Výtěžnost = 67 % .
9) Syntéza terc.butyl 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-amino-3-ethoxy-3oxopropyl] amino}-2-oxo,ethyl) amino] karbonyl }-5- [1(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidýl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat hydrochloridu (sloučenina 37)
Směs terc.butyl 4-[(10S)-3-{2-[1(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]ethyl}—lG— (ethoxykarbonyl)-4,7,12-trioxo-14-fenyl-13-oxa-5,8,11triazatetradec-l-yl]tetrahydro-1(2H)-pyridinkarboxylatu (sloučenina 29) (60 g, 76,1 mmol), 10 % palladia na aktivním' uhlí '*('5 g) 'v '4 00*ml' ethanolu a 77 ml IN chlorovodíku v ethanolu byla hydrogenována za- pokojové teplotě při tlaku asi 25 psi po dobu 30.minut. Výsledná směs byla přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 52 g
- '29
• 9 • 9 9 9 9 9 • · · 9 • ♦ * • · · · • ·
' '9 4 '9 • 9 9 •
• · ··· . · · • 9 • ' 4
béžové zbarvené pevné látky. . ,
Výtěžnost = 99 % .^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ' 1,0 (m,. 4H) , 1,18 (m, 4H) , 1,27 (t, 5H), 1,42 (s, 20H), 1,58 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H) , 3,35 (m, 1H),'3,55 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,9 (d, 2H) , 4,02 (bs, 4H), 4,18 (q, 2H), 6,38 (bt, IH) , 6,72 (bt, IH),
Výše popsaná metoda byla použita k přípravě následujících sloučenin:
10) Syntéza terc.butyl 4-{3-{[(3-{[(2S)-2-amino-3-ethoxy-3oxoproyl]amino}-3-oxopropyl)amino]karbonyl}-5-[1(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H) pyridinkarboxyiatu. (sloučenina 38)
Výchozí látka: sloučenina *33 Výtěžnost = 97 % · . \ .
11) Syntéza terc.butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]-3- ({ [2- ({ (2S)-3-ethoxy-3-oxo-2[(fenylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxyiatu (sloučenina 39) terč.Butyl 4-{3-{[(2-(2S)-2-amino-3-ethoxy-3oxopropyl]amino}-2-oxoethyl)amino]karbonyl}-5-[1(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1 (2H)pýridinkarboxylat .(sloučenina 37) (3,31 g, 4,8 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml dichloromethanu obsahujícím triethylamin (1,04 g, 5 mmol) a při asi 5 °C byl-přidán benzensulfonylchlorid (0,9 g, 5 mmol). Po dvou hodinách při pokojové teplotě byla přidána,voda. Organická fáze byla promyta IN HCI, vvysušena síranem sodným a poté- odapřen, čmž’ byl získán surový produkt, který byl přečištěn rychlou chromatografií (dichloromethan/methanol 15/1),· čímž toyllo získáno,2,8 g bílé pevné látky.
Výtěžnost = 74 %
-30-.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 7H)·, 1,25 ''(_m, 6H) , . 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 2,6 (bs, 4H), 3,5 (m, 1H)., 3,67 (m, 1H) , 4,0 (m, 9H) , 6,28 (t, 1H) , 6,62. (t,. 1H) ,
7,1 (t, 1H) , 7,5 (m, 3H), 7,82 (d, 2H).
Výše popsaná metoda byla použita k přípravě následujícíh sloučenin:
12) terč.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-({[2-({ (2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[(1,3-benzodioxol-5ylkarbonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat ' (sloučenina 40)
Výchozí látka: chlorid kyseliny piperonylové
Výtěžnost =74%
13) terč.Butyl 4- [5- [1- (ter.c.butoxykarbonyl) -4-piperidyl] 3-(.{[2-({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[(2naftylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2- ; ‘ ' oxoethyl]amino]karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina - 41) - ·
Výchozí látka: (2-naftylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 74 % •'H-KMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,95 (t, 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,1 (m, 1H), 2,63 (bt, 4H), 3,55 (m, ΊΗ) , 3,7 (m, l.H.) , 3,9 (q, 2H) , 4,0 (m, 7H), 6,3 (bs, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,05 (t,lH), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,4 (s,
1H) .
14) terč.Butyl 4-[5-'[l-(teřc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl] 3-({ [2-({ (2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[(4- .
propylfenylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino)karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 42) '·· '· ·· '· . ,·. '4 · .4 -· ·
4»
4
•14 4
Výchozí látka: 4-propylfenylsulfonylchlorid. , ' ·
Výtěžnost = 78 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,95 (t, 3H) , 1,05 ~ 1,4 (m, 15H), 1,5 (s, 18H), 1,65 (m, ŠH) , 2,15 (m, IH), 2,65 (bt, 6H), 3,45 (m, IH), 3,8 (m, IH), 4,0 (m, 9H) , 6,0 (d, IH),
6,55 (t, IH), 6,9 (t, IH), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H),
15) terč.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3—({[2-({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[((1,1'-bifenyl)-4ylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxo.ethyl] amino} karbonyl) pentyl] tetrahydro-1 (2H) pyridinkarboxylat (sloučenina 43)
Výchozí látka: 4-bifenylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 81 % . .
1H-NMR (4.00 MHz, CDC13) : δ'ΐ,'05 ,(m, 7H), 1,15 (m, 4H).> 1,35 (m, 2H) , 1,4 (s, 20H) , 1,55 ‘(m, 6H) , 2,05’ (m, 1Η),·2,6 (bt, . Ií · »
4H), 3,5 (m, IH) , 3,65 (m, ' 1Ή) , 3, 85 4,1 (m, ,?H) , 6,25 (bs, IH) , 6,6 (bt, IH), 7,05 (bt, IH) ,'.7,4 (m, -3H) , 7,55 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,85' (d, 2H) .
16) terč.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3- ( {[2 - (( (2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[ (1naftylsulfonyi)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 44)
Výchozí látka: 1-naftylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 92 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m, IH)., 2,6»(bt, 4H), 3,45 (m, IH) , -3,6 (m, IH) , 3,7.5 (m,'2H), 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 5H) , 6,3 (d, IH), 6,4 (bt, IH) , 6,75 (bt, IH), 7,5 (t, IH), 7,6 (t, IH), 7,7 (t, IH) , 7,9 (d, IH), 8,05 (d, IH)', 8,2 (d, IH) , 8,65 (d, IH) .
-* 32 '· .17) terč.Butyl 4-[5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-({[2—({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[ (4(methylsulfonyl)fenylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 45)
Výchozí látka: 4-(methylsulfonyl)fenylsulfonylchlorid Výtěžnost = 80 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,1 (t, 3H) , 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 20H), 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m,
IH) , 2,65 (bt, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,55 (m, IH) , 3,65 (m,
IH), 3,9 (d, 2H)„, 4,0 (m, 7H) , 6,6 (bt, 2H) , 7,05 (bt, IH) , 8,05 (dd, 4H).
18) terč.Butyl- 4-{5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-({ '2-({ (2Š)-3-ethoxy-3-oxo-2-[(2- 1 thienylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 46)·
Výchozí látka: 2-thienylsulfonylchlorid .
Výtěžnost = 78‘% ·.
1H-NMR (400 MHz,'-CDCl3) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,15 (m, 7H) , 1,3 (m, 2H),:-1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m, IH) , 2,6 (bt, 4H), 3,55 (m, IH) , 3,7 (m, IH) , 3,9 (dq, 2H) , 4,05 .(m, 7H) , 6,25 (bs, IH), 6,55 (bt, IH), 6,95 (bt, IH), 7,05 (dd, IH),
7,55 (dd, 2H) .
19) terč.Butyl· 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3— .[({2—[(.< 2 S) — 2 —-{ [ (4-chlorfenyl) sulf onyl] amino} - 3-ethoxy-3oxopropyl)amino]-2- i oxoeťhyl}amino)karbonyl]pentyl}tetrahydro-l(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 47)
Výchozí látka: 4-chlorfenylsulfonylchlorid.
Výtěžnost = 63 %
• · · · • ·· ·
• · • · • • · 9 ·
• · • · .· '9
• 1« · s· ···· • · ·
• '· • • ·
• · • · · • ·. • · . 9 9
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,05 (m, '4H), ' 1,15 (t, 3H) , 1,2
(m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1, 4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m,
IH), 2,6 (bt, 4H), 3,45 (m, IH), 3,7 (m, IH), 4,0 (m, 9H) ,
6,1 (bd, IH), 6,45 (bt, IH), 6,95 (bt, IH), 7,45 (d, 2H),
7,75 (d, 2H).
20) terc.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-[({2-[((2S)-2-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino}-3-ethoxy-3oxopropyl)amino]-2oxoethyl}amino)karbonyl]pentyl}tetrahydro-1(2H) pyridinkarboxylat (sloučenina 48)
Výchozí látka: 4-fluorfenylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 82 % 1H-NMR (400 MHz/ CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,15 (t, 3H)., 1,2 (m, 4H) , 1,3 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H) , 1,.6 (m, 6H) , 2,1 (m, IH) , 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, IH); 3,7 (m, IH) , 4,1 (ra, 9H),
6,2 (bs, IH) , 6,55 (bt, IH) , 7,0 (bt, IH) , 7,.2 (t, 2H) ,
7,85 (dd, 2H).
21.) ťeró/Butyl 4- [5- [1- (terč.butoxykarbonyl) -4-piperidyl] 3- ({ [2- (·{ (2S) -3-ethoxy-3-oxo-2- [ ( 6-methoxy-2naftylsulfonyl)aminojpropyl}amino)-2oxoethyl] amino}karbonyl) pentyl·] tetrahydro-1 (2H) pyridinkarboxylat (sloučenina 49)
Výchozí látka: 6-methoxy-2-naftylsulfonylchlorid yýtěžnost = 71 % XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,95 (t, 3H) , 1,0 (m, 4H) , 1,15
(m, 4H), 1,25 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H) , 1, 6 (m, 6H) , 2,05 (m,
IH), 2,6 (bt, 4H), 3,45 (m, IH), 3,7 (m, IH) , 3,75 (q, 2H) ,
3, 9-,(s, 3H) , 4,0 ' (m, . 8H) , 6, .05 '(bd, IH) , 6, 45 (bt, IH).,
6,75 (bt, IH) , 7,1 (d,' IH) , 7,2 ;(d, IH) , 7,75 (m, 3H) , 8,25
(s, IH). .
22) terc.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]34
3- ({ [2-({ (2S)-3-ethoxy-3-oxo-2- · . · ,· · .
[(mesitylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 50)
Výchozí látka: mesitylsulfonylchlorid Výtěžnost = 67 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,10 (t, 3H) , 1,20 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,05 (m, IH), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,67 (m, 4H), 3,50 (m, IH), 3,65 (m, IH), 3,85 ~ 4,15 (m, 9H), 5,90 (d, IH), 6,40 (bt, IH) , 6,70 (bt, IH), 6,90 (s, 2H).
23) terč.Butyl 4-[5-[l-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-({[2-({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2[ (buty.lsulfonyl) amino]propyl}amino)-2- ’ ‘ oxoethyl] amino}karbonyl) pentyl] tetrahydrc-1 (2H) pyridinkarboxylat (sloučenina 51) .. ' :·· . , V
Výchozí látka: n-butylsuífonylchlorid ' ...
Výtěžnost = 66 % 1H-NMR.(400 MHz, CDC13) .: δ 0,9. (t, 3,H) , 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25-1,4 (s, 27H), 1,6 (m, 2,05 (m, IH), 2,65 (bt, 4H) , 3,0 (t, (m, 1Ή), 3,9 (t, 2H), 4,05 (bs, 4H), IH), 6,55 (bt, IH), 7,0 (bt, IH).
3<ιΙ
6H) , '1,75 (m, 2H) , 2H), 3,5 (m, IH), 3,75 4,2 (m, 3H)., 5,85 (d,
24) terč.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3- ({. [2- ({ (2S) -3-ethoxy-3-oxo-2- [ (4methylfenylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina-52) · ' - Výchozí látka: 4-methylfenylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 68 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,15 (t, 3H) , 1,2 (m, ,4H) ,- 1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H),,l,6 (m, 6H) , 2,1 (m,
35. - 9 9' • · · · · • · · · · • 9 9 ······ • · · · • · · · · · ·
IH) , 2,4 (s, 3H), 2,65 (bt, 4H) , 3,45 (m, IH) /3,75 (m,. -
IH) , 3, 85 -4,15 (m, 9H ) , 5, 95 (bd, IH), 6,5 (bt, IH), 6,85
(bt, IH) , 7,25 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) .
25) terč.Butyl .4-[5-[ 1-(terč. butoxykarbonyl)-4-piperidyl] 3-({[2-({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[ (3methylfenylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino)karbonyl)pentyl]teťrahydro-1(2H)pyridínkarboxylat (sloučenina 53)
Výchozí látka: 3-měthylfenylsulfonylchlorid Výtěžnost = 86 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , 1,05 (t, 3H) , 1,1 (m, 4H)', 1,3 (m, 2H) , 1,4 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,1 (m,
IH), 2,4 (s, -3Ή), 2,65 (bt, 4H), 3,4 (m, IH) , 3,75 (m, IH),
3,85 - 4,1 (m, 9H) , 5,9 (bs., IH)., 6,45 (bt, IH) , 6,8. (bt,. IH) , 7,4 (d, 2H) , 7,6 (m, 2H)
26) terč.Butyl 4-[(10S)-3-{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethyl}-10-(ethoxykarbonyl)-4,7,12,12-tetraoxo-13fenyl-12k6-thia-5,8,11-triazatridec-l-yl]tetrahydro-1 (2H) pyridínkarboxylat(sloučenina 54)
Výchozí látka: 4-benzylsulfonylchlorid
Výtěžnost - 49 % , 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,0 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H) , 1,25 (m, 5H), 1,45 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m, IH) , 2,6 (bt, 4H) , 3,5, (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,2 (q, 2H) ,
4,3 (q, 2H), 5,75 (bd, IH) , 6,4 (bt, IH), 6,75 (bt, IH) ,
7,55 (m, 5H).
'27) terč.Butyl 4-[ (1'OS, 13E)-3-{2-[1-(terč.butoxykarbonyl) 4-piperidinyl]ethyl}-10-(ethoxykarbonyl)-4,7,12,12tetraoxo-14-fenyl-12X6-thia-5,8, ll-triaza-13-te.tradecen-lA yl]tetrahydro-1(2H)-pyridínkarboxylat (sloučenina 55)
-. 36 -
• · • ·· «
• · ‘ • • • • · • ·
• :· • • · • ·
• • · , · • · · · • · ·
• • « • • ·
• · ··· • ·· • ·
«>
Výchozí látka:- trans-ft-rstyrensulfonylphlorid t .
Výtěžnost = 57 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0- (m, 4H) , 1,1 ~ 1,2 (m, 7H) ,
1.3 (m, 2H) , 1,45 (m, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m, 1H) , 2,6 (bt, 4H) , 3,5 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H), 3,85 ~ 4,15 (m, 9H) , 5,95 (bs, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (bt, 1H),
7,35 ~ 7,5 (m, 6H) .
28) terč.Butyl 4-[(10S)-3-{2-[l-(tere.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethyl}-10-(ethoxykarbonyl)-4,7,12,12-tetraoxo-14fenyl-12Ás-thia-5,8,11-tríazatetradec-l-yl]tetrahydro1(2H)-pyridinkarboxylat (sloučenina 56)
Výchozí látka: produkt hydrogenace sloučeniny·55 'Výtěžnost = 96 % , , ,
ÓH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H) , . i, 15 (π, 4H) ,· 1,25
- ’ -t ' ‘ ‘ (m, 5H) , 1,4 (s, 20H) , 1,55 (m, 6H).,' 2,05, (m, 1H)., 2,6 (bt,
4H) , 3,0 ~ 3,3 (m, 3H) , 3,55 (m, 1H) , 3,75 .(m, 1H) , 3,9 (d,
2H) 4,05 (bs, 5H) , 4,25 (d, 2H), 6,0 (bs, 1H), 6;55 (bt,'
1H) , 7,0 (bt, 1H) , 7,1 ~ 7,5 (m, 5H) . '
29) terc.Bur.yl 4-[5-[ 1-(terč.butoxykarbonyl}-4-piperidyl]3-{[(2-{[(2 S}-3-ethoxy-3-oxo-2-({[3(trifluormethyl) fenyl] sulfonyl}am.ino) propyl] amino}-2oxoethyl) amino] karbonyl Jpen.tyl) tetrahydro-1 (2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 57)
Výchozí látka: 3-trifluormethylfenylsulfonylchlorid Výtěžnost = 77 % ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 7H) , 1,15 (m, 4H) , 1,25 (m, 2H), 1,4 (s, 20H),-1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H) , 2,55 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85 ~ 4,05 (m, 9H),
6.4 (bs, 1H), 6,55 (bt, 1H), 7,0 (bt, 1H), 7,6 (t, 1H),
7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
« # «· 9 ·· ·> ··< · »· · · • « · * · · » · • · ♦ · · ···· · · · • · β ’ · · · · • · · ··· , · · · ··
30) terč.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-{[(2-{[(2S)-3-ethoxy-2-({[3-nitrofenyl]sulfonyl}amino)-3oxopropyl] amino} -2- - .. · „ » oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl)tetrahydro-Ί (2H)pyridinkarboxylat (sloučenina-58)
Výchozí látka: 3-nitrofenylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 55 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 (m, 4H),'1,15 (t, 3H) , 1,2
(m, 4H·) , 1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H),, 1,6 (m, 6H) , 2,1 (m,
IH), 2,65 (bt, •4H) , 3, 65 (m, 2H), 3,9-4,2 ( m, 9H), 6, 65
(bt, IH), 7,15 (t, IH) 7 7 t ' r. ' (t, IH), 8,2 (d, IH), 8,4 (d,
1Ή) , ,8-, 7 (s, IH) . .
31)'. terč. Butyl 4-[ 5-[l - (terč .butoxykarbonyl)- -4-piperidyl]-
3- { [ (2- { [ (2S)’-3-ethoxy-2- ({ [3-methoxyfenýl-] sulf onyl [amino) 3-oxopropyl] amino}oxoethyl) amino] karbonyl}- ” , pentyl)tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat.(sloučenina 59) Výchozí látka: 4-methoxyfenylsulfonyl chlorid . .
Výtěžnost = 55 % * ' ' ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ ,ϊ,Ο (nť, 4H) 1,15 (t, 3H) , 1,2 (m, 4H.) , 1,35. (m, 2H), 1/45 (s, 20H) , 1,65 (m, 6H) , 2,05 (m, IH),-2,65 (bt, 4H) , 3,45.(m, IH), 3,75 (m, IH), 3,85 .(s, 3H), 3,9 ~ 4,1 (m, 9H), 5,9 (bs, IH), 6,5 (bt, IH),
6,85.(bt, IH), 6,95 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
32).· terč.Butyl 4- [5- [1- (terc.butoxykarbonyl) -4-piperidyl] 3-([{2-({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[ (8chinolylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2- - oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)- pyridinkarboxylat (sloučenina 60) .
Výchozí látka: 8-chinolinesulfonylchlorid Výtěžnost = 55 % 1H-NMR (400 MHz, ’CDC13) : δ 0,-9 (t, . 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,2 . (m, 4H), 1,3 (m, 2H) , 1,45 (m, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m,
Λ 9 9 ι· · · ' * • · 9 9 9 , · ··· • ···’-· · £ ’ C· 9 9 9999 9 9 9 * i
1Η) , 2,65 (bt, 4Η), 3,5 (m, ÍH), 3,65 ~ 4,2 (m, 10H), 6,35 (bt, 1H), 6,65 (bt, 1H), 7,2 (bs, 1H), 7,55 (q,'ÍH), 7,65 (t, ÍH), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9, 05 (d, 1H) .
33) terč.Butyl 4-{5-.[l-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl] 3- [ ((2- [ { (2S)-2-{ [(3,5-dimethyl-4isoxazolyl)sulfonyl]amino}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-2oxoethyl]amino)karbonyl]pentyl}tetrahydro-1(2H) pyridinkarboxylat (sloučenina 61)
Výchozí látka: 3,5-dimethyl-4-isoxazolylsulfonylchlorid Výtěžnost- 81 %' ' lH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m,. 4H) , 1,2 (m, 7H) , 1,3 .(m, 2H), 1,45 (m, 20H) , 1,65 (m, 6H) , 2,05 (m, 1H)., .2,4 (š, 3H) , 2,6 (s, 3H), 2,65 (bt, 4H),.’3,5 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) ,
3,85 ~ 4,1 (m, 9H) , 6,4 (bs, 1H) , 6,5'5/(bt, 1H) , 7,0 (bt, 1H) . '
34) terč ..Butyl 4-{5- [ 1-(terč. butoxykarbonyl) -4-piperidyl] 3-[({2-[((2S)-2-{([5-(dimethylamino)-1naftyl]sulfonyl)amino}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino] -2oxoethyl)amino)karbonyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 62)
Výchozí látka: 5-dimethylamino-l-naftylsulfonylchlorid Výtěžnost = 73 % XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H) , 2,6 (bt, 4H), 2,85 (s, 6H), 3,45 (m, ÍH) , 3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 4H), 3, 9 ~ 4,1 (m, 5H) , 6,15 (bs, 1H) , 6,35 (bt, 1H) , .6,6 (bt, ÍH)] 7,2 (d,'lH), 7,5 (t, 1H) , 7,6(t, 1H), 8,2 (d, 1H)‘, 8,25 (d, ÍH), 8,55 (d, ÍH) .
35) terč. Butyl 4-.{ 3-{ [ (2-{ [ (2S)-2-({ [2-(acetylamino)-4methyl-1,3-thiazol-5-yl]sulfohyl}amino)-3-ethoxy-3- 3 9 ř9 9 9 · · » · 9 · « 9 · 9999
• ·
9
I ' .9 oxopřopyl]amino}-2-oxoethyl)amino]karbonyl}-5-[Ί-' · (terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 63)
Výchozí látka: 2-(acetylamino)-4-methyl-l,3-thiazol-5ylsulfonylchlorid Výtěžnost = 64 % ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,15 ~ 1,4 (m, 9H) , 1,45 (s, 20H), 1,6 (bd, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 2,65 (bt, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 ~
4,2 (m, 9H), 6,85 (bt, 1H), 7,2 (bt, 1H) .
36) terč.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-[({2- [ ( (2Sj-2-{ ( [3-chlorpropyl]sulfonyl)amino}-3-ethoxy3-oxopropyl)amino]-2oxoethyl}amino)karbonyl]pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 6.4) „ . ' ' . ,
Výchozí látka: 3-chlorpropylsulfdnylchlorid.
Výtěžnost = 68 % .
^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H) , 1,35 (m, 5H), 1,45 (s, 20H), 1,6, (m, 6H), 2,05 (m, 1H) , 2,3 (m,
2H) 2, 65 (bt, 4H), 3,2 (t, 2H) , 3,6 (m, 1H) , 3,65 · (t, ' 2H) ,
3,75 (m, 1H) , 3,95 (d, 2H) ,. 4,05 (bs, 4H) , 4,25 (q, 3H) ,
6,1 (bd, ,lH), 6,6 (bt, 1H) , 7,1 (bt, 1H) .
37) terč.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-[({2-[((2S)-2-{([4-methoxy-l-naftyl]sulfonyl)amino}-3ethoxy-3-oxopropyl)amino]-2oxoethyl}amino)karbonyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina'65) . Výchozí látka: .4-methoxy-l-naftylsulfonylchlorid , , „
Výtěžnost = 71 % XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,15 (m, 4H), 1,35 (m, 2H)., Ϊ, 45 (s, 20H) ' 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,45. (m, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,75-4,05 • jř * ·- ; · · · y · či <· · ' * <
4 0
(m, 9Ή) , 4,1 (s, 3H), 6,2 (d,
ÍH) , 6, 8 (d, ÍH), 7,6 (t, ÍH)
8,35 (d, ÍH) , 8,6. (d, 1H) .
38) terč .Butyl 4—{5—[1 - (terč.
• . * · • .· · • · « ·
3-[({2-[((2S)-2-{([6,7-dimethoxy-2-naftyl]sulfonyl)amino}3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-2oxoethyl}amino)karbonyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 66)
Výchozí látka: 6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 63 % 1H-NMR (400 MHz, CDCI3.) : δ 1,0 (t, 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H) , 2,1 (m, ÍH) , 2,65 (bt, 4H) , 3,45 (m, ÍH) , 3,75 (m, ÍH)., 3,8 ~ 4.,1< (m, 15H) , 6/0 (d,.lH), 6,5 (bt, ÍH), 6,9 (bt, ÍH), 7,15 (s, ÍH), 7,2 (s, ÍH), 7,3 (s, ÍH) „ 7,7 (d, 1H.) , 7, ,8 (d,-.lH)', . 8,25 (s, ÍH) . · ’ . . . / ;
39) terč.Butyl 4-{5-[l-(ter.c.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-,{[ (2-{ [ (2S)_-2-({ [2,4-dimethyl-l, 3-thiazol-5- ’ yl] sulfonyl}amino)-3-ethoxy-3-oxopropýl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl]tetrahydro-l(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 67)
Výchozí látka: 2,4-dimethyl-l,3 Výtěžnost = 54 % XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 thiazol-5-ylsulfonylchlorid
m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,35
6H) , 2,1 (m, 1H), 2,6 (s,
3,7 (m, ÍH) , 3,85 ~ 4,15
ÍH) , 6,95 (bt, ÍH) .
(m, 2H) , 1,45 (s, 20H) , 1, 6 (m,
3H) , 2,7. (m, 7H) , 3,55 (m, ÍH),
(m, 9H) , 6, 35 (d, ÍH) , 6,5 (bt,
yl]sulfonyl}amino)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl}tetrahydro-1(2H)40) terč.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-({[2-({(2S)-2-({[3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4- · ♦······· · · '· · . r · · 9 · ······ 9:Λ * pýridinkarboxylat (sloučenina 68) ‘ .
Výchozí látka: 3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-ylsulfonylchlorid Výtěžnost = 50 % XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H) , 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H) , 2,1 (m, IH) , 2,4 (s,
-6H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, IH), 3,7 (m, IH), 3,9 (bs, 2H),
4,05 (m, 6H), 6,4 (bd, IH), 6,75 (bt, IH), 7,15 (bs, IH), 11,8 .(bs, IH) .
41) terč.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3- (( [2- ((2.S) -3-ethoxy-3-^oxo-2- [ (3pyridy lsulf onyl) amino] propyl}. amino) -2oxoethyl] amino} karbonyl) pentyl] te.trahydro-1 (2H) pýridinkarboxylat (sloučenina 69) .
Výchozí látka: 3-pyridylsulfonylchlorid ' '
Výtěžnost = 61 %
1H-' NMR (4 00 MH: z, c: DC13) : δ 1, , 05 (m, 4H), 1, 15 (t, 3H) , 1,2
(m, 4H) , 1,35 (m, 2H) , ,1,45 (m, ,2OH) , 1, 65 (m, 6H)·, 2,1 (m,
IH) / 2' 7 5 ..(bt, 4H) , 3, 6. (m, IH) , , 3,7 (m, 1 Η) , 3,9 4,15
(m, 9H) ,'6,65 (bt, IH) , 6,7 (d, IH) , 7,15 (bt, IH)', 7,45
(q. IH) , 8,15 (dd, IH) , 8,8 (d, IH) , 9,05 (s, IH).
42·) terč. Butyl 4-(3-( [(2-( [ (2S)-2-((1,3-benzodioxol-5ylsulfonyl}amino)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino} - 2oxoethyl)amino]karbonyl}-5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]pentyl}tetrahydro-l(2H)-pýridinkarboxylat (sloučenina 70)
Výchozí látka: 1,3-benzodíoxol-5-ylsulfonylchlorid Výtěžnost =.61 % · XH-NMR (400 MHz, CDCl3j η δ 1,05 -(m, 4H) , 1; 2 (m; · 7H) , 1,3
(m, 2H) , 1,45- (s, 20H) ,. 1,65 (m, 6H) , 2,1 (m, IH) , 2,65
(bt, 4H) , , 3,5 (m, IH), 3,7 (m , IH), 3,85 ~ 4,1 (m, 9H) )
6,05 (d, IH) , 6/1 (s, 2H),' 6, 55 (bt, IH), 6,85 (d, IH), 6,9
(bt, IH) , , 7,25 ( d, IH), 7,4 (d, IH)
43) terc.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-{[(2—{[(2S)-2-((2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6ylsulfonyl}amino)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 71)
Výchozí látka: 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6ylsulfonylchlorid
Výtěžnost - 61 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H), .1,.2 (m, 7H) , 1,35
(m, 2H), 1,45 (s, 20H) , 1,65 (m, 6H), 2,1 (m, 1H) , 2,65
(bt, 4H) ,- 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9 ~ 4 ,1 (m, 9H),
4,3 (dd, 4H), 5; 95 (bs, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6, 85 (d, 1H),
6, 95 (d, 1H) , •7,3 (dd, 1H), 7 ,35 (d, 1H) . ' -
44) terc.Butyl 4-{3-{[ (2-{[ (2Š)-2-({1-benzothiofen-2- . ylsulfonyl}amino)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-2-. oxoethyl)amino]karbonyl}-5-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4piperidyl] pentyl] tetrahydro-1 (2H),-pyridinkarboxylat (sloučenina 72)
Výchozí látka i . 1-benzothiofen-2-ylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 74 % . , 1H-NMR ('400 MHz, CDCl3): .ó 0,95.(t, 3H), 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H),‘ 1,45 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H),'3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H) , .3,85 (m, 4H), 4,05 (m, 5H), 6,45 (bt, 2H) , 6,9 (bt, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
45) terc.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,5-dimethyl-3-furyl]sulfonyl}amino)-3ethoxy-3-oxoprópyl]amino}-2oxoethyl)amino] karbonyl}pentyl} tetrahydro-1 (2H).pyridinkarboxylat (sloučenina 73)
Výchozí látka: 2,5-dimethyl-3-furylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 78 % . ‘ - 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 7H) , 1,3 · (m, 2H) , 1,45 (s, 20H)'., 1,6 (m,. 6H) , 2,1 . (m,· 1H) , 2,25 (s> 3H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m,
1Ή) , 3,85 ~ 4,15 (m, 9H) , 5,9 (bs, 1H) , 6,1 (s, 1H) , 6,45 (bt, 1H), 6,85 (bt, 1H).
46) terč.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3—{[(2 — {[(2 S)—2 —({ [4-cyklohexylfenyl]sulfonyl}amino)-3ethoxy-3-oxopropyl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl)pentyl)tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 74)
Výchozí látka: 4-cyklo.hexylfenylsulfonylchlorid
Výtěžnost ’= 64 % - ' . '
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,1 (m, 7H).;, .1,15 I) .5 (m, 3OH) ,
1,6- (m, 6H) , 1,8 (m, 6H) , 2,1 (m, 1H) , 2,65 (m 1 5H), 3,45
(m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85 ~ 4,15 (m, 9H) , 5, 9 (bs, 1H) ,
6,45 (bt, 1H), 6,85 (bt, 1H), 7,35 (ď, 2H) , 7, 75 (d, ’2H) .
47) terč.Butyl 4^ [5-[l-.(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-{ [ (2— { [ (2S)-3-ethoxy-2-({ [4-fluor-lnaftyl]sulfonyl}amino)-3-oxopropyl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl)tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 75)
Výchozí látka: 4-fluor-l-naftylsulfonylchlorid Výtěžnost = 64 % 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, ,20H) , 1,6 (m, ,6H) , 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H) , 3,8 (q, 2H), 3,85 (bd, 2H) , 4,05 (*m, 5H) / 6,3 (bs,;lH), 6,45 (bt, 1H) , 6,8 (bt, 1H) , 7,2 (t, 1H) , 7,7 (t, 1H) ,’ 7, 75'(t, 1H) , 8,23 (t, 1H) , 8,.65 (d, 1H) .
• · ;·' * ,Ί ·
48) terč . Butyl .4- [ 5- [ 1- (terč. butoxykarbonyl) '-4-piperidyl ] 3-{[(2-{[(2S)-3-ethoxy-2-({[4-chlor-l- : ' naftyl]sulfonyllamino)-3-oxopropyl]amino}-2- ' = oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl)tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 76)
Výchozí látka: 4-chlor-l-naftylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 63 %
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,1 (m, 4H) , 1,2
(m, 4H)., 1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H) , 2,1 (m,
IH) , 2,65 (bt, 4H) , 3.,5 (m, 1H) , 3, 6 (m, 1H), 3,8 (q, 2H),
3, 85. (bd, 2H) , 3,95- 4,15 (m, 5H), 6,4 (bt, 2H) , 6,8 (bt,
1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,75 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,7 (d, IH).,
49) terč.Butyl 4-{5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-{[(2-([(2S)-2-({[2,3-dihydro-l-benzofuran-5yl]sulfonyl}amino)-3-e~hoxy-3-cxopropyl]amino}-2- ' oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 77) ' ·
Výchozí látka: 2,3-dihydro-l-benzofuřán-5-ýlsulfonylchlorid. Výtěžnost = 74 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 7H) , 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,1 (m, 1H) , 2,65 (bt, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) , 3,85-4,1 (m, 9H) , 4,65 (t, 2H) , 5,8 (d, 1H) , 6,45 (bt, 1H) , 6,-8 (d, 2H) , 7,6 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) .
50) terč.Butyl 4-[5-[l-(terc.butoxykarbonyl) -4-piperidyl]3-({ [2-({ [2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-{.[4-(2thienyl)fenylsulfonyl]amino}propyl}amino)-2Oxoethyl]amino]karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina, 78)
Výchozí látka: 4-(2-thienyl)-fenylsulfonylchlorid
Výtěžnost = 78 % ' ^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,1 (m, 7H) , 1,2 (m, 4H) , 1,35 .-45 _
Á
A'*' ·'· ’· »»,·. ·«►
’ - • · · . · 9 9 < •9 9
*9 9<9 l'·1' '· ·'' Γ *
’’ · ' 9 9' '9 · · · ·' · 9:
.♦ ·'· A. '. ♦ β- 9 9 ·
' 't Y • · ·' • ·'· , -9, ·· .9 ·
(m, 2H),'1,45· (s, 20.H) , 1,6 (mr 4H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) , 1H) , 6, 5,(bt, 1H)„ 6,9- (bt, 1H) • ! s ·
7,7 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
ř '' 1 . * .'·>*·
6H) , 2,1' (m,· IH) , 2,65· (bq
3,9 - 4,1 (m, 9H) , 6,1. (d,
7,1 (t, IH), 7,4 {ddý..2H)
ť« ět'
51.) terč, Butyl 4- [5- [1- (terč. butoxykarbonyl) -4-piperidýl] 3-( { [2- ({ (2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-{ [2-(2thienyl)fenylsulfonyl]amino]propyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 79)
Výchozí látka: 2-(2-thienyl)-fenylsulfonylchlorid
Výtěžnost = ,63 % :H-NMR (400 MHz,. CDClj;: δ 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m, 7H) , 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H) , , 1, 65 (m, 6H) , 2,05 (rr., 1H) , 2, 65 (bt, 4H) , 3,5 (m, 2H) , 3,8 - - 4 ,'l (m, 9HJ , . 5, 3/'(d, 1K)6,-25 (bt, 1H), 6,4 (bt, 1H), 7,15 ( t,,' 1H)., . 7,5 - ;(m,. 4H) 7 , 6 \( t,
1H) , 8,1 (d, 1H) . ' v- ·· ' '
52) terč. Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl}3 - ({ [2 - ({,(2S) -3-ethoxy-3-oxo-2-{ [4 - (2furyl)fenylsulfonyl]amino}propyl}amino)-2óxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 80)
Výchozí látka: 4-(2-furyl)-fenylsulfonylchlorid Výtěžnost, = 62 %· XH-NMR '(400. MHz, CDClj: δ 1,1 (m, 7H) , 1,2 (m, 4H) , 1,35 (m, 2H) ,'1,45· (s, 20H) , 1,65 (m, 6H) , 2,1 (m, 1H) , 2,65 (bt, 4H).,. 3,5 (m, 1H) , 3,75 (m, IH), 3,85-4,1 (m, 9H) , 6,05 (bš, .IH), 6,5 (bt, 1H) , 6,55 (d,-.IH) , 7,5 (s, 1H) , 7-,75 (d, 2H) , 7-, 8’ (d,’2H) . . ’ . ... - .......
53) terč. Butyl 4— {3—{ [ (2-{ [ (2S) -2- ({l-benzof.uran-2ylsulfonyl}amino)-3-ethoxy-3-oxopropyí]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}-5-[1-(terč.butoxykarbonyl)- 446 piperidyl]pentyl} tetrahydro-l'(2H) -pyridinkarboxylat (sloučenina 81)
Výchozí látka: l-benzofuran-2-ylsulfonylchlorid Výtěžnost = 52 %
XH- NMR (400 MH z, CDC13) : δ 1 ,1 (m, 7H), 1,2· (m, 4H), 1,3
(m, 2H) , 1, 45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m , IH), 2,65 (bt,
4H) , 3, 65 ( m, IH), 3,75 (m, IH), 3,9 - 4,15 (m, 8H) , 4,25
(m, IH) , 6, 45 (bt, IH), 6,9 (bt, IH), 7,35 (m, 2H) , 7,48
(t, IH) r 7, 65 (d, IH), 7 ,7 (d, IH) .
54) terč.Butyl 4-[5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]•3- ({ [2- ({ (2S)-3-ethoxy-3-oxo-2- [ (2naftylmethylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2oxoethyl“]amino}karbonyl)pentyl·]tetrahydro-l(2H).pyridinkarboxylat (sloučenina 82) ·
Výchozí látka: 2-naftylmethanesulfonylchlorid’ ,
Výtěžnost = 61 % .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H) , 1,2 (m, 4H),'1,3 (m, 2H), 1,45.(s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m,. 1H),'2,65 (bt, 4H), 3,4 (m,' IH) , 3,5 (m, IH) , 3,75- 4,1 (m, 9H) , 4,4 (q, 2Hj , 5,7 (bs, IH) , 6,4 (bt, IH) , 6,7 (bt,
IH) , 7,5 (m,. 3H) , 7,8 (m, 4H) .
55) terč.Butyl 4-{5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3 - { [ (2-{ [(2S)-2 - ({[2,3-dihydro-lH-inden-5yl]sulfonyl}amino)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-2oxoethyl)amino]karbonyl}pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 83)
Výchozí látka: 5-indanesulfonylchlorid „Výtěžnost = 62 % XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,1 (t,’3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 2ΌΗ) , 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, IH), 2,1 (t, 2H), 2,65 (bt, 4H) , 2,95 (t, 4H) , 3,45 (m,IH), 3,75 (m, IH), 3,'85 - 4,1 (m, 9H), 5,85 (d, IH), 6,45
(bt, IH) , 6,8' (bt, 1H),;7,3 (d, IH) , 7,6 (d, IH) , 7,65 (s,' IH) .
56) terc.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3- ({[2 —({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-{[(5-feny1-2thienyl)sulfonyl]aminoJpropyl}amino)-2oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 84)
Výchozí látka: 5-fenyl-2-thiofenesulfonylchlorid
Výtěžnost = 60 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,15 (t, 3H) , 1,2 (m, -4H), 1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 2,05 (m, IH), 2,65 (bt, 4H), 3,55 (m, IH), 3,8 (m, IH), 3,9 ~ 4,15 (m, 9H) , 6,4 (bt, IH)', 6,8 (bt, IH) , 7,25 (d, IH) , 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 3H).' .
57) terč.Butyl 4-[ 5-[ 1-(terč . butoxykarbonyl ),-4-piper idyl]3—({[2—({(2S)-3-ethoxy-3-oxo-2-[(5,6,7,8-tetrahyďro-2naftenylsulfonyl)amino]propyl}amino)-2- .
oxoethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2Hjpyridinkarboxylat (sloučenina 85)
Výchozí-látka: 5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenesulfonylchlorid
Výtěžnost = 12 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,1 (t, 3H) , 1,2 (m, 4H) , 1,3 (m, 2H) , 1,45 (s, 20H) , 1,6 (m, 6H) , 1,8 (bs, 4H), 2,1 (m, IH), 2,65 (bt, 4H), 2,8 (bs, 4H) , 3,45 (m,
IH), .3,75 (m, IH), 3,85 ~ 4,15 (m, 9H.) , 5,9 .(bs, IH) , 6,5 (bt, IH), 6,85 (bt, IH), 7,2 (d,. IH), ‘7,49 (d, IH) , 7,65 (s, IH) . 58) terč.Butyl 4-[(10S, Ϊ3Ε)-3.-(2-[1-(terč.butoxykarbonyl) -4-piperidyl]ethyl}-10-(ethoxykarbonyl)-4,7,12,12tetraoxo-12Á6-thia-5,8,ll-triaza-13-heptadecen-l48
yl] tetrahydro-1 (2H) -pyridinkarboxylat (sloučenina 86) . ..··
Výchozí látka: (E)-1-pentenylsulfonylchlorid Výtěžnost = 21 % . : 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,2 (m,4H), 1,27 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, IH), 2,2 (q, 2H), 2,65 (bt, 4H) , 3,45. (m,
1Ή),. 3,75 (m, IH) , 3,85 ~ 4,10 (m, 7H) , 4,2 (q, 2H) , 5,65 (d,, IH), 6,15 (d, IH), 6,45 (bt, IH) , 6,75 (dt, IH) , 6,8 ‘ (bt, IH) .
59) terc.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]: 3- ({ [3- ({ (3S)-3-ethoxy-2- [ (2-naftylsulfonyl) amino]-3oxopropyl}amino)-3 oxopropyl] amino} karbonyl) pentyl] tetrahydro-1 (2H) * . pyridinkarboxylat (sloučenina 87) ' > , ‘ ,.,; , ' _
Výchozí látky: sloučenina 38 a 2-na'ftylsuÍfon.ylchlóri'ď Výtěžnost = 76 % .]··' ; · ..· , ' ' . ‘ ' j ^•H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,95' (t, 3H) ,· 1,05 (m, 4H) , 1,2’ (m, 4H) , 1,30 (m, 2H) , 1, 45 (s, 20H) ,. 1, 6 (m/ 6H)/'2,0 ..(m, .
IH)·, 2,4 (m, 2H), 2,65 (bq, 4H), 3,45 (m, IH)·, 3,55 (m,:
2H) , 3,7 (m, IH)., 3,85 (q, 2H) , 4,0 (bs, 4H) , 4,1 (bs, IH) ,
6/0 (bd, IH), 6,75 (m, . 2H), ‘7,65 (m, 2H), 7,8 (d, IH), 7,9 (d, IH), 7,95 (d, 2H), 8,4 (s, IH) .
60) terc.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]fe- 3-({[3-({(3S)-3-éthoxy-3-oxo-2; [(fenylsulfonyl)amino]propyl}amino)-3® oxopropyl]amino]karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)- .
pyridinkarboxylat (sloučenina 88)
Výchozí látky:.sloučenina 38 ,a benzeriesulfonylchlorid_ Výtěžnost =76% ^H-NMR (400 MHz, CDC13):. δ 1,05 (m, 4H) , 1,1 (t, 3H) , 1,2 (m, 4H),'l,30 (m, 2H) , 1,45 (s,. 20H) , 1,6 (m, 6H), 2,0(m, IH),, 2,4 (t, 2H), 2,65 (bt, 4H) , 3,4‘(m, IH) , 3,55 (m, 2H) ,
3,7 (m, IH ), 4 , O (q, 2H), 4',05 (bs, 4H) , 5,9 (d,· IH) , 6, 5 (m, 2H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (d, 'IH), 7,85 (d, IH).
61) térc.Butyl 4-[ (1OS)-3-{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethyl )-13-(7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1]heptl-yl) -10-(ethoxykarbonyl)-4,7,12,12-tetraoxo-12k6-thia5,8,11-triazatridec-l-yl]tetrahydro-1(2H)-pyridínkarboxylat (sloučenina 89)
Způsobem popsaným pro sloučeniu 29 z výchozí látky hydrochloridu ethyl (2S)-3-amino-2-({[(7,7-dimethyl-2oxobicyklo[2,2,1]hept-l-yl)methyl]sulfonyl)amino)propanoatu a sloučeniny 4.
Výtěžnost = 78 %
NMR (400 MHz, ( EDCI3) : δ 0, 90 ( :s, 3H), 1,00 (s, 3H) , 1,05
(m, 4H) , 1,20 (m, 4H), 1,30 (t, 5H), 1,45 (s, 20H) , 1,55
'(m, 6H) , 1,95 (t, 3H) , 2,05 (im, 2H),_ 2,15.(t, IH) , 2 , 20 (m,
IH) , 2, 40 (m, IH) , 2,65 (bt, ' 4H) , 3., 00 (d, IH )., 3,:50 ,'(m/
2H) , 3, 80 (m, IH) , 3,95 (dq, 2H) , ' 4,05 (bs, 4: Hj , 4,2 0 (q, .
2H) , 4, 30 (m, IH) , 6,40 (t, IH) , 6'50 (d, IH) , 6,70. (t,
IH) •
62) Kys ;élina. (2R) -3-((2-] (4- [i— ( ; terč.butoxyka rbonyl) -4-
piperidyl]-2-'{2-[1't (terc-butoxykarbonyl)-4piperidy.1] ethyl Jbutanoyl) amino] acetyl) amino) -2- [ (2naftylsulfonyl)amino]propanová (sloučenina 90)
Isobutýlchloroformat (3,3 g, 24,2 mmol) byl přidán při pokojové teplotě k roztoku kyseliny 2-[(4-[l(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]-2-{2-[1- . (terc.butoxykarbonyl)-4piperidyl]ethyljbutanoyl)amino]octové.(sloučenina 4) (10,8 g, 20 mmol) v 200. ml THE-a N-methylmorf olinu (5 g, 4 9,5 mmol). Byla získána suspenze. Po míchání po dobu 20'minut byla při 0 °C přidána směs kyseliny (2R)-3-amino-2-[ (2naftylsulfonyl)amino]propanové (8 g, 25 mmol) a vody (80
: · ·· · ·· '··' ♦ ·, '· · · · ml). V míchání se pokračovalo při asi 0 až 5 °C po dobu 30 1 minut a poté při pokojové teplotě po dob 18 hodin. THF byl odpařen a vodný roztok byl okyselen na pH 2 1 N.kyselinou chlrovodíkovou. Směs byla extrahována etherem. Extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku surového produktu, který byl přečištěn rychlou chlromatografií (dichlormethan/methanol/kyselina octová 10/0,5/0,5), čímž bylo získáno 8,3 g béžové zbarvené pevné látky.
Výtěžnost = 51 % XH-NMR (400 MHz, CDCI3)·: δ 1,0 (m, 4H) , 1,15 (m, 4H) , 1,25
(m, 2H), 1,4 (s, 20H),l,55 (bd, 6H) , 2,1 (m, IH) , 2,6 (bq,
4H) , 3,6 (m, : IH), 3,75 (m, IH), 3,8-4,1. (m, 7H), 6,6 (d,
IH) , 6,95 (bt , IH), 7,25 (bt, IH), 7,6 (m, 2H) 1, 7,85 (t,
2H), 7,95 (t, 2H), 8,45 (s, IH).
D - Příprava sloučenin vzorce lb, cestou a2: ‘ ' reakcí kyseliny vzorce IV s1aminem'vzorce V .
63) terč.Butyl 4-[5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperiďyl]3- ({ [2- ({ 3-ethoxy-2-.[ (2-naftylsulfonyl) amino] -3oxopropyl}amino)-2-oxo-lfenylethyl]amino}karbonyl)pentyl]tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 91)
Hydrochlorid ethyl 3-[ (2-amino-2-fenyl'ethanoyl) amino] 2-[(2-naftylsulfonyl)amino]propanoatu (1,7 g, 3 mmol) a diisopropylethylamin (0,8 g, 6,2 mmol) byly při pokojové teplotě přidány k rotzoku 4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidyl]-2-{2—[1-(terč.butoxykarbonyl) -4piperidyl]ethylJbutanoylfluoridu (ref. syntéza B-l) (1,55 g, 3 mmol) v 50 ml dichloromethanu. Po míchání po dobu 3 hodin byla přidána voda. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena síranem sodným a odpařena za vzniku surového produktu, který byl přečištěn rychlou chromatografií
- '51 (dichlormethan/methanol 20-/1) , čímž bylo získáno ·1,2 g bílé pevné látky.
Výtěžnost = 44 % ,
XH -NM R (4 00 MHz, CDCI3) : δ 0, 95 (m, 3H) , 1,00 ( m, 4H),
1, 20 (m, 4H) , 1,40 (m, 2H) , 1,47 (s, 20H), 1,60 (m, 6H),
2, 05 (m, ÍH) , 2,60 (bd, 4H) , 3,50 (m, ÍH), 3,58 (m, ÍH),
3, 65 (m, ÍH) , 3,80 (m, 2H) , 3,99 (m, 4H), 5,45 (m, ÍH),
5, 75 (dd, ÍH) , 6,40 (dt , ÍH) , 6,85 (dd, ÍH), 7, 35 (m, 5H),
7, 52 (m, 2H) , 7,75 (d, ÍH) , 7,95 (m, 3H), 8,37 (d, ÍH).
Tato metoda byla použita k přípravě následující sloučeniny.
64) terč.Butyl 4-[5-[1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]3-({ 12-.( {3-ethcxy-2-[ (2-naftýlsulfonyl) amino]-3oxopropyl]amino)-l-methyl-2- .
oxoethyl] amino] karbonyl) pentyl] tetrahydro-1 (2H)'~ pyridinkarboxylat (sloučenina 92) '
Výchozí látka: hydrochlorid ethyl 3-[(2aminopropanoyl)amino]-2-[(2-naftylsulf.onyl)amino]propanoatu Výtěžnost = 71 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,95 (t, 3H) , 1,05 (m, 4H) , 1,20
(m, 4H) / 1,30 (d, 5H) ,. 1,45 (s, 20H) , , 1,60 (m, 6H) , 2 , 00
(m,. 1H) t 2,65 (bs, 4H) , 3,50 (m, ÍH) , r 3,70 (m, ÍH) , 3 , 88
(m, 2H) t 4,08 (m, 4H) , 4,50 (m, ÍH) , 6,10 (bd, ÍH) , 6 , 30
(d, ÍH) ! 6, 90 (t, ÍH) , 7,65 (m, 2H) , 7,80 (d, ÍH) , 7, 90 (d,
ÍH)' , 8, 00 (d, 2H) , ' 8,40 (s, ÍH) .
Příklad 1:
Hydrochlorid'ethyl 3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[2-({4-(4piperidyl)-2-[2-(4- .. i . . * piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanoatu (CRL-42725) ' ' / .
terč.Butyl 4-{3-{[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-ethoxy-3.oxopropyl]amino]-2-oxoethyl)amino]karbonyl}-5-[1• · 9 <♦ ► ·· ί· · · • · · (terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrahydro-1(2H)pyridinkarboxylat (sloučenina 9) (3,3 g, 4,35 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml dioxanu a apoté bylo přidáno 10 ml 4 N roztoku dioxan-kyselina chlorovodíková. Směs byla ponechána míchat při pokojové teplotě 20 minut a poté byl dioxan oddělen usazením. Byl přidán ether a poté byl opět dodělen usazením a výsledná látka byla poté odpěřena do sucha. Byl získán bílý prášek, který byl rozpuště v asi 150 ml vody a poté byl roztok přefiltrován a filtrát byl mrazově vysušen, čímž bylo získáno 2,4 g bílé pevné látky.
Výtěžnost = 87 %
MS (ES) : m/z 559 (Μ + H)+ XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,.1 (m, 7H) , 1,25 (m, 6H) , 1,45 (m, 4H) , 1,75 (m, 4H) , 2,15 (m, IH)', 2,75/(m, 6H) , 3,2 (m, 4H) , 3,62 (m,-2H), 4,0 (q, 2H), 5,12 (q, IH), 6,0 (s, 2H)., 6,8' (dd, 2H), 6,95 (s, IH) , 8,'l (t,-lH), 8,4'5. (d, IH) , 8,8 (bs, 2H) , 9,1 (bs, 2H) . ... >r . ... ' . .. '
Metoda popsaná v příkladu 1 byla použita k>přípravě následujících sloučenin: ‘ /
Příklad 2:
Dihydrochlorid ethyl 3-[3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)fenyl]-3{[2- ({4-(4-piperidyl)-2-/2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanoatu (CRL42640)
Výchozí látka: sloučenina 13
Výtěžnost = 92 % 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,3 (t, 3H), 1,45 (m, 13H) , 1,7 < · '
(m, 4Hj, 1,95 (m, 4H), 2,35 (m, IH)., 3,O (m, 6H) , 3, 4 (m,
4H) 3,7,5 ,(s, 2H) , , ,3,95 (s, 2H) , r 4,18 (q, .. 2H) , 4,35 . (q, .
2H) , 4,8 (s, 2H) , 5,42 (t, IH) , 6, 92 (d, IH) , 7,05 (m, 2H) ,
7,35 (t, IH) .
Příklad 3:
' - 53 ?
·· ..· , ·· * ··.·', · · · · « · - ·· · · · • ······· · · • 9 9 -9 9 < 9
9 99 999
Dihydrochlorid ethyl 3-[3-(3-methoxyfenyl)]-3-f[2-({4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminoJpropanoatu (CRL42661) ‘ /
Výchozí látka: sloučenina 14
Výtěžnost = 93 % *H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 17H) , 2,0 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,42 (t, 1H) , 6,95 (m, 2H), 7,05 (bs, 2H), 7,32 (t, 1H).
Přiklad 4:
Dihydrochlorid ethyl (2S)-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]-ΒΙΕΣ- ({ 4- (4-piperidyl) -2- [2- (4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminoJpropanoat · (CRL42968) .
Výchozí látka: sloučenina 41 · .. ‘
Výtěžnost = 100 % [a]D -16,5 (C=0,97, H2O)
MS (ES): m/z 644 (m + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 0,85 (t, 3H) , 1,1 (m, 4H),
1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,75 (bq, 4H), 3,2 (m, 5H) , 3,3 (m, 1H) , 3,6 (m, 4H);, 3,95 (m,.lH), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H) , 8,0-8,2 (m, 5H) , 8,4 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (bd, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Příklad 5:
Dihydrochlorid kyseliny 3- (1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{ [2-(4(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino]propanové (CRL42630)
K roztoku of terc.butyl 4-{3-{[1-(1,3-benzodioxol-5yl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-2-oxoethyl)amino] karbonyl}5-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidyl]pentyl}tetrah ydro54 -
·· . • • • · • · • ·· · · • '· ···· ·· • • · • · · • • · •
• · • · · ' '· · • · ·· ·
1(2H)-pyridinkarboxylatu (sloučenina 9) (7,6 g, 1.0 mmol)· v ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody byl přidán 1 g (23,8 mmol) monohydrátu hydroxidu sodnéhoe. Po 4 hodinách při pokojové teplotě bylo organické rozpouštědlo odpařeno'. Byla přidána voda a směs byla okyselena na ph 2 a poté extrahována vodou a vysušena síranem sodným. Filtrát byl odpařen, čímž bylo získáno ž,3 g kyseliny.
Tato takto získaná kyselina byla rozpuštěna v 10 ml ethylacetátu a bylo přidáno 50 ml 3 N ethylacetátového roztoku kyseliny chlorovodíkové. V míchání se pokračovalo 30 minut při pokojové teplotě. Směs byla oddělena stáním.
Po přídavku vody (asi 200 ml) následované mrazovým sušením bylo získáno 4,7 g bílé pevné látky..
Výtěžnost = 78 %
MS (ES) : ni/z 531 (Μ + Η)+ - , ' ....
VH-NMR (400> MHz,· CD3OD) : δ 1,5' (m, 12H)„ 1,95 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H) , 2,75 (bs, 2H) , 2,9 (m, 4H)l 3,3'· (m, 4H) , 3, 85 (s, 2H), 5,29 (bs, IH), 5,95 (s, 2H), 6,8 (d, *2H), 6,85 (m/.' 3H) . ' . /.
Způsob popsaný v příkladu -5 ..byl použit k přípravě následujících sloučenin:
Příklad 6:
Dihydrochlorid kyseliny 3-(4-isopropylfenyl)-3-{[2-({4-(4piperidyl)-2-[2-.(4piperidyl)ethyl]butanoyl)amino)acetyl]amino[propanové (CRL42548)
Výchozí látka: sloučenina 10
Výtěžnost = 98 %
MS-C1: m/z .529 (Μ + H)+ XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,5 (m, 16H) , 1,65 (m, 4H) , 1,95' (m, 5H), 2,35 (m, IH), 3,0 (m, 6H,), 3,4 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), .5,4 (t, IH), 7,25 (d, 2H) , · 7,38' (d, 2H) .
9·.· '9 9»
9 9 9 9 · * · · ·♦!· · · 9
9 9 · 9 9 ‘
9 99 ·
55· 9 · • 9 99 • · · • 9 «
9
999 999
Příklad 7 : . ' ’
Dihydrochlorid kyseliny 3-(4-methoxyfenyl)-3-{[2-({4-(4piperidyl)—2—[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino[propanové (CRL42549)
Výchozí látka: sloučenina 11
Výtěžnost = 98 %
MS-C1: m/z 517 (M + H)+ ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,5 (m, 14H) , 1,95 (m, 4H) , 2,16 (m, 1H), 2,9 (dq, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s,2H), 5,35 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,35 (d, 2H).
Příklad 8:
Dihydrochlorid kyseliny 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-{[2-({4(4-piperidyl) -2-[2-(4- - · . ' piperidyl) éthyl] butanoyl} amino) acetyl'] amino/propanové’ (CRL42590) ' · 7 j
Výchozí látka: sloučenina 12 ·'·', '
Výtěžnost = 80 % - * ' ‘
MS-C1: m/z: 547 (M + H)+ 1H-NMR (4Ό0 MHz, CD3OD) : δ 1,15-1,65 (m, 14H) , 1,8 (m,
4H), 2,25’ (m, 1H), 2,85 (m, 6H), 3,3 (bs, 4H) , 3,78 (s,
3H) , -.3,8. (s, 3H) , 3,85 (m,'2H), 5,25 (t, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 6,95 (d, 1H).
Příklad 9:, .
Dihydrochlorid kyseliny 3-[(3-karboxymethoxy)fenyl]-3-{ [2ί { 4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidylj ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanové (CRL42639)
Výchozí látka: sloučenina 13
Výtěžnost = 79 ’% ' XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,2 - ,1,65 (m, 14H) , 1,85 (m,
4H), 2,25 (m, 1H), 2,7 ~ 3,0 (m, 6H) , 3,3 (bs, 4H) , 3,78
• · • • • « • • β · 4 4 4 4 • 4 • · • · 4 » · 4 4
4 • ♦ 4 • 4
• 4 *444 4 « 4 4 · 4 4
(d, 2H) , 4,68 (s,,2H), 5,3 (t, 1Ή) , 6,82 (d, IH) ,' 6,95 (m, 2H), 7,25 (t, IH).
Příklad 10:
Dihydrochlorid kyseliny 3-(3-methoxyfenyl)-3-{[2-({4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL42660)
Výchozí látka: sloučenina 14
Výtěžnost = 81 % fe
MS (ES) : m/z 517 (M + H)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,4 (m, 8H) , 1,55 (m, 2H) , 1,68 (m, 4H), 1,95 (bs, 4H) , 2,3 (m, IH) , 2,9 (dd, 2H) , 3,0 (m,. 4H), 3,4 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (s, 2H) , 5,4 (m, IH), 6,9 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,3 (t, IH) .
Příklad 11: - '
Dihydrochlorid kyseliny 3-(2,3-dihydro-Í,4-benzodioxin-6yl)-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové * ' (CRL42718)
Výchozí látka: sloučenina 15
Výtěžnost = 84 %
MS (ES) : m/z 545 (Μ + Η)+· 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) : δ 1,1 (m, 4H) , 1,25 (m,
6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, IH) , 2,6 (t, 2H),
2,75 (m, 4H), 3,15 (bd, 4H) , 3,7 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 5,05 (m, IH), 6,72 (s, IH), 6,78 (d, 2H).
Příklad 12:'
Trihydrochlorid kyseliny 3- (3-pyridyl)-3-{[2-({4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL42722) , .
« · • • • t 0 · • · • • • 9 • • * 9 9 9 9 • 4 * 1
t • * · 4 9 • •
• · • · · • 4 .* · β 4 •
Výchozí látka: sloučenina 16 ' · '
Výtěžnost = 95 %
MS (ES): m/z 488 (Μ + H)+ ^•H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) , 1,4 (m, 4H), 1,65 (m, 4H) , 2,15 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,9 (bd,
2H), 3,15 (m, 4H), 3,7 (m, 2H) , 5,25 (m, 1H), 8,1 (bs, 1H),
8,25 (bs, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,85 (bs, 1H), 8,95 (m, 4H), 9,2 (bs, 2H).
Přiklaď 13:
Dihydrochlorid kyseliny 3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43040) 1 ...
Výchozí látka: sloučenina 17
Výtěžnost = 100 %
MS (ES): m/z 411 (M + H)+ ; ; - Υγ.' y -'
HH-KMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ l,'l‘5 (m, 4H) , ‘ 1,3 (m, 6H) , .
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H) , ' 2,15 (m, 1H) 2, 35 (t, 2H) ,'
2,75 (bq, 4H) , 3,15 (bd, 4H) , 3,25 (σ, 2H)’, 3,65 ' (ο, 2H) , ,
7,9 (t, 1H) , 8,15 (t, 1H) , 8,85 (bq, 2H) , 9,15 (bd,' 2H) .
Příklad 14: · /
Dihydrochlorid' kyseliny 3-{ [2-({4-(4-piperidyl)-2-[2- (4piperidyi)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}butanové (CRL43C41). '
Výchozí látka: sloučenina 18 ;
Výtěžnost = 100 %.
MS (ES): m/z 425 (M + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,1 (d, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,3. (ní, 6H) , 1,4 (m, 4H) , 1,7 (bd, 4H) , 2,15 (m, 1H)', 2,25 (q, 1H), 2,45 (q, 1H) , 2,75 (bq, ’4H) , 3,15 (bd, 4H)', 3,6 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,85 (d, 1H) , 8,1 (t, 1H) , 8,8 (bq, 2H) , 9,1 (bd, 2H) .
• '· - 58 • · • · .· ·« • · · · •, ♦ · » · . · · · · · · · · • · · · ·· · ··
Příklad 15: .
Dihydrochlorid kyseliny 5-fenyl-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2[2-(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}pentanové ' (CRL43042)
Výchozí, látka: sloučenina 19
Výtěžnost = 100%
MS (ES): m/z 515 (Μ + H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H),
1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 2, 2 (m, IH), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, IH) , 2,65 (m, IH), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 4H) , 3,7 .(bq, 2H), 4,05‘(m, IH),· 7,2 (m, 3H), 7,25 (t, 2H) , 7,95 (d, IH) , 8,2 (t, IH), 8;8 (bs, 2H), 9,15 (bd, 2H) .
Příklad 16: . . '
Dihydrochlorid kyseliny (3S) -4-.(Itadamantylamino) -4-oxo-3{ [2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4-. · ·. ' .
piperidyl) ethyl] butanoyl}amino) acétyl].amino}butanové . (CRL42592)
Výchozí látka: sloučenina 20 Výtěžnost = 94 % -
MS (ES): m/z 588 (M + H)+ ( XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,25 (m, 10H) , 1,5 (m, 4H) , 1,6 (s‘, 6H), 1,82 (bd, 4H) , 1,9 (bs, 9H) , 2,2 (m, IH) , 2,6 (m, 2H)‘, 2,86 (bt,*4H), 3,25 (bd, 4H) , 3,7 (d, 2H) , 4,5 (t,
IH) .
Příklad 17: .
Dihydrochlorid kyseliny (3S)-4-{[2-(lH-indol-4yl)ethyl]amino}-4-oxo-3-{ [2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4 piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}butanové (CRL42678) '
Výchozí látka: sloučenina 21
Výtěžnost = 100 %
-MS (ES) : m/z 597 (M + H) + '· ·
- 5.9 ^-NMR. (400 MHŽ, .DMSO-dg) : δ 1,15 (m, 4H),_.1,3 (m, 6H) .,
1,45 (m, 4H) , 1,75 (m, 4H) , 2,2 (m, IH) , 2,55 (m, 2H) , . 2,7 5
(m, 6H) , 3,15 (m, 4H) , 3,35 (m, 2H) ,3,75 (bs, 2H), 4,6 (m,
IH) , 6, 98 (t, IH) , 7,08 (t, IH) , , 7,16 (s, IH) , 7,35 (m,
IH) , 7,55 (d, IH) , 8,1 (d, IH) , 8,2 (bs, 2H) , 8 , 9 (bs, 2H) ,
9,2 (bs, 2H) , 10, 9 (bs, IH) •
Příklad 18:
Dihydrochlorid kyseliny (3S)-4-[(4methoxyfenyl)ethylamino]-4-oxo-3- { [2-({4-(4-piperidyl) -2[2-(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}butanové (CRL42694)
Výchozí látka: sloučenina 22
Výtěžnost = 97 % hl-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ l,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,8 (bd, 4H) , 2,15 (m, IH) ,. 2,5 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (bd, 4H),.3,15 (bd, 6H) , 3,7. .(s, 5H) , 4,55 (m, IH), 6,85 (d, 2H) , 7,15. (d, 2H), .8,l (d, IH)·,. 8,15 (m, 2H), 8,95 (bd, 2H), 9,2 (bd, 2H). ' ·
Příklad 19:
Dihydrochlorid kyseliny (3S)-4-(3-fenylpropylamino)-4-oxo3-{[2-((4-(4-pipeřidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino[butanové (CRL42719)
Výchozí látka: sloučenina 23
Výtěžnost = 100 %.
MS (ES): m/z 572 (M + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,15. (m, 4H),1,3 (m, 6H) , 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 6H) , 2,15 (m,. IH.) , 2,55 · (m, 4H),.2,75 (bd, 4H), 3,05 (m, 2H) , 3,2 (bd, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,55 (m, IH), 7,2 (m, 5H) , 8,15 (m, 3H) , 8,9 (bs/2H), 9,15 (bs, 2H).
Příklad 20 :
·· . • • 9 9 4 9 44 4 = · • • 4 .4 449 4 .4 9 9 4 9 9 . • • 9 • ·
• · <9 4 9 • · 4 • · • ·
Dihydrochlorid kyseliny (3S)-4-[(l,3-benzodioxol-5ylmethyl)amino]-4-oxo-3-{ [2 —({4 —(4-piperidyl)-2-(2-(4pipe-ridyl) ethyl]butanoyl}amino) acetyl] amino}butanové (CRL42720)
Výchozí látka: sloučenina 24
Výtěžnost = 90 %
MS ( ES): m/z 588 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, 'DMSO- -dg) : δ 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4
(m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2, 15 (m, IH), 2,55 (bs, 2H), 2,75
(bd, 4H), 3,15 (d, 4H ), 3, 7 (d, 2H) , 4,15 (d, 2H) , 4,6 (m,
IH) , 5,95 (s, 2H), 6, 7. (d, IH) , 6,8 (s, IH)', 6,81 (d, IH) ,
8,2 (m, 2H)·, 8,55 (t, IH) , 8,9 (bs, 2H) , 9,15 (bs, 2H).
Příklad 21:
Dihydrochlorid kyseliny (3S)-4-[(3-methoxyfenyl)amino]-4oxo-3-{ [2-({ 4-(4-piperidyl)-2-[2-(,4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(butanové .« (CRL42721) . .
Výchozí látka: sloučenina 25. _ ' , ,
Výtěžnost = 100 % * ; ^-NMR ' (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,15 (m, 4H) , í, 3 (m, 6H) , 1,4 . (m, .4H) , 1,7 ' (m, 4H)·, 2,15 (m, IH) , 2,5 (m, 4H) , 2,7 (m,
6H.) , 3,.15 (m, 6H) , 3,7 (s, 5H) , 4,55 (m, IH) , 6,75 ( s ., 3H) , 7,15 (t, IH), .8,1 (d,'lH), 8,2 (bs, 2H) , 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H).
Příklad 22:
Dihydrochlorid kyseliny (3S)-4-[(2-hydroxy-l,1dimethylethyl)amino]-4-oxo-3-{[2- ({4-(4-piperidyl)-2- [2- (4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}butanové (GRL42726) * ’ '' ‘ '
Výchozí látka: sloučenina 26 ·
Výtěžnost = 100 %
MS (ES): m/z 526 (Μ + Έ)+
1H-NMR (400 MP Iz, DMSO· -d6) : δ 1,1 (m, 7H), 1,25 (m, 7H) ,
(m, 4H) , 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1 H), 2,5 (m, 2H), 2 , 6 (m
ÍH) , 2, 7 (bd, 4H), 3, 1 (bd, 4H), 3,3 (q, ÍH), 3,7 (bs,
4,05 (m , ÍH), 4,45 (m ÍH) , 4,65 (m, ÍH), 8,05 ~ 8, 5 (m,
3H) , 8, 9 (bs, 2H), 9, 15 (bs, 2H) •
Přík lad 23:
Dihydrochlorid kyseliny (3S)-4-[(1-isopropyl)-2methylpropy1)amino]-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidyl)—2— [2— (4 — piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}butanové (CRL42727)
Výchozí látka:, sloučenina 27
Výtěžnost = 89 %
MS (ES): m/z 552 (M + H)+ , ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 0,8 (m, 9H) , 1,15 (m, 11H) ,
1,25 (m, 4H), 1,85 (m, 6H) , 2,15 (m, ÍH) , 2,6 (m, ÍH) 2,75 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H) , 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 2H) , 4,55 (m,
ÍH) , 7,3 (d, ÍH), 8,3 (m, 2H), 8,95 (bs, 2H) , 9,2 (bs, 2H) .
Příklad 24:
Dihydrochlorid kyseliny (2S)-2-{[(benzyloxy)karboyl]amino}3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL42717)
Výchozí látka: sloučenina 29
Výtěžnost = 97 % [<x]D -8 (C = 2,2, H2O)
MS(ES) : m/z 560 (M + H)+ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4Η·),·1,75 (m, 4H) , 2,15 (iri, ÍH) , 2,8 (bd·, 4 H) , 3,2 (bd, 4H), 3,3 (m, ÍH), 3,5 (m, ÍH), 3,7 (m, 2H) , 4,1 (q,
ÍH), 5,05 (s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, ÍH), 8,05 (s,
1H) , 8,15 (s, ÍH) , '8,9 (bs, 2H) , 9, 2 (bs, 2H) .
** ·♦ · ·· ·'· * * '· ·· · · · ·····»· · • · · ·· φ · · · · ·
Příklad 25:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(1,3-benzodioxol-5ylkarbonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-(2-(.4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL42731)
Výchozí látka: sloučenina 40
Výtěžnost = 100 %
MS (ES): m/z 574 (Μ + H)+
1H-NM R (4 00 MHz, DM! 3O-d6) : δ 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H) r
1,45 (m, 4H) , 1, 75, (m, 4H), 2,2 (m, IH), 2,75 (m, 4H) , 3,2
(bd, 4H) , 3,48 ( m, IH) , 3,65 (m, 3H) , 4,45 (m, IH) , 6, 1 (s,
IH) , 7,0 (d, IH) , 7 ,5 (s, IH )., 7,55 (d, IH) , 8, 25 (bd, 2H) ,
8,65 (d, IH), 8, 95 (bs, 2H), 9,2 (bs , 2H) .
Příklad 26: ' . '
Dihydrochlorid kyseliny 2-.[ (fenylsulfónyl) amino]-3-{ [2-({ 4(4-piperidyl)-2-[2-(4- ' piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(propanové (CRL42724)
Výchozí látka: sloučenina 39
Výtěžnost = 95 %
MS-C1: m/z 566 (M)+ 1H-NMR’ (400 MHz, DMSO-dg).: δ 1,15 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, IH) , 2,75 (m, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, IH), 3,5 (m, 2H) , 3,8 (m, IH) , 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,05 (bd, 2H), 8,25 (d, IH) , 9,0 (bd,
2H), 9,25 (bd, 2H).
Příklad 27:
Dihydrochlorid kyseliny(2S)-2-[(2-naftylsulfonyl)ambno]-3{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl) ethyl] butanoyl}amino) acetyl] amino J.propanové (CRL42796) *
Výchozí látka: sloučenina 41 Výtěžnost = 91 %
[a] D -10,1 (C = 0 ,86, H2O)
MS (ES) : m/z 616 (M + H) +
2Η-ΝΕ [R (400 MHz, : DMSO- d6) : δ 1,1 (ra, 4H) , 1,25 .(m, 6H ) ,
1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H) , 2,15 (ra, IH) , 2,75 (bd, 4H) , 3,2
(bd, 5H), 3,4 (m, IH) , 3, 55 (dq, 2H) , 3, 95 (q, IH) , 7, 7 (m,
2H) , 7,8 (d, IH), 8,0 (m, 3H) , 8 ,15 (dd, 2H) , 8,35 (d, IH) ,
.8,4 (s, IH), 8,7 (bs, 2H) , 8,95 (bd, 2H)
Příklad 28:.
Dihydrochlorid kyseliny 2-{ [ (4-propylfenyl)sulfonyl] amino}3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4- .
piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino[propanové (CRL42811) ' · ' ;
Výchozí látka: sloučenina 42 x ’ ·”
Výtěžnost = 94 % ’ '
MS (ES) : m/z 608 (M + H)Ť \ ' V .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5) : δ '0,85 . (t, 3H) , 1, 15 (m, 4H) ,
1,25 (m, 6H), 1,35 (m' 4H) , 1,6 (q, 2H) ,.· 1,7 (m, 4H) , 2,1 (m, IH), 2,65 (t, 2H)/2,75 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H) , 3,25 (m, IH), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, IH) , 7,35 .(d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 8,0 (t, IH), 8,05 (m, IH)., 8,1 (d, 1H),8,8 (bd, 2H) ., 9,05 (bd,' 2H) . Příklad 29:
Dihydrochlorid kyseliny(3S)-4-oxo-4-(4-benzylpiperidino)-3{[2-({4-(4-piperidyl)—2—[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}butanové (CRL42591)
Výchozí látka: sloučenina 28
Výtěžnost = 89 %
MS(ES): m/z 612 (Μ + H)+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,3 - 1,6 (m, 12H) , 1,9 (m, 6H)_,
2,26 (m, 1H) , 2,55. (m, 4H), 2,92 (m, 6H) , 3,45 (m, 6H),
3,85 (bd, 2H) , 4 (bt, 1H) , 4,4 (bd, 1H),‘5,2 (bs, 1H) , 7,15 (m, -3H) , 7,25 (t, 2H) .
Příklad 30:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{([1,1-bifenyl]-4ylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)—2—[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino]propanové (CRL42913)
Výchozí látka: sloučenina 43
Výtěžnost = 96 % .
MS (ES). : m/z 642 (Μ + H)+ ^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,30 (m, 6H) ,
1.45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H) ,. 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H) , 3,20 (bd, 5H) , '3; 40 ,(m, 1H) , 3', 60 (dq, 2H) , 3,9 (m, 1H) ,
7.45 (t,'lH), 7,5 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (s', 4H), 8,05 (bs, 2H) , 8,3 (d, 1H), 8,9.,/bq, 2Η)ζ 9^15 (bq, 25).
Příklad 31: ’ .
Dihydrochlorid kyseliny 2-[( 1-naf tylsulfoňylj amino] - 3-{ [2-. ((A - (4-piperidyl) - 2- [2 - (4.piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové •i í (CRL42914)
Výchozí látka: sloučenina 44
Výtěžnost = 96 %
MS (ES): m/z 616 (M + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1, 05 (m, 4H) , 1,2 (m/ 6H) ,
1,4 ým, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m,_lH), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H) , 3,3 (m, 1H) , 3,45 (dq, 2H),, 3,85 (q, 1H),. 7,65 (m, 3H), 7,95 (m, 2H) , 8,05 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H), 8,5 (d, ÍH) , 8,65 (d, ÍH), 8,75 (bs., 2H) , 9', 0 (bd,
2H) . .
Příklad 32:
- _ · ,· '· ·· .· ··
- 65 ~ ····'♦·* · · · • · · ·· · · ·
Dihydrochlorid kyseliny 2-({[4(methylsulfony1)fenyl]sulfonyl}amino)-3-{[2-((4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino[propanová? (CRL42969)
Výchozí látka: sloučenina 45
Výtěžnost = 91 %
MS(ES): m/z 644 (M + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m,'4H), 1,7 (bd, 4H) , 2,1 (m, IH) , 2,7 (bq, 4H) , 3,15 (bd, 5H) , 3,25 (s, 3H) , 3,35 (m, IH.) , 3,55 (dq, 2H) , 3,9 (m,
IH) , .7,95 ~ 8,1 (m, 6H) , 8,55. (d, IH) , 8,8 (bq, 2H) , 9,05 (bd, 2H). ‘
Příklad 33:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2-thienylsulfonyl)amino]-3-{ [2({4-(4-piperidyl)-2-(2-(4- ’ , piperidyl) ethyl ] butanoyl} amirio) acetyl ].amino} propanové . (CRL42985) ’’ ' .
Výchozí látka: sloučenina 46
Výtěžnost = 97 %
MS (ES): m/z 572 (M + H)+ ' 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H) ,
1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15:(m, IH), 2,7 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H) , 3,35 (m, IH) , 3,55 (dq, 2H) , 3,85..· (q, IH) , 7,15 (dd, IH), 7,'5 (t, IH), 7,9 (t, IH), 8,0 (t, IH), 8,05 (t, IH), 8,4 (d, IH), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H)..
Příklad 34:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(4-chlorofenyl)sulfonyl]amino}3^{ [2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino[propanové (CRL42986) . '
Výchozí látka: sloučenina 47
- 66 v· -· ··. ·· 9:9 9
99 ·«· 9 9 99 • '· · 9 9 · ·' · • · ··»······ ·· • · ·. · 9 9 9 9
999 999 99 · ·· 9·9
Výtěžnost = 92 .%
MS (ES): m/z 600 (M + H) +
XH-NMR (4 00 MHz, DMSO- d6) : δ 1,1 (m
(m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, IH)
5H), 3,3 (m, IH), 3,55 ’ (dq, 2H) , 3
7,75 (d, 2H), 8,05 (m, 2H) , 8,35 (<
9,1 (bd, 2H) .
4H), 1,25 (m, 6H) , 1,4
2,7 (bq, 4H) , 3,15 (bd
8 (q, IH), 7,6 (d, 2H) ,
, IH) , 8,85 (bq,, 2H) ,
Příklad 35:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{ [ (4-fluorfenyl)sulfonyl]amino}3 - { [2 - ({'4- (4-piperidyl) — 2—[2—(4 — piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL42999)
Výchozí látka: sloučenina 48 . Λ ....
Výtěžnost = 97 %
MS (ES) : m/z 584 (Μ + Η) ’ . *.. , , · ' , , 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,15 (m, ,4H) , 1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H) , 1,75 (bd, 4H), 2,15. (m, IH) , 2,75' (bq, 4H),.·
3,2 (bd, 5H) , 3,35 (m, IH), 3,6 (dq, 2H) , 3',-35 ' (m, 1H),‘. 7,4
(t, 2H) , 7,85 (dd,; 2Ή) , 8,05 (m, 2H) , 8,30 (d, IH)', '8,8
. (bq, 2H) ,· 9,Ί (bd, ’ 2H) .
Příklad 36:
Dihydrochlorid kyseliny(2S)-2-{[(6-methoxy-2naftyl)sulfonyl]amino}-3-{ [2—({4 —(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl) ethyl ] butanoyl} amino) acetyl] amino }.propanové kyseliny dihydrochlorid (CRL43000) Výchozí látka: sloučenina 49 Výtěžnost = 90 % [a]D -10 JC = 1, H2O)
MS (ES): m/z 646 (Μ + Η)+ , 1H-NMR’ (400 MHz, DMSO-dg) : δ (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (bd, 5H), 3,35 (m, 1Ή), 3, 6
1,1 (m, ,4H), 1,25 (m, 6K) , 1,4
(m,· IH) , 2,75 (bq, 4H), 3,2 ·
(dq, 2H), 3,85 (m, IH), 3/9 (s,
67 -, . • · · • • · · . • · 4 - ·· 4 4 • 4 ·'· · ' 4 4 4 '4 4.4 4 4 4 4 4 4 4 '4
3H) , '7,3 (d, ÁH) , 7,45 (s, IH), 7,75 (d, . IH) , 8,0 (d, IH),
8,05 (m, 3H), 8, 25 (d, IH), 8,3 (s, IH), 8,8 (bq, .2H), 9,1
(bd, 2H) .
• ·
Příklad 37:.
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (mesitylsulfonyl)amino]-3-{ [2({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43031) '*
Výchozí látka: sloučenina 50 ,- Výtěžnost = 98 %
MS (ES) : m/z 608 -(Μ + H)+ ' ' 3H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (m, 4H)., 1,3 (m, 6H),-1,4 (m,· 4H) , 1,7 (bd, 4H) , 2,15 (m, IH) , 2,25 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H) , 2,75 (bq, 4H) , 3,2 (bd/ 5H), 3,35 (m, IH), 3,.55 (dq, 2H) , 3,8 (σ, IH), 7,0 (s, 2K) , .8, C . (m, 3K) , 8,85 (bq, 2H) ,
9,15 (bd, 2H) .
Příklad 38: ' ,
Dihydrochlorid kyseliny.. (2S)-2-[(Butylsulfonyl)amino]-3(‘[2-({ 4-(A-piperidyl)-2-[2-(4• ··,„ piperidyl) ethyl] butanoyl}amino) acetyl] amino}propanové (CRL43032) ) Výchozí' látka: sloučenina 51
Výtěžnost = 90 %· .
/ - . \ [oc]d7-10,5 (C = 1, H2O ) . MS(ES) : m/z 546 (M + H) + t ' 1 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 0,9 (t, 3H) , 1,15 (m, 4H), ’ ' gb v 1,25 ~ 1,5 (m, 12H), 1,6 ~ 1,75 (m, 6H) , 2,15 (m, IH) , 2,75 . (bq, 4H).,. 3,0 (m, 2H) , 3,15 (bd, 4H) , 3,25 (m, '.IH) , 3,45 , /* (m, IH) , 3,7 (dq, 2H), 3,95 (m, IH), 7,6, (d, IH), 8,05 (t, | , IH) , 8,15 (t, IH), 8,85 (bq, 2H) ,' 9, 1 .(bd, 2H) .
Příklad 39: . '
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-(2-(4piperidyl)ethyl]butanoyllamino)acetyl]amino}propanové (CRL43033)
Výchozí látka: sloučenina 52
Výtěžnost = 87 %
MS(ES) : m/z 580 (Μ + H) + XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H),
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, IH), 2,4 (s, 3H),
2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, IH), 3,55 (dq, 2H), 3,8 (q, IH), 7,35 (d, '2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,0 (t, IH) , 8,05 (t, TH), 8,1 (d, IH), 8,8 (bq, 2H) , 9,1 (bd, 2H) .
Příklad 40:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino}3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43043)
Výchozí látka: sloučenina 53
Výtěžnost = 99 %
MS(ES): m/z 580 (Μ + H) + XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg).: δ 1,1 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) , 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd,· 4H) , 2,1 (m, IH) , 2,35.(s, 3H) , 2,7 (bq, .4H) , 3,15' (bd, 5H) , 3,3 (m, IH) , 3,5 (dq, 2H) , 3,8 (m, IH) , 7,4.(m, 2H), 7,55 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,15 (d, IH), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Příklad-41:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(benzylsulfonyl)amino]-3-{ [2({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43055) •Výchozí látka: sloučenina 54 Výtěžnost = 99%
MS.(ES): m/z 580 (Μ + H) + lH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H),
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, IH), 2,75 (bq, 4H),
3,15 (bd, 4H), 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,7 (d, 2H), 3,95 (m, IH), 4,35 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,6 (d, IH), 8,1 (t, IH), 8,15 (t, IH), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Příklad 42:
Dihydrochlorid kyseliny 2—({[(E)—2— fenylethenyl] sulfonyl) amino) -3- { [2- ({4-’(4-piperidyl) - 2- [2 (4-piperidyl).ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43057)
Výchozí latka: sloučenina Výtěžnost = 100 %
MS (ES): m/z 592 (M + H)+ 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-dg) : δ
1,45 (m, 4H) , 1,75 (bd, 4H) ,
3,15 (bd, 4H) , 3,3 (m,· IH)
(m, IH) , 7,15 (d, l.H) , 7,35
2H) , 7,9 (d, IH), 8,1 ( m,' 2P
1,15 (m, 4H),1,3 (m/'6H),
2,15 (m; IH) , 2,75 (bq,' 4H) ,
3,45 (m, ·1Η), 3,65 (m, 2H), 3,9 (d, IH), 7,4 5 (m, 3H) , 7 ~, 7 (m,.
) , 8,9' (bq, 2H) , 9,15 (bd, 2H) .
Příklad 43:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2-fenethylsulfonyl)amino]-3{ [2^-({ 4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminoJpropanové (CRL43056)
Výchozí látka: sloučenina 56
Výtěžnost = 96 %
MS(ES): m/z 594 (Μ + H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (m, 4H),1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H) , 1, 7 (bd, 4H), 2,15 (m, IH) , 2, 75 (bq, 4H),
2,95 (m, IH) , 3, 1 (m, IH), 3,15 (bd, 5H) , 3, 3 (m, 2H) , 3,5
(m, IH) , 3,7 (m, 2H) , 4,05'(m, IH), 7 , 3 (rr 1, 5H), 7,8 (d,
IH) ; 8,1 (m, 2H) , 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H ) ·
• • · • • e
• · • · • « a a
• • · a a a a
• • · · • aaa a a a
• • a • a a
a a • · · • a • • ·
Příklad 44:
Dihydrochlorid kyseliny 2—({[3— (trifluoromethyl)fenyl]sulfonyl}amino)-3-{[2-((4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanové (CRL43058)
Výchozí látka: sloučenina 57
Výtěžnost = 93 %
MS (ES) : m/z 634 (Μ + H)+ 1H-NMR (400 MHz, . DMSO-dg) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) , 1,4 (m, 4H) , 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (m, 4H), 8,6 (t, 1H), 8,85 (bq, 2H),
9.1 (bd, 2H).
Příklad 45:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(3-nitrofenyl)sulfonyl] amino}3-{ [2—.( { 4-(4-piperidyl) -2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanové (CRL43059)
Výchozí látka: sloučenina 58
Výtěžnost = 90 %
MS (ES) : m/z 611 (M + H)+ ^-NMR. (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H) , 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, (4H),
3.2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,l.(m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (bq, .2H), 9,1 (bd, 2H) .
Příklad 46:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(4methoxyfenyl)sulfonyl]amino}-3-{[2-((4-(4-piperidyl) —2—[2 — (4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanové ·* · 99 9
9 9 9 9 ·· • < » · · · · • ···»··· · · • · · · · · ·· ·“ ·· ··· (CRL43060)
Výchozí látka: sloučenina 59
Výtěžnost = 95 %
MS (ES): m/z 596 (Μ + H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H) , 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H),
3,2 (bd, 5H) , 3,35 (m, ÍH), 3,6 (dq, 2H), 3,8 (m, ÍH), 3,85
(s, 3H) , 7,1 (d, 2H ), 7,7 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 8,85 (bq,
f. 2H) , (bd, 2H) .
Příklad 47:
Trihydrochlorid kyseliny 2-[ (8-chinolinylsulfonyl)amino]-3{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino]propanové (CRL43061) . 1
Výchozí látka: sloučenina 60
Výtěžnost = 100 %
MS (ES): m/z 617 (M + H)+ ’ y 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4Hj , 1,25 (m, 6H) , '
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, ÍH) , 2,75 (bq, 4H),
3,2 (bd, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (dq, 2H), 4,25 (m, ÍH),
7,75 (m, 3H), 8,0 (t, ÍH), 8,1 (t, ÍH), 8,3 (m, 2H) , 8,6 (d, ÍH), 8,9 (bd, 2H) , 9,1 (m, ÍH) , 9, (bd, 2H) .
Příklad 48:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(3,5-dimethyl-4isoxazolyl)sulfonyl]amino]-3-{[2-((4-(4-piperidyl)—2—[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino]propanové (CRL43068) '
Výchozí látka: sloučenina 61
Výtěžnost = 85%
MS (ES): m/z 585 (M + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, ÍH), 2,35 (s, 3H), « ,« *»· » ·· 4 ~7 9 , *'·».,· · ·’ · 4' 9 9 9 4.
- / Ζ. , · ’ ' ♦ « 4 4 Ο · 4 4 ’ «
..·*· 4 '* · · · ···· 9 9 ·, · 1 · 9 4 4 4 α 4 t) 9 t ·»···· 4f> > 99 494
2,6 (s, 3H) , 2,75 (bq, 4H) , 3,2- (bd,, 5H) , “3,4 (m, 1Η) , 3,6 (dq, 2H), 3,85 (m, 1H) , 8,1 (t, 2H) , 8,6 (d, 1H) , 8,.9 (bq,
2H), 9,15 (bd, 2H). ’
Příklad 49:
T.rihydrochlorid kyseliny 2-({[5-(dimethylamino)-1naftyl)sulfonyl}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-(2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino)propanové (CRL43069)
Výchozí látka: sloučenina 62
Výtěžnost = 100 %
MS (ES): m/z, 659 (M + H) +
1H-NMR . (4 00 MHz, DMSO-dg) : δ 1,1 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) , 1,45
(m, 4H) , 1,7 (bd, ' 4H) , 2,15 ,(m,. 1H) , 2,75 (bq , · 4Η), 3,2
(bs, llH) , 3,35 ( m, 2H), 3,5 (q, 1H) ,3,9- (q, l.H) < 7' 75. (q.
2H), 7,9 (bs, 1H) , 7,95 (ť, 1H) , ''8 ,' O 5 ,(t,? , ÍHj ,.8,7 ( dd·, '
2H) , 8,9 (bq, 2H) , 9,15 (bd, 2H)' ·. -
Příklad 50: . . , :‘
Dihydrochlorid kyseliny 2-({.[2-(acetýlamiho)-4-methyl-l,3thiazol-5-yl]sulfonyl}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43070)
Výchozí látka: sloučenina 63
Výtěžnost = 100%
MS (ES ): m/z 644 (Μ + H) + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H ) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H) , 2,15 (m‘, 1H) , .2,2 (s, 3Ή) ,
2,45 (s, 3Ή) , 2,8 (bq, 4H) , 3,2 (bd, 5H) , .3,4 (m, 1H) , 3,6
(dq, 2H) , 3,9 (m, 1H), 8,! (m, 2H), 8 ,45 (d, 1H) , 8, 85' (bq.
2H) , 9,1 (bd, 2H) .
Příklad-51:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{ [ (3-chlorpropyl)sulfonyl] amino}& ·
3-{ [-2- ( {4— (4-pipeřidyl) —2—[2— (4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino)propanové (CRL43078)
Výchozí látka: sloučenina 64
Výtěžnost = 100 %
MS (ES) : m/z 566 (Μ + H) + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H),
1,45 (m, 4H) , 1,75 (bd, 4H) , 2,15 (m, 3H), 2,75 (bq, 4H),
3,15 (m, 7H) , 3,45 (m, IH) , 3,65 (m, 2H), 3,75 (t, 2H),
3, 95 (m, IH) , 7,75 (d, IH) , 8,l(m, 2H), 8,8 (bq, 2H), 9,1
(bd, 2H)
Příklad 52: .
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(4-methoxy-l- naftyl) sulfonyl] amino}-3-{‘[2- (.{4- (4-piperidyl) -2-(2-(4- . piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(propanové y (CRL43079) _ ,·’]. - ' ' .
Výchozí látka: sloučenina 65 '
Výtěžnost = 95 % ' ·
MS (ES) .: m/z 646 (M + H) + (m, 4H), 1,3 (m, 6H),
1H-NMR .(400 MHz, DMSO-dg): δ 1,15
1,45 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H) , 2,1 ( m, IH), 2,75 (bq, 4H),
3,15 (bd, 5H) , .3,3 (m, IH) , 3,45 (dq, 2H), 3,8 (m, IH),
4,05 (s, 3H) ,' 7,1 (d, 2H) , 7,60 ( t, IH), 7,7 ( t, IH) , '7,9
(t; 1H)‘, 8,0 (t, IH) , 8,1 (d, 2H) , 8,3 (d, IH) , 8,.35 (d,
IH), 8,6 (d, IH), 8,85 (bs , 2H) , 9,1 (bs, 2H) . ' .
Příklad 53:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(6,7-dimethoxy-2naftyl) sulfonyl] amino } — 3— { [2 -({4 - (4-piperidyl )-2-(2-(4‘piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43080) ·
Výchozí látka: sloučenina 66
Výtěžnost = 86 % . ··
- 74 ♦ · .1 *
<· • .
• · · · ·· » • · é • · · * «· · · · · · • · · ·· ·
MS (ES) : m/z 676 (Μ + H) + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, IH), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, IH), 3,55 (dq, 2H) , 3,85 (m, IH) , 3,9 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,45 (s, IH), 7,55 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,05 (bs, 2H), 8,20 (d, IH), 8,25 (s, IH)·, 8,85 (bq, 2H) , 9,1 (bd, 2H) .
Přiklad 54:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{ [ (2,4-dimethyl-l, 3-thiazol-5yl)sulfonyl]amino}-3-{[2 - ({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43120)
Výchozí látka: sloučenina 67
Výtěžnost '= 94%
MS (ES): m/z 601 (Μ + H) + . · .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,15 . (m, 4H)·, 1,3 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15’(m,‘IH), 2,5 (s, 3H),
2,65 (s, 3H) , 2,75 (bq, 4H) , 3,2 (bd, 5H) , 3,4 (m, IH) , 3, 6 (dq, 2H), 3,9 (q, IH), 8,1 (m, 2H), 8,7 (d, IH) , 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
Příklad 55: .
Dihydrochlorid kyseliny 2-{ [ (3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4‘yl)sulfonyl]amino]-3-{ [2 - ({4 - (4-piperidyl)—2—[2—(4 — piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43121)
Výchozí látka: sloučenina 68 Výtěžnost = 98 %
MS (ES) : m/z 584 (M_+ H) + XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) ,
1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, IH) , 2,3 (s, 6H) , 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, IH), 3,6 (dq, 2H) , 3,75 (m, IH), 7,8 (d, IH), 8,0 (bt, IH), 8,1 (bt, IH) , 8,8 (bq, ~
, · · . 9 ♦ 9 ' · · 99 9 ' 9 9 9 9 9 9 · ·« • 9 .9 9 9 »· · · ·‘ * 9 · ·'· 9999999 « 9
9 9 9 rt ' 9 9 9
999 t»t 9-9' # ·Λ 99 9
2H) , 9,15 (bd, 2H) . > ' ' · \
Příklad 56:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(3-pyridylsulfonyl)amino] 3-{[2({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43122)
Výchozí látka: sloučenina 69
Výtěžnost = 69 % .
MS (ES) : m/z 567 (Μ + H) + XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,1 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) , 1,45
(m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, IH) , 2, 75 (bd, 4H) , 3,15
(bd, 5H), 3,45 (m, 1Ή), 3,55 (dq , 2H) , 3/9 5 (q, IH), 7,75
(t, IH) , 8,15. (bd, 2H) , 8,35 (d, IH) , 8,7 5 (d, IH) ,. 8,9
(bd, IH), 8„ 95 (bd , 2H), 9,0 (s, IH.)', 9,2 ' (bd/· 2H),
Příklad 57: .·. ·'.. ' , ' ,·., '
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (1-, 3-benzodioxol-5- ' ylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4-' ·. piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL'43123) '
Výchozí látka: sloučenina 70
Výtěžnost = 91 %
MS (ES): m/z 610 (Μ + H) + XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,1 (m,'_ 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H) , 2,15 (m, IH) ,' 2,75 (bq, 4H) 3,15 (bd, 5H) , 3, 3 (m, IH), 3, 6 (dq, 2H), 3, 75 (m, IH) , 6,1 (d, 2H)., 7,0 (d, IH) , 7,2 (s, IH)., 7,25. (d, IH) , 8,05 (m, 3H), 8,75 (bd, 2H), 9,05 (bd, 2H).
Příklad 58: ·
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6ylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové
- 7 6 • * 9 · ' · · · . · ·· ·· φ · 9 · α ··' • · 9: .· 9 · · · · » • 9 « * ······· · . » · <* - 9 · 9 · · ··· ··· · ·' <; «· ···
LIS* (CRL43124)
Výchozí látka: sloučenina
Výtěžnost = 91 %
MS (ES) : m/z 624 (Μ + H) + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) , 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H) , 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, ÍH) , 3,6 (dq, 2H) , 3,75 (q, 1H) , 4,3 (dd,
2H), 6,95 (d, ÍH), 7,2 (d, ÍH), 7,22 (s, ÍH), 8,05 (m, 3H) ,
8,85 (bq, 2H) , 9,1 (bd, 2H) .
Příklad 59:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (l-benzothiofen-2ylsulfonyl)amino]-3-{[2-((4-(4-piperidyl)—2—[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43125) ' ' . >- '
Výchozí látka:, sloučenina 72
Výtěžnost = 99 % ·. - / ·
MS (ES) : m/z 622 (M + H) + - . ' ·/.. * ' XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ ϊ, 1 (m, 4H) , 1,25 (m,. 6H)S, 1,4
(m,... 4H) , 1,7' (bd, 4H), 2,15 (m, ÍH) , 2, 75 (bq, 4H) , 3,15
(bd; 5H) , 3,3 (m, ÍH) , 3,45 (dq, 2H) , 3,9 (q, ÍH), 7 , 5 (m,
2H) 8,0 (m, 2H), 8,1 (d, ÍH), 8,2 (d, ÍH) , 8,45 (s, ÍH) ,
8,55 (d, ÍH) , .8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
Příklad 60:
Dihydrochlorid kyseliny 2-([(2,5-dimethyl-3furyl)sulfonyl]amino}-3-{[2-((4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino[propanové (CRL43131) . ·
Výchozí látka: sloučenina 73.
Výtěžnost = 99 %
MS (ES): m/z 584 (M + H)+ 1H-NMR.(400 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (m, 4H) , 1,3 (m, 6H) ,·
1,45 *(m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H) , 2,25 (s, 3H),
• ai • « • • ·» · ··' • • • 9 9 • 9 • · · · • · te
« • » · • • • ·
·. ♦ • · · • • • • ·
2,4 (s, 3H), 2,75 (bq·, 4H) , 3,2 (bd, 5H) , 3,35 (m,. 1H),,3,6 (dq, 2H), 3,8 (m, IH), 6,2 (s, IH), 8,05 (m, 3H), 8, 8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H).
Příklad 61:
Dihydrochlorid kyseliny 2—{[(4— cyklohexylfenyl)sulfonyl]amino)-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2[2-(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43132)
Výchozí látka: sloučenina 74
Výtěžnost = 94 % .
MS ( ES ): m/z 648 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz,'DMSO-d6 0 : δ 1,0 ~ 1,5 (m, 20H) , 1,75 (m,
8H) , 2,15 (m, IH), 2,6 (bt, IH), 2,75 (bq, 4-H)_ , 3,2 (bd,
5H) , 3,35 (m,· IH) , 3,5 (dq, 2H), 3,8 5 iq/ IH) , 7,15 (dr
2H) , 7,7 (d, 2H)·, 7,98 (t, IH), 8,04. (ť, IH) , 8, i' (d , IH
8,8 (bq, 2H) , 9,05 (bd, 2H) • -· '
Příklad 62: ·
Dihydrochlorid kyseliny 2-{ [ (4-fluor-1naftyl) sulfonyl] amino·} - 3-{ [2- ({ 4- (4-piperidyl)-2-(2- (4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43133)
Výchozí látka: sloučenina 75
Výtěžnost = 90 %
MS (ES): m/z 634 (Μ + H)+
XH-NMR (400 „MHz, DMSO-d6): δ 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4
(m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, IH) , 2,75 (bq, 4H) , 3,15
(bd, 5H), 3, 3 (m, IH), 3,5 (dq, 2H) , 3,85 (q, IH) , 7,5 (t,
IH), 7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8 , 65 (d, 1Η)ς
8,7 (d, IH), 8,8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H) .
Příklad 63:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(4-chlor-l78
• » • • ·
•1 • · • • • • • » · • ·’ « • • • • ·
•· . · · · · •
• 9 • • •
β · « · · t · ·* • · • · ·
naftyl)sulfonyl]amino}-!-][2-({4-(4-piperidyl)-2-(2-(4*· * piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43134)
Výchozí látka: sloučenina 76
Výtěžnost = 91 %
MS (ES): m/z 650 (Μ + H)+ ' XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,1 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) , 1,4 (m, 4H) , 1,7 (bd, 4H) , 2,15 (m, IH.) , 2,75 (bq, 4H) , 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, IH), 3,5 (dq, 2H), 3,85 (q, IH), 7,85 (m, 3H) , 8,0 (m, 2H) , 8,1 (t, IH) , 8,75 (m, 4H),.9,JD (bd, 2H) .
Příklad 64:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(2,3-dihydro-l-benzofuran^5ylsuífonyl)amino]-3-{(2-({4-(4-piperidyl)-2-(2-(4- piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43142) \ ' ' ' '*
Výchozí látka: sloučenina · 77 - , .Výtěžnost = 94 % ? MS (ÉS) : m/z 608 (M + H) + '' __ '··' ,7 .
rH-NMR ((400. MHz, DMSO-dg): δ 1,.1 (m, 4H)·, 1,25 (m, 6H), 1,4
(m, 4H), 1,7 (bd, 4H)> 2,15 (m, TH), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (m,
7H) , 3,3 (m, IH) , 3,6 (dq, 2H), 3,75 (q,. IH) , 4,65 (t, 2H),
6, 9 (ď, IH), 7,52 (d, IH) , 7,6 (s, IH), 8,0 (,d, IH) , 8,05
(t, IH), 8,10 (t, IH), 8,85 (bq, 2H) , .9,1 (bd, ,2H) .
Příklad 65:
Dihydrochlorid kyseliny 2-({[4-(2thienyl)fenyl]sulfonyl}amino) 3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-(2(4-piperidyl) ethyl ] butanoyl }'amino) acetyl ] amino (propanové (CRL43143) ' ‘
Výchozí látka: sloučenina 78
Výtěžnost = 66 %
MS (ES): m/z 648 (M + H)+
- 79 .1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1,1 (m; 4H) , 1,25 (m, 6H) , ·
1,35 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, IH), 2,75 (bq, 4H) , '3,1 (bd, 5H), 3,3 (m, IH) , 3,55 (dq, 2H) , 3,85 (m, IH) , 7,2 (bs, IH), 7,65 (bs, 2H) ,' 7,75 (dd, 4H) , 8,05 (m, 2H) , 8,30 (d, IH), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H) .
Příklad 66:
Dihydrochlorid kyseliny 2—({[2—(2— thienyl)fenyl]sulfonyl}amino) 3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2- [2(4 -piper'idy 1) ethyl ] butanoyl} amino) acetyl ] amino} propanové (CRL43144)
Výchozí látka: sloučenina 7 9
Výtěžnost =97 %
MS (ES) : m/z 648 (Μ + H) + /H-NMR (400 MHz,· DMSO-d6) : δ-1,.1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, -4H) , .2,1_ ,(m.,· IH) ,. 2,75/(bq,· 4H) , 3,/15-/ (bd, 4H) , 3,3 (m, IH), 3,35 (rhz IH) , 3,65. (dq) 2H) , 3,8 (q, IH), 7,1 (t, IH) , 7,35 (d, ΊΗ) , 7,5 (d,/2H.) , . 7,6 (m, 3H) , 7,85 (d, IH), 8,0 (d, IH), 8,1 (m,2H), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, ’ 2H) .
Příklad 67:
Dihydrochlorid kyseliny 2—({[4—(2— furyl)fenyl]sulfonyl}amino)-3-{[2-((4-(4-piperidyl)-2-[2(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové ’ ‘ (CRL43146) .
Výchozí látka: sloučenina 80
Výtěžnost = 84 %
MS (ES) : m/z 632 (M + H)+ ' 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (bď, 4H) , 2,15 (m, IH), 2,75 (bq, 4H) , 3,2 (bd, 5H) , 3,35 (m, IH), 3,6 (dq, 2H) , 3,85 (q, IH) , 6,7 (d, IH), 7,2. (d, IH) , 7,8 (d, 2H) , 7,85' (m, 3H) , 8,1 (m,
2H), 8,25 (d, IH), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
' i' - ·
Příklad 68:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(l-benzofuran-2y lsulf onyl) amino] -3- { [2-((4- (4-piper.idyl) - 2-(2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino]propanové (CRL43147)
Výchozí látka: sloučenina 81
Výtěžnost = 94%
MS (ES): m/z 606 (M + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,1 (m, 4H) , 1,2 (m, 6H) , 1,4
(m, 4H.) , . 1,75 (bd, 4H) , 2,15 (m, IH) , 2, 75 (bq, 4H), 3,15
(bd, 5H) , 3,5 (m, IH) , 3,55 (dq, 2H) , 4, 05 (m, IH), 7,4 (t,
IH) , 7,5 (m, 2H) , 7,7 (d, IH), 7 ,75 (d, IH) , 8,05 (bs, 2H),
8,8 (bd, 3H) , 9,1 (bd, 2H) .
Příklad 69:
Dihydrochlorid kyseliny 2—{ [ (2— ' h naftylmethyl)sulfonyl]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2(4-píperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanové (CRL43158)
Výchozí látka: sloučenina 82 'ř
Výtěžnost - 8 8 %
MS. (ES): m/z 630 (M + H) + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,2 (m, 7H) , 1,45 (m, 4H) , 1,7
(m, 4H) , ' 2,15 (m, IH), 2,75 (bq, 4H),.3,1 (bd, 4H) , 3,4 (m,
2H) , 3,7 (d, 2H) , 4,05 (q, IH), '4,5 (s, 2H), 7,55 (dr 2H),
7,65 (d, IH) , 7,95 (m, 4H), 8,05 (t, IH) , 8,1 (t, IH), 8,6
(bq, 2H) , 8,85 (bd, 2H)
Příklad 70:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2,3-dihydro-lH-inden-5ylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}aminó)acetyl]amino}propanové (CRL43159) • - 31 -
’· Výchozí látka:. sloučenina 83 .1- * * ' ’
Výtěžnost = 94 % · / ' ’ ' '
MS (ES) : m/z 606 (M + H)+ 1H-NMR (400.MHz, DMSO-dg) : δ 1,15 (m,'4H), 1,25 (m, 6H) ,
1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,75
(bq, 4H), 2, 9 (t, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H) , 3,5
(dq, 2H), 3, 8 (q, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s,
1H) , 8,0 (m, 4H), 8,75 . (bq, 2H), 9,0 (bd, 2H).
Příklad 71:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[ (5-fenyl-2thienyl))sulfonyl]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2 - (4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanové (CRL43160) '
Výchozí látka: .sloučenina 84 v '
Výtěžnost = 97 % . ' , \ . . ' ‘L ; ·
MS (ES): m/z 648 .(Μ +-Η)+-, 1 '/··' . ·..··'
VH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,1 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H) , 1,7 (bd, 4H) 2,15 (m, 1H) , 2,75 (bc, 4H)·, 3,15 (bd, 5H) , 3,4 (m, 1H) , 3, 6(dq, 2H) , 3,95 (q, 1H) , 7,4' (m, 3H), 7,55 (s, 2H) , 7,75 · (d, 2H) , 8,05 (bs, 2H) , 8,55 ' (d,
1H) , 8,85 (bq, 2H) , 9,1 (bd, 2H) ’
Příklad 72: .
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (5, 6,'7, 8-tetrahydro-2naftalenyísulfonyl)amino]3-{[2-([4-(4-piperidyl)-2-[2- (4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanové (CRL43161) ' .
Výchozí látka: sloučenina 85 - Výtěžnost - 97 %
MS. (ES) : m/z^ 620. (M + .H)+ .. .· / - 3 ' - - .....
^H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ j, 1 . (m, ,4H) , 1,25 (m, 6H) ,
1,45 (m, 4H), 1,75 (bs, 8H), 2,15 (m, 1Ή), 2,75 (bs, 8H) , 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H) , 3,55 (dq, 2H) , 3,8 (q, 1H) , 7,2 »99 * ·· '· · · · · · * - · 9 '·* · · '·’ ·····,·« · • · · · · »9 * . · · · (d, ÍH), 7,45 (d, 2H) 8,0 (m, 3H), 8,75. (bq, 2H).,9,0 (bd,
2H) . ·' · t : ’
Příklad 73:
Dihydrochlorid kyseliny 2-{[(E)-1-pentenylsulfonyl]amino}3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino]propanové (CRL43176)
Výchozí látka: sloučenina 86
Výtěžnost = 93 %
MS (ES): m/z 558 (M.+ H) + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,15 (m, 4H),
1,25 (m, 6H) , 1,45 (m, 6H) , 1,75 (bd, 4h; 1 , 2,15 (q, 3H) ,
2,75 (bq, _4H) , 3,2 (bd, 5H) z 3,4 ~ 3, 75 (m, 4H), 6,3 (d,
ÍH) , 6, 5 (dt, ÍH) , 7,65 (d, MH) , •8,0 (t, ÍH) 8, 1 ,(t z ·1Η)ζ
8,75 (bq, 2H) , 9,0 (bd, 2H) •
Příklad 74: ' · ·
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(cyklohéxylsulfonyl)amino]-3([2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4- ‘ piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)ačeťýl]amino}propanové' (CRL43190)
Výchozí látka: sloučenina 30
Výtěžnost = 93 % · '.
,MS(ES) : m/,z -572 (M + H)+ , 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,05 -1,40 (m, 15H) , 1,45 (m, 4H), 1,60 (bd, ÍH), 1,75 (m, 6H), 2,0-2,25 (m, 3H)r 2,75 (bq, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, ÍH) , 3,45 (m, 1H), 3,70 (m, 2H) , 3,95 (m, ÍH) , 7,5 (d, ÍH) , 8,10 (m, 2.H), 8,85 (bd, 2H) , 9,1 (bd, 2H) .
Příklad 75:
‘Dihydrochlorid kyseliny 2-[(isopropylsulfonyl) amino]-3-{ [2({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4- 83 • · ·· 9 ·· · • 9 9 * «,··;· 9 · ·· ·' · . '.· · · '·· · · · • » r»;· ,. · ···· ‘9 · · ·
9·· ··· »· · . '·· ·»· piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyllamino}propanové (CRL43191) '
Výchozí látka: sloučenina 31
Výtěžnost = 97 %
MS (ES): m/z 532 (M + H)+ ’Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 ~ 1,35 (m, 16H) , 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, ÍH), 2,75 (bq, 4H), 3,1 (m, ÍH), 3,2 (bd, 4H), 3,3 (m, ÍH), 3,45 (m, ÍH) , 3,70 (m, 2H), 3,95 (m, ÍH), 7,5 (d, ÍH) , 8,05 (t, ÍH) , 8,10 (t, ÍH), 8,8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H) .
Příklad 76:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (1,3-benzothiazol-2ylsulfonyl)amino]-3-{ [2-({4- (4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminoJpropanové , . (CRL43194) · - ' -. ' V
Výchozí látka: sloučenina 32 ' ' ' . '
Výtěžnost = 98 % > ’' ' ...* ' ' .
MS (ES) : m/z 623 (Μ + H)+ ’Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (m, : 4Ή) , 1, 30 (m, 6Ή) ,
1,45 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 2,15 (m, ÍH) , 2,75 (bd, 4H) ,
3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (m, 3H) , 4,20 (q, 1H) ,
7,70 (m, ,2H) , 8,05 (bd, 2H), 8,20 (d, ÍH) , 8,30 (d, 1H) ,
8,90 (bd, 2H), 9,20 (bd, 2H), 9,25 (d , ÍH) ý
Příklad 77:
Dihydrochlorid kyseliny (2S)-2{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-3-{[3-({4-(4-piperidyl)-2 -[2(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)propanoyl]amino}propanové (CRL43022)
Výchozí látka: sloučenina 33
Výtěžnost = 88 %
MS (ES): m/z 574 (Μ + H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,10 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) ,
- 8.4 1,45 (m, 4H) , 1,75 (bd, 4H) , 2,05 (m, IH)/ 2,25 (r, 2H), . ' 2,75 (bq, 4H),3,15 (bd, 6H), 3,3 (m, IH), 3,45 (m, IH),
4,1 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,55 (d, IH), 7,95 (t, IH) , 8,15 (t, IH), 8,95 (bq, 2H) , 9,15 (bs, 2H) .
Příklad 78:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2-naftylsulfonyl)amino]-3-{[3({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)propanoyl]amino}propanové (CRL43021)
Výchozí látka: sloučenina 87
Výtěžnost = 84 %
MS (ES): m/z 630 (Μ + H)+
1H-NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) : č i 1,05 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H),
1,40 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H) , 2,05 (m ,- 3H ), 2,75 '(bq, 4H) ,
3,15 (m, 7H)·, 3,3 (m, IH) , ' 3, 95 (q, IH) , 7/7 (m, 2H), 7,8
(d, IH) , 7,9 (t, IH), 8,05 (d, IH), 8/1 (m,' . 3H) , 8,3 (d,
IH), 8,4 (s, IH), 9,0 (bd, 2H), 9,25 (bd , 2H).'
Příklad 79:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(fenylsulfonyl)amino]-3-{[3- ({4(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)propanoyl]amino Jpropanové (CRL43145)
Výchozí látka: sloučenina 88
Výtěžnost = 86 %
MS(ES) m/z 580 (Μ + H)+ \ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,25 (m, 6H) ,
1,40 (m, 4Ή), 1,70 (bd, 4H), 2,05 (m, IH), 2,1 (q, 2H),
2,75 (bq, 4H), 3,15 (m, IH), 3,30 (m, IH) , 3,85 (q, IH)/ 7,55 (m, 3H), 7,8 (d, 1.5)/7,9 (t, IH) 8,1 (t, lH)/8,25 (d, IH) , 8,9 (bd, 2H), 9,10 (bd, 2H) .
Příklad 80: .
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2-náftylsulfonyl) amino]-3-{.[3 ({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)butanoyl]amino}propanové (CRL43195)
Výchozí látka: sloučenina 34
Výtěžnost = 100 %
MS (ES): m/ z 644 (Μ + H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0, 9 (d, 3H) , 1,05 (m, 4H), 1,25 (m,'6H), 1,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,95 (m, IH), 2,00 (m, IH) , 2,15 (dd, IH), 2,75 (bq, 4H) , 3,05 (m, IH),
3,20. (bd, 4H) , 3',35 (m, IH) , 3,95 (m, 2H) , 7,70 (m, 3H) ,
7,8 (d, IH.) , 8,05 (m, 2H), 8,10 (dd, 2H) , 8,30 (d, IH) , 8,35 (s, IH) , 8,75 (bt, 2H), 9,0 (bd, 2H).
• , ' A1 .··
Příklad' 81: - / . .. ' .
Dihydrochlorid kyseliny 2-.Í (2-naf cy_ sulf onyl} amino]-3-{ [3 fenyl-3-({ 4-(4-pi.peridyl) —2-[2 —(4-' . _. ' t piperidyl)ethyljbutanoyl}amino)butanoyl]amino}propanové (CRL43196) . ' ·,. - 1 - ',·< / . Výchozí látka: sloučenina 35 ‘ *' /
Výtěžnost =87%
MS (ES) : m/z 706 (M + H) + 1H-NMRI (4.00. MHz, DMSO-d6)δ 1,00 .1,40 (m, 4H) , 1,65 (dd, 4H) , 2,10 2,75 (bd, 4H) , 3,00- (m,' IH), 3,10 3,75.(m, IH), 3,98 (q, IH), 7,25. 7,80' (m, IH) , 8,00 (t,.lH), 8,10. 8,45 (d, IH), 8,48 (m, IH), 8,75 (m, 4H), 1,25 (m, 6H) , (m, IH) , 2,40 (m, IH) ,. (bs, 4H), 3,25 (m,.IH), (m, 5H) , 7,65 (m, 2H) , (m, 3H) , 8,30 (t, IH) , (bt, 2H), 9, 05 (bt, 2H)
Příklad 82:.
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2-naftylsulfonyl)amino]-3{ [ ( (3R) — 1—{ 4-(4-piperidyl) -2- [2-(4- .·. ' piperidyl)ethyl]butanoyl}hexahydro-3pyridyl)karbonyl]amino}propanové (CRL43197)
Γ· ·· '· · · • *··« · »·· ·«
Výchozí látka: sloučenina 36 ·
Výtěžnost = 93 % ·
MS (ES): m/z 670 (M + H) + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,05 (m, 4H) , 1,25 ~ 1,60 (m, 14H), 1,73 (bt, 4H), 2,00 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,75 (m,
6H) , 3, 10 (m, 5H) , 3,35 (m, IH) , 3,90 (m, 2H), 4,30 (dd,
IH) , 7,70 (m, 2H) , 7,80 (m, IH) , 8,00 (m, IH), 8,10 (m,
3H) , 8,40 (m, 2H) , 8,85 ~ 9, 25 (m, 4H)
Příklad 83:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[ (2-naftylsulfonyl)amino]-3-{[2fenyl-2-({4-(4-piperidyl)—2—[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)ethanoyl]amino}propanové (CRL43210) - , ' ,
Výchozí látka: sloučenina 91 ‘ . 4 1
Výtěžnost = 94 % ·
1H-NMR (400 MH: z, DM SO -dg) : δ 0], 95 (m,- IH) , !, 0 ' 1,5 (m,
13H) , 1,60 (bd , 2H) t 1,7 0 (bd, 2H ) , ' 2 /35 ( m, IH ) 2, 70 (m,
4H) , '3, 15 (m, 5H) , 3, 25 (m, 1Ή)., 3,95 (m, IH) , 5,50 (t,
IH) , 7,25 (m, 5H) , 7, 65 (m, 2H), 7,80 (d, IH) , 8,01 (d,
IH) , 8, 10 (m, IH) , 8, 15 (d, IH), 8,30 (q, IH) , 8,40 (s,
IH) , 8,50 (t, 2H) , 8, 75 (bs, 2H), 9,0 0 (bs , 2H) •
Příklad 84:
Dihydrochlorid kyseliny 2-[(2-naftylsulfónyl)amino]-3-{[2({ 4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)propanoyl]amino}propanové (CRL43214) .
Výchozí látka: sloučenina 92
Výtěžnost = -89 % .....
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,00 (d, 3H) , 1,08 (m, 4H) , 1,27 (m, 6H), 1,42 (m, 4H), 1,70 (bd, 4H) , 2,12 (m, IH),
'.2,73 (bd, 4H) , 3,00 (m, IH) , 3,20 (bs, 4H) , 3,48 (m, IH) , 3,89,(q, IH), 4,18 (t, IH), 7,65 (m, 2H), 7,82 (d, IH),
7,95 (d, IH) , 8, 06' (d, .2H) , 8, 15 (q, 2H),'8,35 (d, IH) ,
8,40 ( s, IH), 8,85 (m, 2H), 9,10 (bs, 2H).
Příklad 85:
Dihydrochlorid kyseliny 2-({[(7,7-dimethyl-2oxobicyklo[2.2.1]hept-l-yl[methyl]sulfonyl}amino)-3-{[2({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino[propanové (CRL43215)
Výchozí látka: sloučenina 89
Výtěžnost = 90 % -
1H-NMR (400'MHz, DMSO-dg): δ 0,80 (s, 3H)., 1, 05 (s, 3H) ,
1,15 (m, 4H), 1,30 (m, 6H) , 1,45 (m, 6H), 1,75 (bd, 4H) ,
1,90 (m, 2H), 2,05 (t, IH) , 2,15 (m, IH) , .2,35 (m, 2H) ,
2,75 (bq, 4Hj , 3,05 (d, 1H),'3,2O ' (bd,- 4H) , . 3,30 (m , IH),
3,35 (d, IH), 3,50 (m, IH) ,· 3', 70 (dq, 2K)', 4,00 . (m, -1») /
7,65 (d, IH) , 8,10 (m, 2H), 8,85'·. (bs, 2H), 9,10 (bs , 2H) .
Příklad 86: ' (
Dihydrochlorid kyseliny. (2R) -2- [ (2-naf tylsulf onyl') amino] ^3{[2-({4-(4-piperidyl)—2—[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl[amino)acetyl]amino[propanové (CRL42956)
Kyselina (2R) -3- ({2- ['(4- [1- (terč.butoxykarbonyl) -4piperidyl]-2-{2-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4- . piperidyl]ethyl[butanoyl)amino]acetyl[amino)-2-[(2naftylsulfonyl)amino]propanová (sloučenina 90) (8 g, 9,8 mmol) byla rozpuštěna v 30 ml ehtylacetátu a poté bylo přidáno při pokojové teplotě 150 ml. 3N ethylacetátu kyselina chlorovodíkové. V míchání-bylo pokračováno 40 minut a poté byl přidán ethylacetát. Vysušením za vakua byl získán bílý prášek. Po přídavku 500 mlvody bylo získáno lyofilizaci 5,92 g bílé pevné látky.
Výtěžnost = 98 % ' ·
,· ,· · · · [a]D + 9,5 (Č = 0,15., H2O) MS (ES) : m/z 616 (Μ. + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) : δ 1,1 (m, 4H) , 1, 25 (m, 6H) ,
1, 45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H) , 2,15 (m, IH) , 2, 75 (bd, 4H) , 3,2
(bd, 5H), 3,4 (m, IH) , 3, 55 (dq, 2H) , 3, 95 (q. IH) , 7, 7 (m,
2H) , 7,8 (d, IH), 8,0 (m, 3H) , 8 ,15 (dd, 2H ), 8,35 (d, IH) ,
8,4 (s, IH), 8,7 (bs, 2H) , 8,95 (bd, 2H)
Zkoumání inhibiční aktivity sloučenin vzorce I na agregací krevních destiček bylo provedeno in vitro, to je přímým kontaktem roztoků o různých koncentracích sloučenin s krevními destičkami čerstvě separovanými ze vzorku krve odebraného za standardizovaných podmínek z laboratorních zvířat (morčata)' .a ze zdravých lidských jedinců, kteří nedostávali látky nebo léčivá, která by mohla .ovlivnit ' , krevní srážlivost. Aktivita proti agregaci krevních destiček (antiagregační aktivita) byla také zjišťována ex vivo/vitro, to je po podání nárokovaných látek morčatům k měření intenzity a trvání antiagregačního působení vyvolaného podílem testovaných produktů absorbovaným a/ ... obíhajícím v krvi.
I
1, Farmakologické studie in vitro
1.1. Testy na krevních destičkách morčat
Krev byla odebrána'intrakardiální punkcí samcům Dunkin-Hartleyových morčat. (o hmotnosti· asi 330 g) v množství 4,5 ml na 0,5 ml citrátu trisodného (koncentrace vodného roztoků: 1,'55. %) , aby se kompletně zabránilo srážení. Plazma bohatá na krevní destičky (platelet-rich plasma - PRP) byla získána odstředěním zkumavek s kompletní krví po dobu 15 minut při 150 g.
- '89
4»
Vzorky PRP byly shromážděny jako „pool („rezerva). Krevní destičky obsažené· v „poolu byly spočteny za použití hematologického automatického zařízení Coulter ZM: pokud to bylo nutné, bylo provedeno ředění, aby bylo dosaženo koncentrace krevních destiček v plazmě mezi 200 000 a
400 000 destiček/mm3. Obdobně sloužily jiné vzorky z „poolu k přípravě plazmy chudé na krevní destičky (platelet-poor plasma - PPP) pomocí odstředění při 1500 g po dobu 15 minut.
Kinetické studie agregace krevních destiček byly provedeny přídavkem roztoku kolagenu (1 pg/ml) k objemu PRP za použití agregometru Chrono-log>Corporation (490-D1 nebo 560 VS), který používá optickou detekci výskytu trombu.
Stanovení 50% inhibiční koncentrace' (IC.50) bylo . provedeno, přídavkem daného objemu rozpouštědla'k vzorkům z „poolů PRP (referenční kontrolní vzorek) a'.zvýšením, koncentrací sloučenin na: 1,5 χ' 10’8 M, 7 χ 10-8 M, 1,5 x 10'7 M, 3 χ 10~7 M, 7 χ ΙΟ’7 M, 1,5 x 10”( 6 M a 7 χ 105 M. Měření inhibice agregace bylo provedeno*po 3 minutách kontaktu při 37 °C s mícháním.
.1.2. Studie prováděné' na lidských krevních destičkách
Skupině deseti zdravých lidských jedinců stejného věku byly odebrány vzorky žilní krve punkci žíly. v loketní jamce a byly shromážděny ve skleněné zkumavce obsahující vodný 0,129 M roztok citrátu sodného (1 objem citrátového roztoku na 9 objemů krve). Každá zkumavka pak byla odstřeďoyána nejprve při 20 °C a 100 g po dobu 15 minut za účelem získáni plazmy bohaté na krevní destičky . (pla.telet-rich plasma - PRP); po odstranění této PRP byla zkumavka'opět odstředěna při 2000 g po dobu 15 minut, tentokrát za účelem získání plazmy chudé na krevní destičky (platelet-poor plasma - PPP).
• * • ·· • • • · • ' · · · • .· , · • • ' • · • ·· · '•9 • · • · • · ·
• · • · · ·· • ><· ·
U každého identifikovaného vzorku PRP byly spočteny krevní destičky za použití čítače Coulter ZM. Každý vzorek byl potom použit ke zjištění změn inhibice agregace, krevních destiček spuštěné přídavkem roztoku Chromo-par Reagent collagen glucose od Coultronics (použitého v koncentraci 5 pg(ml) jako funkce přídavku zvyšujících se koncentrací každé sloučeniny v rozmezí pokrývajícím interval 108 Μ -» 10'5 M (příklady koncentrací: χ ΙΟ-8 M, χ 10'7 M, 3 χ 10'7 M, 10’7.M, 8 χ ΙΟ'6 Μ, β χ ΙΟ-6 M, '4 χ ΙΌ6 M, 2 χ ΙΟ’6 Μ, 10’6 M, 5 χ ΙΟ’5 Μ, 10’5 M) . Před tím byl u. každé sloučeniny připraven vodný 10'3 M roztok. Kontrolní test ke kontrole možného účinku rozpouštědel (referenčních hodnot) na agregaci krevních destiček byl proveden u‘ každé série měření a byl proveden po '3 minutách kontaktu při 37 °C ža míchání. · ' h '·, . u '. ?. ..
Z naměřené procentické inhibice. agregace krevních.
, . s - -s destiček pro každou koncentraci-každé, sloučeniny byla vypočtena koncentrace 50% inhibice '(IC50),'
2. Farmakologické studie’ex vivo/vitro u morčat
Vyhodnocení antiagregační aktivity sloučenin na krevní destičky bylo provedenou stejných morčat, jako jsou uvedena výše (plemeno Dunkin-Harteley) Podávání každého produktu v rozmezí dávek od 150 mg/kg až 10 mg/kg každého vehikula/5 ml/kg) bylo provedeno zažívací cestou (gastric routě - g.r.): 1, 2, 4, 6, 8 nebo 12 hodin před odběrem krve z fixovaného morčete. Rozdělení ošetřených zvířat bylo náhodné. . '
Krev byla odebrána a poté byla zpracována za stejných podmínek, jako jsou popsány výše u studií in vitro.
.Výsledky inhibice agregace krevních destiček pro každou testovanou koncentraci,umožňuj i vypočítat
-. 91 ·· • · ·
·· · • « > y * · · · • · ··· · ι· • Λ· · .
• · « ·· · koncentraci IC50 každého testovaného produktu a kinetiky inhibičního účinku a jeho trvání.
Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Příklady Sloučenina CRL IC50 (M) in vitro g.r. 4 inhibice u morčat .ex vivo
Morče Člověk a = iso mg /kg a = io mg/kg
lh 2h lh 2h
6 42548 1.4x10'®. 2.7x10® -9 -4
7 42549 - IO’5 . -39 ' 0 — —
8 42590 3.5X10*5 1.6X10*® -10 -31 -
29 42591 1,3xl0*5 IO*5 -35 -23
16 . 42592 3.5x10*® 8.5X10'7 -54 . -47 -5
5 7 ' 42630 ’ 2.0x10’® ' 2.8xl0*7 -63 -66 .-15
9 42639 5.0x10'® -53 -5 - -·, -
10 42660 ' 1.3X10’5 9.2X10*7 -14 -18 , — ♦ —
17 42 678 .7.4x10'® 6.0x10'® -19 -
12 42722 9.8xl0*7 1.5x10*® \-74 -68
26 42724 4.4X10'7 5.3x10*7 ' -77 -68' -41 ' -20.
. 25 ' 42731 2.9x105 - -33 -48
27 ' 42796 1.9x10'® 4.4x10*® - - — —
23 42811' 1.5x10’® 1.1x107® -73 -75 -18- —
. 73 0 42913. 1.2x10'7 1.4x1 O*7 -72 -67 —
31 42914 4.4x10*® 5.8X10*7 - .. -81 -81
32 42 9 69 ’l .2xl0’5 -8 -8
33 42985 7 . lxlO*7 4.9x1 O*7 - , -14 -5
34 42986 5,. OxlO7 8.9X10*7 - - -19 -8
. 35 42999 1.8x10*® 1.3x10*® C- - , -5 . o ·
36 43000 4.1x10’® 7.2x10*® - - -63 -69
78 43 021' . 4.6x10*® .. IO*7. , - - -65 -7-3
37 43031 1.4X10*7 1..3Χ10*7 - - • -9 -16
'39 . 43033 7 .2.5xl0’7 - - - -32 -10-
-'· 92
9 ♦ 99 «9« • 9 9 9 9 9 * 9 9999 9 9 9 » 9 9 9 9
9» 9 , 99 9
r —.......... , 15 43042 4.3x10’® 1.5X107 -84 -26
40 43043 4.0X1Ó7 - - - -32 -10
41 43055 8.6x10® - -- - 13 1
46 43056 1.2x10’® - - - -15 -4
42 43057 , 4. 2xl0'7 - - -14 -26
44 43058 5 .lxlO'7 - - -22 -35
. 45 ' 43059 5 . OxlO7 - - - -36 -51
46 43060 3. 8xl0’7 - - - -18 -31
47 43061 1.9x106 - - - -4 . -17
48 43068 4. 2xl07 - - - -61 -15
49 43069 4,9xl08 5.6xl08 - - -69 -68
50 43070 3.3x10® ; - - - -22 -39
51 43078 1.1X105 - - ' 4 -21
'52 43079 3. 5xl0’8 9.3X108 -58 . -30.
53 • 43080 . 3.7xl0’8 7.3X108 - - -73 ' -9
54 43120 l.*3xl0® - - - -.40 -15
55 43121 3.5x10® - - -21 -17
56 43122 2.3xl0’7 - - -61, -50
57 43123 8.3X107- - L - , -38 . --24-
58 43124 5.9x10’7 _· - r- -36. - -21
59 43125 6.6x108 1.5X107 - - -66 . -34'.
60 43131 6.6x1'O'7 - - -53 -32
61 43132 1.4x106 - - -21 -9
62 43133 . 9.5xl0'8 - - - -69 -33
63 43134 5.3xl08 10® - -69 -50
64 43142 3. 7xl0’7 - - -65 -5
' 65 43143 2 . OxlO7 - - -65 -12
66 43144 3. 5x107 - - - -18 0
68 43147 1.8X10’7 - - -72 -71
69 43158 1.9X10® - - ' - ' -69 -3
70 43159 4 . OxlO7 - - - -32 -34
71 43160 6.3X108 1.9X10'7 - ” - -72 -70
: 72 43161 3.4x10'7 - - - -60 -67
ί»
-- 93
Předmětem tohoto vynálezu jé,tak také farmaceutická kompozice obsahující účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Předmětem tohoto vynálezu -jsou konkrétněji sloučeniny pro inhibici agregace krevních destiček, které obsahují účinné-množství těchto sloučenin.
Předmětem tohoto vynálezu je také
- způsob inhibice vazby fibrinogenu na krevní destičky u savců, který zahrnuje podání účinného množství jedné . z těchto sloučenin tomuto savci, . - způsob ošetření trombu u pacienta, který zahrnuje podání účinného množství jedné z těchto sloučenin tomuto pacientovi, , · .
·. - způsob, prevence-tromóťickéhg rizika u· pacienta, ' který zahrnuje podání účinného množství jedné :?z těchto ·.·.; sloučenin tomuto pacientovi. 1 _ ' i, * s 1
Sloučeniny vzorce (I) mohou být použitý 'zvláště „ v .těchto, oblastech: '·· , ·.’’· ' ,i) Akutní prevence arteriálního trombotického rizika v'průběhu srdečního chirurgického zákroku (koronární. bypass) (nebo intervenční -kardiologie (transluminálnl perkútánni angioplas.tika, endartektomie, zavádění stentu) .
- v těchto situacích jsou sloučeniny přidávány při preventivním ošetřeni arteriálního trombotického rizika; orální podávání kyseliny acetylsalicylové začíná před intervencí (150 až 500 mg/.j orálně) á poté se pokračuje následovně; intravenózní infuse nefrakcionovaného heparinu začínající během intervence a potépokračující 48 až 96 . .
. hodin. Podávání sloučeniny vzorce I může pak být prováděno buď orálně (0,5 až 1,5 mg/kg) ve stejné době jako podávání aspirinu, nebo intravenózní infuzí (0,25 až 1 mg/kg/24 hodin) v kombinaci nebo bez kombinace s bolusem. Po 48
• • • • • •
• · '· · • • • * • ·
• • . · • • · • ♦
• • .· · • • · · · •
• · · • · · '· • • « • • · ·
hodinách, pokud je ošetření prováděno -intravenózně, bude zaměněno za orální podávání (0,25 až 10 mg/kg ve dvou dávkách s intervalem 12 hodin) za účelem usnadnění péče při hospitalizaci a poté ambulantního ošetření.
ii) Sekundární profylaxe arteriálního trombotického rizika u pacientů náchylných k projevům nestabilní angíny nebo infarktu myokardu: v těchto situacích vysoká biodostupnost nárokovaných sloučenin, tj. schopnost rychlého dosažení koncentrací v oběhu, které jsou účinné díky schopnosti inhibovat vazbu fibrinogenu na destičky, umožňuje použití nárokovaných sloučenin orálně během doby, ve které pacienti vykazují toto riziko artěriálňí trombózy. V těchto situacích mohou být tyto sloučeniny podávány výhodně v rozmezí 1 až '3 orální dáýky za. den, díky jejich vysoké biodostupnosti a jejich dlouhé době působení mohou. ' být dávky zvoleny v rozmezí 0,5 až ‘10 mg/kg. Farmaceutické kompozice, které, zahrnují jednu • ' 1 4 4 ' 1 z aktivních základních složek *popsané v této přihlášce vynálezu zahrnují aktivní látkubuď ve formě báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo alternativně ve formě prodrogy obsahující esterovou funkční skupinu, přičemž tato funkční skupina se odstraňuje in vivo po orálním podání. Tyto farmaceutické kompozice zahrnují nosiče a pomocné prostředky, které jsou známé odborníkovi v oboru. Posledně jmenovaná složka je vybrána z farmaceutickýčh- prostředků uváděných v Pharmacopoeia. Příklady, které mohou být uvedeny pro přípravu farmaceutických forem určených pro orální podávání jsou: škrob, stearat hořečnatý, mastek, želatina, agar, pektin, laktóza, polyethylenglykoly atd. Farmaceutické formy, které mohou být použity, budou vybrány z následujících možností, polykatelné i nepolykatelné tablety, gelové kapsle, pastilky, granule, prášky. Podle charakteristických znaků ošetřovaného patologického stavu a morfologie každého • ·
- -95.-, *
'· pacienta,, 'denní orální dávka bude mezi 0, 02 a 50 mg/kg/den podávaná v 1 až 3 dávkách jednotně rozdělených k udržení účinné hladiny vazby na destičkové receptory GpIIb/IIIa.
Prostřednictvím intrávenózního způsobu podávání jsou farmaceutické formy určené pro akutní fázi ošetření sestaveny tak, aby umožnily individuální dávkování na bázi inhibice agregace krevních destiček, které je nejúčinnější z hlediska okamžitého vývoje operace. V tomto kontextu umožňují lyofilizát a předem připravený roztok pro infuzí individuálně modifikovat dávkování v rozmezí dávek 0,01 mg/kg/den až 20 -mg/kg/den.
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ kANCEUŘ
VŠETEČKA ZELENY
ZELtNÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 -C — NH-(CH2)m-R5
O ve kterých m = 1 až 4 a R5 je vybrána z fenylové, methoxyfenylové, indolové, benzodioxolylové, benzodioxanylové, benzothienylové a'benzofurylové skupiny,
- 101.
a. R2 je vodík, ii) nebo Ri je vodík a R2 je vybrána ze skupin vzorce:
-NH-CO-Rg, kde Rg je vybrána z C1-C4 alkoxylové, C3-C7 cykloalkoxylové, benzyloxylové, methoxyfenylové, dimethoxyfenylové, benzodioxolylové a benzodioxanylové skupiny, a skupin vzorce:
-NH-SO2-R7, kde R7 je vybrána z:
-C1-C5 alkylových skupin případně substituovaných jednou nebo více skupinami vybranými z halogenů, : ' hydroxylové skupiny a trifluormethylové skupiny;
-mono- nebo bicyklických C3-Ci2 cykloalkylových skupin;
mono-, bi- nebo tricyklických Cg-C14 aryíóyých skupin. ..
heteroarylových skupin vybraných z pyridylové, thienylové., chinolylpvé, benzodioxanylové, benzodioxolylové, a. isoxazylové1skupiny;
' -fenyl (C1-C4) alkylových a naftyl (C1-C4) alkylových skupin;
- a skupin ve kterých
-arylových a heteroarylových skupin, které' jsou případně'substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, C!-C4 alkylu, trifluormethylu, C1-C4 i
102 alkylthioskupiny, C1-C4 aíkyloxykupiny, C1-C4 alkylsulfonylové skupiny, nitroskupiny, di ( (C1-C4) alkyl) aminoskupiny a skupin -COOR, -CH2COOR nebo O-CH2-COOR, kde R je C1-C4 alkylová skupina, iii) R3 je vybrána z atomu vodíku, C1-C4 alkylové skupiny a fenyl {C1-C4) alkylové skupiny;
iv) a Zi a Z2 jsou vodík nebo skupina chránící amin, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
1. Sloučeniny vzorce:
Zi ve kterých: · . .
i) buď Ri je vybrána z
-C1-C4 alkylových, C3-C12 mono nebo bicyklických cykloalkylových, C2-C4 alkenylových nebo C2-C4. alkinylových skupin, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované skupinami vybranými z halogenů a hydroxylové skupiny;
- mono-,, bi- nebo tricyklických Cg-Cu arylových skupin, .
' -heteroarylových skupin vybraných z pyridylové, thienylové, furylové, chinolylové, benzodioxanylové, benzodioxolylové, benzothienylové, benzofurylové a pyrazinylové skupiny;
-fenyl (C1-C4) alkylových a naftyl (C1-C4) alkylových skupin případně substituovaných na arylovém jádře,
-arylových a heteroarylových skupin, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, C1-C4 alkylu, trifluormethylu, C1-C4
9Ί alkylthioskupiny., Cj-C4 alkylsulfonylu, C1-C4 alkyloxyskupiny, nitroskupiny a skupin -COOR, -CH2COOR nebo -O-CH2-COOR, kde R je C1-C4 alkylová skupina,
-skupin vzorce
-C —NR4R'4 ve kterých R4 a R'4 jsou vybrány z 0χ-08 alkylových a mononebo polycyklických C3-C12 cykloalkylových skupin, kde tyto skupiny jsou případně substituované skupinami vybranými z halogenů a hydroxylové skupiny, R'4 také může být vodík, nebo alternativně R4 a R'4 spolu tvoří tetramethylenovou nebo pentamethylenovou skupinu, přičemž tyto poslední dvě skupiny jsou případně samy substituované, zvláště C6-C14 ařylovým nebo (C6-Či4) aryl (C1-C4) alkylovým zbytkem;
- skupin vzorce ...
—C —NH-(CH2)m-R5 0 .
ve kterých m = í až 4 a R5 je vybrána z fénylové, methoxyfenylové, indolové, benzodioxolylové, benzodioxanylové, benzothienylové a benzofurylové skupiny, a R2 je vodík, ii) nebo Rx je vodík a R2 je vybrána ze skupin vzorce:
-NH-CO-R6, kde R6 je vybrána z C1-C4 alkoxylové, C3-C-7 cykloalkoxylové, benzyloxylové, methoxyfenylové, dimethoxyfenylové, benzodioxolylové a benzodioxanylové skupiny, a skupin vzorce:
-NH-SO2-R7, • · · · * · · • · ' · · · · ·’ , · · • ·, · · ·· · · · • · «· '····· 4 - · ·«···· ·· · ·· · kde R7 je vybrána z:'
-C1-C5 alkylových skupin případně substituovaných jednou nebo více skupinami vybranými.z halogenů, hydroxylové skupiny a trifluormethylové skupiny;
-C2-C5 alkenylových skupin;
-mono- nebo bícyklických C3-C12 cykloalkylových skupin;
mono-, bi- nebo tricyklických Ο6-Οχ4 arylových skupin;
heteroarylových skupin vybraných z pyridylové, furylové, thienylové, chinolylové, benzodiaxanylové, benzodioxolylové, isoxazolylové, benzodioxinylové, benzothienylové, thiazolylové, pyrazolylové, benzofurylové a benzothiazolylové.skupiny; - ·
-fenyl (C1-C4) alkylových a naftyl (Ci-CJ alkylových skupin; ' ' ,
- a skupin vzorce:
((%)„ ve kterých n = 1, 2 nebo 3 a B je vybrána z -CH2-, 0 nebo S a -NH, ·.' .·
-arylových- a heteroarylových skupin, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, C!-C4 alkylu, C3-C7 cykloalkylu, trifluorméthylu, C1-C4 alkylthioskupiny, C!-C4 alkyloxykupíny, Ci~C4 alkylsulfonylové skupiny, nitroskupiny, di ( (Ci~C4) alkyl) aminoskupiny a skupin -COOR, -CH2COOR nebo_w-0-CH2-C0pR, kde. R je Ci-C4 alkylová skupina, fenylová a naftylová skupina a hetreoarylové skupiny vybrané z thienylové, furylové a pyridylové skupiny, iii) R3 je vybrána z atomu vodíků, 'Ci~C4 'alkylové skupiny a. fenyl(Ci-C4) alkylové skupiny; .
iv) A je vybrána ze skupin -ΝΗ-CHRiq-, -NH-CHRi0-CH2- a s ρ = 1 nebo 2,
-Rio je vybrána z vodíku a Ci-C4 alkylové skupiny a C6Ci4 arylové skupiny,
v) a Zi a Z2 jsou vodík nebo skupina chránící amin, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
* V
2 - [ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-3-([2-((4-(4piperidyl)-2-[2-(4104 '4 4 piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanová; kyselina 2-[(2,3-dihydró-l,4-benzodioxin-6ylsulfonyl)amino]-3-{ [2— ({4 —(4-piperidyl)-2-(2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanová; kyselina 2-[(l-benzothiofen-2-ylsulfonyl)amino]-3-{(2-((4(4-piperidyl)-2-(2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(propanová; kyselina 2-{[(2,5-dimethyl-3-furyl)sulfonyl]amino(-3-{[2({4-(4-piperidyl)-2-(2-(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(propanová;
kyselina 2-{[(4-fluor-l-naftyl)sulfonyl]amino}-3-{[2-({4(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl) ethyl ]. butanoyl} amino) acetyl] amino (propanová ; kyselina 2-{[ (4-chlor-l-naftyl)sulfonyl]amino),-3-{ [2-((4(4-piperidyl) -2- [2- (4- ’ ·, '· ' ' .' piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanová; kyselina 2-[(l-benzofuran-2-ylsulfonyl)amino]-3-{[2-((4-(4piperidyl)-2-[2-(4- .... ' '· piperidyl)ethyl]butanoyl(amino)acetyl]amino(propanová; kyselina 2-((2,3-dihydro-lH-inden-5-ylsulfonyl)amino]-3{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino)propanová; kyselina 2-í[(5-fenyl-2-thienylj)sulfonyl]amino}-3-{[2-((4(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(propanová; kyselina 2-[ (5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenylsulfonyl)amino]3-{[2-((4-(4-piperidyl)-2-(2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl(amino)acetyl]amino(propanová; kyselina 2-[(2-naftylsulfonyl)amino]-3-([3-((4-(4piperiďyl)-2-[2-(4plperidyl) ethyl]butanoyl}amino)propanoyl] amino (propa no vážky sel ina (2R)-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]-3-([2-((4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanová a • kk· ·
- 105 jejich adiční soli s-farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
2-({[5-(dimethylamino)-1-naftyl)sulfonyl}amino)-3-{[2-((4(4-piperidyl)-2-[2-(4$ piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanová;
kyselina 2-{[(5,7-dimethoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino)-3-{[2^7 ' . ( { 4- (4-piperidyl) -2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino) .acetyl]amino}propanová ; kyselina 2-[-(3-pyridylsulfonyl) amino] 3-{ [2-({ 4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanová;
2-[(2-thienylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(propanová; kyselina (2S)-2-([(6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}-3{[2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl]amino)acetyl]amino}propanová; kyselina 2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4Λ . piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino}propanová;
ž · kyselina 2-‘{ [ ( 4-methyl-fenyl) sulf onyl] amino}-3-{, [2-( { 4-'( 4* r piperidyl)-2-[2-(4- · . ' piperidyl·) ethyl] butanoyl}amino) acetyl] amino(propanová'; . kyselina '2- ({ [ (3-trifluormethyl) fenyl ] sulf onylJamino ) -3-' ' . ' { [2-({4-(4-piperidyl)-2-[2- (4- .
piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanová; - ; kyselina 2-{ [ (3-nitrof enyl) sulf onyl] amino}-3-{ [2-(.{4.—. (4piperidyl)-2-[2-(4? piperidyl) ethyl] butanoyl Jamino) ace.tyl] aminojpropanová;
kysel-ina 2-{.[ (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) sulf onyl ] amino}-3{ [2-({4-(4-piperidyl)-2-[2-(4- .
piperidyl) ethyl]butanoyl]amino.) acetyl] amino]propanová;
2-[(fenylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)—2-[2—(4— piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanová;
(2S) -2-[(2-naftylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidyl)-2' [2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]aminojpropanová; · kyselina 2-[([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]-3-{ [2 - ({4(4-piperidyl) -2- [2- ('4-piperidyl) ethyl] butanoyl} amino ) - ,, , . , , acetyl] amino Jpropanová; , . kyselina 2-[(1-naftylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4-(4piperidyl)-2-[2-(4piperidyl)ethyl]butanoyl}amino)acetyl]amino(propanová;
2. Sloučeniny podle nároku 1 -vzorce ve kterých: i * i) buď Ri je vybrána z
-Ci-C4 alkylových, C3-Ci2 mono- .nebo bicyklických. cykloalkylových, C2-C4 alkenylových nebo C2-C4 alkinylových skupin, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované skupinami vybranými z halogenů a hydroxylové skupiny;
- 100
- mono-, bi- nebo tricyklických C6-Ci4 .arylových skupin,.
-heteroarylových skupin vybraných z pyridylové, thienylové, furylové, chinolylové, benzodiaxanylové, benzodioxolylové, benzothienylové, beňzofurylové a pyrazinylové skupiny;
-fenyl (Ci~C4) alkylových a naftyl (C1-C4) alkylových skupin případně substituovaných na arylovém jádře,
-arylových a heteroarylových skupin, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle z halogenů, C1-C4 alkylu, trifluormethylu, C1-C4 alkylthioskupiny, C1-C4 alkyl-sulfonylu, C1-C4 alkyloxyskupiny, nitroskupiny a skupin -COOR, -CH2COOR nebo -O-CH2-COOR, kde R je C1-C4 alkylová skupina,
-skupin vzorce:
——C —NR4R'4
O ve kterých R4 a R'4 jsou vybrány z Ci-Cg alkylových a mononebo polycyklických C3-C12 cykloalkylových skupin, kde tyto skupiny jsou případně substituované skupinami vybranými z halogenů a hydroxylové skupiny, R'4 také může být vodík, nebo alternativně R4 a R'4 spolu tvoří tetramethylenovou nebo pentamethylenovou skupinu, přičemž tyto poslední dvě skupiny jsou případně samy substituované, zvláště C6-Ci4 arylovým nebo (C6-Ci4) aryl (C1.-C4) alkylovým zbytkem;
- skupin vzorce:
3. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R3 - H a R2 je skupina vzorce- -NH-SO2-R7 ·' '*·/ ’ / 1 i . *
4. Sloučeniny podle nároku 3, ve.kterých R? jé .zvolena z/ naftylové, substituované naftylové, f enyl.thienylové a - ‘ bifenylové skupiny. · · '
5. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou: ethyl (2S)-2-[(2-naftylsulfonyl)amino]-3-{[2-({4- (4piperidyl)-2-[2-(4-piperidyl)ethyl]butanoyl}amino) acetyllaminoJpropanoat; kyselina’ 3- (1,3-benzodi'oxol-5-yl) -3-{- [2- ({ 4- (4-piperidyl) 2-[2-(4-' .
piperidyl)ethyljbutanoyl}amino)acetyl]amino}propanová;
6. Způsob přípravy sloučenin vzorce (I) ax,) reakcí kyseliny vzorce
Rg (III) nebo a2)· reakcí kyseliny vzorce •'Ra
-N
O
- 106* - . (IV) · ve kterém R8 aRg jsou chrániči skupiny, s aminem vzorce • (V) za vzniku sloučenin vzorce (lb) :
Rs (lb)
b) případně konverzí skupiny R2 na jinou skupinu R2,
c) a, případně, odstraněním chránících skupin.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že.obsahuje jako aktivní sloučeninu.sloučeninu, podle nároku 1.
8. Použití sloučenin podle nároku 1 pro výrobu antitrombotického farmaceutického’produktu.
t k
- 107
• ·· ·· · · • · · • ‘ · · · • - • · • · · • · · · · · ·· l· • • ·· ' • · · · · • • ·
9. Způsob inhibice vazby fibrinogenu na krevní destičky u. · savců zahrnující podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
10. Způsob inhibice agregace krevních destiček u pacienta zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.
11. Způsob ošetření trombózy u pacienta zahrnující podávání účinného množství sloučenin podle nároku 1 tomuto pacientovi.
12. Způsob prevence trombotického rizika u pacienta zahrnující podávání tomuto pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku· 1. \
13. Sloučeniny vzorce: * · · j8 ' /K \ (II) ve kterém R8 a R9 jsou chránící skupiny a A má význam uvedený'U -nároku 1. 14; Sloučeniny vzorce
CZ2001198A 1999-07-16 1999-07-16 Bispiperidiny jako antitrombotická činidla CZ2001198A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2001198A CZ2001198A3 (cs) 1999-07-16 1999-07-16 Bispiperidiny jako antitrombotická činidla

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2001198A CZ2001198A3 (cs) 1999-07-16 1999-07-16 Bispiperidiny jako antitrombotická činidla

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001198A3 true CZ2001198A3 (cs) 2001-07-11

Family

ID=5473042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001198A CZ2001198A3 (cs) 1999-07-16 1999-07-16 Bispiperidiny jako antitrombotická činidla

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2001198A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010249262B2 (en) Fc receptor modulating compounds and compositions
KR101358574B1 (ko) Ｘａ 인자 억제제, ｎ­（5­클로로­2­피리디닐）­2­［［4­［（디메틸아미노）이미노메틸］벤조일］아미노］­5­메톡시­벤자마이드의 약제학적 염 및 다형체
SA96160637B1 (ar) مشتقات aroy1- piperidine
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
JP4250423B2 (ja) アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物
JP5266053B2 (ja) ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体
CN103833827A (zh) 一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
EP1234821A1 (en) 1,3,4-oxadiazoline derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
ES2212576T3 (es) Bispiperidinas como agentes antitromboticos.
CZ2001198A3 (cs) Bispiperidiny jako antitrombotická činidla
CN107698620A (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
US6797720B2 (en) 1,3,4-oxadiazoline derivative and an agent comprising its derivative as active ingredient
US6335337B1 (en) Substituted piperazinones and their therapeutic uses
RU2167857C2 (ru) Производные фениламидина, их таутомеры и стереоизомеры, их смеси, их соли, фармацевтическая композиция с антитромботическим и антиагрегаторным действием
WO2016019846A1 (zh) 一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
MXPA01000446A (en) Bispiperidines as antithrombotic agents
JPH02215789A (ja) チアゾロ［３，４―ａ］ピラジン誘導体
MXPA01000504A (en) Substituted piperazones and their therapeutic uses
MXPA00011612A (en) Pyrazinone protease inhibitors