CZ20012185A3 - Nové bifenylové sloučeniny a sloučeniny analogické bifenylovým sloučeninám, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a pouľití těchto sloučenin a prostředků jako antagonistů integrinu - Google Patents

Nové bifenylové sloučeniny a sloučeniny analogické bifenylovým sloučeninám, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a pouľití těchto sloučenin a prostředků jako antagonistů integrinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012185A3
CZ20012185A3 CZ20012185A CZ20012185A CZ20012185A3 CZ 20012185 A3 CZ20012185 A3 CZ 20012185A3 CZ 20012185 A CZ20012185 A CZ 20012185A CZ 20012185 A CZ20012185 A CZ 20012185A CZ 20012185 A3 CZ20012185 A3 CZ 20012185A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
butyl
substituted
methyl
Prior art date
Application number
CZ20012185A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Albert
Klaus Urbahns
Andrea Vaupel
Michael Härter
Delf Schmidt
Beatrix Stelte-Ludwig
Christoph Gerdes
Elke Stahl
Jörg Keldenich
Ulf Brüggemeier
Klemens Lustig
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ20012185A3 publication Critical patent/CZ20012185A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

,...... - 1 - ♦ «Μ · .* 1 mm * · i
Nové bifenylové sloučeniny a sloučeniny analogické bifenylovým sloučeninám, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a použití těchto sloučenin a prostředků jako antagonistů integrinu.
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových bifenylových sloučenin a sloučenin analogických bifenylovým sloučeninám, postupu přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin ve farmaceutických prostředcích, přičemž tyto sloučeniny jsou účinnými antagonisty integrinu, a zejména jsou tyto sloučeniny určeny pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení a profylaxi rakoviny, arteriosklerozy, restenózy, osteolytických poruch, jako je například osteoporóza, revmatoidní artritida a oftalmické choroby.
Dosavadní stav techniky
Integriny představují heterodimerické transmembránové proteiny nalézající se na povrchu buněk, které hrají důležitou roli v procesu adheze těchto buněk na extracelulární matrici. Tyto integriny rozpoznávají extracelulární glykoproteíny, jako je například fibronektin nebo vitronektin, na extracelulární matrici za pomoci RGD sekvence vyskytující se na těchto proteinech (RDG je jednopísměnkový kód pro aminokyselinovou sekvenci arginin-glycin-aspartát) . Všeobecně je možno uvést, že integriny, jako je například vitronektinový receptor, který je rovněž označován jako «νβ3 receptor, nebo alternativně ο^β^ receptor nebo 2
GpIIb/IHa receptor, hraje důležitou roli v biologických procesech,jako je například migrace buněk, a při procesu adheze na buněčnou matrici a Xím i při nemocech, ve kxerých XyXo procesy předsXavuji důležixé fáze. Jako příklad je možno uvésx rakovinu, osXeoporózu, arxeriosklerózu, resXenózu (opěxný výskyX sxenózy po perkuXánní xransluminální angioplasXice) a ofXalmii.
Tenxo <*VP3 recepxor se vyskyxuje například ve velkých množsXvích na rosXoucích endoxheliálních buňkách a umožňuje jejich adhezi na exXracelulární maXrici. Z XohoXo důvodu tenxo ανβ3 recepxor hraje důležixou úlohu při angiogenezi, xo znamená při Xvorbě nových krevních cév, což je rozhodující nezbyXný předpoklad pro růsx nádoru a xvorbu mexasxáz při karcinózách. Kromě xoho je XenXo recepxor důležixým činixelem při interakci mezi osteoklasty, xo znamená buňkami resorbujícími mineralizovanou tkáň a strukturu kostí. První stupeň této degradace kostní tkáně spočívá v adhezi osteoklastů na kost. Tato interakce bunka-matrice se odehrává prostřednictvím působení receptoru, a tato skutečnost znamená vysvětleni proč integrin hraje důležitou roli v tomto procesu. Osteolytická onemocnění, jako je například osteoporóza, jsou vyvolána nerovnovážným stavem mezi tvorbou kosti a destrukcí kosti, to znamená, že převažuje resorpce kostního materiálu způsobeného akumulováním osteoklastů.
Je možno prokázat, že blokování výše uvedených receptorů představuje důležitý výchozí podmínku při léčení poruch tohoto typu. Jestliže se potlačí růst endotheliálních buněk na extracelulární matrici blokováním jejich vhodných integrinových receptorů, například cyklickým peptidem nebo monoklonální protilátkou, endotheliáln! buňky zahynou. Tímto způsobem se angiogeneze neobjeví, což vede k zastavení nebo rozrušení nádorového růstu (viz například Brooks a kol., Cell, Volume 79, 1157-1164, 1994).
Kromě toho invazivní vlastnosti nádorových buněk a jejich schopnost tvořit metastázy se značně zmenší v případy, kdy jsou jejich ανβ3 receptory blokovány protilátkami (viz publikace Brooks a kol., J. Clin. Invest, Volume 96, 1815, 1995).
Degradace kostní tkáně je možno potlačit blokováním ανβ3 receptorů osteoklastů, neboť tyto osteoklasty jsou potom neschopné se akumulovat na kostí a absorbovat kostní materiál (viz VO 98/18461, str. 1, řádek 24 až str. 2, řádek 13).
Blokováním těchto ανβ3 receptorů na buňkách hladkého vaskulárního svalstva aorty za pomoci antagonistů integrinových receptorů je možno potlačit migraci těchto buněk do neointima a tím angioplastice vedoucí k arterioskleróze a restenóze (viz. Brown a kol., Cardiovascular Res., Volume 28, 1815, 1994). V posledních letech se tudíž vývoj v tomto oboru soustředil na nalezení sloučenin, které by fungovaly jako antagonisty integrinových receptorů. Například v publikované mezinárodní patentové přihlášce VO 98/00395 se uvádí para-substituované fenylalani nové deriváty obecného vzorce (I),
které při testu na <*vp3 receptor mají hodnotu IC^q 0,13 nM a při testu na avfig mají hodnotu IC^q 0,16 nM. Vše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují guanidinovou jednotku a z tohoto důvodu je perorální dostupnost omezena z důvodu relativně rychlé degradace této sloučeninu v trávícím traktu. Takže z tohoto důvodu je například tato sloučenina (I) podávána přednostně parenterálně (viz VO 98/00395, str. 25, řádky 31-32).
Kromě toho jsou například ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 98/1841 popisovány naftylové sloučeniny, například sloučeniny obecného vzorce II:
které vykazují účinek proti ανβ3 při SAP testu o hodnotě IC50 v rozsahu od 0,4 do 110 nM.
·· ···*
která byla připravena metodou podle B.R. Neustadta a kol., vykazují účinnost jako antagonisty ο^β^ receptoru která je hluboko pod účinností běžně známých integrinových antagonistů, což je důvodem, proč tyto sloučeniny (známé z dokumentu Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 2395, 1998, zejména str. 2398, druhý odstavec) těchto struktur nejsou vhodné Cílem předmětného vynálezu je tedy vyvinout sloučeniny, které by vykazovaly vysokou účinnost jako antagonisty integrinu a zejména účinnost vůči ο^β^ a/nebo receptoru.
Podstata vynálezu Výše uvedený cíl byl dosažen podle předmětného vynálezu vyvinutím substituovaných bifenylových sloučenin, definovaných dále. Konkrétně je možno uvést, že se zjistilo, že tyto bifenylové sloučeniny podle vynálezu mají velmi vysokou účinnost jako antagonisty integrinů, zejména proti receptorům α,γ,β^ a/nebo ανβ^. Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce 1:
-B-W R
I ,N r (1) - 7 * ····«* ·· * t é ve kterém: R·*· znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek,
O R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, případně substituovanou alkenylovou skupinu, připadne substituovanou alkinylovou skupinu, skupiny -NR2’S02R2", -NR2>COOR2’, -NR2>COR2’, -NR2’cONR2’2 nebo -NR2,CSNR2’2; R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, U znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, V znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, skupinu -NR CO- nebo -NR S02~, A a B navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, nebo 2,4-můstkovou thienylenovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, přičemž každá z nich může obsahovat případně další - 8
substituenty , V znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, C znamená přímou vazbu nebo skupinu nebo skupinu > \ / >- \ Jx R R5 I \ íL o'/ R·^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R'*, Y, R^ nebo R6, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^ , Y, R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^-, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X znamená skupinu CHNO2, CHCN, O, N nebo S, Y znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou nebo alkinovou skupinu, R^ je nepřítomen nebo znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, skupiny -NO2, -CN, -COR^ , -COOR^ nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů, R^, Y, R^- nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alky1 aminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^, R^, Y nebo R~ , jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další •4 ···· •4 ···· «44 é * - 10 heteroatomy, s tou podmínkou, že : v případě, že A znamená fenylenovou skupinu a V znamená skupinu -NR* CO- nebo -NR SO2-. potom C není přímá vazba a X není N, a jejich fyziologicky přijatelných solí a stereoisomerů. V případě, že je určitý substituent přítomen více než 2 * jednou ve výše uvedeném obecném vzorci (jako například R ve skupině -NR COOR ), potom význam pro každý substituent může být vybrán nezávisle z dalších významů uvedených pro odpovídající definici.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém: R·'· znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto významů, Λ R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo případně substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou ι· ···· ·* • * φ * « · 11 *·· • » « · · φ · « · · · * · skupinu, případně substituovanou alkinylovou skupinu, -NR2’S02R2", -NR2’C00R2’, -NR2’cOR2’, -NR2’C0NR2’2 nebo -NR2'CSNR2 * 2; 9 » R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, nebo substituované deriváty těchto skupin, například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethy1fenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 1,1,1-trifluorbutylovou skupinu, allylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo jejich substituované deriváty, dále 4-ethylfenylovou skupinu, skupinu ~CgH2(CH^)3, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou 12 ** ·· ·· t·*· ·» • · « * ·· · * · · * · · mém f« * * ··* · · · · · ·· ·· *· * skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-dífluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2- chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3- chlor-6-methoxy-fenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-ó-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, l-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 4-chlor-2-trifluor-fenylovou skupinu, 2-trifluormethoxy-4-brom-fenylovou skupinu, 2-fluor-4-trifluormethylfenylovou skupinu, 8-chinolinylovou skupinu nebo skupinu vzorce
13
U znamená přímou vazbu, V znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituována nebo obsahuje přinejmenším jednu alkoxyskupinu nebo halogenový zbytek, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituována nebo obsahuje přinejmenším jednu alkylovou skupinu, V znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, C znamená přímou vazbu nebo skupinu
nebo skupinu \ R5 L / </ \ a R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu 1-methylpropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou - 14 • · ·*«· * * · • · · ·· • «
J skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty výše uvedených skupin, dále alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahuj ící v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce:
15
16
12 - 17 * « • · • · ··♦ Μ ···♦ • · • · • · • ♦ ··
ve kterých Z znamená atom vodíku skupinu CHg, -NC>2 nebo -nh2, nebo je R"^ připojen na jeden ze substituentů R^ , Y, R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je připojen substituent R a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methyl-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methyl-butylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu a substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylaikylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků vzorce (al) až (a51) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů - 18 ·* *··· - 18 ·* *··· • · • · • · • · · · « · • * · · * * • · ··· » Φ φ · • · · ♦ ♦ ♦ ·♦ ·* ·· » R3, Υ, nebo R^ , jestliže jsou přítomny, za vzniku případné substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je připojen R4 substituent a který je nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X je skupina CHNO2, CHCN, O, N nebo S; Y je přímá vazba nebo substituovaná nebo nesubstituovaná methylenová nebo methinová skupina, R^ je nepřítomen nebo je přítomen a znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu -NO2, -CN, -COR3 , -COOR'* nebo je tento substituent připojen na jeden substituent ze skupiny R3, Y, R4 nebo R6, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, 5 * R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou - 19 *· · » I · • ··· • · ·* • · · • · · * ♦ · ·· ··» skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, l-methylpropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, x-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, neopenxylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkýlovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylaikylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků vzorce (al) až (a51) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R·^ , Y, nebo , jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, z ke kterému je připojen R° substituent a který je nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy.
Zejména výhodné podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém: R2 znamená skupinu -NR2 S02R2 , -NR2 C00R2 , -NR^COR2’, -NR2C0NR2’2 nebo -NR2’CSNR2’2; 20
·» ·« ♦
znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 1,1,1-trifluorbutylovou skupinu, allylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, 4-ethylfenylovou skupinu, skupinu (CH^)3, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2- chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3- chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 4-chlor-2-trifluorfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxy-4-bromfenylovou skupinu, 2-fluor-4-trifluormethylfenylovou skupinu, 8-chinolinylovou skupinu, skupinu vzorce
a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora. - 22 ·· «I **·« * ·« • · · • ♦ * * «4* « • · • ·
Zejména výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém: R2 znamená skupinu -NR2 SC^R2 nebo -NR2 COOR2 ; R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 1,1,1-trifluorbutylovou skupinu, allylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, 4-ethylfenylovou skupinu, skupinu -C^I^ÍCH^)^, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, - 23
ti ···· * *»« *
9Φ
2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2- chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3- chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, l-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 4-chlor-2-tri fluorfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxy-4-bromfenylovou skupinu, 2-fluor-4-trifluormethylfenylovou skupinu, 8-chinolinylovou skupinu, skupinu vzorce
- 24 - - 24 - ·· ···· ** Μ ··♦· ·· » · « * · · 4 » « é t · t < ··· « · · · · ♦ « * « · · ♦ « 4· ·· · «4 A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou nebo až dvěma fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená přímou vazbu nebo skupinu
nebo skupinu \ R6 L / o' \ je nepřítomen nebo znamená skupinu -NO2, -CN nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů , Y, R^ nebo R^ , jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který zahrnuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, přičemž všechny ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých: R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, • i § * 25 • · ♦ · · * • **· · · • * butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, a případně substituovanou alkenylovou skupinu a případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená skupinu -CHR7- nebo -CHR7(CH2)χ_4-> R7 znamená skupinu -NR7 S02R7 , -NR7 COOR7 , -NR7’COR7’, -NR7’CONR7’2 nebo -NR7’CSNR7 *2; R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou - 26 ♦ ·
skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty téchto skupin, skupinu 3, 2-chlorf enylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-diraethylfenylovou skupinu, 2.6- dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2- methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2.3.5.6- tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3- trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2.5- dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, nebo 8-chinolinylovou skup i nu, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou v tomto případě takové sloučeniny, ve kterých: R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou ·· ·* * * · a 27 ·*· · t • *
skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, 7 V znamená skupinu -CHR -; R^ znamená skupiny -NR^ SC^R^ nebo -NR^ COOR^ ; R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu a substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfeny]ovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-t rifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou - 28 Μ *· ** ·* • * » · · · 1 * * • | « φ * · * ·*··## * * • · * * · * ·· * * * * * skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, skupinu (CH^) 3, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 2.6- diraethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2- mí thoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2.3.5.6- tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu 3- trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2.5- dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenyl ovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, nebo 8-chinolinylovou skupinu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou nebo až 2 fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená přímou vazbu nebo skupinu 9 · 99 - 29 • · 1 ♦ 9 9 9 9· 9 9 9 99 99 Ν'
I
X
R V znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH2- , X je 0 nebo S, V znamená přímou vazbu, je nepřítomen, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých: R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená al.kylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním nebo více zbytky R , které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou «♦ *··· ·· - 30 «♦ *··· ·· - 30
• « • · skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, substituované deriváty těchto skupin nebo nasycené nebo nenasycené případně substituované heterocyklické analogy těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Zejména výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou v tomto případě sloučeniny, ve kterých: Λ R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, 7 V znamená skupinu -CHR -; 7 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou nebo až 2 fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená přímou vazbu nebo skupinu
V znamená přímou vazbu nebo skupinu , X znamená O nebo S, Y znamená přímou vazbu, není přítomen, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Podle ještě dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém: R·*· znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, 9 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou 32
skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, substituované deriváty odvozené od těchto skupin nebo nasycené nebo nenasycené, případně substituované heterocyklické analogy odvozené od těchto sloučenin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, V znamená skupinu -NR^CO- nebo -NR^SC^-;
Q R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, fenoxyethylovou skupinu nebo substituovaný derivát těchto skupin, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, nebo 2,4-můstkovou thienylenovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jednu alkoxy skupinu nebo halogenový zbytek, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituovaná 33
nebo má přinejmenším jednu alkylovou skupinu, V znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, C znamená skupinu:
O znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a51) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů 34 ·· ···· »· · · · v • · * t » ·« » R4, Y nebo , jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methyl-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methyl-butylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a5l) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y nebo R°, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až v* ··*· - 35 ·· ·· ► · I i šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent R^ a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další he teroatomy, X znamená skupiny CHNO2, CHCN, 0 nebo S; Y znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo methinovou skupinu, není přítomen, R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, l-methylpropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexyiovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a51) nebo je tento - 36 - substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y nebo R4, jestliže jsou přítomny, za vzniku případné substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy,
Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých: U znamená přímou vazbu nebo skupinu -CHR -, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou nebo až 2 fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, V znamená přímou vazbu nebo skupinu , C znamená skupinu
,5/" ·« «··· ·· ♦ • · · · ·· 37 • « * · * • « ♦ * * · • · Φ · · ·* · ·· *♦· X znamená Ο nebo S, Υ znamená přímou vazbu, není přítomen, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu představují sloučeniny, ve kterých: A znamená 2,4-můstkovou thienylenovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jednu alkoxyskupinu, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Další provedení podle předmětného vynálezu budou podrobněji popsána dále.
Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce 1
O Rš
U R- R3 (1) ve kterém: R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, o R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalky1ovou skupinu, - 38 *· #· ·« ··«« ·· · • · · · · · · · · ·· • # « § * « f φ « • · 999 β * · · · « I 9 99 99 999 99 *tfl| ·♦ 999 substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou alkinylovou skupinu, -NR2COOR2 skupiny -NR2 S02R2 - NR2 ’COR2’,-NR2’CONR2’2 nebo -NR2’CSNR2’2; R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, Λ » * R^ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, U znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, V znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, skupinu -NR CO- nebo -NR S02, A a B navzájem na sobě nezávisle každá jednotlivě představuje 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou, V znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, C znamená přímou vazbu nebo skupinu
"R Λ\
,X
N t . RJ RJ znamená znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, - 39 ·· ·* «· ···* ·Φ • · « · | · · · · · I · · « φ » · · · Φ * l»t « I · * · · · nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen k jednomu ze substituentů R^, Y, R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhového systému který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent R a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze o C r substituentů , Y, RJ nebo R°, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^1, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X znamená skupinu CHNO2, CHCN, O, N nebo S, Y znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou nebo alkinovou skupinu, R^ je nepřítomen nebo znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, skupiny -NO2, -CN, -COR^ , -COOR^ nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů, R^, Y, R^ nebo R^ , jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, C * R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou - 40 - 40 •· ···· * · · · * · t * · »* ·»·»»·· » · « • · ·** * t « * I · · ♦ · · » « · · · · * * at ·« i ·· ··! skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů , R^, Y nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, s tou podmínkou, že : v případě, že V znamená skupinu -NR CO- nebo O * -NR SO2-, potom C není přímá vazba a X není N, a jejich fyziologicky přijatelných soli a stereoisomerů.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém: R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovnu skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, 2 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou - 41 - ♦ ♦ i ♦ · 4 ♦ »·· ♦ % • · skupinu, pentylovou skupinu, isopen-tylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou alkinylovou skupinu, skupiny -NR2’S02R2’, -NR2’C00R2'\ -NR2’cOR2’,-NR2’C0NR2’2 nebo -nr2’csnr2’2; o * R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, skupinu _CgH2(CH2)2, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou 42 ·· tf »* #§Φ· ·· • · i t fl » · · Φ * • · · · ·· · ·· • ······ I · · · · skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-ΐ-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3- chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2.3- dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4- fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3.4- dimethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3-(N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu nebo 8-chinolinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můsΓkovnu fenylenovou skupinu, která je nesubstituována nebo obsahuje přinejmenším jednu alkoxyskupinu, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituována nebo obsahuje přinejmenším jednu alkylovou skupinu, V znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, C znamená přímou vazbu nebo skupinu 43 43
• · · · • · · · * ··* · »
R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, dále alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové časti 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce:
£:· Pr-
(326(
Pr- íl (a29) nebo je připojen na jeden ze substituentů R4, Y, nebo R , jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je připojen substituent R a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu a substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkýlovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků vzorce (al) až (a29) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y, R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až
- 46 ·· ·« • · · · • · * I ·· ·#·· * · * šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je připojen R4 substituent a který je nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X je skupina CHNO2, CHCN, 0, N nebo S; Y je přímá vazba nebo substituovaná nebo nesubstituovaná methylenová nebo methinová skupina, je nepřítomen nebo je přítomen a znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylraethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu -NO2, -CN, -COR^ , -COOR^ nebo je tento substituent připojen na jeden substituent ze skupiny R^, Y, R4 nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, ť » RJ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou ♦ · ·* • v »··* ·· • ♦ * • • · * » • • • * • • · • · * • · · • # * · « » · • * • • • · 9 · • 4 * ·* * ** « skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylatninoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků vzorce (al) až (a29) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y, R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je připojen substituent a který je nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy.
Zejména výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých: R2 znamená skuDÍnu -NR2 S0-,R2 . -NR2 COOR2 , A Z, -NR2’C0R2’, -NR2’cONR2’2 nebo -NR2’CSNR2’2; O 1 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu. - 48 ·♦ ·% • ·♦ · • · · · « * · II Μ
Μ «··· t · ♦ I · · ι · ι I * · «I I • · • · • · • é • * ·· cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluorraethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, ncopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, skupinu 2-chlorf enylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2.4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2- chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3- chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu. ♦ · 49 • · · « • ··· · ·
2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu nebo 8-chinolinylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Zejména výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou v tomto případě sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém: znamená skupinu -NR^ SC^R^ nebo -NR^ COOR^ ; Λ » , R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4 t butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; O " R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou - 50 - 50
♦ « skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, skupinu (CHg) ^ , 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2- chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3- chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-ó-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- Hif 1 nnrfenylovou skupinu. 1-naftylovou skupinu, 4- t r i fluormethoxyfenylovou skup i nu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu nebo 8-chinolinylovou skup i nu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo * « - 51 • · t • * Μ · 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená skupinu
V znamená přímou vazbu, X je 0 nebo S, V znamená přímou vazbu, je nepřítomen, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých: R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu a případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená skupinu -CHR7- nebo -CHR7(CH2)i_4”! R7 znamená skupinu -NR7 S02R7 , -NR7 COOR7 , -NR7’C0R7’, -NR7’cONR7’2 nebo -NR7’CSNR7’2; R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, - 52 butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, například 2-chlorfenylovou skupinu, 2- methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, skupinu 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-inethnxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3- trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2.5- diraethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, - 53 • 9 • 9 9·#9 - 53 • 9 • 9 9·#9 • 9 9 9« 99 99 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, nebo 8-chinolinylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou v tomto případě takové sloučeniny, ve kterých: R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou aikinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, n V znamená skupinu -CHR -; R^ znamená skupiny -NR2 SC^R^ nebo -NR2 COOR^ ; R' znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu a substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2- methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-1 r i fluorraethy1feny1ovou skup i nu; 7,1 R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, skupinu 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethy1fenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu 3- trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2.5- dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou - 55
skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, nebo 8-chinolinylovou skupinu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená skupinu
V znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, X je O nebo S, Y znamená přímou vazbu, _5 R je nepřítomen, přičemž ostatní substituenty maj' í stej'ný význam j'ako bylo definováno shora.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých: R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou 56 * ♦ •
skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobu-tylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním nebo více zbytky R , ktere jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, substituované deriváty těchto skupin nebo nasycené nebo nenasycené případně substituované heterocyklické analogy těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Zejména výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou v tomto případě sloučeniny, ve kterých: znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou 57
skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená skupinu -CHR^-; 7 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou. C znamená skupinu
V znamená přímou vazbu, X znamená O nebo S, - 58
Y znamená přímou vazbu, není přítomen, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Podle ještě dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém: R^· znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethýlovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin,
O R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, substituované deriváty odvozené od těchto skupin nebo nasycené nebo nenasycené, případné substituované heterocyklické analogy odvozené od těchto sloučenin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, V znamená skupinu -NR^CO- nebo -NR^SC^-; 59
R® znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, fenoxyethylovou skupinu nebo substituovaný derivát těchto skupin, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jednu alkoxy skupinu, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jednu alkylovou skupinu, V znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, C znamená skupinu:
“1 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, - 60 *· Ψ »
♦ ·
3.3.5- trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a59) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^, Y nebo , jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent RJ a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3.3.5- trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a29) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y nebo R°, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent R^- a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X znamená skupiny CHNO2> CHCN, O nebo S; Y znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo methinovou skupinu, není přítomen, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a29) nebo je tento substituent připojen - 62 • · • « *» ···» * · « « • · na jeden ze substituentů R^ , Y nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy,
Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých: 7 U znamená přímou vazbu nebo skupinu -CHR -, R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, V znamená přímou vazbu, Y znamená přímou vazbu, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo de f i nováno shora. Předmětný vynález se dále týká způsobu přípravy výše (1) uvedených sloučenin obecného vzorce 1:
O R
který zahrnuje následující stupně: 0 (a) reakci derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (2):
(2) ve kterém: P znamená běžnou chránící skupinu, pevnou fázi použitou k provedení reakce v pevné fázi nebo má stejný význam jako v nároku 1, A znamená fenylenovou skupinu, která je 1,3 - substituovaná nebo 1,4-substituovaná, nebo thienylenovou skupinu, která je 2,4-substituovaná nebo 2,5-substituovaná, pokud se týče V a L a pfipadně obsahuje další zbytky, L znamená -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, nebo organokovový zbytek, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora, s fenylovou sloučeninou obecného vzorce (3): O)
M—B—V—D ve kterém: M znamená -Η, -I, -N2+, -COOCOBNO2 nebo organokovový zbytek, - 64 -
B znamená fenylenovou skupinu, která je 1,3-substituovaná nebo 1,4-substituovaná, pokud se týče M a V-D, a případně obsahuje další zbytky, V má stejný význam jako je definováno v nároku 1, D znamená -NC^, -NH2 nebo -CHO, přičemž se získá bifenylová nebo thienyl-fenylová sloučenina obecného vzorce (4): O Ό
U R‘ (4)
A-B-W-D ve které všechny zbytky mají stejný význam jako bylo definováno shora, (b) převedení zbytku D na odpovídající aminoskupinu, jestliže D neznamená -NH2, a (c) v případě potřeby derivatizaci přítomných dusíkových atomů ve vhodných časových okamžicích při postupu přípravy a/nebo převedení takto získané sloučeniny na volnou kyselinu a/nebo konverzi této získané sloučeniny na některou z jejích fyziologicky přijatelných solí reakcí s anorganickou nebo organickou bazickou sloučeninou nebo kyselinou. Při provádění postupu podle vynálezu je možno všechny stupně provádět během připojování derivátu karboxylové kyselina obecného vzorce (2) na pevnou fázi.
Kromě toho ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (2): ve kterém L znamená -F, -Cl, -Br nebo -I, a ostatní zbytky mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, uvádí do reakce s fenylovou sloučeninou obecného vzorce (3) , ve kterém M znamená organokovový zbytek, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora, v přítomnosti paládiové sloučeniny a fosfanu.
Ve výhodném provedení postupu podle předmětného vynálezu se použije derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (2), který obsahuje sulfonamidovou nebo karbamátovou skupinu, která vznikla reakcí aminoskupiny z odpovídajícího prekurzoru derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (2) se sulfonylhalogenidem nebo karbamoylhalogenidem.
Podle předmětného vynálezu je dále výhodné, jestliže se tento postup podle vynálezu v případě, že D znamená skupinu -NO2 ve sloučenině obecného vzorce (4), provádí tak, že se převedení D na aminoskupinu provádí v přítomnosti cínaté sloučeniny.
Podle předmětného vynálezu je dále výhodné, jestliže se tento postup podle vynálezu v případě, že D znamená skupinu -CHO ve sloučenině obecného vzorce (4), provádí tak, že se převedení D na aminoskupinu uskutečňuje reakcí s aminem za použití redukčních podmínek.
Kromě toho je podle předmětného vynálezu výhodné, v případě kdy sloučenina obecného vzorce (4) obsahuje substituent D, který znamená aminoskupinu, převést tuto skupinu na močovinovou jednotku nebo thiomočovinovou jednotku reakcí této aminoskupiny s derivátem kyseliny - 66 • •«a uhličité nebo derivátem kyseliny thiouhličité a provést následující reakci s aminem obecného vzorce NHR4R6 ve kterém R4 a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, který obsahuje přinejmenším jednu sloučeninu definovanou výše.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin popsaných výše pro výrobu farmaceutických prostředků, které mají integrin-antagonistický účinek.
Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží použití sloučenin obecného vzorce 1: R3 r: O '0
V-A-B-W C (1) R' ve kterém: R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou 67 - * » • 4 ♦ • · · · • ♦ skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou alkinylovou skupinu, skupiny -NR2,S02R2’’, -NR2’C00R2’, -NR2’cOR2’, -NR2’cONR2’2 nebo -NR2’CSNR2’2-, R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, U znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, V znamená substituovanou nebo nesubstituovanou λ » 9 * alkylenovou skupinu, skupinu -NR CO- nebo -NR^ S02-, A a B navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, nebo 2,4-můstkovou thienylenovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, přičemž každá z nich může obsahovat případně další substituenty, V znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, C znamená přímou vazbu nebo skupinu
♦t ···« ·♦ * · · · · • * * · ·
·· • · a
nebo skupinu \= R I N. o o znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případné substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů , Y, R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y, RJ nebo R , jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X znamená skupinu CHNO2, CHCN, 0, N nebo S, Y znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou nebo alkinovou skupinu, R^ je nepřítomen nebo znamená atom vodíku. - 69 «♦ • 9 ···· * · #
• · * • » · • · ·« · * substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, skupiny -NC>2, -CN, -COR^ , -COOR^ nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů, R , Y, R4 nebo R°, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R° znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^, R^, Y nebo R , jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, a jejich fyziologicky přijatelných solí a stereoisomerů k výrobě farmaceutických prostředků pro inhibování angiogeneze a/nebo terapii a profylaxi rakoviny, osteolytických onemocnění, jako je osteoporóza, arterioskleróza, restenóza, revmatoidní artritida a oftalmické poruchy.
Vynález bude ilustrován podrobněji v dalším textu, přičemž zde budou prezentována zejména jednotlivá výhodná ·« *· *··· • · · · • * « ♦ « • » • * · • • » » • m m • ♦ • • é ** *· • ♦ * provedeni, nutno je ovšem poznamenat, že těmito výhodnými provedeními není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. V následujícím popisu jsou uváděny dvojvazné substituenty, takovým způsobem, že jejich levá strana je připojena na naznačenou skupinu vlevo od odpovídaj ícího substituentu v obecném vzorce (1) a jejich pravá strana je připojena k naznačené skupině vpravo od odpovídajícího substituentu v obecném vzorci (1), Například v případě obecného vzorce o (1), kdy substituent V znamená -NR°S02_, potom dusíkový atom je připojen ke zbytku U a sírový atom je připojen ke zbytku A.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu obsahují jako základní strukturní jednotku bifenylové jádro, které můstkově spojuje zbytek s koncovou karboxylovou skupinou se zbytkem obsahujícím přinejmenším jeden dusíkový atom v hlavním řetězci, který je tvořen aminoskupinou, amidovou skupinou, močovinovou skupinou, thioamidovou skupinou, thiomočovinovou skupinou, amidinovou skupinou, enaminovou skupinou nebo guanidinovou skupinou, která je případně inkorporována do cyklického kruhového systému. V tomto bifenylovém jádru fenylový kruh A, který je umístěn blíže ke koncové karboxylové skupině, může být případně nahražen thiofenovým kruhem. Kromě jednoho z výše uvedených zbytků může toto bifenylové jádro obsahovat další substituenty.
Uvedená koncová karboxylová jednotka může být ve formě volné karboxylové kyseliny nebo esteru. V případě, že je tato koncová karboxylová jednotka esterifikována potom je třeba uvést, že v principu je možno použít podle vynálezu všechny estery karboxylových kyselin, které jsou získatelné běžnými postupy a které mohou být metabolizovány v lidském těle na volné karboxylové kyseliny, jako jsou odpovídající - 71 - 71 ·· 99 • · 9 9 • · 9 9 • 9 9*9 • · 9 9* * * ·· • · • · • · • · ···· * 99 9 9 9 ··· «* • # ♦ · 9 9 9 9 9 9* alkylestery, cykloalkylestery, arylestery a heterocyklické analogy těchto esterů, přičemž výhodné je použití alkylesterů, cykloalkylesterů a arylesterů, přičemž alkoholické zbytky mohou obsahovat další substituenty. Zejména výhodné jsou alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester, isopentylester, neopentylester, hexylester, cyklopropylester, cyklopropylmethylester, cyklobutylester, cyklopentylester, cyklohexylester, nebo arylestery jako je například fenylester, benzylester nebo tolylester.
Tyto výše uvedené estery je možno použít jako prekurzory léčiv pro inhibování angiogeneze a/nebo léčení nemocí zmiňovaných na začátku popisu, jako je například rakovina, osteoporóza, arterioskleróza, restenóza, revmatoidní artritida nebo oftalmie, neboť jsou snadno převeditelné na odpovídající karboxylové kyseliny v tělech zvířat a lidí. Ovšem pro léčení výše uvedených poruch a onemocnění se sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (1) ve výhodném provedení používaj i ve formě, ve které je koncová karboxylová jednotka přítomna jako volná karboxylová kyselina.
Pro medicínské použití mohou být sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu rovněž použity ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí. Podle tohoto vynálezu se termínem fyziologicky přijatelné soli míní netoxické soli, které obecně jsou získatelné reakcí sloučenin obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu s anorganickými nebo organickými bazickými látkami nebo kyselinami, obvykle používanými pro tyto účely. Jako příklad • · 72 výhodných solí sloučenin obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu je možno uvést odpovídající soli s alkalickými kovy, jako jsou litné, draselné nebo sodné soli, dále odpovídající soli s kovy alkalických zemin, jako jsou například hořečnaté soli nebo vápenaté soli, dále kvarterní amonné soli, jako jsou například triethylamonné soli, dále acetátové soli, benzensulfonátové soli, benzoátové soli, dikarbonátové soli, disulfátové soli, divínanové soli, borátové soli, bromidové soli, uhličitanové soli, chloridové soli, citrátové soli, dihydrochloridové soli, fumarátové soli, glukonátové soli, glutamátové soli, hexylresorcinátové soli, hydrobromidové soli, hydrochloridové soli, hydroxynaftoátové soli, jodidové soli, isothionátové soli, mléčnanové soli, laurátové soli, jablečnanové soli, maleátové soli, mandlové soli, mesylátové soli, methylbromidové soli, methylnitrátové soli, methylsulfátové soli, dusičnanové (nitrátové) soli, oleátové soli, oxalátové soli, palmitátové soli, pantothenátové soli, fosfátové soli, difosfátové soli, polygalakturonátové soli, salicylátové soli, stearátové soli, sulfátové soli, sukcinátové soli, vínanové soli, tosylátové soli a valerátové soli a další soli používané běžně pro medicínské účely.
Koncová karboxylová jednotka je připojena k bifenylovému jádru nebo thiofen-fenylovému jádru prostřednictvím alkylenového řetězce, který může být případně dále substituován. Do určité míry je možno kontrolovat biologickou účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu ve vztahu k integrinovým receptorům, jako například konkrétně receptorům avPj nebo av(B^, prostřednictvím vzdálenosti mezi koncovou karboxylovou jednotkou a dusíkovým atomem aminoskupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny. thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny, která je umístěna v hlavním řetězci zbytku napojeného na fenylový kruh B bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra, přičemž v případě, že je přítomen více než jeden dusíkový atom v hlavním řetězci odpovídajícího zbytku, potom je rozhodující dusíkový atom umístěný blíže k fenylovému kruhu B tohoto jádra. Kromě tohoto bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu přítomno maximálně 6 atomů v hlavním řetězci mezi těmito dvěma strukturními elementy. Ovšem výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých kromě uvedeného bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra je umístěno v hlavním řetězci méně než 6 dalších atomů mezi koncovou karboxylovou jednotkou a dusíkovým atomem aminoskupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny, která je umístěna v tomto hlavním řetězci zbytku napojeného na fenylový kruh B bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra. Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny, ve kterých výše uvedený dusíkový atom aminoskupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny, je připojen přímo nebo prostřednictvím -CH2- skupiny na fenylový kruh B tohoto bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra a současně koncová karboxylová jednotka je oddělena od fenylového kruhu A tohoto bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra dvěma až čtyřmi atomy v hlavním řetězci.
Alkylenový řetězec, který napojuje koncovou karboxylovou skupiny k fenylovému kruhu A bifenylového jádra 74
·· *·
nebo thiofen-fenylového jádra, může alternativně obsahovat další substituenty na libovolném uhlíkovém atomu, který tvoří tento alkylenový řetězec. Tyto substituenty je možno vybrat ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny nebo cykloalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny, nasycené nebo nenasycené, případně substituované heterocyklické zbytky, případně substituovaný alkenylový zbytek, případně 7' 2» substituovaný alkinylový zbytek, skupiny -NR SC^R ,2’ NR2 CONRjí 2 nebo -NR^ CSNRJ kterých R může představovat atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, a R může znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek. Alkylovou skupinou může být ve výhodném provedení alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina. Alkenylovým zbytkem může být ve výhodném provedení alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která má jednu nebo dvě dvojné vazby, jako je například vinylová skupina, allylová skupina, prop-1-en-ylová skupina, isopropenylová skupina, but-1-enylová skupina, buta-1,3-dienylová skupina. Cykloalkylovým zbytkem může být ve vhodném provedení podle vynálezu cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů -nr2’coor2’ -nr2’cor2’ ,2’ >2 ’. ve - 75 9 · ·*·»
uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Arylovým zbytkem může být ve výhodném provedení fenylová skupina, benzylová skupina nebo tolylová skupina. Jako přiklad substituovaných arylových skupin je možno uvést p-fluorbenzylovou skupinu. Heterocyklickou skupinou může být ve výhodném provedeni pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, thiooxazolová skupina benzofuranová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, pyrimidinová skupina, imidazolová skupina, thiazolová skupina, pyrazolová skupina, isoxazolová skupina a benzothiadiazolová skupina. Alkenylovým zbytkem může být koncová nebo vnitřní E- nebo Z-alkenová jednotka. Výše uvedené zbytky mohou v alternativním provedení obsahovat jeden nebo více alkylových zbytků obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylových zbytků obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, arylových zbytků jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, heterocyklických zbytků, jako je například pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, oxazolová skupina, thiazolová skupina, thiooxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, 76
** ·« · chinolinová skupina., isochinolinová skupina, nebo funkčních skupin jako je například dvojná vazba na heteroatom, jako je například kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogenová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, etherová skupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanoskupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina. Kromě toho je třeba uvést, že na výše uvedené cyklické zbytky může být nakondenzován jeden nebo více nasycených nebo nenasycených dalších kruhů, za vzniku například naftylové jednotky, benzofuranylové jednotky, benzoxazolylové jednotky, benzothiazolylové jednotky, chinolinylové jednotky nebo isochinolinylové jednotky nebo jejich částečně nebo úplně hydrogenovaných analogů. Výhodnými substituenty, kromě těch, které jsou případně umístěny na alkylenovém řetězci spojujícím koncovou karboxylovou skupinu k fenylovému kruhu A uvedeného bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra, jsou skupiny NR2’S02R2 ' , -NR2’C00R2', -NR2’cOR2’, -NR2’cONR2’2 Λ t Λ t Λ » nebo -NR CSNR 2, ve kterých R může znamenat atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstítuovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, a R muže znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek. Ve 77 77
• * 2 ’ výhodném provedení podle vynálezu je R vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, jako je například 2-chlorfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina 2,4,6-trimethylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 3- chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4- trifluormethylfenylová skupina, přičemž R je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu vybrán ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například 1,1,1-trifluor-n-but-4-ylová skupina, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které mají jednu dvojnou vazbu, jako je například allylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, jako je například p-fluorbenzylová skupina, 4-ethylfenylová skupina, skupina • · 78 “Cg^íCHj)^ 2-chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová Skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina, kafr-10-ylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina 2,5-dimethylfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 2-methoxy-5-methylfenylová skupina, 2,3,5,6-tetramethylfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2,4-dichlorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 2-nafxylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-chlor-6-methylfenylová skupina, 2- chlor-4-fluorfenylová skupina, 2,5-dimethoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3- chlor-6-methoxyfenylová skupina, 2-trifluormethylfenylová skupina, 2-alkylsulfonylfenylová skupina, 2- arylsulfonylfenylová skupina, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinová skupina, 2-methoxykarbonylfenylová skupina, 4-N-acetylfenylová skupina, 4-ethylfenylová skupina, 3-chlor-4-fluorfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 2.4- difluorfenylová skupina, 2,6-difluorfenylová skupina, 3.4- difluorfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 4- trifluormethoxyfenylová skupina, 2-trifluormethoxyfenylová skupina 4-chlor-2-trifluorfenylová skupina 2-trifluormethoxy-4-bromfenylová skupina, 2-fluor-4-trifluormethylfenylová skupina, 8-chinolinylová skupina, skupiny vzorce
78α-
Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce (1) takové sloučeniny, ve kterých je sulfonamidová nebo karbamátová skupina umístěna v alkylenovém řetězci, který spojuje koncovou karboxylovou skupinu s fenylovým kruhem A bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra. Tato sulfonamidová nebo karbamátová skupina je ve výhodném provedení umístěna v ct-poloze nebo v β-poloze ke koncové karboxylové skupině. Ovšem mezi karboxylovým uhlíkem koncové karboxylové skupiny a dusíkovým atomem sulfonamidové skupiny nebo karbamátové jednotky mohou rovněž být umístěny více než 2 uhlíkové atomy. Podle předmětného vynálezu tato sulfonamidová skupina, v případě, že je přítomna, podle zejména výhodného provedení má připojen zbytek R na sírovém atomu, přičemž tento zbytek je vybrán ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako je například p-fiuorbenzylová skupina, skupina , 2-chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2.4- dichiorfenylová skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina, kafr-10-ylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina 2.5- dimethylfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 2-methoxy-5-methylfenylová skupina, 2,3,5,6-tetramethylfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová - 79 φ··· - 79 φ··· • Φ Φ Φ Φ Φ * Φ Φ Φ Φ Φ skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-fluocfenylová skupina, 2.4- difluorfenylová skupina, 2-chlor-6-methylfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupina, 2.5- dimethoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina 3-chlor-6-methoxyfenylová skupina, 2-trifluormethylfenylová skupina, 2-alkylsulfonylfenylová skupina, 2- aryl-sulfonylfenylová skupina, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinová skupina, 2-raethoxykarbonylfenylová skupina, 4-N-acetylfenylová skupina, 4-ethylfenylová skupina, 3-chlor-4-fluorfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 2.4- difluorfenylová skupina, 2,6-difluorfenylová skupina, 3.4- difluorfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 4- trifluormethoxyfenylová skupina, 2-trifluormethoxyfenylová skupina, 8-chinoliny]ová skupina nebo skupina
V případě, že je přítomna obsahuje tato karbamátová skupina podle zejména výhodného provedení zbytek R2’ jako alkoholickou komponentu, vybraný ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je - 80 9* · * ··»« • · • * · «+ ·
například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, ΐ-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, jako je například 2- chlorfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 2,4,6-trimethylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 3- chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4- trifluormethylfenylová skupina, přičemž nejvýhodnější je v tomto směru benzylová skupina.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (1), ve kterém je koncová karboxylová skupina připojena na fenyl/thienylový kruh A bifenylového jádra nebo thienyl-fenylového jádra prostřednictvím alkylensulfonamidové jednotky nebo alky1enamidové jednotky, to znamená skupina -NRSC^- nebo -NR-CO- je vložena mezi alkylenový řetězec a fenyl/thienylový kruh A tohoto jádra, přičemž tento fenyl/thienylový kruh A tohoto jádra je připojen na sírový atom sulfonamidové jednotky nebo karboxylový atom amidové jednotky. Ve shodě s výše uvedenými skutečnostmi může alkylenový řetězec mezi koncovou karboxylovou skupinou a sulfonamidovou nebo amidovou jednotkou v tomto případě případně obsahovat další substituenty, přičemž výhodné jsou v tomto směru alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako například methylová skupina, ethylová skupina. η
·· «· ·« ♦ · *·» propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, dále cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina nebo tolylová skupina heterocyklické zbytky, jako je například pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina nebo pyrimidinová skupina, nebo koncové nebo vnitřní E- nebo Z-alkenové jednotky, které v alternativním provedeni mohou obsahovat jeden nebo více alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylových zbytků jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina heterocyklických zbytků, jako je například pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furan, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina nebo pyrimidinová skupina, nebo funkčních skupin, jako je dvojná vazba na heteroatom, - 82
jako je kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogenová skupina, hydroxylová skupina, etherová skupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanoskupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina. Kromě toho na výše uvedené cyklické zbytky může být nakondenzován jeden nebo více nasycených nebo nenasycených dalších kruhů za vzniku, například naftylové jednotky, benzofuranylové jednotky, benzoxazolylové jednotky, benzothiazolylové jednotky, chinolinylové jednotky nebo isochinolinylové jednotky nebo jejich částečně nebo úplně hydrogenovaných analogů.
Zejména výhodnými sloučeninami podle tohoto provedení jsou sloučeniny, ve kterých alkylenový řetězec, který spojuje koncovou karboxylovou skupinu a můstkovou sulfonamidovou nebo amidovou jednotku, obsahuje fenylovou skupinu, aminofenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu v α-poloze nebo β-poloze ke koncové karboxylové jednotce. V případě sloučenin výše uvedeného typu, ve kterých je sulfonamidová jednotka nebo amidová jednotka vložena mezi odpovídající alkylenový řetězec a fenyl/thienylový kruh A tohoto jádra, obsahuje ve výhodném provedení tento alkylenový řetězec mezi koncovou karboxylovou skupinou a můstkovou sulfonamidovou jednotkou nebo amidovou jednotkou maximálně dva uhlíkové atomy ve svém hlavním řetězci z toho důvodu, jak již bylo výše uvedeno, kromě bifenylového jádra nebo thiofen-fenylového jádra je mezi koncovou karboxylovou skupinou a dusíkovým atomem aminoskupiny, amidové skupiny, 83
• · * · • · · · • ··! * « • · *
močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny, která je nejblíže k fenylovému kruhu B v hlavním řetězci zbytku připojeného na fenylovy kruh B bifenylového jádra nebo thienyl-fenylového jádra přítomno ve výhodném provedení maximálně 6 atomů.
Dusíkový atom můstkové sulfonamidové jednotky nebo amidové jednotky může případně obsahovat zbytek, který je vybrán ze skupiny zahrnuj ící alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, arylové skupiny jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, jako je například fenylethylová skupina, fenylpropylová skupina nebo fenoxyethylová skupina.
Bifenylové nebo thienyl-fenylové jádro je centrálním strukturním elementem sloučenin podle předmětného vynálezu. Toto jádro můstkově spojuje zbytek na fenyl/thienylovem kruhu A obsahující koncovou karboxylovou skupinu se zbytkem fenylového kruhu B, který obsahuje přinejmenším jeden dusíkový atom aminoskupLny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny v jeho hlavním řetězci. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu kromě toho neobsahuje žádné další 84 84
··*« ♦· * · · · · • * · « f substituenty. Každý z uvedených dvou fenyl/thienylových kruhů ovšem může obsahovat další substituenty. Ve výhodném provedení tento fenylový/thienylová kruh A, to znamená kruh připojený přímo na zbytek obsahující koncovou karboxylovou skupinu, obsahuje jednu nebo více dalších alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina, halogenové zbytky, jako je například fluor, chlor, brom, jod, ve výhodném provedení jeden nebo dva fluorové zbytky, alkoxyskupiny, ve výhodném provedení alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina nebo hexoxyskupina, podle zejména výhodného provedení jeden nebo více methoxyskupin, a fenylový kruh B, to znamená kruh, ke kterému je připojen zbytek obsahující přinejmenším jeden dusíkový atom aminoskupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomocovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny ve svém hlavním řetězci, obsahuje jeden nebo více alkylových zbytků, ve výhodném provedení alkylových zbytků obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, ΐ-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, a podle zejména výhodného provedení jednu nebo více methylových skupina. V tomto případě kruhy A a B mohou navzájem na sobě nezávisle obsahovat jeden nebo více výše uvedených dalších subst ituentů. 85 • · ··· ·
Tyto dva fenylové kruhy mohou být navzájem spojeny polohami 1,3 nebo 1,4 a rovněž mohou být napojeny na zbytek obsahující koncovou karboxylovou skupinu a na zbytek obsahujících přinejmenším jeden dusíkový atom aminoskupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupina nebo guanidinové skupiny na svém hlavním řetězci, to znamená zbytek obsahující koncovou karboxylovou skupinu a fenylový kruh B může být substituován ve vzájemné meta- nebo para-poloze na fenylovém kruhu A, přičemž současně může být substituován zbytek obsahující přinejmenším jeden dusíkový atom aminoskupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny ve svém hlavním řetězci ve vzájemné meta- nebo para-poloze k fenylovému kruhu B, a každá z těchto kombinací výše uvedených substitučních modelů přichází pro bifenylové jádro sloučenin podle předmětného vynálezu v úvahu. V případě, že A je thiofenový kruh, může být tento kruh spojen v polohách 2,5 nebo 2,4 ke kruhu B a ke zbytku obsahujícímu koncovou karboxylovou skupinu. Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné takové sloučeniny, ve kterých bifenylové jádro podle výše uvedené definice obsahuje p-substituovaný fenylový kruh a a p-substituovaný fenylový kruh B p-substituovaný fenylový kruh A a m-substituovaný fenylový kruh B, m-substituovaný fenylový kruh A a p-substituovaný fenylový kruh B, nebo m-substituovaný fenylový kruh A a m-substituovaný fenylový kruh B. Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny, jejich bifenylové jádro podle výše uvedené definice sestává z p-substituovaného fenylového kruhu A a m-substituovaného fenylového kruhu B. Podle dalšího zejména výhodného provedení toto jádro sestává z 2,5-substituovaného 86
• * *·· · * · · · · · Φ • t t · · · « » Φ ·· *· *# Φ ψψ #Φ* thienylového kruhu A a ra-substituovaného nebo p-substituovaného fenylového kruhu B.
Jako další strukturální element, kromě uvedeného bifenylového nebo thienyl-fenylového jádra a zbytku obsahujícího koncovou karboxylovou skupinu, obsahují sloučeniny podle předmětného vynálezu skupinu, která ve svém hlavním řetězci obsahuje přinejmenším jeden atom dusíku aminové skupiny, amidové skupiny močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny. Tento dusíkový atom může být připojen na fenylový kruh B bifenylového nebo thienyl-fenylového jádra přímo nebo prostřednictvím alkylenového řetězce. Tento alkylenový řetězec ve výhodném provedení sestává z maximálně 4 atomů uhlíku v hlavním řetězci, přičemž z výše uvedených skutečností vyplývá, že kromě tohoto bifenylového jádra mezi koncovou karboxylovou skupinou a dusíkovým atomem aminové skupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny, který je umístěn nejblíže k fenylovému kruhu B by mělo být přítomno maximálně 6 dalších atomů. Ve výhodném provedení je možno uvést jako příklad sloučeniny, ve kterých kruh B a dusíkový atom aminové skupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, thiomočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupina nebo guanidinové skupiny jsou spojeny prostřednictvím -Ci^-skupiny nebo prostřednictvím přímé vazby, V alternativním provedení může tento alkylenový řetězec obsahovat další substituenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, - 87 ·· ·· ·· *·· • « · » · · • « · » * · · • « ····# * ·
butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentyiová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina nebo tolylová skupina, heterocyklické zbytky jako je například pyrrolová skupina, pyrrolidinová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, chinolinová skupina, isochinoli nová skupina nebo pyrimidinová skupina, nebo koncové nebo vnitřní E- nebo Z-alkenová jednotka, přičemž alternativně může obsahovat jeden nebo více alkylových zbytků obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentyiová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylových zbytků, jako je například cykloalkylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylovýeh zbytků, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických zbytků, jako je například pyrrolová skupina, pyrrolidinová skupina, pyridinová skupina tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina nebo pyrimidinová skupina, nebo funkčních skupin, jako je například dvojná vazba na heteroatom, jako je například kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogenová skupina, hydroxylová skupina, etherová skupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanoskupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina. Kromě toho může být jeden nebo více nasycených nebo nenasycených dalších kruhů kondenzováno na výše uvedené cyklické zbytky za vzniku například naftylové jednotky, indolylové jednotky, benzofuranylové jednotky, benzoxazolylové jednotky, benzothiazolylové jednotky, benzimidazolylové jednotky, chinolinylové jednotky nebo isochinolinylové jednotky nebo jejich částečně nebo úplně hydrogenovaného analogu.
Dusíkový atom umístěný v hlavním řetězci zbytku připojeného k fenylovému kruhu B uvedeného bifenylového nebo thienyl-fenylového jádra, který leží nejblíže k fenylovému druhu B, může být buďto část případně substituované aminové skupiny nebo může být umístěn v bezprostředním sousedství -C=0 jednotky, -CONR2 jednotky, -C=S jednotky, -CSNR2 jednotky, -C=NR jednotky, -C=CHN02 jednotky, C=CHCN jednotky nebo -CNRNR2 jednotky a může být takto součástí amidové skupiny, močovinové skupiny, thioamidové skupiny, th i otnočovinové skupiny, amidinové skupiny, enaminové skupiny nebo guanidinové skupiny. V případě, že je dusíkový atom umístěn v hlavním řetězci vázaného na fenylový kruh B bifenylového jádra, přičemž je umístěn nejblíže k tomuto fenylovému kruhu B, potom představuje složku aminové skupiny a tato skupina může být nesubstituovaná nebo může obsahovat jeden nebo dva substituenty, to znamená, že může být složkou primární, sekundární nebo -terciární aminové skupiny. Tyto substituenty mohou být navzájem nezávislé nebo mohou současně znamenat atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo mohou být navzájem spojeny a takto společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocyklický kruhový systém. V tomto případě jsou výhodné substituenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, 1-methylpropylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, 2-methylbutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, perfluoralkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například CF^, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina nebo tolylová skupina, arylkarbonylové skupiny, jako je například benzoylová skupina, heterocyklické skupiny, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo koncová nebo vnitřní E- nebo Z-alkenová jednotka, přičemž tato skupina může alternativně obsahovat jeden nebo více alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, perfluoralkylových skupina obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například CF^ , cykloalkylových skupina obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, arylových skupin, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických skupin, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, 9 9 9 - 91 pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo funkční skupiny, jako je například dvojná vazba na heteroatom, jako je například kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminová skupina, nitroskupina, halogenová skupina, hydroxylová skupina, etherová skupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanová skupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina. Kromě toho může být na výše uvedené cyklické zbytky nakondenzován jeden nebo více nasycených nebo nenasycených dalších kruhů, za vzniku například naftylové skupiny, indolylové skupiny, benzofuranylové skupiny, benzoxazolylové skupiny, benzothiazolylové skupiny, benzimidazolylové skupiny, chinolinylové skupiny nebo isochinolinylové skupiny, nebo částečně nebo jejich úplně hydrogenovaných analogů. Mezi zejména výhodné substituenty patří atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 1-methylpropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, 2-methyIbutyIpentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, perfluoralkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohepty1ová skupina, 4-methylcyklohexylová skupina, 3,3,5-trimethylcyklohexylová skupina, 5-methyl-2-hexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, benzoylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina obsahuj ici v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahuj ící v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylová skupina obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylová skupina obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny (al) až (a51):
(al6) (aI7) (a 18) (al9) (a20)
94
V případě, že dva substituenty na dusíkovém atomu, který leží nejblíže k fenylovému kruhu B, jsou navzájem spojeny a takto tvoří s tímto atomem dusíku heterocyklic systém, potom tento systém může být například zvolen z následujících příkladných struktur:
kde tyto znázorněné kruhové systémy mohou obsahovat jeden nebo více zbytků, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, eyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina nebo tolylová skupina, heterocyklické skupiny, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, - 96 • · • · ···♦ *· benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cy-tosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo vnitřní nebo vnější E- nebo Z-alkenové jednotky, přičemž tyto skupiny mohou v alternativním provedení obsahovat jeden nebo více alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylových skupina obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylových skupin, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických zbytků, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina. *·*« 97 pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo funkčních skupin, jako je například dvojná vazba na heteroatom, jako je například kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogenové skupiny, hydroxylová skupina, etherová skupina, zejména alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanová skupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina. Kromě toho může být na výše uvedené cyklické zbytky nakondenzován další jeden nebo více nasycených nebo nenasycených kruhů, za vzniku například naftylové jednotky, indolylové jednotky, benzofuranylové jednotky, benzoxazolylové jednotky, benzothiazolylové jednotky, benzimidazolylové jednotky, chinolinylové jednotky nebo isochinolinylové jednotky nebo částečně nebo úplně hydrogenovaného analogu. Z výše uvedených kruhových systémů jsou výhodné čtyřčlenné až šestičlenné kruhové systémy.
Jak již bylo uvedeno výše, může být dusíkový v hlavním řetězci zbytku připojeného na fenylový kruh B bifenylového jádra nebo thienyl.-fenylového jádra, který leží nejblíže fenylovému kruhu B, rovněž složkou jednoho nebo více následujících výhodných funkčních jednotek: -97a- M ·* * · * · • · · · • * * ·* ·» ·♦
• *é· + * ·· *
r! r3 i R3 1 ^YV*' I i· N Y R* "TT /N Y^R l l· Ύ R3 R' A J, - r R‘ R3 R1 Ύ" 5R r\ Y R‘ 0 5r" 0 A
R4 R4
Y—N v
N
X °w° \ R4 NR3
N
N R4 / NVfi
R ··
přičemž ovšem výše uvedený přehled nemůže být chápán jako konečný přehled všech možných strukturních jednotek.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží kromě výše uvedených výhodných strukturních jednotek jejich analogy, ve kterých je jeden nebo více čtyřčlenných až šestičlenných kruhových systémů nakondenzováno na heterocyklickou strukturu, jako jsou například odpovídající benzokondenzované analogy výše uvedených jednotek.
Ve výše uvedených strukturních jednotkách může každý ze substituentů R·^, a R^ znamenat atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, 1-methylpropylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, 2-methylbutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například CF^, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, - 99 ··· ·· • ♦ · • · ·· ·· +« * · · ·· · « » * ♦ ♦ · * • * * ·· ··· cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, arylovou skupinu, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina nebo tolylová skupina, arylkarbonylbenzoylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například benzoylová skupina, heterocyklickou skupinu, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo koncovou nebo vnitřní E- nebo Z-alkenovou jednotku, přičemž mohou v alternativním provedení obsahovat jeden nebo více alkylových zbytků obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, perfluoralkylových zbytků obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například CF^, cykloalkylových zbytků obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylových zbytků, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických zbytků, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo funkčních skupin jako je dvojná vazba na heteroatom, jako je například kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogenové zbytky, hydroxylová skupina, etherová skupina, zejména alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina, sulfidová skupina, merkaptoskupina, kyanoskupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, Zejména výhodnými substituenty jsou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, ΐ-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropyimethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, - 101 ** ·♦·· - 101 ** ·♦··
• · · Μ · 4-methylcyklohexylová skupina, 3,3,5-trimethylcyklohexy]ová skupina, 5-methyl-2-hexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylová skupina obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedna z výše uvedených skupin (al) až (a5l),
Ve výše uvedených strukturních jednotkách můžou být ovšem R^ a také navzájem vázány a tvořit heterocyklický kruhový systém s dusíkem, ke kterému jsou vázány. Jako příklad těchto kruhů je možno uvést následující struktury:
přičemž ovšem výše uvedený výčet není konečný a takto vytvořené kruhové systémy, vzniklé spojením a R^ , mohou rovněž obsahovat jeden nebo více zbytků, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová - 102 ·· ·*
• · · » • · · ♦ • · * ·· Μ skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina nebo tolylová skupina, heterocyklické skupiny, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo koncová nebo vnitřní E- nebo Z-alkenová jednotka, přičemž tyto skupiny mohou v alternativním provedení obsahovat jeden nebo více alkylových skupina obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylových skupin, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylové - 103 - 103 *··*· «· ·· I # ť- · * · * * f **t|
• I • · skupiny, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických skupin, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo funkčních skupin, jako je například dvojná vazba na heteroatom, jako je například kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogenový zbytek, hydroxylová skupina, etherová skupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanoskupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, Kromě toho může být na výše uvedené cyklické zbytky nakondenzován jeden nebo více nasycených nebo nenasycených dalších kruhů, za vzniku například naftylové skupiny, indolylové skupiny, benzofuranylové skupiny, benzoxazolylové skupiny, benzothiazolylové skupiny, benzimidazolylové skupiny, chinolinylové skupiny, isochinolinylové skupiny nebo jejich částečné nebo úplně hydrogenovaných analogů. Z těchto 104 • * *
• · kruhových systémů vytvořených spojením a R^ jsou výhodné čtyřčlenné až šestičlenné kruhové systémy. Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny, ve kterých přinejmenším jeden ze zbytků , R^ nebo R® představuje atom vodíku.
Kromě toho ve výše uvedených strukturních jednotkách může R^ znamenat atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, ΐ-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo C i cyklohexylová skupina, skupiny -NO2, -CN, -COR nebo C * C * -C00R , ve které R může znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, která může být nasycená nebo nenasycená a/nebo která může obsahovat další heteroatomy, přičemž ve výhodném provedení znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, arylová skupina, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin. Kromě toho může být připojen na jeden ze substituentů R^ , Y, R^- nebo R^ , jestliže jsou přítomny, za vzniku případné substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom X, ke kterému je připojen substituent , přičemž se může jednat o nasycený nebo nenasycený systém a/nebo systém může obsahovat další heteroatomy.
Kromě toho ve výše uvedených strukturních jednotkách Y může být nepřítomen nebo může znamenat alkylenovou nebo alkinovou jednotku, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku ve svém hlavním řetězci. Podle předmětného vynálezu, v případě, že je Y přítomen, potom ve výhodném provedení má hlavní řetězec tvořený jedním atomem uhlíku. Y může kromě toho obsahovat jeden nebo více zbytků, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, eyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, heterocyklické zbytky, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina. • · 106 ΦΦ imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina, nebo koncová E-nebo Z-alkenová jednotka, nebo může v alternativním provedení obsahovat jeden nebo více alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, ΐ-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, arylových skupin, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických skupin, jako je například pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrrolová skupina, pyridinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, imidazolidinová skupina, imidazolová skupina, oxazolidinová skupina, oxazolová skupina, thiazolidinová skupina, thiazolová skupina, thioxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzoxazolová skupina, benzothiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, 107
·· ·« B tetrahydrochinolinová skupina, tetrahydroisochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidinová skupina, purinová skupina, cytosinová skupina, thyminová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guaninová skupina nebo xanthinová skupina nebo funkční skupiny, jako je například dvojná vazba na heteroatom, jako je například kyslík, síra nebo dusík, případně substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogenová skupina, hydroxylová skupina, etherová skupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanoskupina, isonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina. Kromě toho k výše uvedeným cyklickým strukturám může být nakondenzován jeden nebo více nasycených nebo nenasycených dalších kruhů, za vzniku například naftylové skupiny, indolylové skupiny, benzofuranylově skupiny, benzoxazolylové skupiny, benzothiazolylové skupiny, benzimidazolylové skupiny, chinolinylové skupiny nebo isochinolinylově skupiny nebo jejich částečně nebo úplně halogenovaných analogů.
Kromě toho může být Y připojen k jednomu substituentu ze skupiny zahrnující R^, , R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo který může obsahovat další heteroatomy.
Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých dusíkový atom umístěný v hlavním řetězci zbytku napojeného na fenylový kruh B, který leží nejblíže k fenylovému kruhu B, představuje komponentu močovinové nebo thíomočovinové jednotky. V tomto případě jsou zejména výhodnými
108 108 • *
♦ sloučeninami obecného vzorce I podle předmětného vynálezu takové sloučeniny,, ve kterých močovinová nebo thiomočovinová jednotka je připojena přímo na fenylový kruh B bifenylového jádra.
Kromě toho jsou dále zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu, ve kterých dusíkový atom umístěný v hlavním řetězci zbytku vázaného na fenylový kruh B, který leží nejblíže k fenylovému kruhu B představuje složku aminové skupiny, která je vázána přes methylenovou skupinu ke kruhu B. Tato aminová skupina může být ve výhodném provedení substituována jedním ze zbytků (al) až (a51).
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak jednotlivé enantiomery nebo diastereomery tak odpovídající racemáty, diastereomerní směsi a soli sloučenin definovaných v nároku 1. Kromě toho do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny možné tautomerní formy sloučenin popsaných výše. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž dále náleží jak čisté formy E a Z isomerů sloučenin obecného vzorce (1) tak jejich E/Z směsi ve všech poměrech. Diastereomerní směsi E/Z směsí je možno oddělit na jednotlivé isomery chromatografickými postupy. Racemáty je možno oddělit na odpovídající enantiomery chromatografickými postupy na chirálních fázích nebo rozštěpením racemátů.
Sloučeniny popsané výše je možno připravit z komerčně dostupných výchozích sloučenin. Podstatnými stupni postupu přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu jsou reakce karboxylové kyseliny, jejíž karboxylová skupina je chráněna a která má přinejmenším jednu arylovou nebo thienylovou skupinu opatřenou zbytkem přístupným aryl-arylové adiční 109 m * • * • *
reakci, s fenylovou sloučeninou, která obsahuje přinejmenším jeden zbytek přístupný aryl-arylové adiční reakci, která kromě toho obsahuje zbytek D, kterým je aminová skupina nebo zbytek převeditelný na aminovou skupinu jednoduchým způsobem, a konverze tohoto zbytku D na odpovídající aminovou skupinu, jestliže již tímto zbytkem není aminová skupina. Jako další procesní stupeň je možno zařadit derivatizaci dusíkového atomu přítomného v molekule ve výhodném časovém okamžiku tohoto postupu přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu a/nebo konverze této takto získané sloučeniny na některou z jejich fyziologicky přijatelných solí reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bazickou látkou.
Karboxylové kyseliny, které jsou určeny k použití jako výchozí sloučeniny postupu podle předmětného vynálezu, jsou buďto běžně obchodně dostupnými látkami nebo představují látky, které jsou snadno získatelné standardními chemickými postupy, jako například postupy, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky známy a popisovány ve standardních publikacích, jako například Houběn-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry). Georg Thieme-Verlag, Stuttgart.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou výchozími látkami používanými v postupu podle vynálezu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I následuj ící deriváty kyseliny karboxylové (2a): 0
(2a) - 110
Analogicky se pro thienyl-fenylové sloučeniny používají odpovídající thienylové deriváty. Při provádění postupu přípravy výše uvedených sloučenin podle vynálezu je karboxylová skupina v tomto případě blokována běžnou chránící skupinou P. Tyto chránící skupiny vhodného typu jsou odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známy, přičemž není nutné je nějak výslovně zmiňovat v tomto textu. Podle zejména výhodného provedeni je karboxylová skupina esterifikována, přičemž skupinou P je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, dále cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, dále arylová skupina, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin. Tento postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu výše definovaného obecného vzorce I je možno provést v pevné fázi, čímž se dosáhne co možná nejekonomičtějšího uskutečnění tohoto procesu. V tomto případě může být karboxylový zbytek vázán na libovolnou pevné fázi běžně používanou pro reakce tohoto typu. Podle předmětného vynálezu je používanou pevnou fázi podle zejména výhodného provedení polystyrénová pryskyřice a zejména běžně obchodně dostupná polystyrénová pryskyřice Vang. Ve výhodném Λ provedení postupu podle vynálezu může mít shora uvedený význam a V může být případně substituovaná alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. Ze shora uvedeného vyplývá, že výchozí sloučeniny podle tohoto výhodného provedení mohou být označeny jako deriváty propanové kyseliny, butanové kyseliny, pentanové kyseliny, hexanové kyseliny nebo heptanové kyseliny. V α-poloze ke karboxylové skupině mohou mít tyto deriváty karboxylové kyseliny substituent, jako je například vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina, dále cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, dále arylová skupina, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovaný alkenylový zbytek, případně substituovaný alkinylový zbytek, skupiny NR2’S02R2", -NR2’C00R2’, -NR2’COR2’, -NR2 *CONR2’2 nebo -NR2 CSNR2 2- Alkylové a cykloalkylové zbytky a benzylový zbytek mohou být zavedeny reakci esteru výchozí sloučeniny se vhodným alkylhalogenidem, cykloalkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem v bazickém médiu, jestliže odpovídající deriváty nejsou komerčně dostupné. Alkinylový zbytek je možno zavést například reakcí a-bromesteru výchozí sloučeniny se vhodným acetylidovým aniontem. V případě fenylového zbytku, alkenylového zbytku a substituentů obsahujících dusík mohou být jako výchozí materiály použity ve výhodném provedení odpovídající deriváty ct-fenylkarboxylové nebo a-aminokarboxylové kyseliny, a v případě potřeby se další substituenty na a-uhlíkovém atomu vzhledem ke koncové karboxylové kyselině zavedou prostřednictvím vhodného alkylhalogenidu, Výše uvedené reakce a jejich provedení je všeobecně z dosavadního - 112
stavu techniky v tomto oboru známo, přičemž je popisováno detailně ve standardních publikacích v tomto oboru, jako je například publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Při zavádění substituentu do β-polohy vzhledem k umístění karboxylové skupiny, se nabízí možnost například vycházet z odpovídajícího derivátu a,β-nenasycené karboxylové kyseliny a tuto sloučeninu uvést do reakce s odpovídajícím alkyl nebo cykloalkylměďnatanern, ve smyslu Michaelovy adice. Tyto β-substituované deriváty jsou rovněž dostupné prostřednictvím kondenzace derivátu malonové kyseliny s aldehydem nebo ketonem. V případě potřeby je možno v další fázi zavést další substituent na a-polohu vzhledem k umístění karboxylové skupiny, jak je popsáno výše. Tyto reakce a jejich provedení jsou rovněž známé a detailně popsané ve standardních publikacích známých z tohoto oboru, jako je například publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Zbytky NR2’S02R2', -NR2COOR2’, -NR2COR2’, -NR2 CONR2 2 nebo -NR2 CSNR2 2, výhodně se nacházející v α-poloze nebo β-poloze vzhledem k umístění karboxylové skupiny, se ve výhodném provedení připraví z odpovídající a-aminokyseliny nebo β-aminokyseliny. Tyto α-aminokyseliny, používané podle předmětného vynálezu jsou běžně obchodně dostupné, například je možno je získat od firmy Novabiochem nebo Bachem. Zmiňované β-aminokyseliny je možno v některých případech podobným způsobem rovněž získat od výše uvedených firem nebo je možno tyto látky připravit postupy známými z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, viz například 113 • ··» · » Τ. Β. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 1936, 58 nebo V. A. Soloshnok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601. Tyto aminokyseliny je možno převést na požadované aminokyselinové deriváty s chráněnou karboxylovou skupinou, například chráněním aminoskupiny, následním chráněním jednotky karboxylové kyseliny a následujícím odstraněním chránící skupiny aminoskupiny. Chránící skupiny, které se používají v tomto případě pro chránění aminoskupiny jsou všechny z dosavadního stavu techniky běžně známé. Zejména výhodné je podle předmětného vynálezu v této souvislosti použití 9-fluorenylmethoxykarbonylové skupiny (FMOC) jako chránící skupiny aminové jednotky. Tyto a-aminokyseliny nebo β-aminokyseliny s chráněnou karboxylovou skupinou, získatelné shora uvedeným způsobem, se potom uvedou do reakce se vhodným sulfonačním, karbamoylačním nebo acylačním činidlem za účelem získání odpovídajících sulfonamidových, karbamátových nebo amidových derivátů. Tímto sulfonačním reakčním činidlem je ve výhodném provedení podle vynálezu o sulfonylchlorid obecného vzorce R -SC^Cl nebo chlormravenčan obecného vzorce R -0C0C1, ve kterém ve výhodném provedení O * podle vynálezu je R vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahujicí 3 až 7 atomů uhlíku, jako například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako je například 2-chlorfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, - 114 »♦ ··*· - 114 »♦ ··*·
• · 4 · • · · « « 2.4.6- trimethylfenylová skupina, 4-me-thoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 3- chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4- trifluormethylfenylová skupina, zatímco představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo kafr-10-ylová skupina, arylovou skupinu, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, mesitylová skupina nebo substituované deriváty těchto skupin, jako je například 2-chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina, kafr-10-ylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dimethylfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 2- methoxy-5-methylfenylová skupina, 2.3.5.6- tetramethylfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 3- trifluormethylfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2.4- difluorfenylová skupina, 2-chlor-6-methylfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupina, 2.5- dimethoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3-chlor-6-methoxyfenylová skupina, 2- trifluormethylfenylová skupina, 2-alkylsulfonylfenylová skupina, 2-arylsulfonylfenylová skupina, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinová skupina, 2-methoxykarbonylfenylová skupina, 4-N-acetylfenylová skupina, 4-ethylfenylová skupina, 3-chlor-4-fluorfenylová - 115 * φ * · ·· ·*·· - 115 * φ * · ·· ·*·· » • * • · skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 2.4- difluorfenylová skupina, 2,6-difluorfenylová skupina, 3.4- difluorfenylová skupina, l-naftylová skupina, 4-rrifluormethoxyfenylová skupina, 2-trifluormethoxyfenylová skupina nebo 8-chinolinylová skupina nebo heterocyklické analogy výše uvedených
Λ II cyklických zbytků. Podle zejména výhodného provedení R představuje mesitylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2.5- dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu nebo skupinu vzorce
Místo výše uvedených sulfonylchloridů nebo karbamoylchloridů je rovněž možno použít odpovídající fluoridy, bromidy nebo jodidy. Jako acylačni reakční činidl je možno použít pro reakcí s aminoskupinou vhodných halogenidů karboxylových kyselin nebo anhydridů karboxylových kyselin, přičemž výhodné jsou podle předmětného vynálezu chloridy alkylkarboxylových kyselin obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například chlorid methylkarboxylové kyseliny, 116 ethylkarboxylové kyseliny, propylkarboxylové kyseliny, isopropylkarboxylové kyseliny, butylkarboxylové kyseliny, isobutylkarboxylové kyseliny, t-butylkarboxylové kyseliny, pentylkarboxylové kyseliny, isopentylkarboxylové kyseliny, neopentylkarboxylové kyseliny nebo hexylkarboxylové kyseliny, chloridy cykloalkylkarboxylových kyselin obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například chlorid cyklopropylkarboxylové kyseliny, cyklobutylkarboxylové kyseliny, cyklopentylkarboxylové kyseliny, cyklohexylkarboxylové kyseliny, chloridy arylkarboxylových kyselin, jako je například chlorid fenylkarboxylové kyseliny, benzylkarboxylové kyseliny nebo tolylkarboxylové kyseliny a nebo substituované deriváty těchto látek. Při přípravě močovinových zbytků nebo thiomočovinových zbytků se ve výhodném provedení nejdříve uvede aminová skupina do reakce s derivátem kyseliny uhličité nebo s derivátem kyseliny thiouhličité, jako je například ester kyseliny chlormravenčí nebo thiofosgen, a potom následuje reakce se vhodným aminem obecného vzorce NHR 2- Tyto výše uvedené reakce a jejich podmínky provádění jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky dobře známé, přičemž jsou detailně popsány ve standardních publikacích tohoto oboru, například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Výchozí sloučeniny, které mají být použity v postupu podle předmětného vynálezu, mají koncovou fenylovou jednotku, která musí obsahovat přinejmenším jeden substituent L. Tento substituent L musí být nahraditelný j inou fenylovou skupinou pomocí libovolné běžně známé aryl-arylové adiční procedury. Podle předmětného vynálezu L může znamenat -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N+2 nebo *·#« 117
organokovový zbytek. Mezi výhodné organokovové zbytky, které je možno v tomto případě použít, je možno zařadit například horečnaté, měďné, borové, lithiové nebo lithiumměďnatanové zbytky.
Kromě zbytků V a L může koncová fenylová jednotka obsahovat jeden nebo více dalších substituentů, ve výhodném provedení jeden nebo více alkoxylových zbytků, zejména výhodně jednu nebo více methoxyskupin. V případech, kdy nejsou výchozí sloučeniny obchodné dostupné, potom je možno koncovou fenylovou jednotku napojit na vhodný derivát karboxylové kyseliny standardními procesy, jako je například Friedel-Craftsova alkyláce, Friedel-Craftsova acylace nebo syntézní postupy za použití organokovových sloučenin, jako je například adiční reakce za použití paládia, po které v případě potřeby následuje další derivatizace, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známé a detailně jsou popsané ve standardních publikacích v tomto oboru, jako je například publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Tato koncová fenylová jednotka může být 1,3-substituovaná nebo 1,4-substituovaná, pokud se týče zbytků V a L. Každý z těchto isomerů, jestliže není běžně obchodně dostupný, je pro odborníky pracující v daném oboru získatelný běžně známými postupy.
Podle dalšího výhodného provedení jsou použitými výchozími látkami v postupu podle předmětného vynálezu pro přípravu sloučenin obecného vzorce (1) dále uvedené deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (2b):
Pro přípravu thienyl-fenylových sloučenin se používají jako výchozí sloučeniny odpovídající thienylové deriváty. V tomto případě mají P a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tyto části je možno zavést stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, jestliže již nejsou přítomny ve výchozích komerčně dostupných výchozích sloučeninách. Část U představuje případně substituovanou alkylenovou skupinu, přičemž ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Pokud se týče případných substituentů na této skupině U, potom je možno odkázat na část uvedenou výše týkající se detailního popisu sloučenin podle předmětného vynálezu.
Například je možno uvést, že v případě, kdy U znamená případně substituovanou methylenovou skupinu, se jako výchozí látka pro přípravu výše znázorněných sloučenin použije případně dodatečně substituovaná 3-aminopropanová kyselina a tato sloučenina se uvede do reakce s ary1sulfonylhalogenidem, ve výhodném provedení arylsulfonylchloridem. Tento arylsulfonylchlorid se vybere podle požadované přítomností a polohy zbytku L a OAlk, kde L má stejný význam jako bylo uvedeno výše a OAlk představuje jeden nebo více alkoxylových skupin, ve výhodném provedení jednu nebo více methoxyskupin. Uvedené arylsulfonylhalogenidy, které jsou výhodné z hlediska předmětného vynálezu, jsou běžně obchodně dostupné látky nebo představují sloučeniny, které je možno připravit standardními reakčními postupy, které jsou všeobecně pro odborníky pracuj icí v daném oboru známé. Výše uvedené reakce a jejich praktické provedení jsou z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru známé, přičemž jsou rovněž popisovány ve standardních publikacích známých v tomto oboru, například z publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Ve všech provedeních podle předmětného vynálezu vzniká bifenylové jádro nebo thienyl-fenylové jádro aryl-arylovou adicí. Formálně je v tomto případě zbytek L na koncové fenyl/thienylové skupině derivátu karboxylové kyseliny sloužící jako výchozí látka nahražen fenylovou sloučeninou následujícího obecného vzorce (3): M—B—V—D (3) ve kterém: M znamená -Η, -I, -N2+, -COOCOBNC>2 nebo organokovový zbytek, B znamená fenylenovou skupinu, která je 1,3 - substituovaná nebo 1,4-substituovaná pokud se týče M a V-D, přičemž případně obsahuje další zbytky, V má stejný význam jako je definováno v nároku 1, D znamená -NO2, -NH2, nebo -CHO. Případně použitelnými adičními reakcemi jsou například reakce dvou nesubstituovaných fenylových skupin (to znamená, že L a M jsou vodík) v přítomnosti AlCl^ a kyseliny (Scholova reakce), adice dvou fenyljodidů v přítomnosti mědi (Ullmanova reakce), reakce nesubstituovaného derivátu - 120 ·· ·· ·· « * • · • · • · • » • « ·*♦ • ♦ · * ft • ♦ « * « ·· ·· » « ·* * kyseliny karboxylové s fenyldiazoniovou sloučeninou za bazických podmínek (Gomberg-Bachmannova reakce) nebo adice s participací organokovového reakčního činidla. V této souvislosti je třeba zmínit adici dvou fenylových Grignardových sloučenin v přítomnosti bromidu thalia, adici dvou organoborových sloučenin v přítomnosti dusičnanu stříbrného a hydroxidu sodného, reakci difenyllithiummědi v přítomnosti kyslíku a adice v přítomnosti paládia za použití fenylhalogenidu a organokovové fenylové sloučeniny. Samotné provedení těchto reakcí je popisováno detailně ve standardních publikacích v tomto oboru, jako je například publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Ceorg Thieme Verlag, Stuttgart. Výběr konkrétní adiční reakce závisí na přítomností možných nepříznivě působících nebo citlivých substituentů obsažených v použitých reakčních látkách. Pokud se týče výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu, bylo ovšem potvrzeno, že zejména výhodné je generovat bifenylové jádro adicí fenylhalogenidu s organokovovou fenylovou sloučeninou v přítomnosti paladiové sloučeniny, například Pd(0), Pd(II) nebo Pd(IV) sloučeniny (neboli dvojmocné nebo čtyřmocné paladiové sloučeniny) a fosfanu, jako je například trifenylfosfan.
Thienyl-fenylové sloučeniny je možno připravit analogickým způsobem za použití výše popsaných metod.
Použitými fenyl/thienylhalogenidovými sloučeninami mohou být v tomto případě odpovídající fenyl/thienylfluoridy, chloridy, bromidy nebo jodidy, přičemž odpovídající bromidy jsou zejména výhodné. Ve výhodném provedení jsou použitými organokovovými fenylovými sloučeninami látky, ve kterých je kovový prvek, jako je - 121
například zinek, hořčík, bor, lithium, měď, cín nebo jiný prvek obvykle používaný pro takovéto účely, vázán přímo na arylový kruh. Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné organoborové sloučeniny. Další substituenty je možno vázat na arylový kruh dodatečně ke zbytku -V-D a kovovému prvku. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou těmito substituenty jeden nebo více alkylových zbytků, ve výhodném provedení alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a zejména výhodné jsou jedna nebo více methylových skupina. V případě, že V je přítomen, to znamená, že zbytek D je napojen na fenylový kruh B prostřednictvím případně substituované alkylenové skupiny, potom délka hlavního řetězce této alkylenové skupiny musí být zvolena z důvodů uvedených výše takovým způsobem, aby ve výsledné sloučenině obecného vzorce (4) bylo mezi koncovou karboxylovou jednotkou a zbytkem D přítomno maximálně 6 atomů kromě bifenylového nebo thienyl-fenylového jádra.
Zejména výhodnými arylovými reakčními činidly podle předmětného vynálezu jsou 3-nitrobenzenborová kyselina, 3-formylbenzenborová kyselina nebo 3-aminobenzenborová kyselina.
Zbytek D takto zavedený do uvedené sloučeniny, pokud přímo již nepředstavuje aminovou skupinu, se převede na aminoskupinu. V případě, že D znamená nitroskupinu, redukuje 122 se tato skupina na odpovídající aminovou skupinu běžnými redukčními látkami, jako je například chlorid cínu. V případě, že D je aldehydická skupina se konverze této skupiny na aminovou skupinu provede reakcí s aminem za redukčních podmínek, například v přítomnosti ortho-esteru a redukčního činidla, jako je například hydrid kovu, například hydrid boru. Takto získaná aminová skupina může být v následující fázi derivatizována, například reakcí například s alkylhalogenidem nebo cykloalkylhalogenidem. Pokud se týče výhodných substituentů na dusíkovém atomu, které je možno zavést tímto způsobem do konečného produktu, je třeba odkázat na výše uvedený popis sloučenin podle předmětného vynálezu.
Tyto aminy je možno převést na monoamidy čtvercových kyselin, které je možno dále funkcionalizovat na odpovídající diamidy čtvercových kyselin zpracováním s aminy. Tyto aminy je možno dále převést na 1.1- diaminonitroethyleny zpracováním se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení s 1.1- dithiomethyl-2-nitroethylenem a následně provést konverzi s dalším aminem. Tyto aminy je možno dále převést na 2,3-diaminothiadiazoly zpracováním se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení s 3,4-bismethylthio-l,2,5-thiadiazoloxidem a následně provést konverzi za použití jiného aminu. Nakonec je možno tyto aminy transformovat na diamino-kyanoguanidiny zpracováním se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení s dimethylesterem kyseliny kyanimidodithiouhličité, a následně provést konverzi s dalším aminem.
Thiomočovinové sloučeniny je možno převést na heterocyklické sloučeniny, jako například na benzimidazoly, • * 123
cyklizací vhodné thiomočovinové sloučeniny se vhodným desulfuračním činidlem, jako je například HgO. Thiazoly je možno získat alkylací se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení s 1,2-dichlorethylethyletherem nebo 2-chlor-l,l-bisethoxyethanem. Imidazoly je možno získat z uvedených thiomočovinových sloučenin alkylací s methyljodidem, přičemž potom následuje zpracování s 1, l-diethoxy-2-aminoethanern a potom následuje uzavření řetězce zprostředkované kyselinou.
Podle výhodného provedeni podle předmětného vynálezu se syntéza sloučenin podle vynálezu provádí na pevné fázi, jako je například polystyrénová pryskyřice, zejména výhodné je použití všeobecně obchodně dostupné polystyrénové pryskyřice Vang. V tomto případě se nejprve tato pryskyřice nabobtná v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF). Karboxylová kyselina sloužící jako výchozí látka, se potom naváže na pryskyřici standardními postupy. Například je možno navázáni karboxylové kyseliny na pryskyřici provést v přítomnosti bazické látky, jako je pyridin a reakčního činidla aktivující karboxylovou jednotku, jako je například halogenid kyseliny, například dichlorbenzoylchlorid, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF). Ovšem pro dané účely je možno použít i jiných reakčních látek běžně používaných pro tyto reakce. Tato reakčni směs se promíchává při teplotě místnosti a při normálním tlaku po dobu přinejmenším 2 hodiny, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin, zejména výhodně po dobu přibližně 24 hodin, přičemž se uvedená karboxylová kyselina použije v přebytku, ve výhodném provedení ve dvojnásobném až trojnásobném přebytku, pokud se týče naplnění pevné fáze.
Po odstraněni případně přítomných nezreagovaných • · · · 124 reakčních látek je možno případně provést derivátizaci karboxylové kyseliny vázané na pryskyřici aniž by ji bylo zapotřebí předem oddělit od pryskyřice. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se aminokyselina, jejíž aminová skupina je chráněna, naváže na pevnou fázi, například postupem popsaným shora, a po uvolnění aminové skupiny se na tuto aminoskupinu zavede substituent. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato aminová skupina sulfonyluje nebo karbamoyluje. Pro tyto účely se aminokyselina navázaná na pevnou fázi zpracuje přebytkovým množstvím roztoku vhodného sulfonyladního nebo karbamoylačního činidla, ve výhodném provedení dvojnásobným až čtyřnásobným přebytkem, podle zejména výhodného provedení přibližně trojnásobným přebytkem, přičemž se tento postup provede v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti přídavné bazické látky, jako je například diisopropylethylamin a tato reakční směs se potom promíchává při teplotě místnosti a normálním tlaku po dobu přinejmenším 2 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin, podle zejména výhodného provedení po dobu přibližně 24 hodin. Takto získaný sulfonamid nebo karbamát není nutno oddělovat od pryskyřice, ale je možno jej okamžitě uvést do další reakce po odstranění nezreagovaných reakčních složek, které mohou být případně přítomny.
Aryl-arylová adice se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu provádí zpracováním karboxylové kyseliny vázané na pevnou fázi, která je případně derivatizována, například sulfonylována nabo karbamoylována postupem uvedeným ve výše uvedeném textu, ve vodném médiu v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný, se vhodným arylovým adičním činidlem obecného vzorce (3) a za použití katalyzátoru běžně používaného pro tyto účely, například za použití paladnaté soli, ve výhodném provedení se používá chlorid bis(trifenylfosfan)paladnatý v kombinaci s trifenylfosfanem. V tomto případě se výhodně používá přibližně trojnásobného až osminásobného přebytku, podle ještě výhodnějšího provedení čtyřnásobného až šestinásobného přebytku arylového adičního činidla, kterým je výhodně podle vynálezu zejména 3-nitrobenzenborová kyselina, 3-formylbenzenborová kyselina nebo 3-aminobenzenborová kyselina, a katalyticky účinné množství paladiové sloučeniny, jako je například přibližně desetinásobně nižší množství než je množství karboxylové kyseliny, přičemž po krátkém promíchání provedeném při teplotě místnosti, například po dobu 5 až 10 minut, se takto získaná reakční směs zahřívá po dobu přibližně 2 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu 6 až 24 hodin a zejména výhodně po dobu 12 až 24 hodin při teplotě v rozmezí od 40 do 110 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C a zejména výhodně při teplotě 60 až 90 ’C, Získaná bifenylová sloučenina může být okamžité uvedena do další reakce bez čištění po odstranění nezreagovaných reakčních látek, které mohou být případně přítomny v reakční směsi, promytím acidickým roztokem, například roztokem kyseliny chlorovodíkové. V případě, že zbytkem D je nitroskupina, potom konverzi této skupiny na aminovou skupinu je možno ve výhodném provedení podle vynálezu provést přídavkem běžně používaného redukčního činidla, jako je například chlorid cínatý, k meziproduktu vázanému na pevnou fázi a získanému shora popsaným způsobem, v případě potřeby v přítomnosti rozpouštědla, jako je například N-methylpyrrolidon (NMP), za současného promíchávání reakční směsi při teplotě místnosti a normálním tlaku po dobu přinejmenším 2 hodiny, ve výhodném - 126
provedení po dobu 12 hodin, zejména výhodně po dobu přibližně 24 hodin. V případě, že zbytkem D je aldehydická skupina, potom konverze této skupiny na aminovou skupinu se provádí redukční aminací. Za tímto účelem se meziprodukt navázaný na pevnou fázi a získaný shora uvedeným způsobem zpracuje přibližně trojnásobným až šestinásobným přebytkem, ve výhodném provedení přibližně čtyřnásobným až pětinásobným přebytkem, aminu, případně v přítomnosti diisopropylethylaminu a přibližně šestinásobným až desetinásobným přebytkem ortho-esteru. Po promícháni prováděnému při teplotě místnosti po dobu několika hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 až 3 hodin, se přidá k této reakční směsi přibližně trojnásobné až šestinásobné přebytkové množství, ve výhodném provedení čtyřnásobné až pětinásobné přebytkové množství, roztoku hydridu kovu v kyselině octové, jako je například borohydrid tetrabutylamonný, a tato reakční směs se potom znovu promíchává po dobu několika hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 až 24 hodin, při teplotě místnosti.
Produkt získaný shora uvedeným postupem je možno případně uvést do další reakce, například je možno v této sloučenině obecného vzorce (4) derivatizovat zbytek D představující aminovou skupinu nebo je možno zavést další substituenty na dusíkové atomy přítomné v této molekule nebo je možno produkt oddělit od pryskyřice. Oddělení od pryskyřice je možno provést běžným způsobem v acidickém médiu. Po odstranění rozpouštědla, které může být případně přítomno, je možno produkt oddělený od pryskyřice přečistit běžně známými čistícími metodami, jako jsou například chromatografické postupy. 127
Zbytek D přítomný ve sloučenině obecného vzorce (4) a představující aminovou skupinu je možno dále převést na amidovou skupinu, močovinovou skupinu, thioamidovou skupinu, thiomočovinovou skupinu, amidinovou skupinu, enaminovou skupinu nebo guanidinovou skupinu. Tyto strukturní jednotky je možno připravit standardními reakcemi, které jsou běžně známé odborníkům pracujícím v daném oboru, přičemž tyto metody jsou popisovány v běžně známých publikacích podle dosavadního stavu techniky, viz například publikace Houben-Weyl, Methoden der organischert Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Podle předmětného vynálezu je zejména výhodné převést zbytek D ve sloučenině obecného vzorce (4), reprezentující aminovou skupinu, na močovinovou skupinu nebo thiomočovinovou skupinu. Za tímto účelem se výše uvedená aminová skupina karboxylové kyseliny navázaná na pevnou fázi nejprve ve výhodném provedení uvede do reakce s dvojnásobným až pětinásobným přebytkovým množstvím, ve výhodném provedení trojnásobným až čtyřnásobným přebytkovým množstvím derivátu esteru kyseliny uhličité nebo esteru kyseliny thiouhličité v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), dichlormethan nebo směs těchto dvou látek (ve výhodném provedení ve formě směsi v poměru 1 : 1) při teplotě místnosti a za současného promíchávání po dobu přibližně 1 hodiny, ve výhodném provedení po dobu přibližně 45 minut. Tímto derivátem esteru kyseiiny uhličité nebo esteru kyseliny thiouhličité, použitým pro výše uvedené účely, je výhodně fosgen, trifosgen, thiofosgen nebo estery kyseliny chlormravenčí, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se pro přípravu močovinových derivátů používají běžně obchodně dostupné estery kyseliny chlormravenčí a pro přípravu thiomočovinových derivátů se používá výhodně thiofosgen.
Karbamáty nebo isothiokyanáty získané tímto způsobem jsou převeditelné na odpovídající močovinové a thiomočovinové deriváty reakcí se vhodnými aminy. Aminy, které je možno pro tyto účely použít, představují sloučeniny obecného vzorce: HNRR’ ve kterém: R a R’ navzájem na sobě nezávisle nebo současně znamenají atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo jsou tyto substituenty navzájem spojeny a tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy. pokud se týče výhodných zbytků připojených na této aminové skupině, potom je třeba odkázat na výše uvedený popis sloučenin podle předmětného vynálezu. Podle předmětného vynálezu karbamátová nebo isothiokyanátová skupina vázaná na pevnou fázi ve výhodném provedení reaguje se značným přebytkem aminu, ve výhodném provedení s trojnásobným až desetinásobným přebytkem a zejména výhodně s pětinásobným až desetinásobným přebytkem, přičemž se tato reakce provádí při teplotě místnosti za míchání po dobu přibližně 1 až 5 hodin, ve výhodném provedení po dobu 2 až 3 hodin, v přítomnosti přídavné báze, jako je například diisopropylethylamin v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF). - 129
Podle dalšího jiného výhodného provedení podle předmětného vynálezu se syntéza sloučenin podle vynálezu provádí s běžně obchodně dostupným amino-funkcionalizovaným esterem sloužícím jako chránící skupina karboxylové výchozí sloučeniny. Ve výhodném provedení se tato aminoskupina sulfonyluje nebo karbamoyluje. Pro tento účel se tento aminoester a vhodně sulfonylované nebo karbamoylované činidlo rozpustí v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a k této směsi se při teplotě 0 °C přidá přídavná bazická látka, jako je například pyridin nebo triethylamin. Tato směs se potom promíchává při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs se potom promyje vodným roztokem kyseliny, jako je například vodný 1N roztok kyseliny chlorovodíkové, solanky a vody, a potom se usuší. Koncentrované organické roztoky se potom podrobí rekrystalizaci z rozpouštědla, jako je například ethylester kyseliny octové a petrolether, nebo se v případě potřeby přečistí chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako rozpouštědla.
Uvedená aryl-arylová adiční reakce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí zpracováním esteru, který je případně derivatizován, například sulfonylován nebo karbamoylován jak je uvedeno výše, ve vhodném rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan v přítomnosti bazické látky, jako je například vodný roztok uhličitanu sodného, vhodným arylovým kopulačním činidlem obecného vzorce (3), jako je například 3-aminobenzenborová kyselina nebo 3-formylbenzenborová kyselina za použití katalyzátoru, který se běžně používá pro tyto účely, jako je například paladnatá sůl, ve výhodném provedení chlorid »· ···· 130
bis(trifenylfosfan)paladnatý. Tato směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po zředění ethylacetátem se tato směs postupně promyje 5%-ním vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a solankou a potom se usuší. Po odstranění použitého rozpouštědla se získaný surový produkt přečistí pres silikagel za použití směsi cyklohexan/ethylacetát jako rozpouštědla. V případě, že zbytek D představuje aldehydickou skupinu, potom se konverze této skupiny na aminovou skupinu provádí za použití redukční aminace. Pro tyto účely se meziprodukt získaný shora uvedeným postupem zpracuje aminem v přítomnosti kyseliny octové a methanolu. Po promíchání při teplotě místnosti, které se provádí po dobu 5 hodin, se přidá hydrid kovu, jako je například kyanoborohydrid sodný. Tyto směs se potom promíchává po dobu přes noc a potom se zpracuje vodným 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění většiny rozpouštědla se získaný zbytek neutralizuje 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a usuší. Použité rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se přečistí na silikagelu za použiti směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako rozpouštědla.
Podle dalšího j iného výhodného provedení podle předmětného vynálezu se zbytek D ve sloučenině obecného vzorce (4), reprezentující aminoskupinu, převede na čtvercový monoamid kyseliny, který se dále funkcionalizuje na odpovídající diamidy čtvercové kyseliny zpracováním s aminy. Aminoskupina může být dále převedena na 1,1-diaminonitroethyleny zpracováním se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení s - 131 ·* ΜΙ· - 131 ·* ΜΙ·
* * * · · « * • * I · « • · · * · · * « • * · · « •4 ·· ·· 1, l-dithiomethyl-2-nitroethylenem, přičemž v následující fázi se provede konverze s jiným aminem. Aminoskupina může být kromě toho převedena na 2,3-diaminothiadiazoly zpracováním se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení 3,4-bismethylthio-1,2,5-thiadiazol-1-oxidem, přičemž v následující fázi se provede konverze s jiným aminem. Aminoskupinu je možno rovněž převést na diaminokyanoguanidiny zpracováním se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení s dimethylesterem kyseliny kyanimidodithiouhličité, přičemž v následující fázi se provede konverze s jiným aminem. Thiomočoviny je možno převést na heterocyklické látky, jako například na benzimidazoly, cyklizací vhodné thiomočoviny s desulfuračním činidlem, jako je například HgO. Thiazoly je možno generovat alkylací se vhodným alkylačním činidlem, ve výhodném provedení se použije 1,2-dichlorethylethylether nebo 2-chlor-l,1-bisethoxyethan. Imidazoly je možno získat z thiomočovinových sloučenin alkylací s jodmethanem, přičemž potom následuje zpracování s 1,l-diethoxy-2-aminethanem a uzavření řetězce zprostředkované kyselinou.
Sloučeniny získané shora uvedenými postupy je možno dále derivatizovat postupnou substituci dusíkových atomů přítomných na výhodných polohách provedenou při postupu přípravy a/nebo konverze získaných sloučenin na volné kyseliny a/nebo na své fyziologicky přijatelné soli.
Vhodnými alkylačními činidly v této fázi jsou reakční činidla běžně používaná pro tento účel, kterými je možno substituovaný nebo nesubstituovaný alkylový zbytek nebo cykloalkylový zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný arylový zbytek nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek navázat na vhodný dusíkový atom. Pokud se týče těchto substituentů výhodně navázaných na odpovídající dusíkové atomy, potom je možno odkázat na výše uvedený popis týkající se sloučenin podle předmětného vynálezu. Výše uvedené reakce a jejich provedení jsou běžně známé odborníkům pracujícím v daném oboru, přičemž tyto metody jsou detailně popisovány v běžně známých publikacích podle dosavadního stavu techniky, viz například publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Esterové deriváty sloučenin podle předmětného vynálezu je možno převést na odpovídající volné karboxylové kyseliny běžným způsobem, jako je například bazická hydrolýza vodným roztokem hydroxidu sodného nebo roztokem hydroxidu litného v tetrahydrofuranu (THF) nebo dimethoxyethanem, přičemž následuje okyselení kyselinou octovou nebo vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. V případě potřeby je možno sloučeniny podle předmětného vynálezu převést na jejich fyziologicky přijatelné soli. Tuto konverzi je možno provést buďto reakcí s organickou nebo anorganickou bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid horečnatý nebo hydroxid vápenatý, přičemž pomocí této reakce se koncová karboxylová skupina deprotonuje a vytvoří se odpovídající karboxylát, nebo reakcí s organickou nebo anorganickou bazickou látkou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mandlová, kyselina olejová, kyselina linolová nebo kyselina p-toluensulfonová, přičemž pomocí této reakce se jeden nebo více přítomných atomů dusíku protonuje.
Jednotlivé stupně přípravy podle předmětného vynálezu, popsané výše, je možno provést za normální atmosféry, to znamená na vzduchu, a bez použití absolutních, to znamená v podstatě bezvodých, rozpouštědel.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevují velmi dobrou antagonistickou účinnost vůči integrinovým receptorům, zejména vůči avP5 receptoru. Tato skutečnost představuje, že je možno těchto látek použít ve farmaceutických prostředcích, zejména pro léčení a profylaxi arteriosklerózy, restenózy, osteolytických poruch, jako je například osteoporóza, rakovina a oftalmické nemoci. Kromě toho jsou tyto sloučeniny vhodné pro redukování a inhibování angiogeneze a z toho vyplývá, že jsou vhodné pro profylaxi a léčení stavů a nemocí jako je například rakovina a revmatoidní artritida.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít jako sloučeniny představující aktivní složky pro přípravu farmaceutických prostředků proti výše uvedeným onemocněním. Pro tyto účely je možno tyto sloučeniny převést na běžně známé formulace, jako jsou například tablety, povlečené tablety, aerosoly, pilulky, granule, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, přičemž se při jejich přípravě používá inertních, netoxických, farmaceuticky přijatelných excipientů nebo rozpouštědel. Ve výhodném provedení jsou tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu v tomto případě používány v takovém množství, že jejich koncentrace v konečné směsi je přibližně 0,5 % hmotnostního až 90% hmotnostních, přičemž tato koncentrace je závislá, kromě jiného na odpovídající indikaci farmaceutického prostředku. ·« ** ·· »«« 134
Tyto výše uvedené formulace se připraví například nastavením účinných sloučenin rozpouštědly a/nebo excipienty, které mají shora uvedené vlastnosti, přičemž v případě potřeby je možno rovněž přidat emulgační činidlo nebo dispergační činidlo, a v případě vody jako rozpouštědla je možno v alternativním provedení použít přídavku organického rozpouštědla.
Tyto farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možno aplikovat běžným způsobem. Příklady provedení vynálezu Předmětný vynález, to znamená sloučeniny a postup jejich přípravy a stejně tak testy biologické účinnosti, bude v dalším podrobněji ilustrován s pomocí konkrétních příkladů provedeni, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. V následujících příkladech jsou kvantitativní údaje, pokud není výslovně uvedeno jinak, v procentech hmotnostních. Všechny retenční časy jsou uvedeny v minutách, přičemž tyto hodnoty byly zjištěny metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) na RP koloně (Eurospher 100, C18, vnitřní průměr 4 milimetry) za pomoci UV absorpce. Jako elučního činidla bylo použito směsi 0,1% acetonitrilu ve vodě s následujícím režimem: 0 minuta = 10% acetonitrilu, 13 minut = 80% acetonitrilu, 15 minut = 80% acetonitrilu, 17 minut = 10% acetonitrilu.
Hmotové analýzy byly provedeny za použití vysokoúčinné - 135 ·· I* «··« • 9
t t · · · 9·« * f • ·** · » · a a · ♦ * a • a · · «· * kapalinové chromatografie spřažené se hmotovou spektroskopií (HPLC-MS), přičemž bylo použito ionizační metody s elektronovým spejem (ESI). Příklad 1
Obecné schéma syntézy pro metodu 1:
136 «+«·
·· • · + • * « · I • · »# + 1.1 Příklad
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-propylureido)-bifenyl-4-yl] -2--[2,4,ó-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová
O
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tíibingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsávání, načež byl přidán roztok obsahující 1,088 gramu kyseliny (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy--karbonylamino)propanové (kyselinové reakční činidlo) ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 gramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu, Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 mililitry 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 mililitrů 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF). * * · * - 137
Po protřepáni, které bylo prováděno po dobu 20 minut byla směs promyta dimethylformamidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem obsahujícím 1,2 mililitru diisopropylethylaminu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 1,53 gramu 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu (sulfonylační činidlo) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF).
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 7 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,08 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny (borová kyselina jako reakční činidlo) a roztokem 1,37 gramu uhličitanu sodného v 6 mililitrech vody, načež byla protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramu chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 miligramu trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 ®C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1 : 1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 mililitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta N-methylpyrrolidonem (NMP), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem.
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 564 μΐ diisopropylethylaminu ve 13 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) v dichlormethanu (v poměru 1 : 1) a roztokem obsahujícím 3,13 gramu esteru kyseliny 4-nitrofenylchlormravenčí ve 13 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) v dichlormethanu v poměru 1 : 1. Po protřepání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 45 minut, byla tato směs promyta tetrahydrofuranem (THF) a dimethylformamidem (DMF), načež byl přidán roztok obsahující 1,07 gramu propylaminu (aminové reakční činidlo) a 3,16 mililitru diisopropylethylaminu ve 23 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 2 hodin, byla tato pryskyřice promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. K oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána s 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu, což bylo prováděno po dobu 1 hodiny, potom byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 210 miligramů požadované titulní sloučeniny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 524.
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,4. •*-H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,67 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,57 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz), Příklad 1.2
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-benzylureido)-bifenyl-4-yl] -2--[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-benzylureido)-bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6--trimethylbenzensulfonylamino]-propanová připravena postupem podle přikladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit benzylamin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 572.
Retenční doba (HPLC): R^ = 11,0. Příklad 1.3
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-ureido) --bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová - 140
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3 * -(3-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-ureido)--bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit 2-pyrrolidin-l-yl-ethylamin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 579.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,3. Příklad 1.4
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-(pyridin-2-yl-methylureido)--bifenyl-4-yl] -2- [2,4,6-t.rimethylbenzensulfonylamino] -propanová
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-(pyridin-2-yl-methylureido)-bifenyl--4-yl]-2-[2,4,6-trimethylbenzensulfonylam ino]propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použ 2-aminomethylpyridin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 573.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,0. Příklad 1.5
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-(pyridin-3-yl-methylureido)- 141 -bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová
Podle tohoto provedení byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-(pyridin-3-yl-methylureido)-bifenyl-4--yl]-2-[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit 3-aminomethylpyridin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 573.
Retenční doba (HPLC): R^ = 7,9. *~H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H). Příklad 1.6
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-methylureido)-bifenyl-4-y1]-2--[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová 142
O
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-methylureido)-bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6--trimethylbenzensulfonylamino]- propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit methylamin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 496.
Retenční doba (HPLC): Rt = 9,4. Příklad 1.7
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-(2-methylbutyl)ureido)-bifenyl--4-yl]-2-[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová
o
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-(2-methyl-butyl)ureido)-bifenyl-4-yl]-2--[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit 2-methylbutylamin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 552. 11,5.
Retenční doba (HPLC): = Příklad 1.8
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-sek-butylureido)-bifenyl-4-yl]--2-[2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino]-propanová
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-sek-butylureido)-bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6--trimethylbenzensulfonylamino]-propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit sek-butylamin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 538.
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,9. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : 8 = 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,74 (dq, 1H, J = 6,6 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (ΐ, 3H, J = 7,4 Hz). Příklad 1.9
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-isobutyl-ureido)- bifenyl-4-y1]--2-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamíno)- propanová - 144 ·· • · ♦ · • · * · ♦ ··* * *
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-iso-butyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)-propanová připravena postupem podle přikladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakčni činidlo použit isobutylamin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 538.
Retenční doba (HPLC): R^ = 11,0. Příklad 1.10
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4--yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto postupu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--(2,4,6-tri methyl-benzensulfonylamino)-propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s Tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakčni činidlo použit 4-aminopyridin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 559.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,6. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : 5 = 8,48 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,81 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H). Příklad 1.11
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4--yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylainino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit 3-aminopyridin.
Hmotová spektroskopie (EST): 559.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,4. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : 8 = 8,37 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,80 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,6 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,03 (s, 3H). Příklad 1.12
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-ureido)-bifenyl-4--yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’“(3-pyridin-2-yl-ureido)-bifenyl-4-yl] -2--(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že místo propylaminu byl jako aminové reakční činidlo použit 2-aminopyridin.
Hmotová spektroskopie (ESI): 559.
Retenční doba (HPLC): R^ = 9,4. 1H-NMR (400 MHz, methanol) δ = 8,31 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,81 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2.43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H). Příklad 1.13
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-cyklopropyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2 -(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2S)-3-[3’~(3-cyklopropyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6--trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová připravena postupem podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito kyseliny (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonyl-amino) -propanové místo kyseliny (2R,S)-3-(4-bromfenyl)--2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)-propanová a jako aminového reakčního činidla bylo použito cyklopropylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 522.
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,4. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,72 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H) 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,80 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 0,76 (m, 2H), 0.54 (m, 2H). 1.14 Příklad - 148 - 148 *Ι«· »« *· i *
• · # · • « a * « · · · · φ • · ·· ·* *
Kyselina (2R,S)-3-(3’-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]--ureido}-bifenyl-4-yl)-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)--propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-(3’-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}--bifenyl-4-yl)-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakcního činidla bylo použito 2-(imidazol-4-yl)ethylaminu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 569.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,0. Příklad 1.15
Kyselina (2R,S)-3-[3’ - (3-pyridin-4-ylmethyl-u.re i do) --bifenyl-4-yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
- 149 - »·· · · •·Μ
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminomethylpyridinu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 566.
Retenční doba (HPLC) : R^. = 7,0. Příklad 1.16
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)--bifenyl-4-yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)-bifenyl-4--yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 566.
Retenční doba (HPLC): = 7,0. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : S = 8,67 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H). 7,92 (d, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 7H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,86 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b). Příklad 1.17
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl" -4-yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-(2--chlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 552. • * 151
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,7. Příklad 1.18
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl1“ -2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’~(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-(2- > Λ -chlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem> jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl" -benzensulfonylchloridu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 517.
Retenční doba (HPLC): Rt = 9,5. Příklad 1.19
Kyselina (2R,S)-3-{3’-[3-(2-dimethylamino-ethyl)-ureido]--bifenyl-4-yl}-2-(4-chlor-benzensulfonylamino)-propanová 152 • * 152 • *
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-{3’-[3-(2-dimethylamino-ethyl)-ureido]-bifenyl--4-yl}-2-(4-chlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 4-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito Ν,Ν-dimethylethylendiamin místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 546.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,3. Příklad 1.20
Kyselina (2R,S)-3-{3’-[3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-ureido]--bifenyl-4-yl}-2-(4-chlorbenzensulfonylamino)-propanová
*·· · 153
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-{3 *-[3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-ureido]-bifenyl--4-yl}-2-(4-chlorbenzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 4-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-(pyridin-4-yl)ethylaminu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 580.
Retenční doba (HPLC): R^ = 7,3. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,70 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,08 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 9,6 Hz, H-2), 3,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2.85 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b). Příklad 1.21
Kyselina (2R,S)-3-[3’~(3-pyridin-4-y1methyl-ureido)--bifenyl-4-yl]-2-(4-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
Cl
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-(4-chlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 4-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminomethylpyridinu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 566.
Retenční doba (HPLC): R^ = 7,3. Příklad 1.22
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)--bifenyl-4-yl]-2-(4-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
Cl
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-ylmethy1-ureido)bifenyl-4-yl]--2-(4-chlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 4-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethy1--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla * « ··« · 155
bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 566.
Retenční doba (HPLC): R^ = 7,2. 1.23 Příklad
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-benzyl-ureido)-bifenyl-4-yl] -2--(4-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
Cl
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-benzyl-ureido)-bifenyl-4-yl]- 2-(4-chlor--benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 4-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylohloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito benzylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 565.
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,4. Příklad 1.24
Kyselina (2S)- 3-[3’-(3 -propy1-ure ido)-bi feny1-4-yl]-2--(2,5-dichlor-benzensulfonylam ino)-propanová 156 ♦ ·
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-(2,5--dichlor-benzensulfonylamino)-propanová připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito kyseliny (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino) -propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2--(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny a jako sulfonylačního činidla bylo použito 2,5-dichlor--benzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 551.
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,2. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,37 - 7,11 (m, 9H), 4,16 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,4 Hz, H-3a), 2,84 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,58 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz). Příklad 1.25
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)--bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propanová 157
NH
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propanová připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito benzylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESÍ): 525.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,6. Příklad 1.26
Kysel ina (2R,S)-3-{3’-[3-(lH-benzimidazol-2-yl)-ureido]--bifenyl-4-yl}-2-benzyloxykarbonylamino-propanová
O * * 158 * * 158
• · · · • ♦· ··♦
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-{3’-[3-(lH-benzimidazol-2-yl)-ureido]bifeny1--4-yl}-2-benzyloxykarbonylamino-propanová připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito benzylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminobenzimidazolu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 550,
Retenční doba (HPLC): Rt = 9,3. Příklad 1.27 kyselina (2R,S)-3-{3’-[3 - (2-acetylarnino-ethyl) -ureido] --bifenyl-4-yl}-2-benzyloxykarbonylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2R,S)-3-{3’-[3-(2-acetylamino-ethyl)-ureido]-bifenyl-4--yl>-2-benzyloxykarbonylamino-propanová připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito benzylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito N-acetylethylendiaminu místo propylaminu. 159
Hmotová spektroskopie (ESI): 519. Retenční doba (HPLC): Rt = 8,1. Příklad 1.28
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl] --2-benzyloxykarbonylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-benzyl--oxykarbonylamino-propanová připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenyl--methoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito benzylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 511.
Retenční doba (HPLC): R^ = 8,6. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,48 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7.48 - 7,20 (m, 12H), 5,07 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 160 • · 5,01 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b). 1.29 Příklad
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-cyklopropyl-ureido)-bifenyl-4-yl ] --2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
o
HO
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2S)-3-[3’-(3-cyklopropyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-[(S)--kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4- bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)--2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10--sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito cyklopropylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 554. ·« ««»· ** 161
Retenční doba (HPLC): R^ - 9,1. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,78 - 7,18 (m, 8H), 4,32 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3.03 (m, 1H, J = 15,2 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,65 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,59 (m, 1H), 2,28 (m, 1H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1H, J = 14,0 Hz), 2.03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,84 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,37 (m, 1H), 0,91 (s, 3H), 0,74 (m, 2H), 0,66 (s, 3H), 0,52 (m, 2H). Příklad 1.30
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
Podle tohoto příkladu byla kyselina (2S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-[(S)-kafr--10-yl-sulfonylamino]-propanová připravena stejným způsobem ·« 162 »é * **· * · * · · · • · · · * • ··· * + · · * * · ι « · «· ·♦ M é * · jako je postup podle přikladu 1.1 s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčniho činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenyl--methoxykarbonylamino)propanové kyseliny a jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10--sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 556.
Retenční doba (HPLC) : R^. = 9,6. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,63 - 7,18 (m, 8H), 4,31 (dd, 1H, J - 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (ra, 1H, J = 15,2 Hz), 2,93 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b) , 2,65 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,28 (m, 1H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1H, J = 14,0 Hz), 2,03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,55 (tq, J = 7,8 Hz, J = 7,4 Hz), 1,37 (m, 1H), 0,95 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 0,91 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). Příklad 1.31
Kyselina (2S)-3-(3’-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-bifenyl-4--y1]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino]-propanová
O • ·4« 163 *t ·* · · * * Φ · * * · i A9
·*·» * · 4 * + Z « *·*·*· * ♦ φ m * « • · ♦ * » # · · « *· *♦ *· · ·« ·««
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-bifenyl-4--yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy--karbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4--bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu, a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 566.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,6. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,39 - 7,26 (Μ, 7H), 7,19 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,5 Hz, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,6 Hz, H-3b) . Přiklad 1.32
Kyselina (2R,S)-3-(3 7-ureido-bifenyl-4-yl)-2-(2,4,6-tri-methy1-benzensulf onylamino)- propanová
164 * · • » * Λ m m
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina, kyselina (2R,S)-3-(3 ’-ureido-bifenyl-4-yl)-2-(2-chlorbenzen--sulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako aminového reakčního činidla bylo použito 2,4-dimethoxybenzylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 482.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,8. ^H-NMR (400 MHz, MeOH) : δ = 7,63 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,87 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 8,8 Hz, H-3b), 2,47 (s, 6H), 2,06 (s, 3H). Příklad 1.33
Kyselina (3R,S)-3-[3 * -(3-pyridin-3-ylmethyl-ure ido)-bifenyl--3-yl]- 3 -(4-toluensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina, kyselina (3R,S)- 3-[3’-(3-pyr idin-3-ylmethy1-ureido)-bifenyl--3-yl]-3-(4-toluensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.1 s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (3R,S)-3-(4-bromfenyl)-3-(9-fluorenylmethoxy- 165 • * *»· • · -karbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4--bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito 4-toluensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzen--sulfonylchloridu, a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 545.
Retenční doba (HPLC): R^ = 6,9. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : 5 = 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,80 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 4,60 (s, 2H) , 2,79 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2,70 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b), 2,18 (s, 3H). Příklad 1.34
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-isopropylureido)-bifenyl-3--yl]-2-(2,4,6-trimethy1-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’~(3-iso-propyl-ureido)-bifenyl-3--yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, - 166 s tím rozdílem, že jako aminového reakčního činidla bylo použito isopropylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 524.
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,5. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : δ m 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H, J « 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,20 (d, 6H). Příklad 1.35
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-ethylureido)-bifenyl-4-yl]-2--(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-ethylure i do)- bifenyl-4-yl]-2--(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako aminového reakčního činidla bylo použito ethylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 510.
Retenční doba (HPLC): = 9,8. *-H-NMR (400 MHz, methanol) : 167 • ♦ δ = 7,69 (s, 1Η), 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J - 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Příklad 1.36
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-cyklopropylureido)-4’-methyl--bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)--propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-cyklopropylureido)-4'-methyl--bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)--propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako reakčního činidla odpovídajícího borové kyselině bylo použito 4-methyl-3--nitrobenzenborové kyseliny místo 3-nitrobenzenborové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito ethylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 536.
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,3. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : 168 δ = 7,79 - 7,20 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,78 (dd, 1H, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H). Příklad 1.37
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-cyklopentylureido)-4’-methyl--bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)-
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-cyklopentylureido)-4’-methyl--bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)--propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako reakčního činidla odpovídajícího borové kyselině bylo použito 4-methyl-3--nitrobenzenborové kyseliny místo 3-nitrobenzenborové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito cyklopentylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 564.
Retenční doba (HPLC): Rt = 11,3. ^H-NMR (400 MHz, methanol.) : δ = 7,93 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 169
7,03 (d, 2H), 3,91 (dd, 1H, 3,08 (dd, 1H, 2,78 (dd, 1H, 2,42 (s, 6H), 1,75 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), J = 4,8 Hz, J - 10,4 Hz, H-2), J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (m, 2H). Příklad 1.38
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-propylureido)-4’-methyl-bifenyl-4--yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto přikladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-propylureido)-4’-methyl-bifenyl-4--yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako reakčního činidla odpovídajícího borové kyselině bylo použito 4-methyl-3-nitrobenzenborové kyseliny místo 3-nitrobenzenborové kyseliny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 538.
Retenční doba (HPLC): = 10,6. ^H-NMR (400 MHz, methanol) δ = 7,87 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 170 ** f« «» ···* ·* • * · · ·· * » · t • ♦ · · « t · · • *····· · > · » · 3,91 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,58 (dq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz). Přiklad 1.39
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-iso-propyl-ureido)-bifenyl-3--yl]-2-(4-ethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kysel i na (2R,S)-3-[3T-(3-iso-propyl-ureido)-bifenyl-3--yl]-2-(4-ethyl-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 4-methylbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito isopropylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 510.
Retenční doba (HPLC): R^ = 10,1. * · * * ·· **·« · · 171
^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,97 - 7,12 (m, 12H), 4,03 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,91 (m, 1H, J *= 6,8 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,54 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,12 (x, 3H, J = 7,8 Hz). Příklad 1.40
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-4’-methyl--bifenyl-4-yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-4’-methyl--bi fenyl-4-y1]- 2-(2-chlor-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6 -trimethy1--benzensulfonylchloridu, jako reakčního činidla odpovídajícího kyselině borové bylo použito 4-methyl-3-nitrobenzenborové kyseliny místo 3-nitrobenzen--borové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 566.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,9. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,48 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 7H), 7,17 (d, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,38 (s, 3H). Přiklad 1.41
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-4’-methyl--bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)--propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-4’-methyl--bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)--propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako reakčního činidl odpovídajícího kyselině borové bylo použito 173 4-methyl-3-nitrobenzenborové kyseliny místo 3-nitrobenzen--borové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 573.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,6. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 9,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,80 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J - 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Příklad 1.42
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-4 * --methyl-bifenyl-4-yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)--propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-4’--methyl-bifenyl-4-yl]-2-(2-chlor-benzensulfonylamino)--propanová, připravena stejným způsobem jako je postup 174
v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2-chlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu, jako reakčního činidla odpovídajícího kyselině borové bylo použito 4-methyl-3-nitrobenzenborové kyseliny místo 3-nitrobenzen--borové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 580.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,4. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : S = 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 7H), 7,13 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,14 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,86 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,29 (s, 3H). Příklad 1.43
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-ethyl-ureido)-bifenyl-3-yl3-2-(2,5--dimethy1-benzensulf onylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-ethylureido)-bifenyl-3-yl]-2--(2,5-dimethyl-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím - 175 • · • *
rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2,5'dimethylbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito ethylaminu místo propylarainu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 496.
Retenční doba (HPLC): = 9,4. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,70 - 6,95 (m, 11H), 3,95 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,25 (q, 2H, J * 7,4 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,82 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,4 Hz). Příklad 1.44
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-benzyl-ureido)-bifenyl-3-yl]-2--(2,6-dichlor-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-benzyl-ureido)- bifenyl-3-yl]-2--(2,6-dichlor-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím 176
rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2,6-dimethylbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito benzylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 599.
Retenční doba (HPLC): = 10,5. -^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,69 - 7,07 (m, 16H), 4,42 (s, 2H), 4,28 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,9 Hz, H-3b). Přiklad 1.45
Kyselina (2R,S)-3-[3’~(3-ethyl-ureido)-bifenyl-3-yl] -2--methylsulfonylamíno-propanová \
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’~(3-ethyl-ureido)- bifenyl-3-yl] - 2--methylsulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito methylsulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito ethylaminu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 406.
Retenční doba (HPLC): Rt = 6,8. *·Η-ΝΜΚ (400 MHz, methanol) : *· ·«!· - 177 t · * ♦ «« • *
δ = 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,23 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J * 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,16 (ΐ, 3H, J = 7,0 Hz). Příklad 1.46
Kyselina (2R,S)-3-{3’-[3- (2-methyl - butyl) -urei do] -bifenyl--4-yl}-2-(2,6-dichlor-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-{3’-[3-(2-methyl-butyl)-ureido]-bifenyl--4-yl)-2-(2,6-dichlor-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito 2,6-dichlorbenzensulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-methylbutylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI):
Retenční doba (HPLC): Rt = 10,9. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : S = 7,64 (s, 1H), 7,35 - 7,09 (m, 10H), 4,29 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 178 3,18 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,4 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,58 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,8 Hz). Příklad 1.47
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl ] --2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl ] --2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy-- karbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-brom--fenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 577 - 179 ·· ·* ·* ···· ·» • · · · · · · «%· • f i I » * · ·· • ··*··· I · · « « • · » * · * I »
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,9. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,49 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, H-3a), 3,06 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). Příklad 1.48
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-iso-butyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-iso-butyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy--karbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-brom- - 180 *· ·* *« ·**Φ «ι » • · · · · · · · | ·· ···* ·· · f · * ··*♦·· · « » · · · * · » · · · · » * ·· *♦ ·# · ·· *·* -fenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito isobutylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 570.
Retenční doba (HPLC): = 10,0. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 1 r, 64 (s, 1H, 1H 7,56 (d, 2H , 2H’) , 7,29 (m, 2H, 2H ’) , 7,20 (m, 1H, 1H ’), 4,33 (dd, 4,30 (dd, 1H’ ), 3,24 (d , 1H) , 3,23 (d, 1H’ ), 3,15 (d. 1H) , , 3,05 (d, 1H’) , 3,03 (d, 2H, 2H ’ ), 2,95 (dd, 1H) 1, 2,93 (dd , 1H’ ), 2,66 (d, 1H), 2,46 (d, 1H ’ ] 1, 2,25 (m, 2H, 2H ’ ) , 1,97 (m, 2H 1,84 (d. 1H) , , 1,83 (d, 1H ’ ) , 1,78 (m, 1H, 1H’ ), 1,59 (m, 1H) , , 1,50 (m, 1H’) , 1,35 (m, 2H, 2H ’ ) , 0,95 (d, 6H, 6H ’ ) , 0,94 (s , 3H) , 0 ,92 (s, 3H ’ ), 0,67 (s, 3H) , , 0,64 (s. 3H ’ ) . Příklad 1.49
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-ethyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová • · · · · · 181
• · * · · « * · ···«· · ψ • · t t *
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’~(3-ethyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito ethylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 542.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,9. •'H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,64 (s, 1H, 1H 7,56 (d, 2H , 2H 7,38 (m, 2H, 2H ’ ) , 7,29 (d, 2H, 2H 7,20 (m, 1H, 1H’), 4,32 (dd , 1H) , 4,31 (dd , 1H ’), 3,23 (m i, 3H , 3H ’ ) , 3,15 Cd, 1H) , 3,04 (d, 1H’ ) , 2,95 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H’), 2,66 (d, 1H) , 2,47 (d, 1H’ ) , 2,25 (m, 2H, 2H’), 1,97 (m, 2H, 2H ’ ) , 1,84 (d, 1H), 1 , 83 (d, 1H’), 1,60 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H’ ) , 1,34 (m, 1H, 1H’), 1,15 (t, 3H, 3H ’ ) , 0,94 (s, 3H) , 0 ,92 (s, 3H’), 0,67 (s, 3H) , 0,64 (s. 3H ’ ) • P ř í k 1 a d l 1 .50 Kyselina (2R, S)-3-[ 3 ’ -(3-pyridin-4 -yl- ureido)-bifenyl-4- -yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová
·· - 182 * · I • · ι « · ·« « · ♦ · * · * · * * ·♦ · • * **
Podle tohoto přikladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4--yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako karbamoylačního činidla bylo použito ethylchlor--mravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 449.
Retenční doba: Rt = 6,4 ^H NMR (400 MHz, methanol) δ = 8,47 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,43 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz, H-2), 4,03 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). Příklad 1.51
Kyselina (2S)-3-[3*-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl] -2--ureido-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2- - 183 ΦΦ ·» • 4 · Φ • * Φ ♦ • I * · · · • Φ Φ • · ··
• 4*· * • * Φ ··
-ureido-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako močovinotvorného reakčního činidla bylo použito 4-nitro--fenylchlormravenčanu a 2,4-dimethoxybenzylaminu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu jako sulfonylačního činidla.
Hmotová spektroskopie (ESI): 385.
Retenční doba: R^. = 6,4 NMR (400 MHz, methanol) 8 = 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H) , 4,54 (m, 1H, H-2), 3,19 (ΐ, 2H, J = 7,2 Hz), 3,16 (m, 1H, H-3a), 3,06 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, 7,0 Hz). Příklad 1.52
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-cyklohexyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-(3-cyklohexyl-ureido)-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’~(3-cyklohexyl-ureido)- bifenyl-4-yl]--2-(3-cyklohexyl-ureido)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako močovinotvorného reakčního činidla bylo použito 4-nitrofenylchlormravenčanu a cyklohexylaminu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu jako sulfonylačního činidla a jako aminového reakčního činidla bylo použito cyklohexylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 507.
Retenční doba: R^. = 10,6 *Ή NMR (400 MHz, methanol) : S = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 7,4 Hz, H-2), 3,58 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3.02 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2.02 - 1,05 (m, 20H). Příklad 1.53
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-bifeny 1-4--yl]-2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy- - 185 • · • · * m
-karbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-brom--fenyl) -2- (9-fluorenylmeThoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 605.
Retenční doba: Rt = 7,0 *H NMR (400 MHz, methanol) : 5 = 8,74 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). Příklad 1.54
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-ureido)-bifenyl-4-y]] -2-- [ (S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-ureido)-bifeny1-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena 186 • ·
• ·
stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy--karbonylamino)propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-brom--fenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 591.
Retenční doba: Rt = 8,2 *-H NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,29 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 5H), 7,22 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). Příklad 1.55
Kyselina (2S)-3-[3’~(3-methyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-[(S) --kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
H 187
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-mexhyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2-[ (S)--kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena sxejným způsobem jako je posxup v příkladu 1.1, s xím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použiXo (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmexhoxykarbonylamino) --propanové kyseliny mísxo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmeXhoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použiXo (S)-(+)-kafr-10--sulfonylchloridu mísXo 2,4,6-Xrimexhylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použixo mexhylaminu mísxo propylaminu.
HmoXová spekxroskopie (ESI): 528.
Rexenční doba: R^ = 8,3 NMR (400 MHz, meXhanol) : 5 = 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (d, 2), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,77 (s, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). Příklad 1.56
Kysel ina (2R,S)-3-[3’-(3-feny1-ureido)- bifenyl-4-yl]- 2-[(S)--kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
- 188
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’~(3 - feny1-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčniho činidla bylo použito anilinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 590.
Retenční doba: R^. = 10,5 NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,72 (s, 1H, 1H’). 7,59 (d, 2H, 2H’), 7,47 - 7,22 (m, 9H, 9H’), 7,01 (m, 1H, 1H’), 4,33 (dd, 1H, H-2), 4,32 (dd, 1H’, H’-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,22 (dd, 1H\ H’-3a), 3,16 (d, 1H), 3,05 (d, 1H’), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,94 (dd, 1H’, H’-3b), 2,67 (d, 1H), 2,48 (d, 1H’), 2,29 (m, 1H, 1H’), 2,21 (m, 1H, 1H’), 2,00 (m, 1H, 1H’), 1,94 (m, 1H, 1H’), 1,85 (d, 1H), 1,84 (d, 1H’), 1,60 (ddd, 1H), 1,50 (dd, 1H’), 1,37 (m, 1H, 1H’), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H’), 0,68 (s, 3H), 0,66 (s, 3H’). Příklad 1.57
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-methyi-ureido)-bifenyl-4-yl] - 2--methylsulfonylamíno-propanová
HO
O N—
H
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’~(3-methyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--methylsulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito methylsulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito methylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 392.
Retenční doba: R-j. = 5,8 *H NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). Příklad 1.58
Kysel ina (2S)-3-[3*-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--methylsulfonylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--methylsulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem - 190 * * · · • » • « * jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)- -propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2- (9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny a jako sulfonylačniho činidla bylo použito methylsulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 420.
Retenční doba: R^ = 7,1 *H NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). Příklad 1.59
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová
Podle tohoto přikladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-ylmethy1-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že 191
jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylraethoxykarbonylamino)- -propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2- (9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 449.
Retenční doba: R^ = 6,0 1H NMR (400 MHz, methanol) δ = 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,31 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H). 1.60 Příklad
Kyselina (2S)-3-[3*-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-bifenyl-4--yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito - 192 (2S) -3- (4-bromfenyl) -2- (9-f luorenylmethoxykarbonylainino) --propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-f luorenylmethoxykarbonylainino) propanové kyseliny, jako sulfonylačního činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 449.
Retenční doba: = 5,3 ^H NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,20 (t, 3H). Příklad 1.61
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--ethyloxykarbonylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--ethyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito Á *· - 193 * « ♦ · »
(2S) -3- (4-bromfenyl) -2- (9-fluorenylmethoxykarbonylamino) --propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny a jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 414.
Retenční doba: R^. = 8,5 *-H NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3.17 (ΐ, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,57 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 0,96 (t, 3H). Příklad 1.62
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-methyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2- -ethyloxykarbonylamino-propanová
Podle tohoto přikladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-methyl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--ethyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2- - 194 (9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito methylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 386.
Retenční doba: R^. = 6,7 aH NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3.17 (t, 2H), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). Příklad 1.63
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím 195
• · rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonyl--amino)-propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonyIchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 605.
Retenční doba: RT = 6,9 NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). 1.64 Přiklad
Kyselina (2S)-3-[3’~(3-pyridin-3-yl-methyl-ureido)- bifenyl.--4-yl]-2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
196
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’~ (3 -pyridin-3-yl-methyl-ureido) - bifenyl--4-yl]-2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonyl--amino)-propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo propylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 605.
Retenční doba: Rx = 6,7 NMR (400 MHz, methanol) : 6 = 8,67 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (ddd, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). Příklad 1.65
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyrid in-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2 -ethyloxy-karbonylamino-propanová
HN O
O 197 m m ·· 4 M »«·« • * Φ • * ♦ ·
Podle xohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-4-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-ethyloxy-karbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 4-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 449.
Retenční doba: Rt = 6,0 NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,49 (d, 2H) , 8,00 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,48 - 7,31 (m, 5H), 4,43 (dd, 1H, H-2), 4,01 (q, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H). Příklad 1.66
Kyselina (2S)-3-[3’~(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]-2--ethyloxy-karbonylam i no-propanová
- 198
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-ethyloxy-karbonylainino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčniho činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako karbamoylačního reakčniho činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčniho činidla bylo použito 3-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 449.
Retenční doba: R^. = 6,0 XH NMR (400 MHz, methanol) : S = 9,18 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q, 2H), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H). Příklad 1.67
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-ureido)- bifenyl-4-yl]-2--ethyloxykarbonylamino-propanová
O
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-ureido)- bifenyl-4-yl]--2-ethyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v přikladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 449.
Retenční doba: R^. = 6,6 1H NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,24 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (ΐ, 3H). Příklad 1.68
Kyselina (2S)-3-[3’~(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová
- 200
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-ethyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito ethylchlormravenčanu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI):
Retenční doba: R^ = 6,1 1H NMR (400 MHz, methanol) : 6 » 8,68 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H). Příklad 1.69
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-methylsulfonylami no-propanová
H ~b - 201 - 201 ** ·«·· μ a« • · · · • ι · * * · • »·« · · · · • a a a · · *· aa aa ·
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-methyl-ureido)-bifenyl -4-yl]-2-methylsulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačniho reakčního činidla bylo použito methylsulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl -chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminoraethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 469 Retenční doba: = 4,5 1H NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 4,27 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H). Příklad 1.70
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl -4-yl]-2-methylsulfonylamino-propanová
202 ·· • * • * • 4 »* • · • · • · · · • · * · • · • · ···» * • • « ·· » * Φ · • · * • 0 • v ·· • * • • · • •4
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-raethylsulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)--propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito methylsulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 469 Retenční doba: R^. = 4,6 1H NMR (400 MHz, methanol) : 8 = 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,37 - 7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,26 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H- 3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (s, 3H). Příklad 1,71
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-methylsulfonylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]- - 203 • · ·· · » t » · -2-methylsulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)- -propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2- (9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito methylsulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfonyl -chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 455
Retenční doba: R^ = 5,0 ·*·Η NMR (400 MHz, methanol) : δ = 9,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,78 (s, 2H) 7,58 (d, 2H), 7,42 - 7,30 (ra, 5H), 4,29 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H). Příklad 1.72
Kyselina (2S)-3-[3’~(3-pyridin-2-yl-ureido)-bifenyl-4-yl ] -- 2-methylsulf onylamino-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’~(3-pyridin-2-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-methylsulfonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito - 204 - 204 ··« • * • Φ (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)- -propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2- (9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito methylsulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethylbenzensulfony1- -chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 455
Retenční doba: R^ = 5,9 -*-H NMR (400 MHz, methanol) : 6 = 8,31 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H) . Příklad 1.73
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-3-yl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-[(S)-kafr-10-yl-sulfonylamino]-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v přikladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo - 205 - 205 ···* Φ ·*
♦ « · ·· • * * « « • · · ft ft • · «·»«·* * « · · • * ·· použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonyl--amino)-propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo 2,4,6-trimethyl--benzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminopyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 591 Retenční doba: R^. = 7,1 XH NMR (400 MHz, methanol) : δ = 9,21 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,07 (d, 1H), 2,96 (d, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). Příklad 1.74
Kyselina (2S)-3-[3*-(3-sek-butyl-ureido)-bifenyl-4-yl]--2-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)-propanová
O
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)-3-[3’~(3-iso-butyl-ureido)- bifenyl-4-yl]--2-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonyl--amino)-propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito sek-butylaminu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 538 Retenční doba: Rt = 10,6 NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,67 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,74 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,79 (dd, 1H, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H), 0,97 (s, 3H). Příklad 1.75 kyselina (2S)-3-[3’-(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino)-propanová
207 ·· ·· ·« ···· ·· m • · • · • % • ¥ ¥ • · • · » · • * • « * φ • · »·· « · · • ♦ · * φ • · * • * • • · • »· ·· • ··
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2S)— 3-[3 * -(3-pyridin-2-yl-methyl-ureido)-bifenyl--4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.1, s tím rozdílem, že jako kyselinového reakčního činidla bylo použito (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonyl--amino)-propanové kyseliny místo (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)propanové kyseliny, jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito benzylchlormravenčanu místo 2,4,ó-trimethylbenzen--sulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethylpyridinu místo propylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 525.
Retenční doba: R^ = 6,9 NMR (400 MHz, methanol) : 6 = 8,49 (d, 1H), 7,84 - 7,18 (m, 16H), 5,07 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (m, 1H, H-2), 3,25 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b). Příklad 2
Obecné schéma postupu syntézy
FFh, 208
Příklad 2.1
Kyselina (2R,S)-3-(3’-{2-[2-(1H-imidazol-4-y1)-ethylamino]--acetylamino}-bifenyl-4-yl)-2-(2-chlor-benzensulfonylamino) - propanová - 209 ·»··
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tíibingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsávání, načež byl přidán roztok obsahující 1,088 gramu kyseliny (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy--karbonylamino)propanové (kyselinové reakční činidlo) ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 gramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 mililitry 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 mililitrů 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 20 minut byla směs promyta dimethylformamidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem obsahujícím 1,2 mililitru diisopropylethylaminu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 1,48 gramu 2-chlorbenzensulfonylchloridu (sulfonylační/karbamoylační reakční činidlo) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF). ·· - 210 ·· ·♦ *·
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 7 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,08 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny a roztokem obsahujícím 1,37 gramu uhličitanu sodného v 6 mililitrech vody, načež byla protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramu chloridu bis(trifenylfosfanjpaladnatého a 170 miligramu trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu pres noc při teplotě 85 °C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1:1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 mililitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta N-methylpyrrolidonem (NMP), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem.
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 1,80 gramu kyseliny bromoctové ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF) a roztokem obsahujícím 2,12 gramu diisopropylkarbodiimidu (DIC) v 5 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, byla tato směs zfiltrována za pomoci odsávání a potom byla promyta dimethylformamidem (DMF). Tato pryskyřice byla potom znovu zpracována roztokem obsahujícím 1,80 gramu kyseliny bromoctové ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF) a roztokem obsahujícím 2,12 gramu diisopropylkarbodiimidu (DIC) v 5 mililitrech dimethylformamidu (DMF), načež byla tato směs protřepávána při teplotě místnosti po dobu 3 211 hodin. Tato směs byla potom zfiltrována za použiti odsávání a potom byla promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem. Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 2,02 gramu 2-(imidazol-5-yl)ethylaminu (aminové reakčni činidlo) a 1,13 mililitru diisopropylethylaminu v 18 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Tato směs byla potom promíchávána po dobu přes noc a potom byla promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem. Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu v poměru 1 : 1 po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 210 miligramů požadované titulní sloučeniny. Hmotová spektroskopie (ESI): 583.
Retenční doba (HPLC): Rt = 6,1. Příklad 2.2
Kyselina (2R,S)-3-{3’-[2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)--acetylamino]-bifenyl-4-yl}-2-(4-trif1uormethyl-benzen-sulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-{3’-[2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)--acetylamino]-bifenyl-4-yl}-2-(4-trifluormethyl-benzen-sulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako 212
je postup v příkladu 2.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito 4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu místo 2-chlorbenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-(pyridin-2-yl)-ethylaminu místo 2-(imidazol-5-yl)ethylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 627.
Retenční doba (HPLC): = 7,3. Příklad 2.3
Kyselina (2R,S)-3-[3 ’ -(2-propylamino-acetylamino)-bifenyl--4-yl]-2-(4-trifluormethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(2-propylamino-acetylamino)-bifenyl--4-yl]-2-(4-trifluormethyl-benzensulfonylamino)-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.1, s tím rozdílem, že jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito 4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu místo 2-chlorbenzensulfonylchloridu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 564,
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,2. •^H-NMR (400 MHz, methanol) δ = 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), - 213 m « • · · « 4,14 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, H-2), 4,00 (s, 3,16 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,08 (*. 2H, J = 7,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,78 (tq, 2H, J = 7,8 Hz) , 1,06 (t, 3H, J = 7,6 Hz). Příklad 2.4
Kyselina (2R, S) -3- [ 3 ’ - (2-cyklopropylamino-acetylainíno) --bífenyl-4-yl]- 2-benzyloxykarbonylamíno-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-3-[3’-(2-cyklopropylamino-acetylamino)--bi fenyl-4-yl]- 2-benzyloxykarbonylam ino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.1, s tím rozdílem, že jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito benzylchlormravenčanu místo 2-chlorbenzen--sulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito cyklopropylaminu místo 2-(imidazol-5-yl)-ethylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 488.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,6. 214
2.5 Příklad
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(2-pyrrolidin-l-yl-acetylamino)--bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propanová
O
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)- 3-[3’-(2-pyrrolidin~1-yl-acetylamino)-- bifenyl-4-yl]- 2-benzyloxykarbonylamino-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.1, s tím rozdílem, že jako karbamoylačního reakčního činidla bylo použito benzylchlormravenčanu místo 2-chlorbenzen--sulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito pyrrolídinu místo 2-(imidazol-5-yl)-ethylaminu. Hmotová spektroskopie (ESI): 502.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,7. Přiklad 3 Obecné schéma postupu syntézy:
- 216
Příklad 3.1
Kyselina (2R,S)-3-(3’-guanidin-bifenyl-4-yl)-2-(2,4,6--trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tíibingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethy1formámidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsávání, načež byl přidán roztok obsahující 1,088 gramu kyseliny (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-2-(9-fluorenylmethoxy--karbonylamino)propanové ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 gramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 mililitry 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 - 217 ·· ···« - 217 ·· ···«
• * ··· * · · « • * ♦ f « « ** ·· ·· φ mililitrů 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 20 minut byla směs promyta dimethylformamidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem obsahujícím 1,2 mililitru diisopropylethylaminu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 1,53 gramu 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu (sulfonylační/karbamoylační reakční činidlo) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF).
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 7 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,08 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny a roztokem obsahujícím 1,37 gramu uhličitanu sodného v 6 mililitrech vody, načež byla protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramu chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 miligramu trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 °C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1 : 1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 mililitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta N-methylpyrrolidonem (NMP), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. - 218 * · • · « · * · • · · * · * # • I »·· ft I * « • · · · t « ·· li «· ·
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 900 μΐ diisopropylethylaminu v 9 mililitrech dimethylformamidu (DMF), 1,5 gramu 1,3-bis(terc-butoxy-karbonyl)-2-methyl-2-thiopseudomočoviny v 15 mililitrech dimethylformamidu (DMF) v 1,77 gramu chloridu rtuťnatého. Tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc a získaná pryskyřice byla promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 52 miligramů požadované titulní sloučeniny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 481.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,6. 219Příklad 4Obecné schéma syntézy pro metodu 4: • · « * ·* ·♦*· *« • * * · • · · · · * ft • 1 * · · ♦ • · · · · · »· * * ·· · · • ·
220 ♦ * • · « * · • » * ♦ · · »«·*·· I · • ♦ · · · * * »
Sloučeniny, ve kterých A znamená thienylový kruh,je možno připravit analogickým způsobem jako je výše uvedené obecné schéma syntézy pro metodu 4, ovšem s použitím 5-bromthienyl-2-sulfonylchloridu jako výchozí látky místo 3-brombenzensulfonylchloridu. Příklad 4.1
Kyselina [3’-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)-bifenyl-3--sulfonylamino]-octová
HO
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tůbingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsávání, načež byl přidán roztok obsahující 771 miligramu Fmoc-glycinu (aminokyselinové reakční činidlo) v 10 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 miligramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 - 221 ··%· • Φ * « *
Φ
mililitry 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 mililitrů 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 20 minut byla směs promyta dimethylformamidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem obsahujícím 452 mililitrů diisopropylethylaminu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 453 miligramu 3-benzensulfonylchloridu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF).
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 7 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,08 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny a roztokem obsahujícím 1,37 gramu uhličitanu sodného v 6 mililitrech vody, načež byla protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramu chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 miligramu trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 “C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1 : 1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 mililitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta N-methylpyrrolidonem (NMP), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem.
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 564 μΐ diisopropylethylaminu v 13 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) v dichlormethanu v poměru 1 : 1 a roztokem 3,13 gramu 4-nitrofenylchlormravenčanu ve 13 mililitrech směsi tetrahydrofuranu (THF) a dichlormethanu v poměru 1:1. Tato směs byla potom protřepávána po dobu 45 minut při teplotě místnosti, načež byla promyta tetrahydrofuranem (THF) a dimethylformamidem (DMF), načež byl přidán roztok obsahující 1,96 gramu 2-aminomethylpyridinu (aminové reakční činidlo) a 3,16 mililitru diisopropylethylaminu ve 23 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 2 hodin, byla tato pryskyřice promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 210 miligramů požadované titulní sloučeniny. Hmotová spektroskopie (ESI): 441.
Retenční doba (HPLC): Rt = 5,3. *"H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,59 (s, 1H) , 8,14 (dd, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,84 (m, 2H) , 7,78 (s> 1H) , 7,72 (d. 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,59 (m. 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H). Příklad 4.2
Kyselina [3 ’ - (3-pyrid i.n-3-ylmethyl-ureido) -bifenyl-3- -sulfonylamino]-octová
HO
Podle tohoto příkladu byla tato výše uvedená sloučenina, kyselina [3’-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)--bifenyl-3-sulfonylamino]-octová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo 3-aminomethylpyridinu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 441.
Retenční doba (HPLC): Rt = 5,3. 1H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 2H). Příklad 4.3
Kyselina (2R,S)-2-{3’-[3-(lH-benzimidazol-2-yl)-ureido]--bifenyl-3-sulfonylamino}- 3-feny1-propanová
- 224 ·· *···
Podle tohoto příkladu byla,tato výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-2-{3’-[3-(lH-benzimidazol--2-yl)-ureido]-bifenyl-3-sulfonylamino}-3-feny1-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-fenylalaninu místo 2-aminomethylpyridinu. Hmotová spektroskopie (ESI): 556.
Retenční doba (HPLC): R^ = 8,9 . Příklad 4.4
Kyselina (3R,S)-3-[4-methoxy-3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl--3-sulfonylamino]- 3-fenyl-propanová
Podle tohoto příkladu byla tato výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-[4-methoxy-3’-(3-propyl--ureido)-bifenyl-3-sulfonylamino]-3-fenyl-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Finoe-fenylalaninu místo Fmoc-glycinu, jako sulfonačního činidla bylo použito 5-brom-2-methoxy--benzensulfonylchloridu místo 3-brombenzensulfonylchloridu a jako aminačního činidla bylo použito propylaminu místo 2-arainomethylpyr idinu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 512.
Retenční doba (HPLC): R^. = 8,7. - 225 ♦# Φ Φ • Φ Φ Φ Φ φ 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : δ = 7,83 (s, 1Η), 7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2.73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2b), 1,57 (dq, 2H, J - 7,2 Hz), 0,97 (ΐ, 3H, J = 7,6 Hz). Příklad 4.5
Kyselina (3R,S)-3-{3 * -[3-(lH-benzimidazol-2-yl)-ureido]-- bifenyl - 3 - sul f ony lamino} - 3 - f eny 1 - propanová.
Podle tohoto příkladu byla tato výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-{3’-[3-(lH-benzimidazol--2-yl)-ureido]-bifenyl-3-sui fonylamino}- 3 - feny1-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-β-fenylalaninu místo Fmoc-glycinu a jako aminového reakčního činidla bylo použito lH-benzo-imidazol-2-yl-aminu místo 2-aminomethylpyridinu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 556.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,4. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : δ = 7,88 - 7,00 (m, 17Η), 4,83 (dd, 1Η, J = 7,6 Hz, H-3), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,68 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b). Příklad 4.6
Kyselina (3R,S)-3-{3’-[3-(ÍH-benzimidazol-2-yl)-ureido]--bifenyl-4-sulfonylamíno}- 3-fenyl-propanová
Podle tohoto příkladu byla tato výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-{3’-[3-(lH-benzimidazol--yl)-ureido]-bifenyl-4-sulfonylamino}-3-fenyl-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-p-fenylalaninu místo Fmoc-glycinu, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito 4-brombenzensulfonylchloridu místo 3-brombenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito lH-benzimidazol-2-yl-amínu místo 2-aminomethylpyridinu. Hmotová spektroskopie (ESI): 556.
Retenční doba (HPLC): R^ = 8,4. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : δ = 7,78 - 7,06 (m, 17H), 4,81 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 2,80 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,69 (dd, 1H, J » 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b). Příklad 4.7
Kyselina (3R,S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)-bifenyl-4-sulfonyl amino]-3-fenyl-propanová
Podle tohoto příkladu byla tato výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-[3’-(3-propyl-ureido)--bifenyl-4-sulfonylamino]-3-feny1-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-β-fenylalaninu místo Fmoc-glycinu, jako sulfonylačniho reakčního činidla bylo použito 4-brombenzensulfonylchloridu místo 3-brombenzensulfonyl--chloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito propylaminu místo 2-aminomethylpyridinu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 482.
Retenční doba (HPLC): R^ = 8,7. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : 8 = 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,32 (m, 2H) 7,19 (d, 1H), 7,09 (s, 5H), 4,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3) 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,4 Hz, H-2a), 2,67 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,4 Hz, H-2b), 1,57 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (r, 3H, J = 7,6 Hz). 4.8 Příklad kyselina (2R,S)-2-{4-methoxy-3’-[3-(lH-benzimidazol-2-yl)--ureido]-bifenyl- 3 -sulfonylamino}-3- feny1-propanová
Podle tohoto příkladu byla tato výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-2-{4-methoxy-3 -[3-(lH--benzimidazol-2-yl)-ureido]-bifenyl-3-sulfonylamino}-3-fenyl-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-fenylalaninu místo Fmoc-glycinu, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito 5-brom-2-methoxybenzensulfonylehloridu místo 3-brombenzensulfonylchlorídu a jako aminového reakčního činidla bylo použito lH-benzimidazol-2-yl-aminu místo 2-aminomethylpyridinu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 586.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,6. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : S = 8,00 - 7,10 (m, 16H), 4,19 (dd, 1H, J * 5,6 Hz, J = 8,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 5,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 15,0 Hz, H-3b). Přiklad 4.9
Kyselina (2R,S)-2-[4-methoxy-3’-(3-pyridin-3-ylraethyl--ureido)-bifenyl-3-sulfonylamino]- 3-fenyl-propanová
Podle tohoto příkladu byla tato výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-2-[4-methoxy-3’-(3-pyridin--3-ylmethyl-ureido)-bifenyl-3-sulfonylamino]-3-fenyl--propanová, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 4.1, s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-β-fenylalaninu místo Fmoc-glycinu, jako sulfonylačního reakčního činidla bylo použito 4-brombenzensulfonylchloridu místo 5-brom-2--methoxybenzensulfonylchloridu a jako aminového reakčního činidla bylo použito 3-aminomethylpyridinu místo 2-aminomethylpyridinu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 561.
Retenční doba (HPLC): Rt = 6,5. ^H-NMR (400 MHz, methanol) δ = 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (s, 5H), 6,86 (d, 1H), 4,71 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,56 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 230
2,89 (dd, 1H, J 2,73 (dd, 1H, J 7,2 Hz, J = 16,0 Hz, H-2a), 7,6 Hz, J = 16,0 Hz, H-2b). Příklad 5
Obecné schéma postupu syntézy:
231 • · · · · · • + • · Přiklad 5. i
Kyselina (3R,S)-3-[3’~(2-imidazol-3-yl-acetylamino)-bifenyl--3-yl]-3-(2,4,6-trimethyl-benzensulfonylamino)-propanová
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mraolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsávání, načež byl přidán roztok obsahující 1,088 gramu (3R,S)-3-(4-bromfenyl)-3-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)-propanové kyseliny ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 miligramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 mililitry 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 mililitrů 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF). • · · · 232
• · · · 232 i+ Kt r 1 * “ ^ J
Uwi » « nn on A WV.L V Ujr A V ^ÍX v v uu^>iuy U VHJU W M v směs promyta dimethylformamidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem obsahujícím 1,2 mililitru diisopropylethylaminu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 1,53 gramu 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu (sulfonylační/karbamoylační reakční činidlo) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF).
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 7 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,08 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny a roztokem obsahujícím 1,37 gramu uhličitanu sodného v 6 mililitrech vody, načež byla protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramu chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 miligramu trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 ‘C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1 : 1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 mililitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta N-methylpyrrolidonem (NMP), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem.
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem - 233 - * • · · * obsahuj icira i , 50 gramu kyseliny lu. um octové vc 2G mililitrech dimethylformamidu (DMF) a roztokem obsahujícím 2,12 gramu diisopropylkarbodiimidu v 5 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, byla tato směs zfiltrována za pomoci odsávání a potom byla promyta dimethylformamidem (DMF). Tato pryskyřice byla potom znovu zpracována roztokem obsahujícím 1,80 gramu kyseliny bromoctové ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF) a roztokem obsahujícím 2,12 gramu diisopropylkarbodiimidu (DIC) v 5 mililitrech dimethylformamidu (DMF), načež byla tato směs protřepávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Tato směs byla potom zfiltrována za použití odsávání a potom byla promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem. Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 1,24 gramu imidazolu a 1,13 mililitru diisopropylethylaminu v 18 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Tato směs byla potom promíchávána po dobu přes noc a potom byla promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem. Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu v poměru 1 : 1 po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 210 miligramů požadované titulní sloučeniny. Hmotová spektroskopie (ESI): 547.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,8. • * ·* • · · ·
i—r
o
HO
NR2
O . -L Přiklad
Kyselina N-(l-methyl-3-fenyl-propyl)-{3’-[3-(2-methoxy--ethyl) -ureido] -bifenyl-l-methyl-3-karbonylamino}-octová
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsávání, načež byl přidán roztok obsahující 360 miligramů kyseliny bromoctové (kyselinové reakční činidlo) v 8 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 15 minut, byla získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 miligramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato směs byla potom protřepávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom byla zfiltrována za pomoci odsávání a získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF). Potom bylo přidáno dalších 360 miligramů kyseliny bromoctové (kyselinové reakční činidlo) v 8 mililitrech dimethylformamidu (DMF), načež byla tato směs protřepávána po dobu 15 minut a získaná suspenze byla zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 miligramy dichlorbenzoylchloridu a potom byla tato směs protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem. • · 236 • · 236
• · »·* · * • * « # * · * * é ·
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 2,24 gramu l-fenyl-3-butylaminu (aminové reakční činidlo) ve 7,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem.
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 2,6 mililitru diisopropylkarbodiimidu v 5 mililitrech dimethylformamidu (DMF) a roztokem obsahujícím 2,79 gramu 3-brom-4-methylbenzoové kyseliny (acylační/sulfonylačni reakční činidlo) v 18 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Tato směs byla potom protřepávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Získaná pryskyřice byla potom zfiltrována za pomoci odsávání, načež byla promyta dimethylformamidem DMF) a potom byla znovu zpracována roztokem obsahujícím 2,6 mililitru diisopropylkarbodiimidu v 5 mililitrech dimethylformamidu (DMF) a roztokem obsahujícím 2,79 gramu 3-brom-4-methyl-benzoové kyseliny v 18 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání tohoto roztoku při teplotě místnosti, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, byla získaná pryskyřice promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 8 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,73 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny (reakční činidlo odpovídající borové kyselině) a roztokem obsahujícím 2,2 gramu uhličitanu sodného v 9 mililitrech vody, načež byla protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramu chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 - 237
mi ligirčiiiiu Íriícny Ifuafaiiii <x J iv^bliu
K^rl ^ J t> r-* "f“ r»m ť'' ww“· promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 "C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1:1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 mililitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta N-methylpyrrolidonem (NMP), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 564 μΐ diisopropylethylaminu ve 13 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) v dichlormethanu v poměru 1:1a roztokem obsahujícím3,13 gramu 4-nitrofenylchlormravenčanu ve 13 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) v dichlormethanu v poměru 1:1. Po protřepání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 45 minut, byla tato směs promyta tetrahydrofuranem (THF) a dimethylformamidem DMF) a roztokem obsahujícím 1,17 gramu 2-methoxyethylaminu (aminové reakční činidlo pro přípravu močoviny) a potom bylo přidáno 2,7 mililitru diisopropylethylaminu ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 2 hodin, byla získaná pryskyřice promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 200 miligramů požadované titulní sloučeniny. 238 * · · * rx / t. i _ ‘ _ /rr τ \ . c"-«o nmu LUVíi s»pcMiuaJvu|jic -l o .
Retenční doba (HPLC): = 7,8. Příklad 7
Obecné schéma syntézy pro metodu 7:
φ* ·♦ φφφφ - 239 • ·
Přiklad 7.1
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino) -- bifenyl-4-yl ] -2 - (2,4,6- triinethyl-benzensulf ony lamino) --propanová
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsávání, načež byl přidán roztok obsahující 1,088 gramu (2R,S)-3-(4-bromfenyl)-3-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)-propanové kyseliny (kyselinové reakční činidlo) ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF), Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 miligramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolern a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 mililitry 20% roztoku piperidínu v dimethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 - 240 *· ·· ·> • · · · · * • · · · · · • · ··· » · · · · * · ·· ·· ·· mi l i 11 Lj_ li 2G% roztoku pipsridinu v dimethyl formám i du (DMF) . Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 20 minut, byla směs promyta dimethylformamidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem obsahujícím 1,2 mililitru diisopropylethylaminu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 1,53 gramu 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu (sulfonylační/karbamoylační reakční činidlo) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF).
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 7 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,08 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny a roztokem obsahujícím 1,37 gramu uhličitanu sodného v 6 mililitrech vody, načež byla protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramů chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 miligramů trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 °C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1 : 1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 milílitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta N-methylpyrrolidonem (NMP) , methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. - 241 ···« • « • ♦ • ♦ • Φ ·· • · Φ Φ Získaná pryskyřice byla puium opracována roztcks?. obsahujícím 1,13 mililitru diisopropylethylaminu ve 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 400 μΐ thiofosgenu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), přičemž tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Takto získaná pryskyřice byla potom zfiltrována za pomoci odsávání, promyta tetrahydrofuranem (THF), načež byl přidán roztok 1,5 mililitru ethanolu ve 14 mililitrech dioxanu a tato směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě 70 "C. Tato pryskyřice byla potom zfiltrována za odsáváni, promyta dimethylformamidem (DMF) a zpracována roztokem obsahujícím 1,17 gramu ethylendiaminu ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Tato suspenze byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 70 °C. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 70 miligramů požadované titulní sloučeniny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 507.
Retenční doba (HPLC): Rt = 8,0. ·· *··♦ Μ - 242 ·· *··♦ Μ - 242 Příklad 8
x = 0 A v = 0,1 - 243 - 243 ♦ ·
• · »♦ ·# • 4 · · • · ♦ · t ♦ 444 4 • · 4 *· ·· ť í i κ i a a <s,i
Kyselina (3R,S)-3-(3’-{[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)--amino]-methyl}-bifenyl-3-sulfonylamino)-3-fenyl-propanová
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tiibingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsáváni, načež byl přidán roztok obsahující 904 miligramu (3R,S)-3-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-fenyl--propanové kyseliny (aminokyselinové reakční činidlo) v 9 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 miligramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 mililitry 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 mililitrů 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF). ·* 9 * · • · t * * * • t • · · • * Φ • · ♦ * • • m « ··* # V * * - 244 • * » · • · · · • * * ·· a· ·»Λ^ητ^-ί Ir^awá Uiřl /*> nvnirqríono nn H nKi 1 7 Λ m 1 nlli" nvl řl * *J VJ W -*_ W J/U1J.J. t IV UWX W WJ A V Vř » UWWA*W f — “ - --------- » - _, směs promyta dimethylformaraidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem obsahujícím 452 mililitrů diisopropylethylaminu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 431 miligramu 3-brombenzensulfonylchloridu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu. Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformámidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF).
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 9 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,55 gramu 3-formylbenzenborové kyseliny (reakční činidlo odpovídající kyselině borové) a roztokem obsahujícím 2,2 gramu uhličitanu sodného v 9 mililitrech vody, načež byla tato směs protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramů chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 miligramů trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 °C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1:1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Získaná pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 2,16 gramu dihydrochloridu 2-aminomethylbenzimidazolu (aminové reakční činidlo), 5,1 mililitru diisopropylethylaminu (pro neutralizaci) a 2,68 mililitru trimethylorthomravenčanu v 8 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání této směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, byl
přidán roztok obsahující 3,14 gramu LcLiabutylamGr.ius: -borohydridu a 2,8 mililitru kyseliny octové v 18 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Tato směs byla potom protřepávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato pryskyřice byla potom zfiltrována za pomoci odsávání a promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 190 miligramů požadované titulní sloučeniny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 541.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,1. Příklad 8.2
Kyselina (3R,S)-3-(3’-{[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)--amino]-methyl}- bifenyl-3-sulfonylamino)-3-feny1-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-(3’-{[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)--amino]-methyl}-bifenyl-3-sulfonylamino)-3-feny1-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1 s tím rozdílem, že jako aminového reakčního činidla bylo 246 * · · · ♦ použixo 2-aminomexnyl Le Lx-*tltydiofuranu mísíc dihydrcchlerid1 2-aminomethylbenzimidazolu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 495.
Retenční doba (HPLC): Rx = 7,0. Přiklad 8.3
Kyselina (3R,S)-3-(4’-{[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)--amino]-methyl}-bifenyl-3-sulfonylamino)-3-feny1-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-(4’-{[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)--amino]-methy1}-b i feny1-3-sulf onylam i no)-3-feny1-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1 s tím rozdílem, že jako reakčního činidla odpovídajícího kyselině borové bylo použito 4-formylbenzenborové kyseliny místo 3-formylbenzenborové kyseliny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 451.
Retenční doba (HPLC): R^ = 6,9. Příklad 8.4
Kyselina (3R,S)-3-[4’-({[2-(TH-ímidazol-4-yl)-ethyl]--amino}-methyl)-bifenyl-3-sulfonylamino]-3-feny1-propanová
- 247 * · - 247 * · —** MT»nrJoi-»M «-*1 ηιτπαηι ní 1 J O*»» V V/U W * 14A ·—f -*- V V*·»— J.H1. ΤΊ 1-1 i * — ' 1.1 « J„ 1___1 „ ruuic ÍU11ULU ^llKJ.aMU Ujrxa kyselina (3R,S)-3-[4’-({[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]--amino}-methyl)-bifenyl-3-sulfonylamino]-3-fenyl-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1 s tím rozdílem, že jako reakčního činidla odpovídajícího kyselině borové bylo použito 4-formylbenzenborové kyseliny místo 3-formylbenzenborové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-(imidazol-5-yl)-ethylaminu místo dihydrochloridu 2-aminomethylbenzimidazolu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 505.
Retenční doba (HPLC): Rt = 5,4. Příklad 8.5
Kyselina (3R,S)-3-(4’-{[(1-methyl-2-morfolin-4-yl-ethyl)--amino]-methyl}-bifenyl-3-sulfonylamino)-3-fenyl-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-(4’-(I(1-methyl-2-morfolin-4-yl-ethyl)--amino]-methyl}-b i fenyl-3-sulfonylam i no)- 3-feny1-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1 s tím rozdílem, že jako reakčního činidla odpovídajícího kyselině borové bylo použito 4-formylbenzenborové kyseliny místo 3-formylbenzenborové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito 1-morfolin-2-propylaminu místo dihydrochloridu 2-aminomethylbenzimidazolu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 538. 248 • ···»·· V φ ·· · 248 • ···»·· V φ ·· · / iiη τ \ ^ Π Γ )
Rc LCUUlll UULÍČl Příklad 8.6
Kyselina (2R, S) -2-(3 7 -propylaminomethyl-bifenyl-3-sulfonyl-amino)-3-feny1-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-2-(3’-propylaminomethyl-bifenyl-3-sulfonyl-amino)-3-fenyl-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1 s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito Fmoc-fenylalaninu místo (3R,S)-3-(9-fluorenylmethoxy--karbonylamino)-3-fenylpropanové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito propylaminu místo dihydrochloridu 2-aminomethylbenzimidazolu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 453.
Retenční doba (HPLC): R^ = 7,6. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : 5 = 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 5H), 3,97 (dd, 1H, H-2), 3,03 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). Příklad 8.7
Kyselina (2R,S)-2-(3 7 -{[(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)--amino]-methyl}-bifenyl-3-sulfonylamino)-3-fenyl-propanová • ·
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (2R,S)-2-(3’-{[(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)--amino3methy1}-bifeny1-3-sulfonylamino)-3-fenyl-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1 s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-fenylalaninu místo (3R,S)-3-(9-fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-fenyl--propanové kyseliny a jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethyltetrahydrofuranu místo dihydrochloridu 2-aminomethylbenzimidazolu. Hmotová spektroskopie (ESI): 495. Retenční doba (HPLC) : R^. = 7,6. ^-H-NMR (400 MHz, methanol) : 8 = 7 ,97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d. 1H) , 7,68 (d. 1H) , 7,60 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,12 (m, 5H) * 4,35 (d, 1H, J « 13,0 Hz) , 4,31 (d, XH, J =13,0 Hz) , 4,18 (dddd , 1H, J =2,8 Hz, J=7,0 Hz, J =7,0 Hz, J = 10,0 Hz) , 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,4 Hz, H-2), 3,92 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,83 (dd , 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,20 (dd , 1H, J = 4,8 Hz, 12,8 Hz), 3,06 (dd , 1H, J = 5,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,01 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 12,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,12 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H) , 1,61 (m, 1H).
I i I
I I 250 • * Γ i 1 Κ. 1 íl U 'f
Obecný postup syntézy:
O 251 n y í i t i λ-í
i X 1 λ X £1 U 7 . X
Kyselina (2R,S)-2-[3’-(furan-2-yl-karbonylamino)-bifenyl-3--sulfonylamino]- 3-fenyl-propanová
Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu Vangovy polystyrénové pryskyřice (Rapp-Polymere, Tiibingen; náplň 1,08 mmolu/gram), která byla nabobtnána v dimethylformamidu (DMF). Použité rozpouštědlo bylo zfiltrováno za současného odsáváni, načež byl přidán roztok obsahující 1005 miligramu Fmoc-fenylalaninu (aminokyselinové reakční činidlo) v 10 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání prováděném při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla takto získaná suspenze zpracována 345 μΐ pyridinu a 543 miligramy 2,6-dichlorbenzoylchloridu. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a dichlormethanem.
Takto získaná pryskyřice byla potom zpracována 15 mililitry 20% roztoku piperidinu v dImethylformamidu (DMF) a tato směs byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Potom byla tato směs promyta třikrát dimethylformamidem (DMF), načež bylo přidáno dalších 15 mililitrů 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 20 minut, byla směs promyta dimethylformamidem (DMF) a tetrahydrofuranem (THF). Takto připravená pryskyřice byla zpracována roztokem t r obsanuj ícím h m _l -i i li L .l li d j. j.oup,L uj/ylwuhy laminu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem obsahujícím 431 miligramu 3-brombenzensulfonylchloridu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu. Tato směs byla protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF), methanolem a tetrahydrofuranem (THF).
Tato pryskyřice byla potom suspendována v 7 mililitrech xylenu, načež byla zpracována 1,08 gramu 3-nitrobenzenborové kyseliny a roztokem obsahujícím 1,37 gramu uhličitanu sodného v 6 mililitrech vody, načež byla tato směs protřepávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 227 miligramů chloridu bis(trifenylfosfan)paladnatého a 170 miligramů trifenylfosfanu a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 85 "C. Tato pryskyřice byla potom promyta směsí tetrahydrofuranu a vody (THF/voda v poměru 1 : 1), 0,25 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem. Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 5,4 gramu dihydrátu chloridu cínatého ve 12 mililitrech N-methylpyrrolidonu (NMP) a tato směs byla potom protřepávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byla tato pryskyřice promyta N-methylpyrrolidonem (NMP), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem.
Tato pryskyřice byla potom zpracována roztokem obsahujícím 1,45 gramu 2-furanylkarboxylové kyseliny (kyselinové reakční činidlo) ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 1 minuty, byl přidán roztok obsahující 2,64 253 ·« ·· ··«· * t · » « · « · · mililitru dtísopropyikarbodiimidu v 5 mi li 1i Lj. ech dimethylformámidu (DMF) a tato směs byla potom protřepávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Tato pryskyřice byla potom promyta dimethylformamidem (DMF) a zpracována roztokem obsahujícím 1,45 gramu 2-furanylkarboxylové kyseliny ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF) a potom znovu roztokem obsahujícím 2,64 mililitru diisopropylkarbodiimidu v 5 mililitrech dimethylformamidu (DMF). Po protřepání, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, se tato pryskyřice promyla dimethylformamidem (DMF), methanolem, tetrahydrofuranem (THF) a dichlormethanem.
Za účelem oddělení produktu byla tato pryskyřice protřepávána 10 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a dichlormethanu po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a přečištěn na silikagelu. Tímto způsobem bylo připraveno 201 miligramů požadované titulní sloučeniny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 491.
Retenční doba (HPLC): Rt = 9,6. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,11 (s, 5H), 7,68 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,06 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b). Příklad 9.2
Kyselina (3R,S)-3-[3’-(2-benzamido-acetylamino)-4-methoxy-- bifenyl-3-sulfonylamino]- 3 - feny1-propanová 254
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina (3R,S)-3-[3’-(2-benzamido-acetylamino)-4-methoxy--bifenyl-3-sulfonylamino]-3-fenyl-propanová, připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 9.1 s tím rozdílem, že jako aminokyselinového reakčního činidla bylo použito D,L-Fmoc-p-fenylalaninu místo Fmoc-fenylalaninu a jako kyselinového reakčního činidla bylo použito kyseliny benzoové místo 2-furanylkarboxylové kyseliny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 588.
Retenční doba (HPLC): R^ = 8,6. ^H-NMR (400 MHz, methanol) : δ = 7,91 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (s, 5H), 6,87 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2.73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b). 255 • * · » • * Příklad 10
Obecné schéma syntézy pro metodu 10:
Μ ·· ·· ··«« *· ·«·» · · · « · · 256 r r i κ i a u ιυ m ± . ±.
Ethylester kyseliny 3-{[(3-bromfenyl)sulfonyl]amino}-3--feny1-propanové
Podle tohoto příkladu bylo použito ethylesteru kyseliny 3-amino-3-fenyl-propanové (v množství 27 gramů, 117 mmolů) a 3-brombenzensulfonylchloridu (použito 33 gramů, což je 129 mmolů), které byly rozpuštěny v dichlormethanu (660 mililitrů) při teplotě 0 *C a potom bylo přidáno 65 mililitrů triethylaminu. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě 0 “C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom promyta vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, solankou a vodou a potom byla usušena (síranem hořečnatým). Zkoncentrováné organické roztoky byly potom podrobeny rekrystalizaci (ethylester kyseliny octové a petrolether), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 33 gramů požadované titulní sloučeniny. Výtěžek : 68%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 412.
Retenční doba (TLC): = 0,6 (dichlormethan/methanol 10+1) Příklad 10.1.2
Ethylester kyseliny 3-{[(3’-amino[l,1’-bifenyl]-3-yl)-- sulfony1]amino}- 3-fenyl-propanové ·· ···« 257
..
O
Podle tohoto příkladu bylo použito 23,5 gramu (57 mmolů) ethylesteru kyseliny 3-{[(3-bromfenyl)sulfonyl]--amino}-3-fenyl-propanové získané podle příkladu 10.1.1, přičemž tento podíl byl rozpuštěn v 1,2-dimethoxyethanu (270 mililitrů) a potom bylo přidáno 12,72 gramu (68 mmolů) hemisulfátu 3-aminobenzenborové kyseliny společně s 63 mililitry 2 N roztoku uhličitanu sodného a 1,2 gramu bis(trifenylfosfino)paladiumdichloridu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom byl tento podíl zředěn ethylesterem kyseliny octové a promyt solankou. Organická vrstva byla potom usušena, zkoncentrována a přečištěna dvojnásobným zpracováním v mžikové chroraatografické koloně (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 10+1, petrolether/ethylester kyseliny octové 2+1). Hmotová spektroskopie (ESI): 424.
Retenční doba (HPLC): 7,46 min ((Kromasil C18; H3PO4 acetonitril gradient) Příklad 10.1.3
Ethylester kyseliny 3- { [ (3 ’-{[(kyanoimino)methylsulfanyl)--methyl]amino}-[1,1’- bifenyl]- 3-y1)sulfonyl]amino}- 3 --fenylpropanové
- 258 • · ** ···· « ♦ - 258 • · ** ···· « ♦ * · • * • ♦ f · f ♦ · • · n í’* i ^ / 11 _ j. . L . .1 _ ^ ^ _ Ί e —. _ —. — ruuie luiiuíu piiMauu uy _lu μυιιζ.i tu i , j amu ethylesteru kyseliny 3-{[(3’-amino[l,1’-bifenyl]-3-yl)--sulfonyl]-amino}-3-fenyl-propanové podle příkladu 10.1.2, který byl rozpuštěn ve 20 mililitrech ethanolu a potom bylo přidáno 5,17 gramu dimethylesteru kyseliny kyanimidodithiouhličité. Po 72 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byla takto získaná reakční směs oddělena mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/methanol 50+1) a následným zpracováním kapalinovou chromatografickou metodou při středním tlaku (MPLC) (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 2+1). Podle tohoto postupu byl získán 1 gram požadované titulní sloučeniny. Výtěžek : 54,2%.
Retenční doba (TLC): = 0,6 (dichlormethan/methanol 10+1). Příklad 10.1.4
Ethylester kyseliny 3-[(3’-{[(benzylamino)(kyanoimino)--methyl]amino}-[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3--feny1- propanové
Podle tohoto postupu bylo použito 0,3 gramu (0,57 mmolu) ethylesteru kyseliny 3-{[(3’-{[(kyanoimino)methyl-sulfanyl)methyllamino}[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfony1lamino}--3-fenyl-propanové podle příkladu 10.1.3, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech ethanolu a potom bylo přidáno 259
0,3/ grEimU (,3,4 ΓΠΠΙοΙ LI) ucuz^ laiiixiiu (aiuiuuVi. rc činidlo). Tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována a vyčištěna mžikovou chromátografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 5+1). Tímto způsobem bylo získáno 0,296 gramu požadované titulní sloučeniny. Výtěžek : 80%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 582.
Retenční doba (TLC): Rj = 0,3 (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 4+1), teplota tání : 80 "C. 10.1.5 Příklad
Kyselina 3-[(3'-{[(benzylamino)(kyanoimino)methyl]amino}-[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenyl-propanová
OH
Podle tohoto příkladu bylo použito 0,21 gramu (0,36 mmolu) ethyiesteru kyseliny 3-[(3’-{[(benzylamino)(kyano--imi no)-methyl]amino}[1,1’-bifenyl]-3-y1)sulfonylamino]-3-- fenyIpropanové podle příkladu 10.1.4, který byl rozpuštěn ve 4 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu a 2 mililitrech vody. Potom bylo přidáno 0,21 gramu hydroxidu litného a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce (kontrola metodou TLC) byl tento produkt extrahován etherem (2 podíly po 20 ···* 260 • ♦ mililitrech) s vodní fáze byl? ysel^nn (kyselina octová) a extrahována třemi podíly (50 mililitrů) ethylesteru kyseliny octové. Výsledný surový materiál byl potom solidifikován etherem.
Hmotová spektroskopie (ESI): 553.
Retenční doba (TLC): Rf = 0,4 (dichlormethan/methanol 4+1), teplota tání: 90 °C. Příklad 10.2.4
Ethylester kyseliny 3-[(3’-{[(o-pyridylmethylamino)--(kyanoimino)methyl]-amino}[1,1’-bifenyl]- 3-yl)sulfony1--amino]-3-fenyl-propanové
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, ethylester kyseliny 3-[(3’-{[(o-pyridylmethylamino)--(kyanoimino)methyl]-amino}[1,1*-bifenyl]-3-yl)sulfony1--amino]-3-fenyl-propanové, připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 10.1.4 s tím rozdílem, že jako aminového reakčního činidla bylo použito 2-aminomethylpyridinu místo benzylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 583.
Teplota tání: 82 °C. Příklad 10.2.5
Kyselina 3-[(3’-{[(o-pyridylmethylamino)(kyanoimino)--methyl]-amino}[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3- 261 • ··»·*« * · · * · · · · · -renyipropanova
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina 3-[(3’-{[(o-pyridylmethylamino)(kyanoimino)--methyl]-araino}[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonylamíno]-3--fenylpropanová, připravena z produktu podle příkladu 10.2.4 stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10.1.5.
Hmotová spektroskopie (ESI): 555.
Teplota tání: 90 °C. Příklad 10.3.4
Ethylester kyseliny 3-[(3’-{[(cyklopropylamino)--(kyanoimino)methyl]amino}-[1,1’-bifenyl]-3-yl)-sulfony1--amino]-3-fenyl-propanové
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, ethylester kyseliny 3-[(3’-{[(cyklopropylamino)(kyano--imino)methyl]amino}-[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonylamíno]--3-fenyl-propanové, připravena stejným způsobem jako je - 262 + * • · #· ·· puslup uvcucný v píikltiuu 10.1,4. z* L±m ru/uíicrn, ^e jaku aminového reakčního činidla bylo použito cyklopropylaminu místo benzylaminu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 532.
Teplota táni: 82 “C Příklad 10.3.5
Kyselina 3-[(3’-{[(cyklopropylamino)(kyanoimino)methyl]-amino}[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenyl-propanová
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina, kyselina 3-[(3’-{[(cyklopropylamino)(kyanoimino)methyl]-amino}[1,1 *-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenyl-propanová, připravena z produktu podle příkladu 10.2.4 stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10.1.5.
Hmotová spektroskopie (ESI): 504.
Teplota tání: 120 °C. * · • « 263 Příklad * · • « 263 11
- 264 • · • · • · * * • Μ •m 4· **
Ethylester kyseliny 3-{ [ (3 ’ - { [ (2-aminoanilin) karboth.i oy 1 ] --amino}[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}- 3 -fenyl--propanové
Podle tohoto příkladu bylo použito 31,84 gramu (75 mniolů) ethylesteru kyseliny 3-{[(3’-amino[l,1’-bifenyl]--3-yl)-sulfonyl]amino}-3-fenyl-propanové podle příkladu 10.1.2, který byl rozpuštěn v 600 mililitrech toluenu a dále bylo přidáno 8,62 gramu thiofosgenu. Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež byla odpařena a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 mililitrech toluenu. Takto získaný roztok byl přidán po kapkách do roztoku o-fenylendiaminu (12,2 gramu, což je 113 mmolů) v 500 mililitrech směsi tetrahydrofuranu a toluenu (v poměru 1/1) při teplotě 40 °C. Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, načež byla zkoncentrována a přečištěna (mžiková chromatografie: dichlormethan a ethylester kyseliny octové 10+1), a tímto způsobem bylo získáno 43 gramů produktu. Výtěžek 100%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 574.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,08 minuty, (Kromasil C18, vodný roztok HC104 (1 %) v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nm).
XX.X.Z r r i κ i a α
Ethylester kyseliny 3-{[3 ’ -(lH-benzimidazol-2-ylamino)--[1,1’-bifenyl]-3-yl]-sulfonylamino}-3-fenyl-propanové
Podle tohoto příkladu bylo použito 43 gramů (75 mmolů) ethylesteru kyseliny 3-{[(3’-{[(2-aminoanilino)--karbothioyl]-amino}[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfony1]amino}--3-fenyl-propanové z příkladu 11.1.1 a potom bylo přidáno 16,24 gramu (75 mmolů) žlutého oxidu rtuti, přxčemž tento podíl byl smíchán s 1,5 litru trichlormethanu CHCl^ a tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Získaný výsledný materiál byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 3+1), Rekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové bylo získáno 27,8 gramu požadovaného produktu. Výtěžek : 68%.
Teplota tání: 83 “C. Příklad 11.1.3
Ethylester kyseliny 3-{[3’-(lH-benzimidazol-2-ylamino)]--[1,1’-bifenyl]-3-yl]sulfonylamino}-3- feny1-propanové
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito 200 miligramů (0,37 mmolu) ethylesteru kyseliny 3-{[3 * -(lH-benzimidazol-2-ylamino)-[1,1’-bifenyl]-3-yl]--sulfonylamino}-3-fenyl-propanové z příkladu 11.1.2, který byl rozpuštěn ve 20 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu a 18 mililitrech vody. Potom bylo přidáno 0,2 gramu hydroxidu litného a po 2 hodinách při teplotě místnosti byl tento roztok extrahován etherem a vodná fáze byla okyselena kyselinou octovou. Sraženina byla oddělena a promyta vodou a etherem. Tímto způsobem bylo připraveno 0,163 miligramů produktu. Výtěžek : 86%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 512.
Teplota táni: 180 °C. • · · * • «
- 268
Methylester kyseliny (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-mesityl--sulfonylaminopropanové
Podle tohoto příkladu bylo při teplotě 0 °C 9.35 gramu (což je 42,77 mmolu, 1,05 ekvivalentu) mesitylensulfonylchloridu (sulfonylační reakční činidlo) přidáno do roztoku obsahujícího 12,0 gramů (40,47 mmolu, 1,0 ekvivalent) hydrochloridu methylesteru kyseliny (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-aminopropanové ve 100 mililitrech suchého pyridinu. Chladící lázeň byla odstraněna a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byl použitý pyridin odpařen za sníženého tlaku a polopevný surový produkt byl rozdělen mezi 2-molární vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové. Organická vrstva byla postupně promyta 2-molárním vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou. Produkt byl usušen bezvodým síranem sodným. Takto získaný produkt byl zfiltrován na vrstvě oxidu křemičitého, přičemž jako rozpouštědla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1. Tímto způsobem bylo připraveno 15,5 gramu požadované sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI): 462/464 (M+Na+), 440/442 (M+H+)
Retenční doba (TLC): = 0,70 (cyklohexan/ethylacetát 1:2) - 269
i....... ........ π-ινγικ (ít-uu ππζ, δ = 8,31 (1Η, d), 7,28 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,87 (2H, s) , 3,82 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,39 (6H, s), 2,27 (3H, s). Přiklad 12.1.2
Methylester kyseliny (2S)- 3-(3’-aminoí1,1’-bifenyl]-4-yl)--2-mesity1-sulfonylamino-propanové
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že pod atmosférou argonu byla intenzivně promíchávána suspenze obsahující 25,0 gramů (56,77 mmolů, 1,0 ekvivalent) methylesteru kyseliny (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-mesityl-sulfonylaminopropanové podle příkladu 12.1.1, dále 12,67 gramu (což je 34,06 mmolu, 1,2 ekvivalentu) hemisulfátu 3-aminofenylborové kyseliny a 1,2 gramu (1,70 mmolu, 0,03 ekvivalentu) dichlorbis(trifenylfosfino)paládia ve 350 mililitrech dimethoxyethanu, přičemž tato suspenze byla zpracována 62,5 mililitru (125 mmolů) 2 molárního roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po třech hodinách byla reakce ukončena a získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Po zředění ethylesterem kyseliny octové byla takto získaná směs postupné promyta 5% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou - 270 ·· «· ·· «t»t ·« * • * * · · · ♦ » · «« • « · # * · * * · t • · ·♦· * · · · ««« · » a « * · · * * · ·· ·* · · 4 «· ··« « -^^«.“1 — t —Λ ^ í 1 K»»1 r. r-i+ ΑΠ Κλ^ΤΤΟγΙ^ΤΠ C 1 ΓΟΠΡΙΤΙ W O^XttllíVUU « IV/UkU yvyUJ-J· UJ x p\y wum w'^· » j «· <-·** —— sodným. Po odstranění rozpouštědla byl surový produkt přečištěn filtrací za použití odsávání přes oxid křemičitý, přičemž jako rozpouštědla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem bylo získáno 20,65 gramu (45,63 mmolu) požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky. Výtěžek : 80%
Hmotová spektroskopie (ESI): 905 (2M+H+), 453 (M+H+)
Retenční doba (TLC): = 0,45 (cyklohexan/ethylacetát 1:2). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-d^) : 6 = 8,29 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,07 (2H, d), 6,84 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,10 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,40 (3H, s), 2,95 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,10 (3H, s). Příklad 12.1.3
Methylester kyseliny (2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3--(3 * -{[(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]amino}--[1,1'-bifenyl]-4-yl)-propanové
O
Podle tohoto příkladu bylo použito 9,13 gramu (55,24 mmolu) 2-nitro-1,1-di(thiomethyl)ethylenu a 2,50 gramu (5,52 mmolu) methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’-amino[1,1’--bifenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylamino-propanové z příkladu
byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována a přečištěna mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 5+1). Získaný produkt byl překrystalován ze směsi dichlormethanu a etheru, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,85 gramu požadovaného produktu. Výtěžek: 91%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 569.
Retenční doba (HPLC): R^ = 9,77 minuty (Kromasil C18, Η^Ρ04 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nm).
Retenční doba (TLC): = 0,60 (dichlormethan/ethylester kyseliny octové = 10+1) Příklad 12.1.4
Methylester kyseliny (2S)-3-(3’-{[(E)-1-(cyklopropylamino)--2-nitro-ethenyl]amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2--[(mesitylsulfonyl)-amino]-propanové
Podle tohoto příkladu bylo použito 2,5 gramu (4,38 mmolu) methylesteru kyseliny (2S)-2-mesityl sulfonylamino-3--(3’-{[(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]amino}[1,1’--bifenyl]-4-yl)-propanové z příkladu 12.1.3, přičemž tato ·* ··*· - 272 »
» látka byla rozpuštěna ve 60 mililitrech propanolu, načež bylo přidáno 0,75 gramu cyklopropylaminu (aminové reakční činidlo). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež byla zkoncentrována a přečištěna mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/methanol 10+1) a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,2 gramu požadovaného produktu. Výtěžek: 86%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 578.
Retenční doba (HPLC): = 8,67 min (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nm). Přiklad 12.1.5
Kyselina (2S)-3-(3’-{[(E)-1-(cyklopropylamino)-2-nitro-ethenyl]amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)-
Podle tohoto příkladu byly použity 2 gramy (3,456 (mmolu) methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’-{[(E)-1--(cyklopropylamino)-2-nitroethenyl]amino}[1,1’-bifenyl]--4-yl)-2-mesitylsulfonylamino-propanové podle příkladu 12.1.4, přičemž tato látka byla rozpuštěna v 90 mililitrech 1,2-dimethoxymethanu a 80 mililitrech vody. Potom byly
JJX -L Uiiliy -ώ ČUU y II^UIUAIUU ±1 L11C11U A £* 1 3 JLClliy promícháván po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla extrahována dvakrát etherem a zbývaj ící vodná fáze byla okyselena (kyselina octová). Sraženina byla rekrystalována ze směsi dichlormethanu a methanolu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,3 gramu požadovaného produktu. Výtěžek : 66,6%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 564.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,82 minuty (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nm).
Teplota tání: 149 °C. Příklad 12.2.3
Methylester kyseliny (2)-2-[((S)-kafr-10-yl-sulfonyl)--amino]-3-(3’-{[(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]--amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-propanové.
O
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina, methylester kyseliny (2)-2-[((S)-kafr-10-yl-sulfony1)--amino]-3-(3’-{ [(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]--amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-propanová, připravena stejným způsobem jako jsou postupy v příkladech 12.1.1 až 12.1.3, s tím rozdílem, že jako sulfonylačniho reakčního činidla bylo použito (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridu místo
J 12.2.4 Příklad
Methylester kyseliny (2S)-3-(3'-{[(E)-l-(cyklopropylamino)--2-nitroetheny1 ] amino} [1,1’ - bifenyl ]-4-yl)-2-[((S) - kafr--10-yl-sulfonyl)amino]-propanové
O
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina, methylester kyseliny (2S)-3-(3’-{[(E)-1-(cyklopropylamino)- - 2-ni troethenyl]amino}[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-[((S)-kafr--10-yl-sulfonyl)amino]-propanové připraven z produktu podle příkladu 12.2.3 postupem uvedeným v příkladu 12.1.4. Příklad 12.2.5
Kyselina (2S)-3-(3’-{[(E)-l-(cyklopropylamino)-2-nitro-ethenyl]amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[((S)-kafr-10-yl- - sulfonyl)amino]-propanová
O
- 275 - 275 ♦ * t*««
Φ· ♦ • · Μ • » * * · · * · * * * * · ·
Podle tohoto přikladu Dylo použito 0,25 gramu methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’-{[(E)-1-(cyklopropyl--araino)-2-nltroethenyl]amino}[1,1*-bifenyl]-4-yl)-2--[((S)-kafr-10-yl-sulfonyl)amino]-propanové z příkladu 12.2.4, přičemž tato látka byla saponifikována hydroxidem litným stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž bylo připraveno 0,175 gramu požadovaného produktu. Výtěžek : 71%.
Hmotová spektroskopie (ESI): 597.
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,42 minuty (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nM).
Retenční doba (TLC): R£ = 0,4 (dichlormethan/methanol 4+1). Příklad 13
Obecné schéma postupu syntézy:
- 276 »« «* • · · · · · • · · · · · • · ν·« * · · · • · · · · · ·· *· ·· * ··
I Příklad Í3.i.i Methylester kyseliny (2S)-3-{3’-[(2-ethoxy-3,4-dioxo-l---cyklobuten-1-yl)-amino][1,1’-bifenyl]-4-yl}-2-mesityl--sulfonylamino-propanové
Podle tohoto příkladu byly použity 2 gramy methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’-amino[1,1’-bifenyl]--4-yl)-2-mesitylsulfonylamino-propanové podle příkladu 12.1.2, přičemž tato látka byla smíchána s 0,75 gramu 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu ve 40 mililitrech 1 propanolu a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 10+1) bylo získáno 1,5 gramu požadované titulní sloučeniny. Příklad 13.1.2
Methylester kyseliny (2S)-3-(3’-{[2-(cyklopropylamino)--3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl]amino}[1,1’-bifenyl]--4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)-amino]-propanové
277
methylesteru kyseliny (2S)-3-{3’-[(2-ethoxy-3,4-dioxo-l--cyklobuten-l-yl)amino] [1,1’ - bifenyl ] -4-yl}-mešity1--sulfonylaminopropanové z příkladu 13.1.1, přičemž tento podíl byl rozpuštěn v 10 mililitrech isopropanolu a potom bylo přidáno 0,24 mililitru cyklopropylaminu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována a přečištěna mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/methanol 10+1), přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,2 gramu požadované titulní sloučeniny. 13.1.3 Příklad
Kyselina (2S)-3-(3’-{[2-(cyklopropylamino)-3,4-dioxo-l--cyklobuten-l-yl]amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mesityl-sulfonyl)-amino]-propanová
O
Podle tohoto příkladu bylo použito 70 miligramů methylesteru kyseliny (2S)- 3-(3’-{[2-(cyklopropylamino)-- 3,4-dioxo-l-cyklobuten-1-yl]amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)--2-[(mesitylsulfonyl)amino]-propanové z příkladu 13.1.2, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 1,6 mililitru dimethoxyethanu a 0,8 mililitru vody, načež bylo přidáno 70 miligramů hydroxidu litného. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla po okyselení oddělena a přečištěna mžikovou chromatograf ickou metodou (dichiormethan/iuc Lnanux 25+1), přičemž tímto způsobem bylo získáno 50 miligramů produktu.
Hmotová spektroskopie (ESI): 573.
Retenční doba (TLC): = 0,3 (dichlormethan/methanol 4+1).
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,27 min (Kromasil C18, HC104 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/rninutu, 210 nm).
Teplota tání: 164 °C. - 279 • ·
Příklad 14
Obecné schéma postupu syntézy:
Přiklad
Ethylester kyseliny 3-[({3’-[(aminokarbothioyl)amino][1,1’--bifenyl]-3-yl}-sulfony1)amino]-3-fenyl-propanové
Podle tohoto příkladu bylo použito 4,25 gramu ethylesteru kyseliny 3-{[(3’-amino[1,1’-bifenyl]-3-yl)--sulfonyl]-amino}-3-fenyl-propanové z příkladu 10.1.2 a 1,26 gramu thiofosgenu, které byly rozpuštěny v 50 mililitrech toluenu a tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Získaná reakční směs byla potom zkoncentrována, načež bylo přidáno 50 mililitrů tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku byl potom probubláván amoniak NH^ po dobu 30 minut. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (petrolether/ethylester kyseliny octové 1+1) a po krystalizaci z dichlor-methanu bylo získáno 3,9 gramu požadované titulní sloučeniny. Příklad 14.1.2
Ethylester kyseliny 3-{[(3’-{[imino(methylsulfanyl)methyl]~ -amino}[l,l’-bi fenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-fenyl-propanové
O 281
použito 2,42 gramu ethylesteru kyseliny 3-[({3’--[(aminokarbothioyl)amino][1,1’-bifenyl]-3-yl}sulfonyl)--amino]-3-fenylpropanové podle příkladu 14.1.1, přičemž tento podíl byl rozpuštěn v 80 mililitrech methanolu a potom bylo přidáno 0,89 gramu jodmethanu. Po zahřívání této směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin byla takto získaná reakční směs zkoncentrována a produkt byl vykrystalován z etheru, přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,1 gramu požadované titulní sloučeniny. Příklad 14.1.3
Ethylester kyseliny 3-[(3’-{[[(2,2-diethoxyethyl)amino]--(imino)methyl]-amino}[1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]--3-fenyl-propanové
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito 1,25 gramu ethylesteru kyseliny 3-{[(3’-{[imjno--(methylsulfany1)methyl]amino}-[1,1’-bifenyl]-3-yl)--sulfonyl]amino}-3-fenyl-propanové podle příkladu 14.1.2, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 20 mililitrech n-propanolu a potom bylo po kapkách přidáno do tohoto vroucího roztoku v intervalu 6 hodin 0,32 gramu diethylacetalu aminoacetaldehydu. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 4+1)- liinto způsobem bylo získáno 1,1 gramu požadované titulní sloučeniny. Přiklad 14.1.4
Kyselina 3-{[3’-(1H-imidazol-2-ylamino)[1,1*-bifenyl]-3--yl]sulfonyl}- 3-fenyl-propanová Přiklad 14.1.5
Kyselina 3-{[3’-(2-amino-ΙΗ-imidazol-1-yl)[1»1’-bifenyl]-3--yl]sulfonyl}-3-fenyl-propanová
Při provádění postupů podle těchto příkladů byl použit 1 gram ethylesteru kyseliny 3-[(3’-{[[(2,2-diethoxyethyl)--amino](imino)methyl]-amino}[1,1 ’-bifenyl]- 3-y1)--sulfonylamino]- 3 - feny1-propanové podle příkladu 14.1.3, přičemž tento podíl byl promícháván ve 100 mililitrech 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom byl tento roztok zalkalizován (hydroxid sodný), extrahován dichlormethanem a okyselen (kyselina octová). Oddělená krystalická látka (v • · 283
množství 230 miligramů) byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinou chromatografií HPLC, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 94 miligramů kyseliny 3-{[3’-(lH-imidazol-2--ylamino)[1,1’-bifenyl]-3-yl]sulfonyl}-3-fenylpropanové, vi příklad 14.1.4:
Retenční doba (HPLC): Rt = 7,09 minuty, (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nm; a 38 miligramů kyseliny 3-{[3’-(2-amino-lH-imidazol-l-yl)-[1,1’-bifenyl]-3-yl]sulfonyl}-3-fenyl-propanové:
Retenční doba (HPLC): R^ = 8,77 minuty (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nm). Přiklad 15
Obecné schéma postupu syntézy:
O
HO
S^\\ "N Příklad 15.1.1
Ethylester kyseliny 3-fenyl-3-{[3’-(1,3-thiazol-2-ylamino)--[1,1’-bifenyl]-3-y1]sulfonylamino}-propanové
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito 0,97 gramu ethylesteru kyseliny 3-[({3’-[(amino--karbothioyl)amino][1,1’-bifenyl]-3-y1}-sulfony1)amino]--3-fenyl-propanové podle příkladu 14.1.1 a 0,48 gramu 1.2- dichlorethyletheru, přičemž tato směs byla zahřívána ve vodě, načež byl přidán i-propanol, čímž se vytvořil čirý roztok. Po 1 hodině bylo přidáno dalších 100 miligramů 1.2- dichlorethyletheru a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo prováděno dále po dobu 1 hodiny. Po zpracování vodou a zpracování mžikovou chromatografickou metodou bylo získáno 0,62 gramu požadované titulní sloučeniny. 15.1.2 Příklad
Kyselina 3-fenyl-3-{[31 -(1,3-thiazol-2-ylamino)[1,1’-bifenyl ]-3-yl]sulfonylamino}-propanová
.OH «♦ - 285 ··» » ♦ • ♦ • »
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito 0,2 gramu ethylesteru kyseliny 3-fenyl-3-{[3’-(1,3--thiazol-2-ylamino)[1,1*-bifenyl]-3-yl]sulfonylamino}--propanové podle příklad ulS.l.l, přičemž tento podíl byl saponifikován v 15 mililitrech dimethoxyethanu, 12 mililitrech vody a za použití přídavku 0,2 gramu hydroxidu litného. Po zpracování vodou a zpracování mžikovou chromátografickou metodou (dichlormethan/methanol 10+1) bylo získáno 65 miligramů požadované titulní sloučeniny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 480.
Teplota tání: 130 “C
- 287 - 287 ·· ···« ·* «« • · · ♦ • · · · · · « « ··♦ ♦ · * · • i # ♦ · · ·· ·* ·♦ · Příklad 16.1.1
Methylester kyseliny (2S)-3-(3’-{[(2-aminoanilino)--karbothioyllamino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mešity1--sulfonyl)amino]-propanové
Při prováděni postupu podle tohoto příkladu bylo použito 0,91 gramu methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’-amino--[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-propanové podle příkladu 12.1.2, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 20 mililitrech toluenu, načež bylo přidáno 0,23 gramu thiofosgenu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována, opětně rozpuštěna ve 20 mililitrech toluenu a potom byl tento podíl přidán po kapkách do roztoku o-fenylendiaminuv toluenu při teplotě 40 "C. Mícháni této směsi bylo prováděno po dobu 2 hodin, přičemž vznikla sraženina, která byla oddělena a tímto způsobem bylo získáno 0,73 gramu požadované titulní sloučeniny. Příklad 16.1.2
Methylester kyseliny (2S)-3-(3’-{[(2-aminoanilino)--karbothioyl]amino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mesityl--sulf ony 1)atnino] -propanové 288 • · «« ·· ···* • * ·
Podle tohoto příkladu bylo použito 0,4 gramu methylesteru kyseliny (2S)-3-(3 *-{[(2-aminoanilino)--karbothioyl]-araino}[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mesityl--sulfonyl)amino]-propanové, viz příklad 16.1.1, přičemž tento podíl byl rozpuštěn v trichlormethanu CHCl^ (30 mililitrů), načež byl přidán žlutý oxid rtufnatý HgO (0,14 gramu). Po zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin byl získaný produkt přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 10+1), přičemž tímto způsobem bylo získáno 336 gramů požadované titulní sloučeniny. Příklad 16.1.3
Kyselina (2S)-3-[3 7 -(lH-benzimidazol-2-ylamino)[1,1’-bifenyl ]-4-yl]-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-propanová
- 289 ·· ···# ·· ·« #♦ ♦ · * · 9 m · * • · *** • · *
* Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito 0,19 gramu methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’--{[(2-aminoanilino)karbothioyl]-amino}[1,1*-bifenyl]--4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-propanové, viz příklad 16.1.2, přičemž tento podíl byl saponifikován v 15 mililitrech dimethoxyethanu, 12 mililitrech vody a 0,19 gramu hydroxidu litného. Po zpracováni vodou a rekrystalizaci (methanol) bylo získáno 0,13 gramu požadované sloučeniny.
Hmotová spektroskopie (ESI): 554.
Retenční doba (HPLC): = 7,1 minuty (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrilu, gradient, průtok: 0,5 ml/minutu, 210 nm).
Teplota táni 190 °C (za rozkladu). Příklad 17
Obecné schéma postupu syntézy:
290 *» * I * * I · * * • · • t 1Μ · 4 · * * · * · • « 9 * · * · D ^ -ř v i ο ^ ϊ -τ i -ι Λ Λ- JV J_ Μ U XI « J. < Α
Methylester kyseliny (2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-- (methyl sul f anyl) - l-oxo-lH-l[ lambda] 4,2,5--thiadiazol-3-yllamino}-[1,1’-bifenyl]-4-yl)-propanové
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito 0,50 gramu methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’-amino--[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-propanové, viz příklad 12.1.2, a 0,64 gramu 3,4-bis(methylthio)-- 1,2,5-thiadiazol-l-oxidu (viz J. Am. Chem. Soc. 1982, 1375-80), které byly rozpuštěny v 10 mililitrech n-propanolu a tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové 10+1), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,258 gramu požadované titulní sloučeniny. Příklad 17.1.2
Methylester kyseliny (2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3--(3’-{[4-(cyklopropylamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5--th iadiazol-3-y1]amino}-[1,1’-bifenyl]-4-yl)-propanové 291 • · Φ ♦ • ·
Podle tohoto příkladu bylo použito 0,24 gramu methylesteru kyseliny (2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]--3-(3’-{[4-(methylsulfanyl)-1-oxo-lH-1[lambda]4,2,5--thiadiazol-3-yl]-amino}[1,1*-bifenyl]-4-yl)-propanové, viz příklad 17.1.1, přičemž tento podíl byl rozpuštěn v n-propanolu a získaná směs byla zahřivána při teplotě 50 °C společně s 0,23 gramu cyklopropylaminu po dobu 2 hodin. Získaný produkt byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou (dichlormethan/ethylester kyseliny octové), přičemž tímto způsobem bylo získáno 214 miligramů požadované titulní sloučeniny. Příklad 17.1.3
Kyselina (2S)-2-[(mesitylsulfony1)amino]-3-(3’-{[4-(cyklo-propylamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-thiadiazol-3-yl]amino}-[1,1*-bifenyl]-4-yl)-propanová
O - 292 ·* Při prováděni postupu podle tohoto přikladu bylo použito 190 miligramu methylectern kyseliny (2S)-2-[(mesityl-sulfonyl)amino]-3-(3’-{[4-(cyklopropyl--amino)-1-oxo-lH-1[lambda]4,2,5-thiadiazol-3-yl]amino}--[1,1’-bifenyl]-4-yl)-propanové, viz příklad 17.1.2, přičemž tento podíl byl saponifikován ve 20 mililitrech dimethoxyethanu a 20 mililitrech vody. Po přídavku 0,19 miligramu hydroxidu litného LiOH, okyselení (kyselina octová) a krystalizaci (ethylester kyseliny octové) bylo tímto způsobem připraveno 97 miligramů požadované sloučeniny ve formě žlutých krystalků.
Hmotová spektroskopie (ESI): 594.
Teplota tání: 180 eC (za rozkladu). Příklad 18
Obecné schéma postupu syntézy:
HO
O
O 293 Příklad 18.1.1
Methylester kyseliny (2S)-3-(3’-formy1[1,1’-bifenyl]--4-yl)-2-mesitylsulfonylamino-propanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn tak, že pod atmosférou argonu byla intenzivně promíchávána suspenze obsahující 10,0 gramů (22,71 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) methylesteru kyseliny (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-mesityl--sulfonylaminopropanové, viz příklad 12.1.1, 3,75 gramu (24,98 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu) 3-formylfenylborové kyseliny a 0,48 gramu (0,68 mmolu, což je 0,03 ekvivalentu) dichlorbis(trifenylfosfino)paládia ve 120 mililitrech dimethoxyethanu, přičemž tato suspenze byla zpracována 13,67 mililitru (27,34 mmolu, což je 1,2 ekvivalentu) 2.molárního roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po pěti hodinách byla reakce dokončena, přičemž získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Po zředění ethylacetátem byla takto získaná směs postupně promyta 5% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a solankou. Získaný produkt byl usušen bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla byl surový produkt přečištěn filtrací za současného odsávání přes oxid křemičitý za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 294 * · ·· ι« ·«·* · · • · I · · · * * · · • · · * * · · ·· « ·«···* φ · ft t · • » ···· · · ·· »1 ·· · ·· « v noir.é ru 4 i qVn rnv-nmičtpH 1 p T í w + η νηΛ qoKptti hvln získáno 9,6 gramu (20,62 mmolu, výtěžek 91%) požadované sloučeniny ve formě bezbarvé sklovité pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI): 488 (M+Na+), 466 (M+H+). Retenční doba (TLC): = 0,20 (cyklohexan/ethylacetát, 4:1). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : δ = 10,11 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,15 (1H, pseudo-t), 7,98 (1H, pseudo-td), 7,69 (1H, pseudo-t), 7,50 (2H, d), 7,18 (2H, d), 6,81 (2H, s), 3,91 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,00 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 2,41 (6H, s), 2,03 (3H, s). Příklad 18.1.2
Methylester kyseliny (2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3’-- [ (2-pyridinylamino)methyl [1,1’ -bifenyl ] -4-yl.}-propanové
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 9,20 gramu (19,76 mmolu, 1,0 ekvivalent) methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’ -f ormyl [l,l’-b.ifenyl]-4-yl)-2--mesitylsulfonylaminopropanové, viz příklad 18.1.1, a 3,72 gramu (39,52 mmolu, 2 ekvivalenty) 2-aminopyridinu ve směsi 18 mililitrů kyseliny octové a 250 mililitrů methanolu, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti. Po pěti hodinách bylo přidáno 4,97 gramu (79,04 mmolu, 4 - 295 * ·
·♦ φ··# • · • · * · č\ v x Vfct-LCii Ly } Kyanuuui unyui iuú auuiiciiu a. tátu uyl«L ρΟΐΟΓΠ udržována za míchání po dobu přes noc. Potom bylo velice opatrně (kyanovodík) přidáno 100 mililitrů vodného 2,molárního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Většina rozpouštědla byla odstraněna na rotačním odpařováku při teplotě 80 eC. Získaný zbytek byl neutralizován 2.molárním vodným roztokem hydroxidu sodného. Takto získaný produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou a usušena bezvodým síranem sodným. Po odpaření použitého rozpouštědla byl surový produkt přečištěn filtrací za současného odsávání přes oxid křemičitý, přičemž jako rozpouštědla bylo použito dichlormethanu v ethylacetátu v poměru 4 1. Takto získaný produkt byl potom dále přečištěn rekrystalizací z diethyletheru s minimálním podílem ethylacetátu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 5,4 gramu (9,93 mmolu, výtěžek 50%) ve formě šedavé bílé pevné látky.
Hmotová spektroskopie (DCI/NH^): 544 (M+H+).
Retenční doba (TLC): R.^ = 0,11 (dichlormethan/ethylacetát, 5:1). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : δ = 8,30 (1H, d) , 7,96 (1H, dd, 7,58 (1H, s), 7,44 (1H, d) , 7,41 - 7,29 (5H, m), 7,11 (2H, d), 7,04 (1H, t), 6,78 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,54 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd) , 2,38 (6H, s), 2,01 (3H, s). Příklad 18.1.3
Kyselina (2S)-2-mešitylsulfonylamino-3-{3’-[(2-pyr i dinyl-amino)methyl[1,1’-bifenyl]-4-yl}-propanová - 296 *· *·§· - 296 *· *·§·
· t · » * • ♦ · · · * • · ··· * · # « • * · · · ·· ♦♦ *♦ ·
O II
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito 100 miligramů (0,184 mmolu) methylesteru kyseliny (2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3’-[(2-pyridinylamino)--methyl[1,1’-bifenyl]-4-yl}-propanové, viz příklad 18.1.2, ve směsi 5 mililitrů tetrahydrofuranu a 2.molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti, po 20 hodinách byla přidán zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové až do dosažení hodnoty pH v rozmezí 3 až 4. Vzniklá produkt se vysrážel, načež byl oddělen odfiltrováním a potom byl promyt vodou a tetrahydrofuranem. Tímto způsobem bylo získáno 86 miligramů bílé pevné látky (0,162 mmolu, výtěžek 88%). Hmotová spektroskopie (ESI): 530 (M+H+).
Retenční doba (TLC): R£ = 0,20 (ethylacetát/methanol, 4:1). *"H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-d^) : δ = 7,97 (1H, dd), 7,57 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,40 - 7,27 (6H, m), 7,12 (2H, d), 7,02 (1H, t) , 6,81 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,53 (2H, d) , 3,52 (1H, m), 2,97 - 2,82 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,06 (3H, s) . Příklad 18.2.2
Methylester kyseliny (2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3’--[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl[1,1’-bifenyl]-4-yl}- - 297 UUUilU v w
• · »♦ ♦ Φ ««t
O
Podle tohoto postupu bylo použito 500 miligramů (1,074 mmolu, 1,0 ekvivalent) methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’- formy1-[1,1’- bifenyl]-4-y1)-2-mesitylsulfonyl--amino-propanové, viz příklad 18.1.1, 118,3 miligramu (1,181 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu) 2-aminothiazolu a 100 miligramů piperidinu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tato směs byla zahřáta na teplotu 90 °C na olejové lázni. Po dosažení toto teploty bylo použité rozpouštědlo opatrným způsobem odstraněno za použití vakua (1862 Pa, 14 torů) a takto získaná reakční směs byla udržována při této teplotě 90 °C a tlaku 1862 Pa (14 torů) po dobu čtyř hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato látka rozpuštěna v 50 mililitrech methanolu, načež bylo přidáno 675 miligramů (10,74 mmolu, což je 10,0 ekvivalentů) kyanoborohydridu sodného. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce a získaný zbytek byl umístěn do ethylacetátu, načež následovalo promytí 5% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného a solankou. Potom byl takto získaný produkt sušen za pomoci bezvodého síranu sodného. Takto získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromátografickou metodou (silikagel, cyklohexan - 298 ·· ·**· *#·· · « · « · « • I » · ·« · * · • · ·*· » « » « · * · • · · t · * · · ·« ·* φ· · ·· « 2 41%) i _lni tu jnux*ci. pcpsí*r*yi« (0,437 mraolu, výtěžek · -* · -* - y ____ -i . -i \ či cuiyiaucuiL v pumcj. li ± . bylo připraveno 240 miligramů bílé pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI): 550 (M+H+).
Retenční doba (TLC): R^ = 0,20 (dichlormethan/ethylacetát, 7:3). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-d6) : δ = 8,29 (1H, d), 8,07 (1H, t), 7,60 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,11 (2H, d), 7,01 (1H, d), 6,79 (2H, s), 6,61 (1H, d), 4,52 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,40 (6H, s), 2,02 (3H, s). Příklad 18.2.3
Kyselina (2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3’-[(1,3-thiazol-2--ylamino)methyl[1,1’-bifenyl]-4-yl}-propanová
Podle tohoto postupu bylo ke 125 miligramům (0,227 mmolu) methylesteru kyseliny (2S)-2-mesitylsulfonylamino-3 --{3’-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl[1,1’-bifenyl]-4-yl}--propanové, viz příklad 18.2.2, v 8 mililitrech tetrahydrofuranu přidáno 8 mililitrů vodného 2.molárního roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla potom intenzivně promíchávána po dobu přes noc při teplotě - 299 *· ···· - 299 *· ···· 1,,.1 — uy ±a lui^LiiU&n . rutuiu „u -é. ^
HUUllU LU pil LLrnU LU X" O Z "u O Iv cl lipj 3 přídavkem ó.molárního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se vysrážel produkt, který byl oddělen filtrací a následovalo promytí vodou a malým podílem tetrahydrofuranu. Tímto způsobem bylo získáno 110 miligramů požadovaného produktu (0,205 mmolu, výtěžek 90%) ve formě bílé pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI): 536 (M+H+), 558 (M+Na+). Retenční doba (TLC): = 0,16 (ethylacetát/methanol 3:1). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) S = 8,04 (1H, t), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,39 (iH, t), 7,37 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,01 (1H, d)% 6,92 (2H? s), 6,89 (1H, pás), 6,60 (1H, d), 4,51 (2H, d) 3,30 (1H, m, překryto signálem vody) 3,02 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 2,51 (6H, s, překrytQ signálem dimethylsulfoxidu), 2,16 (3H, s). Příklad 19
Obecné schéma postupu syntézy:
R
300 300
*· · »
Methylester kyseliny (2S)-3-{3’-[(1H-imidazol-2-yl--karbony1)-amino][1,1’- bifenyl]-4-yl}-2-[(mesitylsulfonyl)--amino]-propanové
O
Podle tohoto příkladu bylo použito 200 miligramů (0,44 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) methylesteru kyseliny (2S)-3-(3’-amino-[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonyl--amino-propanové, viz přiklad 12.1.2, v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno 140 μΐ (1,77 mmolu, což jsou 4,0 ekvivalenty) pyridinu a suspenze obsahující 46 miligramů (0,24 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu) 5H,10H-diimidazol[1,2-a]pyrazin--5,10-dionu ve směsi 5 mililitrů tetrahydrofuranu a 1 mililitru N,N-dimethylformamidu. Takto získaná výsledná suspenze byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a potom byla umístěna do ethylacetátu. Organická vrstva byla potom postupně promyta 5% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a solankou. Potom byl produkt usušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (oxid křemičitý, cyklohexan/ethylacetát v poměru 1:1). Tímto shora popsaným způsobem bylo získáno 181 miligramů (0,33 - 301 *· ·* «· ··
lUUI OJ. U y Vy LC^CK Λ f** \ / *+70 ) po^ciu u v aué
+ J 1 « / -1 _ . , v------ L- _L ÍUJ.U1 Sa-UU^^iHiiJ šedavé bílé pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI): 1093 (2M+H+), 547 (M+H+). Retenční doba (TLC): R^ = 0,53 (cyklohexan/ethylacetát, 1:2). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : 6 = 13,21 (1H, s pás), 10,40 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,45 - 7,32 (5H, m), 7,16 (2H, d), 7,11 (1H, s), 6,82 (2H, s), 3,89 (1H, m), 3,44 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,03 (3H, s). Příklad 19.1.2
Kyselina (2S)-3-{3’-[(1H-imidazol-2-ylkarbonyl)amino][1,1*--bifenyl]-4-yl}-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-propanová
Podle tohoto příkladu bylo použito 130 miligramů 2.molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž tento podíl byl přidán do roztoku obsahujícího 130 miligramů (0,24 mmolu) methylesteru kyseliny (2S)-3-{3’-[(1H--imidazol-2-yl-karbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl}-2--mesitylsulfonylamino-propanové, viz příklad 19.1.1, v 8 mililitrech tetrahydrofuranu. Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, byla takto 302
1,
ě * • * • ·· * * • · « · • · • *
Hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 5 přídavkem 2.molárního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se během okyselování roztoku produkt vysrážel, načež byl zfiltrován. Potom byl tento produkt promyt vodou a malým množstvím tetrahydrofuranu. Tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 101 miligramů (0,19 mmolu, výtěžek 80%) požadované titulní sloučeniny ve formě šedavé bílé pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI) : 533 (M+H+).
Retenční doba (TLC): = 0,10 (dichlormethan/methanol, 10:1). ^H-NMR. (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : δ = 13,27 (1H, s pás), 12,70 (1H, velmi široký pás), 10,47 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,13 (1H, d), 7,88 (1H, d) , 7,45 - 7,32 (5H, m), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d), 6,78 (2H, s), 3,79 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,73 (1H, dd) , 2,40 (6H, s), 1,98 (3H, s). ·· *· «· *··· *· • * * # « · · · · ·*««·· * * * ♦ * · - 303 * Φ Φ Φ Φ ♦ ♦ ♦ Μ ·· ΦΦ Φ ·* ·*· Příklad 20 obecné schéma postupu syntézy:
NH,
Ck .N
NO,
NO,
'NH,
(H0),B
i=o HN \\
R*J=o HN \\
O «♦ - 304 • · » · • · » · • · »«i · * ·· «· • · • * • · *· f« **|ft
Přiklad 20.1.1
Kyselina 3-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenylborová
Při provádění tohoto postupu byla použita směs obsahující 2,0 gramy (5,377 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) hemisulfátu 3-aminofenylborové kyseliny, 1,7 gramu (10,75 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) 2-chlor-5-nitropyridinu a 2,28 gramu (21,51 mmolu) uhličitanu sodného ve 20 mililitrech suchého N-methylpyrrolidonu, přičemž tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 100 “C pod atmosférou argonu. Po 5 hodinách byla získaná směs ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byl přidán 5% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a etheru a tato heterogenní směs byla chvíli promíchávána. Tímto způsobem se vysrážel produkt, který byl oddělen odfiltrováním. Tento produkt byl promyt vodou a etherem. Tímto způsobem byly připraveny 2,0 gramy (7,721 mmolu) výtěžek 72%) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky, jejíž čistota byla asi 90% a tato sloučenina byla použita pro další postup bez čištění. Retenční doba (TLC): Rf = 0,24 (dichlormethan/methanol, 100:5). 1H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-d6) : δ = 10,05 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,02 (2H, s pás), 7,87 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,34 (1H, t), 6,89 (1H, d). Příklad 20.1.2
Kyselina 3-[(5-amj no-2-pyridinyl)amino]-fenylborová
OH
H2N
Podle Tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1,50 gramu (5,791 mmolu) kyseliny 3-[(5-nitro-2-pyridinyl)--amino]fenylborové, viz příklad 20.1.1, v 50 mililitrech ethanolu, přičemž tento roztok byl hydrogenován při teplotě místnosti při okolním tlaku v přítomnosti 70 miligramů paládia na aktivním uhlí (10%). Po 20 hodinách byla takto získaná směs zfiltrována přes vrstvu celitu a získaný roztok byl zkoncentrován do sucha. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromátografickou metodou (oxid křemičitý, ethylacetát/methanol v poměru 9 : 1), přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,85 gramu (3,711 mmolu, výtěžek 64%) požadované titulní sloučeniny ve formě šedavé bílé pevné látky.
Retenční doba (TLC): R£ = 0,30 (ethylacetát/methanol 9:1). 'H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : 8 = 8,21 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,66 (1H, dd), 7,63 (1H, s) , 7,60 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,93 (1H, dd) , 6,67 (1H, d), 4,61 (2H, s pás). Příklad 20.1.3
Kyselina 3-(2-pyridinylamino)-fenylborová
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 219 miligramů (3,165 mmolu, což je 1,45 ekvivalentu) dusitanu sodného v 5 mililitrech vody, přičemž tento roztok byl 306
miligramů 3-[(5-amino-2-pyridinyl)amino]-fenylborové kyseliny, viz příklad 20.1.2, v 10 mililitrech 18% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C. Tento roztok byl udržován při teplotě 0 "C po dobu 15 minut, načež bylo přidáno 10 mililitrů kyseliny fosforné a míchání této směsi potom pokračovali při teplotě 0 eC po dobu dalších 30 minut. Potom byla hodnota pH této směsi upravena na 5 až 6 přídavkem 45% vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou a usušena bezvodým síranem sodným. Po odstranění použitého rozpouštědla byl produkt přečištěn krystalizací z etheru s minimálním přídavkem ethylacetátu. Tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 165 miligramu (0,771 mmolu, výtěžek 35%) požadované titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Retenční doba (TLC): = 0,57 (ethylacetát/methanol 4:1). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : δ = 8,85 (1H, s), 8,11 (1H, dd), 7,88 (2H, s), 7,83 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,52 (1H, dt), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, t), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, dd) . 20.1.4 Příklad
Methylester kyseliny (2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3--[3’-(2-pyridinylamino)[1,1’-bifenyl]-4-yl]-propanové
O
307
• · « · *♦
-Pe *· rvi i o ♦* i-r/->τϊ ti » a- w-c vv* v** £3
Dr%r1 1 π 4· Λ » V* ·¥ » 1 «-» TI /-» rA r> ·
Λ UUJ.W> L- UUU l- vy ýi v »V«W11-L LIJ At* ^ILIU CA intenzivně promíchávaná suspenze obsahující 417 miligramů (0,946 tnmolu, což je 1,0 ekvivalent) methylesteru kyseliny (2S)-3-(4-bromfenyl)-2-[(mesitylsulfony1)amino]propanové, viz příklad 20.1.3, 243 miligramů (1,135 mmolu, což je 1,2 ekvivalentu) 3-(2-pyridinylamino)fenylborové kyseliny a 33 miligramů (0,047 mmolu), což je 0,05 ekvivalentu) dichlorbis(trifenylfosfino)paládia v 15 mililitrech dimethoxyethanu, zpracována 0,62 mililitru (1,25 mmolu) 2-molárního roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po šesti hodinách byla tato reakce dokončena a získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Po zředění ethylacetátem byla tato směs postupně promyta 5% vodným roztokem dihydrogenfosforenčanu sodného, vodou a solankou. Získaný produkt byl usušen bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla byl získaný surový produkt přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, cyklohexan/ethylacetát v poměru 3:1). Tímto způsobem bylo získáno 84 miligramů (0,159 mmolu, výtěžek 14%) požadované titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI): 530 (M+H+).
Retenční doba (TLC): = 0,54 (ethylacetát/methanol 4:1). *H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-d^) : δ = 9,06 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,33 (1H, t), 7,12 (2H, d), 7,11 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,83 (2H, s), 6,74 (1H, dd), 3,89 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,04 (3H, s). Příklad 20.1.5
Kyselina (2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-[3’-(2- 308
-pyridinylamino)[i,1‘-bifenyl]-4-ylj-propanová
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 84 miligramů (0,159 mmolu) methylesteru kyseliny (2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-[3 * -(2-pyridinylamino)--[1,1’-bifenyl]-4-yl]-propanové, viz příklad 20.1.4, ve směsi 3,5 mililitru tetrahydrofuranu a 3,5 mililitru 2-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti. Po 20 hodinách byla takto získaná reakční směs okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5. Vzniklý produkt se vysrážel, přičemž byl oddělen filtrací. Tento produkt byl promyt vodou a tetrahydrofuranem. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 53 miligramů, 0,103 mmolu, 65%).
Hmotová spektroskopie (ESI): 516 (M+H+).
Retenční doba (TLC): Rf = 0,20 (ethylacetát/methanol 4:1). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : δ = 12,70 (1H, s pás), 9,07 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,32 (1H, t), 7,31 (2H, d), 7,10 (2H, d), 6,87 (1H, d), 6,80 (2H, s), 6,75 (1H, dd), 3,80 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 2,41 (6H, s), 2,00 (3H, s).
Methylester kyseliny 3-{ [ (5-brom-2-methoxyfenyl) sulf onyl ] --amino}-3-fenylpropanové
Podle tohoto příkladu byl při teplotě 0 °C roztok obsahující 10,73 gramu (37,59 mraolu, což je 1,0 ekvivalent) (5-brom-2-methoxyfenyl)sulfonylchloridu ve 20 mililitrech suchého tetrahydrofuranu přidán do roztoku obsahujícího 8,51 gramu (39,47 mmolu, což je 1,05 ekvivalentu) hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-3-fenyl--propionové a 30,4 mililitru (379,9 mmolu, což je 10 ekvivalentů) pyridinu ve 40 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, po dokončení tohoto přídavku byla odstraněna chladící lázeň a v míchání tohoto produktu se pokračovalo po dobu přes noc. Tímto způsobem se vytvořila bílá sraženina. Většina rozpouštědla a pyridinu byla odstraněna na rotační odparce. Získaný zbytek byl okyselen zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vzniklý produkt byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a solankou. Potom byl produkt sušen bezvodým roztokem síranu sodného. Takto získaný surový produkt byl přečištěn krystalizací z ethylacetátu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 13,33 gramu (31,12 mmolu, výtěžek 78%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Hmotová spektroskopie (DCI/NH^) : 445/447 (M+NH^"1") . 310
η , ν / ϊ , /τ-τ /-*\ τ> Λ ΊΟ
I\C LCllL^il-L U U LIČL ^ 1 — \J * TU (dichlormethan/ethylacetát, 100 : 2). ^H-NMR (400 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : 6 = 8,15 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,09 (5H, m), 6,81 (1H, d), 4,62 (1H, kvartet), 3,71 (3H, s), 3,48 (3H, s), 2,87 (1H, dd), 2,68 (1H, dd). Příklad 20.2.2
Kyselina 3-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenylborová
02N
OH
Podle tohoto přikladu byla použita směs obsahující 2.0 gramy (11,53 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) hydrochloridu kyseliny 3-aminofenylborové, 1,83 gramu (11,53 mmolu, což je 1.0 ekvivalent) 2-chlor--3-nitropyridinu a 2,44 gramu (23,07 mmolu, což jsou 2,0 ekvivalenty) uhličitanu sodného ve 20 mililitrech suchého N-methylpyrrolidinonu, která byla zahřáta na teplotu 100 'C pod atmosférou argonu. Po pěti hodinách byla reakce dokončena, přičemž takto získaná směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Potom byla tato reakční směs nalita do směsi diethyletheru a 5% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Tímto způsobem se vysrážel produkt, který byl oddělen odfiltrováním. Tento produkt byl promyt malým množstvím vody a etheru. Tímto způsobem bylo připraveno 2,25 gramu (8,686 mmolu, výtěžek 75%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky, která měla čistotu asi 90% a tato sloučenina byla použita bez čištění pro další postup. • * - 311
Re Lcačiii uobti (TLC) : R^ = 0,35 (dichlormethan/methanol, 100:5). 1H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : δ = 9,96 (1H, s) , 8,55 - 8,50 (2H, ni) , 8,03 (2H, s) , 7,87 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,35 (1H, t), 6,98 (1H, dd). Přiklad 20.2.3
Methylester kyseliny 3-[({4-methoxy-3’-[(3-nitro-2--pyridinyl)amino][1,1’-bifenyl]-3-yl)sulfonyl)amino]-3--feny1-pr opanové
Podle tohoto postupu byla pod atmosférou argonu intenzivně promíchávaná suspenze obsahující 100 miligramů (0,386 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) kyseliny 3-[(3-nitro-2--pyridinyl)amino]-fenylborové, viz příklad 20.2.2, 165 miligramů (0,386 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) methylesteru kyseliny 3-{[(5-brom-2-methoxyfenyl)sulfonyllamino}-3-fenylpropanové, viz příklad 20.2.1 a 14 miligramů (0,019 mmolu, což je 0,05 ekvivalentu) dichlorbis(trifenylfosfino)-paládia v 5 mililitrech dimethoxyethanu, zpracována 0,24 mililitru (0,48 mmolu) 2-molárního roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po pěti hodinách byla reakce dokončena, přičemž získaná reakční směs - 312 ·· ·* a a a · a * * · * · *·* • * · L> v i či uuillíizciiči ilicL Lcpj.u líí uiia uuOSui , Γΰ předeni ethylacetátem byla tato směs postupně promyta 5% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a solankou. Potom byl získaný produkt usušen bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla byl získaný surový produkt použit pro další stupeň bez dalšího čištění. Tímto způsobem bylo připraveno 85 miligramů (0,151 mmolu, výtěžek 39%) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
Hmotová spektroskopie (ESI): 585 (M+Na+), 563 (M+H+). Retenční doba (TLC): Rf « 0,47 (cyklohexan/ethylacetát, 1:2) ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : S = 10,04 (1H, s), 8,57 - 8,51 (2H, m), 7,98 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,71 - 7,66 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,12 - 7,00 (6H, m), 6,92 (1H, d), 4,68 (1H, kvartet), 3,77 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,89 (1H, dd), 2,70 (1H, dd). Příklad 20.2.4
Kyselina 3-({4-methoxy-3’-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]-[1,1’-bifenyl]-3-yl}sulfonylamino)-3-fenyl-propanová
02 N
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 75 miligramů (0,133 mmolu) methylesteru kyseliny 3-[({4-methoxy-3’-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino][1,1’- - 313 ♦ * «φφ · ♦ Φ Φ ♦ • Φ • Φ ♦ Φ *Φ
υ-* -L. i^njř ι ] * *^“ )11 ί 3U-L1 KJiiy χ ) ci.iiixi.xw j - _/ - x wxajt x-yx u^uuu v , příklad 20.2.3, ve směsi s 5 mililitry tetrahydrofuranu a 5 mililitry 2-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Potom byla přidávána zředěná kyselina chlorovodíková dokud hodnota pH nedosáhla 3 až 4. Tímto způsobem se vysrážel produkt, který byl oddělen odfiltrováním. Tento produkt byl promyt vodou a malým množstvím tetrahydrofuranu. Tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 40 miligramů (0,073 mmolu, výtěžek 52%) požadované titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
Hmotová spektroskopie (DCI/NH^): 549 (M+H+). ^H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid-dg) : S = 12,15 (1H, s pás), 10,02 (1H, s), 8,56 - 8,50 (2H, m), 7,92 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,70 - 7,61 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,11 - 7,00 (6H, m), 6,91 (1H, d), 4,63 (1H, kvartet), 3,77 (3H, s), 2,79 (1H, dd), 2,61 (1H, dd).
Za použití různých výše uvedených metod je možno připravit další sloučeniny podle následujících dalších příkladů: -314 - .struktura MW přiklad MS Rf (TLC) r m i »* 1 ť"iř*M Rt (HPLC) Um 1 10/ \ t"'***'J \ m.p. fC] metoda 0 — _ ty < 0 °§s"MH 0 i H \h v $ 523,66 1.76 524 10,4 1 o JL JI x u ιΛτ^κ nh aJ h C. Ή" i- 533j61 4.10 534 6,4 4 V^y^XXs^y-yO h Jh kJ °" *° I 5 Q 479.56 4.11 480 8,4 4 X O o- "oT 1 ó ó 529,62 4.12 520 9,8 4 JxV^:"Jnr°H 481,58 4.13 482 8.9 4 -315 - • « * · ·· t«at • ·
• * • · # 4— 4··^ O W4· v» MW přiví srfj MS Rf (TLC) |min.] Rt(HPLC) [min.j (%) m.p. F°C1 metoda ,33 H /=( o o </>=o o ^ 529(62 4.14 530 9,6 4 o íV^r H0'^V O^NH O ai Ό 530,61 4.15 531 6,6 4 ·33.„,π^}·]Γ3Τ).| οη χχτ^ΐΓϊ 560(63 4.16 561 6,5 4 Ο^γΛν™ o K^) o o λ o 546(61 4.17 547 6,9 4 NH 0 °i ti Λ ó U^N 530,61 4.13 531 6,6 4 ^ΓγνγΟ'ν i^^NH 0 Ύ 0 0 JL 0 kk 585(64 4.19 586 3.4 4 -316- -316- • · ·· «··· V* ^ *hm 1* u _ ·* «Λ WUJ. O. l«l*f nivv při-klau in^ Rf<TLC) {min.] Rt (HPLC) [min.] {%) ΙΜ,ρ. 1 wj --l ^ J-. ue íiUmw 1 ϊ ϋΛ ΧΪ 525,B3 4,20 526 9,3 4 1 ClA^vXXVv0» Ϊ XjdřblS 559,65 4.21 560 9,6 4 ("Vh hnq_^ i °wl YV *0 OH 468,54 1.77 469 5,2 1 P-K ί>=\ H1 O V- f o ' o.^J^ 3'^ Yr "xo OH 433j53 1.78 434 3,1 1 \=J p=0 p jyo V^rYT OH Q·' ''O 1 585,64 1.75 539 7,0 1 -317- -317- »» «·*« Ι· ** • · * ♦ * m • · · * « » · • * ·♦♦ · · « w Φ· • * * · f * ·* ·* ♦» · struktura MW přiklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] f/o) m.p. [SC] metoda <f~V» / ' )=° O ; 0 H Ο'^'Ο / 602,67 1.80 603 8,0 1 ^\_n W )=o N \\ 1 ^ o OH } 574,62 1.81 575 7,5 1 {~Υλ cf-t o pvO VX 'o X OH \ 539,61 1.82 540 9,4 1 fi~\ H \=s y=o χχγ- •XvY OH 558,66 1.83 559 7,5 1 <^V-H \=0 ď/X ÍX jl p T H xo OH 523,66 1.34 524 10,4 1 -318 • · ·· · • * -318 • · ·· · • *
♦ * · * ♦ · • · « · * · • »···*· « · • * · · * « »· ·· ·« · struktura MW přiklad MS Rf <TLC) tmm.j Rt (HPLC) ímin.j [%) m.p. [°C1 metoda I ^=/ )=0 mv -X °>Χλτ Υιπ OH 544,63 1.85 545 7,9 1 \=y y=0 HN>— ^Ttl No 0 H 495.60 1 1.86 496 9,4 1 Pv p H> ojCyCX Τ'»' "o OH 43158 I 187 482 8,9 1 ΡΛ-Η p0 p "M7 'ύ,·Χ&> 604.73 1 188 605 7,3 1 ΟΛ r,-/ Hl/ /=\ P K} oPn'sct7^ 1 η o A i y OH 0' 604,73 189 605 7,2 1 -319- ·· ·»·· φφ • · · * • * struktura MW přiklad MS Rf (TLC) tuliu. J Rt (HPLC) rm;n i io/ \ [iiJiia.j \ /of m,p. [°C] j metoda I // \ Η \ /—Ν ν X ΟΗ Ο^'Ό 588,64 1.90 589 7,4 1 (~\-U \=/ \=ο ο X οχνΟ γτ^ I ΟΗ 0-^0 \ 537,60 1.91 538 8,9 1 ^=0 dT-O 0 Η ^ °0 1 588,64 1.92 589 7,1 1 / Η ^)=/ )=0 ,^χ ΗΝ> 0.Χ-Ο> Τ Β 0 X 0 Η Cj ~^0 567,67 1.93 ' 568 10,5 1 ρ-ν. <χ> χχχχ Ν~ °Ύ"κ"Ή ' 'Cl 0 Η 555^05 1.94 566 7,5 1 - 320 - - 320 - • · • ·
·· ** *· ···« * · · · ♦ * φ * · * * I * * * · ····« » « • · · ♦ · * ' • · · · · * * struktura MW přiklad MS Rf (TLC)j [íTuM.j Rt (HPLC) r~.;~ i to/ \ IMIIII.J * jVf m.p. t°C] metoda γ° Ví NNo OH 530,05 1.95 531 10,4 1 Υ""Γ° H^O °r^r\ ct 0 H 550,04 1.96 551 10,6 1 <hm YY% “ OH 565:05 1.97 £66 7,3 1 f\-K S=/ )=0 O 'K> ..,/ vO YYí'vo OH 543,65 1.98 544 10,2 1 <f~Vn *)=/ )=o VV\ " OH 495,60 1 99 496 9,4 1 -321 - -321 - * · ** ** » φ · * I Φ · ♦ I Φ · · * » Φ * ΦΦ ·· struktura MW přiklad MS Rf (TLC) LMMM.j Rt (HPLC) 1 /0/ 1 : \ >*»/ m.p. rc] metoda <f~VH \=J \=:0 . 3¾of Ύτ so OH 509,63 1.100 510 10.1 1 f"Vn )=° o Hy, νβρ° Yii OH 521.64 1 1.101 522 10,1 1 <f~V^ JŠO** 1 ^ Xo OH 544,63 1.102 545 7,1 1 j /~Vh Jk )=° H\_Pp W vp pR Íh H C C1 593,51 1.103 599 10,5 1 , RP (3 x { f pfl 0'. P_. Os"' -r' c: T H' 3 í, OH 559,50 1.104 600 7.5 1 - 322 - »« * · • i# ·«·« • li# « · * · * · tli· » · * * i ·«··«· i t * · I ft · · t t # » Μ li · · i *1 · struktura MW ^y··* 1>1 — j-> US Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [eC] o > Tm H ° Cl 550,47 1.105 551 9,8 1 *\==/ y=a o HN^_ o γΤΝ 5χ^ν^0 1 1 Η 0 r I 0 Η 564,49 1.106 565 10,4 1 f~V9 \=/ ^e=o 0 H\ xr*í 522.41 1.107 523 8,8 1 /“Λ-η /-^ )=° C3 HN^ ° ^ ^ síV- 1 Ir, lH 0 Ci 576.50 1.108 577 10,5 1 π ·* • 4 ·* *»·· • · • ♦ * · • » • » · · • » • · 4 * 9 * é « · ·* · • · · • » t * • · • • * 3 * * »« * · * I Ψ 4« struktura MW přiklad MS Rf (TLC) [llJIll.j Rt (HPLC) [min.j (%} m.p. [°C1 metoda <ΡΜ y=^ >=ο ο i •yV^" Ϊη 9 0 ^ 573t52 1.109 579 10,9 1 /"Vh /— )=o •xVfjg 604f73 1.110 605 7,0 1 Γ\λ Jh> ď v, OH O 613,76 1.111 619 7,3 1 fV« O "mD wM OH 0'^-^ 609)79 1.112 610 11,3 1 - 324 - struktura MW prl^— MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.n [°q metoda \=/ N=o "V. w ^3 590,70 1.113 591 8,4 1 y-' y=Q Th ^ OH 553,66 1.114 559 7.5 1 /~y« y— \=0 ÓH 572,69 1.115 573 7,8 1 ^)=/ y=o ζ~\ H\ 1 H 0 OH 495,60 1.116 496 9,4 1 - 325 - »* 9 ·
struktura MW nř’ U1 -t A MS Rř (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m λ r°ri ♦'•T· i WJ _ *. Λ Λ UIB bWatW O O—í( I \ Qií° ‘'fár aďY 513,52 1.117 514 7,5 1 <f\41 /—' 'y==·^ jHcy^O Cl 604,56 1.118 605 11,6 1 <TVa *)=/ )=0 O hmH> 1 H O OH 649,69 1.119 650 11,2 1 /;-Λ hn// / \_ CH 509,63 1.120 510 9,9 1 -326- • · struktura MW přiklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [mm.J (%) m.p. rci mftťnHR fy ~>- J>o OH 495,60 1.121 496 9,4 1 ^ ”N^0/ y °TVvřcl 599,50 1.122 600 7,4 1 o (í^z ^ cf^ kAly21 \ X O 585-47 1.123 566 3,0 1 a. ^ j-, HO. J. r ,11 i 1 M [f Ί YV ~ Í1 ff B U "·ο-^ 535.64 4.22 536 8,7 4 ,ϋυ k E. /=\ ''Ίο. .o k ·ι o n~a ;) Ύ ΥΛ WtT 555.62 4.23 556 8,8 4 ·* *« íťn-.Vf----- 1 »*»»» 1 flllf v—— MC )IIW Rf (TLC) [min.] Rt <HPLC)| ,.r, | [min.] (%) [ -·>->-· Mia wvwu T ,, HDv>r\^V^N 555,62 4.24 556 8,7 4 i íV^r O^NH CT* 'XS 530,61 4.25 531 6,5 4 J=„ H W \\ 1 0 ” T \_jh\_) „ 0 ϊ—/ Ί-/ 0 H-o 454,51 1.124 455 5,3 1 1 ,5sO hn^ νΰ τ’" CD^d/ π 'Tn o 463,54 1.125 469 4,5 1 ° ° O I O 527;60 4.26 528 7,9 4 Cl OlOO-XO .·«-..” i. 3 i;j j; '1 495,60 4.27 496 9.3 4 -328 - * · S wZTUlcť-ΓΕ MW pf£V2»d MS Rf (TLC) [min.] Rt(HPLC) [min,] (%) m.p. PC] metoda MN^ 537,68 1.126 538 11,1 1 MN''^°X / i^Q-Q 9-/ 551,71 1.127 552 11,6 1 o"· $ HN Ό 11 ^i_J~\J n K V 475.55 1.128 476 9,0 1 ^°icrA, O ' 1 495,60 4.28 496 8,7 4 0 1 ..,3=0 H rj S' Ho^rA^/=v_//=\ y« H-\ 473,57 1.129 474 8.3 1 -329- • · • * · * ** -329- • · • * · * ** • * * * r* 4» ‘v·a k^ V * %*4k, V >d> ^ «μ MliU pí£Vl * >4 MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m n rm ·«·· i 4 »n«4-r»Ha 9 Hhr 474,56 1.130 475 8,9 1 ^}s ho pCiy^^) "Λ-, o 536,63 1.131 537 6,7 1 % T '*> HC"f^~G^Q o *"V\ o 535,65 1.132 536 9,8 1 1 v* ςτ /.0 0 1 495,60 1.133 . 496 9,4 1 XX = I> MU' Λ I o _ HC '-„.'A-- / \ /—\ 3 0 h ^V) 598,51 1.134 5S9 11.0 1 -330- • * ·* « · • · • ·
1 struktura MW pr4 VIaH ^jRfťTLC) | [min.] Rt(HPLC) [min.] (%) rr, η Γ°Π ’*··Γ* k — J __^ . J-. rna uuum HN^ \\ ° 558,66 1.135 559 8.5 1 j£ HN'' U r-cK>^ o 579f;08 1.136 5 80 7,2 1 “"ζ!'0 HN \\ 1 λΚγ, Hv O 613.52 1.137 614 7,7 1 Λ _J=o HN \\ ΗΟν^-/“\— ¥ 0 VH /=". H-\J 558.66 1.138 559 8,3 1 ho. Λ h JL^ ϋ 1 r t^; - c-Vn 3 0 A. 0 o ^ \ H Ol ^ nu, 570:63 4.29 571 6.3 4 -331 - * * *· ·*«» • ft
struktura MW přiklad MS RfíTLC) [min.] Rt ÍHPLC) [min.] (%) ιιι.μ. i oj . 1 Π1Θ ι,υυα z)v f\ix9 630,64 4.30 631 8.7 4 Ύ 600,61 4.31 601 8,8 4 600,66 4.32 601 6,3 4 Qk, s—o HN c> Ίι „ o N-f N—( o 'fc-O 565.05 1.139 566 7,8 1 Ol „ ^ 494,61 8.8 495 7,3 8 ’Υγ^^Ογγ^ ϊ IJT ιΧλ !·Χ NG. 600.61 4.33 601 8,4 4 »· ·* ***· - 332 - • · · · • · • *
o tiuk tuicl MW nu 3 Rf (TLC) [min.] Rt(HPLC) (min.] {%) - .. ΜΛ1 ιιι.μ. i «-.j WB UUI4Á Πτ^Λγ W- '8 na, 600,61 4.34 601 3,3 4 'W*·*·# 570^63 4.35 571 6,3 4 i ?°-° I -0A{X(yVV/ ^ 591,60 4.36 592 8,7 4 HN ' '"'O 0 433j47 1.140 434 6,2 1 A X° y ^cho c λ>» 572,59 1.141 573 8,1 1 ,·Ό ^C=0 HN \% τ '^x.yij r 495,50 1.142 495 9,4 1 - 333 - - 333 - ·· ·· ·»·· —---- struktura MW přiklad (VIS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC)I ΖΠ [min.] (%) j mecoda 475j55 1.143 476 9,7 1 -O Λ UM * Ο 501j59 1.144 502 10,3 1 HN^Íq Η0ΤIx“0~C^, 453|54 1.145 454 9,8 1 γ2Γ Η Ν \\ "ϊΜ>0 ο Π-^ 541,63 1.146 542 9,2 1 Q-* J=o r° j a /_ H°1 '"“vJ^v) o \-< n—\ 559,66 1.147 550 9,2 1 -334- ·* ·* • · · * • * * * • · · + + • « < • · · * ·· ♦··* • · • · ♦ • · ♦ S tj. LlJvt u jTa uw při VIλΗ MS Rf (TLC) [min,] Rt (HPLC) [min.] (%) m r> rri ••r* k WJ s 0XT ^ 491,-55 1.148 492 9,4 1 \ HN^O H \_ 455,56 1.149 456 10,0 1 cX^ HN'- 599,50 1.150 600 8,4 1 rV0" X MU X~X_ 541,63 4 1.151 5*2 a,7 1 Π ř T Ύ; ^t = 0 F HN \\ Ho j o mT'^Sj-X4 0 549,·57 1.152 550 9,5 1 -335 - *· ··« * • * * · · *· stnktara *h\m • 14 * .'!íi.1*J £·>▲. ΛΛ.-1-au MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m n r°n '••r· i - j =ia*:=di J ΗΛ-^_ 441(53 1.153 442 9,6 1 T^>%> c/ 624,16 1.154 625 11,2 1 f^ř c /" \ 607,71 1.155 608 10,8 1 %> .S =0 0 H* "o T"-0-Q „ M-p 603,74 1.156 604 10,6 1 [' '¥"' ^;=o o HN' ‘''o MOy ^O-O , ί!~¥ /> 0 605.72 1 1.157 606 10,0 1 -336 - 9Φ «·«« * ‘4 · ♦ * I « · • f ··· • · ·
*· * » ft
5 tj. uk Lura mm\Kf IIP* v p£í J*1^_ J ΙΙΛ UMO Rf (TLC) {min.] Rt (HPLC) [min.] (%) πι.μ. fCj iu« Luuct T "q 604,73 1.158 605 a,5 1 / -—\ NH <V_/> . -.¾ ^ Η N 555.62 i 4.37 556 8,9 4 0 T ríí;r^r^r^0H 1 H i 0 ti T T i y CM, 545,67 10.4 546 0.46 G 8,1 10 °γ^Y^ípCX-g^^~Y-c H NH; 0' ''dl 5 439,49 1.159 440 6,8 1 o hA°\,>o ^ (ty^ \ Cl 627,04 12.3 623 0.34 H 7,9 12 • · · * - 337 - * · struktura MW ΤΊ·ί"τ_ > Τ_ aH MS Rf (TLC) imin.j Rt (HPLC) imm.J (%) m n. [ef11 metoda Cj —Λη 1 Η (ο ΗΝ. ,Ν. Ji, J ΗΝ,ΐ\ ,α «3 ΧΓ^Ορ 3 $ 646,77 12.4 647 0.45 H 12 L2 1 "v||y\MA,s °J U ”·3\Χ° 596,71 12.5 597 150 (dec.) 12 CH 0 S ιΐίΓΎ^Υ^'0Η J ΧΧ^ 594,69 12.6 595 185 (dec.) 12 441,47 13.2 442 204 (dec.) 13 0 ίΐ;#^ϊΓ^τ^,0Η ΗΝ Μ 1¾. Ji ΗΝ3 β „j τχ^ 577,71 10.5 578 178 10 - 338 - * « * · * · struktura MW přiklad MS Rf (TLC) [min,] Rt(HPLC) [min.j m.p. ra metoda I O N—k 0 uJ \ H 1 0 A N HN^ ^0 ck"( kk ^c>kOc^ V 624,72 13.3 625 214 (dec.) 13 Γ3 Η hn°^0 J T T 1 CM, 547,68 10.6 548 184 10 0 HNvkL x\kkJ ην°^ο T |T i U^J «,α^ί.ΟΗ, y CH, 559,69 10.7 560 0.4 H 10 Ok x fííOť^I^0H hÍ| X _ y,|] HN^O _>-N kk ^.XxH, Γ í yy CHa 595,73 10.8 596 169 10 O kw^O* o*5^ kk c TT <U 623,73 13.4 624 225 (cec.) 13 - 339 - - 339 - * «
** st-r-iiltt-Aira 1 MW ' 1 n-H lcl λΗ I MS t Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] iYo) m.p. m metoda 465,49 4.33 466 172 4 O, cn, 596,71 10.9 597 174 (dec.) 10 Π 0 ΥΎ 1 μ i 0 HN. .N. J^. JJ ΗΝΛ\^0 T1°Y 564,59 1.160 565 0.20 H 6.3 1 Γ, 0 i γ^Τ-Λ°η HN. ,íl· JY J) HnSaO γ >r^r^^>LC s" J ^'SV V H 579(72 10.10 5S0 8,14 10 HN' ,fl ,-. jL J HNO'^0 ir YT r Ό j F\ 553,60 1.161 564 163 1 -340- »« O ^ p* * t V Vil i· ·“» MW přiklad MS Rf (TLC) imín.j Rt|HPLC>! m.o. PCI imin.j (7„) | · - - metoda ] <iji s t nX™ HhL 3¾. y HNO'^0 605,72 13.5 606 152 13 0 Ύ Γίίχ/Χ^'0Η T TY 1 .1/ y FAF 513,54 1.162 514 202 1 v£ n ".i?i » X"» - 607,65 13.6 503 191 (dec.) 13 531,59 13.7 532 214 (dec.) 13 0 X) / \°'-ίτ—^ Ι^'ΤΙ 3 \J CkL I°js?oXji ^ tí ^ |0f [X CH 532,64 13.8 533 149 (dec.) 13 t> i H< Η |ΓΥΤθΟΗ A XT" k Q 469,52 13.9 470 2-.0 (dec.) 13 -341 - * » -341 - * »
• * ♦ • · * • ♦ ** • ** «» s txruk LuiTa WJVU přilij. M5 Rf (TLC) [min.] Rt(HPLC) [min.] (7e) m.p. rci metoda I i rť#rvn/''r°H HN HnYo Y Cyf ^ CF Cl 504,02 1.163 585 0.35 G 8,6 1 oj1 V 0 'Ti ! 1 i π [>Y H "^VYs<r^'oH 522,58 13.10 533 0.15 H 5,9 13 „ “^XX^s^X. 5γ^ U 574 54 13.11 575 219 (dec.) 13 ζΟγΗ-γ^γΟγ-γ” ° U 0“ 451.53 4 1.164 452 0,34 G 7.5 1 0, ηΓΑ. ΗΓΧ ^ JLn. J) HM.O Y >^VV ^HX S" .JXJ 647,76 12 7 64S 126 (dec.) 12 JI f* ] 0 v λ j:_ YTlir •v* u "'caY ^ H 647,76 12.3 648 170 12 ·««< -342 - struktur·* MW přiklad MS Rf (TLC) [min.] Rt(HPLC) [min.] (%) m n r»n " ’· Γ * L “ J metoda 0 ^JL Y ΥιΓΤ^ΟΗ U H'c^° 610,74 12.9 611 151 (dec.) 12 δ jn °-v4i 480,55 4.39 481 144 4 531,59 4.40 532 175 4 C/Y'* 0 0 -α„λβΧΧ^^Χλ0„ 556,60 J 4.41 557 170 4 0 X. .OH fY^vTY ° NH2 270,29 4.42 271 3,7 4 4 · -343 ♦ · · ···· ··
- 344 - - 344 - ·♦ • * Μ «« • · f t MW V - « 1 ^ J Ρ& lAiiOU MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m « rem 1*>ů Λη °^NH Λ 0^ ^NH S S F TTF F 441(43 4.45 442 3,9 4 Λη °·^·ΝΗ N Η Λ Ο'^'ΝΗ ΓΤ 409(37 4.46 410 3,7 4 - 345 - * « • · · « · • * · « · « ···** · · · ♦ · » • Λ · · φ
- 346 - • · *· ··»« • · • · · * * * · · · ·* ♦
MW přiklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) | „„ [min.] (%>| ··-·--' -‘ ΤΤϊλΊ-ΟΓΪΛ 0^. r"' <L NH Sn 3γΝΗ NH 353,38 4.49 354 3.4 4 O 0 Η3γ c JL H XJ5 γΝΗ XNH h3 355,40 4.50 356 3,5 4 -347- • · * · • · · · • * · · * · • · · ♦· «« *· ·· »*· • ·
-348 - *φ
·· *·*
·* * I » g 4- Τ71V -¾ MW přiklad MC Rf (TLC) [min,] Rt (HPLC) [min.] (%) m „ rer^i li*.H. L Wj TTtO ^ nH a Λ- O^NH (YNH . F 407,40 4.53 408 4,1 4 Λη CK .N. V ch3 °^NH .NH O 418/6 6.2 412 2,7 6 - 349 - ·* ··«· ·· iklsd MS Rf (TLC) imin.j Rt(HPLC) tmin.] <%) m n. [eC] metoda 6.3 368 3,4 6 6.4 370 3,5 6
- 350 - ·* »* *··* • « • · • · * · • · ♦ ·· * ·· • * ·
-351 - * + tt · · · ♦ * * • * · 1 of “ w« S*4« toWX ¢1 M\J\J l nří VI *H .....Γ MS Rf (TLC) [min.] RtIHPLC} [min.] (%) ιπ.μ. t metoda Λ» 0. .A V ch3 v o^NH r^r-NH 9 F 421,43 6.7 422 3,6 6 Λη 0-ivAk y ch3 f^s A ^NH ^0 413,46 6.8 419 2,6 6 - 352 - • · ··»♦ * · • * — li ua V· a O lat-Th. >-«*· — MI l - -, , , ’ * j £J-L ^^xau MS Rf(TLC) [min.] R"HPLC>I m.D.ra I [min.J (7o( | ‘ ' metoda Λ- yV Cj a„ Ο^'ΝΗ UCT^CH, 369,42 6.9 370 3,5 6 Λη cu Y ch3 CK^NH S Ξ F F 455,46 6.10 456 4,0 6 λ. „0 H,C s' o J οΊ II ΗΝ,.^ΟΗ γν/4' o 432,55 1.165 483 2,5 (94) 1 -353 -353 • · #*»· ·· « * * * • · * * • ··· · ♦ <0 “ “* “λ ^uii α *λιμ Itl » * - - 1 -1 _ J p£l\^au ruc IIW Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] <%) m η Γ°Π J ·!- 1 - J metoda 1 H’c^s^° o 0 ' II HN" >Aoh rVry^ 0° u 494,57 1.166 495 2,7 (96) 1 N-<' I o °=< 0^1 M chj hn, Jx 'Υ'ΌΗ /yW^ 0° u 608,70 1.167 609 2,7 1 Ix ,0 °< 8 HN„ JL. ‘Y^Ob xVVV^ ó ° ^ 534,60 1.163 535 2,5 1 v; βγύυ^υ° L. JL <p -Xs - o 0 1 il HN,, X "f OH rVVjX 0' J 693,50 1.165 694 3,4 1 - 354- • · ·· * · · · « • · · mé * * · · * · * • · · · * · *« * · ·· ··»· ·· • · • · MW VIaH r------ MS Rf (TLC) ímin.j Rt (HPLC) [min.j (vi) m.D. TCl I metoda 1 v'rV°o c °"1 II Cl *Λη /yVyC* 0° u 533,07 1.170 584 2,8 1 oj, ,0 ^ hn, A h ^yVyU XTXj^ o 549,61 1.171 550 2,8 1 ;-VrF Ar0 8 bn„ Y OH XT O 616,60 1.172 617 3,2 (67) 1 d..o °X A γ ch AV)-0' Μ Y O 536,63 1.173 537 2,9 (92) 1 *# • · ·« • · 4* ft · 44·· • · • · * ft * * • · • · * · ·· · • ·* • · t · * • · P · • • • • * · • 4 * • · • P • struktura MW &Λ. xkx^u „„IRflTLc) l [min.] Rt(HPLC) {min.] (%) m r* r°n "Τ' L -J *na ^ n-5 A. oi HN, '·< OH χνγΧ ó° v 588j67 1.174 585 2,8(96) 1 o^f° jj HN„ A Y OH j^yVí^ o° u 587(66 1.175 588 2,6(100) 1 fH’ ,Ν. -0 Η,= " γ ™n a*?'| hn„ A ' Y OH rVrr^ 0° u 516,70 1.176 617 2,7 (1C0) 1 Ά HN, A Ύ OH H Η ^ CY v" y Vr^ ° 524,60 1.177 525 3,8 (77) 1 • · - 356 - • · » ti Li ukLúiJa ww *-ϋλ1*4 M? Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min,] (%) m.n. r°Cl ► * Λ metoda Λ. H.cOs" 0 o^l 1| HN,, Λλ γ OH juW0> 431,51 1.178 432 3,4 (69) 1 H,C^ *0 °\ A Y OH JyWO' v^TXj)^ 443;53 1.179 444 3,5 1 «-Χ jL o 0=v s^s*0 0 us 0-"| CHj ημ"·Λοη Ό XT" 557,65 1.180 558 3,4 1 h,Vy\ 0 ^V° o XA A ’ Y 0 H j^jCt v i X) 536,61 1.181 537 3,4 1 N-S &-.„ ^T^S'' o 01 II HN. X. Y OH A Λ ^XjT v ” O 537,62 1.182 538 3,5 1 - 357 - ·* ·* • · 3 a lil * prikidd MS Rf(TLC) [min.J Rt(HPLC) tmin.] (%) m η ΓΠ1 ----Γ- l J Tnta^r>cia ° 9 ΗΝ"'Λοη ^tXjx 485,58 1.183 486 3,6 1 CH. -¾^. nr° > “C HN, A γ OH ν'^ΥΎ^ o 1¾^ 498,56 1.184 499 3,6 1 V H,c n--° 9 c 01 C HN„ A Y OH v Y-0^ 532,02 1.185 532 3,5 1 X ErvYY° \£^ο 0 1 II HN,, A A CH ^Uyv^ v * X/ 642,45 1.186 642 4,2 1 - 358 - ·· ·« # · fc · • # • * • ·
I IUIW v.s Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) η τύη ♦»·*Μ* L «J mrt+» 4 «Λ Qfi HN,, A γ OH 0 483,55 1.187 484 3.1 1 r^\ 0 ΥΛ J^OH ok/ w H:C V 7 \—0 °\\ / 7 nh 525|63 4.54 525 3,7 (69) 4 r^TK 0 hXj 0 — ^ '^k w /-\ V"h ;-N k^___/ H 535,57 4.55 536 4,3(93) 4 - 359- • · * · struktura 1 MW --!_ r>f-í Vlád MS Rf (TLC) (min.J Rt (HPLC) (min.J (%) m.p. PCI ττϊα f r>H a Í OJ, HNx//° o=s y~h / H O 519,58 4.55 520 3,9(100) 4 Qj- Hř\ //° Q =S y~\ V/ o 0—/ 566,63 4.57 557 3,9(91) 4 ° H\//0 C = S \) \ / 7 o-y 507,61 4 53 508 4,0 (100) 4 • · v · *· »··· -360- * «««
struktura MVV přiklad "Jí 3 Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC)| „„ „„ [min,] (%) | ^ ^ ^ ^ *“W j^0H H\ f? 0 = 5 $ 557,55 4.59 558 3,5(100) 4 QL μ N\ // o=s M /-N s—/ H F7^ F F 567,61 4.60 568 4,1 (100) 4 , .,x\, °x °,„X7 X ^λ-/ί l^i, 525,65 4.61 COí, o 3.9 (100 ) 4
-362 - * ·» t*··
• «
• I
struktura MW přiklad | MS I Rf <TLC* I I imin.j R,!HPLC)I m.D. rc, imin.i i7.i i - - itňtnria Γ ,,>U. ,^-x^.w a xx^xy 560,63 4.66 561 0,17 A 145 4 5n I ll 1 J ° ,1 o ·α-·γ Ó 560(63 4.67 661 0,19 A 161 4 '/w 0 0 Jk 0 Ύτ 0 OH, o 511 60 4.63 512 0,46 A 115 4 P Γΐ ΧΧ^%Ό γγγ ^ ¢, £60;63 4.69 561 0,43 A 158 4 r r\ ,Ο^ΤΓ ‘^'T' u 559,65 4.70 ' £60 0,54 A 150 á °\ .Jí" ÍJJ .---. [l T /Λί Ύ^ί a ’ C "‘-V’ 497,57 i 4.71 495 134 4 • * «« ·* t*·· - 363 - » • · · * · 4 ni-rule tura MW Přiklad MS Rf (TLC) [mín.j Rt (HPLC) imín.] (%) m r> ΓΠ • · · r t - a - - 1__ Uie I^WUM Γ Γ XJ °a° JL S Γ1 l YY 525,63 4.72 526 126 4 r 'WYy^VV" 8 λΙ I 497,57 4.73 498 >250 4 ^ν,Ο ιί'Ύ^/ΛΓ’Ύ'Ύ" JI Λ 0 o 1 o ^CrY 0 585f64 4.74 536 20S 4 xCcLr A X 0 ° X a ar ó 546,61 4.75 547 188 4 r ^ c ii T υ T π XX ° °x ° xYN 0 o 509,59 4.75 510 234 4 1 .x·*· -0 fT ° ^"y^y/vvYh v 8 l1 J> o'% 419,46 4.77 420 128 4 -364- « · *# m m · · -364- « · *# m m · · * ψ ♦ · · * * · • · * * · · · φ « · » « struktura | MW 1 přiklad MS Rf(TLC) ímin.j Rt (HPLC) Lmin.j <%) m.n. r*n metnHz* « "γγ.γγΟ'Ύΐ bí y 677,72 1.188 628 215 1 CM .>#TW Aj- 641,71 1.189 642 0,10 D 256 (dec.) 1 CM ",c W e«» 625,75 i 1.190 626 0,10 D 202 1 íT^i οι o v 2 |TJ #\ 403,46 6.11 404 0,02 B 117 6 γΓ*^ί °s c a Í J o' Ό 405,48 6.12 406 0,02 B 90 6 fi'·'"··· Ol o 1 !| «- . :"-. ,-Μ-„ ^ A. ^ A ,__/ r n rj ^ -' A; - w //7 ;ii__m j IJ A c/ 'a \ / ''^sy 479,52 6.13 430 0,02 B 184 6 γΓ^ί οι, o _ .,. ..., J 1 ! 1 A' ϊ γγ»·ι ” H\xA 0 l! ° ° 440,48 6.14 441 0,02 B 142 6 -365 - *· ·· * · struktura MW _ přiklad MS Rf (TLC) r_i imiii.j Rt(HPLC) Emin.j {%) m.p. rci metoda o s^a V <*. 521,64 1.191 522 0,02 B 214 1 •^Ύ®ΤΓ& xr 1 <*. 523,,66 1.192 524 0,01 B 136 1 O^Y^CX^-y-^^L ϋ K? "ν^0 v 572,69 1.193 573 0,02 B 113 1 ^'vkv'^ v 553,66 1.194 559 0,02 B 207 1 iX-Y. a I \J ' A x ~ 403,46 4.78 404 0 22 D 4 .^s. jCu a v Í1 í T X T " 3 k _.J o U 0«, 405,48 4 79 4C6 0.25 D 4 -366- • * • · * · ·*·· ·· s tirukt11 v*-a MW přijel λH MS Rf (TLC) {min.J Rt <HFLC) [min.] (%) m n. [*C] jwjf λΗ 3 rT^ a yyyYyUv./v1'. r~i i li \\ I i // Sly_-N o W o o ^ 479,52 4.30 430 0,10 D 218 4 )=° >χ Ό I 633,13 1.195 534 0,22 D 220 1 ON H _ H. J J 1 y? WTYYY^ Y=° ,/ y »s 612,71 1.196 613 0,22 D 213 1 CH /γγ»γγ0 X/L O" ° ^ V OS 614,75 1 197 615 0,22 B 198 1 OH kr i o y^ X 564,69 1.198 565 0.22 D 212 1 OH ^ Λ Λ, T T Τ '3 __//íi^'r·' Νγ· Μχ --'Τχ !/ i>:~--= 1> l ,.;J nc γ ^CK, Y " 'X .r V ^γ-' a\ 628,77 1.199 629 0.22 D 220 1 - 367- « · *« * · * · ·· - 367- « · *« * · * · ··
» · · * · * Í struktura MW nříklad1 MS 1 Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m π r°rn ----Γ · fc i metoda CH pU o Xj „ K.S—g OS 644,77 1.200 645 0,22 D 225 1 ^ vL 553,66 1.201 559 0,01 B 183 1 H^yN. Hy^ ChrTXVi: Ί^Τ W) 597,70 1.202 593 0,02 B 193 1 x-V ,N... »N *τχι_ι |f T T o S'"-^ ^5=0 v a\ 523,66 1.203 524 0,02 B 119 1 C*1 *... -V Á^J K /? \ 7 ΐί ]í 'f= 0 V^J v-s Jn. v 565,67 1.204 566 0,22 D 202 1 ·· • * * - 368 - struktura MW příklad j MS j 1 | [niifi-j Rt (HPLC) Γ— ’ . 1 \ tiuiii.j ( Jo f m.p. rc] metoda OH lí s=0 CH, 438,55 1.205 439 289 1 CM í ίΓΎΎ^° i-yW^ *f- 563,60 1.206 564 0,22 D 124 1 CH 1 γυτ· ' ι^Ύγγ^ ¥* ' u "γ O*. 609,69 1.207 610 0,22 D 138 1 ai cyA crYYr^ "f w y 562*65 1.208 563 0,22 D 189 1 CH - , rnx-° "'j' j '(t iy «γ, T ij ck CH, 604,73 1.209 6D5 0,22 D 160 1 -369- ·« ♦ · « * ·♦ tt ··· ♦ * * » · I * · · • · · % * · • *
PUIW přiklad MS|Rf(TLC) | [min.] Rt (HPLC)| mn r„r, [min.] (%) I 5½ *1Λ ^ Ů(< ,^γ-γγΟγ, I 597,70 1.210 598 0.22 D 207 1 "‘"ΥΊΟ^Χχ1'" 405,48 4.81 406 0,22 D 126 4 0 V· 0 0 Crtj 454,51 4.82 455 0,22 D 149 4 H — li JL ,H- JL t_/^i^cfi // __n 0 ^J O Ú 479,52 4.83 480 0,22 D 158 4 fYYYY^A'V'“ 0 0 0 Žh, 440,48 4,84 441 0,22 D 169 4 Γ iWvV:^JWv' 0’ 601,55 4.85 . 602 0,22 D 147 4 .^x ^-° Γ II í O g Π v-· 535,58 4.86 536 0,12 F 209 4 - 370 - * · « · • * ·*Φ * · struktura MW přiklad US Rf (TLC) [min.] Rt(HPLC) Γ_i _ i /n/ \ \ /o; m.p. [XI | metoda ( Γ1 Τ TY^rt i ιΓ •υ "0* 525,63 4.37 526 0,38 A 122 (dec.) 4 Γ ^τΥΥυ^ΥΎ’ w 0 585,64 4.88 536 0,18 A 151 (dec.) 4 r· Ο γυ ^YrrHm* ° ° 0 560,63 4.89 561 0,23 A 224 (dec.) 4 v Γ 'o rv • u .·ό. 627,64 4,90 628 0,40 A 111 (dec.) 4 ^ΥϊΤ^νγ· ( V" " ° V'\ J 0 555,62 4.91 556 0,01 B 189 4 n r^· Í1 ji Γ Λ : fí 0 V Y 0 0 .< 0 0 530,61 4.92 531 0,02 B 126 4 [i v. I II ,, 1 -if ^ O ^ - X 495,43 4,93 496 0,12 F 112 4 • 9 -371 99 * * 99
• » · · t * I • * * 9 9 · • ·#···· · t • · · t * · • * · * * · 9 struktura MW přiklad MS Rf (TLC) rm;n i Rt (HPLC) r_?_ i iftr \ imm.j (/oj m.p. rci fflotůda OH Xíl Λ \ T I T i 613,61 1.211 614 0,12 F 125 1 '^yyt*<vy" 0 0 A <í O 495 60 4.94 496 0,11 F 152 4 ^νγγΗ,ίΎΎ" ‘ u "0‘ 597,62 1 4.95 598 0,13 F 186 4 o λλΙΤΤ ,.? iJXJ Y 'f-5 0 XX "fsiy"· T CH, 639,70 1.212 640 0,12 F 154 1 Γ Y ΥΥγ^/Αχ ΎΥί o li -J O 0 i Q '-· /íí^X u 525,63 4.96 526 0,12 F 156 4 Qi Yíí . . (V ^ ~ TTy^rrr 0 577,64 4.97 578 0,12 F 162 4 -372 - · · · · • · *·♦ · * ** ♦* ·· S truktura MW přiklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. PC] metoda . O i nY fTY;° TT^ s',to "τ'®, 592,68 1 20.3 593 0,32 F 207 20 jpi H,M T rY^ Υ)^λ\ ΥΎ YY 0 ° Js. 0 518,60 20.4 519 0,32 F >240 20 r í T TT^ a YY yy γγ ° ° ° 503,58 20.5 504 0,12 C >240 20 Γ ^XíYyty" 517,61 13.3 513 0,22 C 138 18 CH cVyY^y C XX T 531 64 19.2 532 0,44 D 140 (dec.) 19 T r~ /χχ Y Y v V' ΎΥ,/* V"Y = 0 ^q* 519,58 19.3 520 0,46 D 234 19 * · · · *·♦♦ • · ♦ * ♦ * · • · · · · · » -373 -
* * ··· · t · + atrulctura MW přiklad MS Rf (TLC) |mtn.j Rt(HPLC) lmin.1 (%) m n rni “t"d- CH Ογ"γγ(ΧΤΐ° ° Ku? 543,65 19.4 544 0,23 D >240 19 Γ ^ÁxJ λΙϊ ‘4' "vA l^j) 511,60 4.98 512 0,17 B 116 4 OH CP' p> 604,73 1.213 605 0,10 D 202 1 C*4 í 1 T ů "Pj 0 *vs=a 590,70 1.214 591 0,10 D 207 1 _ p-p·^ ph s cp^ p v-A-O p> V"' ""“S 629,74 1.215 630 0,10 D 222 1 r N-, .-P PJ-. -·, ,.L>. iL .N. _cn v,r í r/ "λϊ í 0 552,63 4.99 553 0.22 D >240 4 -374- -374- «4 »· * 4 · f
Φφ
• * * ♦ • Φ struktura MW přiklad MS Rf (TLC)| Rt (HPLC) [mtn.j | imin.j [7o) m.p. ["Cl metoda Τ' λ. Λ r '^Υχχ^χχτ 0 551,55 4.100 552 0.22 D >240 4 Γ 597,64 4.101 598 0,22 D >240 4 s \Χ^ °XV 627,64 4.102 623 0,22 D >240 4 r- >^YTCr-Xji 629,65 4.103 630 0,22 D >240 4 Γ ^rprxx^rr */ 613,70 4.104 614 0,22 D >240 4 Γ vrtm*M*rr ο 615|67 4.105 616 0,22 D >240 4 Γ ,". ,·"·. .X JL ,", —, ,τ Ví I I X ΛΤ τ ÍJ 553,62 4.106 554 0,22 D >240 4 - 375 - • « tt ·*· · • · - 375 - • « tt ·*· · • ·
* · 4 4 * « S^.niVhira MW V 1 ař4 Μ.ς Rf (TLC> [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m η 7βΡ1 l wie^rtria l —j-- ÍH QX^yCrii u 563,70 18.4 569 0.20 C >240 18 Qx_ccr S-N'V-V'D" /av H 0 ° Jk ° 556,65 18.5 557 0,20 E >240 18 ^ T* \ λ* ό 0 T ΥΎ ° °^L 0 520,57 19.5 521 0,10 B >200 19 ύΛκ} . N-^ N Ó" 432/8 4.107 433 6.2 4 0 0 %^H>Vs r\ I " o \ N O '-N 432,48 4.108 433 5,4 4 0 o rr N V \_1 \ □ \_/VJ( 0 \ N-., 446/1 4,109 447 5.1 4 -376- ·* ·* ·· ·* # Φ * · · · I · 4 · · · · * • · «··*« · * · t · « • * ·· ·· struktura MW přiklad MS Rf (TLC) jmin.j Rt (HPLC) Lmm.J (%) m n r*(31 metoda 0 Q _ \V/ ,_ γ·'\χ> . H! _/=\ 432,48 4.110 433 5,6 4 0 0 i 0Ά4 0 b 446,51 4.111 447 5,1 4 »sA A JL.S { }> ll M W ,? ° 0 ° 'MJ 561,64 4.112 562 8,3 4 V/° "r-"x^Q . 397,47 4.113 398 7,4 4 ΎΎ>.;^~0.· ~b 536,63 4.114 537 6,5 4 «,...,. rvo ! J ·’*· k 3 O 536,53 4.115 537 6,6 4 - 377 - • φ ·· ·· φ* «· φ Φ • * * I · · » » * Φ Φ Φ Φ φ φ é # Φ Φ Φ • Φ # φ Φ Φ Φ** Φ # Φ • φ φ φ • Φ Φ • Φ Φ φ * 9 Φ Φ Φ Φ Φ m φ φ struktura MW ηί»ί I· 1 ·ι/4 Μ-5 Rf (TLC)[ Rt (HPLC) [min.] ([min.] (%) m Λ f°n •T· 1 "J nctcd^ 487,60 4.116 488 9,0 4 522,61 4.117 523 6,9 4 “γ-ν^,Λ/^Q 1 //Ψ —ί 0 • Λ μ~γν 522,61 4.118 523 7,0 4 0. .0 Η-1 -—V Y^XX) . ~b 445,52 4.119 446 8,5 4 ic-,.,-~... >t,s /="\ 1 “ ο Ν-(^] 395,46 4.120 396 7,8 4 °Ν\ ,·> ° ~ΓΛ>0 ,ο Ν \ Ν—OHj 369,42 4.121 370 6,1 4 • · ** «·** »· • · f * • * • * · • * • · • * • • · • · «·· • · · • t • * β # • * · * • · t* * 9 ·* • * * ft struktura MW přiklad MS Rf (TLC) imm.j Rt (HPLC) [min.] <7») m.n_ r°C1 1__„___ * * « | ui« ywua T /0 c*> 397,47 4.122 398 7,5 4 |Yov« \--N ty\Jf v* ° H t) 561,64 4.123 562 8,3 4 1 "N^\ f \^04 \}^\jr* ^<o 575,67 4.124 576 8,4 4 j γ» .<= 522.61 i 4.125 523 7.7 4 0 S Γ 0 o U ! v Λ—, ^Ν,-ΝΥν/'Λ U~\J o M # ^ W'' 535,65 1 4.125 526 9,5 4 O 1Y v , _ "= ' γ >_( Q ^ <,__/ 536,63 4.127 537 6,2 4 -379- • · · Λ * » Ο + τπi Ir ·4~ιτι>9 MW pří Ir 1 λΛ Μ.ς Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m n ['Cl metoda. Λ$ν ~ Μ 550|66 4.128 551 6,7 4 ι$···· ^ "A /) Ν 536,63 4.129 537 6,6 4 jSv ^ irA-jf g Μ CKj 487,60 4.130 488 7,1 4 .0.. 1 1 ,==„ V ν\ _/ν~« ο \ α\ 487,60 4.131 488 8,7 4 ,ρ., ,Χ^Α ;V .= /=\ tc ^ * ν \_;, \ / \ 536,63 4,132 537 6,6 4 Λ.-, J3-0 HO " 'C- 5 ^ /; 3Λ0 \ / Ν \ Μ-. \ CH, 383,45 r 4.133 384 6,8 4 • · -380- β ilr ** λ MW přiklad MS Rf (TLC)j imin.] Rt<HPLC)| m.n.PC [min.](%)| 1 * * iMA^nHa I °Λ° ν^° ~tí 463,51 4.134 464 8,7 4 Οι CNnl •Xr-^ 561,71 18.6 562 0,13 C 18 OH Cítil 4Í C3c „.^.^^jCCCCxcI? 3 s=o 439,537 18.7 440 0,04 C >240 18 Oft Chifif • ^CX φ 505,572 18.8 506 0,08 C >240 18 OH CfilTíI Cl íi í-.° 1J I ^ 6 493,608 18.9 ' 494 0,05 C >240 18 OH Chiral ζΧ,^^γ-Ο^ΰ ^ Φ 519,5 18.10 520 0,06 C >240 18 • · * « • · · t φ φ · « t * · · φ · ·
struktura MW přiklad MS Rf (TLC) imin.j R,<HPLC»I m.n. rci Itnin.i (%> | · - metoda i M Ctint U A 451,549 18.11 452 0,02 C >240 13 OH ChiťaJ α·Χτ°^ 523,563 18.12 524 0,03 C >240 18 Cff CTva) H II I í_0 A ^ 556,472 18.13 557 0,1 C >240 18 OH xr- ^ a 523,053 18.14 529 0,12 C >240 18 n rrrVH HN'ío 18.15 . 13 0 n rrV;o'H ^'OfY ^ HNx χ.-i 18.16 18 -382-·· * • Φ » *· • · · ·
struktura MW přiklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] metoda Ό^ & 18.17 13 0 •Χ^φ C5 18.18 18 Π ΠΠ^0'" •χ^^. 18.19 18 ο ^Μ'-γ-γΟ'Χίο χΧφ 18.20 18 0 r ji ίιττ^0 'Χ,Α.κ./'Νν^> ΗΝν ° Ν Η ^ f0 ' 9 <χ 13.21 18 — struktura — MW — příklad MS ΟΧ ΓΤΊ 0\ 1\l f 1 k_W/ [min.] η* jι im λ t i\t (i ir f [min.] (%) m.p. rej — metoda η γγΛη Ν Ν S=0 ό- 18,22 18 '^''Τ/'^γ· υ ^ 18.23 18 ο βΧ^ Ν-0 18.24 18 0 rprV U φ,. α 18.25 18 xjx f’o _ °τ 0 Ν- s-( Ν^, Ν—C 1 Ν 506,63 7.2 507 3,0 7 τ - 384 • · · · • ft • ·
Vysvětlivky k výše uvedené tabulce: MV = molekulová hmotnost MS = výsledky hmotové spektroskopie m.p. = teplota tání dec = za rozkladu TLC metody (chromatografie v tenké vrstvě): A : dichlormethan/methanol 10:2 B : dichlormethan/methanol 10:1 C : ethylester kyseliny octové/methanol 4:1, D : ethylester kyseliny octové/methanol 3:1, E : ethylester kyseliny octové/methanol 2:1, F : ethylester kyseliny octové/methanol 1:1, G : dichlormethan/methanol 10+1, H : dichlormethan/methanol 4+1,
Biologické testy (a) Vazba na ανβ3 receptor ανβ3 z lidských buněk A375 byly přečištěny postupem popsaným Vongem a kol. (viz Molecular Pharmacology, 50, 529-537, 1996). 10 μΐ ανβ3 (5 ng) v TBS o pH 7,6, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1% n/ok tylglukopy ranosid; 10 μΐ této látky bylo testováno v TBS o pH 7,6, 0,1 % dimethylsulfoxidu (DMSO), a 45 μΐ TBS o pH 7,6, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2 byly inkubovány po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Následně bylo přidáno 25 μΐ VGA SPA tělísek (Amersham, 4 mg/ml) a 10 μΐ echistatinu (0,1 gCi, Amersham, značeno chloraminem-T, na jednu jímku. Po 16 hodinách při teplotě místnosti byly sondy změřeny za pomoci scintilačního 385 * · · · * * · · ·· «« zařízení (Vallac 145U). Výsledky -testů a vyber sloučenin je uveden v následující tabulce č. 1. (b) Test na migraci buněk hladkého svalstva (SMC).
Pro tento test byly použity buňky hladkého svalstva lidí nebo krys. Migrace těchto buněk byla určena při horizontálním měřícím uspořádání (Falcon).
Tato horizontální migrace byla stanovena v šesti-jtrnkových platech povlečených vitronectinem Λ (1 pg/cm"6) . Buňky byly suspendovány v médiu (DMEM : F12/0, 12% BSA-buněk hladkého svalstva krys nebo MCDB 131 s 0,2% BSA-buňkami hladkého svalstva lidi), inokulovány a ponechány růst do vytvoření shluků. Polovina z pokrytí buňkami hladkého svalstva byla odškrábnuta a tyto buňky byly zpracovány testovanými sloučeninami o různých koncentracích. Tyto směsi byly inkubovány po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C v přítomnosti 5% oxidu uhličitého. Po inkubování byla migrace buněk hladkého svalstva určena měřením migrační vzdálenosti a hustoty buněk, které migrovaly. Výsledky testů a výběr sloučenin pro tyto testy je uveden v následující tabulce č. 1. (c) Model s poškozenou tepnou balonovým katetrem u krys.
Pravá společná tepna a vnější krční tepna anestetizovaných samečků krys Vistar byly chirurgicky obnaženy. Po arteriotomii byl zaveden 2F Fogartyho embolektomický katetr vnější tepnou do společné krční tepny a posunut do aortálního oblouku. Balon byl naplněn fyziologickým slaným roztokem a vytažen s mírným odporem za účelem odstraněni endothelia. Tento postup byl opakován 386 386 • · ·« ·* ··«· • * · · * * · I · · *
f · *«··· · I • * »· * · 1 celkem třikrát, načež byl balonový icatetr odstraněn, vnějsr krčni tepna byla podvázána, průtok krve byl ve společné krčni tepně obnoven a hrdlo rány bylo chirurgicky uzavřeno. Zvířata byla ponechána rekonvalescenci, načež byla obětována, což bylo provedeno obvykle 14 dní po zásahu. Během této periody byla zvířata ošetřována testovanými sloučeninami perorálně, subkutánně nebo intraperitoneálně ve formě jednotlivých injekcí nebo jako intraperitoneální infuzí za pomoci osmotických miničerpadel. Po obětování byly zasažené cévy excidovány a histologicky zpracovány na morfometrické vyhodnocení lumenu, neointima a média. Primárním parametrem byla průřezová plocha neointima (Literatura: C. Gerdes, V. Faber-Steinfeld, Ó. Yalkinoglu, S. Wohlfeil, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Vol. 16., No. 10, 1996, 1306-1311). Výsledky testů a výběr sloučenin pro tyto testy jsou uvedeny v následující tabulce č. 1. TABULKA 1 Příklad avb3 IC^q SMC IC^q
l.S 5 nM 480 nM 1.13 1,2 nH 390 nM 4.1 33 nM 300 nM 7.1 1,2 nM 8.1 48 nM 300 nM 1.73 2 nM 3-40 18.1.3 9 nM 35 - 80 19.1.2 1 nM 80 nM ···· - 387 Předmětný vynález byl popsán a Ilustrován pomocí určitých provedení a konkrétních příkladů, které je možno považovat za výhodné, přičemž ovšem je zřejmé, že odborníkům pracujícím v daném oboru budou zřejmé další četná alternativní provedení, modifikace a úpravy, které je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu, aniž by se změnil smysl a rozsah předmětného vynálezu.

Claims (22)

  1. 388 - **·· • · « * • · · * I »·* * * · · * · * · *♦ *» · : : · • * • · ·· JN A K U K Y ť A 1 fc, N 1 U V ϋ 1. Sloučenina obecného vzorce 4: Rl Ό
    R u-'v-a-b-w'N‘'c"1 (D ve kterém: R·*- znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, R znamena atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou alkinylovou skupinu, skupiny -NR2’sCUR2", -NR2’cOOR2’, -NR2’cOR2’, -NR2’C0NR2\ nebo -NR2,CSNR2’2; R znamena atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně 389 · ·» mm ···· «* * · * · » » · · » · 5'iibsti l Liovitny lit; Lei. ue;y kličky jcuy Lek Ť U znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, V znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, skupinu -NR CO- nebo -NR SO2-, A a B navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, nebo 2,4-můstkovou thienylenovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, přičemž každá z nich může obsahovat případně další substituenty, V znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, C znamená přímou vazbu nebo skupinu
    nebo skupinu Rs 1
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které: R^· znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto významů, R znamena atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou ΦΦ ΦΦ «··· 392 • · skupinu, cykiobuxylovou skupinu > Líjrílujjvyiiuylovců slí^ip2.tlxjl , cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo případně substituovaný derivát těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou alkinylovou skupinu, -NR2’S02R2”, -NR2*COOR2’, -NR2C0R2’, -NR2CONR22 nebo -NR2 *CSNR2'2; *2 * R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4 - trifluormethylfenylovou skupinu; y m R^ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 1,1,1-trifluorbutylovou skupinu, allylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo jejich substituované deriváty, dále 4-ethylfenylovou skupinu, skupinu 2_chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, - 393 ·♦ »« • * ♦ • * ♦ »* ··%· • * » I « · • · ·
  3. -3 R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y, R-3 nebo R°, jestliže jsou přítomny, 390
    »* ··** • * • · * # * I I priČííniŽ VZnikllS pf ípzdllé S —bst í tuni72.n'^ hpŤprnpuV 1 i plnj kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R , a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkýlaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^, Y, R^ nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X znamená skupinu CHNO2, CHCN, O, N nebo S, Y znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou nebo alkinovou skupinu, R je nepřítomen nebo znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, skupiny -NO2, -CN, -COR'5 , -COOR^ nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů, R^ , Y, R^ nebo , jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, C * R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo • Φ ΦΦ Φ·#Φ • ♦ · · φ Φ Φ 391 • « * ·
    Φ · · Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ·« · · · · Φ· Φ· «· Φ npcn __ 1____-1-1__T 1---t______ aiiu i± w u w υ^ΛχυαίΛ^ ±u V UU skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^ , R^, Y nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, s tou podmínkou, že : v případě, že A znamená fenylenovou skupinu a V znamená skupinu -NR^ CO- nebo -NR S02-, potom C není přímá vazba a X není N, a jejich fyziologicky přijatelných solí a stereoisomerů.
  4. 4. Sloučenina, podle ná*-otn 9.. ve které: R·^ znamená skupinu -NR^ SC^R^ nebo -NR^ COOR^ ; R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; O " R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 1,1,1-trifluorbutylovou skupinu, allylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, 4-ethylfenylovou skupinu, skupinu (CH^) 3 , 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlo.rfenylovou skupinu, 2,5-d ichlorfenylovou skupinu, 4-trif1uormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenyiovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou 404
    skupinu, z, 4-dichiorlcnyluvou skup±nu, 2. í>-di»-hlGrf cnylcvou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2- chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3- chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-aceXylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 4-chlor-2-trifluorfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxy-4-bromfenylovou skupinu, 2-fluor-4-trifluormethylfenylovou skupinu, 8-chinolinylovou skupinu, skupinu vzorce
    405 A znamená 1,ó-mústkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou nebo až dvěma fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená přímou vazbu nebo skupinu R nebo skupinu
    R^ je nepřítomen nebo znamená skupinu -NC^, -CN nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^, Y, nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který zahrnuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, přičemž všechny ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 2.
    4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5 - dimethy lf enylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2- chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dime-thoxyf enylovou skupinu, 3- chlor-6-methoxy-fenylovou skupinu, 2- trifluormethy-lfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-aceíyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- t.r i f luormethoxyfenylovou skupinu, 2-t r i fluormethoxyfenylovou skupí nu, 4-chlor-2-trifluor-fenylovou skupinu, 2-trifluormethoxy-4-brom-fenylovou skupinu, 2-fluor-4-trifluormethylfenylovou skupinu, 8-ehinolinylovou skupinu nebo skupinu vzorce
    ·· »f ··»· Μ • · · t · · · « 394 • »·· · · ·· *· · « • * · * · · Φ « ·· ♦♦ * ·· ··* T T pum τή βηή nt* ·ί mni i t/Q U mu w « >·— v «· f V znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituována nebo obsahuje přinejmenším jednu alkoxyskupinu nebo halogenový zbytek, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituována nebo obsahuje přinejmenším jednu alkylovou skupinu, V znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, C znamená přímou vazbu nebo skupinu Y 5FT nebo skupinu
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, ve které: 2 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, - 406 ·· ··»·
    * ·*·♦** · · • · Φ · · · φ Φ *· ·· · butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, x-buuyluvuu skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu a případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená skupinu -CHR7- nebo -CHR7(CH2)^_4-; R7 znamená skupinu -NR7 S02R7 , -NR7 COOR7 , -NR7'COR7’ , -NR7’CONR7 * 2 nebo -NR7 *CSNR7’2; R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou »* ··«* - 407 - skupinu , xoiy luvuu skupinu ucbu sUuat 11 UuV anC deriváty těchto skupin, skupinu "Cgf^ (CH-j) 3 , 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 2.6- dimethylfenylovou skupinu 3-chlorfenylovou skupinu, 2- methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2.3.5.6- tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3- trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2.5- dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-d.imethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluurmethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, nebo 8-chinolinylovou skup i nu, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 2,
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2, ve které: O R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, *· ···· 408 buLyluvuu skupinu i schutylevou skupin1.’, t-hntvlnvou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, 'T V znamená skupinu -CHR -; znamená skupiny -NR^ SC^R^ nebo -NR^ COOR^ ; R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu a substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-tr ifluormethylfenylovou skupinu; η m R' znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty 409 + ^r»Viir> jlnm-í f* ílrim-ínn -P STU - \ . “—i— ~0 ' —á' J 'hlorf^nylo^ou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 2.6- dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2- methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2.3.5.6- tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3- trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2.5- dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, nebo 8-chinolinylovou skupinu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou nebo až dvěma fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená přímou vazbu nebo skupinu 410 + · • · · · *·
    V znamená přímou vazbu nebo skupinu -CYÍ^-, X je O nebo S, V znamená přímou vazbu, je nepřítomen, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
    6 •3 R znamena atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu 1-methylpropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou - 395 ·· • · · # • · · · • * * * · «» ···*
    skupinu, cykiopenxyluvou skupinu, cyklohcxylcvcu skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty výše uvedených skupin, dále alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových skupin 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylaikylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce:
    (a51) - 398 9* ·*«· ·· ·· ·« • * * ♦ ♦ · ♦ » #99* · # + 9 Ι·« # · i « · · · · — V 1 / 1 i * . VTA U — XTIJ ve Kterycn z, znamexia <± luui vuuiku sívu]j±uu “4,“2’ rt · O 4 ζ nebo je RJ připojen na jeden ze substituentů R , Y, R nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je připojen substituent RJ a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, l-methyl-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methyl-butylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylraethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu a substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkýlovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylaikylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků vzorce (al) až (a51) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů O C 4 R , Y, R nebo R°, jestliže jsou přítomny, za vzniku - 399 ·· ·· ·· ··*· ·· • * · ♦ * * # « « « • · · · · · 4 · t • «·»·«· · · # · * • · «»·· * 4 t« I* ·« · *· » případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je připojen substituent a který je nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X je skupina CHNC^, CHCN, 0, N nebo S; Y je přímá vazba nebo substituovaná nebo nesubstituovaná methylenová nebo methinová skupina, je nepřítomen nebo je přítomen a znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu -NO2, -CN, -COR^ , -COOR^ nebo je tento substituent -3 A zr připojen na jeden substituent ze skupiny R , Y, R nebo R , jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, 5 ’ R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, /Γ R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, • · 400 • * · * « * * · * Μ* · I butylovou skupinu 1-methylpropvlovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků vzorce (al) až (a51) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R1, Y, R2 nebo R1, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje atom dusíku, £ ke kterému je připojen Ru substituent a který je nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy. 1 Sloučenina podle nároku 2, ve které: R2 znamená skupinu -NR2 SC^R^ , -NR2 COOR2 , -NR2’C0R2’, -NR2’cONR2’? nebo -NR2’CSNR2’2; 9 » , “ 2 R“ znamena atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou - 401 • * * * « · * ·· skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, jako například 2-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlnrfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu; R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 1,1,l-trifluorbutylovou skupinu, allylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, 4-ethylfenylovou skupinu, skupinu 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,5-dichlorfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, kafr-10-ylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-t-butylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxy-5-methylfenylovou skupinu, 2,3,5,6-tetramethylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 402
    -> c Λ -·
    skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-chlor-6-methoxyfenylovou skupinu, 2- trifluormethylfenylovou skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovou skupinu, 2-arylsulfonylfenylovou skupinu, 3- (N-acetyl-6-methoxy)anilinovou skupinu, 2-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-N-acetylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 2.4- difluorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 3.4- difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 4- trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 4-chlor-2-trifluorfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxy-4-bromfenylovou skupinu, 2-fluor-4-trifluormethylfenylovou skupinu, 8-chinolinylovou skupinu, skupinu vzorce
    Cl CH 3 Cl
    a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 2. 403
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, ve které: R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním nebo více zbytky , které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, 411 411 ·· • * ♦ #··· a ♦ * a ·»** 9 · · · • ······ i · *a « • a · · · · · · * · ·» ·· · a* · suus Li LUOvané ueiiváL^ lcuulu akupiu uóbu na^yccnc nebe nenasycené případně substituované heterocyklické analogy těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2, ve které: Λ R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, U znamená přímou vazbu, V znamená skupinu -CHR -; n R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou - 412 * * methoxyskupinou nebo až dvěma fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, C znamená přímou vazbu nebo skupinu Rs/ X N I R S V znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, X znamená 0 nebo S, Y znamená přímou vazbu, R~* není přítomen, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které: R* znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, Λ R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou 413 t# ·# ·· ·Μ· • ♦ · · · · « « t ♦ · t · · » t « • · ··· v § · · · · « skupiiiu, cyklobatylovou skupinu, cyklcpcntylovou skupinu cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, substituované deriváty odvozené od těchto skupin nebo nasycené nebo nenasycené, případné substituované heterocyklické analogy odvozené od těchto sloučenin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkínylovou skupinu, U znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, V znamená skupinu -NR®CO- nebo -NR^SC^-; Q R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, fenoxyethylovou skupinu nebo substituovaný derivát těchto skupin, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, nebo 2,4-můstkovou thienylenovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jednu alkoxy skupinu nebo halogenový zbytek, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jednu alkylovou skupinu, V znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, C znamená skupinu: 5 - 414 #· • * Y '•"Ν'"' II .X znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a51) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů A Z R , Y nebo R°, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent R^ a který může být 9 415
    f «· • 9 ♦ Φ nasycený nebo nenasycený a/ncbc ήΛ^ρ nhnahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methyl-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-methyl-butylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a5l) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y nebo R^, jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent R^ a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, - 416 • · ·· • · • * • 9 9 * » · 9·· » 9 • ·· 9 9 Ψ1 «·># « · · • » * • · · » • · · ·# * «
    *· * X znamená skupiny CHNO2, CHCN, O nebo S; Y znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo methinovou skupinu, R^ není přítomen, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylovou skupinu, 5-methyl-2-hexylovou skupinu, allylovou skupinu, propinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituované deriváty odvozené od těchto skupin, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylovou skupinu obsahující v perfluoralkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze zbytků (al) až (a51) nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R , Y nebo R4 , jestliže jsou přítomny, za vzniku případně substituovaného heterocyklického čtyřčlenného až šestičlenného kruhového systému, který obsahuje dusíkový atom, ke kterému je připojen substituent K~ a který múze být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy,
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, ve které: 7 U znamená přímou vazbu nebo skupinu -CHR -, 7 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo substituované deriváty těchto skupin, případně substituovanou alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, A znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methoxyskupinou nebo až dvěma fluorovými zbytky, B znamená 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1.4- můstkovou fenylenovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, V znamená přímou vazbu nebo skupinu -Cř^-, C znamená skupinu
    R X znamená 0 nebo S, Y znamená přímou vazbu. 418
    RJ není přítomen, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno shora.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, ve které: A znamená 2,4-můstkovou thienylenovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jednu alkoxyskupinu, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo de f i nováno shora.
  12. 12. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce í: O "O R3 ! U , N 'V-A-B-W C .R4 R 2 (*) vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně: (a) reakci derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (2): O
    ve kterém: P znamená běžnou chránící skupinu, pevnou fázi použitou k provedení reakce v pevné fázi nebo má stejný význam jako v nároku 1, A znamená fenylenovou skupinu, která je 1,3-substituovaná nebo 1.4-substituovaná, nebo thienylenovou 419 eVimi nn V+pfá íp "2 íl-cnhcti tnnvatiá nehn 2 . í-substituovana. pokud se týče V a L a případné obsahuje další zbytky, L znamená -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, ~^2+ nebo organokovový zbytek, přičemž ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 1, s fenylovou sloučeninou obecného vzorce (3): M—B—V—D (3) ve kterém: M znamená -Η, -I, -N2+, -C00C0BN02 nebo organokovový zbytek, B znamená fenylenovou skupinu, která je 1,3-substituovaná nebo 1,4-substituovaná, pokud se týče M a V-D, a případně obsahuje další zbytky, V má stejný význam jako je definováno v nároku 1, D znamená -NC>2, -NH2 nebo -CHO, přičemž se získá bifenylová nebo thienyl-fenylová sloučenina obecného vzorce (4): P O
    u R* V-A-B-W-D (4) ve které všechny zbytky máji stejný význam jako bylo definováno shora, (b) převedení zbytku D na odpovídající aminoskupi nu, jestliže D neznamená -NH2, a (c) v případě potřeby derivatizaci přítomných dusíkových atomů ve vhodných časových okamžicích při postupu přípravy a/nebo převedení takto získané sloučeniny na volnou 420 kyselinu a/iicbu kunvcizi této získané sloučeniny na někteří z jejích fyziologicky přijatelných solí reakcí s anorganickou nebo organickou bazickou sloučeninou nebo kyselinou.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že všechny stupně se provádí během připojování derivátu karboxylové kyselina obecného vzorce (2) na pevnou fázi.
  14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (2): ve kterém L znamená -F, -Cl, -Br nebo -I, a ostatní zbytky mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 12, uvádí do reakce s fenylovou sloučeninou obecného vzorce (3), ve kterém M znamená organokovový zbytek, a ostatní substituenty mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 12, v přítomnosti paládiové sloučeniny a fosfanu.
  15. 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (2) obsahuje sulfonamidovou nebo karbamátovou skupinu, která vznikla reakcí aminoskupiny z odpovídajícího prekurzoru derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (2) se sulfonylhalogenidem nebo karbamoylhalogenidem.
  16. 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že v případě, že D znamená skupinu -NO2 ve sloučenině obecného vzorce (4), potom se převedení D na aminoskupinu provádí v přítomnosti cínaté sloučeniny. - 421
  17. 17. Způsob podle nároku 12, vyznačujíc! se tím, že v případě, že D znamená skupinu -CHO ve sloučenině obecného vzorce (4), potom se převedení D na aminoskupinu provádí reakcí s aminem za použití redukčních podmínek.
  18. 18. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že v případě kdy sloučenina obecného vzorce (4) obsahuje substituent D, který znamená aminoskupinu, se tato skupina převede na močovinovou jednotku nebo thiomočovinovou jednotku reakcí této aminoskupiny s derivátem kyseliny uhličité nebo derivátem kyseliny thiouhličité a následně se provede reakce s aminem obecného vzorce NHR4R6 ve kterém R4 a mají stejný význam jako bylo definováno shora.
  19. 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jednu ze sloučenin definovaných v některém z nároků 1 až 11.
  20. 20. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 k výrobě farmaceutického prostředku, který má integrin-antagonistický účinek.
  21. 21. Použití sloučeniny obecného vzorce í : R Ό O
    U ,N . 'V-A-B-W C (1) R2 422 422
    ♦ · ♦* ve kterém: R·*· znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, Λ R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou alkinylovou skupinu, -nr2’coor2’ -nr2’cor2’ -nr2’conr2 skupiny -NR2 S02R^ nebo -NR2’CSNR2’2; R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, U znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, V znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, skupinu -NR CO- nebo -NR S02-, A a B navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají 1,3-můstkovou fenylenovou skupinu nebo 1,4-můstkovou fenylenovou skupinu, nebo 2,4-můstkovou thieny1enovou skupinu nebo 2,5-můstkovou thienylenovou skupinu, přičemž každá z nich může obsahovat případně další ··«· - 423
    subst ituenty, V znamená přímou vazbu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu, C znamená přímou vazbu nebo skupinu
    nebo skupinu \ Rs 1 hU / znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklícký zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů , Y, nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklícký kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklícký zbytek, alkylaminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze 424 ·· ΦΦ ·Φ ΦΦφΦ ΦΦ Φ ···· · * · * · • * · · Φ · * ·· · • Φ Φ Φ Φ Φ Φ · · · · Φ Φ Φ Φ ® Φ Φ Φ · * * »· #Φ ·« φ ΦΦ ΦΦΦ ^ ť ί* substituentů R , Υ, RJ nebo R" , jes-tliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, X znamená skupinu CHNO2, CHCN, O, N nebo S, Y znamená přímou vazbu nebo případně substituovanou alkylenovou nebo alkinovou skupinu, R^ je nepřítomen nebo znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, skupiny -NC^, -CN, -COR^ , -COOR^ nebo je tento s.ubstituent připojen na jeden ze substituentů, , Y, nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, který obsahuje X a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, C * R znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další heteroatomy, R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo aroylovou skupinu, nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný heterocyklický zbytek, alkyl aminovou skupinu, alkylamidovou skupinu nebo je tento substituent připojen na jeden ze substituentů R^, R^1, Y nebo R^, jestliže jsou přítomny, přičemž vznikne případně substituovaný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje atom dusíku, ke kterému je vázán R^, a který může být nasycený nebo nenasycený a/nebo může obsahovat další 425
    *· • « • · • · · · · • ·
    heteroatomy, a jejich fyziologicky přijatelných solí a stereoisomerů k výrobě farmaceutických prostředků pro inhibování angiogeneze a/nebo terapii a profylaxi rakoviny, osteolytických onemocnění, jako je osteoporóza, arterioskleróza, restenoza, revmatoidní artritida a oftalmické poruchy.
  22. 22. Použití podle nároku 21, při kterém se sloučenina podle některého z nároků 1 až 11 použije k výrobě farmaceutického prostředku k inhibování angiogeneze a/nebo k terapii a profylaxi rakoviny, osteolytických onemocnění, jako je osteoporóza, arterioskleróza, restenoza a oftalmické poruchy. Zastupuj e: Dr. Miloš Všetečka
CZ20012185A 1998-12-16 1999-12-13 Nové bifenylové sloučeniny a sloučeniny analogické bifenylovým sloučeninám, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a pouľití těchto sloučenin a prostředků jako antagonistů integrinu CZ20012185A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21338198A 1998-12-16 1998-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012185A3 true CZ20012185A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22794904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012185A CZ20012185A3 (cs) 1998-12-16 1999-12-13 Nové bifenylové sloučeniny a sloučeniny analogické bifenylovým sloučeninám, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a pouľití těchto sloučenin a prostředků jako antagonistů integrinu

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1140809B1 (cs)
JP (1) JP2002532465A (cs)
KR (1) KR20010086112A (cs)
CN (1) CN1334801A (cs)
AT (1) ATE303359T1 (cs)
AU (1) AU761407B2 (cs)
BG (1) BG105574A (cs)
BR (1) BR9916367A (cs)
CA (1) CA2355161A1 (cs)
CZ (1) CZ20012185A3 (cs)
DE (1) DE69927050T2 (cs)
EE (1) EE200100317A (cs)
ES (1) ES2249059T3 (cs)
HR (1) HRP20010531A2 (cs)
HU (1) HUP0105432A3 (cs)
ID (1) ID30235A (cs)
IL (1) IL143484A0 (cs)
MA (1) MA25331A1 (cs)
NO (1) NO20012975L (cs)
NZ (1) NZ512339A (cs)
PL (1) PL348260A1 (cs)
SK (1) SK8432001A3 (cs)
WO (1) WO2000035864A1 (cs)
ZA (1) ZA200114432B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809396B1 (fr) * 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
GB2367817A (en) * 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Cyclic carboxylic acids as integrin antagonists
ES2200617B1 (es) * 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
WO2002076926A1 (en) * 2001-02-02 2002-10-03 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc chemokine receptor antagonists
CN1289471C (zh) * 2001-04-16 2006-12-13 先灵公司 作为cxc－趋化因子受体配体的3,4－二取代的环丁烯－1,2－二酮
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
DE10135315A1 (de) * 2001-07-19 2003-01-30 Bayer Ag Stents
JP2005505595A (ja) 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
WO2003080053A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040570A1 (es) 2002-10-09 2004-08-30 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos del receptor de cxc- y cc-quimiocina
AU2003290120A1 (en) 2002-11-19 2004-06-15 Galderma Research & Development, S.N.C. Biaromatic compounds which activate PPAR-Gama type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
KR20050111306A (ko) 2002-11-19 2005-11-24 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제 억제제로서의 치환된 아릴 티오우레아 및관련 화합물
FR2847251B1 (fr) * 2002-11-19 2006-11-17 NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
ATE355273T1 (de) 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
US7544699B2 (en) 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
TW200530231A (en) 2003-12-22 2005-09-16 Schering Corp Isothiazole dioxides as CXC-and CC-chemokine receptor ligands
TW200600492A (en) 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2006003500A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
DE602004021404D1 (de) 2004-12-23 2009-07-16 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung
MX2008000367A (es) 2005-06-29 2008-03-07 Schering Corp Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos de receptor de quimiocina en la que dos cisternas son separadas por un solo aminoacido.
EP1912971A2 (en) 2005-06-29 2008-04-23 Shering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
CA2617055A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Bayer Healthcare Llc Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity
CA2635531C (en) 2005-12-29 2014-06-17 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
TW200811164A (en) * 2006-05-12 2008-03-01 Jerini Ag New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
EP2170335A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101591332B (zh) * 2008-05-30 2014-04-16 莱西肯医药有限公司 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法
WO2009156421A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Topotarget A/S Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
CN102702135B (zh) * 2012-06-15 2014-05-28 中国农业大学 一种含苯并噻唑结构的苯甲酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用
PT2953948T (pt) * 2013-02-07 2017-12-12 Scifluor Life Sciences Inc Antagonistas de integrina fluorada
JP7475635B2 (ja) * 2020-01-30 2024-04-30 公立大学法人大阪 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
DE69710319T2 (de) * 1996-03-29 2002-08-14 G.D. SEARLE & CO., CHICAGO Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
EP0907637A1 (de) * 1996-06-28 1999-04-14 MERCK PATENT GmbH Phenylalanin-derivate als integrin-inhibitoren
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion

Also Published As

Publication number Publication date
EP1140809A1 (en) 2001-10-10
BR9916367A (pt) 2001-10-30
KR20010086112A (ko) 2001-09-07
SK8432001A3 (en) 2001-12-03
CA2355161A1 (en) 2000-06-22
IL143484A0 (en) 2002-04-21
EP1140809B1 (en) 2005-08-31
HRP20010531A2 (en) 2002-08-31
EE200100317A (et) 2002-08-15
ES2249059T3 (es) 2006-03-16
JP2002532465A (ja) 2002-10-02
WO2000035864A1 (en) 2000-06-22
HUP0105432A3 (en) 2002-12-28
PL348260A1 (en) 2002-05-20
AU761407B2 (en) 2003-06-05
DE69927050D1 (de) 2005-10-06
MA25331A1 (fr) 2001-12-31
BG105574A (en) 2002-01-31
ZA200114432B (en) 2002-05-30
ATE303359T1 (de) 2005-09-15
NZ512339A (en) 2003-03-28
AU2431200A (en) 2000-07-03
NO20012975L (no) 2001-08-13
CN1334801A (zh) 2002-02-06
ID30235A (id) 2001-11-15
NO20012975D0 (no) 2001-06-15
DE69927050T2 (de) 2006-06-29
HUP0105432A2 (hu) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012185A3 (cs) Nové bifenylové sloučeniny a sloučeniny analogické bifenylovým sloučeninám, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a pouľití těchto sloučenin a prostředků jako antagonistů integrinu
US6677360B2 (en) Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6420396B1 (en) Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
DK174922B1 (da) Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
KR100688740B1 (ko) 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
AU702487B2 (en) Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
DK171888B1 (da) Benzoe- og phenyleddikesyreamidderivater, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne, samt mellemprodukter
SK6572000A3 (en) Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them
PT889876E (pt) Derivados de fenilenossulfonamidas meta-substituidas
CA2306460A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU2004299454A1 (en) N-substituted-N-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CA2143191A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US6291503B1 (en) β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
US6201130B1 (en) N-arylsulfonylamino acid omega-amides
JP2003500389A (ja) α−アミノ−β−スルホニルヒドロキサム酸化合物
MXPA05012884A (es) Derivados de nitrilo de benzamida.
ZA200207326B (en) IL-8 receptor antagonists.
KR100361827B1 (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체
KR100242266B1 (ko) 캄포 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제
JP2000095743A (ja) ベンズアミド誘導体の合成法
MXPA01004000A (en) Thiazole-derivatives
AU2260500A (en) Protease inhibitors - III
CZ309599A3 (cs) Aromatické sulfonylové sloučeniny alfa - hydroxy hydroxamové kyseliny
CZ20001610A3 (cs) Dipeptid-nitrily, způsob jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutických činidel