CZ20012493A3

CZ20012493A3 - Prostředek se zlepąenou stabilitou a způsob jeho pouľití

Info

Publication number: CZ20012493A3
Application number: CZ20012493A
Authority: CZ
Inventors: Douglas Joseph Dobrozsi
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2001-11-14
Also published as: ID30508A; CA2360358A1; NO20013440L; TR200101929T2; US20020086878A1; CO5430216A1; CN1346270A; KR20010093256A; JP2002534462A; PE20001397A1; EP1143973A2; WO2000041692A3; HUP0105279A3; AU3344900A; WO2000041692A2; HUP0105279A2; BR0007428A; NO20013440D0

Description

Prostředek se zlepšenou stabilitou a způsob jeho použití

Oblast techniky

Předložený vynález se týká prostředku se zlepšenou stabilitou, který dodává farmaceuticky účinné složky, zvláště takové, které mají malou rozpustnost ve vodě. Tyto prostředky mají výjimečnou stabilitu, jestliže se používají v různých formách produktů, mezi které patří tablety, kapalné elixíry umístěné do úst a eventuálně polykané nebo se mohou dodávat jako pastilky naplněné kapalinou, dávkovači zařízení s měřením kapaliny, rozprašovače a jedlé tobolky uvolňující kapalinu. Tyto prostředky jsou zvláště užitečné pro léčení příznaků souvisejících s respiračními onemocněními.

Dosavadní oblast techniky

Mezi způsoby dodávání farmaceuticky účinných složek patří dodávání účinných složek intranazálním, pulmonámím, bukálním, sublinguálním, transdermálním a rektálním podáváním. Tyto cesty mají tendenci používat se kvůli vyhnutí se metabolismu prvního průchodu léčiv, která jsou polykána. Metabolismus prvního průchodu znamená uspořádání a pořadí umístění metabolizujících enzymů v těle člověka vzhledem k cestě, kterou procházejí látky, které vstupují do gastrointestinálního traktu polknutím a které jsou absorbovány do normálního krevního oběhu. Položky polknuté lidmi, včetně potravy, nápoje a léčiv, vstupují do žaludku a odtud procházejí do tenkého střeva. Mnohé chemikálie, které souvisejí s potravou, nápojem nebo léčivem, procházejí mukózními membránami v gastrointestinálním traktu a do krve v mezenterických cévách vycházejících z tenkého střeva. Krevní tok z mezenterických cév prochází do jater. Metabolizující enzymy mukózních membrán tenkého střeva a jater mohou chemicky měnit povahu látek procházejících z tenkého střeva do jater a do normálního krevního oběhu těla. Jelikož všechna polykaná léčiva jsou podrobena metabolizující kapacitě střevních mukózních membrán a jater před vstou• · · · · · • · · · pěním do normálního krevního oběhu těla, často pouze malá část těchto látek prochází nemetabolizována a dosahuje normální krevní oběh.

Vyhnutí se metabolismu prvního průchodu může zvyšovat biologickou dostupnost nebo koncentraci podávané sloučeniny v těle. Metabolická tvorba metabolitú podávané sloučeniny však může ve stejné době poklesnout. Jestliže je tvorba metabolitů při metabolismu první cesty žádoucí, není výhodné vyhnout se metabolismu první cesty, protože to logicky vede k nižšímu množství metabolitú v krvi. Navíc, koncentrace účinné látky v krvi se může zvýšit, což vede k potenciální toxicitě nebo vedlejším účinkům připisovaným účinné složce jako takové. Snížení množství účinné složky v dávce kvůli vyhnutí se toxicitě současně snižuje hladiny účinného metabolitú v obíhající krvi. To vede ke snížení terapeutického účinku a nakonec příznivého vlivu na pacienta. Aby se dosáhlo toho, že léčení je účinné a že se vyhne nechtěným vedlejším účinkům, musí být modifikován prostředek a prostředky pro jeho dodávání.

Respirační onemocnění pokrývají široký rozsah onemocnění, mezi něž patří virové infekce a alergické reakce na inhalované alergeny. Virové infekce v horním dýchacím traktu vedou u lidí k onemocněním obvykle označovaným jako nachlazení nebo chřipka. Takové onemocnění je u populace zcela obvyklé a může způsobovat významnou nepohodu a utrpení. Také inhalace alergenů má negativní dopady na značnou část populace ve stejném nebo dokonce v ještě větším stupni než mají virové infekce.

Obecně neexistují požadované účinné a vhodné způsoby předcházení virovým infekcím nebo alergiím. V případě virových infekcí přirozené obranné mechanismy těla bojují s infekcí po dobu normálně v rozmezí od 3 dnů do 2 týdnů. Toto je případ, kdy nejobvykleji používaná léčiva léčí nepříjemné, problematické příznaky těchto respiračních onemocnění. Mezi tyto příznaky patří ucpaný nos a nos, ze kterého teče, bolestivost a zánět v nose a v krku, záchvaty kašle, celková bolest těla, teplota a bolení hávy. Z těchto příznaků je považováno za nejproblematičtéjší a nejnepříjemnější kašlání v nekontrolovatelných záchvatech. Kašlání přerušuje normální dýchání, vede • · · · • · ke zvýšeným bolestem hlavy a bolestem v krku stejně jako ke ztrátě spaní u toho, kdo jí trpí, a u dalších lidí žijících s tímto člověkem.

Prostředky používané pro léčení shora uvedených příznaků spadají obecně do jedné z následujících farmakologických klasifikací: antihistaminy, látky snižující překrvení, antitusika, expektorancia, mukolytika, analgetika a antipyretická a protizánětlivá činidla. Prostředky se vyrábějí v četných formách, nejobvyklejší jsou kapalné sirupy a elixíry pro polykání, ústní kapky a pastilky a rovněž inhalační prostředky a místní krémy nebo omývadla, která uvolňují těkavá činidla, která jsou inhalována nosem do dýchacího traktu. Tyto prostředky se typicky bezprostředně polykají nebo se pomalu rozpouštějí v ústech. Typicky obsahují účinné složky, jako je guafenesin, který napomáhá tělu při odstraňování nadbytečného slizu nebo hlenu z dýchacího ústrojí, difenhydramin, který snižuje negativní účinky, mezi které patří kašlání a další příznaky, díky histaminu produkovanému v těle v přítomnosti virové infekce, a dextromethorfan, který působí v části mozku člověka při regulování reflexu kašlání. Pro zmírnění kašle je ve světě z těchto účinných složek nejobvykleji používán dextromethorfan.

Dextromethorfan, svojí povahou fyzikálněchemických a absorpčních vlastností a vlastností týkajících se jeho biologické dostupnosti, je velmi dobrým kandidátem pro zvýšení biologické dostupnosti jinými způsoby podávání než je polykání. V patentech a farmaceutické literatuře bylo například popsáno, že podstatné zvýšení biologické dostupnosti lze dosáhnout použitím intranazálních přípravků: viz H. Char a spol.: Nasal Delivery of 14-C dextromethorphan in Rats, Journal of Pharmaceutical Sciences 1992, 81, 750.

Podstata vynálezu

Co nebylo dosud uskutečněno je, že účinné sloučeniny, které jsou kombinovány s tradičními rozpouštědly, mohou mít positivní účinek, jestliže se k prostředkům přidávají příslušná činidla. Přidání vody k prostředku, zvláště takovému, který • · · · obsahuje účinné složky málo rozpustné ve vodě, překvapivě zlepšuje stabilitu účinné složky v takových prostředcích.

Prostředky podle předloženého vynálezu poskytují vynikající dodávání účinných složek na orální povrchy, zvláště jestliže existují jako perorální produkty. Tyto prostředky také prokazují vynikající životnost, jestliže jsou zahrnuty v rozmanitých formách výrobku, mezi něž patří tablety, pastilky naplněné kapalinou, dávkovači zařízení s odměřováním kapaliny, rozprašovače a jedlé tobolky uvolňující kapalinu. Tyto prostředky jsou zvláště užitečné pro léčení příznaků souvisejících s respiračními onemocněními.

Co nebylo dosud realizováno je to, že po pečlivém a pilném výzkumu farmaceutických, terapeutických a vedlejších účinků účinných sloučenin mohou být vyrobeny prostředky, které positivně zlepšují terapeutický účinek bez zvýšených vedlejších účinků nebo toxicity. Tyto sloučeniny mají zlepšenou stabilitu ve formě produktu vybraného pro dodávání takových prostředků. Tento příznivý účinek se dosáhne přidáním činidel pro sestavování prostředků obsahujících účinnou složku, která podporují stabilitu účinné složky v přípravku. Tato činidla jsou účinná při snižování a dokonce odstraňování nestability existující díky oxidační degradaci účinné složky, čímž se rozšiřuje životnost prostředků.

Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat zlepšené prostředky pro léčení příznaků souvisejících s dýchacími obtížemi, zvláště minimalizování záchvatů kašle. Jeden zvláště výhodný prostředek existuje ve formě bezvodých, hydrofilních kapalin ve velmi stabilním prostředí pro rychlé dodávání účinných složek zahrnujících antitusika, antihistaminy (zahrnující nesedativní antihistaminy), sloučeniny snižující překrvení, expektorancia, mukolytika, analgetika, antipyretická a protizánětlivá činidla a lokální anestetika pro léčení příznaků dýchacích onemocnění, což je zvláště pravdivé pro tento vynález. Tyto prostředky mohou být dávkovány použitím rozmanitých forem produktů a nebo případných balení pro dodávání. Prostředky podle předloženého vynálezu poskytují požadovanou aktivitu, při čemž se minimalizují po• · · · · · tenciální vedlejší účinky účinných sloučenin. Předmětem předloženého vynálezu je také získat způsoby dosažení rychlého transmukózního dodávání shora uvedených prostředků.

V další části popisu jsou uvedeny definice a pojmy, které jsou zde používány.

1. Transmukózní dodávání: transmukózní dodávání označuje aplikaci léčiv na mukózní membrány orální dutiny, zahrnující tvář, rty, dáseň, patro a jazyk, s cílem projití léčiva pokožkou pokrývající tato místa a vstoupení do krevního oběhu.

2. Terapeutická dávka: terapeutická dávka označuje takové množství látky, které bude při podání osobě ve vhodné formě produkovat žádaný účinek v těle s minimálními nežádoucími vedlejšími účinky.

3. Farmaceuticky účinná složka/účinná složka: farmaceuticky účinná složka/účinná složka znamená chemickou molekulu, která vykazuje žádaný účinek na tělo, jestliže se podává v příslušném množství a v příslušné formě.

4. Aktivní metabolity: aktivní metabolity znamenají chemické částice farmaceuticky účinné složky, které se vytvoří při tom, když účinná složka podléhá metabolismu.

5. Monomolekulámí disperze: monomolekulámí disperze označuje skutečnost, že molekuly účinné složky jsou volné a nepřekážejí difúzi asociací do krystalických nebo amorfních pevných forem nebo polymolekulámí asociace.

6. Procentuální hodnota rozpustnosti: Procentuální hodnota rozpustnosti znamená mez rovnovážné rozpustnosti nebo maximální rozpustnost molekuly v rozpouštědle za obvyklé teploty místnosti, vyjádřenu jako hmotnostní procento molekul v prostředku.

7. Bezvodé rozpouštědlo: bezvodé rozpouštědlo znamená taková rozpouštědla, která obsahují méně než 5 % hmotn. vody.

V následující části tohoto popisu bude předložený vynález podrobné popsán.

Framaceuticky účinné složky: Prostředky podle předloženého vynálezu obsahují farmaceuticky účinné složky zde také označované jako účinné složky pro léčení onemocnění, zvláště příznaků souvisejících s respiračními chorobami, jako je nachlazení, chřipka a také alergie. Mezi tyto účinné složky patří ty, které jsou často používány pro léčení nejproblematičtéjších příznaků, mezi které patří ucpaný nos a nos, ze kterého teče, bolesti a zánět v nose a krku, záchvaty kašle, celkové bolesti těla, teplota a bolest hlavy. V předloženém vynálezu, jestliže se účinné složky zkombinují s rozpouštědly, účinné složky dosahují zvýšeného transmukózního dodávání do krve. V tom případě, když účinné metabolity přispívají k žádanému terapeutickému účinku, tohoto zvýšeného dodávání se dosáhne bez zřetelného snížení množství odpovídajících aktivních metabolitú. Dále pak se množství účinné složky v krvi udržuje na hladině, která zamezí nechtěným vedlejším účinkům, ke kterým dochází při příliš vysokých hladinách účinné složky v krvi.

Prostředek obsahuje farmaceuticky účinnou složku a rozpouštědlo. Ve zvláště výhodném provedení toto rozpouštědlo znamená hydrofilní, s vodou mísitelné, bezvodé rozpouštědlo, při čemž farmaceuticky účinná složka v neionizované formě má procentuální hodnotu rozpustnosti v tomto rozpouštědle za teploty místnosti 0,075 nebo více % hmotn. a farmaceuticky účinná složka existuje ve volné, neionizované formě jako monomolekulámí disperze v rozpouštědle.

Výhodné farmaceuticky účinné složky podle předloženého vynálezu mají molekulovou hmotnost menší než 500 gramů na mol, jsou schopny být ionizovány, jestliže existuje ve vodném rozpouštědle, a mají koeficient roztřepání mezi oktanol a vodu, jestliže existuje v neionizované formě, alespoň 100. Koeficient roztřepání mezi oktanol a vodu je popsán v A. Martin, P. Bustamante a A. H. C. Chun: Physical • · · · · ·

Pharmacy, čtvrté vydání, Lea and Febiger Publishers, Filadelfie, 1993, str. 237; zde je zahrnuta jako odkaz.

Mezi účinné složky, které obsahují prostředky podle předloženého vynálezu, patří účinné složky, které spadají do alespoň jedné z následujících farmakologických klasifikací: antitusika, antihistaminy, nesedativní antihistaminy, sloučeniny snižující překrvení, expektorancia, mukolytika, analgetika, antipyretická protizánětlivá činidla, lokální anestetika a jejich směsi. Mezi odkazy, která popisují použití takových účinných složek, patří J. G. Hardman: The Pharmacologic Basis of Therapeutics, deváté vydání, McGraw-Hill, New York 1995. Mezi účinné složky, které spadají do těchto farmakologických klasifikací, patří ty, které jsou vhodné pro absorpci mukózními tkáněni. Tyto účinné složky se mohou používat samotné nebo v kombinaci s jinými účinnými složkami, které nejsou nutně tímto způsobem absorbovány a mohou se sestavovat existujícími způsoby sestavování prostředků.

Jestliže se účinné složky používají pro mukózní absorpci, koncentrace účinných složek v rozpouštědlové části prostředku je s výhodou 125 nebo méně % procentuální hodnoty rozpustnosti, výhodněji procentuální hodnota rozpustnosti farmaceuticky účinné složky nebo méně. Pro maximalizování příznivých účinků prostředků podle předloženého vynálezu existuje účinná složka s výhodou v roztoku jako monomolekulámí disperze. Absorbované účinné složky užitečné v předloženém vynálezu jsou přítomny v rozpouštědlovém systému v množství od 0,075 % do 25,0 %, s výhodou od 0,28 % do 10,0 % hmotn. z hmotnosti prostředku. Je výhodné, že uvedená účinná složka existuje ve volné, neionizované formě jako monomolekulámí disperze v uvedeném rozpouštědlovém systému. V těch případech, kdy existují bud formy solí nebo ionizované formy aktivního léčiva, je výhodné použít nenabitou volnou formu (nikoliv sůl) tohoto léčiva podle předloženého vynálezu.

Antitusika jsou účinné složky příslušného použití pro zastavení nekontrolovatelných záchvatů kašle. Mezi antitusika užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na né, skupina sestávající z kodeinu, dextromethorfanu, dex·· ··* · trorfanu, difenhydraminu, hydrokodonu, noskapinu, oxykodonu, pentoxyverinu a jejich směsí. Z těchto antitusik je výhodným dextromethorfan. O dextromethorfanu je známo, že má farmakologickou aktivitu jako činidlo typu antitusika a že je popsán v USA patentu č. 5 196 436, Smith, který je zde zahrnut jako odkaz. Jak se zde používá, dextromethorfan znamená racemethorfan, 3-methoxy-17-methylmorfinan (dl-cis-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-6-methoxy-11 -methyl-2H-10,4a-iminoethanofenantren a jejich farmaceuticky pňjatelné soli. Prostředky podle předloženého vynálezu obsahující dextromethorfan s výhodou obsahují od 0,1 % do 9,3 %, výhodněji od 0,26 % do 6,2 % a nejvýhodnéji od 1,16 % do 4,6 % hmotn. dextromethorfanu. V těchto prostředcích obsahujících dextromethorfan mohou být zahrnuta jiná bezpečná a efektivní množství jiných účinných léčiv kašle/nachlazení.

Mezi antihistaminy užitečné podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z akrivastinu, azatadinu, bromfeniraminu, chlorfeniraminu, klemastinu, cyproheptadinu, dexbromfeniraminu, dimenhydrinatu, difenhydraminu, doxylaminu, hydroxyzinu, meklizinu, feninaminu, fenyltoloxaminu, promethazinu, pyrilaminu, tripelennaminu, triprolidinu a jejich směsí. Mezi nesedativní antihistaminy užitečné podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z astemizolu, cetirizinu, ebastinu, fexofenadinu, loratidinu, terfenadinu a jejich směsí. Mezi látky snižující překrvení užitečné podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, efedrinu, fenylefrinu, oxymetazolinu a jejich směsí. Mezi expektorancia užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z chloridu amonného, guafenesinu, ipekakového kapalného extraktu, jodidu draselného a jejich směsí. Mezi mukolytika užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z acetylcysteinu, ambroxolu, bromhexinu a jejich směsí. Mezi analgetická, antipyretická a protizánětlivá činidla užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z acetaminofenu, aspirinu, diklofenaku, diflunisalu, etodolaku, fenoprofenu, flurbiprofenu, ibuprofenu, ketoprofenu, ketorolaku, nabumetonu, naproxenu, piroxikamu, kafeinu a jejich směsí. Mezi lokální anestetika užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, •· 9 99 9 skupina sestávající z lidokainu, benzokainu, fenolu, dykloninu, benzonotátu a jejich směsí.

Rozpouštědla: neionizovaná forma farmaceuticky účinné složky se udržuje použitím vybrané skupiny rozpouštědel. Podíl rozpouštědla v prostředcích podle předloženého vynálezu představuje od 60 % do 99,975 %, s výhodou od 70 % do 99 % a nejvýhodněji od 85 % do 98 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

Rozpouštědlem podle předloženého vynálezu za teploty místnosti je normálně kapalina. Je ve vodě rozpustná nebo je s vodou mísitelná. Rozpouštědla podle předloženého vynálezu jsou s výhodou vybrána ze skupiny sestávající z propylenglykolu, ethanolu, poly(ethylenglykolu) nebo PEG, propylenuhličitanu, monoethyletheru diethylenglykolu, poloxameru, glykofurolu, glycerolu a jejich směsí. Zvláště výhodným je propylenglykol. Existují směsi těchto rozpouštědel, které jsou zvláště výhodné pro jisté formy produktu podle předloženého vynálezu. Například jestliže formou produktu je elixír, kapalná tobolka nebo pastilka obsahující kapalinu, rozpouštědlo znamená kombinaci propylenglykolu, ethanolu a PEG. Jestliže produkt existuje jako sprej, rozpouštědlo je kombinací propylenglykolu, ethanolu, PEG a obvykle propylenkarbonátu. Množství každého rozpouštědla, které tvoří tyto směsi, je částečně závislé na příznivých estetických vlastnostech, které chce dosáhnout ten, kdo přípravek sestavuje. Nejvýhodnějšími jsou bezvodé formy shora uvedených rozpouštědel.

Voda: Voda dodává prostředkům podle předloženého vynálezu překvapující stabilizační příznivé vlastnosti. Bez ohledu na omezení příslušným mechanismem se předpokládá, že v předloženém vynálezu voda působí jako zachycovací činidlo pro oxy- a peroxy-radikály, které způsobují nebo usnadňují degradaci účinné složky před použitím uvedeného prostředku. To podporuje zlepšenou životnost prostředku stejně jako zlepšenou účinnost složení, jestliže se produkt skladuje po taková období, která jsou normální pro komerční produkty. Podle předloženého vynálezu je maximální množství vody 10 % hmotn., s výhodou do 1 % do 10 %, výhodněji od 5 do 10 % a nejvýhodněji od 5 % do 8 % hmotn. z hmotnosti prostředku, při čemž u uvedeného •4 ···♦ • · 0·* ·

prostředku existuje významné snížení degradace účinné složky před použitím (před použitím je definováno ve spisu).

Případné složky: Se zde popsanými farmaceutickými účinnými složkami se mohou používat složky, které normálně souvisejí s léčivy pro léčení nachlazení a chřipky. Takové složky jsou popsány v USA patentu č. 5 196 436, který je zde zahrnut jako odkaz. V předloženém vynálezu se mohou dále použít následující přísady:

Redukční činidla: Bylo zjištěno, že přidání redukčních činidel má příznivý účinkek na chemickou stabilizaci účinných složek obsažených v předloženém vynálezu. K tomuto jevu překvapivě dochází tehdy, jestliže účinná složka existuje v jiné fázi než redukční činidlo. Například jestliže účinná složka je rozpustná v nepolárním prostředí nebo fázi prostředku, zvolené redukční činidlo by mělo znamenat polární fázi, jako je voda. Proto přes to, že existují v oddělených fázích, chemická stabilita účinné složky je ještě positivně ovlivněna. Stejný příznivý účinek na stabilitu není pozorován, jestliže účinná složka a redukční činidlo jsou současně rozpuštěnými látkami v rozpouštědle. Proto redukční činidla užitečná v prostředku závisejí na vybrané účinné složce a na její rozpustnosti.

Redukční činidla jsou látky, která mají nižší redox potenciál než léčivo nebo adjuvans, která mají být chráněna proti oxidaci. Redukční činidla jsou snadněji oxidována než léčivo nebo adjuvans a jsou účinná v přítomnosti oxidačních činidel. Viz W. Lund: The Pharmaceutical DODEX 1994, 12. vydání, strana 290, The Pharmaceutical Press, zahrnutý zde jako odkaz. Redukční činidla v tomto vynálezu mají jistou hodnotu elektrodového potenciálu. Ten je definován Nemstovou rovnicí a prakticky se měří použitím standardních elektrochemických referenčních cel. Výsledné hodnoty se proto nazývají standardní elektrodový potenciál, E°, měřený ve Voltech (V). Srovnání standardních elektrodových potenciálů pro různé látky se může použít pro vyhodnocení účinnosti různých redukčních činidel; viz Wells: Pharmaceutical Preformulation 1988, str. 168 až 172, Ellis Horwood Limited Publishing, zahrnuta zde jako odkaz.

4 ·	Λ
•	V
9	• ·
•	•
	•

• · ·

Λ · • 1 · »« » • VA • ··· ♦ W·

Λ · ·· • «· * ··· ·

Redukční činidlo užitečné podle předloženého vynálezu má hodnotu E° větší než asi - 0,119 V, s výhodou od - 0,119 V do + 0,250 V. Výhodná redukční činidla jsou vybrána ze skupiny sestávající ze solí disiřičitanu zahrnující sodné a draselné soli, dithiothreitolu, thiomočoviny, thiosíranu sodného, thioglykolové kyseliny, terč, butylhydrochinonu (TBHQ), acetylcysteinu, hydrochinonu a jejich směsí.

Množství redukčního činidla užitečného podle předloženého vynálezu je od 0,005 % do 1,000 %, s výhodou od 0,500 % do 0,050 % a nejvýhodněji od 0,100 % do 0,010 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

Pufry a směsi pufrujících činidel, mezi které patří bazické pufry jako jednotlivé složky s pKa od 8 do 11, zahrnují triethanolamin, tromethamin, soli aminokyselin včetně alkalických solí glycinu, glycylglycinu, glutaminu nebo dalších aminokyselin, alkalické soli fosforečnanu a uhličitanu a jejich směsi. Pufry dodávají prostředku odolnost na změny pH po zředění prostředku slinami v rozmezí od 8 do 10.

Sladidla zahrnují aspartam, sacharin a jeho soli, sladidlo Sucralose™ (prodávané firmou McNeil Specialty Products Co., New Brunswick, NJ.), Prosweet™ (prodávaný Virginia Dare Extract Co., New York, NY), Magnasweet™ (prodávaný firmou MAFCO Worldwide Corp., Licorice Division, Camden, NJ.), glycyrrhizinát sodný, jeho soli, Talin™ (Thaumatin) a jeho zředěné produkty, jako je Talin GA90 (prodávaný Talin Food Company, Birkenhead, Anglie), Acesulfame K a jejich směsi.

Ochucovací činidla zahrnují anýz, silici máty pepmé, hřebíčkovou silici, blahovičníkovou silici, citron, limetky, medový citron, červené ovoce, mátu, grepfruit, pomeranč, třešňovou kolu a jejich směsi.

Smyslová činidla: V tomto vynálezu jsou užitečná také smyslová činidla vybraná ze skupiny sestávající z chladících činidel, sliny evokujících činidel a činidel vyvolávajících pocit tepla. Tato činidla jsou v prostředcích přítomna s výhodou v množství od 0,001 % do 10 %, s výhodou od 0,1 do 1 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

Mezi vhodná činidla vyvolávající pocit chladu a tepla patří karboxamidy, mentholy, thymol, kamfor, paprika, fenol, blahovičníková silice, benzylalkohol, salicylalkohol, ethanol, hřebíčková silice, hexylresorcinol, ketály, dioly a jejich směsi. Mezi výhodná činidla vyvolávající pocit tepla patří thymol, kamfor, paprika, fenol, benzylalkohol, salicylalkohol, ethanol, hřebíčková silice, hexylresorcinol, nikotinátové estery, jako je benzylnikotinát, ketály, dioly a jejich směsi.

Výhodnými chladícími činidly jsou paramenthan-karboxyamidová činidla, jako je N-ethyl-p-menthan-3-karboxamid (WS-3 dodávaný Sterling Organics), popsaný v USA patentu č. 4 136 163, vydaném 23. ledna 1979, Watson a spol., který je zde celý zahrnut jako odkaz. Výhodnými chladícími činidly jsou paramenthan-karboxyamidová činidla, jako je N-ethyl-p-menthan-3-karboxamid. Jiným výhodným paramenthan-karboxyamidovým činidlem je N,2,3-trimethyl-2-isopropylbutanamid, známý jako WS-23, a směsi WS-3 a WS-23.

Další výhodná chladící činidla jsou vybrána ze skupiny sestávající z mentholu, 3,1-menthoxypropan-1,2-diolu, známého jako TK-10, dodávaného Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japonsko, menthon-glycerol-acetálu známého jako MGA, vyráběného Haarmann and Reimer, menthyllaktátu známého jako Frescolat^(R), vyráběného Haarmann and Reimer, a jejich směsí.

Mezi další chladící činidla patří cyklické sulfony a sulfoxidy a další, všechna jsou popsána v USA patentu č. 4 032 661, vydaném 28. června 1977, Rowsell a spol., který je zde zahrnut jako odkaz.

Pojmy menthol a menthyl jsou zde používány tak, že zahrnují právo- a levotočivé isomery těchto sloučenin a jejich racemické směsi.

• · ···· · · ···· · · ·· · · · · · · · • · ··· · · · ··<··· · · 9 · · · · ·

TK-10 je podrobně popsán v USA patentu č. 4 459 425, vydaném 10. července 1984, Amano a spol., a je zde zahrnut jako odkaz.

Činidla vyvolávající tvorbu slin podle předloženého vynálezu zahrnují činidlo Jambu^(R) vyráběné Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japonsko.

Mezi činidla vyvolávající pocit tepla patří paprika a nikotinátové estery, jako je benzylnikotinát.

V další části spisu je popsán způsob použití. V pojmech způsobů dodávání účinné složky se obecně přijímá, že orální mukózní dodávání dovnitř úst musí být zacíleno na subliguální oblast, aby se dosáhl velmi rychlý terapeutický účinek; viz D. Harris a J. R. Robinson: Drug Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity, Journal of Pharmaceutical Sciences 1992, 81, 1. Tyto formy dávkování jsou navrženy tak, aby se umístily pod jazyk, na spodek úst, a držely tam nějakou delší dobu. Autoři vynálezu však zjistili, že velkého zvýšení biologické dostupnosti s velmi rychlou absorpcí lze dosáhnout tehdy, jestliže se předmětné prostředky umístí proti mukózní membráně úst, dokonce i na jazyk a polknou se. Formou podle vynálezu je roztok kapalného elixíru. Tento elixír je zamýšlen tak, že se aplikuje na jakoukoliv mukózní membránu v ústech. To lze dosáhnout použitím lékařského kapátka, které je kalibrováno tak, aby ukazovalo příslušné množství, které se má podávat, a nestříknutím elixíru na jazyk před spolknutím. Elixír může být rozprášen do úst a do krku a potom polknut. Může být uzavřen do tobolky do některého druhu obalu, což způsobuje, že je přenosný a vhodný pro dopravu a podávání bez toho, aby se měřilo množství kapalného elixíru. Mezi příklady obalu pro uzavření do tobolek patří tvrdé kandisy, které se používají pro pastilky, želatina nebo obaly na bázi škrobu. Elixír může být zabalen do malých ampulek pro okamžité použití, které lze snadno otevřít a nestříknout do úst celou nádobku obsahující přesné jednu terapeutickou dávku. Typické dávkové formy prostředku podle předloženého vynálezu obsahují ne více než 3 ml, s výhodou od 0,2 ml do 3 ml.

0 0 0 0 0 0	00 ·«·♦	00 0
• 0 0	0 0 0	0 «00
0 0	0 0 0	0 0 0
0 0 0 0 0	0 0 0	0 0 0 0 0

Jednou výhodnou formou je uzavřít kapalinu do tobolek z tvrdého kandisu nebo želatiny. Obal obsahuje látky pro předběžné ošetření mukózy a tedy zvýšení absorpce účinné složky z kapalného středu. K předběžnému ošetření dochází nasátím nebo žvýkáním materiálu obalu. Výhodné je časové oddělení léčení mukózy, ke kterému dochází nejdříve, následované přítomností účinné složky, která se má absorbovat. Příklady látek pro předběžné ošetření mukózních membrán jsou zesilovače pronikání membránou, které jsou obecně známy z oblasti techniky. Mezi příklady patří menthol, silice máty pepmé, povrchově aktivní činidla, jako je polysorbát 80 nebo poloxamer. Dalším příkladem předběžného ošetření mukózní membrány jsou pufry, jak jsou shora uvedeny, které by upravovaly mikrookolí pH kolem slinění na rozmezí od 8 do 11.

·· ···· · ♦ · · · · · · • · · · ♦ · · · · • · · · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	1,466
2	ethanol (100%)	9,000
3	6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4(3H)-one-
	2,2-dioxid; draselná sůl	0,450
4	propylenglykol	80,814
5	sodná sůl sacharinu	0,650
6	3-methoxy-propan-1,2-diol²	0,100
7	glycyrrhizinát monoamonný	0,150
8	ochucovací činidlo máty pepmé	2,000
9	ethylmethan-karboxamid	0,070
10	vyčištěná voda	5,000
11	methon-glycerin-acetál	0,300
	celkem	100,000

Acesulfam K dostupný od Nutrinova lne. Company of Somerrset, NJ-08873, USA ² TK10 dostupný od Takasago Company of Rockleigh, NJ-07657, USA

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenglykol, polyethylenglykol 600) a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Ve zbývající části ethanolu se popraví předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách.

Na jazyk se nakape kolem 1,5 gramu elixíru a potom se spolkne. Dextromethorfan se rychle absorbuje do krve.

Příklad 2

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	ethanol (100%)	10,000
3	propylenglykol	78,285
4	vyčištěná voda	5,000
5	triethanolamin	3,740
6	Sucralose	0,150
7	Pro-Sweet Liquid	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

• 9 999 9 9 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 99

999 9

99

999

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidá propylenglykol, kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K) a pufr. Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Ve zbývající části ethanolu a vodě se připraví předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách.

Na jazyk se nakape kolem 1,0 ml elixíru a potom se spolkne. Dextromethorfan se rychle absorbuje do krve.

• 0 0 0	000 0 0	• 0 0 0	0 0 0 0 •	0 0 0 • · 0 0
0	0	0 0	•	• 00
0 0 0 0	0	00	0	0 · 0 0 0

Příklad 3

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	propylenglykol	80,764
2	ethanol (100%)	9,000
3	vyčištěná voda	5,000
4	disiřičitan sodný	0,050
5	sodná sůl sacharinu	0,650
6	ochucovací činidlo máty pepmé	2,000
7	6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4(3H)-on-
	2,2-dioxid; draselná sůl¹	0,450
8	3-methoxypropan-1,2-diol²	0,100
9	methon-glycerin-acetál	0,300
10	ethylmethan-karboxamid	0,070
11	glycyrrhizinát monoamonný	0,150
12	dextromethorfanová báze	1,466
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycynŤiizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidá propylenglykol a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Přidá se disiřičitan sodný. Směs se míchá tak dlouho, dokud se

9 9 M»*	• · MM	9 9 ·
• · 9	• · ·	9 *99
• ·		9 9 9
• · · · ·	·· 9	9 · 9*9

všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Ve zbývající části ethanolu se připraví předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Prostředek se nechá odpočinout v míchací nádobě otevřené pro atmosféru 30 minut. Zfíltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách.

Příklad 4

Pastilky obsahující ve svém středu kapalinu

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	ethanol (100%)	2,000
3	vyčištěná voda	5,000
4	propylenglykol	84,825
5	thioglycerol	0,050
6	Sucralose	0,300
7	Pro-Sweet Liquid K	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

·· ·«·· 9 9 9	·♦ •	9 999 9 9	• · ·
♦	•	• 9
9 9	9 9	9 9	• ·	•
• ·	9	9 9	•	•
• 9 · · ·	99	•		« ·	« »

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidá propylenglykol a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku, kolem dvou hodin. Přidá se thioglycerol a směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Prostředek se nechá odpočinout v míchací nádobě otevřené pro atmosféru 30 minut. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok a ten se zfiltruje sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Obvykle používaným způsobem, jako je vytlačování lisováním, se vyrobí jednotlivé naplněné pastilky obsahující 1,0 ml kapaliny na pastilku.

Osoba si vloží pastilku naplněnou kapalinou do úst a saje pastilku tak dlouho, dokud se kapalná náplň neuvolní. Účinkem vysátí obalu pastilku dojde k jistému uvolnění kašle. Když se kapalný střed uvolní, dextromethorfan se rychle absorbuje do krve.

Příklad 5

Pastilky obsahující ve svém středu kapalinu

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	ethanol (100%)	2,000
3	vyčištěná voda	5,000
4	propylenglykol	5,000
5	glycinát sodný	5,000
6	Sucralose	0,300
7	Pro-Sweet Liquid K	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidá propylenglykol a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Připraví se vodná předsměs pufru (glycinát sodný) a přidá se do nádoby. Materiály se míchají tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Obvykle používaným způsobem,

• t <♦·· • · ·	• ♦ * · » · • · ·	♦ » ♦ Φ	1» • ·
♦ ♦	• · ·		• •
• · * · ·	• · ·	• ·	• · ·

jako je vytlačování lisováním, se vyrobí jednotlivé naplněné pastilky obsahující 1,0 ml kapaliny na pastilku.

Osoba si vloží pastilku naplněnou kapalinou do úst a saje pastilku tak dlouho, dokud se kapalná náplň neuvolní. Účinkem vysátí obalu pastilku dojde k jistému uvolnění kašle. Když se kapalný střed uvolní, dextromethorfan se rychle absorbuje do krve a během 10 minut dojde k úlevě od kašle.

Příklad 6

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	pseudoefedrinové báze	4,593
3	ethanol (100%)	10,000
6	propylenglykol	78,892
7	triethanolamin	3,740
8	Sucralose	0,150
9	Pro-Sweet Liquid K	0,700
10	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
11	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k dextromethorfanové bázi, pseudoefedrinové bází a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se podá propylenglykol, kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K) a pufr (triethanolamin, kapalina). Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel v propylenglykolu a zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfíltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách.

Příklad 7

Kapalný elixír

položka v c.	materiál	složení % (hmotn.)
1	chlorfeniraminové báze	0,263
2	pseudoefedrinové báze	4,593
3	ethanol (100%)	10,000
4	propylenglykol	79,124
5	voda	5,000
6	Sucralose	0,150
7	Pro-Sweet Liquid K	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
11	siřičitan sodný	0,100
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá ke chlorfeniraminové bázi, pseudoefedrinové bázi a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidá polyethylenglykol 600, kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K), siřičitan sodný a pufr (triethanolamin, kapalina). Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel v propylenglykolu a zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Naplní se do nádobek

• 0 ·♦♦· 0 0 0 • 0	• 0 • 0	··»· 0 t 0 0	0 0
0 •	* 0 •
• ·	0	0 ·	*	•
0 0 0 0 0	··	0		0 · 0

z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách.

Na jazyk se nakape kolem 1,0 ml elixíru a potom se spolkne.

Příklad 8

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	acetaminofen	27,169
2	dextromethorfanová báze	1,195
3	pseudoefedrinová báze	2,671
4	ethanol (100%)	10,000
5	propylenglykol	47,069
6	polyvinylpyrrolidon¹	2,170
7	triethanolamin	3,740
8	Sucralose	0,150
9	Pro-Sweet Liquid K	0,700
10	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
11	ochucovací činidlo	0,015
12	vyčištěná voda	5,000
13	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

P-K17PF dostupný od BASF

• ·	9999	··	♦ 9 9 ·		99
♦ t	•	•	• 9	9		9	9 9
•	•	•	9 9	9		9
9	•	•	9 9	9		9
999 9	•		9		9 9		9 9

V části alkoholu se rozpustí dextromethorfanová báze a pseudoefedrinová báze. Vyrobí se tak předsměs. V oddělené nádobce se zahřeje propylenglykol na 70 °C. Jakmile všechen materiál roztaje a vytvoří čirou kapalinu, přidá se acetamonofen a v zahřívání se pokračuje na 110 až 120 °C za kontinuálního míchání. Jakmile je kapalina čirá, odstraní se zahřívání. Směs se ochladí na teplotu místnosti. K předsměsi dextromethorfanu a pseudoefedrinu se přidá směs. Přidá se také sladící činidlo (Pro-Sweet Liquid K) a pufr (triethanolamin).

Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části alkoholu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud není homogenní. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm. Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách. Asi 1,84 g elixíru se nakape na jazyk a potom se spolkne.

Příklad 9

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	ethanol (100%)	88,534
2	voda	10,000
3	dextromethorfanová báze	1,466
	celkem	100,000

• *	♦ ·♦ ·		·· ·*··		• 0		9
0 ·	•	•	• ♦	•			9 9
•	•	9	• ♦	•		•	9
♦ ·	•	• ·	•		9	9
····	«		♦ · ·		··		99 9

V části alkoholu se rozpustí dextromethorfanová báze. Vyrobí se tak předsměs. V oddělené nádobce se zahřeje voda a disiřičitan sodný na 70 °C. Směs se míchá tak dlouho, dokud není jednotná, a potom se ochladí na teplotu místnosti. Tato směs se přidá k dextromethorfanové bázi.

Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku. Zbývající podíl se přidá do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud není homogenní. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm. Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách. Asi 1,84 g elixíru se nakape na jazyk a potom se spolkne.

Příklad 10

Žvýkací měkké želatinové tobolky

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	prolyethylenglkykol	35,159
2	glycerin	10,000
3	dextromethorfanová báze	1,100
4	acetaminofen	32,500
5	pseudoefedrinová báze	2,671
6	polyvinylpyrrolidon	4,170
7	estetické balení¹	4,000
8	voda	10,000
	celkem	100,000

¹ viz shora uvedené příklady • 9 9 · · · · 99

9 9 9 9 99

9 9 9 9999

99999 »9 9 9999 9

V části alkoholu se rozpustí dextromethorfanová báze. Vyrobí se tak předsměs. V oddělené nádobce se zahřeje voda a disiřičitan na 70 °C. Přidá se acetaminofen a pokračuje se v zahřívání na 110 až 120 °C za neustálého míchání. Jakmile je kapalina čirá, odstraní se zahřívání. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi dextromethorfanu a pseudoefedrinu se přidá směs do jednotnosti a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku. Do nádoby obsahující téměř úplný roztok se přidá zbývající část alkoholu, polyvinylpyrrolidon a estetické balení. Směs se míchá tak dlouho, dokud není homogenní. Zfíltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm. Naplní se do žvýkatelných tobolek z měkké želatiny použitím shora uvedeného přípravku. Uvedené želatinové tobolky jsou dostupné od obchodních společností, jako je R. P. Scherer, St. Petersburg, Florida. Asi 1,84 g elixíru se dodá do úst žvýkáním tobolky (tobolek) a potom se spolkne.

Přikladli

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	ethanol (100%)		75,000
2	voda		10,000
3	dex báze		1,100
4	estetické balení		4,000
5	voda		10,000
		celkem	100,000

¹ viz shora uvedené příklady

9* 9 9 · 9 9 *9

9 9 9 9 99

9 9 9 ·9>9

99999 99 ♦ 9·999

V části alkoholu se rozpustí dextromethorfanová báze. Vyrobí se tak předsměs. V oddělené nádobce se zahřeje voda na 70 °C. Jakmile je kapalina čirá, odstraní se zahřívání. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Tato směs se přidá k dextromethorfanové bázi. Směs se míchá tak dlouho, dokud není jednotná, a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku. Zbývající část alkoholu a estetické balení se přidají do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Prostředek se nechá odpočinout v míchací nádobě otevřené pro atmosféru po dobu 10 minut. Směs se míchá tak dlouho, dokud není homogenní. Zfíltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm. Naplní se do žvýkatelných tobolek z měkké želatiny použitím shora uvedeného přípravku. Uvedené želatinové tobolky jsou dostupné od obchodních společností, jako je R. P. Scherer, St. Petersburg, Florida. Asi 1,84 g elixíru se nakape na jazyk a potom se spolkne.

•	«<···	♦ A	• · A Λ	9 9 A
•	•	•	• A	•	A	A ·
•	•	9	« ·	•
• A	• •	9 99	• A 9	•	• A A	• A

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek se zlepšenou stabilitou, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinnou složku, rozpouštědlo pro solubilizování účinné složky a maximálně 10 % hmotn. vody pro zlepšení stability účinné složky v prostředku.
2. Orální prostředek se zlepšenou stabilitou, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinnou složku, rozpouštědlo pro solubilizování účinné složky a ne více než 10 % hmotn. vody pro zlepšení stability účinné složky v prostředku.
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinnou složku v hydrofilním, s vodou mísitelném, bezvodém rozpouštědle, při čemž farmaceuticky účinná složka ve své neionizované formě má procentuální hodnotu rozpustnosti v tomto rozpouštědle za teploty místnosti 0,075 nebo více % hmotn. a farmaceuticky účinná složka je ve své volné, neionizované formě jako monomolekulámí disperze v rozpouštědle a vodě.
4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinné složky mají molekulovou hmotnost menší než 500 gramů na mol, je schopen být ionizován, jestliže existuje ve vodném rozpouštědle, a má roztřepávací koeficient mezi oktanol a vodu, jestliže je v neionizované formě, alespoň 100.
5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinné složky jsou vybrány ze skupiny sestávající z antitusik, antihistaminů, nesedativních antihistaminů, sloučenin snižujících překrvení, expektorans, analgetických mukolytik, antipyretických protizánětlivých činidel, lokálních anestetik a jejich směsí.

»9 ··· · 9* »· · * 9 9 9 9 • 9 9 99 9 · « 9 9 • 9 9 9 9 9 9999 9 9« 9 • 9 99
6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že koncentrace farmaceuticky účinných složek v rozpouštědle je 125 nebo méně % hmotn. procentuální hodnoty rozpustnosti účinné složky.
7. Prostředek podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceuticky účinná složka je v rozpouštědle přítomna v množství od 0,075 % do 25,0 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka je v rozpouštědle přítomna v množství od 0,28 % do 10,0 % hmotn.
9. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že hydrofilní, s vodou mísitelné, bezvodé rozpouštědlo je v prostředku obsaženo v množství od 60 % do 99,975 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že hydrofilní, s vodou mísitelné, bezvodé rozpouštědlo je v prostředku obsaženo v množství od 70 % do 99 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se t í m, že hydrofilní, s vodou mísitelné, bezvodé rozpouštědlo je v prostředku obsaženo v množství od 85 % až 98 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
12. Prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že hydrofilní, s vodou mísitelné, bezvodé rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z propylenglykolu, ethanolu, poly(ethylenglykolu) nebo PEG, propylenkarbonátu, monoethyletheru diethylenglykolu, poloxameru, glykofurolu, glycerolu a jejich směsí.

·· ···· • * · • * • • ···· • · • 4 9 9 9 9 9 9 9 4 • · • • 9 9 • 9 * ·· · 9 » 9 9 99 9
13. Způsob použití kapalného prostředku podle nároku 2 pro léčení respiračních onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání prostředku, který nemá celkový objem dávky větší než 3,0 ml.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m, že se prostředek umístí proti jakékoliv mukózní membráně úst.