CZ2001269A3 - Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin - Google Patents
Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001269A3 CZ2001269A3 CZ2001269A CZ2001269A CZ2001269A3 CZ 2001269 A3 CZ2001269 A3 CZ 2001269A3 CZ 2001269 A CZ2001269 A CZ 2001269A CZ 2001269 A CZ2001269 A CZ 2001269A CZ 2001269 A3 CZ2001269 A3 CZ 2001269A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- phenyl ester
- ester
- bis
- nmr
- Prior art date
Links
- -1 Phenyl ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 94
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JFUGLUDIJIDWLI-UHFFFAOYSA-N diethylamino butanoate Chemical compound CCCC(=O)ON(CC)CC JFUGLUDIJIDWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- IHMGFZLHMQPGRB-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1=C(OC)C=CC=C1OC IHMGFZLHMQPGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFBNNSOJNZBLLS-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxy-4-methylphenol Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1O ZFBNNSOJNZBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- QRPQVVRHSVAUCY-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1=C(OC)C=C(C=C1OC)C QRPQVVRHSVAUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MCTFQDODOWYOIR-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OC1=C(OC)C=C(C)C=C1OC MCTFQDODOWYOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQWVVNWUYVAGV-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl) 2-morpholin-4-ylpropanoate Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC(=O)C(C)N1CCOCC1 QCQWVVNWUYVAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFDHJQLIFECSR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(Br)C(O)=O NNFDHJQLIFECSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQGRVWSONWFJJD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpentanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Br)C(Cl)=O IQGRVWSONWFJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWTULHAMBAZHU-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) 2-(diethylamino)propanoate Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)OC1=C(OC)C=C(C)C=C1OC VDWTULHAMBAZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZORXPWSCIGVTE-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) 2-bromo-3-methylbutanoate Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1OC(=O)C(Br)C(C)C AZORXPWSCIGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITETUAIEFAYHJR-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) 2-bromo-4-methylpentanoate Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1OC(=O)C(Br)CC(C)C ITETUAIEFAYHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNIEAJQMCBQHC-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC1=C(OC)C=C(C)C=C1OC GWNIEAJQMCBQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKVYYHVESKPSAO-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OC1=C(OC)C=C(C)C=C1OC YKVYYHVESKPSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPNUTSVHMPUFF-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl) 2-bromo-4-methylpentanoate Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC(=O)C(Br)CC(C)C GXPNUTSVHMPUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDSHHLBPUPGTD-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl) 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC1=C(OC)C=CC=C1OC SMDSHHLBPUPGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQQIMSRZRHGRF-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl) 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OC1=C(OC)C=CC=C1OC BJQQIMSRZRHGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFRQHSUHKKOCKD-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl) 2-bromopropanoate Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC(=O)C(C)Br IFRQHSUHKKOCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSULHBXWCIYQM-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl) hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)Oc1c(OC)cccc1OC KNSULHBXWCIYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FVVDPJOHERATAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O FVVDPJOHERATAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKDBXNYWNUHPL-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)C(Br)=O HHKDBXNYWNUHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFRNIWGDVROFQA-SSDOTTSWSA-N COC1=CC=CC(OC)=C1OC(=O)[C@@H](C)Cl Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC(=O)[C@@H](C)Cl OFRNIWGDVROFQA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- GODHIFXMNKQHEI-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(O)=O GODHIFXMNKQHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Řešeni se týká fenylesterových derivátů a-aminokyselin
obecného vzorce (1), kde jednotlivé symboly mají specifický
význam a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a
použití těchto fenylesterových derivátů α-aminokyselin jako
hypnotik pro vyvolání a udržení celkové anastezie.
Description
Vynález se týká fenylesterových derivátů α-aminokyselin, farmaceutických sloučenin obsahujících fenylesterové deriváty α-aminokyselin a použití fenylesterových derivátů α-aminokyselin jako hypnotik pro zavedení a udržení celkové anestézie.
Dosavadní stav techniky
Bylo zveřejněno (G.Brancaccio and A.Larizza, ll Farmaco 1964, 19, 9861002), že fenylesterové deriváty α-aminokyselin, kde skupina amino je buď dialkylována nebo je součástí hetrocyklického systému. (GB 1, 102,011: Richardson-Merrell S.p.A.), má účinek lokálního anestetika, přičemž píperazinylové deriváty prokazují největší účinek. V GB 1,160,468 (May & Baker Ltd.) je fenyíester α-aminokyseliny, kde skupina amino je součástí morfolinylového cyklu, t.j. 2,6-dimethoxyfenyl 2-morfoiinopropionát, popsán jako intravenózní celkové anestetikum, které má krátkou dobu účinku s rychlým a bezproblémovým zotavením. Hypnotické vlastnosti této sloučeniny se dosáhují v poněkud vysokých dávkách a existuje tedy potřeba nového ve vodě rozpustného intravenozního celkového anestetika s výšší účinností.
- 2 Předmětem předkládaného vynálezu jsou fenylesterové deriváty aaminokyselin obecného vzorce I
Podstata vynálezu
Vzorec I kde je
Ri skupina (C1.3) alkoxy;
R2 skupina (C1-3) alkyl, (Ci_3) alkoxy nebo (C2-3) alkenyl;
R3 atom vodíku, skupina (C1.3) alkyl, (C1.3) alkoxy nebo (C2-3) alkenyl;
R4 skupina (C-i-e) alkyl;
R5 a Re nezávisle na sobě skupina (Cve) alkyl, (C2-e) alkenyl, (C2-s) alkinyl nebo aralkyl, které mohou být případně substituovány skupinou (C1.3) alkyloxy, (C1-3) alkyloxykarbonyl, kyano nebo NR7R8;
R7 a R8 nezávisle na sobě skupinu (C-i-s) alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, s vyloučením 2,6-dimethoxyfenyl-2-(diethylamino) propionátu a 2,6-dimethoxyfenyl- 2-(dimethylamino) butyrátu.
Protože 2,6-dimethoxyfenyl 2-(diethylamino) propionát a 2,6-dimethoxyfenyl 2-(dÍethylamino)butyrát byly popsány jako lokální anestetika G.Brancacciem and A Larizzem (vide supra), pro tyto sloučeniny jako takové se ochrana nepožaduje.
- 3 Fenylesterové deriváty α-aminokyselin vzorce I, které obsahují dialkylovanou aminoskupinu, byly překvapivě objeveny jako účinná intravenózní hypnotika s rychlým účinkem a krátkým trváním účinku s rychlým, bezproblémovým zotavením.
Výraz (Ci-6)alkyl, která se používá ve vzorci I, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1-6 atomů uhlíku, jako hexyl, pentyl, isobutyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Výraz (C1.3) alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1-3 atomy uhlíku, jako n-propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Ve výrazu (CV3) alkoxy, používaném ve vzorci I, má skupina (C-i_3) alkyl výše uvedený význam, a s výhodou je methyl
Výraz (C2-s) alkenyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2-6 atomů uhlíku, jako například hexenyl, pentenyl, butenyl, 1,3butadienyl, 1-methylpropen-2-yl, propen-2-yl (allyl), propen-1-yl nebo ethenyl (vinyl). Alkenylové skupiny obsahující 3 atomy uhlíku mohou být ve formě E nebo Z nebo jako jejich směsi.
Výraz (C2-3) alkenyl znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako propen-2-yl, propen-1-yl nebo ethenyl (vinyl).
Výraz (C2.6) alkynyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2-6 atomů uhlíku, jako hexinyl, pentinyl, butinyl, propin-2-yl nebo ethinyl.
Výraz aralkyl znamená skupinu aryl (C1.3) alkyl, kde alkyl znamená bivalentní uhlíkový radikál obsahující 1-3 atomy uhlíku, jako methylen, ethan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, ethyliden nebo propyliden, a kde aryl znamená aromatickou skupinu C6.12 a včetně jednoho nebo dvou aromatických cyklů Cg , jako například fenyl, naftyl nebo bifenyl.
Výhodné fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle vynálezu odpovídají sloučeninám vzorce I, kde R4 a R2 jsou methoxyskupiny;
a R4 je skupina (C2-3) alkyl jako ethyl, propyl nebo isopropyl, a kde R3, R5 a R6 mají výše uvedené významy.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde R-ι a R2 jsou methoxyskupiny, R3 je atom vodíku nebo skupina (Ci_3) alkyl, R4 je (C2-3) alkyl a kde R5 a Re jsou na sobě nezávisle skupiny (Ci_6) alkyl nebo aralkyl, které mohou být případně substituovány skupinou (C1-3) alkoxy.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou methoxyskupiny, R3 je atom vodíku nebo slupina methyl, R4 je skupina (C2.3) alkyl a R5 a Re jsou na sobě nezávisle skupiny methoxyethyl nebo ethoxyethyl.
Zvláště výhodné fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle vynálezu odpovídají vzorci l, kde R1 a R2 jsou methoxyskupiny; R3 je vodík nebo methyl; R4 je ethyl; a R5 a R6 jsou skupiny methoxyethyl.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli obsahují alespoň jedno centrum chirality, to jest na atomu uhlíku a, a existují proto jako stereoizomery, včetně enantiomerů a případně diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje shora uvedené stereoizomery a každý z individuálních Ra S enantiomerů sloučenin vzorce I a jejich solí v podstatě volné, to jest sdružené s méně než 5%, s výhodou méně než 2%, zvláštně s méně než 1% jiných enantiomerů, a směsi takových enantiomerů v jakýchkoli poměrech včetně racemických směsí obsahujících stejná množství těchto dvou enantiomerů.
Přednost mají fenylesterové deriváty α-aminokyselin vzorce I, kde konfigurace na atomu uhlíku a je taková jako na enatiomeru R.
Konkrétní výhodné sloučeniny podle vynálezu, které nalezly uplatnění jako hypnotika pro intravenózní anestézii jsou:
2.6- dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny R-2-[N-bis(2-methoxyethyl)aminoj-máselné;
2.6- dimethoxyfenylester kyseliny R-2-[N-bis(-methoxyethyl)amíno]máselné; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 5 Kyselina γ-aminomáselná (GABA) je důležitý inhtbující neuropřenašeč v centrálním nervovém systému a je pravděpodobné, že sloučeniny zesilující účinky receptorů GABA a GABAa budou indukovat anestézii (S.A.Zimmerman,
M. V.Jones and N.L.Harrison, J.Pharmacol.Exp.Therap. 1994, 270, 987-991;
N. P.Franks and W.R.Lieb, Nátuře 1994, 367, 607-614). Skutečně existují závažné důkazy, že mnoho hypnotik uplatňuje svoji biologickou aktivitu prostřednictvím modulace receptorů GABAa, včetně steroidů, barbiturátů, benzodiazepinů a propofolu (D.L.Tanelian, P. Kosek, I.Mody and M.B.MacIver, Anesthesiology 1993, 78, 757-776). Ukázalo se, že sloučeniny předkládaného vynálezu alostericky modulují receptory GABAa při potlačování specifické vazby radiorigandu [35S]-terc.-butyl-bicyklofosforothionátu na úplné mozkové membrány krys. Výsledky in vitro předložené v tabulce 1 ukazují modulaci ergické funkce GABA u sloučenin podle předkládaného vynálezu a navrhují, že tento mechanizmus zprostředkuje nebo zvyšuje jejich hypnotickou aktivitu.
Kromě jejich celkových anestetických účinků, se mohou sloučeniny podle vynálezu používat jako sedativa a analgetika a při léčbě onemocnění souvisejících s GABA, jako je úzkost (panický záchvat), stres, poruchy spánku, postnatální deprese a předmenstruační tlaky a při zmírnění záchvatu.
Vznález se tedy týká farmaceutických prostředků obsahujících fenylesterové deriváty ct-aminokyselin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit kondenzací fenolu vhodně substituovaného skupinami R1( R2, R3, kde R1f R2 a R3 mají shora uvedený význam, s halogenidem kyseliny vzorce Hali-CHR4-CO-Hal2, kde R4 má shora uvedený význam a Halí a Hal2 jsou nezávisle jodo, bromo nebo chloro, přednostně bromo, po které výsledný meziprodukt esterový derivát vzorce II
Vzorec II reaguje s aminem podle vzorce RsReNH, kde R5 a R@ mají výše uvedený význam, popřípadě následuje konverze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Halogenid kyseliny podle vzorce Hali-CHR4-CO-Hal2 se může připravit z ahalogenkyseliny Haii-CHR4-COOH reakcí s halogenidem anorganické kyseliny jako je thionylchlorid nebo s halogenidem organické kyseliny jako je oxalyl chlorid. Meziprodukt α-halogenkyselina Hali-CHR4-COOH se může připravit za použití postupů odborníkům známých, například reakcí odpovídající aaminokyseliny, NH2-CR4-COOH s dusitanem sodným ve vodném roztoku kyseliny bromovodíkové.
Alternativně se může meziprodukt esterový derivát vzorce II připravit kondenzací fenolu vhodně substituovaného R1, R2, R3, kde R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, s kyselinou podle vzorce Hal1-CHR4-COOH, kde R4 má výše uvedený význam a Hal-ι je jodo, bromo nebo chloro, přednostně bromo, pomocí kondenzačního činidla jako je bromo-trispyrrolidino-fosfonium hexafluorofosfát (PyBrop), dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxybenzotriazol a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit kondenzací fenolu vhodně substituovaného R1, R2, R3, kde R1( R2 a R3 mají shora uvedené významy, s derivátem cc-aminokyseliny podle vzorce R5,R6N-CHR4-COOH, kde R4, R5 a
- 7 Rg mají shora uvedené významy, za použití kondenzačního činidla uvedeného výše.
Fenylesterové deriváty α-aminokyselin vzorce 1 obsahují alespoň jeden chirální atom uhlíku, to jest atom uhlíku a. Sloučeniny se mohou tudíž získat jako čisté stereoizomery nebo jako směs stereoizomerů. Metody asymetrické syntézy, kterou se získají čisté stereoizomery, jsou dobře známé ve stavu techniky, např. syntézy chirální indukcí, enantioselektivní enzymatické hydrolýzy esterů, separace stereoizomerů nebo enantiomerů používající chromatografií v chirálním prostředí. Takové metody jsou popsány například v Chirality in Industry (vydáno A.N.Collins, G.N.Sheldrake a J.Crosby, 1992; John Wiley).
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou získat reakcí volné baze sloučenin podle vynálezu vzorce I s minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina forforečná a kyselina sírová nebo s organickou kyselinou jako je například kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina meleinová, kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina glykolová, kyselina propionová, kyselina octová, kyselina methansulfonové a podobně.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické sloučeniny obsahující fenylesterové deriváty α-aminokyselín obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s příměsí farmaceuticky přijatelných pomocných látek, a případně jiných terapeutických látek. Výraz „přijatelný“ znamená být kompatibilní s ostatními ingrediencemi sloučenin a nebýt škodlivý pro jejich příjemce. Prostředky zahrnují například ty, které jsou vhodné pro orální, pod jazyk, podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, lokální nebo rektální podávání a podobně, vše ve formách jednotkových dávek pro podávání.
Pro orální podávání může být aktivní složka ve formě diskrétní jednotky jako jsou tablety, kapsle, prášky, granuláty, roztoky, suspenze a podobně.
Pro parenterální podávání mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu ve formě balení o jednotkové dávce nebo více dávkách, například injekce kapaliny v předdefinovaném množství, například v hermetických lékovkách a ampulích, a mohou být uskladněny v lyofilizováném stavu, vyžadující před použitím póze přidávání sterilního kapalného nosiče, např. vody.
Ve směsi s takovými farmaceuticky přijatelnými přísadami, například jak je popsáno ve standartní referenci, Gennaro et ai., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), se aktivní látka může stlačit do pevných jednotkových dávek, jako pilulky, tablety nebo zpracovat do kapslí nebo čípků. Pomocí farmaceuticky přijatelné kapaliny se může aktivní látka aplikovat jako tekutina, např. jako injekční prostředek ve formě roztoku, suspenze, emulze nebo jako sprej, např. nosní sprej.
Pro pevné jednotkové dávky se používají konveční přísady jako plnidla, barviva, polymerní pojidla a podobně. Obecně se může použít jakákoliv farmaceuticky přijatelná přísada, která neinterferuje s funkcí aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče, se kterými se aktivní látka podle vynálezu může podávát jako pevné prostředky obsahující laktózu, škrob, deriváty celulózy a podobně nebo jejich směsi, používané ve vhodných množstvích.
Pro parenterální podávání se mohou použít vodné suspenze, izotonické solné roztoky a sterilní injekční roztoky, obsahující farmaceuticky přijatelné dispegačni činidla a/nebo smáčedla jako propylenglykol nebo butylenglykol.
Vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek výše popsaný v kombinaci s obalem vhodným pro uvedený prostředek, kde uvedený obal obsahuje návod k použití prostředku pro výše popsané použití.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat lidem v dávce 0,001-50 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou v dávce 0,1-20 mg na kg tělesné hmotnosti.
Vynález objasňují následující příklady.
- 9 Příklady provedení vynálezu
Obecně
Analýza sloučenin:
Hmotová spektra sloučenin vzorce I a jejich solí poskytují u elektronové rozprašovací ionizaci (ESI) výchozí ion, který odpovídá hmotě volné baze. Protože se buď sloučeniny vzorce I nebo jejich soli mohou analyzovat touto metodou, výsledek je ukázán na níže uvedené sloučenině (a ne soli) v následujících příkladech.
Příklad 1
1a 2,6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-brommáselné
2-Bromobutyrylbromid (31,1 ml) byl přidán do míchaného roztoku 2,6dimethoxy-4-methylfenolu (45g) v suchém dichlormetanu (500 ml), načež byl během 30 minut po kapkách přidán triethylamin (37,3 ml) při teplotě pod 10°C, která se udržuje pomocí ledové lázně. Během přidávání se tvoří bílá sraženina. Po přídavku byla reakční směs míchána 1,5 hodiny a potom filtrována. Pevná fáze byla promyta diethyletherem (200 ml) a filtrát byl dvakrát promyt nasyceným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáze byla vysušena nad síranem hořečnatým, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (79,4 g). Aby se odstranil zbytkový vstupní fenol, byl olej rozpuštěn v diethyletheru a promyt roztokem hydroxidu sodného (0,1 M; 3x100 ml); potom vodou (4x100 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej (72,9 g).
- 10 1H NMR (CDCI3); δ 1,15 (t, 3H), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,34 (s,3H), 3,80 (s, 6H),
4,45 (t, 1H), 6,40 (s, 2H).
Následující meziprodukty 1b-1h vzorce ll byly připraveny podobným způsobem; V některých případech nebyla výchozí bromkyselina komerčně dostupná a byla syntetizovaná tak, jak je popsáno v textu.
1b: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-bromomá$elná 1H NMR (CDCb); δ 1,15 (t, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,47 (t, 1H),. 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
1c: 216-dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-bromopropionové 1H NMR (CDCb); δ 1,97 (d,3H), 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,68 (q,1H), 6,42 (s, 2H).
1d: 2,6-dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-bromopropionové 1H NMR (CDCb); δ 1,98 (d, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,68 (q, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
1e: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-bromohexanové 1H NMR (CDCb); δ 7,13 (t, 1H), 6,61 (d, 2H), 4,52 (t, 1H), 3,81 (s, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
1f: 2,6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-bromohexanové 1H NMR (CDCb); δ 0,95 (t, 3H), 1,34-1,65 (m, 4H), 2,05-2,30 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,48 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
- 11 1g: 2,6-dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-bromopentanové 1H NMR (CDCI3) i 0,86-1,04 (3H), 1,13-1,26 (2H), 1,87-2,27 (2H), 2,33 (3H), 3,78 (6H), 4,45-4,56 (1H), 6,41 (2H).
h: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny 2-bromo-4-methylpentanové 1H NMR (CDCb); δ 0,98 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,50 (t, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,11 (t, 1H).
1i: 2.6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny 2-bromo-4-methvlpentanové
Roztok dusitanu sodného (31, 55 g) ve vodě (70 ml) byl přidán po kapkách do míchaného roztoku D-leucinu (20 g) v 47% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové (140 ml) / voda (211 ml) při teplotě 0°C. Reakční směs se zahřála na pokojovou teplotu a byla míchána 20 hodin, potom byla zředěna diethyletherem (600 ml). Organická vrstva byla separována a promyta vodným roztokem metahydrosiřičitanem sodným (200 ml), sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána kyselina 2-bromo-4-methyl-pentanová jako žlutý olej (27,6 g) [1H NMR (CDCb); δ 0.93 (d, 3H). 0,98 (d, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,91-1,95 (m, 2H), 4,3 (t, 1H)]. Oxalylchlorid (9,56 ml) byl přidáván po kapkách do míchaného roztoku kyseliny 2-bromo-4-methylpentanové (10,7 g) a pyridinu (0,1 ml) v deichlormethanu (60 ml). Reakční směs byla míchána 20 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán 2-bromo-4-methylpentanoylchlorid (12 g) [1H NMR (CDCb) δ 0,95 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,80-2,07 (m, 3H), 4,52 (t, 1H)j. Roztok 2-bromo-4-methylpentanoylchloridu v dichlormethanu (40 ml) byl po kapkách přidáván do míchaného roztoku 2,6-dimethoxy-4-methylfenolu (9,41 g) a triethylaminu (15,6 ml) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs byla míchána 20 hodin a potom byla chromatografována na silikagelu, eluována s dichlormethanem a získána titulní sloučenina jako viskozní žlutý olej (14,7 g).
1H NMR (CDCb); δ 0,97 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,90-2,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,53 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
- 12 1 j: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny 2-bromo-3-methylmáselné
Byl použit stejný postup jako u příkladu 1i, přičemž se vychází z DL-valinu, titulní sloučenina byla získána jako oranžová pevná látka (77,3 g).
1H NMR (CDCI3); δ 1,17-1,19 (m, 3,33 (s, 3H), 2,38-2,47 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 4,36 (d, 1H), 6,41 (s, 2H).
Příklad 2 a: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny S-2-brompropionové
Roztok kyseliny S-(-)-2-brompropionové (58,8 g) v suchém dichlormethanu (590 ml) byl míchán při pokojové teplotě. Po přidání oxalylchloridu (73 ml) a dichlormethanu (70 ml) byl pozorován vývoj plynu. Po 28 hodinách byl roztok zkoncentrován za sníženého tlaku a čištěn dichlormethanem (2 x 150 ml). Koncentrací tohoto roztoku (600 mmHg, 40°C) vznikla směs S-2-bromopropionylchloridu v dichlormethanu [103 g, obsahující S-2-bromopropionylchlorid (~76 g) a dichlormethan (~27 g)].
1H NMR (CDCb); δ 1,92 (d, 3H), 4,65 (q, 1H).
Roztok S-2-brompropionylchloridu (66 g) a 2,6-dimethoxyfenolu (55 g) v suchém toluenu byl míchán za přítomnosti dusíku a ochlazen na -10°C. Roztok suchého pyridinu (32,2 ml) v suchém toluenu (60 ml) byl přidán po kapkách za udržení teploty pod 0°C. Po 20 minutách byla výsledná suspenze zředěna vodou (500 ml) a směs byla zfiltrována přes lože dicalitu a bylo získáno malé množství bílé pevné látky. Lože dicalitu bylo propláchnuto toluenem (400 ml) a filtrát byl promyt vodou (3x150 ml) potom sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku, čištěn toluenem a získán 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny S-2-brom- 13 -
·· · propionové (92,6 g) barvy slámy, který přechází za chladu na pevnou látku. Tento materiál byl dostatečně čistý pro použití v následujících krocích.
1H NMR a chirální analytická chromatografie na koloně Chiracel OJ používající hexan-isopropanol (9:1) jako eluent ukázaly směs produktů obsahujících 2,6.dimethoxyfenylester kyseliny S-2-brompropionové (91,3%), 2,6-dimethoxy-fenylester kyseliny R-2-brompropionové (4,8%) a 2,6dimethoxy-fenylester kyseliny R-2-chlorpropionové (3,8%).
1H NMR (CDCb); δ 1,98 (d, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,70 (q, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:
2b: 2,6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny S-2-brompropionové XH NMR (CDCIs); δ 1,96 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,68 (q, 1H), 6,42 (s, 2H).
Příklad 3
3a: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminojmáselné
Roztok 2,6-dimethoxy-4-methylfenylesteru (64,7 g) v suchém toluenu (328 ml) byl za míchání zahříván k refluxu, načež byly za 48 hodin poměrně přidány suchý triethylamin (4x31,2 ml) a bis(2-methoxyethyl)amin (4x32,9 ml). Reakční směs byla ochlazena, potom zfiltrována a pevná fáze promyta diethyletherem. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku na malý objem, potom zředěn vodou (500 ml) a extrahován diethyletherem (3x350 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (2x350 ml), pak extrahovány vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1M; 3x350 ml). Spojené kyselé extrakty • 9 « · 99
- 14 9 « •99« ·9
9 * 9 ··
byly ochlazeny v ledové vodě a alkalizovány na pH 10 roztokem hydroxidu sodného (4M; 225 ml). Výsledný roztok byl extrahován diethyetherem (3x500 ml) a spojené extrakty promyty vodou (2x500 ml). Organická fáze byla sušena přes síran horečnatý, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (50,5 g). Chromatografováním tohoto oleje na silikagelu a odstraněním zbytkového výchozího fenolu výše uvedeným způsobem se získá racemická titulní sloučenina jako žlutý olej (46,6 g).
1H NMR (CDCI3); δ 1,05 (t, 3H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,85-3,1 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s, 2H). Pozitivní ion ESI (M+H)+ 370
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem. V některých případech byly reakce provedeny za nepřítomnosti rozpouštědla a v jiných byl použit aceton místo toluenu jako reakční rozpouštědlo a diisopropylethylamin byl použit místo triethylaminu jako baze. V některých případech nebyl výchozí amin komerčně dostupný a byl syntetizován jak je popsáno ve výše uvedeném textu. V několika případech byly směsi surového produktu čištěny chromatograficky na oxidu hlinitém spíše než na silikagelu. Racemáty jsou označeny (±), enantiomery (> 95% ee, rozpuštěn podle chirálni HPLC nebo enzymatické metodologie) jsou označeny absolutní stereochemií, t.j. R nabo S a/nebo optickou rotací t.j. (+) nebo (-), zatímco enantiometrické směsi (< 97% ee, připravené z výše uvedených S-bromfenolových esterů) nemají vyznačenou stereochemií, t.j. nemá (+), (-), (±), R nebo S před chemickým názvem (např. příklad 7i)
3b: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1máselné 1H NMR (CDCI3); δ 1,05 (t, 3H), 1,65-2,05 (m, 2H), 2,8-3,15 (m, 4H), 3,3-3,65 (m, 5H), 3,36 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
•· · »· ·*·· ·« ··»· * · * *··
- 15 « β · · · * » * • ••· ·«« ·· ·· ·· »
3c: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny ť±)-2-[N-bis(2-ethoxvethv0amino1-propionové 1H NMR (CDCI3); δ 1,20 (t, 6H), 1,48 (d, 3H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 8H), 3,80 (s, 6H), 3,90 (q,1 H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H). IR (tenká vrstva): 1758, 1607, 1482, 1304, 1260, 1115 cm'1. Positivní ion ESI (M+H)+ 370
3d: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester (±)-2-fN-bis(2-methoxvethvl)amino1-propionové 1H NMR (CDCb): δ 1,5 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,4-3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 3,9 (q, 1H), 6,4 (s, 2H).
3e: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethvl)amino1-propionové 1H NMR (CDCb); δ 1,50 (d, 3H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 3,90 (q, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).
3f: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-FN-methylbenzylamino1-propionové
Pozitivní ion ESI (M+N)+ 344
3g: 2,6-dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny 2-fN-methylbenzylaminol-propionové
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 344
3h: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny 2-[N-methylallylamino1-propionové
Pozitivní ion ESI (M+N)+ 294 • φ . 16 . ·:··
3i: 2,6-dÍmethoxv-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-fdiethylamÍnol-propionové
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 296
3j: 2,6-dimethioxyfenvlester kyseliny (í)-2-íN-methylbenzylamino1máselné 1H NMR (CDCb); δ 1,1 (t, 3H), 1,75-2,1 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,55 (t, 1H), 3,7-4,0 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 6,65 (d, 2H), 7,1-7,45 (m, 6H). Pozitivní ion ESI (M+N)+ 344
3k: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny ť±)-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyl’)aminol-máselné
Pozitivní ion ESI (M+N)+ 384
3I: 2.6-Dimethoxyfenylester kyseliny 2-fN-methylfenethvlaminolpropionové
Pozitivní ion ESI (M+N)+ 344
3n: 2,6-Di-(1-methyl)ethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-rN-bis(2-methoxyethyl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+N)+ 412
3o: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny 2-[N-methyl-(2-methoxy)ethylaminol·
-propionové
Pozitivní ion ESI (N + H)+ 312
3p: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bisť2-methoxvkarbonvlethyl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)+ 412
| 99 • 9 | • 9 | • 9 | • 9 9 9 | • | 9 9 9 | • | |
| 9 | 9 | ||||||
| 9 | 9 · | 9 | • | 9 9 | • | ||
| • | • | • | 9 9 | • | 9 | ||
| 9999 | 9 9 9 | 99 | 9 9 | 99 | • |
3q: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-(2-ethoxvkarbonvlethyl)-amino-N-(2-methoxykarbonylethvl)amino1máselné
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 426
3r: 2,6-Dimethoxyfenyíester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethyl)amino1-hexanové
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 384
3s: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny ť±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminolpentanové Pozitivní ion ESI (M+H)+ 384
3t: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-FN/bis(2-methoxy-ethvDaminolhexanové
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 398
3u: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxypropyl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M + N)+ 384
3v: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminolhexanové
2,6-Dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny 2-bromhexanové (14,5 g) a bis(2methoxyethyl)amin (16,4 ml) byly zahřátý na 100°C na 3 hodiny a směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla zředěna diethyletherem (200 ml) a promyta vodou a zředěna kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá frakce byla alkalizována za použití uhličitanu sodného a extrahována diethyletherem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována «« · 4» ··«« ·>
• · * · · · · · ·
- 18 • · «···*+· ··· #»· ·< ·· «« »·· a zkoncetrována za sníženého tlaku a byl získán olej. Chromatografováním tohoto oleje na silikagelu diethyletherem-petroletherem (2:3 v/v) jako eluentu se získala titulní sloučenina jako olej (8,7 g).
1H NMR (CDCb); δ 0,94 (t, 3H), 1,31-1,58 (m, 4H)r 1,65-1,77 (m, 1H), 1,841,97 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,86-3,08 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,40-3,54 (m, 4H), 3,63 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 6,39 (s, 2H). Pozitivní ion ESI (M + H)+ 398
Následující sloučeniny 3w-3z a 3aa byly připraveny způsobem podobným způsobu popsaném v příkladu 3v:
3w: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethvD-aminol-4-methvlpentanové Pozitivní ion ESI (M+H)+ 398
3x: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-fN-(2-methoxyethyl)-N-methvlaminol-4-methylpentanové Pozitivní ion ESI (M+H)+ 354
3y: 2,6-Dimethoxy-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-FN-(2-methoxyethyl)-aminol-3-methylmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)+ 384
3z: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)aminol-4-methylpentanové Pozitivní ion ESI (M + H)+ 384
3aa: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny ť±)-2-fN-(2-methoxvethvl)-N-methvl-aminoM-methylpentanové
| • 9 • · | 9 ·· | 99 • · | 9 | • 9 • 9 | « 99 |
| • | 9 | • 9 | 9 · | « 9 | 9 |
| *999 | ·· | 9« | «· | 99 | 9*9 |
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 340
Příklad 4
4a: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethyl)aminol·
-pentanové
K míchanému roztoku (1:1) hydrochloridu kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]pentanové (14 g) v dimethylformamidu (280 ml) byl přidán triethylamin (7,3 ml). Po 30. minutách byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiÍmid (12,92 g). Po dalších 30. minutách byly přidány 2,6-dimethoxyfenol (7,99 g) a Ν,Ν-dimethylaminopyridin (189 mg) a míchá se 3 dny. Reakční směs se vylila do vody, extrahovala dichlormethanem a spojené extrakty byly promyty zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (10,24 g). Chromatografováním tohoto oleje na oxidu hlinitém se získá racemická titulní sloučenina jako olej (1,48 g).
1H NMR (CDCb); δ 1,0 (t, 3H), 1,45-1-6 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H) 1,85-1,95 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,7 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H). Pozitivní ion ESI (M+H)+ 344
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:
4b: 2,4,6-Trimethoxyfenyíester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethvl)aminoj-máselné
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 386
- 20 4c: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny (±)-3-methyl-2-rN-bis(2-methoxyethvl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)+ 370
Příklad 5
5a: 2,6-DÍmethoxy-4-methvlfenylester kyseliny R-(+)-2-[N-bis(2-methoxy-ethyQaminolmáselné
Racemický 2,6-dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny 2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]máselné, shora popsaný, byl rozpuštěn způsobem chirálně preparativní chromatografie na koloně Chiracel OJ (2 cm x 25 cm; Daicel) , používající hexanisipropanol-diethylamin (95:5:0,1 vhlv) jako eluent. Titulní sloučenina s absolutní konfigurací R eluovala jako první; [a]D = + 43,3°(c=0,6 v chloroformu).
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:
5b: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny S-(-)-2-[N-bis(2-methoxv-ethyDaminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)+ 370
5c: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny R-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyl)-aminolpropionové Pozitivní ion ESI (M+H)+ 370
5d: 2.6-Dimethoxyfenylester kyseliny S-2-fN-bis(2-ethoxvethyl)amino1-propionové
- 21 * · · · · · · · · • · « · · ♦ · · ···» ··· ·· ·· ·· 1
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 370
5e: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny R-2-fN-bÍs(2-methoxvethyl)-aminolpropionové Pozitivní ion ESI (M+H)+ 356
5f: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny /?-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyl)amino1-máselné
Pozitivní Ion ESI (M+H)+ 384
5g: 2,6-Di methoxyfenylester kyseliny S-2-|N-bis(2-ethoxvethyl)aminol-máselné
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 384
5h: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny 2-[N-bis(2-methoxyethyl~)amino1-hexanové
Oba enantiomery (> 95 % ee) byly připraveny; každý projevil pozitivní ion ESI (M+H)+ 384
Příklad 6
6a: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny Z?-2-[N-bis(2-methoxyethvl)amino1-máselné
2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (+)-2-[N-bis(2-methoxyethyi)amino]máselné byl rozpuštěn ve fosfátovém pufru (1066 ml; připraven z hydrogenfosforečnanu sodného (17,32 g) a dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (12,17 g) na litr vody a hodnota pH se upravena na 7,0 2M roztokem
9 ··
- 22 hydroxidu sodného). Esteráza prasečích jater (5,27 g, 19 jednotek/mg pevné fáze, Sigma kat.č. E3019) byla přidána do této směsi, která byla míchána 4 dny při pokojové teplotě. Potom byl přidán methyl t-butylether (1 l) a směs se míchala přes noc. Vrstva byla separována a vodná fáze se opět separovala methyl t-butyletherem (1 I). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (20,5 g). Chromatografováním tohoto oleje na oxidu hlinitém za použití petroletheru-ethyacetátu (7:3 v/v) jako eluentu se získala titulní sloučenina jako olej (10,14 g). Poztivní ion ESI (M+H)+ 356
Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem:
6b: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny R-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino-pentanové
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 370
Příklad 7
7a: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny f?-(+)-2-ÍN-bis(2-methoxy-ethypaminolmáselné, hydrochlorid (1:1)
Plynný chlorovodík procházel roztokem 2,6-dimethoxy-4-methylfenylesteru kyseliny 2/?-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]máselné (16,5 g) v diethyletheru (175 ml) po dobu 2-3 minut, přičemž srážení bylo považováno za úplné. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána gumová pevná látka, která byla suspendována ve směsi diethyletheru (120 ml) a dichlormethanu (20 ml). Tato směs se rychle míchala a byla chlazená ledovou lázní. Výsledná bílá pevná látka, která se vysrážela, byla zfiltrována a promyta diethyletherem a byla získána titulní sloučenina (14,5 g).
- 23 φφ 1Η NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,13 (t, 3Η), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,053,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (t, 1H) 6,3 (br, NH+), 6,40 (s, 2H). IR (Kbr disc): 3416, 1768, 1606, 1506, 1465 cm'1 .
[ctjn = + 7,03°(c=0,8 v chloroformu).
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem. V některých případech byla sůl připravena a izolována bez dichlormethanu.
7b: 2,6-Dimethoxy-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethyl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,31 (t, 3H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,1 3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (q, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,9 (br, NH+). IR (Kbr disc): 1768, 1607, 1508, 1470, 1412 cm'1.
7c: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,13 (t, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,3 (m, 4H), 3,38 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 5,65 (br, NH+), 6,6 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
7d: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-íN-bis(2-ethoxvethyl)amino1-propionové, hydrochlorid (1:1)
NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,21 (t, 6H), 1,71 (d, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,8-3,9 (m,2H), 4,35 (q, 1H), 5,9 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H). IR (Kbr disc): 1768, 1606, 1585, 1484, 1484, 1454 cm1.
- 24 • ·
7e: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxvethyl)-aminolpropionové, hydrochlorid (1:1)
Teplota tání 96-97°C; 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,67 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,7 (br, NH+).
7f: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1-propionové, hydrochlorid (1:1)
Teplota tání 114-116°C; 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,69 (d, 3H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,38 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,5 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
7g: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-methylbenzylamino1-propionové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,10 (q, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H).
7h: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny /?-(+)-2-[N-methylbenzvl-aminolpropionové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,10 (q, 1H), 4,2-4,4 (m,2H), 6,45 (s, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H).
[ajo = +67,8°(c=0,8 v chloroformu)
7i: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny 2-ÍN-methylaHylaminol-propionové, hydrochlorid (1:1)
- 25 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,88 (d, 3H), 2,36(s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,35 (q, 1H), 5,45-5,55 (m, 2H), 6,25-6,40 (m, 1H), 6,45 (s, 2H).
7j: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-fDiethvlamino1-propionové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,52 (t, 6H), 1,92 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,45 (q, 1H), 6,40 (s, 2H).
7k: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny (±)-2-|N-methylbenzylamino1máselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,16 (t, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 4,15-4,35 (m, 2H), 5,2 (br, NH+), 6,65 (d, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,6-7,7 (m, 2H).
7I: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-ethoxyethyl)amino1máselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,13,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,4 (br, NH+).
7m: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny 2-IN-methvlfenethylaminolpropionové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb+ C5D5N); δ 1,87 (d, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,2-3,45 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 4,35 (q, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H).
[a]D= + 3,3°(c=0,6 v chloroformu)
7n: 2,6-Diethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethvl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1)
- 26 ««· « 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,15 (t, 3H), 1,36 (t, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,053,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 4H),
6,56 (d, 2H), 6,7 (br, NH+), 7,1 (t, 1H).
7o: 2,6-Di-(1-methyl)ethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethvl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,14 (t, 3H), 1,201,35 (m, 12H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8 (t, 1H), 4,45-4,60 (m, 2H), 5,7 (br, NH+), 6,55 (d, 2H), 7,06 (t, 1H).
7p: 2J3 -Dimethoxyfenylester kyseliny 2-fN-methvl-(2-methoxy)ethylaminol-propionové, hvdrochltorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,83 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,35 (q, 1H), 6,43 (s, 2H). [ajp = + 11,4 °(c=0,6 v chloroformu)
7q: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxykarbonylethvl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 0,94 (t, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,45 (t, 4H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,45 (t, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,72 (s, 6H),
6,52 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).
7r: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±')-2-rN-(2-ethoxykarbonvlethvl)-amino-N-(2-methoxykarbonylethvl)amino1máselné1 hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,01 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,902,05 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,15 (q, 2H), 6, 59 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).
- 27 • » · ·
7s: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bís(2-methoxyethvl’)amino-pentanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR(CDCI3 + C5D5N); δ 1,0 (t, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 3,05-3,3 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,9 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,2 (br, NH+).
7t: 2,4,6-Trimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethvl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,10 (t, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,8 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,15 (br, NH+).
7u: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-3-methyl-2-[N-bis(2-methoxvethyl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,0-1,1 (m, 6H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 4H),3,20 (d, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 6,4 (br, NH+),
6,6 (d,2H), 7,1 (t, 1H).
7v: 2,6-Dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny S-(-)-2-fN-bis(2-methoxy-ethyDaminolmáselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,13 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,053,35 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 5,2 (br, NH+), 6,40 (s, 2H).
[aJD = -5,5; (c=0,7 v chloroformu).
7w: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-rN-bis(2-ethoxyethyl)aminol-propionové, hydrochlorid (1:1) . 28 - .............
]Η NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,21 (t, 6Η), 1,75 (d, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 3,53,6 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,4 (q, 1H),
6,60 (d, 2H), 6,8 (br, NH+), 7,15 (t, 1H).
[oJD = +6,6° (c=0,6 v chloroformu).
··♦·
7x: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (-)-2-fN-bis(2-ethoxvethvl)amino]-propionové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,23 (t, 6H), 1,78 (d, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 3,53,6 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,7 (br, NH+), 7,20 (t, 1H).
[ajo = -4,9°(c=0,7 v chloroformu).
7y: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester R-(+)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)-amino]propionové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,67 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,5 (br, NH+).
[a]D - +9,5°(c=0,3 v chloroformu)
7z: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny R-(+)-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyQ-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,1 3,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,79 (s, 6H), 6,3 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
[a]D = +5,2°(c=0,5 v chloroformu]
7aa: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny S-(-)-2-[N-bis(2-ethoxvethyl)aminoL·
-máselné, hydrochlorid (1:1)
1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,13 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95-2,15 (m, 2H), 3,13,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 3,90 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,3 (br, NH+).
[aJD = -3,0°(c=0,5 v chloroformu)
7ab: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny R-(+)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); 6 1,12 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,75 (t, 1H), 5,25 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
[oJd = +4,6°(c=0,5 v chloroformu).
7ac: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny R-2-rN-bis(2-methoxyethyl)amino1-pentanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,00 (t, 3H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3, 55-3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,88 (t, 1H), 5,85 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
7ad: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino1-hexanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb); δ 7,12 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,38 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,22 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H),
1,52 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
7ae: 2.6-Diemthoxvfenvlester kyseliny (+)-2-fN-bis(2-methoxypropyl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + Na2CO3 v D2O); δ 7,13 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 3,81 (s, 6H),
3,52 (t, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,905 (m,
1H), 1,78 (m, 5H), 1,08 (t, 3H).
- 30 7af: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethyQ-aminolpentanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,00 (t, 3H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,86-2,06 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,11 -3,34 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,56-3,77 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,95 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
7ag: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethvl)-aminolhexanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N); δ 0,93 (t, 3H), 1,31-1,59 (m, 4H), 1,66-1,79 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,87-3,09 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,413,53 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s, 2H).
7ah: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny £-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1 -hexanové, hydrochlorid (1:1) (Symbol ξ se používá k identifikaci sloučeniny, která je enantiomerně čistá, ale stereochemie je neznámá; 7ai představuje druhý enantiomer).
1H NMR (CDCb); δ 0,94 (t, 3H), 1,35-1,60 (m, 4H), 1,86-2,02 (m, 2H), 3,023,24 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,51-3,66 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H).
7ai: 2.6-Dimethoxyfenylester kyseliny 5-2-l'N-bis(2-methoxyethyl)aminol-hexanové, hydrochlorid (1:1) XH NMR (CDCb + Na2CO3 v D2O); δ 0,94 (t, 3H), 1,33-1,57 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,86-3,09 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
7aj: 2T6-Dimethoxy-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminol-4-methylpentanové, hydrochlorid (1:1)
- 31 1H NMR (CDCI3); δ 0,98-1,03 (m, 6H), 1,82-1,88 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 1H),
2,33 (s, 3H), 3,08-2,16 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,60 (m,
2H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,98-4,03 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
···*
7ak: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (+)-2-fN-(2-methoxvethyl)-N-methylaminol-4-methvlpentanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb); δ 1,01 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,88-2,08 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82-3,87 (m, 2K), 4,03-4,10 (m, 1H), 6,43 (s, 2H).
7aI: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (i)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminol-3-methylmáselné, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb); δ 1,04-1,06 (m, 6H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,822,89 (m, 2H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,35 (s, 6H), 3,41-3,51 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).
7am: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)amino1-4-methylpentanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + Na2CO3 v D2O); δ 0,96-1,00 (m, 6H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H),
3,36 (s, 6H), 3,42-3,53 (m, 4H), 3,77 (t, 1H), 3,79 (s, 6K), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H).
7an: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)-N-methylaminol-4-methylpentanové, hydrochlorid (1:1) 1H NMR (CDCb + Na2CO3 v D2O); δ 0,97-1,01 (m, 6H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,66 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), ·· ·· ·♦··
- 32 Příklad 8
Hypnotická aktivita
Hypnotická síla fenylesterových derivátů kyseliny α-aminokyselin podle vynálezu byla stanovena jejich intravenózním podáváním u myší. Byla stanovana dávka potřebná ke ztátě napřimovacího reflexu po dobu 30 sekund u 50% ošetřených myší po intravenózní injekci po 10 sekundách. Tato dávka je určena HD5o (hypnotická dávka 50) a je vyjádřena v pmol.kg'1. Tyto experimenty in vivo byly provedeny a detailně popsány v Anderson et.al.,
J.med.Chem. 1997, 40, 1668-1681. Údaje HD5o in vivo jsou podle čísla sloučenin podle vynálezu uvedeny v tabulce I.
Účinek in vitro sloučenin podle vynálezu u receptoru GABAa byl určen stanovením jejich schopností inhibovat vazbu [35S]-TBPS ([35S]-terc.butylbicyklofosforothionát) na úplné mozkové membrány krys. Byla určena koncentrace fenylesterového derivátu α-aminokyseliny potřebná k inhibici 50% vazeb [35S]-TBPS. Tyto experimenty in vitro byly provedeny a detailně popsány v Anderson et a., J.Med.Chem. 1997, 40, 1668-1681. Hodnoty IC50 podle čísla sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.
- 33 • · · · · ·»·· · • · · · · · · · · ··«· ·»· ·· ·· ♦· ···
Tabulka I
Vzorec I
| Přiklaď | R< | R, | R< | TBPS ICS0 μΜ | HDSO pmol.kg'1 | |
| 7a | Me5 | Et | CHj-CHj-O-Me | CH2-CH2-O-Me | 22 | 21 |
| 7v | # | # | # | # | 14 | 35 |
| 7b | # | # | # | # | 18 | 22 |
| 7c | H | Et | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | 10 | 19 |
| 7! | H | Et | CH2-CH2O-Et | CH2-CH2-O-Et | ND4 | 29 |
| 7z | # | # | # | # | 18 | 19 |
| 7aa | # | # | # | # | 11 | 22 |
| 7s | H | n-Pr | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | 4.2 | 12 |
| 7d | H | Me | CH2-CH2-O-Et | CH2-CH2-O-Et | <100 | 68 |
| 7x | # | # | # | # | <100 | 46 |
| 7w | # | # | # | # | -100 | 35 |
| 7e | Me | Me | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | <100 | 52 |
| 7f | H | Me | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | <100 | 55 |
| 7y | Me | Me | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | <100 | 18 |
| 7g | Me | Me | Me | benzyl | 22 | 45 |
| 7h | # | # | # | # | 27 | 56 |
| 7k | H | Et | Me | benzyl | 13 | 40 |
| 7m | H | Me | Me | CH2-CH2-phenyl | 59 | 38 |
| 7p | Me | Me | Me | CH2-CH2-O-Me | -100 | 72 |
| 71 | Me | Me | Me | CH2-CH=CH2 | -100 | 60 |
| 7j | Me | Me | Et | Et | <50 | 43 |
| 7t | OMe | Et | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | 14 | 21 |
| 7n2 | H | Et | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | 20 | 27 |
| 7u | H | i-Pr | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | 100 | 27 |
| 7oa | H | Et | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | <100 | 64 |
• 9 *··· • 9 # 9 9 9 9
9 9 9 9 *9
Vzorec l
Pokračování tabulky I
| Příklad'' | r3 | R< | Rs | TBPS ICS0 μΜ | HD50 umol.kg1 | |
| 7ad | H | n-Bu | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | ND | <12 |
| 7ae | H | Et | (CH2)3OMe | (CH2)3OMe | ND | 27 |
| 7af | Me | n-Pr | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | ND | 34 |
| 7ag | Me | n-Bu | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | ND | 34 |
| 7ah | H | n-Bu | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | ND | 8 |
| 7ai | H | n-Bu | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | ND | 47 |
| 7aj | Me | i-Bu | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | ND | convulsant |
| 7ak | Me | i-Bu | Me | CH2-CH2-O-Me | ND | 28 |
| 7al | Me | i-Pr | CH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me | ND | 44 |
| Reference * | i | 766 | 139 |
2: Ri a R2 jsou každý Oet;
3: R-ι a R2 jsou každý O-i-Pr;
4: N.D -není determinován *: Reference: 2,6-dimethoxyfenyl 2-morfolinopropionát (GB Patent 1, 160, 468) 5: Me=methyl; Et=ethyl; n.Pr=n-propyl; i-Pr=isopropyl; n-Bu=n-butyl; i-Bu=isobutyl
Claims (9)
1. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin obecného vzorce I
Vzorec I kde
Ri je skupina (Ci.3)alkyloxy;
R2 je skupina (Ci.3)alkyl, (Ci.3)alkoxy nebo (C2.3)aikenyl;
R3 je atom vodíku, skupina (Ci-3)alkyl, (C^alkyloxy nebo (C2-3)alkenyl;
R4 je skupina (Ci-e)alkyl;
Rs a R6 jsou nezávisle na sobě skupiny (Ci.6)alkyl, (C2-6)alkenyl, (Ci-6)alkinyl nebo aralkyl, každý z nich může být případně substituován skupinou (Ci_3)alkoxy, (Ci-3)alkyloxykarbonyl, kyano nebo NR7R3;
R7 a Rs jsou nezávisle na sobě skupina (Ci.6)alkyI;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, s výjimkou 2,6-dimethoxyfenyi- 2-(diethylamino)propionátu a 2,6-dimethoxyfenyl-2-(diethylamino)-butyrátu.
- 36 Μ « 9* *··9
2. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku 1, kde Ri a R2 jsou skupiny methoxy; a R4 je skupina (C2_3)aikyl.
3. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je atom vodíku nebo skupina methyl; a R5 a Reje skupina methoxyethyl nebo ethoxyethyí.
4. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku, kde R1 a R2 jsou skupiny methoxy; R3 je atom vodíku nebo skupina methyl; R4 je skupina ethyl; a R5 a Rč je skupina methoxyethyl.
5. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku 4, kde je konfigurace atomu uhlíku a stejná jako u /?-enantiomeru.
6. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin obecného vzorce I, s vyloučením 2,6-dimethoxyfenyl-2-(diethylamino)propionátu a 2,6-dimethoxyfenyl-2(diethylamino)butyrátu, se používá při léčbě.
7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tim, že obsahuje fenylesterový derivát α-amino-kyselin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými prostředky.
8. Použití fenylesterových derivátů α-aminokyselin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku s hypnotickým účinkem.
φ« ··*
- 37 • · φ φ φ φ φ φ • ·
9. Použití fenylesterových derivátů α-aminokyselin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku se sedativním analgetickým účinkem pro léčení chorob souvisejících s GABA, jako je úzkost,například panický strach, stres, poruchy spánku, postnatální deprese, předmenstruační tlaky a zmírnění záchvatu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001269A CZ2001269A3 (cs) | 1999-07-16 | 1999-07-16 | Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001269A CZ2001269A3 (cs) | 1999-07-16 | 1999-07-16 | Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001269A3 true CZ2001269A3 (cs) | 2001-06-13 |
Family
ID=5473065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001269A CZ2001269A3 (cs) | 1999-07-16 | 1999-07-16 | Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001269A3 (cs) |
-
1999
- 1999-07-16 CZ CZ2001269A patent/CZ2001269A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1998029409A1 (en) | Acid-addition salts of optically active piperidine compound and process for producing the same | |
| CN102964267A (zh) | 一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用 | |
| JPWO2003066040A1 (ja) | ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
| CN119095832A (zh) | γ-羟基丁酸酯递送化合物以及制备和使用它们的方法 | |
| US6451854B1 (en) | α-amino acid phenyl ester derivatives | |
| DE69923838D1 (de) | Stereoisomere von propyl-isopropylacetamid, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| AU2006220097B2 (en) | Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT | |
| JP4043363B2 (ja) | 催眠薬としてのアラニン２，６−ジアルコキシフェニルエステル誘導体 | |
| MXPA01000721A (en) | &agr;-AMINO ACID PHENYL ESTER DERIVATIVES | |
| CA3182510C (en) | Novel analogs of pterostilbene amino acid bearing carbonates for treating a non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis | |
| US20220289668A1 (en) | N-formylhydroxylamines as neprilysin (nep) inhibitors, in particular as mixed aminopeptidase n (apn) and neprilysin (nep) inhibitors | |
| HK40072833A (en) | N-formylhydroxylamines as neprilysin (nep) inhibitors, in particular as mixed inhibitors of aminopeptidase n (apn) and neprilysin (nep) | |
| HK40085959A (en) | Novel analogs of pterostilbene amino acid bearing carbonates for treating a non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis | |
| CA3182510A1 (en) | Novel analogs of pterostilbene amino acid bearing carbonates for treating a non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis | |
| JP2002507591A (ja) | 細胞救済剤としての脂肪族アミノカルボン酸及びアミノホスホン酸、アミノニトリル並びにアミノテトラゾール | |
| MXPA00009495A (en) | Aliphatic amino carboxylic and amino phosphonic acids, amino nitriles and amino tetrazoles as cellular rescue agents | |
| EP0008657A1 (en) | Alpha-vinyl-alpha-aminoacids and their esters and pharmaceutical compositions containing them |