CZ20012759A3 - Derivát benzamidu a lék obsahující tuto látku - Google Patents

Derivát benzamidu a lék obsahující tuto látku Download PDF

Info

Publication number
CZ20012759A3
CZ20012759A3 CZ20012759A CZ20012759A CZ20012759A3 CZ 20012759 A3 CZ20012759 A3 CZ 20012759A3 CZ 20012759 A CZ20012759 A CZ 20012759A CZ 20012759 A CZ20012759 A CZ 20012759A CZ 20012759 A3 CZ20012759 A3 CZ 20012759A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
compound
medicament
salt
amino
Prior art date
Application number
CZ20012759A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298219B6 (cs
Inventor
Hideo Kato
Noriyuki Kado
Jun Sakaguchi
Original Assignee
Hokuriku Seiyaku Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hokuriku Seiyaku Co. Ltd. filed Critical Hokuriku Seiyaku Co. Ltd.
Publication of CZ20012759A3 publication Critical patent/CZ20012759A3/cs
Publication of CZ298219B6 publication Critical patent/CZ298219B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Derivát benžamidu a lék obsahující tuto látku
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového derivátu benžamidu, nebo jeho soli, který má výborný zvyšující účinek na motilitu gastrointestinálního zažívacích chorob, gastrointestinálního traktu a je užitečný jako látka pro terapii obzvláště jako látka zlepšující motilitu traktu.
Dosavadní stav techniky
Patent Japanese Patent Unexmined Publication (Kokai) č. 5262724/1993 zaregistrovaný současným předkladatelem uvádí, že 4-(4amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidin octová kyselina a její etylesterový derivát mají zvyšující účinky na funkce gastrointestinálního traktu (zvyšující účinek na motilitu horní části gastrointestinálního traktu a zvyšující účinek na motilitu dolní části gastrointestinálního traktu).
;Bylo odhaleno, že výše zmíněné sloučeniny mají zvyšující účinek na motilitu horní části gastrointestinálního traktu a dolní části gastrointestinálního traktu. Problémem 4-(4-aπιino-5-chloro-2metoxybenzam£do)-1-piperidin octové kyseliny je však nedostatečná perorální absorpce. Její etylesterový derivát má také problém z pohledu účinnosti a bezpečnosti, derivát například není vhodný pro perorální podání, protože způsobuje nežádoucí vedlejší účinky, jako je například zvracení. Z tohoto důvodu je žádoucí vyvinout lék, ‘který má zlepšenou perorální dostupnost ve srovnání s 4-(4-amino-5chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidin-octovou kyselinou a má snížené nebo žádné vedlejší účinky způsobované jejím etylesterovým derivátem.
Popis vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu provedli intenzivní zkoumání esterů kyseliny octové výše zmíněného derivátu benžamidu, aby vyřešili výše zmíněné problémy. Ve svém výsledku nalezli, že nové benzamidové deriváty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, tj. esterové deriváty alkylu majícího 3 až 6 uhlíkových atomů, které mají větší počet uhlíkových atomů, než známé deriváty benžamidu, mají neočekávaně zvyšující účinky na motilitu gastrointestinálního traktu. Také prokázali, že emetický účinek způsobený derivátem etyl esteru byl u těchto sloučenin nižší nebo byl eliminován, a tyto sloučeniny byly extrémně užitečné jako látka pro terapeutickou léčbu zažívacích chorob, kteréžto sloučeniny mohou být podány perorálně, obzvláště jako látka zlepšující funkci motility zá*žívácího taktu, jako například jako látka stimulující defekaci. Předkládaný vynález byl dosažen na základě těchto nálezů.
Předkládaný vynález se tedy týká nových sloučenin reprezentovaných následujícím vzorcem (I) nebo jejich solemi:
kde R představuje alkylovou skupinu mající 3 až 6 uhlíkových atomů, přednostně představuje nevětvenou nebo větvenou alkylovou skupinu mající 3 až 6 uhlíkových atomů.
Podle přednostních forem předkládaného vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I), kde R představuje alkylovou skupinu mající 4 až 5 uhlíkových atomů, přednostně nevětvenou nebo větvenou alkylovou skupinu mající 4 až 5 uhlíkových atomů. Například jsou poskytnuty sloučeniny mající jako R n-butylovou nebo n-pentylovou skupinu.
Z jiného pohledu předkládaného vynálezu jsou poskytnuty léky obsahující sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem (I), nebo její fyziologicky přijatelnou solí jako aktivní složkou. Léky poskytnuté předkládaným vynálezem jsou vhodně používány například jako lék pro terapii a prevenci zažívacích chorob, obzvláště jako lék zlepšující funkci motility gastrointestinálního traktu.
Z jiného aspektu předkládaného vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I), nebo její fyziologicky přijatelnou solí pro výrobu výše uvedených léků; způsob pro terapii a prevenci zažívacích chorob, který zahrnuje krok podání savci včetně člověka terapeuticky a/nebo preventivně účinného množství sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo její fyziologicky přijatelnou solí; a způsob zlepšení funkce motility gastrointestinálního traktu, který zahrnuje krok podání savci včetně člověka terapeuticky a/nebo preventivně účinného množství sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo její fyziologicky přijatelnou solí.
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Ve výše zmíněném obecném vzorci (I) podle předkládaného vynálezu mohou být alkylové skupiny mající 3 až 6 uhlíkových atomů reprezentované R nevětvené, větvené, cyklické nebo jejich kombinace, a přednostně alkylové skupiny s nevětveným nebo větveným řetězcem. Příklady alkylové skupiny mající 3 až 6 uhlíkových atomů zahrnují například n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sec-butylovou skupinu, tert-butylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopropylmetylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, tert-pentylovou skupinu, 1-cyklopropyletylovou skupinu, 2-cyklopropyletylovou skupinu, 2-metylcyklopropylmetylovou skupinu, cyklobutylmetylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, izohexylovou skupinu, cyklopentylmetylovou skupinu a podobně. Příklady alkylové skupiny s nevětveným nebo větveným řetězcem zahrnují například n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sec-butylovou skupinu, tert-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, tertpentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, izohexylovou skupinu, a podobně.
Sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu mohou být přeměněny na soli, přednostně fyziologicky přijatelné soli, podle požadavků. Vytvořené soli mohou být dále přeměněny na své volné báze. Příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují kyselé adiční soli. Příklady zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, soli s, organickými kyselinami, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina valerová, kyselina pivalová, kyselina trifíuoroctová, kyselina akrylová, kyselina olejová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina mléčná, kyselina glutarová, kyselina sebaková, kyselina glukonová, kyselina laurová, kyselina stearová, kyselina undekanová, kyselina mandlová, kyselina metansulfonová, kyselina etansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina nikotinová, kyselina pikrová, kyselina adipová, .kyselina aspartová, kyselina glutamová,
kyselina 10-kamforsulfonová, jejich opticky aktivní substance, a podobně.
Sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I) nebo jejich soli podle předkládaného vynálezu mohou existovat v jakékoli krystalické formě v závislosti na výrobních podmínkách, a mohou také existovat jako hydráty nebo solváty. Krystalické formy, hydráty, solváty a jejich směsi také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Navíc sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů v závislosti na typu R. V rozsahu vynálezu jsou také všechny opticky aktivní sloučeniny nebo diastereomery založené na jednom nebo více asymetrických uhlíkových atomů, a také jakékoli jejich směsi či racemáty.
Specifické příklady sloučenin reprezentovaných výše zmíněným obecným předkládaného soli.
vynálezu zahrnují následující
Předkládaný vynález však není omezen na vzorcem (I) podle sloučeniny a jejich
tyto příklady.
(1) n-Propyl piperidinacetát 4- (4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
(2) Izopropyl piperidinacetát 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
(3) n-Butyl piperidinacetát 4-(4-amino~5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
(4) Izobutyl piperidinacetát 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
(5) n-Pentyl piperidinacetát 4- (4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
(6) Izopentyl piperidinacetát 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
(7) n-Hexyl piperidinacetát 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
(8) Izohexyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-
piperidinacetát
Přednostní sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují následující sloučeniny.
1) n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1- piperidinacetát
2) n-Pentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1- piperidinacetát
··
Sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny například způsoby vysvětlenými níže. Avšak způsoby přípravy sloučenin nejsou omezeny na tyto způsoby.
Podle první formy přípravy sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být sloučenina reprezentovaná výše zmíněným obecným vzorcem (I) připravena reakcí aminové sloučeniny reprezentované následujícím vzorcem (II):
v rozpouštědle v přítomnosti zásady se sloučeninou reprezentovanou následujícím obecným vzorcem (III):
-X-CH2COOR (III) kde R má stejný význam, jako je definováno výše, a X představuje halogenový atom nebo odstupující skupinu, jako je například ptoluensulfonyloxy skupina a metansulfonyloxy skupina.
Rozpouštědla použitá v preparátu mohou být jakákoli rozpouštědla, pokud neinhibují reakci. Příklady zahrnují.alkoholická rozpouštědla, jako je například metanol, etanol, izopropanol, tert-butanol a 2metoxyetanol, aromatická uhlovodíková rozpouštědla, jako jsou například benzen, toluen a xylen, aprotická polární rozpouštědla, jako jsou například etylacetát, aceton, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid a dimetysulfoxid, a podobně. Příklady zásady zahrnují například anorganické zásady, jako jsou například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, a podobně. Reakce může být provedena v teplotním rozmezí od pokojové teploty do refluxní teploty rozpouštědla.
Podle druhé formy přípravy sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být sloučenina reprezentovaná výše zmíněným obecným vzorcem (I) připravena konvenčním způsobem reakcí karboxylové kyseliny reprezentované následujícím vzorcem (IV):
(IV)
s aktivátorem karboxylové kyseliny, aby došlo k přeměně karboxylové kyseliny na kyselý chlorid, smíšený kyselý anhydrid, a podobně, a poté reakcí výsledného produktu v rozpouštědle v přítomnosti nebo za absence zásady s aminovou sloučeninou reprezentovanou následujícím obecným vzorcem (V):
(V) kde R má stejný význam, jako je definováno výše.
aktivátoru karboxylové preparátu etyl kyseliny zahrnují například thionyl chloroformát, pivaloyl 1, 3-dicyklohexylkarbodiimid, používaného chlorid, chlorid, anhydrid
Příklady uvedeném chlorid, karbonyldiimidazol, propylfosfonové, a podobně. Použitá rozpouštědla mohou být rozpouštědla, pokud neinhibují reakci. Příklady halogenované uhlovodíková rozpouštědla, jako je například ve výše oxalyl
1,1'kyseliny jakákoli zahrnuji metylen chlorid, chloroform a 1,2-dichloreatn, aromatická rozpouštědla, jako jsou například benzen, toluen a xylen, aprotická polární rozpouštědla, jako jsou například etylcetát, aceton, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid a dimetysulfoxid, a podobně. Příklady zásady zahrnují například organické zásady, jako jsou například trietylamin, N,N,diizopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo (5, 4,0)-7-undecen, pyridin a
4-dimetylaminopyridin, anorganické zásady, jako jsou například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, a podobně. Reakce může být provedena v teplotním rozmezí od teploty 0°C do refluxní teploty rozpouštědla.
Podle třetí formy přípravy sloučenin, které jsou předmětem předkládaného ’ vynálezu, může být sloučenina reprezentovaná výše
• ·· 9 9 9 ' • · · ·· • • • • • · 9 9 99 9 9
9 9 9 • • 9 9 9
99 99 ·· 9 9
zmíněným obecným vzorcem (I) připravena reakci karboxylové kyseliny reprezentované následujícím vzorcem (VI):
v rozpouštědle v přítomnosti zásady se sloučeninou reprezentovanou následujícím obecným vzorcem (VII):
Y-R (VII) kde R má stejný význam, jako je definováno výše a Y reprezentuje halogenový atom nebo odstupující skupinu, jako je například ptóluensulfonyloxy skupina a metansulfonyloxy skupina.
Použitá rozpouštědla mohou být jakákoli rozpouštědla,- pokud neinhibuji reakci. Příklady zahrnují aprotická polární rozpouštědla, jako jsou například etylacetát, aceton, 'tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetysulfoxid, a podobně. Příklady zásady zahrnují například anorganické zásady, jako jsou například hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, a organické zásady, jako jsou například trietylamin, N,N,-diizopropyletylamin, metoxid sodný, etoxid sodný,
1,8-diazabicyklo (5,4,0)-7-undecen, a podobně. Reakce může být provedena v teplotním rozmezí od teploty 0°C do refluxní teploty rozpouštědla.
Podle čtvrté formy přípravy sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být sloučenina reprezentovaná výše zmíněným obecným vzorcem (I) připravena reakcí karboxylové kyseliny reprezentované následujícím vzorcem (VIII):
HO-R (VIII) kde R má stejný význam, jako je definováno výše.
Příklady kyselinového katalyzátoru používaného v preparátu zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu- sírovou, kyselinu metansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, a podobně. Alkoholová
• ·· • · · ·· ·· • · · · • · ·· ·· · • · · · '· ř'· ·
·· ·· ·· ♦· ·« ··
sloučenina reprezentovaná výše zmíněným vzorcem (VIII) je použita ve velkém nadbytku, takže může také sloužit jako reakční rozpouštědlo. Reakce je prováděna v teplotním rozmezí od teploty 0°C do refluxní teploty rozpouštědla.
Výchozí materiály používané pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu jsou známé sloučeniny s několika výjimkami. Jako u nových sloučenin je jejich příprava popsána jako Referenční příklady.
Léky obsahující jako aktivní složku sloučeninu reprezentovanou výše zmíněným obecným vzorcem (I), nebo její fyziologicky přijatelnou solí podle předkládaného vynálezu jsou obecně podávány jako preparáty pro perorální podávání, jako jsou například kapsle, tablety, jemné granule, granule, prášky a sirupy, nebo jako preparáty pro parenterální podání, jako jsou například čípky. Tyto preparáty mohou být vyrobeny konvenčním způsobem přidáním jedné nebo více farmakologicky nebo farmaceuticky přijatelných látek ke sloučenině reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I), nebo k její fyziologicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu. Jako farmakologicky přijatelné aditivní látky pro preparáty pro perorální podání nebo pro čípky, mohou být použity aditivní látky pro farmaceutické preparáty, jako jsou například excipientní látky, jako například laktóza, D-manitol, sacharóza, kukuřičný škrob a krystalická celulóza; dezintegrační látky, jako jsou například karboxymetylcelulóza, kalcium karboxymetylcelulóza, částečně předem gelatinizovaný škrob, sodná zesilovaná karmelóza a zesilovaný povidon; lubrikační látky, jako jsou například magnézium stearát, talek, hydrogenovaný olej, dimetylpolysiloxan, hydratovaný silikon dioxid, koloidní silikon dioxid a karnaubský vosk; plastické látky, jako jsou například trietyl citrát, estery mastných kyselin glycerinu a polyetylén glykol; potahovací látky, jako jsou například hydroxypropylmetylcelulóza, sacharóza a titanový oxid; zásady, jako jsou například polyetylén glykol, a ztužené tuky a podobně.
Dávky léku, který je předmětem předkládaného vynálezu, se mohou lišit v závislosti na příznacích nebo věku pacienta, a podobně. Obecně může být dospělému podána dávka v množství 0,1 až 500 mg pro perorální podání, nebo 0,01 až 300 mg pro parenterální podání, jedenkrát nebo vícekrát za den v rozdělených částech.
• ·· • · · • 1 · · . · · · · . • · ·· ’·· · • · · ·· ·
·· ·· ·· • i ··
Příklady provedení .vynálezu
Předkládaný vynález bude dále vysvětlen odkazem na příklady provedení vynálezu. Předkládaný vynález však není omezen jakýmikoli specifickými detaily popsanými v těchto příkladech.
Příklad 1: n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát metansulfonát
Směs 68,0 g 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidin octové kyseliny, 27,5 g uhličitanu draselného a 510 ml suchého N,Ndimetylformamidu byla promíchávána při vnější teplotě 60°C po dobu
1,5 hodiny a byl do ní po kapkách přidán roztok 22,4 ml n-butyl bromidu v 26 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu. Směs byla dále promíchávána při stejné teplotě po dobu 1,5 hodiny. Do směsi byla přidána voda a byla provedena extrakce etylacetátem. Extrakt byl promyt postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen, a poté bylo rozpouštědlo odpařeno. K reziduu byl přidán nheptan a precipitované krystaly byly sbírány filtrací a bylo získáno
57,6 g bezbarvých krystalů. Metansulfonát produktu byl připraven konvenčním způsobem a rekrystalizován z vlhkého izopropanolu, čímž došlo k získání bezbarvých krystalů (bod tání: 209-211,5°C) .
Analýza C19H28CIN3O4. CH4O3S
Vypočteno % C, 48,63; H, 6,53; N, 8,51
Nalezeno % C, 48,37; H, 6,81; N, 8,44
Stejným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 1, byly získány sloučeniny z Příkladů 2 až 7.
Příklad 2: n-Propyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát metansulfonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol)
b.od tání: 209-210°C
Analýza CigH26ClN3O4. CH4O3S
Vypočteno % C, 47,54; H, 6,30; N, 8,75 Nalezeno % C, 47,47; H, 6,41; N, 8,69
Příklad 3: Izopropyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát metansulfonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol) bod tání: 125-130°C
Analýza C18H26C1N3O4'. HC1.2H2O
Vypočteno % C, .47,37; H, 6,85; N, 9,21 Nalezeno % C, 47,46; H, 6,67; N, 9,14 c;
·· ··
Příklad 4: Izobutyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát metansulfonát \
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol) bod táni: 207-208°C
Analýza CigH2gClN3O4 . CH4O3S. I/4H2O
Vypočteno % C, 48,19; H, 6,57; N, 8,43
Nalezeno % C, 48,14; H, 6,80; N, 8,36
Přiklad 5: n-Pentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybénzamido)-1piperidinacetát metansulfonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol) bod tání: 202,5-203°C
Analýza C20H30CIN3O4 . CH4O3S
Vypočteno % C, 49,65; H, 6,75; N, 8,27
Nalezeno % C, 49,46; H, 6,98; N, 8,22
L-tartarát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol) bod tání: 155,5-156,5°C
Analýza C20H30CIN3O4. C4H6O6
Vypočteno % C, 51,29; H, 6,46; N, 7,48
Nalezeno % C, 51,13; H, 6,30; N, 7,40
Příklad 6: Izopentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát metansulfonát.
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol) bod tání: 199,5-201°C
Analýza C20H30CIN3O4. CH4O3S. 3/4H2O
Vypočteno % C, 48,36; H, 6,86; N, 8,06
Nalezeno % C, 48,24; H, 6,64; N, 8,02
Příklad 7: n-Hexyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát hydrochlorid
Vzhled: bezbarvé destičky (izopropanol) ‘ bod táni: 133-137°C
Analýza C21H32CIN3O4 .CH4O3S .HC1.1/2H2O
Vypočteno % C, 53,50; H, 7,27; N, 8,91
Nalezeno % C, 53,26; H, 7,27; N, 8,82
·· Λ 9· • · «·. '·
• · · • • • <· • ·
• 9 • • * • · • *··
9
• · • 9 • • · • • 9
999 99 • 9 9 9 9 9 99 9
Příklad 8: n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát hydrochlorid
K suspenzi 5,00 g 4-(4-amino-5-chloro-2-metOxybenzamido)-1piperidinoctové kyseliny v 75 ml n-butnolu bylo přidáno 1,80 g kyseliny sírové a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno a reziduum bylo’ upraveno na pH 9 až 10 přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného. Poté byla směs extrahována metylen chloridem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a poté bylo rozpouštědlo odpařeno. K reziduu byla přidána voda a pH bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové. Precipitované krystaly byly sbírány filtrací a promyty postupně vodou a diizopropyl éterem za vzniku 5,51 g nažloutlých krystalů. Krystaly byly rekrystalizovány z n-butanolu za vzniku nahnědlých jehliček (bod tání: 133-136,5°C) . Krystaly byly dále rekrystalizovány z izopropanolu za vzniku bezbarvých jehliček (bod tání: 141-144°C) .
Analýza C19H28CIN3O4. HC1. H2O
Vypočteno % Nalezeno % C, 50,45; H, C, 50,37; H, 6,91; 6,58; N, 9,29 N, 9,26
Referenční Příklad 1: n- ;Butyl 4-tert-butoxykarbonylamino-1-
piperidinacetát
Suspenze 1,00 g 4-(tert-butoxykarbonylamino)piperidinu a 0,72 ml trietylaminu v 6 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu byla promíchávána při vnitřní teplotě 50°C a byl do ní po kapkách přidán roztok 0,79 g n-butyl chloroacetátu v 4 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu. V promíchávání bylo pokračováno při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Poté byla do směsi přidána voda a precipitované krystaly byly sbírány filtrací. Krystaly byly promyty postupně vodou a n-heptanem a bylo získáno 1,46 g bezbarvých šupinek (bod tání: 115,5-116,5°C) Analýza C16H30ClN2O4
Vypočteno % C, 61,12; H, 9,62; N, 8,91 Nalezeno % C, 60,90; H, 9,60; N, 8,88
Referenční Příklad 2: n-Butyl 4-amino-l-piperidinacetát
Roztok kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu (6 ml) byl přidán k 1,35 g n-butyl 4-tert-butoxykarbonylamino-l-píperidinacetátu a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k reziduu bylo přidáno 5 ml tetrahydrofuranu a 1,3 ml trietylaminu. Precipitované pevná látka byla zfiltrovány a rozpouštědlo filtrátu bylo odpařeno za vzniku 1,04 bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum m/z: 214 (M1) IR spektrum υ (tek.) cm'1: 2960,
• · · • · * · • · · : ·· 9 • · • · • 9 9 9 99 9 9 • 9 9 9
• · · • · 9 9 9 • 9
99 99 ···
2940, 1746
NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 0,93 (3H), t, J=7,5 Hz), 1,37 (2H, sex, J=7,5 Hz), 1,45-1,55 (2H, m) , 1,55-1,65 (2H, m) , 1,86 (2H, d, J=12 Hz), 2,02 (2H, brs), 2,20-2,30 (2H, m) , 2,65-2,75 (1H, m) , 2,90 (2H, d, J=12 Hz), 3,21 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 9: n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidinacetát
Metansulfonát
K suspenzi 1065 g 4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoové kyseliny v 11 1 suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 821 ml trietylaminu a směs byla promíchávána při chlazení ledem po dobu 1 hodiny. K reakční směsi bylo po kapkách přidáno 526 ml etylchlorofomátu a promícháváno při chlazení ledem po dobu 1,5 hodiny. K reakční směsi byl přidán roztok 1260 g n-butyl 4-amino-l-piperidinacetátu v 2,4 1 suchého tetrahydrofuranu a směs byla promíchávána při chlazení ledem po dobu 2 hodin. Precipitovaná pevná látka byla zfiltrována a rozpouštědlo filtrátu bylo odpařeno. K reziduu -byl přidán roztok vodného uhličitanu draselného a byl extrahován metyl izobutyl ketonem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a poté bylo rozpouštědlo odpařeno. Reziduum bylo promyto diizopropyl éterem za vzniku 1759 g bezbarvých krystalů (volá baze). Metansulfonát produktu byl připraven konvenčním způsobem a rekrystalizován z vlhkého izopropanolu za vzniku bezbarvých krystalů (bod tání: 209-211,5°C) . Získaná sloučenina byla identická se sloučeninou získanou v Příkladu 1 v IR spektru a v NMR spektru.
Za použití výše zmíněné volné baze byly konvenčním způsobem připraveny následující kyselé adiční soli.
Hydrobromid
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol) bod tání: 198-201°C
Analýza C19H28ClN3O4.HBr.H2O
Vypočteno % C, 45,93; H, 6,29; N, 8,46 Nalezeno % C, 45,85; H, 6,09; N, 8,41
Nitrát
Vzhled: bezbarvé hranoly (izopropanol) bod tání: 168-170°C
Analýza C19H28CIN3O4. HNO3
Vypočteno % C, 49,51; H, 6,34; N, 12,16 Nalezeno % C,’49,52; H, 6,20; N, 12,10 • 9 9 ·· '9 9 9 99
ΙΟ ·······** '99 9
4--J 9 9 · 9 9 ·· 9 „99 • 9 9 '9 9 ·9·'9 '· '9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9 (i. χ9 9 9 .9 9 (9 9 9 9 9 9 9 9 9
Sulfát
Vzhled:, bezbarvé jehličky (vlhký izopropanol) bod tání: 220-223°C (dekompozice)
Analýza CigHjgClNjC^.ř^O^S
Vypočteno % C, 46,01; H, 6,10; Ň, 8,47
Nalezeno % C, 45,99; H, 5,93; N, 8,38
Fosfát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol) bod tání: 100-104°C
Analýza C19H28CIN3O4.H3O4P. 1/4 H2O
Vypočteno % C, 45,60; H, 6,35; N, 8,40
Nalezeno % C, 45,54; H, 6,08; N, 8,40
Fumarát
Vzhled: bezbarvé hranoly (izopropanol) . bod tání: 178-180°C
Analýza C19H28CIN3O4. C4H4O4
Vypočteno % C, 53,75; H, 6,28; N, 8,18
Nalezeno % C, 53,49; H, 6,09; N, 8,15
Maleát
Vzhled: bezbarvé hranoly (izopropanol) bod tání: 124-126°C
Analýza C19H28CIN3O4. C4H4O4.1/2H2O
Vypočteno % C,· 52,82; H, 6,36; N, 8,03
Nalezeno % C, 52,60; H, 6,19; N, 8,07 p-Toluensulfonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol)
b.od tání: 208-211°C
Analýza CigH2sClN3O4 .C7ÍÍ8O3S
Vypočteno % C, 54,78; H, 6,36; N, 7,37
Nalezeno % C, 54,55; H, 6,34; N, 7,35
L-tartarát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol) bod tání: 186-187°C (dekompozice)
Analýza C19H28CIN3O4 .C4H6O6
Vypočteno % C, 50,41; H, 6,25; N, 7,67
Nalezeno % C, .50,14; H, 6,13; N, 7,57
• < t ·· ··
• · · • • · « · '9 9 '9 9
• · 9 .·· · 9 9
• · • • · • · • ·
··· · '·· 9 9 99
Malonát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol-diizopropyléter) bod tání: 105-106°C (dekompozice)
Analýza CiglLsCllLO^. C3H4O4.I/2H2O
Vypočteno % C, 51,71; H, 6,51; N, 8,08
Nalezeno % C, 51,41; H, 6,24; N, 8,18
Sukcinát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol-diizopropyléter) bod tání: 110-lll°C (dekompozice)
Analýza C19H28CIN3O4 .C4HgO4
Vypočteno % C, 53,54; H, 6,64; N, 8,14
Nalezeno % C, 53,34; H, 6,50; N, 8,11
D(+)Malát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol-diizopropyléter) bod tání: 111-112°C (dekompozice)
Analýza CigH28ClN3O4.C4H6O5
Vypočteno % C, 51,93; H, 6,44; N, 7,90
Nalezeno % C, 51,76; H, 6,28; N, 7,93
L(-)Malát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol-diizopropyléter) bod tání: 111-112°C (dekompozice)
Analýza C19H28CIN3O4. C4H6O5
Vypočteno % C, 51,93; H, 6,44; N, 7,90
Nalezeno % C, 51,71; H, 6,30; N, 7,87
Přiklad 1 složení preparátu
Pro výrobu tablety byly následující způsobem.
Sloučenina z Příkladu 1
Laktóza
Kukuřičný škrob
Polyvinylpyrolidon
Magnéziumstearát
Hydroxypropylmetylcelulóza
Polyetylenglykol
Titanový oxid složky smíšeny konvenčním mg
Dostatečné množství mg mg mg mg
0, 5 mg
0,5 mg
100 mg
1.5
Příklad 2 složení preparátu
Pro výrobu kapsle byly následující způsobem, a naplněny do tvrdé kapsle. Sloučenina z Příkladu 9
Laktóza složky smíšeny konvenčním mg
Dostatečné množství
Kalcium karboxymetylcelulóza 5mg
Hydroxypropylcelulóza 1mg
Magnézium stearát_____________________________ 1mg mg
Příklad 3 složení preparátu (prášek)
Pro výrobu prášku byly následující složky smíšeny konvenčním způsobem.
Sloučenina z Příkladu 9 10mg
Laktóza Dostatečné množství
D-manitol 500mg
Hydroxypropylcelulóza 20mg
Talek ___________________________________________2mg
1000 mg
Příklad 4 složení preparátu (čípek) Pro výrobu čípku byly následující způsobem.
složky smíšeny konvenčním
Sloučenina z Příkladu 9 5 mg
Ztužený tuk 1295 mg
1300 mg
Účinky na motilitu tlustého střeva u psů při vědomí jsou uvedeny jako příklady demonstrující výborné účinky sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, a výsledky testů demonstrující jejich emetické účinky u fretek jsou také uvedeny jako vedlejší efekt. Testovaná sloučenina z Příkladu 5 byla použita jako sůl metansulfonové kyseliny a následující sloučeniny uvedené v patentu Japanese Patent Unexamined Publication No. 5-262724/1993 byly použity jako referenční sloučeniny:
Referenční sloučenina 1: hydrochlorid 4-(4-amino-5-chloro-2metoxybenzamido)-1-piperidin octové kyseliny,
Referenční sloučenina 2: hydrochlorid etyl 4-(4-amino-5-chloro-2metoxybenzamido)-1-piperidin octové kyseliny.
·· ·
.//
Testovací příklad 1: Účinek na motilitu tlustého střeva u psů při vědomi
Podle způsobu autorů Itoh et al. (Japanese J. Smooth Muscle Research, sv. 13, str. 33, 1976; nebo Gastroenterologia Japonica, sv. 12, č. -4, str. 18, 1977) byl do vzestupného tračníku stavěčích psů obojího pohlaví vážících 7,9 až 12,0 kg z celkové anestézie našit kalibrovaný snímač napětí ve směru, který umožnil měření . i* kontrakcí cirkulárních svalů části vzestupného tračníku 10 cm distálně od céka v anu. Do duodenální stěny byly implantována . elastická kanyla jako katétr pro intraduodenální podání. Po 2 týdnech nebo déle od chirurgického zákro-ku byly testované sloučeniny rozpuštěné v solném roztoku obsahujícím 1% kyselinu mléčnou podány stavěcím psům intraduodenálně (i.d.) 2 hodiny nebo déle po krmení.
Byl pozorován vzhled velkých kontrakcí ve vzestupném tračníku během 40 minut po podání. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1
Testovaná sloučenina Počet testovaných psů Dávka (mg/kg, i.d.) Počet psů s velkými kontrakcemi tlustého střeva
Kontrola 5 0 0
Přiklad 1 4 1,0 4
Přiklad 2 5 1,0 4
Příklad 4 5 1,0 5
Příklad 5 5 1,0 4
Příklad 7 5 1,0 4
Referenční sloučenina 1 5 1,0 0
Referenční sloučenina 2 4 1,0 4
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu vykazovaly po intraduodenálnim podání extrémně silný účinek na kontrakci tlustého střeva ve srovnání s referenční sloučeninou 1 a téměř srovnatelný s účinkem na kontrakci tlustého střeva referenční sloučeniny 2.
Testovací příklad 2: Emetický účinek u fretek
Každá sloučenina rozpuštěná v 10% vodném roztoku dimetylsulfoxidu byla podána fretkám samčího pohlaví vážícím 0,9 až 1,3 kg, a hladovějícím 16 hodin. Po 2 hodinách po podání byla pozorována incidence zvracení. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.
4« • · 9
•' · 9 ♦ ♦· • • · • ·
• 9 •Λ·· • ♦ • « • 4 •
• · • • e · • • ♦ •
• ·' ·· ·· ·· *· ···
Tabulka 2
Testovaná sloučenina Počet testovaných fretek Dávka (mg/kg, p.o.) Počet psů se zvracením
Kontrola 8 0 0
Příklad 1 8 10 0
Přiklad 2 8 10 2
Příklad 4 8 10 1
Příklad 5 8 10 0
Příklad 7 8 10 1
Referenční sloučenina 1 8 10 0
Referenční sloučenina 2 8 10 8
Incidence zvracení pozorována pro perorálně podanou referenční sloučeninu 2 nebyla indukována, nebo jen velmi mírně indukována sloučeninami předkládaného vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Nové benzamidové deriváty nebo jejich soli mají vynikající zvyšující účinky na motilitu gastrointestinálního traktu a jsou perorálně dostupné se sníženým výskytem vedlejších účinků a jsou proto extrémně užitečné jako léky pro terapii a/nebo prevenci zažívacích nemocí, nebo jako látky zlepšující motilitu gastrointestinálního traktu, jako jsou například látky stimulující defekaci.

Claims (11)

1. Sloučenina reprezentovaná následujícím obecným vzorcem:
kde R představuje alkylovou skupinu mající 3 až 6 uhlíkových atomů, nebo její sůl.
2. Sloučenina nebo její sůl podle patentového nároku 1, kde R je alkylová skupina s větveným nebo nevětveným řetězcem mající 3 až 6 uhlíkových atomů.
3. Sloučenina nebo její sůl podle patentového nároku 1, kde R je alkylová skupina s větveným nebo nevětveným řetězcem mající 4 až 5 uhlíkových atomů.
4. Sloučenina nebo její sůl podle patentového nároku 1, kde R je nbutylová skupina nebo n-pentylová skupina.
5. Lék, který obsahuje jako aktivní složku sloučeninu nebo její fyziologicky přijatelnou sůl podle jakéhokoli z patentového nároku 1 až 4.
6. Lék podle patentového nároku 5, který je používán pro léčbu a/nebo prevenci zažívacích chorob.
7. Lék podle patentového nároku 5, který je používán pro zlepšení motility zažívacího traktu.
8. Látka zlepšující motilitu gastrointestinálního traktu, kterážto látka obsahuje jako aktivní složku sloučeninu nebo její t fyziologicky přijatelnou sůl podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 4.
v
9. Použiti sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli podle jakéhokoli z patentového nároku 1 až 4 pro výrobu léku podle patentových nároků 6 nebo 7.
.
10. Způsob léčby a/nebo prevence zažívacích chorob, kterýžto způsob zahrnuje krok podání savci včetně člověka terapeuticky a/nebo preventivně účinného množství sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 4.
11. Způsob pro zlepšení motility gastrointestinálního traktu, kterýžto způsob zahrnuje krok podání savci včetně člověka terapeuticky a/nebo preventivně účinného množství sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 4.
CZ20012759A 1999-02-04 2000-02-02 Derivát benzamidu, jeho pouzití a lécivo s jeho obsahem CZ298219B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2703099 1999-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012759A3 true CZ20012759A3 (cs) 2002-01-16
CZ298219B6 CZ298219B6 (cs) 2007-07-25

Family

ID=12209686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012759A CZ298219B6 (cs) 1999-02-04 2000-02-02 Derivát benzamidu, jeho pouzití a lécivo s jeho obsahem

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6638951B1 (cs)
EP (1) EP1149832B1 (cs)
KR (1) KR100775344B1 (cs)
CN (1) CN1126738C (cs)
AR (1) AR022338A1 (cs)
AT (1) ATE230397T1 (cs)
AU (1) AU755124B2 (cs)
BG (1) BG65512B1 (cs)
BR (1) BR0009135A (cs)
CA (1) CA2362211C (cs)
CO (1) CO5170447A1 (cs)
CZ (1) CZ298219B6 (cs)
DE (1) DE60001100T2 (cs)
DK (1) DK1149832T3 (cs)
ES (1) ES2189736T3 (cs)
HK (1) HK1044947B (cs)
HU (1) HUP0105359A3 (cs)
IL (2) IL144525A0 (cs)
MX (1) MXPA01007705A (cs)
MY (1) MY122570A (cs)
NO (1) NO319791B1 (cs)
PL (1) PL203831B1 (cs)
PT (1) PT1149832E (cs)
SK (1) SK285679B6 (cs)
TR (1) TR200102082T2 (cs)
TW (1) TW527347B (cs)
WO (1) WO2000046201A1 (cs)
ZA (1) ZA200107244B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552046B2 (en) 2000-06-07 2003-04-22 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
WO2005061483A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
CA2551686C (en) 2004-01-07 2014-09-23 Ian Irwin Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
EP1919909B1 (en) 2005-08-31 2013-08-21 Armetheon, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8604031B2 (en) 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2007149929A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Aryx Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives for the treatment of gastrointestinal and cns disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8718345D0 (en) 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US5395832A (en) 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
JP3104142B2 (ja) 1991-02-15 2000-10-30 北陸製薬株式会社 ベンズアミド誘導体
TW243449B (cs) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH11292846A (ja) 1998-02-10 1999-10-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
HK1044947A1 (en) 2002-11-08
ZA200107244B (en) 2002-06-26
EP1149832B1 (en) 2003-01-02
KR100775344B1 (ko) 2007-11-08
CO5170447A1 (es) 2002-06-27
BG105835A (bg) 2002-05-31
BG65512B1 (bg) 2008-10-31
HUP0105359A2 (hu) 2002-05-29
EP1149832A4 (en) 2002-04-10
IL144525A (en) 2006-04-10
DK1149832T3 (da) 2003-04-22
WO2000046201A1 (en) 2000-08-10
PL349133A1 (en) 2002-07-01
BR0009135A (pt) 2001-11-27
CA2362211A1 (en) 2000-08-10
ES2189736T3 (es) 2003-07-16
MXPA01007705A (es) 2003-06-24
CA2362211C (en) 2008-11-25
ATE230397T1 (de) 2003-01-15
DE60001100T2 (de) 2003-11-13
CN1339026A (zh) 2002-03-06
TR200102082T2 (tr) 2002-01-21
IL144525A0 (en) 2002-05-23
PL203831B1 (pl) 2009-11-30
NO20013816D0 (no) 2001-08-03
AU755124B2 (en) 2002-12-05
HUP0105359A3 (en) 2002-12-28
SK285679B6 (sk) 2007-06-07
SK10912001A3 (sk) 2002-02-05
PT1149832E (pt) 2003-04-30
HK1044947B (zh) 2004-07-23
TW527347B (en) 2003-04-11
US20040087622A1 (en) 2004-05-06
US6638951B1 (en) 2003-10-28
CN1126738C (zh) 2003-11-05
KR20010101996A (ko) 2001-11-15
NO319791B1 (no) 2005-09-12
EP1149832A1 (en) 2001-10-31
AU2324400A (en) 2000-08-25
MY122570A (en) 2006-04-29
NO20013816L (no) 2001-08-03
AR022338A1 (es) 2002-09-04
DE60001100D1 (de) 2003-02-06
CZ298219B6 (cs) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI910166B (zh) 幷環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用
JPWO2003062234A1 (ja) キノキサリン化合物
SK50192004A3 (sk) Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu
DE69828284T2 (de) Naphthyridinderivate oder salze davon
JP6585718B2 (ja) 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体
JP2025166247A (ja) 化合物の多形体及びその製造方法と使用
US6638951B1 (en) Benzamide derivatives and drugs containing the same
CZ290442B6 (cs) (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
EP0748808A1 (en) Heterocyclic compound
CN109422753A (zh) 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
CN109422751B (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
JPH05504578A (ja) 薬学組成物
JP3398111B2 (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬
JPH0533953B2 (cs)
JPH11292846A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬
DE19618970A1 (de) Neue Thiazolopyridine
US20220002312A1 (en) Salt and crystalline form of furopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
WO2024125361A1 (zh) N-取代苯基磺酰胺类化合物的固体形式
AU2013218368A1 (en) Deuterated thiazolidinone analogues as agonists for follicle stimulating hormone receptor
JPWO1995023147A1 (ja) 複素環化合物
HK1166792A (en) Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
JPWO1994012497A1 (ja) 複素環化合物
CS214797B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140202