CZ2001301A3 - Antidiabetický derivát piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Antidiabetický derivát piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001301A3 CZ2001301A3 CZ2001301A CZ2001301A CZ2001301A3 CZ 2001301 A3 CZ2001301 A3 CZ 2001301A3 CZ 2001301 A CZ2001301 A CZ 2001301A CZ 2001301 A CZ2001301 A CZ 2001301A CZ 2001301 A3 CZ2001301 A3 CZ 2001301A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- halogen
- piperazine derivative
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 sec-amyl Chemical group 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000721047 Danaus plexippus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIAVUBMOJPJPM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=CC=CC=C1 NTIAVUBMOJPJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHYKAZPWIRRRD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(O)S(O)(=O)=O CLHYKAZPWIRRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100441251 Arabidopsis thaliana CSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100033098 Arabidopsis thaliana RBG2 gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100511870 Fagus sylvatica LSM4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150095494 GRP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJKKZRAVQIOSY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OCCCl)C=C1 YAJKKZRAVQIOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát piperazinu obecného vzorce I, kde znamená n 2, 3, 4,
5 nebo 6; X atom O nebo S; Ar aromatické skupiny ze
souboru zahrnujícího fenyl, pyridyl, pyrimidinyl,
benzoxazolyl, benzothiazolyl a benzimidazolyl, které jsou
' popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru
■ γ ‘ x halogen, C]-6alkoxy, Cr6aryloxy, C6-10arylCi-6alkoxy,
přičemž aryl je popřípadě substituován halogenem, Ct.
6alkylem nebo Cr6alkoxy a Ci.6alkyl je substituován alespoň
jedním halogenem; i 0,1, 2, 3 nebo 4 a Z na sobě nezávisle
halogen, ajeho solváty a adiční soli s farmaceuticky vhodnými
zásadami nebo kyselinami, způsob jeho přípravy ajeho
použití pro výrobu léčiva pro ošetřování patologických stavů
souvisejících se syndromem inzulínové resistence
Description
Ant idiabetický derivát piperazinu, použití a farmaceutický prostředek, způsob jeho přípravy, jeho který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nového antidiabetického derivátu piperazinu, který je vhodný pro ošetřování patologických stavů souvisejících se syndromem inzulínové resistence, způsobu přípravy tohoto derivátu, jeho použití a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát pipera2inu obecného vzorce I (Z) ?h2-cooh
X — (C H2)n-Ν N—A r kde znamená n 2, 3, 4, 5 nebo 6
X atom kyslíku nebo síry,
Ar aromatickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou a benzimidazolylovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aryl alkoxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílá a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodí lu, přičem
| • · • • • | • · * • « · • · · · ····«· · | • • 9 • Φ | • • • · | • 4 • • • | * • « • • |
| ·· · | • · · | • · · | • 4 | 4 4 9 |
arylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, akylovou skupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku a alkylová skupina s 1 aš 6 atomy uhlíku je substituována jedním nebo několika atomy halogenu, i O, 1, 2, 3 nebo 4a
Z na sobě nezávisle atom halogenu, a jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými zásadami a kysel inámi.
Vynález se také týká solvátů sloučenin obecného vzorce I.
Výrazem alkyl” se vždy míní lineární nebo rozvětvená uhlovodíková skupina. Jako příklady alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, n-butylová, isobutylová, sek . -butylová, terč.-butylová, isoamylová, sek.-amylová, terč.-amylová, pentylová a hexylová skupina.
Alkylové podíly alkoxyskupin a arylalkoxyskupin mají význam shora uvedený pro alkylovou skupinu.
Jako příklady alkylových skupin substituovaných jedním nebo několika atomy halogenu se uvádějí skupina perfluoralkylová, například trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina.
Arylovou skupinou je monocyklická nebo polycyklické aromatická skupina, s výhodou monocyklická a bicyklická skupina, jako je skupina fenylová a naftylová. Totéš platí pro arylový podíl aryloxyskupiny a arylalkoxyskupiny.
i
Atomy halogenu jsou voleny se souboru zahrnujícího atom bromu, fluoru, jodu a chloru.
Jestliže znamená Ar substituovanou fenylovou skupinu, může mít fenylová jádro jeden, dva, tři, čtyři nebo pět substituentů. Jestliže však znamená Ar substituovanou fenylovou skupinu, je fenylové jádro s výhodou monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované. V takovém případě jsou substituenty s výhodou v poloze meta nebo para.
Jakožto příklady výhodných aryloxyskupin se uvádějí fenoxyskupina a naftyloxyskupina. Jakožto příklad výhodných arylalkoxyskupin se uvádí benzyloxyskupina.
Skupina -CHa-COOH je ve sloučenině podle vynálezu buď v poloze orto nebo meta nebo para se zřetelem na řetězec obecného vzorce ~X (C H2)n'—/ΝΆγ
Výhodné jsou však sloučeniny, ve kterých je skupina -CHz-COOH v poloze para nebo orto, přičemž je obzvláště výhodné, když je v poloze para.
Sloučeniny obecného vzorce I mají karboxylovou funkční skupinu a mohou se proto převádět na svoje soli. Mohou být tedy ve formě adičních solí s oranickými nebo s anorganickými zásadami.
Adičními solemi se zásadami jsou například farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou sodné, draselné a vápenaté soli, které se získají za použití odpovídajících hydroxidů alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jakožto zásady.
Připomínají se také jiné adiční soli s. farmaceuticky vhodnými zásadami, jako jsou soli aminů a zvláště glukaminu, N-methylglukaminu, N,N-dimethylglukaminu, ethanolaminu, morfolinu, N-methylmorfolinu nebo lysinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převádět na soli s anorganickými nebo s organickými kyselinami, s výhodou s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, fosforečná, fumarová, citrónová, šťavelová, sírová, askorbová, vinná, maleinová, mandlová, methansulfonová, 1aktobionová, glúkonová, glukarová, jantarová, sulfonová nebo hydroxypropansulfonová.
Solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami a se zásadami, které jsou farmaceuticky nepřijatelné, se vynález rovněž týká. Tyto soli představují meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se totiž mohou izolovat jakožto meziprodukty ve formě některé ze svých farmaceuticky nepřijatelných solí a převádět se následně na farmaceuticky vhodnou sloučeninu.
První skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n 2 nebo 3 a ještě výhodněji 2.
Jinou skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar nesubstituovánou pyridylovou, nesubstituovánou pyrimidinylovou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu. Pokud znamená Ar substituovanou fenylovou skupinu, má fenylová skupina s výhodou jeden nebo dva substituenty za souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, fenoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a benzyloxyskupinu. Je však vždy výhodněji jestliže Ar
znamená substituovanou fenylovou skupinu, aby byla fenylová skupina substituována v poloze meta alkoxyskupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, tr i fluormethylovou skupinou nebo atomem halogenu, například fluoru nebo chloru.
Jinou skupinou výhodných sloučenin jsou slouřeniny obecného vzorce I, kde znamená _i_ 1 nebo nulu, s výhodou nulu.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu znamená i 1, skupina -CH3-COOH je v poloze orto se zřetelem na řetězec
-x— (ch2)„- n
N-Ar a Z je v poloze para se zřetelem na tentýž řetězec.
Konečně je výhodná také skupina sloučenin obecného vzorce I, kde je skupina -CH2-COOH v poloze para na fenylové skupině se zřetelem na řetězec (CH2)n-N
Vynález se také týká dvou způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Podle prvního způsobu aromatická sloučenina obecného vzorce II
Pí
β ·
kde Z, X a i maj í u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamená Pi skupinu chránící karboxylovou funkční skupinu, reaguje s piperazinem obecného vzorce III
Grpi-(CH2)rrN N-Ar ( III)
kde n a Ar mají u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamená Grpí uvolňovanou skupinu.
Skupiny chránící karboxylovou funkční skupinu, obecně popsáné v literatuře (Greene T.W. a Wuts P.G.M., Protéct i ve Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 a Protecti ve Groups, Kocienski P.J., Georg Thieroe Verlag, 1994), mohou být vhodné. Je například možné uvažovat o ochraně karboxylové funkční skupiny v esterové formě, v takovém případě znamená Pi alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Atom halogenu (například chloru nebo bromu), arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž je arylová skupina popřípadě substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž je alkylová skupina popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenu, se uvádějí jako příklady skupiny Grpí.
Reakční podmínky pro reakci sloučeniny obecného vzorce
II s piperazinem obecného vzorce III snadno stanoví pracovník v oboru, přičemž je touto reakcí nukeofilní substituce.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem obecného vzorce IIII se s výhodou provádí v polárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti zásady. Jakožto příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí acetonitril, dimethylformamid, aceton, dimethylsulfoxid a halogenované uhlovodíky, jako jsou napřík7
4
4 4 lad dichlormethan a dichlorethan. Jakožto obzvláště výhodné zásady se používá uhličitanu draselného.
Podle výhodného provedení se reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem obecného vzorce lil provádí při teploβ tě 50 až 120 C, například za teploty zpětného toku acetonitrilu, pokud se ho používá jakožto rozpouštědla, v přítomnosti jodidu alkalického kovu, například jodidu draselného. Množství používaného jodidu draselného se řídí v podstatě s povahou reakčních složek, povahou použitého rozpouštědla a reakční teplotou. Obecně je dostačující katalytické množství jodidu draselného (menší než 1 molární ekvivalent se zřetelem na sloučeninu obecného vzorce II.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem obecného vzorce IIII je stechiometrická. Reakce se však může provádět v přítomnosti mírného nadbytku piperazinu obecného vzorce III za molárního poměru piperazinu obecného vzorce III ke sloučenině obecného vzorce II obecně 1 až 1,2.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem obecného vzorce IIII vede ke sloučenině obecného vzorce IV
P jOOC-CH*
•X-(CH2)n~ Ν N-Ar
( IV) kde Pi, převádí chránící
X, Z, i, na Ar mají shora uvedený význam, která se na sloučeninu obecného vzorce I odstraněním skupiny funkční karboxylovou skupinu.
Pro odstranění chránící skupiny se používá v oboru běžně známých způsobů. Jsou popsány v literatuře (například (Greene T.W. a Wuts P.G.M., Protéct ive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 a Protective Groups, Kocienski P.J.,
Georg Thieme Verlag, 1994).
Jestliže znamená Pi alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, může se chránící skupina . odstraňovat zmýdelněním esterové funkční skupiny například působením zředěného roztoku hydrox i du sodného.
i
Sloučeniny obecného vzorce II jsou obecně obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravovat následujícími známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce III cí piperazinu obecného vzorce V se mohou připravovat reakHí
(V) kde Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII
Grpí - (CHa)n - Τ (VIII) kde Grpí má shora uvedený význam a T znamená uvolňovanou skupinu stejnou nebo odlišnou od skupiny Grpí a s výhodou lépe nukleofugacitni než Grpí.
Pracovníkům v oboru je obzvláště známé, že se uvolňovaná skupina se stává rostoucí měrou labilní když narůstá stabilita odpovídající skupiny s negativním nábojem pocházející z hetěrocyklického štěpení vazby. V takovém zvláštním případě T“ musí být stabilnější než Grpí aby byla T více nukleofugová než Grpí . Podle výhodného provedení vynálezu zamená Grpí atom chloru a T atom bromu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VIII se s výhodou provádí v polárním aprotickém
o rozpouštědle shora definovaném při teplotě 15 až 80 C, s výhodou 15 až 35 C, například při teplotě místnosti (20 až 25 β
C) . Dimethylformamid je výhodným rozpouštědlem.
Reakce piperazinu obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VIII se s výhodou provádí v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný.
Druhým způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce I je reakce piperazinu obecného vzorce V
( V) kde Ar má shora definovaný význam s karboxylovým derivátem obecného vzorce VI
( VI) kde η, X, Z a χ mají shora uvedený význam, P3 znamená chránící skupinu karboxylové funkční skupiny a Grp2 znamená uvolňovanou skupinu. Symbol P2 může mít kterýkoliv význam shora uvedený pro symbol Pi . Podobně jako v případě Pi znamená P2 s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Symbol Grp2 znamená uvolňpovanou skupinu, která podle vynálezu nemá rozhodující význam. Zpravidla znamená Grp2 atom halogenu, arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž je arylová skupina popřípadě substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž je alkylová skupina popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenu.
·· · ·· » · · · · • · · .· · • ······ ·
- 10 Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se s výhodou provádí v polárním aprotickém rozpouštědle shora definovaném, s výhodou v acetonitrilu. Výtěžek a kinetika reakce se výrazně zlepší, když se reakce provádí v přítomnosti zásady a zvláště v přítomnosti uhličitanu drao selného. Reakce se provádí při teplotě 50 až 120 C, například při teplotě zpětného toku acetonitrilu, pokud se ho použije jako rozpouštědla.
Například se nechává reagovat piperazin obecného vzorce V s alespoň jedním ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce VI v acetonitrilu v přítomnosti 1,5 až 3 ekvivalentů uhličitanu draselného se zřetelem na piperazin obecného vzorce V. Molární poměr sloučeniny obecného vzorce VI k piperazinu obecného vzorce V je 0,1 až 1,5 ekvivalentů, s výhodou 1 až 1,2.
Podle výhodného provedení vynálezu se reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI provádí v přítomnosti jodidu alkalického kovu, například jodidu draselného. Může se používat až 1 ekvivalent jodidu alkalického kovu se zřetelem na množství piperazinu obecného vzorce V. Molární poměr jodidu alalického kovu k piperazinu obecného vzorce V může tak být 0,1 až 1,5 ekvivalentů.
Reakcí piperazinu obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se získá sloučenina obecného vzorce VII
X-(CH2)n—N
N-Ar (VII) kde η, X, Z, Ar, i a P3 mají shora uvedený význam, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I odstraněním skupiny chránící funkční karboxylovou skupinu. Reakční podmínky pró odstraňování chránící skupiny pracovníci v oboru snadno stanoví podle povahy skupiny P2• · ·«·· 9 ·
Jestliže P2 snaená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, odstraňuje se chránící skupina zmýdelněním esterové funkční skupiny například působením zředěného roztoku hydroxidu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravit z obchodně dostupných sloučenin.
VI se snadno připravuji
Sloučeniny obecného vzorce reakcí sloučeniny obecného vzorce IX p2ooc-ch2—
( IX) význam u obecného vzorce kde P2, X, Z a i mají shora uvedený VI, se sloučeninou obecného vzorce X
A-(CH2)n-GrP2 <X) kde n a Grp2 mají shora uvedený význam u obecného vzorce VI a A znamená uvolňovanou skupinu stejnou nebo odlišnou od skupiny Grp2 a s výhodou více nukleofugová než skupina GrP2. Podle výhodného provedení znamená A atom bromu a Grp2 atom chloru.
Reakční podmínky pro tuto reakci pracovník v oboru snadno stanoví na základě obecných znalostí v oboru organické chemie.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X se s výhodou provádí v polárním aprotickém rozo pcuštědle v přítomnosti zásady při teplotě 15 až 120 C.
Například se nechává reagovat piperazin obecného vzorce IX s 1 až 4 ekvivalenty, s výhodou s 1,4 až 3 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce X v acetonitrilu jakožto rozpouštědle v přítomnosti 1,5 až 3,5 ekvivalentů uhličitanu draselného se zřetelem na piperazin obecného vzorce IX, při teplotě 40 až 120 C. Molární poměr uhličitanu draselného ke sloučenině obecného vzorce X je s výhodou 0,8 až 1,2.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se používá při ošetřování patologických stavů spojených se syndromem inzulínové resistence (syndrom X).
Inzulínová resistence je charakterizována snížením působení inzulínu (například Presse Médicale, 26, číslo 14, str. 671 až 677, 1997) a je implikací velkého počtu patologických podmínek, jako je diabetes, a zvláště diabetes nezávislá na inzulínu /typ II diabetes nebo NIDDM) dyslipidemie, obezity, arteriální hypertenze a určitých mikrovaskulárnich a makrovaskulárních komplikací, jako jsou atherosklerosa, retinopatie a neuropatie (například Diabetes, svazek 37, str. 1595 až 1607, 1988: Journal of Diabetes and its Complications, 12, str. 110 až 119, 1998; nebo Horm. Res. 38, str. 28 až 32, 1992) .
Sloučeniny podle vynálezu mají obzvláště silné hypoglycemické nebo hypolidemické působení.
Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní látku sloučeninu podle vynálezu. Tyto farmaceutické prostředky mohou být určeny pro parenterální, orální, rektální, permukosální nebo perkutanni podání.
Mohou být tedy ve formě injektovatelných roztoků a suspenzí nebo několikadávkových lahviček, ve formě povlečených a nepov1ečených tablet, dražé, kapslí včetně tvrdých želatinových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, čípků nebo rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí, ve formě pro perkutanní podání v polárním rozpouštědle nebo pro permukosální podání.
4 ·· 4 44 • · 4 4 '44 4 4 • 44 «4 · 44
4444444 4 4 44 4
4 · · 4 4 4 • 44 · ·· 444 «·
Jakožto excipienty pro pevné formy, vhodné pro taková podání, se uvádějí deriváty celulózy nebo mikrokrystalická celulóza, uhličitany alkalických kovů, fosforečnan sodný, škroby, modifikované škroby nebo laktóza.
Pro rektální podání jsou výhodnými excipienty kakaové máslo nebo polyethylenglykolstearáty.
Pro parenterální podání jsou nejvýhodnějšími běžně používanými nosiči voda, vodné roztoky, fyziologická solanka nebo isotonické roztoky.
Dávkování kolísá v širokém rozmezí v závislosti na terapeutické indikaci, na cestě podání a na věku a hmotnosti ošetřovaného jedince.
Vynález se proto také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiv k ošetřování diabetes.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Používané zkraty mají následující význam '·
NMR nukleární magnetická resonance <5 chemický posun s singlet d dublet t triplet m neštěpený vrchol
IR infračervený
Příklady provedení vynálezu
A- Příklad přípravy sloučeniny obecného vzorce III
Příprava 1 - ( 2-chlorethyl)-4-fenylpiperazinu (III: Grpi =
Cl,η = 2, Ar = CH6H5
Do 80 ml suchého dimethylformamidu v tříhrdlé baňce o
opatřené míchadiem se při teplotě 20 C přidá 358,52 g 1-brom-2-chlorethanu, následně 138 g uhličitanu draselného a 81,12 g N-fenylpiperazinu rozpuštěného ve 300 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny 30 minut při teplotě místnosti. Pak se vlije do 1 litru nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organické vrstvy se spojí a odpaří. Získá se 67 g žlutého oleje, který se čistí na koláči oxidu křemičitého pomocí ethylacetátu jako elučního činidla.
NMR (200 MHz), CDC13, 2, 68 (t,4H), 2,80 (t, (m,3H), 7, 28 < t, 2H) IRÍcm-1), film: 2677, <5 ppm:
2H) , 3,25 (t, 4H) , 3,64 (t, 2H) , 6,93
1593, 1297.
B - Příklady přípravy sloučenin obecného vzorce VI
- Příprava methyl [4-(2-chlorethoxy)feny1]acetátu (VI; GrP2=Cl, n = 2, i= 0,, P2 = CH3
Přidá se 100 g methyl-[4-hydroxyfenyl1acetátu a 248,6 g uhličitanu draselného do tříhrdlé baňky obsahující 900 ml o
acetonitrilu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 Ca během 1 hodiny se přidá 258,13 g 1-brom-2-chlorethanu rozpuštěného ve 250 ml acetonitrilu. Reakční směs se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Po zfiltrování reakční směsi se rozpouštědlo 1 odpaří. Zbylý olej se vyjme do směsi vody a diethyletheru. Etherové fáze se spojí, promyjí se normálním roztokem hydroxidu sodného a několikrát se promyjí vodou. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá šedavý olej, který se vyčistí destilací (teplota varu za tlaku 0,0133 kPa je 112 až 116 C.
NMR (200 MHz), CDCI3, 5 ppm:
3,60 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) IR(cm-1), film: 2953, 1736,
3,82 (t,2H), 4,25 (b,2H), 6,85
1513, 1243.
vzorce VI, VI.2 až VI.6, uvedené připraví a izolují obdobným spůsočíslo meziproduktu, ve sloupci II
Meziprodukty obecného v následující tabulce I se bem (ve sloupci I tabulky je poloha skupiny CH2-COOH)
CH3OOC-CH2
-(CH2)n-Cl
Tabulka I
| I | II | i | Z | n | e Teplota varu ( C) a |
| VI .2 | P | 0 | / | 2 | 112 až 116 |
| VI. 3 | m | 0 | / | 2 | olej |
| VI. 4 | 0 | 0 | / | 2 | olej |
| VI. 5 | P | 0 | / | 3 | olej |
| VI. 6 | P | 0 | / | 4 | olej |
| a | teplota | varu je udávána | za | tlaku 0,0133 kPa | |
| v | ' uvedené | tabulce | znamená 0, | map ortho, metha, para. Po- | |
| loha | skupiny | -CHa-COOH | je vyznačena vůči řetězci -0-<CHa)n-Cl. |
Poloha substituentu Z je také vyznačena vůči řetězci -0-(CH2)n-Cl.
C- Příklady přípravy sloučenin obecného vzorce I • · • ·
PříKLAD 1
- Příprava (4-[2-[4-(3-methoxyfenyl)píperaziη-1 -yl]ethoxy) fenyl) octové kyseliny [I: Ar =-C6H4-0CH3, n = 2, i=03
Do tříhrdlé baňky obsahující 400 ml acetonitrilu se za MíCHáNí magnetickým míchadlem přidá 34,6 g 1-( 3-methoxy)fenylpiperazinu (sic), 74,52 g uhličitanu draselného a 29,88 g jodidu draselného. Během 15 minut se přidá 41,16 g methyl -[4-(2-chlorethoxy)fenyl1acetátu, rozpuštěného ve 250 ml acetonitrilu. Reakční směs se udržuje 72 hodin na teplotě zpětného toku rozpouštědla. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří se. Získá se 48,79 g oranžového oleje.
Do tohoto oleje se přidá 400 ml methanolu a 189,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se udržuje 2 hodiny na teplotě zpětného toku rozpouštědla. Po odpaření rozpouštědla k suchu se zbytek několikrát trituruje s diethyletherem. Po odstranění etherové fáze, se do zbytku přidá 1 litr vody. Po 10-minutovém míchání se přidá 189,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se béžová sraženina. Po odfiltrování této sraženiny a promytí reakční směsi vodou a po vysušení se získá 42 g o
pevné látky. Po překrystalizaci z ethanolu při teplotě 95 C (sic) se získá 38 g připravené sloučeniny, jejíž teplota tání
| je 156 až 158 | C. | ||||
| NMR (200 MHz), | d6-DMS0, <5 | ppm: | |||
| 2,48 (t, 4H) , | 2,60 (t, 2H) | , 2,95 | ( t, 4H) | , 3,35 (s,2H) | , 3,60 |
| (s, 3H) , 3,95 | (t,2H), 6,30 | (m, 3H) | , 6,70 | (d, 2H) , 7,0 | (m, 3H) |
| IR(cm_1), KBr: | : 2957, 1716, | 1597, | 1604, | 1242. |
Shora popsaným způsobem se připraví sloučeniny podle příkladů 2 až 19 uvedené v tabulce II, kde X v následujícím vzorci znamená atom kyslíku (ve sloupci I je číslo příkladu):
(Z)i (CH2)n—-N
N—Ar
- 18 Tabulka II
• ·
Tabulka II (pokračování)
Tabu1ka II (pokračování)
- 21 Tabulka II (pokračování)
Podobně se připraví shora popsaným způsobem sloučenina 20
HOOC—CH2
och3 o
mající teplotu tání 142 Ca následující spektrální data:
d6-DMS0 =
2,43 (t,6H), 2,99 (t,6H), 3,42 (s,2H), 3,59 (s, 3H) , 6,32 (m,3H), 7, 11 (m,5H) .
Dále jsou vedeny výsledky farmakoiogické studie.
Studie protidiabetického účinku v krysách
Protidiabetické působení sloučenin obecného vzorce I podaných orální cestou se zjišťuje na pokusném modelu na inzulínu nezávislé diabetes vyvolané streptozotocinem u krys. Model na inzulínu nezávislé diabetes se získá u krys neonatální injekcí streptozotocinu v den narození.
Použité diabetické krysy byly 8 týdnů staré. Zvířata se udžuj i ode dne narození až do dne pokusu v kleci se řízenou
B teplotou 21 až 22 C a podrobují se pevnému světelnému cyklu (světlo od 7 do 19 hodin, tma od 19 do 7 hodiny). Potravou je udržovací dieta, voda a potrava dle libosti, s výjimkou dvouhodinového půstu před těstem, kdy je strava odebrána (postabsorptivní stav).
Krysy se ošetřují orální cestou v průběhu dne s podáním testované sloučeniny. Dvě hodiny po konečném podání testované sloučeniny a 30 minut po anestezi krysy natriumpentobarbitalem (NembutalR)se odebere 300 pl krve z ocasu ke stanovení glykemie. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III (ve sloupci I tabulky je uvedena sloučenina podle příkladu).
·· · ·· · ·· · ··· ···· ···· • · · · · · ·· · · • « · · · · · • ·· ··· ·· ··«
V tabulce jsou výsledky testu vyjádřeny jako procentová změna glykemie:
-při Dl (po ošetřování po dobu jednoho dne) se zřetelem na DO (před ošetřením)
-při D4 (po ošetřování po dobu čtyř dnů) se zřetelem na DO (před ošetřením) pro dvě různé podávané dávky účinné látky (20 mg/kg/den a 200 mg/kg/den.
Tabulka III
| I | Podávaná dávka % glykemie Dl | 20 mg/kg/den % glykemie D4 | Podávaná dávka 200 mg/kg/den | |
| % glykemie Dl | % glykemie D4 | |||
| 1 | -8 | -10 | -24 | -34 |
| 4 | / -2 | -16 | -20 | -24 |
| 6 | 2 | - 12 | -2 | - 19 |
| 8 | 9 | -6 | 19 | -18 |
| 9 | -2 | 3 | 1 | -25 |
| 10 | -26 | - 13 | -30 | -27 |
| 13 | ........ -10 | -10 | -23 | -23 |
Uvedené výsledky dokládají účinnost sloučenin obecného vzorce I v navozování poklesu glykemie u diabetických zvířat.
Studie hypolipidemické účinnosti v krysách
Hypolipidemické působení sloučenin obecného vzorce I podaných orální cestou se zjišťuje na pokusném modelu na inzulínu nezávislé diabetes vyvolané streptozotocinem u krys. Model
na insulinu nezávislé diabetes se získá u krys neonatální injekcí streptozotocinu pět dní po narození.
Použité diabetické krysy byly 8 týdnů staré. Zvířata se udžuji ode dne narození až do dne pokusu v kleci se řízenou o
teplotou 21 aš 22 C a podrobují se pevnému světelnému cyklu (světlo od 7 do 19 hodin, tma od 19 do 7 hodiny). Potravou je udržovací dieta, voda a potrava dle libosti, s výjimkou 18-hodinového půstu před testem, kdy je odebrán vzorek krve pro provádění lipidové rovnováhy.
Krysy se ošetřují orální cestou podáním sloučeniny podle příkladu 1 po dobu sedm dní. Odebírá se vzorek 300 yl 18 hodin po konečném podání testované sloučeniny.
Celkový cholesterol se kvantitativně stanoví způsobem CH0E/CH0D/P0D Trinder jakožto koncový bod (Instrumentation Laboratory reagent [lacuna] na analyzátoru Monarch plus (Instrumentation Laboratory).
Celkové glyceridy se kvantitativně stanoví způsobem GP0/ Trinder jakožto koncový bod (Sigma Diagnostic reagent) na analyzátoru Monarch Analyser (Instrumentation Laboratory). Výsledky zkoušky jsou v následující tabulce cholesterol Celkové triglyceridy mg/dl mg/dl
167
102 hypolipidemickou účinnost sloučenin
Podmínky provádění Celkový zkoušky bez ošetření ošetření sloučeninou podle příkladu 1 Výsledky jasně dokládají podle vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperazinu pro výrobu léčiva pro ošetřívání patologických stavů souvisejících se syndromem inzulínové resistence.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKYDerivát piperazinu obecného vzorce I (2)ΓCH2-COOH-X— (CH2)n-N kde znamená n 2, 3, 4, 5 nebo 6X atom kyslíku nebo síry,Ar aromatickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, benzóxazolylovou, benzothiazolylovou a benzimidazoly1ovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílá asi až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, přičem arylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, akylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je substituována jedním nebo několika atomy halogenu, i 0, 1, 2, 3 nebo 4aZ na sobě nezávisle atom halogenu, a jeho solváty a adiční soli s farmaceuticky vhodnými zásadami nebo kyselinami.
- 2. Derivát piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.• * ···· ··
- 3. Derivát piperazinu podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená n 2 nebo 3, s výhodou 2 a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.
- 4. Derivát piperazinu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, bénzoxazolylovou, benzóthiazolylovou a benzimidazolylovou, fenylovou nebo fenylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, fenoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu a benzyloxyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
- 5. Derivát piperazinu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu fenylovou substituovanou v poloze meta alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, fenoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4uvedený význam.
- 6. Derivát piperazinu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená £ nulu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam.
- 7. Derivát piperazinu podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde skupina -CH2-COOH je v poloze para na fenylovém jádru se zřetelem na řetězec “X ~~~ (C H 2 )n~“ *A r a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam.
- 8. Způsob přípravy derivátu piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že aromatická sloučenina obecného vzorce II ( II) kde Z, X a i mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená Pi skupinu chránící karboxylovou funkční skupinu, reaguje s piperazinem obecného vzorce III GrPr(CH2)n—Ν Nt-Ar ( III) kde n a Ar maj i u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamená Grpí uvolňovanou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce IVPí ooc-ch2- -Q- X-(CH2)n— (Z)i ( IV) kde Pi, převádí chránícíX, Z, X, n a Ar mají shora uvedený význam, která se na sloučeninu obecného vzorce I odstraněním skupiny funkční karboxylovou skupinu.
- 9. Způsob přípravy derivátu piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že reaguje piperazin obecného vzorce V (V) kde Ar má v nároku 1 uvedený význam obecného vzorce VI p2ooc-ch2X-íCH^n-Grp., s karboxylovým derivátem (VI) (Z)i kde η, X, Z a i mají v nároku 1 uvedený význam, P2 znamená chránící skupinu karboxylové funkční skupiny a Grp2 znamená uvolňovanou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce VIIP2OOC-CH2 (Z)i (VII) kde η, X, Z, Ar, j_ a P2 maj í shora uvedený význam, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I odstraněním skupiny chránící funkční karboxylovou skupinu.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku derivát piperazinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 7 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
- 11. Použití derivátu piperazinu podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, pro přípravu léčiva pro ošetřování patologie kých stavů souvisejících se syndromem inzulínové resistence.
- 12. Použití derivátu piperazinu podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, pro přípravu léčiva pro ošetřování diabetes, dyslipidemie, obezity, arteriální hypertenze, neuropatie, retinopatie a atherosklerosy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001301A CZ2001301A3 (cs) | 1999-07-17 | 1999-07-17 | Antidiabetický derivát piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001301A CZ2001301A3 (cs) | 1999-07-17 | 1999-07-17 | Antidiabetický derivát piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001301A3 true CZ2001301A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5473083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001301A CZ2001301A3 (cs) | 1999-07-17 | 1999-07-17 | Antidiabetický derivát piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001301A3 (cs) |
-
1999
- 1999-07-17 CZ CZ2001301A patent/CZ2001301A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219436B1 (en) | Thiazole derivative and leukotriene antagonist containing the same as the effective ingredients | |
| IE58928B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| WO2008154484A1 (en) | Ire-1a inhibitors | |
| IL41825A (en) | Pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| NO170082B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater | |
| PL95166B1 (cs) | ||
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| RU2208610C2 (ru) | Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция | |
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| CA3227149A1 (en) | Deuterated compounds | |
| SE447109B (sv) | 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| HU197878B (en) | Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ2001301A3 (cs) | Antidiabetický derivát piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP5969603B2 (ja) | ピペラジン誘導体、それらの製造方法及びインスリン抵抗性の処置におけるそれらの使用 | |
| JP5969604B2 (ja) | ピペラジン誘導体、それらの製造方法及びインスリン抵抗性の処置におけるそれらの使用 | |
| CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
| JP4717305B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬 | |
| MXPA01000979A (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| KR840001558B1 (ko) | 설파모일-치환된 펜에틸 아민 유도체의 제조방법 | |
| JP2588193B2 (ja) | ベンゾジオキソ−ル誘導体 | |
| HU196363B (en) | Process for production of new aryl-sulphon compositions and medical preparatives containing them as filling material | |
| JPS63250374A (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 |