CZ2001333A3

CZ2001333A3 - Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ2001333A3
Application number: CZ2001333A
Authority: CZ
Inventors: Alexander Straub; Achim Feurer; Cristina Alonso-Alija; Johannes-Peter Stasch; Elisabeth Perzborn; Joachim Huetter; Klaus Dembowksy; Elke Stahl
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Řešení se týká substituovaných derivátů pyrazolu, kondenzovaného se šestičlennými heterocyklickými kruhy obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících ajejich použití, obzvláště jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního oběhu, hypertonie, thromboembolických onemocnění, ischemií a sexuálních dysfunkcí.

Description

Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných derivátů pyrazolu, kondensovaného se šestičlennými heterocyklickými kruhy, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití, obzvláště jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního oběhu.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že deriváty l-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl) -kondensovaného pyrazolu inhibují agregaci thrombocytů (viz EP 667 345 Al).

Ve VO 98/16233 je popsáno použití derivátů 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondensovaného pyrazolu pro ošetření specielních onemocnění srdečního oběhového systému a centrálního nervového systému.

Ve VO 98/16507 jsou popisovány heterocyklylmethylsubstituované deriváty pyrazolu a jejich použití pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.

Ve VO 98/23619 jsou rovněž popsané substituované deriváty pyrazolu pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I

ve kterém

R¹ značí nasycený nebo aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může být vázán přes dusíkový atom, a který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný zbytkem ze skupiny (i) zahrnující vodíkový atom, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovou skupinu, merkaptylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupin s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou • · · 4 • · • · · ·

acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR^ , přičemž r4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný zbytkem vzorce

OR zně a značí číslo o-CH₂ O(CH₂)_b-ý I .

OCH₂ (CH₂)_a O(CH₂)_b'nebo -S(0) -Nr5r7 , přičemž a, bab’ jsou stejné nebo růs 0, 1, 2 nebo 3 ,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c značí číslo 1 nebo 2 a

R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenu,

nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, nebo

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který popřípadě může obsahovat další atom kyslíku nebo zbytek vzorce

Q

-NR , přičemž

O

R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce

benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem, a alespoň jedním zbytkem ze skupiny (ii) , zahrnující tříčlenný až osmičlenný kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo parciálně nenasycený, obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a SO2 a může být také vázaný přes dusík, přičemž obzvláště výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolinový, piperidinový, piperazinový, pyrrolidinový, triazolylový, pyrrolový, thiomorfolinový, S-oxothiomorfolinový a S,S-dioxothiomorfolinový kruh a který je popřípadě jednou nebo víckrát substituovaný pětičlenným nebo šestičlenným kruhem, který obsahuje dva kyslíkové atomy jako členy kruhu a se tříčlenným až osmičlenným kruhem tvoří bicyklickou jednotku nebo spirojednotku, a/nebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a arylový kruh se 6 až 10 uhlíkovými atomy, který je substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 7 až 20 uhlí. kovými atomy, ketrá je popřípadě substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbony6 lovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem OR⁴ , přičemž

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je jednou až třikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo cykloalkylovou skupinou , a acylovou skupinu, která je substituovaná atomem halogenu, obzvláště fluoru, acyloxyskupinou, arylthioskupinou nebo heteroarylthioskupinou, a skupinu -NO nebo zbytky vzorců SO^H nebo -SCOj^R^ , přičemž d značí číslo 1 nebo 2 a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy za skupiny zahrnuj ící síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž kruhové systémy mohou být popřípadě substituované halogenem nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a zbytek vzorce ΡΟ(ΟΚ^θ)(OR^^) , přičemž

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 ž 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a oxycykloalkylovou skupinu se 3 až 8 členy kruhu nebo zbytky vzorců -CON=C(NH₂)₂ , -C=NH(NH₂) , -NH-C(=NH)NH₂ nebo (CO)_eNR¹²R¹³, přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 14 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený tříčlenný až desetičlenný kruh s až 5 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž uvedené zbytky mohou být substituované arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 1 ,

R²² _a mohou také za zahrnutí dusíkového atomu, na který jsou vázané, tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být popřípadě až třikrát substituovaný hydroxyskupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 0 ,

-ι o -ι α , _v

R a R mohou také značit přímou, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek -SC^R²^ , přičemž r!4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, ¹³ a/nebo R¹² a R značí také zbytky vzorců

přičemž _a r!6 _a r18 _a£ r31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, g značí číslo 0, 1 nebo 2 a

R značí fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, s tím opatřením, že v případě, že e = 0 , ne19 13 značí R a R současně vodíkový atom, nebo

Rl značí purinový zbytek, který může být popřípadě až třikrát substituovaný atomem halogenu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy a/nebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy,

3

R a tvoří za zahrnutí dvojné vazby šestičlenný nasycený nebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, síru a/nebo kyslík, který může být popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, • · 444 • · · >4 444 44 444 hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný skupinou vzorce -NR³³R³³ , přičemž α α

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

2

R značí vodíkový atom a α α

R značí acylovou skupinu, a/nebo může být popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -N=CH-NR³⁴R³⁵ , přičemž

R³⁴ a R³³ je stejný nebo různý a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvět12 «· »··· • « • « · · vénou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

A značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný skupinou vzorce -(CO), přičemž h značí číslo 0 nebo 1 a

-2 z -i *7

R^JD a R^J/ jsou stejné nebo různé a značí vodíový atom, frenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli.

Výhodné podle předloženého vynálezu jsou substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I , ve kterém

Rl značí nasycený nebo aromatický pětičlenný šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může být vázán přes dusíkový atom, a který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný zbytkem ze skupiny (i) zahrnující vodíkový atom, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovou skupinu, merkaptylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR^ , přičemž

R^ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný zbytkem vzorce • ΦΦΦ

Ο·

CH,

O(CH

2'b och₇—(CH₂)

2'a o(chj;— ^N-0R⁵ přičemž a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a alespoň jedním zbytkem ze skupiny (ii) , zahrnující tříčlenný až osmičlenný kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo parciálně nenasycený, obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a S0₂ a může být také vázaný přes dusík, přičemž obzvláště výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolinový, piperidinový, piperazinový, pyrrolidinový, triazolylový, pyrrolový, thiomorfolinový, S-oxothiomorfolinový a S,S-dioxothiomorfolinový kruh a který je popřípadě jednou nebo víckrát substituovaný pětičlenným nebo šestičlenným kruhem, který obsahuje dva kyslíkové atomy jako členy kruhu a se tříčlenným až osmičlenným kruhem tvoří bicyklickou jednotku nebo spirojednotku, a/nebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo roz- 15

větvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a arylový kruh se 6 až 10 uhlíkovými atomy, který je substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 7 až 20 uhlíkovými atomy, ketrá je popřípadě substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem OR^ , přičemž

R^ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je jednou až třikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo cykloalkylovou skupinou , a acylovou skupinu, která je substituovaná atomem halogenu, obzvláště fluoru, acyloxyskupinou, arylthioskupinou nebo heteroarylthioskupinou, a skupinu -NO nebo zbytky vzorců SO^H nebo , přičemž d značí číslo 1 nebo 2 a

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy za skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž kruhové systémy mohou být popřípadě substituované halogenem nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a zbytek vzorce PO(OR^®)(OR⁴^) , přičemž

R^-θ a R⁴⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 ž 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a oxycykloalkylovou skupinu se 3 až 8 členy kruhu nebo zbytky vzorců -C0N=C(NH2)2 , -C=NH(NH₂) , -NH-C(=NH)NH₂ nebo (CO)_eNR¹²R¹³, přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a

-i o 13

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 14 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený tříčlenný až desetičlenný kruh s až 5 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž uvedené zbytky mohou být popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 1 , ”7 13

R a R mohou také za zahrnutí dusíkového atomu, na který jsou vázané, tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být popřípadě až třikrát substituovaný hydroxyskupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 0 ,

R a R mohou také značit přímou, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek -SC^R^ , přičemž

R³^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo

13

R a R značí také zbytky vzorců

R

O • · · ·

přičemž

R-*·^ a r!6 a až R·^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, g značí číslo 0, 1 nebo 2 a

7

R značí fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, s tím opatřením, že v případě, že e = 0 , neznačí R a R současně vodíkový atom, nebo

9

R a R^J tvoří za zahrnutí dvojné vazby anelovaný pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový nebo pyridazinylový zbytek, který může být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou výše uvedené heterocyklické kruhy popřiα o α α pádě substituované skupinou vzorce -NR R , přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

-2 O

R značí vodíkový atom a α α

R značí formylovou skupinu, a/nebo mohou být výše uvedené anelované pyridylové, pyrimidinylové, pyrazinylová nebo pyridazinylové kruhy popřípadě substituované fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

A značí thienylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, fenylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,

a jejich isomerní formy a soli.

Obzvláště výhodné podle předloženého vynálezu jsou substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I , ve kterém

Rl značí pyrimidinový zbytek který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný zbytkem ze skupiny (i) zahrnující vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxylovou alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo atom halogenu, a alespoň jedním zbytkem ze skupiny (ii) , zahrnující pětičlenný až šestičlenný kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo parciálně nenasycený, obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a SO2 a může být také vázaný přes dusík, přičemž obzvláště výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolinový, piperidinový, piperazinový, pyrrolidinový, triazolylový, pyrrolový a thiomorfolinový kruh a který je popřípadě jednou nebo víckrát substituovaný pětičlenným kruhem, který obsahuje dva kyslíkové atomy jako členy kruhu a se tříčlenným až osmičlenným kruhem tvoří bicyklickou jednotku nebo spirojednotku, jako je například 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekanový a 1,5-dioxa-9-aza·· · · ·· ·· * ·· ··· · · · · ··· • · · · ·· · ·· ·· · · · ·· · spiro[5.5]undekanový zbytek, a/nebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a tolylový zbytek, a nebo alkylovou skupinu se 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, a alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která je jednou až třikrát substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, arylovou skupinou a acyloxyskupinou, a skupinu -NO nebo zbytky vzorců -SfOj^R , přičemž d značí číslo 1 nebo 2 a

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy nebo thienylovou skupinu, a zbytek vzorce PO(OR²0)(OR¹²) , přičemž jsou stejné nebo různé a značí pří24 • · · ·

mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a zbytky vzorců -NH-C(=NH)NH2 nebo (CO)_eNR¹²R¹², přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a

O 1 Q

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedené zbytky mohou být popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 uhlíkovými atomy, furylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou alkoxylovou skupinou s až 2 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 1 ,

R a R mohou také za zahrnutí dusíkového atomu, na který jsou vázané, tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být popřípadě až dvakrát substituovaný hydroxyskupinou nebo methylovou skupinou, a v případě, že e = 0 , mohou také značit přímou acylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, a/nebo

s tím opatřením, značí _a r!3 že v případě, že e = 0 současně vodíkový atom, nenebo

Rl značí purinový zbytek, který může být popřípadě až dvakrát substituovaný atomem halogenu, azidoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 4 uhlíkovými atomy a/nebo methylovou skupinou, o

R a R^J tvoří za zahrnutí dvojné vazby pyridylový nebo pyrimidinylový kruh a

A značí fenylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, a jejich isomerní formy a soli.

Obzvláště výhodné podle předloženého vynálezu jsou

také substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I , ve kterém

Rl značí zbytek vzorce

ve kterém

R’ značí aminoskupinu,

R’’ značí substituovanou morfolinovou, piperidinovou, piperazinovou, pyrrolidinovou, triazolylovou nebo thiomorfolinovou skupinu a

R’’’ značí vodíkový atom nebo aminoskupinu.

Zcela obzvláště výhodné podle předloženého vynálezu jsou substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I , ve kterém R’’ značí morfolinylovou skupinu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předlo27 ♦ ·· · • · · > ♦

zeného vynálezu s minerálními kyselinami s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Fyziologicky neškodné soli mohou být také kovové nebo amonníé soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanoiamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

V rámci předloženého vynálezu mají substituenty, pokud není uvedeno jinak, všeobecně následující významy :

• 4 4 · · · ·· J «· » · t «444 · « · t 4 · · * · « »4 • ·«·« r · · « • 4 · 4 · · «

4444444 4 4 »44 « · *

Alkylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, ísopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou, isohexylovou, heptylovou, isoheptylovou, oktylovou, isooktylovou, nonylovou, decylovou, dodecylovou nebo eikosylovou skupinu.

Alkenylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a s jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami. Například je možno uvést allylovou,propenylovou, isopropenylovou, butenylovou, isobutenylovou, pentenylovou, isopentenylovou, hexenylovou, isohexenylovou, heptenylovou, isoheptenylovou, oktenylovou nebo isooktenylovou skupinu.

Alkinylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a s jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma trojnými vazbami. Například je možno uvést ethinylovou, 2-butinylovou, 2-pentinylovou a 2-hexinylovou skupinuý.

Acylová skupina značí všeobecně přímou nebo rozvětvenou nízkou alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, která je vázaná přes karbonylovou skupinu. Například je možno uvést acetylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, butylkarbonylovou a isobutylkarbonylovou skupinu.

Alkoxylová skupina značí všeobecně přes kyslíkový atom vázaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 14 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxysku*»*··· ·» · · J

9 9 9 9 9 9 19

9 9 9 99 9 99

9 9 9 9 9 9*9 pinu, isobutoxyskupinu, pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, hexoxyskupinu, isohexoxyskupinu, heptoxyskupinu, isoheptoxyskupinu, oktoxyskupinu nebo isooktoxyskupinu. Výrazy alkoxyskupina a alkyloxyskupina jsou synonyma.

Alkoxyalkylová skupina značí všeobecně alkylový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, který je substituovaný alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy.

Akoxykarbonylová skupina může být například znázorněna vzorcem

O=C-O-alkyl

Alkyl zde značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 13 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést následující alkoxykarbonylové zbytky : methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou nebo isobutoxykarbonylovou skupinu.

Cykloalkylová skupina značí všeobecně cyklický uhlovodíkový bytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy. Výhodně je možno uvést cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, jako příklady je možno uvést cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu.

Cykloalkoxylová skupina značí v rámci předloženého vynálezu alkoxyzbytek, jehož uhlovodíkový zbytek je cykloalkylový zbytek. Cykloalkylový zbytek má všeobecně až 8 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu. Výrazy cykloalkoxyskupina a cykloalkyloxyskupina jsou synonyma.

Arylová skupina značí všeobecně aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodné arylové zbytky jsoufenylová a naftylová skupina.

Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Heterocyklus značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně nasycený, nenasycený nebo aromatický tříčlenný až desetičlenný, například pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat až tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík a který v případě dusíkového atomu může být také přes tento vázán. Jako příklady je možno uvést oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, 1,2,3-triazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, morfolinylovou nebo piperidylovou skupinu. Výhodná je thiazolylová, furylová, oxazolylová, pyrazolylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová skupina. Výraz heteroarylová skupina značí aromatický heterocyklický zbytek.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I , při kterém se v závislosti na různých významech výše uvedených heterocyklů a R^ [A] převedou sloučeniny obecného vzorce II

R^D (II), ve kterém má výše uvedený význam a značí zbytky vzorců

O

II

CN nebo ^.c^O^CN značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, reakcí se sloučeninami obecného vzorce III a-ch₂nh-nh₂ (iii), ve kterém má A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, na sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa

H₂C—A

H₂C-A

H₂N.

(N) h₂n^n.

NC (IVa) ve kterých mají A a R¹ výše uvedený význam, a v případě sloučenin obecného vzorce IVa se potom • · · ·

cyklisují s karboxylovými kyselinami, nitrily, formamidy nebo guanidiniovými solemi, a v případě sloučenin obecného vzorce IV se cyklisují s 1,3-dikarbonylovými deriváty, jejich solemi, tautomery, enolethery nebo enaminy, za přítomnosti kyselin a popřípadě za působení mikrovlnného záření, nebo

2 [B] v případě, že R a R tvoří společně pyrazinový kruh, převedou se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV nitrosací na sloučeniny obecného vzorce V

O ve kterém ve druhém vzorce VI maj í A a R·^ výše uvedený význam, kroku se redukcí vyrobí sloučeniny obecného ve kterém

(VI), zuvedený význam, a potom se cyklisují pomocí 1,2-dikarbonylových slou- 33

cenin, výhodně vodného roztoku glyoxalu, nebo [C] se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VII

9 ve kterém mají A , R a R výše uvedený význam a

L značí zbytek obecného vzorce -SnR^^R^^R^^ ,

9

ZnR , jod, brom nebo triflát, přičemž r39, r40 _a r41 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

9

R značí atom halogenu, se sloučeninami obecného vzorce VIII

R¹ - T (VIII), ve kterém má R^ výše uvedený význam a v případě, že L = SnR39R40R41 ZnR⁴^ , tak

T značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodeně atom bromu, • · a v případě, že L = jod, brom nebo triflát, tak

T značí zbytek vzorce SnR^ r⁴0 r41 , ZnR^ nebo

BR43 R⁴⁴ , přičemž r39 , β⁴θ , r⁴1 a r⁴^ mají významy uvedené výše pro R^^, R^O, R^ a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé a ’ 44 ’ o

R a R jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo [D] se v případě, že R^ značí popřípadě substituovaný pyrimidinový zbytek, nechají reagovat amidiny obecného vzorce IX

(IX), • · • · · ·

Q ve kterém mají A, R a R výše uvedený význam, například se sloučeninami obecného vzorce X, Xa, Xb nebo Xc

AlkOOCk COOAlk ALkOOC.

.CN

R¹' (Xb) ve kterých

R^r (Xc)

Rl značí popřípadě substituovaný cykloalkylový zbytek, uvedený u významu R^ ,

Alk značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s až 4 uhlíkovými atomy a

Z značí aminoskupinu, alkylaminoskupinu s až 7 uhlíkovými atomy, dialkylaminoéskupinu se vždy až 7 uhlíkovými atomy, přes dusík vázaný piperidinový nebo morfolinový zbytek, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s až 7 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s až 7 uhlíkovými atomy nebo aroyloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, a v případě skupin -S(O)_cNr6r7 _a -S(O)_c>NRb R^ , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného • · «4 • · · 4 «· · vzorce I , tak se nejprve nechají reagovat s thionylchloridem a ve druhém kroku s odpovídajícími aminy, a popřípadě se substituenty, uvedené pod X, Y, R¹,

R², R² a/nebo A , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně acylací volných aminoskupin nebo hydroxyskupin, chlorací, katalytickou hydrogenací, redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno například znázornit pomocí následujícího reakčního schéma .

Způsob [A]

O • · · · • ·

Γ»

Způsob [C]

Pd(PPh₃)₂CI₂ ¹

Způsob [D]

Na₂CO₃

Amidin

HCI-Salz %

nh₄ci %*

\

SO₂Me

3

Heterocykly, uvedené pod R a R , se mohou zavést také reakcí odpovídajícím způsobem substituovaných sloučenin podle jiných známých heterocyklických syntes.

Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu [A] a [B] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dimethylether a dioxan, alkoholy, jako je methylalkohol a ethylalkhol, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž je možné používat směsí roézpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxyethan.

Jako base se mohou při způsobu podle předloženého vynálezu použít všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl(C^-Cg)-aminy), jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2] oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Výhodný je uhličitan sodný a draselný, triethylamin a hydrid sodný.

Base se používá při reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II .

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .

Tato reakce se může provádět za normálního, zvýšeného • · ·

nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa . Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Jako kyseliny pro cyklisační reakci, popřípadě prováděnou při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou vhodné všeobecně protonové kyseliny. K těmto patří výhodně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina ιοί uensulf onová .

Katalytická hydrogenační reakce, popřípadě prováděná během způsobu podle předloženého vynálezu, se může všeobecně provádět vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jesou alkoholy, ethery, halogenované uhlovodíky nebo jejich směsi, za použití katalysátorů, jako je Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo hydridy nebo borany v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátorů.

Clorační reakce, popřípadě prováděné během způsobu podle předloženého vynálezu, se provádějí všeobecně pomocí obvyklých chloračních činidel, jako je například PCl^ ,

PCl^ , POCl^ nebo elementární chlor. Výhodný je v rámci předloženého vynálezu POCI3 .

Acylace volných aminoskupin nebo hydroxyskupin, po- 41 případě prováděné během způsobu podle předloženého vynálezu, se mohou provádět pomocí obvyklých, pro odborníky běžných, metod. Například je možné odpovídající volné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny převést reakcí s halogenidem kyseliny, výhodně chloridem kyseliny, nebo anhydridem kyseliny, za přítomnosti base, jako je například hydrid sodný, pyridin nebo dimethylaminopyridin, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, na odpovídající amidy nebo estery, nebo reakcí se sulfonylhalogenidem, výhodně sulfonylchloridem, na odpovídající sulfonamidy nebo estery sulfonových kyselin.

Oxidace thioetherových skupin na sulfoxidové skupiny, popřípadě sulfonové skupiny, popřípadě prováděné během způsobu podle předloženého vynálezu, se mohou provádět pomocí obvyklých, pro odborníky běžných metod. Například se mohou takovéto oxidace provádět pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové (MCPBA) v rozpouštědle, jako je například dichlormethan .

Nukleofilní substituce a Vilsmeierovy reakce, popřípadě prováděné během způsobu podle předloženého vynálezu, se provádějí pomocí obvyklých, pro odborníky běžných metod.

Nitrosace sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce V , uváděná v prvním kroku způsobu [Β] , se může provádět podle předpisu P. G. Baraldiho a kol., Synthesis 1984, 148 .

Redukce, prováděné popřípadě během způsou podle předloženého vynálezu, se provádějí všeobecně pomocí obvyklých redukčních činidel, výhodně takových, která jsou vhodná pro redukci karbonylových sloučenin na hydroxysloučeniny. Ob-

zvláště vhodná je při tom redukce kovovými hydridy nebo komplexními kovovými hydridy v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Výhodná je redukce komplexními kovovými hydridy, jako je například lithiumboranát, natriumboranát, kaliumboranát, boranát zinečnatý, lithiumtrialkylhydridoboranát, diisobutylaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se redukce provádí diisobutylaluminiumhydridem a natriumborhydridem.

Redukční činidlo se při tom všeobecně používá v množství 1 mol až 6 mol, výhodně 1 mol až 4 mol , vztaženo na jeden mol redukované sloučeniny.

Redukce, prováděné popřípadě v průběhu způsobu podle předloženého vynálezu, se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C v případě DIBAH a 0 °C až teplota místnosti v případě NaBH^

Redukce, prováděné popřípadě v průběhu způsobu podle předloženého vynálezu, se provádějí všeobecně za normálního tlaku. Je ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku.

Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod (viz například J. Hromatha a kol., Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).

Sloučeniny obecných vzorců IV, IVa, V a VI jsoučástečně známé a mohou se vyrobit jak je uvedeno výše.

Lako rozpouštědla pro způsob [C] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmíφ ·

Φ Φ · · · · • φ « • φφφ φφφ ·φ φ nek nemění. Κ těmto patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan,

1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž je možné používat směsí roézpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxyethan.

Reakce sloučenin obecného vzorce VII se sloučeninami obecného vzorce VIII se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .

Tato reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa . Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Jako palladiové sloučeniny v rámci předloženého vynálezu jsou vhodné všeobecně PdC^(P(C^H^)3)2 . palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2) , [1,1’-bis-(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)CI2) nebo Pd(P(C₆H₅)₃)4 . Výhodný je Pd(P(C₆H₅)₃)₄ .

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou o sobě známé nebo vyrobitelné pomocí o sobě známých metod (viz například K. Kirschke : Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgart, 4. vyd., díl E8b, část 2, 399-763; obzvláště se zřetelem na pyrazolopyridiny : C. R. Hardy v A. R. Katritzky (Hrsg.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 304-409; obzvláště se zřetelem na pyrazolopyrimidiny : Μ. H. Elgandi ······ ·· · ·· • ♦ fc ···· ··· • · · · · · · · · • ···· ···· • · · · · · · ······· ·· · · · ·· · a kol., Adv. Het. Chem. 1987, 41,319-376). Výroba odpovídajících halogenpyrazolo[3,4-b]pyrimidinů a organocínatých pyrazolo[3,4-b]pyrimidinů obecného vzorce VII je popsána ve VO 98/23619 a může se provádět analogicky také pro odpovídající triflátové a organozinečnaté sloučeniny obecného vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé a jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod (viz například M. G. Hoffmann a kol. v : Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., díl E9b, část 1, str. 1-249 ; A. Veissenberger a kol., The Chemistry of heterocyclic compounds Pyrimidines, 1962, 16 ; ibid 1970, 16, Suppl. 1, ibid 1985, 16, Suppl. 2, ibid 1994, 52).

Způsob [D] se provádí při teplotě v rozmezí 80 °C až 120 °C , výhodně 100 °C až 110 °C nebo za teploty varu pod zpětným chladičem.

Jako rozpouštědla mohou fungovat reagencie obecného vzorce X, Xa, Xb nebo Xc . eakce se může ale provádět také v jiných vhodných rozpouštědlech, jako je například toluen, methylalkohol nebo dichlormethan. Nízkovroucí rozpouštědla, jako je například dichlormethan, se mohou oddestilovávat v průběhu reakce.

Způsob [D] se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa . Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Reakce může při tom probíhat buď v jednom kroku nebo přes sloučeniny s otevřeným řetězcem, jako je například • · · « « ·

Může se provádět za vakua a může probíhat bez přídavku výše uváděných rozpouštědel, lin.

jak s, tak také basí nebo kyseAmidiny obecného vzorce IX se sloučeniny obecného vzorce XI se mohou vyrobit tak, že ve kterém maj í

uvedený význam, (Xi), nechají reagovat nejprve v etherech s anhydridem kyseliny trifluoroctové (TFAA) a za přítomnosti basí na sloučeniny obecného vzorce XII

CN (ΧΠ), ·· 0··· 99 t « » » • · « · » * ve kterém maj í

A, R² a R³ výše uvedený význam, potom se vyrobí s methanolátem sodným sloučeniny obecného vzorce XIII ve kterém maj í

(XIII),

A, R² a R³ výše uvedený význam, v následujícím stupni se reakcí s chloridem amonným a ledovou kyselinou octovou v alkoholech převedou na odpovídající amidin HCl-soli obecného vzorce XIV

(XIV),

3 ve kterém mají A, R a R výše uvedený význam, a v posledním kroku se nechají reagovat s basemi, výhodně uhličitanem draselným nebo alkoholátem alkalického kovu, jako je ethanolát sodný.

Jako rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce XII jsou vhodné ethery, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, dimethylformamid • · · · · · • · * • · · ·

a dioxan. Výhodný je tetrahydrofuran.

Jako base se při tom mohou použít organické aminy (trialkyl(C^-Cg)-aminy), jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, dimethylaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin, přičemž výhodný je pyridin.

Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa . Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Amid obecného vzorce XI se může získat zmýdelněním odpovídajícího esteru jako výchozí sloučeniny pomocí base na kyselinu, jejím převedením na chlorid kyseliny pomocí obvyklých metod, například za použití SOCI2 nebo POCI2 a následující reakcí s amoniakem.

Eliminace vody z amidu obecného vzorce XI na nitril obecného vzorce XII se může provádět pomocí všech obvyklých vodu odnímajících činidel. Podle předloženého vynálezu je výhodný anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFAA).

Převedení nitrilu obecného vzorce XII na iminoether obecného vzorce XIII se může provádět jak v kyselém prostředí, například se směsí chlorovodíku a alkoholu, tak také v basickém prostředí, například se směsí methylalkoholu a methylátu sodného. Provádí se obvykle při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , například při teplotě místnosti.

• · ···· ·* · ·· « · t ···· ···

Jako rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce XIII na sloučeniny obecného vzorce XIV jsou vhodné alkoholy, jako je methylalkohol nebo ethylalkohol, výhodný je methylalkohol.

Jako base pro uvolnění sloučenin obecného vzorce IX ze sloučenin obecného vzorce XIV jsou vhodné anorganické nebo organickébase. K těmto patří například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý a alkoholáty alkalických kovů, jako je methanolát sodný. Výhodný je uhličitan sodný a methanolát sodný.

Vytvoření pyrimidinového kruhu se provádí pomocí obvyklých metod (viz například M. G. Hoffmann a kol. v : Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., díl E9b, část 1, str. 1-249 ; A. Veissenberger a kol., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16 Suppl. 1, ibid 1985, 16, Suppl. 2; ibid 1994, 52) .

Při tom se může vycházet z iminoetherů obecného vzorce

XIII a tyto například zreagovat se vhodným enaminem. Může se ale také iminoether nejprve převést pomocí amoniaku nebo jeho solí na odpovídající amidin a tento nechat reagovat jako volnou basi obecného vzorce IX nebo jako sůl obecného vzorce XIV s enaminy, acetaly, enolethery, aldehydy, enolá ty, malonitrilestery nebo malondinitrily.

Při této reaci popřípadě používané enaminy se mohou například vyrobit z C-H-kyselých sloučenin, jako jsou napři klad deriváty acetonitrilu, pomocí známých metod reakcí s deriváty dimethylformamidu, jako je například bis(dimethylamino) -terč.-butoxymethan, dialkoxy-dialkylamino-methanen.

Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce XV h₅c₂o// o

CN (XV)

ONs převedou se sloučeninami obecného vzorce XVI

A - CH₂-NH-NH₂ (XVI) v etherech, výhodně v dioxanu a kyselině trifluoroctové, na sloučeniny obecného vzorce XVII

Ί

H₂ ^N^^NN

(XVII)

CO₂C₂H₅ potom se reakcí se sloučeninami obecného vzorce XVIII

Z - CH = CH - CHO (XVIII), ve kterém má Z výše uvedený význam, obzvláště značí skupinu -N(CH₂)2 , v inertních rozpouštědlech, výhodně v dioxanu, vyrobí sloučeniny obecného vzorce XIX

a v posledním kroku se smísí s amoniakem v methylalkoholu.

Namísto sodné soli enolátu obecného vzorce XV se mohou použít také enolethery, ketony nebo enaminy.

Popřípadě se může reakce sloučenin obecných vzorců XV a XVI na XVII provádět také přes mezisloučeniny vzorců A a B

A

při teplotě místnosti.

···«·· ·· · · · ·· » · · · · · · • 999 ·· · 9*

Sloučeniny obecného vzorce X vyrobit tak, že se nechají reagovat vzorce XX nebo XXa se mohou například sloučeniny obecného [Alk₂N]₂ - CH - OAlk’ (XX)

Alk₂N - CH - [OAlk’]₂ (XXa) ve kterých

Alk a Alk’ jsou stejné nebo různé a značípřímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, se sloučeninami obecného vzorce XXI

R¹’- CH₂ - CN (XXI), ’ 1 ve kterém R značí cykloalkylový zbytek, uvedený u R .

Sloučeniny obecných vzorců XX, XXa a XXI jsou známé, nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.

Sloučeniny obecných vzorců XII, XIII, XIV, XV, XVI,

XVII, XVIII a XIX jsou částečně nové a mohou se vyrobit jak je uvedeno výše.

Parimidinový zbytek se může vytvořit pomocí reagencie obecného vzorce Xa , která je například dostupná následujícím způsobem :

Sloučeniny obecného vzorce XXII • · · φ • · • · · φ

ve kterém má R^ výše uvedený význam a Alk značí alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, se pomocí amoniaku ve vhodných rozpouštědlech, výhodně alkoholech, jako je methylalkohol, převedou při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti, na sloučeniny obecného vzorce XXIII

H₂NCC< /CN

-i » ve kterém má R výše uvedený význam, a tyto se potom pomocí obvyklých metod reagují přes vodu odnímající činidla, jako je například Burgess-reagens, POCl^, P2O5, SOCI2, anhydrid kyseliny trifluoroctové/pyridin.

Při použití Burgess-reagens se reakce provádí výhodně v inertních rozpouštědlech, jako jsou ethery nebo chlorované uhlovodíky. Jako příklady je možno uvést dichlormethan a tetrahydrofuran. Výhodně se používá směs 1 : 2 uvedených rozpouštědel. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce XXII jsou známé a/nebo jsou pro odborníky běžným způsobem dostupné.

Sloučeniny obecného vzorce X podléhají zčásti keto- 53

-enol-tautomerii, například

Pyrimidinový zbytek může sloučeniny obecného vzorce Xa následujícím způsobem :

být vytvořen také pomocí která je například dostupná

Sloučeniny obecného vzorce XXIla

AlkOOC. .COOAlk

Ί ’ ve kterém má R výše uvedený význam a Alk značí alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, se pomocí amoniaku ve vhodných rozpouštědlech, výhodně alko holech, jako je methylalkohol, převedou při teplotě v rozme zí 0 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti, na sloučeniny obecného vzorce XXIHa h₂noc^ ^conh₂ (XXIIIa)

Ϊ ’ ve kterém má R výše uvedený význam, a tyto se potom pomocí obvyklých metod reaguj í přes vodu odnímající činidla, jako je například Burgess-reagens, POCl^, ?2θ5’ SOC1₂, anhydrid kyseliny trifluoroctové/pyridin,

Sloučeniny obecného vzorce XXIIa jsou známé a/nebo jsou pro odborníky běžným způsobem dostupné.

V případě, že se v rámci derivatisační reakce použijí typické ochranné skupiny, provádí se jejich odštěpování všeobecně v některém z výše uvedených alkoholů a/nebo tetrahydrofuranu nebo acetonu, výhodně směsi methylalkoholu a tetrahydrofuranu, za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny toluensulfonové při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazuj í nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I způsobují reaxaci cév, inhibici agregace thrombocytů a snížení krevního tlaku, jakož i zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a vzestup intracelulární cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I účinek látek, které zvyšují hladinu cGMP , jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) , NO-donory, protoporfyrin IX , kyselina ara55 chidonová nebo deriváty fenylhydrazinu.

Uvedené látky se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insufficience, stabilní a instabilní anginy pectoris, onemocnění periferních a kardiárních cév, arytmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, poruchy periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutánních transluminálních angioplastiích (PTA), percutánních transluminálních koronárangioplastiích (PTCA) a bypasu, jakož i pro ošetření arterioskle rosy, asthmatických onemocnění a onemocnění urogenitálního systému, jako je například prostatahypertrofíe, erektilní dysfunkce, samičí sexuelní dysfunkce a inkontinence.

Sloučeniny, popisované podle předloženého vynálezu, obecného vzorce I , představuj í také účinné látky pro ošetření nemocí v centrálním nervovém systému, které se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kongnitivního deficitu, pro zlepšení výkonu učení a paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrál ním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci chorobných poruch přijímání potravy a poživatin .

Dále jsou tyto látky také vhodné pro regulaci prokrvení mozku a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.

Také jsou tyto látky vhodné pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a trauma po poškození mozku. Rovněž tak se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.

K tomu maj í sloučeniny podle předloženého vynálezu antiflamatorické účinky a mohou se proto použít jako protizánětlivé prostředky.

Kromě toho zahruje vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I s organickými nitráty a NO-donory.

Organické nitráty a NO-donory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně substance, které svůj terapeutický účinek rozvíjejí přes uvolňování NO , popřípadě typu NO.

Jako výhodný je možno uvést nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerin, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, molsidomin a SIN-1 .

Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibuj í odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Toto jsou obzvláště inhibitory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11 , str. 150 až 155 . Těmito inhibitory se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se požadovaný farmakologický efekt.

Pro zjištění kardiovaskulárních účinků byly provedeny následující zkoušky : Při zkouškách in vitro na isolovaném enzymu a na bunňkách vaskulárního původu se zkouší na guanylátcykláze závislý vliv tvorby cGMP s a bez NO-dono• · ru. Antiagregatorické vlastnosti jsou ukázány na kolagenem stimulovaných lidských thrombocytech. Cévy-relaxující účinek se stanovuje na fenylephrinem předkontrahovaných kroužcích králičí aorty. Krevní tlak snižující účinek se zkouší na narkotisovaných a bdělých krysách.

Stimulace rekombinantní rozpustné guanylcyklázy in vitro

Zkoušky stimulace rekombinantní rozpustné guanylcyklázy a sloučenin podle předloženého vynálezu s a bez NO-donorů se provádějí podle metody, detailně popsané v poblikaci : M. Hoenicka, Ε. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer a J.-P. Stasch : Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 systém: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med 77 : 14-23 (1999). Výsledky jsou uvedené v obr 1 .

Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu

Primární buňky endothelu se isolují z aorty vepře zpracováním s roztokem kollagenázy. Potom se buňky kultivují v kultivačním mediu při 37 °C / 5 % C0£ až do dosažení konfluence. Pro zkoušky se buňky pasážuji, vysejí se na misky v desce se 24 miskami pro kultivaci buněčných kultur a až do dosažení konfluence se subkultívují (- 2 x 10^ buněk/prohlubeň). Pro stimulaci endotheliální guanylátcyklázy se kultivační medium odsaje a buňky se jednou promyjí Ringerovým roztokem. Po odstranění Ringerova roztoku se buňky inkubuji se ve stimulačním pufru s nebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP nebo DEA/NO , 1 gm) po dobu ·'···· · · · ·· · • · · ···· ···· ···· · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ··· ······· · · ··· ·· · · · minut při 37 °C / 5% CO^· Potom se k buňkám pipetují testované látky (konečná koncentrace 1 μΜ). Po ukončení desetiminutové doby inkubace se roztok pufru odsaje a přidá se k buňkám stoppufr o teplotě 4 °C . Buňky se potom lysují po dobu 16 hodin při teplotě -20 °C . Nakonec se odebere kapalina, obsahující intracelulární cGMP a stanoví se koncentrace cGMP pomocí systému cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig) . Výsledky jsou uvedené v následujících tabulkách 1 a 2 .

Tabulka 1

Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu

př. 16 (μΜ)	cGMP (pmol)
0	1,7
0,1	5,1
0,3	13,2 1
1,0	20,8
3,0	34,5
10	47,7

Tabulka

Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu pomocí 3-(4,6-diamino-5-N-morfolinopyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (příklad 16)

Příklad	zvýšení koncentrace cGMP (%)
1	>1000
2	>1000
1	>1000
6	600
13	>1000
14	>1000

Cévy relaxující účinek in vitro

Králíci se usmrtí ranou do týla a odkrví se. Aorta se vyjme a zbaví se přilnutých tkání. 1,5 mm široké kroužky isolované králičí aorty se dají jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným KrebsHeseleitovým roztokem o složení (mM) : NaCI: 119; KC1: 4,8; CaCl₂ x 2 H₂0: 1; MgSO₄ x 7 H₂0: 1,4; KH₂PO₄: 1,2; NaHCO₃: 25; glukosa: 10 o teplotě 37 °C .

Kontrakční síla se zjišťuje pomocí Staham UC2-Zellen, zesiluje se a pomocí A/D-Vandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) se digitalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzrůstající koncentraci fenylephrin. Po několika kontrolních cyklech se při každém • · · dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstající dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se výše kontrolní hodnoty redukovala o 50 % (IC₅₀)· Standardní aplikační objem činí 5 μΐ, podíl DMSO v roztoku lázně odpovídá 0,1 % . Výsledky j sou uvedené v následující tabulce 3

Tabulka 3

Cévy relaxující účinek in vitro

Příklad	IC₅₀ [uM]
1	0,23
3	0,38
*» □	0,4
5	0,24
7	3,4
13	0,41
16	0,2
21	0,67
22	0,68
23	0,54
24	0,35
25	0,79
26	1
27	0,18
28	0,22

• · • · « ·

31	0,53
32	0,5S
-*	0,62
35	i,⁸
71	0,7
73	0,69
77	0,76
78	9,5
79	4,1

Měření krevního tlaku na narkotisovaných krysách

Samčí krysy Vistar o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii se do femoral-arterie zavede katetr pro měření krevního tlaku. Zkoušené látky se aplikují orálně v transcutol, cremophor EL, H₂0 (10 %/20 %/70 %) v objemu 1 ml/kg. Výsledky j sou uvedené v následuj ící tabulce 4

Tabulka 4

Př.	dávka (mg/kg p.o.)	max. pokles tlaku (mm Hg)
16	0.3	21
16	1.0	35

Účinek na průměrný krevní tlak bdělých, spontáně hypertensivních krys

Kontinuálně se provádí měření krevního tlaku po dobu 24 hodin u spontáně hypertonních, 200 až 250 g těžkých, volně pohyblivých samičích krys (MOL : SPRD). K tomu byl zvířatům implantován chronický Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) do sestupné břišní aorty pod ledvinovou aortu a byl fixován v břišní dutině s tím spojený vysílač.

Zvířata byla jednotlivě udržována v klecích typu III, které byly posiciovány na individuální přijímací stanice a byla vystavena dvanáctihodlnovému rytmu světlo/tma. Voda a krmlvo byly volně k disposici.

Pro zjištění dat byl registrován krevní tlak u každé krysy každých 5 minut po 10 sekund. Měrné body byly sjednoceny vždy pro periodu 15 minut a z těchto hodnot byla vypočtena průměrná hodnota.

Zkoušené sloučeniny byly rozpuštěné ve směsi transcutolu (10 %), cremophoru (20 %) a vody (70 %) a byly apliko vány pomocí jícnové sondy orálně v objemu 2 ml/kg tělesné hmotnosti. Zkušební dávky byly v rozmezí 0,3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Výsledky jsou uvedené v přiloženém obr. 2 .

Inhibice agregace thrombocytů in vitro

Pro stanovení agregace thrombocytů se použije krev zdravých jedinců obojího pohlaví. Jako antikoagulans se do • · « · · ··· ··«· ·«· •••a «· · a· a · · · · · · ······· a· ··· ·· · jednoho dílu 3,8% vodného roztoku citranu sodného přimísí 9 dílů krve. Krev se odstřeďuje při 900 otáčkách za minutu po dobu 20 minut. Hodnota pH získané destičkami obohacené plasmy se upraví pomocí roztoku ACD (citrát sodný/kyselina citronová/glukosa) na 6,5 . Thrombocyty se potom odstředí a vyjmou se do pufru a opět se odstředí. Sraženina thrombocytů se vyjme do pufru a potom se smísí se 2 mmol/1 chloridu vápenatého.

Pro měření agregace se inkubuje alikvotní část suspense thrombocytů se zkoušenou látkou po dobu 10 minut při teplotě 37 °C . Potom se vyvolá agregace thrombocytů přídavkem kollagenu v agregometru a zjišťuje se turbidometrickou metodou (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 168. 178-195, 1963) při teplotě 37 °C . Výsledky jsou uvedené v tabulce 5 .

Tabulka 5

Př. č.	ΙΟ₅₀(μΜ)
16	0,06

Měření erekci podporující účinnosti stimulátorů guanylátcyklázy

Pro dosažení úplné a trvající erekce musí kavernosní arterie a celková architektura corpus cavernosum, která je tvořena sítí hladkých svalů a kolagenové pojivové tkáně, maximálně dilatovat tak, aby se Corpus cavernosum úplně • » · · · · · ♦ · < » • · · · · · • · · « · · · ······ ftft ft·· ·· · • · ftft ftft ft * ♦ · · · naplnil krví (Anderson K.-E. a Vágner G., Physiology of Penile Erection, Physiological Reviews 75, 191-236 (1995); Meinhardt V., Kropmann R. F., Vermeig P., Lycclama A., Nigelholt a Zwartendijk J.,The Influence of Medication on Erectile dysfunction, Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997). Relaxace hladkého svalstva se zprostředkuje pomocí NO , který je uvolňován při sexuální stimulaci neadrenových, necholinových nervových vláken v buňkách endothelu krevních cév Corpus cavernosum. NO aktivuje guanylátcyklázu, z toho vyplývající vzestup cGMP vede k dilataci hladkého svalstva Corpus cavernosum a tím k erekci. Pro zkoušku účinnosti látek podle předloženého vynálezu se použijí bdělí králíci. Králíci byli zvoleni proto, že neurofyziologie, hemodynamika a řízení kontrakcea relaxace hladkého svalstva corpus cavernosum u králíků a lidí je velmi podobná (Meyer M. F., Taher Η., Krah Η., Staubesand J., Becker A. J., Kircher Μ., Jonas U., Forsmann V. G., Stief Ch. G.,Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and an: Functional and Toxcological Results Annals Urol. 27, 179-182 (1993) ; Taub H. C., Lerner S. E., Melman A., Christ G. J., Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum, Urology 42, 698-671, (1993).

Metoda

Dospělí samci králíků chinchillla o hmotnosti 3 až 5 kg se po dodání adaptují několik dnů na chov o samotě.

Mají volný přístup k vodě a mohou si po dobu dvou hodin denně brát krmivo. Zvířata se udržují v rytmu den/noc 10/14 hodin (světlo od 8 hodin) při teplotě v rozmezí 22 až 24 °C .

Zvířata se zváží před počátkem pokusu. Pro intrave«4 · ·· 4 » » Μ ^Λ »··

1*! 4 · 4 » 4 4 4 « «444 « • 444» 444

444 444 44 444 44 4C4

4 4 4 44 * 4 ♦ · 4 4 nosní aplikaci se se látky podle předloženého vynálezu rozpustí ve směsi transcutolu (Gattefosse GmbH) , zředěného 20% cremophorem (BAASF), a vody v poměru 3:7. Nitroprussid sodný se rozpustí v 0,9% chloridu sodném. Látky se v dávkách, uvedených v tabulce, injikují v objemu 0,5 ml/kg do ušní žíly. Pro orální aplikaci se testované látky rozpustí ve směsi z glycerolu, vody a polyethylenglykolu (6 : 10 : 9,69) a aplikují se v dávkách, uvedených v tabulce, v objemu 1 ml/kg pomocí jícnové sondy.

Účinek stimulátorů guanylátcyklázy se zesiluje NO-donory. Toto bylo demonstrováno dodatečnou dávkou nitroprussidu sodného.

Nitroprussid sodný bylinjikován v dávce 0,2 mg/kg současně s látkou podle předloženého vynálezu do ušní žíly. Když se podávala látka podle předloženého vynálezu orálně, tak se těmto zvířatům injikoval nitroprussid 30 minut po orální dávce do ušní žíly. Byly prováděny odpovídající kontroly s rozpouštědlem a s nitroprussidem samotným.

Za klidových podmínek není králičí penis viditelný a je plně překrytý kůží. Erekce se hodnotí tak, že se měří délka vystupujícího penisu posuvným měřítkem. Měření se provádí 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 a 180 minut po aplikaci substance. Účinek se počítá jako produkt délky srstí nepřekrytého penisu v milimetrech a doby trvání erekce v minutách .

Intravenosní injekce nitroprussidu sodného způsobuje asi 10 minut trvající erekci (110 [mmxmin]).

• · · · ·· »t * · · ··· ···· ··· • · · · · · 4 4 4 ·· ··· ·· 4

K předloženému vynálezu patří farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jakož i způsob výroby takovýchto prostředků.

Účinné látky se mohou vyskytovat v jedné nebo více z výše uváděných nosných látkách také v mikroenkapsulované formě.

Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna stimulace rozpustné guanylátcyklázy 3-(4,6-diamino-5-N-morfolino-2-pyrimidinyl)-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinem (příklad 16) za přítomnosti různých koncentrací NO .

Na obr. 2 je znázorněn účinek 3-(4,6-diamino-5-N-morfolino-2-pyrimidinyl)-1-(2- -fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (příklad 16) na střední krevní tlak bdělých, spontánně hypertensivních krys.

Předložený vynález je v následujícím blíže objasněn pomocí příkladů provedení, na které však není nijak omezen. Pokud není uvedeno jinak, týkají se údaje o množství vždy % hmotnostních.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech provedení se používají tyto zkratky :

RT = teplota místnosti

EE = ethylester kyseliny octové

MCPBA = kyselina m-chlorperoxybenzoová

BABA = n-butylacetát/n-butanol/ledová kyselina octová/fosfátový pufr pH 6 (50:9:25:15; org. fáze)

Pro chromatografii na tenké vrstvě se používají následující pohyblivé fáze :

TI El : toluen - ethylacetát (1 : 1) ······ ·· · · · « · ·*·· · · · ···· · · · · ·

TI	EtOHl	: toluen -	ethylalkohol	(1	1)
Cl	El :	cyklohexan	- ethylacetát	(1	1)
Cl	E2 :	cyklohexan	- ethylacetát	(1	2)

Výchozí sloučeniny

Všeobecný předpis pro výrobu 2-substituovaných 3-dimethylaminoakrylonitrilů

R

K roztoku 5,95 g (50,0 mmol) dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu ve 25 ml absolutního methylalkoholu se za chlazení vodou dá 50,0 mol 2-substituovaného derivátu acetonitrilu a při teplotě místnosti se míchá po dobu jedné hodiny.

Sulfon ; Sraženina se odsaje a za vysokého vakua se usuší.

Ester fosfonové kyseliny : Roztok se nejprve odpaří při teplotě 40 °C a tlaku 200 kPa na rotační odparce a potom se při teplotě místnosti za vysokého vakua zbaví methylalkoholu.

Př.	Edukt	Produkt	výtěžek	t.t J NMR
IA	N S CN II O	Kío NC 0 N—	88%	128°C
2A	1! 0	0^ / V__o NC o	99%	kapalný 1 H-NMR (400 MHz, CDC1₃),5 = 1.34 (t, 6H, CH₃), 3.12 (s, 3K, NCH₃), 3.31 (s, 3H, NCH₃), 4.07 (m, 4H, CH₂), 7.20 (d, IH, OlefínCH).

Příklad 3A

3-(dimethylamino)-2-N-morfolinakrylnitril

8,13 g (64,5 mmol) morfolinacetonitrilu a 13,3 ml (64,5 mmol) terc-butoxy-bis(dimethylamino)methanu se míchá přes noc při teplotě 80 °C . Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, zahustí se na rotační odparce a nakonec se ve vakuu destiluje.

Výtěžek: 11,0 g (94 %) (cis- a trans- isomer)

Teplota varu: 119 °C / 0,8 kPa • · · ·

Příklad 4A

3-(dimethylamino)-2-N-thiomorfolinakrylnitril

N

6,65 g (46,8 mmol) N-thiomorfolinacetonitrilu (Vise, L. D. a kol., J. Med. Chem., 19, 1974, 1232 - 1234) a 9,70 ml (47,0 mmol) terc-butoxy-bis(dimethylamino)methanu se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, zahustí se na rotační odparce a nakonec se destiluje ve vakuu.

Výtěžek: 9,98 g (88 % , vztaženo na obsah čisté látky, cis- a trans-isomery)

Teplota varu: 96 °C / 0,8 kPa

Příklad 5A

Ethylester kyseliny 3-dimethylamino-2-methylsulfonylakrylové

6,65 g (40 mmol) ethylesteru kyseliny methansulfonyl• · ···· ·* · • » · · · · · ···· ·· · ·

octové a 5,72 g (48 mmol) N,N-dimethylformamiddimethylacetalu lu se přes noc zahřívá na teplotu 85 °C . Roztok se potom odpaří na rozační odparce, pevná látka se rozmělní s cyklohexanem a odsaje se.

Výtěžek: 8,36 g (94,5 %)

Příklad 6A

Diamid kyseliny

2-(4-methylpiperazin)malonové

1,00 g (5,52 mmol) diamidu kyseliny 2-brommalonové (Backes, Vest a Vhiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359),

0,61 g (6,10 mmol) N-methylpiperazinu a 1,15 g (8,29 mmol) uhličitanu draselného se smísí v 10 ml acetonitrilu a reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu 50 °C . Směs se přefiltruje a pevná látka se digeruje vroucím ethanolem a odsaje se. Filtrát se odpaří na rotační odparce a produkt se v surové formě nechá dále reagovat.

Výtěžek: 1,14 g (surový výtěžek) Rf (SiO₂, BABA): 0,06

Příklad 7A

Diamid kyseliny 2-(4-acetylpiperazin)malonové

9« 9999 9 · · · · «99 9 · · · 9

6,16 g (25,8 mmol) diethylesteru kyseliny 2-brommalonové, 3,63 g (28,3 mmol) N-acetylpiperazinu a 5,34 g (38,6 mmol) uhličitranu draselného se smísí se 100 ml acetonitrilu a zhřívá se po dobu 28 hodin na teplotu 50 °C. Reakční směs se potom ochladí, vyjme se do 50 ml ethylesteru kyseliny octové a promyje se vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a zahustí se na rotační odparce. Výtěžek surového produktu činí 8,57 g. 7 g tohoto produktu se rozpustí v 70 ml roztoku amoniaku v methanolu a míchá se po dobu 90 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka se odsaje, promyje se methanolem a usuší se.

Výtěžek: 2,76 g (49,6 %).

Příklad 8A

2-(4-methylpiperazin)malondinitril

O

O • · • · · ·

441 mg (2,04 mmol) diamidu kyseliny 2-(4-methylpiperazin)malonové z příkladu 6A se rozpustí ve 20 ml směsi tetrahydrofuran : dichlormethan (3:1). Ve třech stejných dávkách se v odstupu 30 minut přidá celkem 1,70 (7,15 mmol) Burgessovy reagens. Po dalších třiceti minutách se reakční směs přímo chromatografuje na silikagelu za použití rthylesteru kyseliny octové jako eluentu.

Výtěžek: 233 mg (69,4 %)

Rf (Si0₂, EE): 0,22

Analogicky jako je uvedeno v příkladech 6A až 8A se vyrobí sloučeniny

NCk XN

R

- Př.	R	výtěžek (% teor.) vychází se z malondiamidu	Rf(SiO₂)
9A	ό	80,2	0.71 (EE)
10A	1 ( ^CH3 O čh₃	38,1	0.66 (EE)
11A	'V^lh σ	36,5	0,69(EE)
12A	Λ s	81,6	0.74 (EE)
13A	A h₃c o ch₃	73,9	0.69 (EE)

• ·

Př.	R	výtěžek (% teor.) vychází se z malondiamidu	Rf(SiO₂)
14A	ó N cAch₃	42,9	0.32 (EE)
15A	0 v	35,2	0.65 (EE)
16A	ú	52,5	0.32 (EE)
17A		47,6	0.70 (EE)
18A	Φ CN	13,4	0.68 (EE)

Výroba 2-N-morfolinmalondinirrilu, 2-(Ν,Ν-dimethylamino) malondinitrilu a 2-(Ν,N-diethylamino)malondinitrilu se provádí podle H. Golda a 0. Bayera, Chem. Ber. 1961, 94, 2594.

Výroba 2-(1,3-thiazol-2-yl)-malonnitrilu se provádí • · · · podle Yamanaky, H.; Ohby, S. a Sakamota T., Heterocycles, 1990, 31, 1115.

Příklad 19A

2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-malonnitril

400 mg (10,0 mmol) hydridu sodného (60% suspense v oleji) se pod argonovou atmosférou suspenduje ve 40 ml tetrahydrofuranu. 661 mg (10,0 mmol) malondinitrilu v 10 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá a reakční směs se míchá po dobu 15 minut, načež se po kapkách přidá roztok 891 mg (5,0 mmol) 2-methyl-5-methylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 °C , míchá se přes noc, ochladí se a zahustí se na rotační odparce. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH se pomocí kyseliny chlorovodíkové upraví na 3 . Vypadne takto hnědá pevná látka, která se odfiltruje a ve vakuu se usuší.

Výtěžek: 714 mg (87 %)

T.t.: 210 °C (rozklad).

Příklad 20A

Ethylester kyseliny 5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové

• ·

100 g (0,613 mol) sodné soli ethylesteru kyseliny kyanopyrohroznové (příprava analogicky jako podle Borsche a Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) se za dobrého míchání pod argonovou atmosférou ve 2,5 1 dioxanu smísí se 111,75 g (75 ml, 0,98 mol) kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu 10 minut, přičemž velká část eduktu přejde do roztoku. otom se přidá 85,93 g (0,613 mol) 2-fluorbenzylhydrazinu a vaří se přes noc. Po ochlazení se vysrážené krystaly natriumtrifluoracetátu odsají, promyjí se dioxanem a roztok se jako surový nechá dále reagovat.

Příklad 21A

Ethylester kyseliny l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové

• ·

Výše uvedený roztok z příkladu 20A se smísí se 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) dimethylaminoakroleinu a 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) kyseliny trifluoroctové a vaří se pod argonovou atmosférou po dobu 3 dnů. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se dá do 21 vody a třikrát se extrahuje vždy 1 1 ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se na rotační odparce. Získaný zbytek se chromatografuje na 2,5 kg silikagelu a eluuje se gradientem toluen/toluen-ethylacetát 4:1.

Výtěžek:	91,6	g (49,9 % přes dva stupně)
T.t.: 85	°C
Rf (SiO₂,	T1E1)	: 0,83
P ř i k 1	a d	22A

1-(2-fluorbenzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamid

10,18 g (34 mmol) esteru z příkladu 21A se předloží do 150 ml amoniakem při teplotě v rozmezí 0 až 10 °C nasyceného methanolu, reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při

teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí.

Rf (SiO₂, T1E1): 0,33

Příklad 23A

3-kyano-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

36,1 g (133 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-karboxamidu z příkladu 22A se rozpustí ve 330 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 27 g (341 mmol) pyridinu. Potom se přidá v průběhu 10 minut 47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové, přičemž teplota stoupne až na 40 °C . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se dá do 1 litru vody a třikrát se extrahuje vždy 0,5 1 ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1 N HCI , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se na rotační odparce.

Výtěžek: 33,7 g (100 %)

T.t.: 81 °C

Rf (SiO₂, T1E1): 0,74

Příklad 24A

Methylester kyseliny 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-karboximidové

Rozpustí se 30,37 g (562 mmol) methylátu sodného v 1,5 1 methanolu a přidá se 36,45 g (144,5 mmol) 3-kyano-1-(2-fluorbenzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridinu z příkladu 23A, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a získaný roztok se přímo použije v následujícím stupni.

Příklad 25A

1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidin

• ·

Výše uvedený roztok methylesteru kyseliny (2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidové z příkladu 24A v methanolu se smísí se 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) ledové kyseliny octové a 9,28 g (173 mmol) chloridu amonného a míchá se přes noc za varu pod zpětným chladičem.

Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozetře s acetonem a vysrážená pevná látka se odsaje. Dá se do 2 litrů vody, smísí se za míchání se 31,8 g uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát celkem jedením litrem ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří.

Výtěžek: 27,5 g (76,4 % přes dva stupně)

T.t.: 86 °C

Rf (SiO₂, TlEtOHl): 0,08

Výrobní příklady

Příklad 1

3-(4-amino-5-methylsulfonylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin

g (7,42 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-karboxamidinu z příkladu 25A , 1,39 g (7 mmol)

3-(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-2-propennitrilu (který je vyrobitelný analogicky jako je popsáno v příkladě ΙΑ), 0,79 ml (7 mmol) piperidinu a a 200 ml isoamylalkoholu se míchá po dobu 12 h při teplotě 110 °C . Po ochlazení se vysrážené krystaly odsají a promyjí se diethyletherem.

Získá se takto 0,94 g (31,8 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 272 °C

Rf (Si0₂, EE): 0,72

Analogicky se vyrobí :

444444 ·* 4 44 4

44« ···· « · · · ···· ·· 4 · · · • 4 4·· ···· ·

44·· · ·· •444444 44 4 4 · <4 4··

Př.	R	t.t.[°C]	Rf(SiO₂)	výtěžek
2	CH3CH2CH2SO2-	254	0.87 (EE)	30
	(CH₃)2CHSO₂-	268	0.83 (EE)	31.6
4	(CH₃)₃C-SO₂-	>280	0.24 (T1E1)	25.4
5	[(CH₃)₂CHO]₂PO-	190	0.19 (T1E1)	10.8 -
6	-conh₂	215	0.25 (T1E1)	9.6
7	-SO2-(2-thienyl)	275	0.48 (T1E1)	11.5
8	-ch₂cf₃	181		14.4
9	PhSO₂-	279	0.51 (T1E1)	29.2
10	PhSO-	218	0.26 (T1E1)	19.4
11	-(CH₂)₅CN	107	0.22 (EE)	18
12	-(CH₂)7CN	147	0.36 (EE)	13.5
13	-CH2CH2-CN	201	0.2 (T4EtOHl)	12

Odpovídající 3-dimethylaminoakrylnitrily s odpovídajícím substituentem R v poloze 2 , které se jako výchozí sloučeniny z příkladů 2 až 13 nechají reagovat s amidinem z příkladu 25A , se mohou vyrobit analogicky jako je uvedeno v příkladě 1A a 3A .

Příklad 14

3-[5-kyano-4-(4-methylfenyl)pyrimidin-2-yl]-1-(2-fluor-benzyl)-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

• ♦ 0 0 0» β t «0 00

00»

200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidinu z příkladu 25A , 171 mg (0,8 mmol) (dimethylamino)-2-(4-methylbenzoyl)-2-propennitrilu (který je vyrobitelný analogicky jako je popsáno v příkladě 1) ,0,68 mg (0,8 mmol) piperidinua 20 ml 2-pentanolu se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 110 °C . Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se takto 217 mg (69,5 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 229 °C

Příklad 15

3-(4,6-diamino-5-benzylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-ÍH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidinu z příkladu 25A , 125 mg (0,8 mmol) 2-benzylmalodinitrilu (vyrobitelný z malodinitrilu a benzylbromidu s basí, jako je uhličitan draselný), 0,68 mg (0,8 mmol) piperidinu a 20 ml 2-pentanolu se míchá po dobu h při teplotě 110 °C . Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se takto 165 mg (52,2 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 193 °C

Příklad 16

3-(4,6-diamino-5-N-morfolinpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidinu z příkladu 25A a 400 mg (2,65 mmol) 2-N-morfolinmalondinitrilu (syntesa viz H. Gold a 0. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594) se zahřívá na teplotu 105 °C ve vakuu po dobu 12 hodin. Pevný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu, přidá se silikagel a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografii se získá 222 mg (71,1 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 261 °C

Rf: (EE): 0,2

- 85 Analogicky se vyrobí

Příklad	R	výtěžek	Rf(SÍO₂)
17 (ze 25A a diethylester kyseliny 2-(IH—1,2,4-triazolyl)-malonové) (podle Př. 7A))	N^N HO^Y^OH N	29,5	0,32 (BABA)
18 (ze 25A a 10A)	N^N V^CH=	11,9	0,36 (BABA)
19
(ze 25A a ethylester kyseliny 2-acetamidokyanoctové	N^N °γ^Ν ch₃	12,9	0,61 (BABA)
20 (ze 25A a diethylester kyseliny 2-N-pyrrolmalonové)	„A- O	15,2	0,63 (EE)

• · · · • « • » · · · · • · · · · · « · · · *

Příklad	R	výtěžek (% teorie)	Rf(SiO₂)
21 (ze 25A a 8A)	Η₂Ν^Υ^^ΝΗ2 ú N ch₃	82,7	0.07(BABA)
22 (ze 25A a hydroxyimino- malonnitrilu, sodná sůl)	<N o^x	1,8	0,50(EE)
23 (ze 25A a 12A)	N^N Η,Ν'^^ΝΗ, ů S	43,3	0,85(BABA)
24 (ze 25A a 13A)	N^N h₂n^V^nh₂ Λ h₃c^o^ch₃	72,4	0,72(BABA)
25 (ze 25A a 2-N-dimethylaminomalondinitrilu) (Syntesa vgl. Chem. Ber. 1961, 94, 2594))	1' H₂N'V^^NH2 H₃C'^N'CH₃	41,6	0.52(BABA)

i

Příklad	R	výtěžek (% teorie)	Rf(SiO,)
26 (ze 25A a 2-N-diethylaminomalondinitrilu) (Syntesa vgl. Chem. Ber. 1961, 94, 2594))	nAn 1 1' A	58,4	0,75(BABA)
27 (ze 25A a 14A)	A* h₂nY^h₂ ú li H₃C^O	52,3	0,27(BABA)
28 (ze 25A a 9A)	Λ KnYM Ν 0	54,8	0,65(BABA)
29 (ze 25A a 15A)	\|Án Η₂νΑ\|Α_ΝΗ2 0 v	55,1	0,48(BABA)
30 (ze 25Δ a 16A)	N^N ^H2^NS^^NH2 ú N H₃C'°^	surový produkt	O.OS(BABA)

• · · ·

Příklad	R	výtěžek (% teorie)	Rf(SiO₂)
31 (ze 25A a 17A)	N^N k A ^H2^N 1^^NH2 9 cAo k	*1 ~ -I	0,50(EE)
32 (ze 25A a 18A)	N^N h₂nS^nh₂ . 0 CN	97,7	0,53 (BABA)
33 (ze 25A a 2- (thiazol-2-yl)malondinitrilu (syntesa: Heterocycles, 1990, 31, 1115)	\=J	22,1	0,S5(BABA)
34 (ze 25A a 19A)	N^N ^H2^N^V^^NH2 N^S \ / N=ý ch₃	1,2	0.63(BABA)

♦· ···· » « 9 · ♦ · • · 9 » · · • fl

Příklad	R	výtěžek (% teorie)	Rf(SiO₂)
35 (ze 25A a 2-methyl- sulfonyl- malondi- nitrilu)	N^N O=S=O' 1 ch₃	1.1,3	0,90(BABA)

Příklad 36

3-(4,6-bis(trifluormethyl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

mg (19 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidinu z příkladu 25A a 42 mg (20 mmol)

1,1,1,5,5,5-hexafluoracetylacetonu se při teplotě 110 °C udržuje po dobu 5 hodin. Po chromatografií se získá 33 mg (40,3 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 109 °C

Rf: (Tol): 0,35

Příklad 37

3-(5-ethoxykarbonyl-4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

Cl

600 mg hydrochloridu 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidinu (vyrobitelný z amidinu z příkladu 25A reakcí s HCI) se míchá ve 30 ml methanolu se 106 mg methanolátu sodného a smísí se se 472 mg (1,96 mmol) ethylesteru kyseliny 3-ethoxy-2-trifluoracetyl-akrylové. Po dvanáctihodinovém míchání se vypadlá sraženina odsaje a promyje se diethyletherem. Získá se takto 249 mg (27,5 %) v názvu uvedené látky ve formě krystalů.

T.t.: 174 °C

Rf: SiO₂ T1E1: 0,76

Příklad 38

Diethylester kyseliny 4-amino-2-(1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-5-fosfonové . :

2,44 g (9,00 mmol) amidinu z příkladu 25A a 3,71 g (16,0 mmol) diethylesteru kyseliny 1-kyano-l-(dimethylamino) methylen-methanfosfonové (Aboujaoude, Elie Elia; Collignon, Noel; Savignac, Philippe, Tetrahedron, 41, 1985, 427 - 434) se dobře promísí, zpracovává se po dobu 5 minut ultrazvukem a potom se míchá přes noc za vakua membránového čerpadla při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, za tepla míchá s methanolem a nerozpuastné součásti se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (C->C:E 1:1->E).

Výtěžek: 638 mg (16 %)

T.t.: 185 °C

R_f: 0,09 (C : E 1:1)

Příklad

3-(4-amino-5-N-morfolin-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin

CN

1,00 g (3,72 mmol) amidinu z příkladu 25A a 2,00 g (11,0 mmol) 3-(dimethylamino)-2-morfolin-akrylnitrilu z příkladu 3A se dobře promísí, zpracovává se po dobu 5 minut ultrazvukem a potom se míchá přes noc za vakua membránového čerpadla při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, míchá se s terč.-butyl-methyletherem a vytvořená sraženina se odsaje a chromatografuje se na silikagelu (C:E 100:l->C:E 1:1).

Výtěžek: 262 mg (17 %)

T.t.: 205 °C

R_f: 0,05 (C : E 1:1)

Příklad 40

3-(4-amino-5-N-thiomorfolin-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin

5,00 g (18,6 mmol) amidinu z příkladu 25A a 9,98 g (50,7 mmol) 3-(dimethylamino)-2-thiomorfolinakrylnitrilu z příkladu 4A se dobře promísi, zpracovává se po dobu 5 minut ultrazvukem a potom se míchá přes noc za vakua membránového čerpadla při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, míchá se s terč.-butyl-methyletherem a vytvořená sraženina se odsaje.

Výtěžek: 1,43 g (18 %)

T.t.: > 205 °C

R_f: 0,06 (C : EE 1:1)

Příklad 41

3-(4-hydroxy-5 -(methylsulfonyl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

H,N • · · ·

2,32 g (8,61 mmol) amidinu z příkladu 25A a 5,71 g (25,8 mmol) enaminu z příkladu 5A se smísí a zahřívá se v otevřené nádbě při teplotě 100 až 105 °C po dobu 4 hodin. Získaný zbytek se ochladí, digeruje se s toluenem, přefiltruje se a promyje se toluenem.

Výtěžek: 1,16 g (33,6 %)

Rf (SiO₂, EE): 0,23

Příklad 42

3-(6-chlor-8-methyl-9H-purin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

650 mg (1,65 mmol) hydroxypyrimidinu z příkladu 19 se vyjme do 3 ml fosforoxytrichloridu, přidají se dvě kapky Ν,Ν-dimethylanilinu a roztok se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a odpaří na rozační odparce. Získaný zbytek se vyjme do ethylester kyseliny octové, opatrně se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se na rotační odparce. Získaný surový produkt se nechá dále • · ···« ·· • · · · reagovat.

Výtěžek: 580 mg (89,1 %) Rf (SiO₂, EE): 0,21

Analogicky jako je popsáno v příkladě 42 se vyrobí následující sloučeniny :

F

R

Př.	Edukt	Produkt	výtěžek (% teor.)	Rf(SiO,)
43	O o i n: L . .	N^N '“““i	59,6	0,70(EE)
44	N^N HO^Y^OH ú	o o	nestano- veno (surový produkt)	O.65(C1E1)
45	N^N o-?-'o ch₃	N^N Ο'-?'Ό ch₃	21,4	0.45(0 E2)

Edukt z příkladu 43 se vyrobí jako sloučenina z příkladu 17. Edukt z příkladu 44 se vyrobí jako sloučenina z příkladu 20. Edukt z příkladu 45 se vyrobí jako sloučenina z příkladu 41 .

• ·

Příklad 46

3-(5-ethyl-4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

70,0 mg (0,179 mmol) methylesteru (vyrobeného ze sloučeniny z příkladu 25A a z methylesteru kyseliny 4-(dimethylamino) - 3-ethyl-2-oxo-3-butenové analogicky jako je popsáno v příkladě 36) ve 109,3 mg (1,78 mmol) aminu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C . Potom se přidá dichlormethan a promyje se jednou 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří.

Výtěžek: 30,6 mg (40,7 %)

Rf (SiO₂, E): 0,31

Analogicky se vyrobí reakcí s odpovídajícími aminy :

F

H₃C

Příklad	R	výtěžek	Rf(SiO,)
47	—N \ H	36,0	0,48 (C1E2)
48	—N\_ Q	13,2	0,20 (C1E2)
49	\ xCH, N ³ CH,	surový produkt	0,12 (C1E2)
50	CH, /-( \_ ch₃	22,0	« 0,37 (C1E2)
51	-O	surový produkt	0,42 (E)
52	—l/ ^-QH	22,8	0,05 (C1E2)
53	N 0 CH₃ H	surový produkt	0,37 (C1E2)
54	ΤΌ	surový produkt	0,61 (C1E2)
55		87,0	0,65 (C1E2)
56	Tkl	57,7	0,66 (C1E2)
57	-NH,	86,9	0,26 (C1E2)

······ ·· · ·· ··· ···· · · · ···· ·· · ·· • ···· · * · ······ 9 9 9 9 9 99 9 9 9

Aminy, použitelné jako výchozí sloučeniny, jsou komerčně dostupné nebo jsou jednoduchým způsobem vyrobitelné pro odborníky obvyklými způsoby, jaké jsou například popsané rd v publikaci J.March, Advanced Organic Chemistry, 3 ed., Viley, 1985, S.1153 f..

Příklad 58

3-(4-(4,5-dihydro-ΙΗ-imidazol-2-yl)-5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

Rozpustí se 68,9 mg (1,15 mmol) ethylendiaminu v 10 ml toluenu, při teplotě 0 °C se přidá 0,60 ml (1,15 mmol)

M roztoku trimethylaluminia v toluenu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 155 mg (0,38 mmol) ethylesteru (vyrobený ze sloučeniny z příkladu 25A a ethylesteru kyseliny 4-(dimethylamino)-3-ethyl-2-oxo-3-butenové analogicky jako je popsáno v příkladě 36). Reakční směs se míchá po dobu 5 dnů při teplotě 75 °C , ochladí se, promyje se roztokem vínanu sodnodraselného a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu ho- řečnatého, smísí se s 500 mg silikagelu a na rozační odparce se odpaří.

Látka se pro čištění chromatografuje na 10 g silika99 gelu (zrnitost 0,040-0,063 mm) za použití systému ethylacetát až ethylacetát/methylalkohol 9 : 1 jako eluentu.

Výtěžek: 75,0 mg (49 %)

Rf (SiO₂, C1E1): 0,04

Příklad 59

-[5-ethyl-4-(IH-imidazol-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

mg (0,15 mmol) dihydroimidazolu z příkladu 58 a 100 mg palladia na uhlí (10%) v 5 ml toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 6 dnech se reakční směs přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.

Látka se pro čištění chromatografuje na 8 g silikagelu (zrnitost 0,040-0,063 mm) za použití systému cyklohexan/ ethylacetát 2 : 1 až 1 : 2 jako eluentu.

Výtěžek: 8,8 mg (14,3 %)

Rf (SiO₂, C1E2): 0,24

Příklad 60

3-(5-ethyl-4-(IH-imidazol-1-yl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2• *

100

-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

N mg (0,16 mmol) chlorové sloučeniny (vyrobeno ze sloučeniny z příkladu 25A a ethylesteru kyseliny 2-formylbutanové analogicky jako je uvedeno v příkladě 36 a následující reakcí s fosforoxytrichloridem analogicky jako je uvedeno v příkladě 42) a 22,2 mg (0,33 mmol) imidazolu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a smísí se se 33,8 mg (0,24 mmol) uhličitanu draselného, načež se reskční směs míchá přes noc při teplotě 100 °C . Reakční směs se potom ochladí, zředí se ethylesterem kyseliny octové a dvakrát se promyje vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří.

Výtěžek: 47,4 mg (72,7 %)

Analogicky jako je popsáno v příkladě 60 se reakcí s odpovídajícími aminy vyrobí následující sloučeniny :

• ··· • · · • ·

- 101

Příklad	R¹	R²	výtěžek	Rf(SiO₂)
61 (z př. 45)	SO₂CH₃	' ΛΛ —N 0	79,3	0,58 (E)
62 (z př. 45)	so₂ch₃	H	58,3	0,34 (Cl E2)
63 (z př. 45)	so₂ch₃	1 H	29,0	0,43 (C1E2)
64 (viz př. 60)	ch₂ch₃	^N^CH₃ 1 ³ H	25,6	0.18 (C1E2)
65 (viz př. 60)	ch,ch₃	,! H	11,4	0,11 (C1E2)
66 (viz př. 60)	ch₂ch₃	-0	surový produkt	0,36 (Cl E2)
67 (viz př. 60)	ch₂ch₃	/—\ —N 0 V-/	surový produkt	0,22 (C1E2)
6S (viz př. 60)	ch₂ch₃	-Ό	surový produkt	0,14 (C1E2)
í 69 (viz př. 60)	ch₂ch₃	H NH₂	7,7 j	0,03 (C1E2)
70 (viz př. 60)	ch₂ch₃	ch₃	8,8	0,30 (CIE2)

• · ···· ·· • · » · * · • · · · · ·

102

Příklady 71-79

Chlorová skupina sloučenin z příkladů 42 až 45 se dá redukovat pomocí o sobě známých metod pomocí mravenčanu amonného a palladia na uhlí nebo vyměnit reakcí s nukleofily, jako s azidanionem, amoniakem, aminy nebo methanolem. Takto zavedená azidoskupina se může sama redukovat natriumdithionitem. Tímto způsobem se získají následující sloučeniny :

R

Příklad	R	výtěžek (% teorie)	Rf(SiO,)
71 (z př. 42)	N^N ll· ij η-ν'Τ >=N h₃c	53,7	0,25(EE)
72 (z př. 42)	N^N h-nV^ )=N h₃c	26,S	0,69(BABA)

103 ·· «··· • · • ♦ · · · · ·

Příklad	R	výtěžek f% teorie)	Rf(SiO₂)
73 (z př. 42)	N^N )=N h₃c	13,S	0,61 (BABA)
74 (z př. 42)	N^N h-_n ^/LV^n^^x^ch₃)=N H h₃c	surový produkt	0,78(BABA)
75 (z př. 44)	Η,Ν-^ψ^ΟΙ O	surový produkt	0,53(BABA)
76 (z př. 44)	?^h3 i ch₃ xVv ' Η Ν H O	surový produkt	0,77(EE)
77 (z .př. 43)	N^N C\|-^y^NH₂ &	9,8
78 (z př. 43)	N^N XX Η,ΟΟ'γ^ΝΗ, N-⁴'	10,6	0,73(BABA)
79 (z Př. 43)	N^N ^H2^NS^NH₂ .N. < //^N N-⁴'	18,9	0,29(EE)

ftft · ··· ft · · ·· ·· *··· ··* ···· ·· · ··

104 • · · · « ··· ······ · · ··· ·· ·J·

Příklad 80

3-(4-diacetylamino-5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin

50,0 mg (0,14 mmol) aminu (vyrobitelného analogicky jako je popsáno v příkladě 60 reakcí zde popsané chlorové sloučeniny s amoniakem, popřípadě s azidem sodným a následující redukcí s natriumdithionitem) se rozpustí v dichlormethanu a smísí se se 33,8 mg (0,43 mmol) acetylchloridu a 68,1 mg (0,86 mmol) pyridinu. Roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, promyje se jednou 1 N HCI a potom nasyceným roztokem NaHCO^ · Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Látka se pro čištění chromatografuje na silikagelu (zrnitost 0,040-0,063 mm) za použití systému cyklohexan/ethylacetát 1 : 1 jako eluentu.

Výtěžek: 33,2 mg (53,5 %)

Rf (SiO₂, C1E2): 0,41

105 ·· ·«·· »

• · ·· »· • * tt · • tt

Příklad 81

3-[4-(2-benzoyloxymethylbenzoylamino)-5-ethylpyrimidin-2-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

H-C mg (0,23 mmol) hydridu sodného (60% suspense v oleji) se při teplotě místnosti suspenduje v 1 ml tetrahydrofuranu. Přidá se roztok 40 mg (0,11 mmol) aminu (viz příklad 80) 0,8 ml tetrahydrofuranu a potom se přidá roztok 34,7 mg (0,13 mmol) 2-(benzoyloxymethyl)benzoylchloridu. Po 30 minutách se znovu přidá 5 ml (0,12 mmol) hydridu sodného (60%) a 14 mg (0,05 mmol) výše uvedeného chloridu kyseliny. Po jedné hodině se reakční směs smísí s vodou, extrahuje se

106 ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Látka se krystalisuje ze směsi cyklohexan/ethylester kyseliny octové.

Výtěžek: 25 mg (37,1 %)

Rf (SiO₂, C1E1): 0,50

Příklad 82

3-(4-acetoxy-5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin a

3-(3-acetyl-5-ethyl-pyrimidin-4-on-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

o

XAch H,C O CH₃

73,8 mg (0,21 mmol) hydroxypyrimidinové sloučeniny (vyrobené ze sloučeniny podle příkladu 25A a ethylesteru kyseliny 2-formylbutanové analogicky jako je popsáno v příkladě 36) se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a smísí se se

27,9 mg (0,27 mmol) triethylaminu am 25,9 mg (0,25 mmol) anhydridu kyseliny octové. Roztok se míchá po dobu tří

107 hodin při teplotě místnosti, potom se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a vodná fáze se jednou extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se ještě dvakrát promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se na rotační odparce.

Výtěžek: 42,0 mg (50,8 %)

Rf (Si0₂, C1E2): 0,5

Příklad 83

3-(5-ethyl-4-(methylsulfinyl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin a

3-(5-ethyl-4-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

45,2 mg (0,12 mmol) methylthioetheru (vyrobeného ze v příkladu 60 použité chlorové sloučeniny reakcí s natriummethanthiolátem v toluenu) a 30,8 mg (0,18 mmol) MCPBA ve 2 ml dichlormethanu se míchá při teplotě 0 °C. Po třech hodinách se reakční směs smísí s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří na rotační odparce.

Látka se pro čištěni chromatografuje na 8 g silikagelu (zrnitost 0,040-0,063 mm) za použití systému cyklohexan/ethylacetát 1 : 1 až 1 : 4 jako eluentu.

• · · · « · · • · · · · ·

- 108

B: Výtěžek: 36,0 mg (76,4 %) Rf (SiO₂, C1E2): 0,057

C: Výtěžek: 7,1 mg (14,5 %) Rf (Si0₂, C1E2): 0,79

Příklad 84

3-(4,6-diamino-5-N-4-oxothiomorfolinpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin a

3-(4,6-diamino-5-N-4,4-dioxothiomorfolinpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

230 mg (0,53 mmol) thiomorfolinu z příkladu 23 a 130 mg (0,53 mmol) MCPBA se míchá v 5 ml diehlormethanu při teplotě 0 MCPBA. Po 30 minutách se znovu přidá stejné množství MCPBA . Po 1,5 hodinách se reakční směs smísí se silikagelem a odpaří se. Látka se pro čištění chromatografuje na silikagelu 60 (zrnitost 0,040-0,063 mm) za použití systému cyklohexan/ethylacetát.

B: Výtěžek: 86 mg (36,1 %) Rf (SiO₂, BABA): 0,18

C: Výtěžek: 14 mg (5,7 %) Rf (SiO₂, BABA): 0,41.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

109

1. Substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I

CH—A ve kterém

Rl značí nasycený nebo aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může být vázán přes dusíkový atom, a který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný zbytkem ze skupiny (i) zahrnující vodíkový atom, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovou skupinu, merkaptylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupin s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou

- 110 • · · · • · · · · * »» « · · · · « acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR^ , přičemž

R^ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný zbytkem vzorce

O-ch₂ o(ch₂)>— —( | . X _

OCH₂-(CH₂)_a O(CH₂)_b

N.

OR“ nebo -S(0) -NR^R^ , přičemž a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c značí číslo 1 nebo 2 a r6 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenu, • · • ·

- 111 nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až

7 uhlíkovými atomy, nebo

R⁶ a R⁷ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který popřípadě může obsahovat další atom kyslíku nebo zbytek vzorce -NR , přičemž

Q

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem, a alespoň jedním zbytkem ze skupiny (ii) zahrnuj ící tříčlenný až osmičlenný kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo parciálně nenasycený, obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a S0₂ a může být také vázaný přes dusík, přičemž obzvláště výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, • · • ·

- 112 morfolinový, piperidinový, piperazinový, pyrrolidinový, triazolylový, pyrrolový, thiomorfolinový, S-oxothiomorfolinový a S,S-dioxothiomorfolinový kruh a který je popřípadě jednou nebo víckrát substituovaný pětičlenným nebo šestičlenným kruhem, který obsahuje dva kyslíkové atomy jako členy kruhu a se tříčlenným až osmičlenným kruhem tvoří bicyklickou jednotku nebo spirojednotku, a/nebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a arylový kruh se 6 až 10 uhlíkovými atomy, který je substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 7 až 20 uhlí. kovými atomy, ketrá je popřípadě substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbony• *

- 113 lovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem OŘ“* , přičemž

R^ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je jednou až třikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo cykloalkylovou skupinou , a acylovou skupinu, která je substituovaná atomem halogenu, obzvláště fluoru, acyloxyskupinou, arylthíoskupinou nebo heteroarylthioskupinou, a skupinu -NO nebo zbytky vzorců SO^H nebo -SOOjjR^ , přičemž d značí číslo 1 nebo 2 a

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy za skupiny zahrnuj ící síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž kruhové systémy mohou být popřípadě substituované halogenem nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se

- 114 vždy až 4 uhlíkovými atomy, a zbytek vzorce ΡΟ(ΟΡ²θ)(OR¹¹) , přičemž

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 ž 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a oxycykloalkylovou skupinu se 3 až 8 členy kruhu nebo zbytky vzorců -CON=C(NH₂)₂ > -C=NH(NH₂) , -NH-C(=NH)NH₂ nebo (CO)_eNR¹²R¹³, přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a

-19 13

R^x a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 14 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený tříčlenný až desetičlenný kruh s až 5 heteroatomy ze skupiny zahrnuj ící dusík, kyslík a síru, přičemž uvedené zbytky mohou být substituované arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou

115 nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 1 ,

R²² _a R²³ mohou také za zahrnutí dusíkového atomu, na který jsou vázané, tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být popřípadě až třikrát substituovaný hydroxyskupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 0 ,

19 13

R a R mohou také značit přímou, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek -SC^R²⁴ , přičemž

R³⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo R¹² a R¹³ značí také zbytky vzorců

- 116 -

O R¹⁵ O

0'

-^rr

Cl ^R¹⁷

O

R²⁶-O-CH(R²⁷)-O-CO117 pricemz

R^³ a rI^ a R^ _af r31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí číslo 0, 1 nebo 2 a značí fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, s tím opatřením, že v případě, že e = 0 , ne12 13 značí R a R současně vodíkový atom, nebo

R¹ značí purinový zbytek, který může být popřípadě až třikrát substituovaný atomem halogenu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylamino skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy a/nebo alkoxysku······ ·· · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · ··

118 pinou s až 5 uhlíkovými atomy,
2 3

R a R tvoří za zahrnutí dvojné vazby šestičlenný nasycený nebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, síru a/nebo kyslík, který může být popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný skupinou vzorce -NR^²r33 , přičemž r32 _a r33 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

R značí vodíkový atom a r33 značí acylovou skupinu, a/nebo může být popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu nebo přímou nebo • ·

- 119 rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -N=CH-NR³⁴R³⁵ , přičemž

R³⁴ a R³³ je stejný nebo různý a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

A značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný skupinou vzorce -(CO)_h-NR³⁶R³⁷ , přičemž značí číslo 0 nebo 1 a

120 «2 (Z 2 7

R^JO a R°' jsou stejné nebo různé a značí vodíový atom, frenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli.

2. Substituované deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R značí nasycený nebo aromatický pětičlenný šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může být vázán přes dusíkový atom, a který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný zbytkem ze skupiny (i) zahrnující vodíkový atom, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovou skupinu, merkaptylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR^ , přičemž

121

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný zbytkem vzorce

O-CH₂ O(CH₂)_b—( I ’ (

OCH₂ — (CH₂)₃ O(CH₂)_b'N. 5

OR přičemž a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a

R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a alespoň jedním zbytkem ze skupiny (ii) , zahrnující tříčlenný až osmičlenný kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo parciálně nenasycený, obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a S0₂ a může být také vázaný přes dusík, přičemž obzvláště výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolinový, piperidinový, piperazinový, pyrrolidinový, triazolylový, pyrrolový, thiomorfolinový, S-oxothiomorfolinový a S,S-dioxothiomorfolinový kruh a který je popřípadě jednou nebo ······ ·· < · · ··· 9 · · 9 ···

- 122 - .· ···..:: :.::

• · · · · · 9

99999·· 9 · · · 9 99 · víckrát substituovaný pětičlenným nebo šestičlenným kruhem, který obsahuje dva kyslíkové atomy jako členy kruhu a se tříčlenným až osmičlenným kruhem tvoří bicyklickou jednotku nebo spirojednotku, a/nebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a arylový kruh se 6 až 10 uhlíkovými atomy, který je substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 7 až 20 uhlíkovými atomy, ketrá je popřípadě substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylaminovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem OR⁴ , přičemž

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou

123 skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je jednou až třikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo cykloalkylovou skupinou , a acylovou skupinu, která je substituovaná atomem halogenu, obzvláště fluoru, acyloxyskupinou, arylthioskupinou nebo heteroarylthioskupinou, a skupinu -NO nebo zbytky vzorců SO^H nebo -5(0)^9 , přičemž d značí číslo 1 nebo 2 a

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 3 heteroatomy za skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž kruhové systémy mohou být popřípadě substituované halogenem nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a zbytek vzorce POfOR-^)(OR¹¹) , přičemž • · · ·

- 124

R-^θ a R^^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 ž 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a oxycykloalkylovou skupinu se 3 až 8 členy kruhu nebo zbytky vzorců -CON=C(NH₂)₂ > -C=NH(NH₂) , -NH-C(=NH)NH₂ nebo (CO)_eNR¹²R¹³, přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a

19 11

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 14 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo nasycený nebo nenasycený tříčlenný až desetičlenný kruh s až 5 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž uvedené zbytky mohou být popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

125 ·· ·>·· • » ► a v případě, že e = 1 ,

R²² a R²³ mohou také za zahrnutí dusíkového atomu, na který jsou vázané, tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být popřípadě až třikrát substituovaný hydroxyskupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 0 ,

19 13

R a R mohou také značit přímou, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek -SO₂R³⁴ , přičemž značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo n!2 _ n!3 značí také zbytky vzorců

- 126 • 4 * 4 * * « «444 · · • · · · « • · * ¹ • * « < 4 Λ 4 * · ·· »4·· ο R¹⁶ ο

15,

0' • · • · · ···· «·· ···· · « · » ·

127 přičemž _a r!6 _a r!8 r31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, g značí číslo 0, 1 nebo 2 a

1 7

R značí fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, s tím opatřením, že v případě, že e = 0 , ne12 13 značí R a R současně vodíkový atom, nebo

Rl značí purinový zbytek, který může být popřípadě až třikrát substituovaný atomem halogenu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy a/nebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy,

R a R tvoří za zahrnutí dvojné vazby anelovaný pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový nebo pyridazinylový zbytek, který může být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, ······ ·· · /· • · « ·«·· *

128 hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou výše uvedené heterocyklické kruhy popři3233 ·v v pádě substituované skupinou vzorce -NR R , pncemz

R^J a R^J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

-i o

R značí vodíkový atom a

-i a

R značí formylovou skupinu, a/nebo mohou být výše uvedené anelované pyridylové, pyrimidinylové, pyrazinylové nebo pyridazinylové kruhy popřípadě substituované fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

A značí thienylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, fenylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou

129 skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu, a jejich isomerní formy a soli.
3. Substituované deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R⁴ značí pyrimidinový zbytek který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný zbytkem ze skupiny (i) zahrnující vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxylovou alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo atom halogenu, a alespoň jedním zbytkem ze skupiny (ii) , zahrnující pětičlenný až šestičlenný kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo parciálně nenasycený, obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a S0₂ a může být také vázaný přes dusík, přičemž obzvláště výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolinový, piperidinový, piperazinový, pyrrolidinový, triazolylový, pyrrolový a thiomorfolinový kruh a který je popřípadě jednou nebo víckrát substi.1

- 130 tuovaný pětičlenným kruhem, který obsahuje dva kyslíkové atomy jako členy kruhu a se tříčlenným až osmičlenným kruhem tvoří bicyklickou jednotku nebo spirojednotku, jako je například 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekanový a 1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undekanový zbytek, a/nebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a tolylový zbytek, a nebo alkylovou skupinu se 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, a alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která je jednou až třikrát substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, arylovou skupinou a acyloxyskupinou, a skupinu -NO nebo zbytky vzorců -5(0)^β^ , přičemž d značí číslo 1 nebo 2 a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy nebo

131 thienylovou skupinu, a zbytek vzorce PO(OR^®) (OrU) , přičemž

R^O a rH jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a zbytky vzorců -NH-C(=NH)NH2 nebo (CO)_cNR^2r13, přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedené zbytky mohou být popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 uhlíkovými atomy, furylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou alkoxylovou skupinou s až 2 uhlíkovými atomy, a v případě, že e = 1 ,

19 11

R a R mohou také za zahrnutí dusíkového atomu, na který jsou vázané, tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být popřípadě až dvakrát substituovaný hydroxyskupinou nebo • ·

132 • *> ··· · · ··· methylovou skupinou, a v případě, že e = 0 ,

R¹^ a R¹^ mohou také značit přímou acylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, a/nebo s tím opatřením, značí R¹^ a R¹¹ že v případě, že e = 0 , nesoučasně vodíkový atom, nebo

R¹ značí purinový zbytek, který může být popřípadě až dvakrát substituovaný atomem halogenu, azidoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 4 uhlíkovými atomy a/nebo methylovou skupinou,

R^ a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby pyridylový nebo pyrimidinylový kruh a značí fenylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou • ·

- 133 popřípadě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, a jejich isomerní formy a soli.
4. Substituované deriváty pyrazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí zbytek vzorce ve kterém

R’ značí aminoskupinu,

R’’ značí substituovanou morfolinovou, piperidinovou, piperazinovou, pyrrolidinovou, triazolylovou nebo thiomorfolinovou skupinu a

R’’’ značí vodíkový atom nebo aminoskupinu.
5. Substituované deriváty pyrazolu podle nároku 4 obecného vzorce I , ve kterém R’’ značí morfolínylovou skupinu .
6. Způsob výroby substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se v závislosti na

134 o o 9 3 různých významech výše uvedených heterocyklů R a R [A] převedou sloučeniny obecného vzorce II

R¹-D (II), ve kterém má R³ výše uvedený význam a značí zbytky vzorců

CN , O .. © nebo jj Na

C^Z©'CN značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, reakcí se sloučeninami obecného vzorce III (III) , ve kterém má A výše uvedený význam, a-ch₂nh-nh₂ v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, na sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa

H₂C —A

H„C-A

Z ,

H₂N

N_ (IV) a

R’ (IVa)

135 ve kterých mají A a výše uvedený význam, a v případě sloučenin obecného vzorce IVa se potom cyklisují s karboxylovými kyselinami, nitrily, formamidy nebo guanidiniovými solemi, a v případě sloučenin obecného vzorce IV se cyklisují s 1,3-dikarbonylovými deriváty, jejich solemi, tautomery, enolethery nebo enaminy, za přítomnosti kyselin a popřípadě za působení mikrovlnného záření, nebo [B] v případě, že R a R tvoří společně pyrazinový kruh, převedou se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV nitrosací na sloučeniny obecného vzorce V ve kterém význam, ve druhém kroku se redukcí vyrobí sloučeniny obecného vzorce VI (VI),

H,N \h ·· ···· · · · * · # · · ♦ · · » ··· • · · · ·· · ··

136 • ··«· ··» ···«·· ·« ··· ·· · ·« ve kterém mají A a R výše zuvedený význam, a potom se cyklisují pomocí 1,2-dikarbonylových sloučenin, výhodně vodného roztoku glyoxalu, nebo [C] se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VII ch₂-a

11 3 z ve kterém maj i A , R a R výše uvedený význam a

L značí zbytek obecného vzorce -SnR³⁹R⁴®R⁴l ,

ZnR , jod, brom nebo triflát, přičemž

R³⁹, r40 _a ^41 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴² značí atom halogenu, se sloučeninami obecného vzorce VIII

R¹ - Τ (VIII), ve kterém má R² výše uvedený význam a v případě, že L = SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹ nebo ZnR⁴² , tak

137 • · · ·

T značí triílátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodeně atom bromu, a v případě, že L = jod, brom nebo triflát, tak

T značí zbytek vzorce SnR³^ R⁴^ R⁴^ , ZnR⁴³ nebo

BR⁴³’R⁴⁴’, přičemž

R³^ , R⁴⁰ , R⁴-*- a R⁴³ mají významy uvedené výše pro R³^, R⁴®, R⁴⁴ a R⁴³ a jsou s nimi stejné nebo různé a

R ³ a R jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo [D] se v případě, že R^ značí popřípadě substituovaný pyrimidinový zbytek, nechají reagovat amidiny obecného vzorce IX • ·

138 ve kterém maj í

A, R² a R³ výše uvedený význam, například se sloučeninami obecného vzorce X, Xa, Xb nebo Xc

AlkOOCX /CN

AlkOOC. .COOAlk (Xb)

R¹ (Xc) ve kterých

R značí popřípadě substituovaný cykloalkylový zbytek, uvedený u významu R⁴ ,

Alk značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s až 4 uhlíkovými atomy a

Z značí aminoskupinu, alkylaminoskupinu s až 7 uhlíkovými atomy, dialkylaminoéskupinu se vždy až 7 uhlíkovými atomy, přes dusík vázaný piperidinový nebo morfolinový zbytek, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s až 7 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s až 7 uhlíkovými atomy nebo aroyloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,

139 a v případě skupin -S(O)_CNR^R^ a -S(0)_c>Nr6 R? , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce I , tak se nejprve nechají reagovat s thionylchloridem a ve druhém kroku s odpovídajícími aminy, a popřípadě se substituenty, uvedené pod X, Y, R^,

R , R a/nebo A , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně acylací volných aminoskupin nebo hydroxyskupin, chlorací, katalytickou hydrogenací, redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden substituovaný derivát pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 .
8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede popřípadě s obvyklými pomocnými látkami a přísadami na vhodnou aplikační formu.
9. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden substituovaný derivát pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s organickými nitráty nebo NO-donory.
10. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden substituovaný derivát pyrazolu obecného vzorce I pod-

140 le nároku 1 v kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu.
11. Použití substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
12. Použití substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění srdečního oběhu.
13. Použití substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření hypertonie .
14. Použití substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií.
15. Použití substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření sexuálních dysfunkcí.
16. Použití substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv s antiflammatorickými vlastnostmi.
17. Použití podle některého z nároků 11 až 16 , při kterém se používají sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s organickými nitráty nebo NO-donátory nebo v kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklických guanosinmonofosfátů.