CZ20013455A3

CZ20013455A3 - Vysoce účinné dihydroergotaminové prostředky

Info

Publication number: CZ20013455A3
Application number: CZ20013455A
Authority: CZ
Inventors: John R. Plachetka; Donna Gilbert
Original assignee: Pozen Inc.
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2003-02-12
Also published as: CA2368587A1; MXPA01009658A; JP2002540136A; HRP20010780A2; DE60011589T2; PT1165044E; EA004307B1; HUP0200641A3; UA70357C2; AU2003246345A1; US7060694B2; EA200101005A1; ES2222895T3; AU3882500A; CN1347313A; HUP0200641A2; SK13742001A3; SI1165044T1; AU2003246345B2; US20030114476A1

Description

Vysoce výkonný dihydroergotaminový prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících dihydroergotamin (DHE) a způsobů podávání těchto farmaceutických prostředků pacientům, zejména k léčení migrénových bolestí hlavy. Vynález se také týká souprav injekčních stříkaček plněných prostředky DHE.

Dosavadní stav techniky

Dihydroergotamin (DHE) je ergotalkaloid, o kterém se zjistilo, že je účinným lékem při migrénových bolestech hlavy již před 50 lety (Raskin, Neurology 36, str. 995 až 997, 1986; Silberstein a kol., Headache 30 str. 334 až 339, 1990; Saadah, Headache 32, str. 18 až 20, 1992; a Vinner, Headache 33 str. 471 až 475, 1993). V současné době je obchodním produktem jednak injektovatelný produkt (DHE 45^H), jednak nosní sprej (Migranal^R). DHE se zpravidla podává v podobě intramuskulární nebo intravenosní injekce (Belgrade a kol., Neurology 39, str. 590 až 592, 1989; Vinner, Headache 33, str. 471 až 475, 1993), je však účinný také při subkutanním podávání (Klaper a kol., Headache 32, str. 21 až 23, 1992; Vinner a kol., Arch. Neurol.

53, str. 180 až 184, 1996; a Becker a kol., Headache 36, str. 144 až 148 1996).

Jakkoliv je účinný při léčení migrény, je podávání DHE často doprovázeno vedlejšími účinky, jako je nevolnost, zvracení a bolest hrudníku (Vinner a kol. Arch. Neurol. 53, str. 180 až 184, 1990). Alespoň jeden z vedlejších účinků, nevolnost, se vyskytuje častěji po intravenosním podání než po intramuskulárním nebo nasálním podání. Podává-li se subkutánně v koncentraci pouze 1,5 mM, uvádí se, že DHE způsobuje nevolnost u téměř 16 % ošetřených pacientů (Vinner a kol., Arch. Neurol. 53, str. 80 až 184, 1996). Nová prostředek léku a nový způsob podávání DHE za sníženi jeho nepříznivých vedlejších liči nků by představovala významný pokrok v léčbě migrény.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě pro parenterální podávání obsahující

a) dihydroergotamin (DHE) v množství, které v jedné nebo v několika jednotkových dávkách při podání pacientovi je účinné v léčení symptomů migrénové bolesti hlavy,

b) farmaceuticky přijatelný kapalný nosič, ve kterém je DHE rozpuštěn v koncentraci nejméně 2,9 mM.

Vynález je založen na poznatku, že profil vedlejích účinků DHE může být neočekávaně zlepšen, je-li droga podávána pacientům v nové, vysoce výkonné formě. Kromě toho se zjistilo, že zvýší-li se koncentrace DHE v prostředcích z 1,5 mM (což je koncentrace v obchodně dostupných injektovatelných prostředcích) na 2,9 mM nebo více, vedlejší účinky, jako nevolnost, se sníží i když celkové množství podaného DHE zůstane konstantní.

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku ve formě jednotkové dávky obsahující DHE rozpuštěný ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči. Koncentrace DHE musí být alespoň 2,9 mM a jednotková dávka by měla obsahovat dostatečné množství k symptomatickému léčení migrénové bolesti hlavy při podání pacientovi. To znamená, že musí být podáno dostatek drogy k významnému snížení nebo vymizení bolesti související s migrénou. K uchování účinnosti drogy, je třeba vykonat opatření k zabránění oxidaci drogy. Toho se dá s výhodou dosáhnout rozpuštěním dostatečného množsatví oxidu uhličitého a nebo sloučenin dusíku ke zpomalení oxidačního odbourávání a/nebo začleněním jednoho nebo několika antioxidantů. Ačkoli může být jakákoli sůl DHE účinně použita v prostředcích, je výhodnější dihydroergotaminmesylát v koncentraci 2 mg/ml. Typický příklad prostředku může obsahovat 2 mg/ml DHE v nosiči obsahujícím glycerin v bezvodém alkoholu ve sterilní injekční vodě s hodnotou pH nastavenou na 3,6 kyselinou methansulionovou nebo hydroxidem sodným. Popřípadě mohou být do farmaceutických prostředků také začleněna jiná činidla. Například se může rychlost, kterou se DHE dostane do krevního řečiště pacienta nastavit začleněním do prostředku vasodilatátorů nebo podpůrců absorpce (například kofeinu) do prostředku.

Vynález se týká také způsobu léčení pacienta se symptomy spojenými s migrénovou bolestí hlavy podáváním jedné nebo několika dávek shora popsaného farmaceutického prostředku. Prostředky obsahují s výhodou dihydroergotaminmesylát a dostatek rozpuštěného oxidu uhličitého a/nebo dusíku ke zpomalení oxidačního odbourání. K dosažení většího zlepšení profilu účinků se dává přednost subkutánnímu injektování, použít se však dá i jiných způsobů podání. Celková dávka DHE, podaná pacientovi se záchvatem migrény, je obecně 0,5 až 5,0 mg. Označení záchvat migrény se týká časového úseku těsně před migrénovou bolestí hlavy a trvajícího přibližně po následujících 24 hodin. Jelikož bolest hlavy se může vracet, může být nutno podat druhou terapeutickou dávku drogy během tohoto časového úseku.

Vynález se také týká způsobu přípravy terapeutické soupravy, ve které je jednotková dávka shora popsaného složení provedena a použita k předběžnému naplnění injekční stříkačky. Označením předběžně naplněnou injekční stříkačkou se míní naplnění farmaceutickým prostředkem pro časový úsek nejdéle 24 hodin před podáním pacientovi. Ve výhodném provedení jsou předběžně naplněné injekční stříkačky uzavřeny v neprůsvitném utěsněném obalu, ze kterého byl vytěsněn kyslík například oxidem uhličitým nebo dusíkem. Kromě toho se vynález týká také samotných terapeutických souprav.

Překvapujícím objevem je, že kofein zvyšuje rozpustnost

DHE ve vodných prostředcích. Výsledkem je, že lze získat prostředky obsahující DHE v koncentracích větších než 4,5 nebo 6 mM pro podávání pacientům. Kofein je, jak se zdá, nejúčinnější, je-li obsažen v prostředcích přibližně ve hmotnostním poměru k DHE 0,1=1 až 10:1. Kromě toho jsou určité náznaky ze studií zvířat, že kofein ve vysokých koncentracích k DHE, například 10:1, zlepšuje absorpční vlastnosti, například více konsistentní dobu absorpce.

Na základě těchto poznatků se vynález týká farmaceutického prostředku v jednotkové dávce obsahující a) DHE v množství takovém, že jedna nebo několik jednotkových dávek jsou účinné při podání pacientovi v symptomatickém léčení migrénové bolesti hlavy, b) farmaceuticky přijatelný tekutý nosič, ve kterém je DHE rozpuštěn v koncentraci nejméně 2,9 mM a c) kofein ve hmotnostním poměru k DHE 0,1=1 až 10:1. Nejvýhodnější provedení obsahuje kofein ve hmotnostním poměru 1=1. Ke zpomalení rychlosti oxidačního odbourávání prostředku může být v prostředcích rozpuštěn oxid uhličitý a/nebo dusík a může být přidán jeden nebo několik antioxidantů. Může být použito jakékoli soli DHE, avšak přednost se dává mesylátové soli.

Prostředků, obsahujících kofein, se může používat způsobem symptomatického léčení pacientů trpících migrénovou bolestí hlavy. S výhodou se prostředky podávají subkutánní injekcí a obecně dostanou pacienti plnou dávku 0,5 až 5,0 mg na migrénový záchvat. Prostředků může tedy být používáno k přípravě terapeutické soupravy, ve které je jednotková dávka obsažena v předem naplněné injekční stříkačce. Podle vynálezu mohou být předem plněné injekční stříkačky uzavřeny v neprůsvitném utěsněném obalu, ze kterého byl kyslík vytěsněn. Vynález se týká nejenom těchto procesů výroby terapeutických souprav, ale i souprav samotných.

Vynález se rovněž týká zlepšených farmaceutických prostředků a léčebných způsobů zahrnujících kombinaci DHE při vysokých koncentracích a kofeinu. Vjednotkové dávce farmaceutických prostředků znamená zlepšení koncentrace DHE alespoň 2 mg/ ml, postačující obsah oxidu uhličitého a/nebo dusíku ke zpomalení odbourávání kyslíkem a obsah kofeinu k DHE 0,1=1 až 10=1. Použití tohoto prostředku vede ke zlepšení způsobu symtomatického léčení pacientů trpících migrénovým záchvatem nebo majících sklon k vyvinutí takového záchvatu.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je průběžný diagram výroby 6 litrů farmaceutického prostředku s DHE. Jednotková dávka prostředek obsahuje 2 mg dihydroergotaninmesylátu, USP, v 1,0 ml glycerinu, USP, ethylalkohol, USP a injekční vodu, USP, s hodnotou pH vody upravenou na 3,6±0,2 O,1M methansulfonovou kyselinou a 0,1 M hydroxidem sodným, NF Ckonečná koncentrace DHE=2,9 mM). Celkovým sterilně zfiltrovaným roztokem se nechá probublávat sterilně čištěný dusík. Roztok se může plnit bud' do injekčních stříkaček na jedno použití, nebo do ampulí 1,0 ml USP typu I za aseptických podmínek plnění.

Vysvětlení značek na schéma:

= glycerinu, USP, 900 g, = ethylalkohol, USP, 450 g = injekční voda, USP, 3500 g = DHE, USP 12 g

I = míšení k dispergaci

II = míšení k rozpuštění

III = nastvení hodnoty pH na 3,6±0,2 0,lM methansulfonovou kyselinou a 0,1 M hydroxidem sodným, NF

IV = q.s. na celkem 6,131 g injekční vodou

V

VI = zjištění hodnoty pH a popřípadě nastvení hodnoty pH na

3,6±0,2

VII = filtrace filtrem s otvory 0,22 um

VIII = pročištění filtrovaným dusíkem

IX = plnění v dusíku a uzavření o

X = uchovávání filtrovaného roztoku při teplotě 2 až 8 C.

Na obr. 2 jsou znázorněny střední koncentrace DHE v plasmě, získané při pokusech popsaných v příkladu 2. Plné trojúhelníčky « 1 mg prostředku A-2 C2 mg/ml, 2,9 uiM)sc; plné čtverečky = 1 mg vzorce A-l (1 mg/ml, 1,5 mM) sc; prázdné čtverečky « 1 mg prostředku E-2C2mg/ml) sc; prázdné kroužky = 1 mg prostředku E-l (1 mg/ml) sc; a plné hvězdičky = 1 mg DHE 45^R im.

Na ose x je čas v minutách, na ose y je koncentrace plasmy DHE Cmg/ml).

Na obr. 3 jsou střední koncentrace DHE pro pokus popsaný v příkladu 3. Prázdné kroužky - 1,0 mg DHE 45^R im Cl mg/ml, 1,5 mM), plné čtverečky® 1,2 mg MT 300 sec C2 mg/ml, 2,9 mM). Na ose x je čas v hodinách po dávkování, na ose y je koncentrace plasmy DHE Cmg/ml).

Migrénou podle definice společností Internátional Headache Society je v USA postihováno nejméně 18 milionů žen a 5,6 milionů mužů. Ačkoli je známo, že DHE je účinným lékem proti migréně, je jeho význam omezován sklonem vytvářet nepřijatelné vedlejší účinky, obzvláště nevolnosti. Tento vynález je založen na poznatku nové prostředek DHE, která, když je podávána pacientovi s migrénou, si zachovává svou účinnost, avšak snižuje pozorované vedlejší účinky. Kromě toho, že je zaměřen na zlepšenou formulaci drogy, zahrnuje vynález také způsoby použití prostředku, stejně jako soupravu, která má usnadnit pohodlnější použití prostředků v klinické praxi.

ft. Prostředek DHE

Byl vyvinut prostředek, ve kterém je DHE rozpuštěn ve farmaceuticky přijatelné kapalině v koncentraci nejméně 2,9 mM. DHE může být do prostředků zaeleněn v jakékoli chemické formě a může se podávat pacientům buď jako volná zásada nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl. Nejvýhodnější prostředek obsahuje dihydroergotaminmesylát a kofein v hmotnostním poměru

Ι-l.

Roztok se může připravit s použitím vody nebo fyziologicky přijatelných organických rozpouštědel, jako jsou ethamol, 1,2-propylenglykol, polyglykoly, dimethylsulfoxid, mastné alkoholy, triglyceridy a parciální estery glycerinu. Přednost se dává parenterálním prostředkům, které mohou obsahovat sterilní isotonickou solanku, vodu, 1,3-butandiol, ethanol, 1,2-propylenglykol, polyglykoly smísené s vodou, a Ringerův roztok. Ve všech případech se může prostředek připravit způsoby, které jsou v oboru standardní (viz např. Remington s Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, vydavatel R. Oslo, Easton, PftA (1980). K zabránění oxidačnímu odbourávání DHE, mohou se přípávy konat v prostředí neoxidačního plynu, například dusíku a/nebo oxidu uhličitého. Popřípadě je možno do připravované drogy začlenit farmaceuticky přijatelné antioxidanty. Složky, obsažené ve většině výhodných prostředků DHE, jsou uvedeny v tabulce I a způsob jejich výroby ve velkém měřítku je popsán v příkladu 1.

Tabulka I

Složka	Množství na jednotkovou dávku	Množství na 6-1itrovou šarži
dihydroergotaminmesylát,USP	2,0 mg	12,00 g
glycerin, USP	150,0 mg	900,0 g
ethylakohol 100%, USP	75,0 mg	450,0 g
hydroxid sodný, NF	zanedbáte1né^{1 2}	zanedbáte1né²
kyselina methansulfonová	zanedbáte1né²	zanedbáte1né²
voda pro injektování, USP	do 1,0 ml	do 6,161 g³

¹ dusík a/nebo oxid uhličitý ² k nastavení hodnoty pH na sulonové kyseliny nebo 0,1 ³ při váhovém formulování je je použit během plnicích operací 3,6±0,2 je použito 0,1 M methanM hydroxidu sodného použito hustoty 1,0268 k výpočtu φ φφ • φ ·φ — Q Λ ··

Ο φ φφφ · •φ • φ φ · φ konečné hmotnosti zásobního roztoku.

B. Způsob léčení

Celkovou dávkou DHE, podanou pacientovi, má být nejméně množství potřebné ke snížení nebo odstranění bolesti související s migrénou. Jednotková dávka je přibližně 1 mg. Dávka se může opakovat, jestliže bolest nepoleví, nebo jestliže se bolest hlavy obnoví. Zpravidla je celková dávka, podaná pacientovi během migrénové příhody, 0,5 mg až 5,0 mg. Tyto údaje jsou pouze vodítkem a mohou být nastaveny pro individuálního pacienta podle klinického stavu a způsoby známými v oboru.

Ačkoli se počet pacientů, u kterých se projevily vedlejší účinky, snížil při prostředcích podle vynálezu ve srovnání s prostředky, obsahujícími nižší <1,5 mM) koncentraci DHE, dá se očekávat, že se přesto vyskytnou. Podle toho by se měla obecně používat nejnižší dávka vedoucí k úlevě bolet! hlavy. Například může pacientovi v počáteční snaze o zmírnění bolesti být podána dávka 0,5 mg subkutánně. Pokud se ukáže, že to nestačí, může se podání opakovat. Jakmile se zjistí účinná dávka pro daného pacienta, může se opakovat při následujících záchvatech migrény. Obecně se očekává, že dávka 1 mg by měla stačit k úlevě bolesti hlavy u většiny pacientů, aniž vyvolá nežádaoucí vedlejší účinky. Prostředky se nemají podávat v kombinaci s vasokonstriktory, beta-blokátory nebo makrolidovými antibiotiky.

V nejvýhodnějším provedení vynálezu se DHE podává subkutánně. Jsou však možné alternativní cesty podání, ve kterých není droga okamžitě biologicky dostupná a je místo toho progresivně absorbována do pacientova krevního řečiště. K těmto alternativám se počítá intramuskulární uvolňování a použít lze nasální, transdermální, intrakutánní nebo ústní podání nebo podání pod jazyk. Specickými formami dávkování, kterých lze použít, jsou spreje, kožní náplasti, parenterální a prostředky • ·· · ·· ·· ···· · · · ti · · « — Q t_ · · ··· · ·

-^ · · · · · · · · · « · ··· ·· ··· ·· ·« ··· s opožděným uvolňováním. Všechny formy podávání se mohou připravovat způsoby známými v oboru (viz například Remington s Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, vydavatel A.Oslo, Easton, PA, 1981). DHE se může podávat buď jako samostatná účinná látka nebo v kombinaci s jinými terapeuticky aktivními látkami.

C. Balení

Shora popsané prostředky s DHE mohou být plněny do ampulí nebo jiných vhodných obalů, s výhodou se však poskytují ve formě předem plněných injekčních stříkaček pro podávání samotnými pacienty bez autoinjetoru nebo s ním. Každá injekční stříkačka obsahuje typicky jednu dávku DHE. Například může injekční stříkačka obsahovat 1,0 ml 2 mg/ml shora připraveného prostředku. K zabránění oxidačnímu odbourávání drogy, mají být injekční stříkačky plněny v prostředí inertního plynu, dusíku a/nebo oxidu uhličitého. Také je výhodné, jsou-li injekční stříkačky baleny v utěsněných obalech, ze kterých byl kyslík vyčerpán. Toho se dá dosáhnout vakuovým balením injekčních stříkaček nebo vytěsněním kyslíku dusíkem a/nebo oxidem uhličitým. Použije-li se inertního plynu k vytěsnění kyslíku, má být obal poměrně nepropustný pro difúzi po uzavření. Také má být obal s výhodou neprůsvitný obyčejným světlem. Standardní způsoby plnění a balení injekčních stříkaček jsou v oboru dobře známy a může se jich používat ve spojení s vynálezem.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba prostředků

Na obr. 1 je vyznačen postup výroby 6 litrů (přibližně 6000 ampulí nebo předem plněných injekčních stříkaček). K pro-

vedení vyznačeného procesu jsou nutné následující kroky:

Ca) depyrogenace skleněných ampulí použitých k plnění,

Cb) zavedení 900,0 g glycerinu, USP, do vhodného kontejneru,

Cc) přidání 450,0 g ethylalkoholu 100%, USP, do kontejneru,

Cd) přidání přibližně 3 500 g injekční vody, USP, do kontejneru;

Ce) míšení až do získání disperze. Během míšení vytěsňování filtrovaným dusíkem, NF;

Cf) k ochraně kontejneru před světlem přidat 12,00 g dihydroergotaminmesylátu, USP, do glycerinu, ethylalkoholu a vody a míchat do rozpuštění; pokračovat ve vytěsňování filtrovaným dusíkem, NF, za míchání;

Cg) zjistit pH roztoku a nastavit ho 0,1 M methansulfonovou kyselinou nebo 0,1 M hydroxidem sodným podle potřeby na hodnotu 3,6±0»2;

Ch) přidání potřebného množství vody do 6,161 g a míchat za vytěsňování filtrovaným dusíkem,NF;

Ci) zjistit pH roztoku a nastavit ho 0,1 M methansulfonovou kyselinou nebo 0,1 M hydroxidem sodným podle potřeby na hodnotu 3,6±O,2;

(j) sterilní filtrace celého roztoku sterilním filtrem 0,22 um ke konci filtrace provést test bubble point Cspecifikace 310,5 kPa);

Ck) probublávání celého roztoku filtrovaným dusíkem, NF;

Cl) propláchování prostoru nad celým roztokem filtrovaným dusíkem, NF, během plnění;

Cm) naplnění sterilní 1 ml ampule 1,13 g±0,02 g roztoku;

Cn) uzavření každé ampule nad plamenem;

Ci) chránit před světlem.

Příklad 2

Účinnost, snášenlivost a farmakokinetiká formulací DHE

Účelem pokusů pojednávaných v tomto příkladu je porovnat lokální snášenlivost a absorpční kinetiku pokusných prostředků • ·· ·· · ♦ · ♦ ♦ ♦· · ♦ ♦ · ··

XX·-· · ·'·**· ^*9 ··· · 9 9 · · β · 9 • · ····»· ·♦· ·· ··· ♦· ·· ·♦·

DHE (označených jako “MT 300) a obchodně dostupných jako DHE 45^R. Vodné a ethanol/glycerin/vodné prostředky se testují v koncentracích 1 mg/ml (1,5 mM) a 2 mg/ml (2,9 mM). Pokus se označuje jako statistická, otevřeně značená tříperiodová nekompletní studie čtyř různých ošetření MT300, DHE 45^B a placebem. V počátečním protokolu se podávají individuální dávky DHE vždy 1 mg a placebo nezávisle na formulaci prostředku subkutánně do horní části paže a DHE 45^R se podává intramuskulárně do deltového svalu. Vyhodnocení bezpečnosti zahrnuje posudek případů klinické adverse během studie a klinické posudky po každé dávce- Subjekty se vyhodnocují také z hlediska jakýchkoli dráždivých účinků různých formulací.

Studie se zúčastnilo 18 jedinců a 16 z nich studii ukončilo. Jedinci se rozdělí do tří skupin a každý jedinec je podroben třem ošetřením. Trvání každé periody ošetření je jeden den následující po vymývací periodě stejné délky. Sériové vzorky krve pro farmakokinetické analysy se shromáždí 6 hodin po každé dávce. Alespoň 2 ošetření každého jedince je MT300. Dávkovači režimy tří skupin jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Skupina 1 (n=6) Skupina 2 (11=7)^	Skupina 3 (n=5)
prostředek A-l=vodný prostředek A-2=vodný	prostředek E-2^:et-
DHE, 1 mg/ml sc DHE, 2 mg/ml sc	hanol/glycerin/voda
	DHE 2 mg/ml sc
vodné placebo prostředek A-l=vodný	DHE 45^R im

DHE, 1 mg/ml sc prostředek E-l=ethanol prostředek E-2=ethanol prostředek A-2=

glycerin/voda DHE	glycerin/voda DHE	vodný DHE
1 mg/ml sc	2 mg/ml sc	2 mg/ml sc

* Jeden jedinec vypadl ze studie po první dávce a jeden po druhé dávce.

Výsledky - exposice

Tříperiodového testu vstoupilo 18 jedinců. Vzhledem k omezené velikosti vzorku a celkové konstrukce jsou zkombinovány všechny prostředky MT 300 pro účely popsání exposice a snášenlivosti. Jak vyplývá z tabulky III, dostalo 18 jedinců ošetřených v tomto testu 40 dávek MT 300, 5 dávek DHE 45^R a 6 dávek placeba.

Tabulka III

	MT 300	DHE 45^R	Placebo
Celkový počet jedinců vystavených jednotk. dávkám	18	5	6
Celkový počet podaných	40	5	6

jednotkových dávek

Výsledky - snášenlivost

Při testu se nevyskytly žádné závažné nepříznivé příhody. Dva jedinci opustili skupinu pro obtíže při odběru krve potřebné pro farmakokinetické vzorky. Nírnou bolest v místě injekce pociťuje jeden jedinec po podání MT 300 a dva z 5 pacientů na DHE 45^R. Žádný nepociťuje více než mírnou bolest.

Větší výskyt bolesti u DHE 45^R může souviset s intramuskulárním podáním. Reakce v injektovaném místě mají malý klinický význam. Nepříznivé jevy jsou převážně mírné a celkově jsou dávky MT 300 snášeny lépe než dávky DHE 45^R.

9 • 9 9 99

9 9· ♦ · 9·

9 9 99

9 99

Výsledky - farmakokinetiká

Střední profily koncentrace plasma DHE-čas po subkutánním podání 1 mg/ml Cl,5 mM) Cjak s vodným nosičem tak s nosičem ethanol/glycerin/voda) vykazují poněkud nižší píky hladiny plasmy ve srovnání s intramuskulární injekcí 1 mg DHE Cobr. 2). Tyto výsledky naznačují, že absorpce DHE je méně rychlá než po DHE 45^R.

Na rozdíl od toho střední píky koncentrace DHE po subkutánním podání obou prostředků 2 mg/ ml <2,9 mM) MT 300 jsou přibližně o 40 až 50 % nižší než po 1 mg/ml (1,5 mM) MT 300 nebo im DHE 45^R. Zdá se tedy, že nosiče neovlivňují absorpci DHE, zatímco koncentrace DHE ve prostředcích mají účinek. Rozdíl v rychlosti absorpce po subkutánním podání formulací MT 300, 2 mg/ml může být výsledkem lokální žllné konstrikce působením vysoké koncentrace DHE a/nebo menšího povrchu pro difúzi DHE související s menším podaným objemem (0,5 ml vůči 1 ml).

Příklad 3

Přímé porovnání snášenlivosti a farmakokinetiky

Studie popsaná v příkladu 2 používá neúplné konstrukce.

Tento protokol je pozměněn k poskytnutí přímého porovnání snášenlivosti a farmakokinetiky 2 mg/ml (1,9 mM) prostředku MT 300 (prostředek A-2) a DHE 45^R. Pokus je statistickou, otevřeně značenou dvou periodovou studií dvou skupin porovnávající subkutánní podání 1,2 mg MT 300 a intramuskulární podání 1 mg DHE 45^R. Plasmový dihydroergotaminový a 8-hydroxydihydroergotaminová metabolit se měří způsobem LC/MS/MS, s LLOQ 50 pg/ml pro DHE a 8-0H DHE. Sériové krevní vzorky se shromážďují po 72 hodin po dávce. Sedm jedinců z 8 tuto studii dokončilo. Jeden jedinec skupinu opustil vzhledem k potížím při odběru krve. Profil nepříznivých příhod je stejný jako ve studii popsané v příkladu 2.

ΐ4ί λ,: .

··Φ· * * ·· • ♦ t♦ · · ·· • ♦ ·· • 9· ·

Profil střední koncentrace DHE-čas je znázorněn na obr.

3. Tyto údaje potvrzují nižší koncentraci píkfl koncentrace a prodloužený plasmový koncentrační časový profil DHE-čas pozorovaný s prostředky 2 mg/ml (2,9 mM) MT 300 v počátečním protokolu. Vzorkovací 72-hodinová perioda této studie umožňuje porovnání rozsahu exposice pro obě ošetření. Opravená střední dávka nekonečné AUC je 8,23 (±2,04) ng^h/ml pro MT 300 a 9,41 (±1,23) ng^h/ml pro DHE 45^R, což znamená, že systemlcká expozice DHE je podobná po int-ramuskulárním podání DHE 45^B (1 mg/ ml, 1,5 mM) a subkutánním MT 300 (2 mg/ml, 2,9 mM). Tento poznatek podobnosti biologické dostupnosti jak po intramuskukárním tak po subkutánním podání je konsistentní se zprávou Schrama a kol. (Curr. Ther. Res. 55, str. 1501 až 1508,1994). Po obou způsobech ošetření není zjištěna významná hladina metabolitu 8-OHDHE.

Příklad 4

Celkový profil snášenlivostí

V tabulce IV je souhrn nepříznivých jevů uváděných jedinci, jimž byly podány prostředky s DHE. Nepříznivé jevy se vyskytují u 20 ze 33 ošetřených jedinců testovaných MT 300 a u 8 ze 13 jedinců ošetřených DHE 45^R. Analysa dat snášenlivosti MT 300 podle počtu podaných dávek ukazuje poměrně nízký výskyt nevolnosti, jen 8%. Vyšší výskyt nevolnosti ve skupině s DHE 45^r dokazuje rozdílnost snášenlivosti obou produktů.

• 99 99

9 9 · ·

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 * »·· 99 99

Tabulka IV

Profil snášenlivosti jedinců ošetřených DHE¹ mg MT 300 1,3 MT 300 2 mgMT 300 ftll MT 300 1 mg DHE 45

(45	exp.)	(7 exp.)	(8 exp.)	(63 exp.)	(13 exp.)
nevolnost	4	1	0	5 (8¾)	4 (31¾)
lehká bolest hlavy	í	1	1	3 (5¾)	3 (23¾)
křeče v nohách	0	3	0	3 (5¾)	2 (15¾)
bolest hlavy	1	0	1	2 (3¾)	1 (8¾)
bolest svalfl/nohou	3	0	0	3 (5¾)	2 (15¾)
zástava srdce²	2	0	0	2 (3¾)	0
extremní chlad	1	0	0	1 (2¾)	1 (8¾)
závratě	1	0	0	1 (2¾)	0
bolest hrudníku	1	0	0	í (2¾)	0
slabost	0	0	1	1 (2¾)	0
precitlivost	1	0	0	1 (2¾)	0
mdloba	1	0	0	1 (2¾)	0
únava	0	0	0	0	1 (8¾)
žaludeční křeče	1	0	0	1 (2¾)	0
zvracení	2	0	1	3 (5¾)	0

¹ Prostředky MT 300 se podávaly subkutánně a prostředky DHE 45^Rinjekcí ² Tento případ se vyskytl u jednoho jedince po dvou následujících oddělených dávkách MT 300. Jedinec dostal placebo jako druhé ošetření a nedostal DHE 45^H

Promyslová využitelnost

Formulace pro výrobu farmaceutických prostředků a souprav na bázi dihydroergotaminu pro ošetřování migrénových bolestí hlavy nezpůsobujích nepříjemné vedlejší účinky, jako je nevolnost a zvracení.

Claims

1. Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě pro parenterální podávání obsahující

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 , v y znač u jící se tím, že dále obsahuje antioxidační činidlo.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednotková dávka obsahuje celkem přibližně 1 mg DHE.

5. Způsob symptomatického ošetřování pacienta s migrénovou bolestí hlavy, vyznačující se tím, že se podává pacientovi jedna nebo několik dávek farmaceutického prostředku podle nároku 1.

6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.

7. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m , že DHE je obsažen v celkové jednotkové dávce v množství přibližně 1 mg.

8. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m, že se farmaceutický prostředek podává subkutánní injekc í.

9. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m, že pacient je ošetřován celkovou dávkou 0,5 mg až 5,0 mg na záchvat migrény.

10. Způsob přípravy terapeutické soupravy, vyznačující se tím, že se

Ca) připravuje jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 1 a (b) předběžně se plní injekční stříkačky uvedeným farmaceutickým prostředkem.

11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličitého a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.

12.

Způsob podle nároku 10,vyznačující se t í m, že se uzavírá injekční stříkačka předem naplněná far maceutickým prostředkem do neprůsvitného utěsněného obalu, z něhož byl kyslík vytěsněn.

A,

13. Terapeuti cká souprava , v y z n a č u j ící s e tím, že je vyrobeno způsobem podle nároku 11 nebo 12. 14. Terapeutleká souprava . v y z n a č u j ící s e tím, že obsahuje

(a) jednotkovou dávku farmaceutického prostředku podle nároku 1 (b) předem naplněnou injekční stříkačku obsahující prostředek podle nároku 1

15.

jící

Terapeutická souprava podle nároku 14, vyznaču t í m, že obsahuje neprůsvitný utěsněný obal ·· * · obsahující injekční stříkačku, z něhož byl kyslík vytěsněn.

16. Terapeutické souprava podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje dostatek rozpuštěného oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.

17. Jednotková dávka farmaceutického prostředku .vyznačující se tím, že obsahuje roztok DHE k parenterálnímu podávání při ošetřování migrény, přičemž koncentrace DHE v prostředku je alespoň 2 mg/ml a oxid uhličitý a/nebo dusík rozpuštěný v prostředku je obsažen v koncentraci postačující ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.

18. Způsob symptomatického ošetřování pacienta trpícího záchvatem migrény nebo pacienta náchylného k rozvinutí migrénového záchvatu, vyznačující se tím, že se podává farmaceutický prostředek DHE podle nároku 1 v jedné nebo v několika jednotkových dávkách.

19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje v jednotkové dávce

Ca) dihydroergotamin CDHE) v množství takovém, že jedna nebo několik jednotkových dávek prostředku při podání pacientovi účinkuje při symptomatickém ošetřování migrénové bolesti h1avy,

Cb) farmaceuticky přijatelný kapalný nosič, ve kterém je DHE rozpuštěn v koncentraci alespoň 2,9 mM a (c) kofein ve hmotnostním poměru k DHE 0,1=1 až 10=1.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, v y z n a čující se tím, že kofein je obsažen ve hmotnostním poměru 1=1 vůči DHE.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, v y z n a čující se tím , že obsahuje dostatek rozpuštěného

9 • 9 ♦ · 9 9 9 9 9 • 9 9 • · • 9 • • · · • 9 • • 9 H · 99 ·

oxidu uhličiténo a/nebo dusíku ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 19. vyzná čující se tím, že dále obsahuje antioxidační činidlo.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, v y z n a čující se tím, že DHE je obsažen v podobě dihydroergotam i nmesy1átu.

24. Způsob symptomatického ošetřování pacienta trpícího migrénovou bolestí hlavy, vyznačující se tím, že se mu podává jedna nebo několik jednotkových dávek farmaceutického prostředku podle nároku 19 až 23.

25. Způsob podle nároku 24,vyznačuj ící se t í m, že se farmaceutický prostředek podává subkutánní injekcí.

26. Způsob podle nároku 24,vyznačuj ící se tím, že je pacient ošetřován celkovou dávkou 0,5 mg až 5,0 mg DHE na migrénový záchvat.

27. Způsob přípravy terapeutické soupravy, vyznačující se tím, že se

Ca) připravuje jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 19 až 23 a

Cb) předběžně se plní injekční stříkačka farmaceutickým prostředkem.

28. Způsob podle nároku 27,vyznačující se t í m , že se uzavře předem naplněná injekční stříkačka farmaceutickým prostředkem do neprůsvitného obalu, ze kterého byl vytěsněn kyslík.

♦ ♦·

- 2ύ: -: :

♦ 4 44 4 • · φφφ ·· « Φ· ··4 ·· 4 · Φ444 • 4 « 4 4· • · «44 ·4

4 4 4 4 ·4

4·· 44 44444

29. Terapeutická souprava, vyznačujícíse t í m , že je vyrobena způsobem podle nároku 27.

30. Terapeutická souprava, vyznačujícíse tím, že obsahuje (a) jednotkovou dávku farmaceutického prostředku podle nároku 19 až 23 a (b) předem naplněnou injekční stříkačku obsahující prostředek podle nároku 19 až 23.

I ť

’

31. Terapeutická souprava podle nároku 30, vyznačující se tím, že ho tvoří nepůhledný utěsněný obal obsahující injekční stříkačku, ze kterého byl vytěsněn kyslík.

32. Jednotková dávka farmaceutického prostředku obsahujícího roztok DHE a určená k ošetřování pacientů trpících migrénovou bolestí hlavy, vyznačující se tím, že obsahuje (a) DHE v koncentraci nejméně 2 mg/ml, (b) oxid uhličitý a/nebo dusík rozpuštěný v prostředku v koncentraci postačující ke zbrzdění oxidačního odbourávání prostředku, ⁴ Cc) kofein v poměru 0,1=1 až 10=1 vůči DHE.

» # 33. Způsob symptomatického ošetřování pacientů trpících mig- »

• rénovou bolestí hlavy nebo náchylných k rozvinutí migrénového

I záchvatu podáváním farmaceutického prostředku DHE, vyznačující se tím, že se podává v jedné nebo v několika jednotkových dávkách prostředek podle nároku 19 až 23.