CZ20013775A3

CZ20013775A3 - Derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou, způsob jeho přípravy a jeho pouľití

Info

Publication number: CZ20013775A3
Application number: CZ20013775A
Authority: CZ
Inventors: Wilfried Lubisch; Michael Kock; Thomas Höger; Roland Grandel; Sabine Schult; Reinhold MÜLLER
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-04-22
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2002-10-16
Also published as: NO20014963D0; KR20020002435A; US6737421B1; TR200103047T2; AU3965900A; EP1171424A1; JP4002067B2; AR023754A1; BG65513B1; PL351557A1; EP1171424B1; BR0009948A; DE50015651D1; ES2325674T3; BG105993A; WO2000064878A1; CN1349510A; HUP0200859A2; RU2001131550A; NO20014963L

Description

Derivát benzimidazolů substituovaný cykloalkýlovou skupinou, způsob jeho přípravy a jeho použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzimidazolů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorů enzymu poly(ADP-ribósy)polymerázy nebo PARP ( EC 2, 4, 2, 30) k výrobě drog.

Dosavadní stav techniky

Poly( ADP-ribóza)polymeráza (PARP) označovaná také jako poly( ADP-ribóza)syntháza (PARS) je regulační enzym nacházející se v jádru buněk (K. Ikai a kol., J. Histochem, Cytochem. 31, str. 1261 až 1264, 1983). Má se zato, že PARP se účastní opravování zlomků DNA (M.S. Satoch a kol., Nátuře str. 356 až 358, 1992). Poškození nebo zlomy kmenů DNA aktivují enzym PARP, který, když je aktivován, katalyzuje přenos ADP-ribózy z NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol. 11, str.l až 69, 1984). Během toho se z NAD uvolňuje nikotinamid. Nikotinamid se převádí zpět na NAD jinými enzymy při spotřebovávání energie nosiče ATP. Nadměrná aktivace PARP by podle toho vedla k nefyziologicky vysoké spotřebě ATP a to vede v mimořádných případech k poškozování buněk nebo k jejich uhynutí.

Je známo, že volné radikály, jako je superoxidový aniont, NO a peroxid vodíku, mohou vést k poškozování DNA v buňkách a mohou tedy aktivovat PARP. Vytváření velkého množství volných radikálů je pozorováno v mnoha patofyziologických stavech a ná se zato, že toto hromadění volných radikálů vede k pozorovanému poškozování buněk nebo orgánů, nebo k tomu poškozování přispívá. K tomu se počítá například ischemické stavy orgánů jako je mrtvice, infarkt myokardu (C. Thiemermann a kol., Pro. Nati. Acad. Sci. USA, 94, str. 7679 a 683, 1997), ischemie ledvin, avšak také reperfusní poškození, ke ktrému dochází • t* ·«· například po lysí infarktu myokardu (C. Thiemermann a kol.. Pro. Nati. Acad. Sci. USA, 94, str. 7679 a 683, 1997). Inhibice enzymu PARP by podle toho mohla být prostředkem k alespoň částečné prevenci nebo modifikaci takového poškození. Inhibitory PARP by tudíž mohly představovat nový terapeutický princip pro léčení četných onemocnění.

Enzym PARP působí na opravu poškození DNA a může mít také význam v terapii rakoviny, protože se pozoruje větší působení na nádorovou tkáň (G. Chen a kol., Cancer Chemo. Pharmacol. 22, str. 303, 1988) v kombinaci se sloučeninami s cytostatickým působením.

Jakožto neomezující příklady se uvádějí leukemie, glioblastom, lymfom, melanom a karcinom prsu a hrdla. Zjistilo se také, že inhibitory PARP mohou vykazovat imunosupresivní účinky (D. Weltin a kol., Int. J. Immunopharmacol. 17, str. 265 až 271, 1995).

Podobně poruch nebo úlohu, jako se zjistilo, že PARP se účastní imunologických nemocí, ve kterých má imunitní systém významnou jsou například reumatoidní arthritida a septický šok, a že inhibice PARP může vykazovat příznivý účinek na průběh onemocnění (H. Kroger a kol., Inflammation 20, str. 203 až Ehrich a kol., Rheumatol. Int. 15, str. 171 až Szabo a kol., Proč. Nati

215, 1996; W.

172, 1995; C str. 3967 až 3872, 1998;

Acad. Sci. USA 95,

Cuzzocrea a kol. Eur.Pharmacol

342, str. 67 až 76, 1998)

Pro účele tohoto vynálezu se míní PARP isoenzymy enzymu PARP shora popsané. PARP inhibitor 3-aminobenzamidu vykazuje chránící účinek v modelu oběhové poruchy (S. Cuzzocrea a kol., Br. J. Pharmacol. 121, str. 1065 až 1074, 1997).

Existují také experimentální poznatky, že inhibitory enzymu PARP mohou být užitečné jako činidla při léčení diabetes mellitus (V. Burkart a kol., Nátuře Med. 5, str. 314 až 319,

1999).

• ·* · · ·* .· · · ·· ·· * s · • * » · · · · • »»· * · · · · · • « » · · · ··· ·< »·* »·« »« ·

Mnohokrát byly popsány benzimidazoly. Německý patentový spis DE 38 30 060 popisuje alkylované deriváty jako inhibitory shlukování erythrocytů. Německý patentový spis číslo DE 35 22 230 uvádí esterové deriváty 2-fenylbenzimidazolu jako inhibitor shlukování destiček. Halogenem substiuované 2-fenylbenzimidasoly mající substituované aminozbytky na fenylovém kruhu, jsou popsány v patentovém spise WO 98/06703 jako MCP-1 antagonisty.

Známy jsou také 2-fenylbensimidasoly, ve kterých je benzimidasolová skupina substituována anidoskupinou. 5-Amidoderiváty 2-fenylbenzimidazolu s alkoxyskupinamí na fenylovém kruhu jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 94/12461 jako inhibitory cAMP fosfodiesterázy. V patentovém spise číslo DE 35 46 575 (příklad 15) o analogických drivátech se zjistilo, že tyto sloučeniny vyvolávají positivní ionotropické účinky. Podobně jsou v patentovém spise číslo W0 97/48697 uváděny 4-amidoderi váty, mající pyridylovou skupinu v poloze 3, jako inhibitory cAMP fosfodiesterázy.

Syntesa 2-fenylbenzimidazol-4-karboxamidů je popsána v publikací J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, str. 2303 až 2307, 1979. Obdobné sloučeniny, které mají substituovaný alkylový řetězec na amidovém zbytku, jsou také považovány za sloučeniny s cytostatickým účinkem (J. Med. Chem. 33, str. 814 až 819, 1990). Patentový spis W0 97/04771 uvádí benzimidazol-4-karboxamidy, které inhibují PARS. Deriváty, popisované jako aktivní, mají fenylový kruh v poloze 2 a fenylový kruh může být také substituován jednoduchými substituenty, jako jsou nitroskupina, methoxyskupina a trifluormethylová skupina. Ačkoli vykazují některé z těchto látek dobrou inhibicí enzymu PARP, mají ·· t · • · ·* ·

·· ·

• · # · ··· ··· •

• · 9 9 9

9 popisované deriváty nedostatek v tom, že jsou málo rozpustné nebo jsou zcela nerozpustné ve vodných roztocích a nemohou být proto podávány jako vodný roztok.

Podobně jsou popisovány benzimidazoly s cykloalkýlovými skupinami v poloze 2. F. Pellicciari a kol. (Arch. Pharm. 318, str. 393 až 399, 1985) popisuje 2-cyklohexylové deriváty, které mohou mít také alkylamidové skupiny v poloze 1, nebo také popisuje (Ann. 575, str.162, 1852) methylderiváty, ve kterých je methylová skupina na benzimidazolovém aromatickém systému. Popsány jsou 2-cykloalkylenimidazoly, ve kterých je aromatický kruh substituován atomem chloru nebo nitroskupinou (například německý patentový spis číslo DE 2649125; E. Seuer a kol., Farmaco 52, str. 99, 1997; M. Benchidmi a kol., Bull. Soc. Chim. Belg. 104, str. 605 až 612, 1995). Deriváty benzimidazol-5-karboxylové kyseliny s cyklopentandionovým zbytkem v poloze 2 jsou rovněž popsány (Ann. 273, str. 320, 1893). Benzimidazoly s laktamovým kruhem, napojeným na aromatický kruh, jsou rovněž popsány (německý patentový spis číslo DE 2732951; a W. Saal a kol., J. Med. Chem. 32, str. 1481 až 1491, 1989). Dosud však nebyly popsány benzimidazoly s karbocyklickými kruhy v poloze 2, mající amidovou skupinu na benzimidazolovém kruhu, nebo obzvláště v poloze 4 na benzimidazolovém kruhu.

V řadě léčených nemocí, jako jsou mrtvice, se podávají účinné látky intravenozně v podobě infusního roztoku. K tomu je třeba mít vhodné substance, v tomto případě inhibitory PARP, které mají přiměřenou rozpustnost ve vodě při fyziologických hodnotách pH nebo blízkých těmto hodnotám (například pH 5 až 8), aby se dal připravit infuzní roztok. Četné popsané inhibitory PARP, obzvláště účinnější inhibitory PARP, mají však tu nevýhodu, že mají při těchto hodnotách pH nízkou rozpustnost ve vodě nebo jsou ve vodě úplně nerozpustné a nehodí se proto pro intravenózní podání. Účinné látky tohoto typu se dají podávat pouze s excipienty podporujícími rozpustnost ve vodě (WO • · ·

4 • 4

• ·

97/04771). Tyto excipienty, například polyethylenglykol a dimethylsulfoxid, však mají vedlejší účinky nebo nejsou snášenlivé. Velmi účinné inhibitory PARP s přiměřenou rozpustností ve vodě nebyly dosud popsány.

S překvapením se zjistilo, že benzimidazoly mající nasycený nebo mononenasycený karbocyklický systém na imidazolovém kruhu, jsou velmi účinnými inhibitory, avšak díky dalšímu začlenění alifatických aminových zbytků. mohou vytvářet soli s kyselinami a mít tak zřetelně zlepšenou rozpustnost ve vodě.

Vynález popisuje benzimidazolové deriváty obecného vzorce I nebo II, které jsou mocnými inhibitory PARP a vykazují také přiměřenou rozpustnost ve vodě umožňující podávání v podobě infuzního roztoku.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou obecného vzorce I nebo II

kde znamená

A nasycenou nebo mononenasycenou karbocyklickou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku popřípadě s nakondenzovanou benzenovou skupinou, přičemž je karbocyklická skupina popřípadě substituována jednou nebo dvěma různými nebo stejnými skupinami R³ a také skupinou R ⁴,

R¹ atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethýlovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, skupinu O-alkylovou s í až 4 atomy uhlíku, kde znamená

R¹¹, R¹³ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkykylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a

R¹³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu fenylovou,

R² atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R³ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu NR¹¹R¹², fenylovou, a 1ky1feny1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, trif1uormethylovou, COOH, COOalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CONHa1ky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CONH2, přičemž je fenylový kruh popřípadě substituován nanejvýš dvěma stejnými nebo různými skupinami R^{3 1} ,

R³¹ skupinu hydroxylovou. alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trif1uormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR¹¹R¹²,

R⁴ skupinu - ( 0) _P - ( CH2) - B, kde znamená

B skupinu NR⁴¹R⁴² a skupinu vzorce

R7

·· · · ·* • · ·· · · · · · • · · · · · kde znamená

P O nebo 1, q O, 1, 2, nebo 3, přičemž když znamená q O, znamneá p také 0,

R⁴¹ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH₂)r-E,

R⁴² atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C0-R^s, SO₂-R^s, -<C=NH)-R^s a -(C=HN)-NHR^S, r O, 1, 2, 3, 4,

E skupinu fenylovou substituovanou maximálně dvěma skupinami R⁷² a pokud r neznamená O, 1 také skupinu NR^1:lR¹², skupinu NH-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinovou, piperidinovou, dihydropiperidinovou, morfolinovou, homopiperidinovou, piperazinovou, které jsou popřípadě substituovány skupinou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a dále znamená skupinu homopiperazinovou, která je popřípadě substituována skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podí1u,

R⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami R⁷¹,

R⁷¹ skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR¹¹R¹²,

R⁷² skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR¹¹R¹²,

R^s skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, 0-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylová skupina popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami R^s1,

R^s1 skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR¹¹R¹²,

R⁹ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl fenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylovou, přičem je fenylová skupina popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami R⁹¹ a

R⁹¹ skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR¹¹R¹², jeho tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, možné cistrans isomery na kruzích A, jeho prodrogy a sol i .

S výhodou znamená symbol A karbocyklické systémy, které jsou alespoň monosubstituovány. Jakožto výhodné karbocyklické

systémy se uvádějí skupina tetralinová, indanová, cykloheptanová, cyklohexanová, cyklopentanová, cyklobutanová a cyklopropanová skupina.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde znamená A cyklohexanovou skupinu, R¹, R² a R³ atom vodíku a R⁴má shora uvedený význam, přičemž znamená pOalaqO, la2, R⁴¹ a R⁴² na sobě nezávisle atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁷ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, R⁹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylfenylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž skupina R⁴ je v poloze 3 a 4 na cyklohexanovém kruhu jak v cis tak v trans formě nebo ve směsi těchto forem.

Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde znamená A cyklohexanovou skupinu, R¹, R² a R³ atom vodíku a R⁴ má shora uvedený význam, přičemž znamená p O a 1 a q O, 1 a 2, R⁴¹ a R⁴² na sobě nezávisle atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁷ atom vodíku, R⁹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzylovou skupinu, přičemž skupina R⁴ je v poloze 4 na cyklohexanovém kruhu jak v cis tak v trans formě nebo ve směsi těchto forem.

Sloučeniny obecného vzorce I a II se mohou používat jako racemáty, jako enantiomerně čisté sloučeniny nebo jako diastereomery. Pokud jsou žádoucí enantiomerně čisté sloučeniny, mohou se získat například prováděním klasického štěpení racemárů za použití vhodné opticky aktivní zásady nebo kyseliny sloučenin obecného vzorce I a II nebo jejich meziproduktů.

Vynález zahrnuje také mesomery nebo tautomery sloučenin obecného vzorce I.

Vynález zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli slou10 čenin obecného vzorce I a II, které se získají reakcí sloučenin obecného vzorce I se vhodnou kyselinou nebo zásadou. Vhodné kyseliny a zásady pro takový účel jsou známy z literatury (například Fortschritte der Arzneimitte1forschung, 1966, Birkháser Verlag, svazek 10, str. 224 až 285). Příkladně se uvádějí kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná,' methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová a fumarová kyselina a hydroxid sodný, lithný a draselný a tris. Prodrogami se míní sloučeniny, které metabolizují in vivo na sloučeniny obecného vzorce I a II. Jakožto typické prodrogy se příkladně uvádějí fosfáty a karbamáty aminokyselin a estery.

Benzimidazo1y obecného vzorce I a II se mohou připrvovat irussnynt i s působy objasněnými ve schéma 1 až 3.

Schéma přípravy 1

R⁴

CHO / +

í; /r“-^R

().

(»» )

CONHj (0

Kondenzací aldehydu s fenylendiaminy se získá benzimidazol obecného vzorce VII, přičemž se kondenzace provádí s výhodou v polárních rozpouštědlech, jako jsou ethanol, nebo dimethylformamid za přidání kyselin, jako je kyselina octová, při o

zvýšené teplotě, zpravidla při teplotě 80 až 120 C. Pro reakci je výhodné přidávat slabá oxidační činidla, například soli dvoumočné mědi, která se přidávají ve formě vodného roztoku.

Schéma přípravy 2

COO-Alkyl COOH

A ( VII) (X« )

Pokud znamená R ve fenylendiaminu obecného vzorce VIII skupinu NH₂, získají se kondenzací přímo nové sloučeniny obecného vzorce I. Jinak, pokud znamená R 0-alkylovou skupinu, může se tento ester nechávat reagovat s amoniakem, s výhodou při zvýšené teplotě a při zvýšeném tlaku za získání amidu obecného vzorce I. Nebo se ester obecného vzorce VIII může nechávat reagovat s hydrazinem v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy butanol a ethanol. mebo v dimethylformamidu za zvýšeo né teploty. s výhodou při teplotě 80 až 130 C, přičemž se získá hydrazid obecného vzorce VIII (R = NHNH2). který se může ♦ · • · redukovat například v přítomnosti Raneyova niklu v alkoholech za teploty zpětného toku za získání amidu obecného vzorce I.

Skupina R² se zavádí niny obecného vzorce I (R²= vedeno shora (V - VI), j složky R^a-L (kde znamená L do benzimidazo1ového zbytku H) za alkylačních podmínek, akkoliv je nutné používat odstupující skupinu) (schéma sloučejak ureakční

1) .

Schéma přípravy 3

< Vil)

Místo aldehydů obecného vzorce VI jako podle schéma 1, je také možné používat kyselin obecného vzorce XI (schéma 2) nebo nitrilů obecného vzorce XIV (schéma 3) místo aldehydu. Tyto deriváty se připravují obdobným způsobem, jako je uvedeno pro substituované aldehydy obecného vzorce VI. Vychází se z kyselin obecného vzorce XI, kondenzace k získání sloučenin obecného vzorce VII se provádí dvoustupňové. Nejdříve se kyselina o13

becného vzorce XI nechává reagovat s anilinem obecného vzorce VIII peptidovitou kopulací za získání amidu obecného vzorce XII. Tato' reakce se provádí za běžných podmínek popsaných například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vydá tlí, E5, kapitola V nebo R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, od str. 972. Uzavření kruhu k získání benzimidazolu se provádí za zvýšené e

teploty, například při teplotě 60 aš 180 C, bez použití rozpouštědla nebo za použití rozpouštědla, jako je dimethylformamid a za přidání kyselin, jako je kyselina octová, nebo přímo v samotné kyselině octové.

Reakce fenylendiaminu obecného vzorce VIII s nitrilem obecného vzorce XIV se podobně provádí za o sobě známých podmínek. Kromě toho je možné používat rozpouštědla, jako je dimethylformamid za přidání kyselin, nebo za použití polyfosforečné kyseliny za zvýšené teploty, například při teplotě 60 aš 200 o

C. Je však také možné používat o sobě známých způsobu pro přípravu amidinů z benzonitri 1ů, které jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, od str. 1304; J. Amer. Chem. Soc. str. 427, 1957; a J. Org. Chem. str. 1017, 1987).

Substituované benzimidazoly podle vynálezu obecného vzorce I a II jsou inhibitory enzymu poly(ADP-ribózy)polymerázy nebo PARP (EC 2, 4, 2, 30).

Inhibiční účinek shora uvedených substituovaných benzimidazolů obecného vzorce I a II se může stanovit použitím enzymové zkoušky popsané v literatuře, přičemž Ki se stanoví jako míra účinku. Benzimidazoly obecného vzorce I a II se měří tímto způsobem pro inhibiční účinek na enzym poly(ADP-ribózy) polymerázy nebo PARP (EC 2.4.2.30).

Substituované benzimidazoly obecného vzorce I a II jsou ·· » · ·· • · · · · · » · 9 9 9

9 9 · · · t

999 * · * * · · • * · f » · tH 9 9 99 9 99 9 9 9 9

Inhibitory poly(ADP-ribózy) polymerázy nebo PARP, označované také poly(ADP-ribóza)syntáza nebo PARS, a může se jí používat k léčení a profylaxi nemocí spojených se svýšenou aktivitou těchto enzymů.

Sloučenin obecného vzorce I a II se může používat k výrobě drog k léčbě poškození po ischemii a k profylaxi očekávané ischemie různých orgánů.

Benzimidazolů obecného vzorce I a II se může používat k léčení a profylaxi neurodegenerativních chorob po ischemii, traumatu (kraniocerebrální trauma), po silném krvácení, po subarachnoidních hemorrhagiích a po mrtvici a neurodegenerativních chorob jako jsou multi infaktní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a epilepsie, obzvláště celkové epileptické záchvaty, jako jsou například petit mal a tonoklonické záchvaty a částečné epileptické záchvaty, jako je záchvat spánkového lalůčku a komplexní parciální záchvat a dále k léčení a k profylaxi poškození srdce po srdeční ischemii a poškození ledvin po ledvinové ischemii, jako jsou například akutní ledvinová nedostatečnost, akutí selhání ledvin nebo poškození nastávající během transplantace ledviny a po ní. Sloučenin obecného vzorce I a II může být dále použito k léčení akutního infarktu myokardu a poškození vyskytujícího se během jeho lýze a po ní (například TPA, reteplázou, streptokinázou nebo mechanicky laserem nebo Rotablátorem) a mikroinfarktů během náhrady srdeční chlopně nebo po ní, při resekcích aneurisma a při transplantaci srdce. Podobně je možno používat benzimidazolů obecného vzorce I a II v případech revaskularizace kriticky zúžených koronárních arterií, například při PTCA a bypasových operacích a kriticky zúžených periferních arterií, například arterií noh. Kromě toho mohou bezimiazoly obecného vzorce I a II být výhodné v chemoterapii nádorů a jejich metastáz a může se jich používat k léčení zánětů a reumatických poruch, například reumatoidní artritidy.

• · · · 9 9 9

99 9 9 9 999 9

9 9 9 9 9

9 99 999 99 9 9 9 9

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II spolu s obvyklými farmaceuticky přijatelnými excipienty.

Pro místní externí účely se používají například poprašovací prášky, masti nebo spreje, ve kterých je účinná látka obsažena v obvyklých koncentracích. Množství účinné látky je zpravidla hmotnostně 0,001 až 1 %, s výhodou 0,001 až 0, 1 %.

Pro vnitřní účely se prostředky podávají v jednotlivých dávkách. Podává se 0,1 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti v jedné dávce. Prostředek se může podávat jednou nebo několikrát za den v závislosti na povaze a na závažnosti onemocnění.

Vhodně pro požadovaný způsob podání obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu vedle účinné látky obvyklé nosiče a ředidla. Pro místní externí účely se mohou používat farmaceutické excipienty, jako jsou ethanol, isopropanol, ethoxy 1 ováný ricinový olej, ethoxy1ováný hydrogenovaný ricinový olej, polyakrylová kyselina, polyethylenglykol, polyethylenglykolstearát, ethoxylované mastné alkoholy, kapalný parafin, petrolátum a vlnový tuk. Jakožto příklady excipientů vhodných pro vnitřní podání se příkladně uvádějí laktóza, propylenglykol, ethanol, škrob, mastek a polyvinylpyrrolidon.

Je také možno přidávat antioxidanty, jako je tokoferol a butylováný hydroxyanisol a butylováný hydroxytoluen, přísady zlepšující vůni, stabilizátory, emulgátory a mazadla.

Složky, přidávané do farmaceutických prostředků vedle účinné látky, a sloučeniny, používané při výrobě, musí být toxikologicky přijatelné a kompatibilní s použitou účinnou látkou. Farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známými způsoby, například míšením účinné látky s běžnými excipienty a ředidly.

fcfc ·· · fcfc fcfc · » fcfc • · fcfcfc fc fcfc·· · fc fc fcfcfc fcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfc

Farmaceutické rostředky se mohou podávat různou cestou, například orálně, parenterálně jako intravenózní infuzí, subkutanně, intraperitoneálně a topicky. Mohou být například ve formě tablet, emulzí, infuzí a injektovatelných roztoů, past, mastí, gelů, krémů, vodiček, prášků a sprejů.

Přiklaď A

Inhibice emzymu poly(ADP-ribózy polymerázy nebo PARP ( EC 2, 4, 2, 30)

Mikrotitrační destička (Falcon) s 96 důlky se povlékne histony (typu II-As; SIGMA H7755). K tomu se histony rozpustí v uhličitanovém pufru (0,05 M hydrogenuhličitan sodný, pH 9,4) na koncentraci 50 pg/1 . Každý důlek mikrotitrační destičky se inkubuje se 100 pl tohoto histonového roztoku přes noc. Histonový roztok se pak odstraní a jednotlivé důlky se inkubují se 200 pl 1% roztoku BSA (Bovine Sérum Albumin) v uhličitanovém pufru při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Následuje trojnásobné promytí promývacím pufrem (0,05% Tween 10 v PBS). K enzymové reakci se 50 pl enzymového reakčního roztoku (5 pl reakčního pufru (1M Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM chloridu horečnatého, 10 mM DTT), 0,5 pl PARP (c=0,22 pg/pl), 4 pl aktivované DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml ve vodě), 40,5 pl vody) předběžně inkubuje 10 minut v 10 pl inhibičního roztoku v každém důlku. Enzymová reakce se spustí přidáním 40 pl substrátového roztoku (4 pl reakčního pufru (viz shora), 8 pl roztoku NAD (100 pM ve vodě), 28 pl vody). Reakční doba je 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí trojnásobným promytím promývacím pufrem (viz shora). Následuje inkubace se specifickou protilátkou anti-poly-ADP-ribózy 1 hodinu při teplotě místnosti. Použitými protilátkami jsou monoklonální anti-póly-(ADP-ribózové) protilátky ‘‘ÍOH’· (Kawamaitsu H a kol., 1984). Monoklonální protilátky vůči poly(adenosindifosfátribóze) rozenávají různé struktury (Biochemistry 23, str. 3771 až 3777). Je rovněž mož17

444 • 4

4 4

4

4 4

4

4 4 no použít polyklonálnich protilátek.

Protilátek se použije ve zředění 1:5000 v proti 1átkovém pufru ( 1 % BSA v PBS: 0,05 % Tweenu 20). Po trojnásobném promytí promývacím pufrem následuje inkubace se sekundární protilátkou jednu hodinu při teplotě místnosti. K tomu použitou monoklonální protilátkou je anti-myší IgG spojená s peroxidázou (Boehringer Mannheim) a králičí protilátkou je anti-králičí IgG spojená s peroxidázou (SIGMA A-6154) obě v roztoku 1=10000 v proti 1átkovém pufru. Následuje trojnásobné promytí promývacím pufrem s následující barevnou reakcí s použitím 100 jul/důlek barevného reakčního činidla (SIGMA, TMB mix, T8540) přibližně 15 minut při teplotě místnosti. Barevná reakce se ukončí přidáním 100 jjl 2M kyseliny sírové. Měří se behprostředně (450 nm oproti 620 nm: ELISA Easy Reader EAR340AT destičkový reader, SLT-Labinstrumrents, Rakousko). Měřená ICso inhibitoru je koncentrace inhibitoru, při které dojde k polovině maximální změně koncentrace barvy.

Příklad B

Stanovení rozpustnosti ve vodě

Měřená sloučenina se rozpustí přímo ve stanoveném objemu vody a výsledný roztok se nastaví na hodnotu pH 5 až 6 roztokem octanu sodného tak, aby se dosáhlo koncentrace testované aktivní látky. Není-li měřená látka ve formě soli rozpustné ve vodě, rozpustí se v minimálním množství dimethyisulfoxidu, načež se zředí vodou (konečná koncentrace dimethyisulfoxidu < 1 %y , načež se hodnota pH znovu nastaví. Mocný inhibitor PARP NU 1076 (světový patentový spis číslo W0 97/04771) vykazuje při tomto testu rozpustnost <0,01%, zatímco sloučenina podle příklad 1 podle vynálezu má rozpustnost >0,05%.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující pří18 ·« · · »· · • ·· ·* « ♦ ·· • ♦ » « ♦ · «·· * · « » · · · • · · · ♦ · ·*«, ·· #·· ··· ·· ··· klady praktického provedení.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

2-(cis-4-Amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI

a) Methyl-2-amino-3-(cis-4-amino-1-cyklohexylamino)benzoát

Rozpustí se 2,4 g (9,9 mmol) cis-4- ( terč-butoxykarbonylamí no)cyklohexankarboxylove kyseliny a 2,7 ml (19,7 mmol) triethylaminu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při teplotě -10 C se při kape roztok 0,94 ml (9,9 mmol) ethylchlorformátu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu hodíO nu při teplotě O C. Přidá se 1,6 g (9,9 mmol) methyl-2,3-diaminobenzoátu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a alkalizuje se přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tato vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu. Získá se 2,7 g produktu.

b) Methyl-2-(cis-4-amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxylát

Udržuje se 2,6 g produktu la po dobu 1 hodiny na teplotě zpětného toku v 80 ml kyseliny octové. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a výsledná sraženina se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se čistí chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát/ methanol = 3/1). Získá se 0,7 g produktu.

φ φ φφ φ φφ φφ φ φ φφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ

ΦΦΦ • ·

c) 2-(cis-4-Amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karbohydrazid

Udržuje se 0,65 g produktu lb po dobu 90 minut na teplotě zpětného toku s 0,6 g (11,9 mmol) hydrazinhydrátu v 5 ml ethanolu. Směs se zkoncentruje ve vakuu a získá se surový produkt, který se nechá reagovat bez dalšího čištění.

d) 2-(cis-4-Amino-1-cyklohexyl)bensimidazol-4-karboxamid x2 HCl

Produkt lc se přikape do disperse 2 g Raneyova niklu a vody a 20 ml dimethylformamidu. Směs se udržuje 1 hodinu na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se Raneyův nikl odfiltruje a filtrát se zkoncentrujue ve vakuu. Zbytek se zpracuje vodou a výsledná straženina se odfiltruje za odsávání. Sraženina se rozpustí v isopropanolu a přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání . Získá se O,19 g produktu.

¹H-NMR (D&-DMSO), 5 = 1,7 (2H) , 1,9 (4H) , 2,2 - 2,4 (4H) , 3,4 (2H), 7,6 (1H) a 7,9 ( 1H) ppm.

Příklad 2

2-(3-Methoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid

a) 6-Nitro-2-karboxybenzamid

Přidává se za stálého míchání 52,5 g (0,27 mol) 3-nitroftalanhydridu po částech během 30 minut v 75 ml koncentrovaného vodného amoniaku při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 c, sraženina vykrystaluje a odfiltruje se za odsávání. Tato sraženina se rozpustí ve 125 ml vody za mírného o hřevu a rychle se přidá 25,6 ml 32% kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a vyloučené krystaly se odfiltrují za odsávání. Získá se 45 g produktu.

•4» 4 4 ·· • 4 4 4 44 44 · 4 4

4 4 4 4 4 4

4444 4 4444

4 4 4 4 4 • 44 44 444 444 44 4

b) 2-Amino-3-nitrobenzoová kyselina

Rozpustí se 109 g (1,9 mol) hydroxidu draselného ve 400 ml β

vody a při teplotě O C se přikape 11 ml (0,22 mol) bromu. Během jedné hodiny se přidá 45 g (0,21 mol) meziproduktu 2a. Reakční roztok se míchá jednu hodinu při teplotě 60 Ca následně 16 hodin při teplotě místnosti. Hodnota pH roztoku se nastaví na 5 aš 6 kyselinou chlorovodíkovou, načež se produkt vysráží. Získá se 30,8 g produktu.

c) Ethyl-2-amino-3-nitrobenzoát

Přidá se 30,8 g (0,17 mol) meziproduktu 2b do 170 ml ethanolu a po opatrném přidání 20 ml koncentrované kyseliny sírové se udržuje 24 hodin pod zpětným chladičem. Směs se opatrně přidá do směsi ledu a vodného amoniaku, načeš se produkt vysráží. Získá se 28,8 g produktu.

d) Ethyl-2,3-diaminobenzoát

Hydrogenuje se 28,8 g (0,14 mol) meziproduktu 2c ve 200 ml ethanolu po přidání lg palladia na uhlí (10%). Směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Získá se 23,5 g produktu .

e) 2,3-Diaminobenzamid x 2 HCI

Udržuje se 23,5 g (0,13 mol) meziproduktu 2d ve 200 ml n-butanolu po přidání 50 ml hydrazinhydrátu 16 hodin na teplotě 100 C. Směs se zkoncentruje ve vakuu.

Suspenduje se 50 g Raneyova niklu ve 200 ml systému dimethyl formamid/voda (1:1). Shora uvedený zbytek se opatrně (za vývinu plynu) přidá do suspense a směs se udržuje 8 hodin na teplotě 100 C. Pak se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve

* · «

• · vakuu. Zbytek se rozpustí v malém množství methanolu a přidává se ether až k začátku vytváření zákalu. Sraženina se oddělí a odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Tento zbytek se znovu rozpustí v methanolu a opatrně se přidá isopropanolový roztok chlorovodíku. Vysrážený produkt se odfiltruje za odsávání. Získá se 31 g produktu.

f) 2-(3-Methoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid

Obdobným způsobem jako ve stupni 3a se nechá reagovat 1,4 g (8,9 mmol) 3-methoxycyklohexankarboxylové kyseliny s meziproduktem 2e a takto získaný produkt se cyklizuje obdobně jako ve stupni 3b. Získají se 0,2 g produktu.

iH-NMR (De-DMSO), <5 = 1,1 - 2,3 (8H) , 3,2 ( IH) , 3,3 (3H) , 3,6 (IH), 7,2 (IH), 7,6 ( IH) , 7,65 ( IH) , 7,7 ( 1 , H) a 9,2 ( IH) ppm.

Příklad 3

2-(4-Methoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid

a) 2-Amino-3-(4-methoxycyklohexylamino)benzamid

Rozpustí se 1,4 g (8,9 mmol) 4-methoxycyklohexankarboxylové kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu a při teplotě O C se postupně přidá 1,9 g (1,8 mmol) N'-(3-dimethylaminopropyl)-Nethylkarbodiimidhydrochloridu, 1,8 g (11,6 mmol) N-hydroxybenzotriazolu a 1,95 g (19,2 mmol) triethylaminu. Směs se míchá jednu hodinu. Přidá se 2,0 g (8,9 mmol) 2,3-diaminobenzamiddihydrochloridu a 1,95 g (19,2 mmol) triethylaminu. Směs se o

míchá jednu hodinu při teplotě O C a 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí velkým množstvím vody a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se a zkoncentruji ve vakuu. Získá se 1,5 g produktu.

• ·»

9 9 9

9 9 • 999 9 • · • · · ·· · • 99

9 9 9

9 9

9 9 9

9 9

909 99 9

b) 2-(4-Methoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid

Udržuje se 1,3 g meziproduktu 3a v 60 ml koncentrované kyseliny octové 3 hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií (eluční činidlo: methanol/methylenchlorid 1=20). Získá se 0,8 g produktu ⁴H-NMR (De-DMSO), 3 = 1,1 - 2,3 (8H) , 2,9 ( IH) , 3,0 ( IH) , 3,25 (3H), 7,1 (IH), 7,5 ( IH) , 7,6 ( IH) , 7,75 ( 1, H) a 9,2 (IH) ppm.

Příklad 4

2-(4-(2-N, N-Di ethylamino)ethoxy)cyklohexyl)benzi midoazol -4karboxamid x 2 HCI

a) Ethyl 4-( 2-N, N-diethylamino)ethoxy)cyklohexankarboxylát

Roztok 1 g (58 mmol) ethyl 3-hydroxycyklohexankarboxylátu v dimethylformamidu se přikape do 2,7 g (64 mmol) hydridu sodného v dimethylformamidu při teplotě místnosti. Směs se míchá 30 minut. Pak se přikape 7,8 g (58 mmol) N-(2-chlorethyl)-N,N-diethylaminu rozpuštěného v dimethylformamidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Opatrně se přidá malé množství vody a směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu a organický roztok se vysuší a zkoncentruje ve vakuu. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií (eluční činidlo: methanol).

b) 4-( 2-N, N-Diethylamino)ethoxy)cyklohexankarboxylová kyselina

Přidá se 1,4 g (5,2 mmol) meziproduktu 4a do 15 ml systému voda/ethanol (2=1) a přidá se 0,4 g (10,3 mmol) hydroxidu sodného. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledný surový produkt se přímo použije v dalším stupni.

«ί 90

0 0

900

0

009 90

V 00

00 0 0 0 « 0 0 0

0 0 0 0

0 9 0 • 00 0 · * 00 «

c) 2-Am i no-3 - ( 4-(2-N,N-di ethylamino)ethoxy)cyklohexylam ino)benzamid

Nechá se reagovat 1,2 g (4,9 mmol) meziproduktu 4b obdobně jako ve stupni 3a se 2,3-diaminobenzamiddihydrochloridem. Výsledný surový produkt se přímo použije v dalším stupni.

d) 2-(4-(2-N,N-D iethylamino)ethoxy)cyklohexyl)benzimidazol4-karboxamid x 2 HCI

Surový produkt ze stupně 4c se nechá reagovat obdobně jako ve stupni 3b. Produkt se čistí chromatografií (eluční činidlo: methanol/methylenchlorid = 1/20 + 0,1 % hydroxidu amonného) . Produkt se pak převede na hydrochlorid.

¹H-NMR (De-DMSO), <5 = 1,2 (6H), 1,3 - 2,3 (SH) , 2,9 -3,5 (9H) , 3,7 (IH), 3,8 (2H), 7,5 ( IH) , 7,8 ( IH) , 7,9 ( 1, H) 8,0 ( IH) ,

8,5 (IH) a 10,2 (široké) ppm.

Následující sloučeniny se připraví obdobným způsobem jako je popsáno v příkladech 1 až 4‘

Příklad 5 trans-2-(4-Aminocyklohexyl)benzim i dazol-4-karboxamid

MS=m/e = 256 (M⁺)

Příklad 6 trans-2-(4-(Aminomethyl)cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid MS:m/e = 270 (M⁺)

Příklad 7

2-(4-Methylcyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid

MS:m/e = 257 (M⁺) • ·», ·· · » • · · • ··· « • · ··· ·· • ·· ·· · · · • · « • · · · • · · #·· »· o

Příklad 8

- (3-Methylcyklohexyl)benzimidazol-4-karboxami d MS: m/e = 257 (M⁺)

Příklad 9

2-(2-Methylcyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid MS=m/e = 257 (M+)

Příklad 10

2- ( 3-Benzyloxyaminocyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid ¹H-NMR (De-DMSO): <S = 1,2-2,3 ( 8H) , 3,1 ( 1H) , 3,5 ( 1H) , 5,0 (2H), 7,2-7,5 (6H), 7,7-7,9 (3H) a 9,4 ( 1H) ppm

Příklad 11

2-(3-Aminocyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid x iH-NMR (D&-DMSO): Ó = 1,3-2,3 (8H) , 3,5 ( 1H) , (1H) a 7,9 (2H) ppm

HCI

3,7 ( 1H) ,

7,7

Shora popsanými způsoby se dále mohou připravit následující s1oučeni ny:

. 2- (cis-4-karboxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

2. 2-(trans-4-karboxy-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

3. 2 - (4-terč-butyl- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

4. 2 - ( 2, 4, 6-trimethyl- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

5. 2 - ( 3-am ino-2-methyl - 1-cyklohexyl)bensimidazol-4-karboxamid,

6. 2- ( 2-hydroxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

7. 2-(trans-4-(1-pentyl)- 1-cyklohexyDbenzimidazol-4-karboxamid, . 2- ( 4-hydroxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

9. 2-(cis-3-amino-l-cyklohexyDbenzimidazol-4-karboxamid,

10. 2 - (trans-3-amino-1-cyklohexyDbenzimidazol-4-karboxamid,

11. 2-(4-(1-propyl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

12. 2-(4-(1-butyl)-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

13. 2-(4-terč-butyl-2-methyl -1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

14. 2-(3-karboxy-1-cyklohexyl)benzi midazol-4-karboxam i d,

15. 2-(c is-2-amino-1-cyklohexyl1benzimidazol-4-karboxamid,

16. 2-(3-hydroxy-1-cyklohexyl)benzim idazol-4-karboxamid,

17. 2-(4-tr i f1uormethyl- 1 -cyklohexyl)benz imi dazol-4-karboxam i d,

18. 2-(2,6-dimethyl-4-hydroxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

19. 2-(4-amino-2,6-dimethyl - 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

20. 2-(4-fenyl- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

21. 2-(4-(4-chlorfenyl) - 1-cyklohexyl )benzimidazol-4-karboxamid,

22. 2-(trans-4-(terc-butoxykarbonylaminomethyl) - - 1-cyklohexyl )benzimidazol-4-karboxamid,

23. 2-(4-am idinomethyl- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

24. 2-(ci s-4-karboxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

25. 2-(4-(diethylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

26. 2-(4-(dimethylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

27. 2-(3-(diethylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

28. 2-(3-(dimethylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

29. 2-(4-(dimethylamino)-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

30. 2-(cis-4-(diethylamino)-1-cyklohexyl ) benzimidazol-4-karboxam i d,

31. 2-(trans-4-( diethylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

32. 2-(cis-4-(dimethylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

33. 2-(trans-4-(dimethylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

34. 2-(4-(ethylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

35. 2-(cis-4-(ethylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

36. 2-(trans-4-(ethylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

37. 2-(4-(methylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

38. 2-(cis-4-(methylamino)- 1-cyklohexylJbenzimidazol-4-karboxamid,

39. 2-(trans-4-(methylamino)- 1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

40. 2-(4-(propylami no)- 1-cyklohexyl)benz imidazol-4-karboxamid,

41. 2-(cis-4-(propylam ino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

42. 2-(trans-4-(propylamino)-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

43. 2-(3-( ethylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

44. 2-(3-(methylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

45. 2-(3-(propylami no)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

46. 2-(4-(N-ethyl-N-methylam ino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

47. 2-(3-(N-ethyl-N-methylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

48. 2-(4-(N-ethyl -N-propylamino)- 1 -cyklohexyl)benz imidazol-4-karboxamid,

49. 2-(3-(N-ethyl -N-propylamino)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

50. 2-(4-pi per id i η-1 -yl- 1 -cyklohexyl)benz imi dazol-4-karboxam i d,

51. 2-(3-piperidi η-1-yl- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

52. 2-(cis-4-piperidin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

53. 2-(trans-4-piperidin-1-yl- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

54. 2-(4-pyrrolidin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

55. 2-(3-pyrrolidin-l-yl-1-cyklohexyl)benz imi dazol-4-karboxamid,

56. 2-(cis-4-pyrrolidin-l-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

57. 2-(trans-4-pyrrolidin-l-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

58. 2-(4-(4-methylpiperazin-1-y1)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

59. 2-(3-(4-methylpiperazin-1 -yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

60. 2-(cis-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-cyklohexyl)benz imidazo1-4-karboxam i d,

61. 2-(trans-4 - ( 4-methylpiperazin-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol -4-karboxamid,

62. 2-(4-(pi peraz in-l-yl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

63. 2-(3-(piperazin-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

64. 2-(cis-4-( piperazin-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxam i d,

65. 2-(trans-4 - ( piperazin-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzi mi dazol-4-karboxamid,

66. 2-(4-(4-benzylpiperazin-1 - yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

67. 2-(3-(4-benzylpiperazi η-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

68. 2-(4-(4- fenylpi perazi η-1-yl)- 1-cyklohexy1)benzimidazol-4-karboxamid,

69. 2-(3-(4-fenylpi perazin-1-yl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

70. 2-(4-(4-propylpiperazin-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

71. 2-(3-(4-propylpiperazin-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

72. 2-(4-(4-butylpiperazin-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-428

-karboxamid,

73. 2-(3-(4-butylpiperazin-1-yl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

74. 2-(4-(4-homopiperaziη-1-yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid,

75. 2-(3-( 4-homopiperazi η-1 - y 1)- 1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxami d,

76. 2-(4-(4-(N-methyl)homopiperazi η-1 - yl)- 1-cyklohexyl)benzimidazol -4-karboxamid,

77. 2-(3-(4-( N-methyl)homopiperaziη-1-yl) - 1-cyklohexyl)benzimidazol -4-karboxamid,

78. 2-(4-(4-(4-fenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)- 1-cyklohexyl )benzimidazol-4-karboxamid,

79. 2-(3-(4-(4-fenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)- 1 - cyklohexyl )benzimidazol-4-karboxamid,

Průmyslová využitelnost

Derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou je jakožto inhibitor enzymu poly(ADP-ribóza)polymeráza vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims

1. Derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou obecného vzorce I nebo II kde znamená

A nasycenou nebo mononenasycenou karbocyk1 ickou skupinu se 3 aš 8 atomy uhlíku popřípadě s nekondenzovanou benzenovou skupinou, přičemž je karbocyklická skupina popřípadě substituována jednou nebo dvěma různými nebo stejnými skupinami R³ a také skupinou R ⁴,

R¹ atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR^R¹², NH-CO-R¹³, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde znamená

R¹¹, R¹² na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkykylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a

R¹³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu a1ky1feny1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu fenylovou.

R² atom

1 ovou s 1 až vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu alkya1kyIfeny1ovou

R³ skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, hydroxylovou, 0-alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, 0-alkylfenylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu NR¹¹R¹², fenylovou, alkylfenylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, trifluormethylovou, COOH, COOalkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. CONHalky1ovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CONH2· přičemš je fenylový kruh popřípadě substituován nanejvýš dvěma stejnými nebo různými skupinami R^{3 1} ,

R^{3 1} skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku. 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR^1JR¹²,

R⁴ skupinu - ( O)_P-(CH2)q-Β, kde znamená

B skupinu NR⁴¹R⁴² a skupinu vzorce

R7 kde znamená p 0 nebo 1, q O, 1, 2, nebo 3, přičemž když znamená q O, znamneá p také O,

R⁴¹ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)r-E,

R⁴² atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, sku31 plnu -CO-R^S, SO₂-R^s, -(C=NH)-R^s a -(C=HN)-NHR^S, r O, 1 , 2, 3, 4,

E skupinu fenylovou substituovanou maximálně dvěma skupinami R⁷³ a pokud r neznamená O, 1 také skupinu NR¹¹R¹³, skupinu NH-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinovou, piperidinovou, dihydropiperidinovou, morfolinovou, homopiperidinovou, piperazinovou, které jsou popřípadě substituovány skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a dále znamená skupinu homopiperazinovou, která je popřípadě substituována skupinou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém pod ί1u,

R⁷¹ skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR¹¹R¹³,

R⁷³ skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo skupinu NR¹¹R¹³,

R^{8 1} skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trif1uormethy1ovou, nitroskupinu nebo skupinu NR^1XR¹²,

R⁹¹ skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až β atomy uhlíku. 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, skupinu trif1uormethy1ovou, nitroskupinu nebo skupinu MR¹^¹², jeho tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, možné cistrans isomery na kruzích A, jeho prodrogy a sol i .

2. Derivát benzimidazolů substituovaný cykloalkylovou skupinou podle nároku 1 obecného vzorce I nebo II, kde znamená A skupinu substituovanou alespoň jednou skupinou R³ nebo R⁴ a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.

3. Derivát benzimidazolů substituovaný cykloalkylovou skupinou podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo II (o • 4 • · • ·

4 *4 4 kde znamená

A skupinu tetralinovou, indanovou, cykloheptanovou, cyklopentanovou, cyklobutanovou nebo cyklopropanovou, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.

4. Derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou podle nároku 1 obecného vzorce I nebo II, kde znamená

A skupinu cyklohexanovou,

R¹ , R³ a R³ atom vodíku,

R⁴ má význam uvedený v nároku 1, přičemž znamená p 0 nebo 1, q 0, 1 nebo 2, R^{4 1} a R⁴³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R^{7 *} atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, R⁹ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž skupina R⁴ je v poloze 3 a 4 cyklohexanového kruhu jeho cis a trans trans formy a jejich směsi.

5. Droga, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 a nosič nebo excipient.

6. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování neurodegenerativnich nemocí a neuronových poruch.

7. Použití podle nároku 6 pro výrobu drog pro ošetřování neurodegenerativnich nemocí a neuronových poruch včetně ischemie, truma nebo masivního krvácení.

·· • · • · • · * • fc

8.

Použití podle nároku 6 pro výrobu drog pro ošetřování mrtvice a mozkomíšního trauma.

9.

Použití podle nároku 6 pro výrobu drog pro ošetřování

Alzheimerovy, Parkinsonovy a Hungtingtonovy nemoci.

10. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování nebo profylaxi poškození způsobených ischemi í.

11. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování epilepsie, zvláště celko vých epileptických záchvatů, jako jsou například petit mal a tonoklonické záchvaty a parciální epileptické záchvaty, jako je záchvat spánkového lalůčku a komplexní parciální záchvat.

12. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování poškození ledvin po ledvinové ischemii a pro ošetřování v průběhu a po transplantaci ledvin.

13. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování poškození srdce po srdeční ischemii.

14. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování mikroinfarktů, například při náhradě a po náhradě srdečních chlopní, resekcí aneurysma a transplantátů srdce.

15. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování revaskularizace kriticky zúžených koronárních arterií, jako například při operacích PTCA a baypasech nebo kriticky zúžených periferních arterií zvláště arterií nohy.

» · *

* »

·· «

16. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování akutního infarktu myokardu a poškození v průběhu a po jeho medikální nebo mechanické lýze.

17. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřováni nádorů a jejich metastáz

18. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování sepse a septického šoku.

19. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování imunologických nemocí, jako jsou záněty a reumatických nemocí, jako je reumatoidní artri t ida.

20. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 až 4 pro výrobu drog pro ošetřování diabetes mellitus.