CZ2001381A3 - Krystalická modifikace kyseliny lipoové - Google Patents

Abstract

Řešení se týká enantiomericky čisté krystalické kyseliny Rnebo S-lipoové, jejíž reflekční čára při 2 Q = 23° je nejsilnější v rozsahu 15° až 30° na 2 Q difřaktogramu.

Description

Předložený vynález se týká způsob přípravy krystalické kyseliny α-lipoové s velkým výtěžkem, nové krystalické modifikace kyseliny ot-lipoové a jejího použití.

Dosavadní stav techniky

Kyselina α-lipoová se používá v potravinářském průmyslu a ve farmaceutických přípravcích.

Pokud bude v dalším textu zmiňována kyselina lipoová (6,8epidithiooktanová), myslí se tím vždy enantiomericky čistá sloučenina (kyselina (R)- nebo (S)-lipoová).

Způsoby přípravy enantiomericky čisté kyseliny lipoové byly popsány, například, v Bulman-Page a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1409. Kromě toho mohou být racemáty připraveny velice účinně způsobem popsaným v EP 0 586 987. Oddělení enantiomerů může být prováděno použitím chirálních aminů (například EP 0 543 088) . Kyselina (R)-lipoová může být také izolována z přírodních zdrojů (Reed a kol. JACS 1953 Vol. 75, 1267). (Kyselina (R)-lipoová může být také v enantiomericky čisté formě způsobem popsaným v EP 487 986.

Surový produkt se následně rekrystalizuje z pentanu, hexanu nebo cyklohexanu.

Alternativně může být surový produkt rekrystalizován ze 2:1 směsi cyklohexan/ethylacetát (EP 0 595 896).

Pokud jsou uváděny přesné rekrystalizační podmínky a výtěžky, pak se výtěžek 40%, vztaženo k surovému produktu, získá z cyklohexanu při teplotě 5 až 10 °C a výtěžek 31%, vztaženo k surovému produktu, se získá- při teplotě -15 °C ze směsi cyklohexan/ethylacetát směs.

Způsoby pro přípravu čisté krystalické kyseliny (R)- nebo (S)α-lipoové podle stavu techniky dávají výtěžky, které jsou nedostatečné pro průmyslovou přípravu kyseliny a-lipoové.

Vzrůst výtěžku opakovaným použitím matečné krystalizační tekutiny je technicky komplikovaný a obecně vede ke vzrůstu

- - mn o-ž-s t-v-í--—-ne ě-i-s-feo t->- - - - - -k-t er é-------j s o u------vy s oc e^- ’—nežádoucí ve“ farmaceutickém nebo potravinářském průmyslu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu přípravy čisté kyseliny lipoové farmaceutického stupně čistoty ve formě vhodné pro farmaceutické zpracování. Takto získané krystalické formy mají rentgenové difraktogramy [transmisní rentgenové difrakční spektrum určeno pomocí záření Cu Ka_ai (2 theta) ] publikované Reedem a kol. pro kyselinu (+)-α-lipoovou z cyklohexanu a v EP 0 593 896 (ze směsi cyklohexan/ethylacetát).

Bylo zjištěno, že přípravy uvedené čisté kyseliny lipoové je možno dosáhnout rozpuštěním kyseliny α-lipoové v organickém rozpouštědle, které má dielektrickou konstantu ε od 1,95 do 2,4. Roztok organické kyseliny α-lipoové roztok se potom ochladí na teplotu od 0 do -20 °C, což dává novou krystalickou formu enantiomericky čisté kyseliny α-lipoové, která má nový typ rozložení intenzity čar na rentgenovém difraktogramu a je vhodná pro farmaceutické zpracování. Krom toho je možno produkt podle předloženého vynálezu získat s velkou čistotou (méně než 0,1% nečistot) a s výtěžky 75% nebo více. Vynález může být používán jak ' ve farmaceutickém, tak i v potravinářském průmyslu, kde je kyselina lipoová používána jako potravinářské aditivum a také jako dietní doplněk.

Nejsílnější čára v rozmezí od 15 do 30° v 2 Θ difraktogramu krystalického produktu podle předloženého vynálezu je čára na 23°. Krystalické produkty podle předloženého vynálezu _mají poměr intenzit 2 Θ = 23° až 2 Θ = 18,2° alespoň 1.

Kromě toho použití rozpouštědel podle předloženého vynálezu, které mají dielektrickou konstantu od 1,95 do 2,4 má dodatečnou výhodu proti uvedené literatuře v tom, že při krystalizaci dávají velmi čistý krystalický produkt s vysokými výtěžky. Jako rozpouštědla nebo složky směsí rozpouštědel je možno používat například: alifatické uhlovodíky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycené nebo mononenasycené nebo polynenasycené, které obsahují pět až osm atomů uhlíku, cykloalifatické uhlovodíky jako je cyklopentan, cyklohexan nebo methylcyklohexan, nebo monohalogenované nebo polyhalogenované, výhodně chlorované, uhlovodíky, které mají řetězec o délce 1 až 4 atomy uhlíku. Je možné používat buď směsi rozpouštědel jako je hexan nebo heptan technického stupně čistoty, ve kterých hexan nebo heptan představuje hlavní složku nebo také čistých rozpouštědel.

Výhodné jsou směsi rozpouštědel, tvořené alifatickými a aromatickými uhlovodíky.

Je také možno používat jako rozpouštědla nebo složky rozpouštědel substituované nebo nesubstituované monocyklické a polycyklické aromatické sloučeniny. Jako příkladu mohou být uvedeny toluen, o-, m- a p-xylen, ethylbenzen, propylbenzen a isopropylbenzen a mesitylen.

Kromě toho mohou rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, používané podle předloženého vynálezu, mít teplotu tání menší než 0 °C, výhodně menší než -20 °C, obzvláště výhodně menší než_-40 °C. Výhodná _jsou také rozpouštědla, která mají nízkou toxicitu, neboť výsledná kyselina lipoová je určena pro použití jako lékové nebo potravinářské aditivum.

Výhodná horní mez pro dielektrickou konstantu je 2,2; obzvláště výhodné je rozmezí od 2,0 do 2,1.

Výhodná horní mez pro krystalizační teplotu je -5 °C, obzvláště výhodně -10 °C.

Způsob může také být prováděn za nižších teplot, pokud rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se nestává pevnou látkou. Výhodná dolní mez pro teplotu krystalizace je -20 °C.

/,<Ve • ·

Výhodné směsi rozpouštědel jsou směsi toluenu nebo xylenu s C5C7~alifatickými sloučeninami v objemovém poměru 1:1 až 1:4; obzvláště výhodné jsou směsi toluenu a hexanu technického stupně čistoty nebo toluenu a heptanu technického stupně čistoty.

Kyselina lipoová se rekrystalizuje z rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel za použiti hmotnostního poměru kyseliny lipoové k rozpouštědlu výhodně v rozmezí od 1:5 do 1:15, obzvláště výhodně od 1:8 do 1:12.

V případě směsi rozpouštědlo se kyselina lipoová výhodně nejprve rozpustí v polární směsi nebo v polární složce směsi rozpouštědel a zbývající nepolární složka směsi rozpouštědel pro rekrystalizaci se potom přidá před ochlazením z 0 na -20 °C.

Ve vodném roztoku (1 q kyseliny lipoové v 20 ml IN NaOH) má produkt získaný podle předloženého vynálezu absorbci menší než 0,300 (430 nm, délka dráhy = 1. cm).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g kyseliny (R)-α-lipoové bylo vloženo do 67 ml 1:1 směsi rozpouštědel toluen/hexan technického stupně čistoty při teplotě 50 °C. Takto se získal roztok, který byl filtrován.

• ·

Filtrát byl promýván 33 'ml hexanu (technického stupně čistoty) . Spojené roztoky byly drženy za teploty 0 až 5 °C po 1 hodinu v ledové vodě a následně míchány po další 1 hodinu při teplotě přibližně -15 °C za chlazení směsí ledu a chloridu sodného. Krystaly byly následně podtlakově odfiltrovány a sušeny za teploty okolí za sníženého tlaku: 8,1 g kyseliny (R)-(+)-a-lipoové

Příklad 2 g surové kyseliny (R)-α-lipoové se rozpustí v 35 ml toluenu při teplotě 50 °C. Přidá se 35 ml heptanu technického stupně čistoty, roztok se filtruje při teplotě 50 °C přes 4 g silikagelu F 60 a k filtrátu se přidá dalších 35 ml heptanu technického stupně čistoty. Roztok se ochladí na teplotu od 0 do 5 °C, naočkuje a po uplynutí 1 hodiny se ochladí na -15 °C s rychlostí ochlazování 5 °C/hodinu.

Pcžadova n ý—produkt se - i z o 1 u j e p c dtlakovou—f i 11 r a c í—na—Trnitě, krystalický produkt se dvakrát promývá 15 ml heptanu technického stupně čistoty a suší v proudu dusíku:

8,0 g kyseliny (R)-α-lipoové, teplota tání 47,9-48,9 °C; [a]²⁴D = 113,7 °C, . c = 1 v benzenu, čistota určená GC analýzou =

99,95%; všechny stopové složky zaujímají plošně méně než 0,05%.

Kyselina lipoové, připravené podle předloženého vynálezu byly vystaveny rentgenové difrakční analýze použitím Cu K-alfa záření.

Obr. 1 ukazuje práškový difraktogram kyseliny (R)-lipoové

• · podle stavu techniky z cyklohexanu.

Obr. 2 ukazuje práškový difraktogram kyseliny (R)-lipoové podle stavu techniky ze směsi cyklohexan/ethylacetát.

Obr. 3 ukazuje práškový difraktogram kyseliny (R)-lipoové podle předloženého vynálezu.

Zastupuj e:

Dr. Otakar Švorčík

;.W-5 ?y 3oolg-

Claims (6)

1. NÁROKY

   JUDr. Otakar Švorčík - 8 advokát

   Hálkova 2, 120 00 Praha 2

   1. Enantiomericky čistá krystalická lipoová, jejíž reflekční čára při 2 Θ , ,, η c ° λ τη° o

   ......... CL U V i i Cl Z. O .......

   LUábCtiiU -LU kyselina R- nebo S= 23° je nejsilnější v
2. 2. Způsob přípravy krystalické kyseliny lipoové, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci kyseliny lipoové při teplotě 0 °C až -20 °C z rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel o dielektrické konstantě ε od 1,95 do 2,4.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že použitá směs rozpouštědel je směs toluenu a hexanu nebo směs toluenu a heptanu.
4. 4. Kyselina lipoová, kterou je možno získat způsobem podle nároku 2 nebo 3.
5. 5. Použití kyseliny lipoové podle jednoho z nároků 1 nebo 4 pro přípravu léčiv.
6. 6. Použití kyseliny lipoové podle jednoho z nároků jako potravinářského aditiva nebo jako složky doplňku.

   1 nebo 4 dietního