CZ2001399A3

CZ2001399A3 - Nové 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-8-hydroxy-lHbenz(f)indoly, způsob jejich výroby a použití jako léčiva

Info

Publication number: CZ2001399A3
Application number: CZ2001399A
Authority: CZ
Inventors: Matthias Dr Grauert; Christoph Dr Hoenke; Adrian Dr Carter; Wolf-Dietrich Dr Bechtel; Thomas Dr Weiser; Rainer Dr Palluk; Uwe Dr Pschorn
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 1999-07-22
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Předkládaná přihláška se týká substituovaných derivátů 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-lH-benz[f]indolů, způsobu jejich výroby a využití jako léčiva. Indolové deriváty odpovídají obecnému vzorci I.

Description

···

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových substituovaných derivátů 2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1 H-benz[f]indolu, způsobu jejich výroby a použiti jako léčiva. Indolové deriváty podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci V

1 kde mohou znamenat

X jednoduchou vazbu, -0-, C-|-C₄-alkyl, C-i-C₃-alkoxy, -0-CH₂-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-NH-;

R¹ vodík, metyl, etyl nebo fenyl;

R² vodík nebo metyl;

R³ vodík, F,CI, Br, hydroxy nebo metoxy;

R⁴ vodík, metyl nebo etyl;

R⁵ vodík, metyl nebo etyl;

R⁶ vodík, metyl nebo etyl;

R⁷ terc.-butyl, cyklohexyl;

n celé číslo 0 nebo 1;

Y N nebo CH;

Z O, NH nebo S;

R⁸ vodík, metyl, F, Cl, Br nebo metoxy;

R⁹ vodík, metyl, F, Cl, Br nebo metoxy;

Předmětem vynálezu jsou jednotlivé stereoizomery, jejich směsi a fyzilologicky vhodné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami - jako například HCI nebo HBr.

Nárokovány jsou čisté enantiomerní sloučeniny a odpovídající racemáty. Přednost mají právě příslušné trans-deriváty.

Popsané sloučeniny jsou nové. Ze stavu techniky jsou známé 1-(Ci-C₈)-alkyl-, (Ci-C₈)-alkenyl-, případně (C₁-C₈)-alkinyl-2,3,3a,

4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indoly [WO-91/00856,C.-H.Lin et.al.J.

Med.Chem.1993, 36, 1069-1083], Tyto sloučeniny byly charakterizovány jako D₂ a 5-HT-ia agonistické a jsou známé při léčení řady psychických onemocnění a onemocnění látkové výměny. Naproti tomu nejsou zde nárokované aralkyl-, aryloxyalkyl-, alkoxy-, cykloalkylalkyl-a t-butylalkylové sloučeniny ještě uvedeny v dosavadním stavu techniky.

Biologické vlastnosti

Z dosavadního stavu techniky je známo, že v důsledku hypoglykemie, hypoxie, anoxie, traumatu a ischemie vznikající poškození buněk a jejich funkční výpadky se zakládají zčásti na zvýšené synaptické aktivitě. V řadě experimentů se ukázalo, že takovéto hypoglykemické a hypoxické stavy vedou k masivní depolarizaci postižených buněk.

Tato depolarizace způsobuje patogenní růst intracelulárního kalcia a v neuronální tkáni zvýšené uvolnění exitatorických ···· aminokyselin. Napěťově záviský sodíkový kanál hraje klíčovou roli v této kaskádě. Jeho blokádou je možné zabránit depolarizaci buněk, čímž se redukuje tok kalcia napěťově závislými kaícíovými kanály a také receptorovými kanály-NMDA v neuronální tkáni. Dále se zabraňuje redukovaným vtokem sodíkových iontů do buňky tomu, aby inotoměnič kalcium/natrium pracoval protichůdně a vtahoval kalcium do buňky. Redukovaný vtok iontů sodíku do buňky zabraňuje kromě toho ještě tomu, aby přenašeč glutamátu pracoval protichůdně a uvolňoval glutamát [C.P.Taylor a B.S.Meidrum, Trends Pharmacol.

Sci., 16, 309-316 (1995); J.Urenjak a T.P.Obrenovitch Am.Soc. Pharmacol. Rev.48, 21-67 (1996)].

Nárokované sloučeniny jsou blokátory napěťově závislých sodíkových kanálů. Jedná se přitom o sloučeniny, které vytlačují batrachotoxin (BTX) s velkou afinitou (K, < 1000 nM) kompetitivně nebo nekompeti-tivně na vazebném místě sodíkového kanálu. Při blokádě sodíkových kanálů vykazují takové substance závislost na typu „use-dependency“, t.zn., že se musejí sodíkové kanály nejdříve aktivovat, aby došlo k vazbě substance na sodíkový kanál. Maximální blokády sodíkových kanálů se dosáhne teprve po jejich opakované stimulaci. V důsledku toho se váží substance na sodíkové kanály, které se několikrát aktivují.Tím jsou substance schopné být účinné přednostně v částech těla, které se patologicky nadstimulují.

Jako testovací systém pro důkaz blokačního účinku sodíkového kanálu slouží vazba BTX na sodíkovém kanálu [S.W.Postma&W.A.

Catterall, Mol.Pharmacol 25, 219-227 (1984)] a patch-camb experimenty, na kterých je možné ukázat, že sloučeniny podle vynálezu blokují elektricky stimulovaný sodíkový kanál způsobem „use-dependent“ [W.A.Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, s 57-65 (1987],

Dále byl prokázán neuroprotektivní účinek sloučenin podle vynálezu blokádou veratridinem indukovaného uvolňování glutamátu [S.Villauneva, P.Frenc, Y.Dragnic, F.Orrego, Brain Res.461, 377-380 (1988)].

io Veratridin je toxin, který permanentně otevírá sodíkový kanál. Tím dochází ke zvýšenému vtoku sodíkových iontu do buňky. Přes výše uvedenou kaskádu vede tento sodíkový tok v neuronální tkáni ke stoupajícímu uvolňování glutamátu. Sloučeninami podle vynálezu je možné toto uvolňování glutamátu antagonizovat.

Antikonvulzivní vlastnosti látek podle vynálezu byly doloženy protektivním účinkem proti křečem, které byly maximálním elektrošokem vyvolány u myší [M.A.Rodawski&R.J.Porter, Pharmacol.Rev.42,

223-286(1990)],neuroprotektivní vlastnosti byly doloženy protekti20 -vním účinkem na MCAO-modelu krys [U.Pschorn & A.J.Cartér,

J.Stroke Cerebrocascular Diseases, 6, 93-99 (1996)].

Dále bylo popsáno, že se blokátor sodíkového kanálu může použít k terapii cyklofrenie (manicko depresivní onemocnění) [J.R.Calabrese, C.Bowden, M.J.Woyshville;v Psychopharmacology:

The Fourth Generation of Progress (Eds.:D.E.BIoom and D.J.Kupfer)

1099-1111, New York:Raven Press Ltd.].

Bylo tedy doloženo, že se 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oly obecného vzorce 1. mohou použít při onemocněních, jejichž příčina se zakládá na poruše funkce podmíněné podrážděním. Z toho vyplývají onemocnění jako jsou arytmie, křeče, srdeční a mozková ischemie a neurodegenerativní onemocnění různého původu; tím se rozumí například: status epilepticus , hypoglykemie, hypoxie, anoxie, mozkové trauma, otok mozku, io mozková mrtvice, perinatální asfyxie, amyotropní laterální skleróza, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, cyklofrenie, hypotonie, srdeční infarkt, poruchy srdečního rytmu, angína pektoris, bolesti různých forem příp. etiologie-jako např.: nociceptorová bolest s podrážděním receptorů bolesti a přenos impulsů na CNS nebo neuropatické bolesti v důsledku poškození periferního nebo centrálního nervového systému (např. amputace, ochrnutí, zosteru nebo při diabetické polyneuropatii), bolesti v důsledku funkčních poruch- jako např. migréna způsobená chybnou vaskulární regulací, bolesti zad způsobené nesprávným držením těla- včetně psychsomatických pochodů např. aktivace sympatiku při strachu, svalové napětí při emocionálním stresu. V této souvislosti je zvláště možno uvést použití jako lokální anestetikum.

Příklady formulace

1. Tablety

Složení:

Účinná látka podle vynálezu: Kyselina stearová Hroznový cukr hmotn. dílů hmotn. dílů

474 hmotn. dílů

Součásti se obvykle zpracují na 500 mg tablety. Dle potřeby může být obsah účinné látky zvýšen nebo snížen a množství hroznového cukru odpovídajícím způsobem sníženo nebo zvýšeno.

2.

Cípky

Složení:

Účinná látka podle vynálezu Laktóza, prášková

Kakaové máslo

100 hmotn. dílů hmotn. dílů

1555 hmotn. dílů

Součásti se zpracují obvykle na čípky o hmotnosti 1,7 g.

Infuzní roztoky

Účinná látka podle vynálezu se rozpustí ve farmaceuticky účinném množství např. ve fyziologicky přijatelném výchozím roztoku - např. 5% xylit- nebo mannitový roztok, který je známý ze stavu techniky a vhodný k infuzi - způsobem známým ze stavu techniky.

5. Inhalační prášek

Mikronizovaný prášek účinné látky (sloučenina vzorce I; velikost částic ca. 0,5 až 7 μιη) se v množství 5 mg, popřípadě za přídavku mikronizované laktózy, naplní do želatinových kapslí. Prášek se inhaluje z obvyklého inhalačního přístroje, např. podle DE-A 3345722, na jehož obsah se tímto odvolává.

Způsob výroby

Klíčové sloučeniny při syntéze jsou nor-hexahydro-1H-benz[fjindoly 2a, které jsou zde znázorněny jako odpovídající (-)-enantiomery,

3a a 3b.

Schéma 1:

Sloučenina 2a byla získána způsobem popsaným ve schématu 2.

Schéma 2:

Syntéza 3a a 3b může probíhat analogicky způsobem popsaným ve WO-A-91/00856. Syntéza je znázorněna ve schématu 3.

Zavedení N-substituentů probíhá reakcí klíčových sloučenin 2a, 3a, 25 a 3b s acylačními činidly na meziprodukty 11. a jejich následnou

- 11 redukcí nebo přímou alkylací klíčových sloučenin 2a popř. 3a nebo 3b s alkylačn i mi činidly nebo reakcí s aldehydy na 12 a následnou redukcí. Ve schématu 4 jsou tyto cesty znázorněny například pro klíčové sloučeniny (-)-2a.

Schéma 4:

Sloučeniny podle vynálezu mohou být následně prostorově selektivně substituovány v parciální struktuře benzindolu. Schéma 5 znázorňuje příklad pro sloučeninu (-)-2b.

(-)-'2k

Rozmanité způsoby provedení jsou odborníkům zřejmé z předlože15 ného popisu. Je třeba zdůraznit, že tyto příklady a popisy slouží jedině k objasnění a nikoliv k omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Trans-1-formyl-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol (5) ♦ ··· • 9

99 ·· ·

- 13 K suspenzi 88,0 g (0,66 mol) chloridu hlinitého ve 420 ml absolutního dichlormetanu se při 0-5°C v půběhu 2 h přikape roztok 60,1 g (0,22 mol) N-formyl-2-(2'-metoxyfenyl)-metyI-3,3-dimetyl-4-metylen5 piperidin (4) ve 200 ml dichlormetanu. Nechá se ještě 3 h při 5°C reagovat a dá se na 800 ml ledu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě extrahuje dvakrát po 250 ml dichlormetanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu io (500 g silikagelu, rozpouštědlo: etylacetát). Získá se

36,0 g (60%) trans-1-formyl-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol (5) jako olej.

Příklad 2:

Trans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol (6)

9,6 g (35 mmol) trans-1-formyl-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,

4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indolu (5) se rozpustí v 75 ml n-propanolu a přidá se 25 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 15 ml vody. Zahřívá se 12 h pod refluxem, alkohol se odstraní ve vakuu a zředí se 800 ml vody. Extrahuje se 150 ml etylacetátem (odpad), vodná fáze se alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje třikrát po 200 ml etylacetátem.

φ φ

- 14 Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 8,6 g (100%) trans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indolu (6) jako olej.

Příklad 3:

(-)-1R-trans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 Hio -benz[f]indol-malát ((-)6MA) a (+)-1S-trans-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-malát ((+)6MA)

8,6 g (35 mmol) trans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indolu (6) se rozpustí v 89 ml metanolu a přidá se ís roztok 8,5 g (63 mmol) kyseliny L-(-)-jablečné v 85 ml metanolu. Míchá se 1 h při pokojové teplotě, vzniklé krystaly se odsají a provede se rekrystalizace z 200 ml metanolu. Získá se 4,8 g (35%) (-)-1 R-trans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-malátu ((-)6MA).

Teplota tání: 214°C, [oc]d²⁵ = - 42,1° (C=1, metanol).

Matečný louh se zakoncentruje, alkalizuje amoniakem a extrahuje dvakrát po 200 ml etylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

····

- 15 Následně se za použití kyseliny D-(+)-jablečné izoluje (+)-1S-trans-metoxy-3a,4,4-trimetyi-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]-malát ((+)6 M A).

Výtěžek: 3,5 g (25%),

Teplota tání: 214°C, [cc]_D ²⁵ = +46,1° (C=1, metanol)

Příklad 4:

io (-)-1 R-trans-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromid ((-)2aBr)

4,8 g (12,8 mmol) (-)-1 R-trans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-malátu ((-)6MA) se nejdříve převede konc.amoniakem na volnou bázi. Následně se přidá 8 ml vody a 25 ml 62% kyseliny bromovodíkové a zahřívá se 3h pod refluxem. Následně se ve vakuu zakoncentruje a zbytek vykrystalizuje z 30 ml acetonu.

Výtěžek: 3,9 g (98%),

Teplota tání: > 250 °C, [ct]_D ²⁵ = - 68,4 ° (C=1, metanol).

···· ί

- 16 Analogicky k příkladu 4 se vyrobí:

(+)-1 R-trans-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromid ((+)2aBr)

Vloží se 19,3 g (51 mmol) (+)-1R-trans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-malátu ((+)6MA).

Výtěžek: 14,4 g (91%),

Teplota tání: > 250°C, ío [cc]_D ²⁵ = + 70,0°(C = 1, metanol).

Příklad 5:

Trans-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H15 -benz[f]indol-2-on ((8a) a cis-(+)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,

4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-2-on (8b)

3,6 g (14,5 mmol) metylesteru kyseliny (±)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-3-oxo-2-naftalenoctové (7) a 7,8 g (73 mmol) benzylaminu se rozpustí v 50 ml THF a 50 ml metanolu. Ochladí se na 0°C, okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 4,5 a míchá se 30 min.

Následně se přidá 1,8 g (29 mmol) kyanoborohydridu sodného a míchá se 3 dny při pokojové teplotě. Reakční směs se prudce ochladí 20% roztokem hydroxidu sodného a organické rozpouštědlo • · · · « · « i • : : *: : : : : :

-17- .......... ·^;· ί

!

se odstraní ve vakuu. Následně se extrahuje třikrát po 150 ml dichlormetanem, spojené organické fáze promyjí jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ca.1000g silikagelu, etylacetát/cyklohexan 1:1).

Získá se 0,5 g (10%) 8a a 1,1 g (25%) 8b jako olej.

Příklad 6:

io Cis-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol (9b)

0,51 g (13,4 mmol) LiAIH₄ se rozpustí v 5 ml THF, ochladí na O°C a přikape se roztok 1,0 g (3,3 mmol) cis-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,

3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[fjindol-2-on (8b) ve 20 ml THF.

Následně se zahřívá 5 h pod refluxem, ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 100 ml nasyceného roztoku síranu sodného. Extrahuje se třikrát po 100 ml etylacetátem, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje v 15 ml metanolu, odsaje se od nerozpustných částí a odstraní se rozpouštědlo ve vakuu.

Získá se 0,5 g (52%) 9b jako olej.

- 18 Analogicky k příkladu 6 se vyrobí:

Trans-fťbl-benzyl-S-metoxy-Ž^SaA^a-hexahydro-IH-benz[f]indol (9a)

Vloží se 0,21 g (5,5 mmol) LÍAIH4 a 0,5 g (1,6 mmol) trans-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-2-on (8a). Výtěžek: 0,4 g (85%).

io Příklad 7:

Cis-(±)-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol (10b)

1,7 g (5,8 mmol) cis-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro15 -1H-benz[f]indol (9b) se rozpustí v 35 ml metanolu a hydrogenuje při 20°C a při tlaku vodíku 5 bar (0,5 Mpa) na 0,2 g Pd/C (10%).

Po 5 h se zfiltruje přes silikagel a odstraní se rozpouštědlo ve vakuu. Získá se 1,2 g (100%) 10b jako olej.

Analogicky k příkladu 7 se vyrobí:

Trans-(±)-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol (10a)

Vloží se 0,47 g (1,6 mmol) trans-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol (9a).

··«·

- 19 Získá se 0,32 g (100%) 10a jako olej.

Příklad 8:

Cis-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromid (3bBr)

0,55 g (2,7 mmol) cis-(±)-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol (10b) se dá do 6 ml vody a 12 ml konc. kyseliny io bromovodíkové a 20 h zahřívá pod refluxem. Následně se zakoncentruje ve vakuu, zbytek se ještě jednou rozpustí v etanolu a rozpoštědlo se znovu odstraní ve vakuu. Získá se 0,69 g (95%) žádaného produktu jako hydrobromid.

Analogicky k příkladu 8 se vyrobí:

Trans-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indolhydrobromid (3aBr)

Vloží se 0,32 g (1,6 mmol) trans-(+)-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol (10a).

Výtěžek: 0,41 g (95%) f

- 20 • · ·· • ·♦ · · • · ·

Příklad 9:

(-)-(1 R,2'R)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-(2bHCI)

4,65 g (15 mmol) (-)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromidu ((-)2aHBr) a 5,0 g (39 mmol) trietylaminu se rozpustí v 35 ml dichlormetanu a po 30 min. se přikape roztok 3,6 g (18 mmol) chloridu kyseliny (+)-R-2-benzyloxypropionové ío v 10 ml dichlormetanu. Míchá se 2 h při pokojové teplotě, přidá se 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a oddělí se organická fáze. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu.

K roztoku se přidá 1,9 g (50 mmol) LiAIH₄, přičemž teplota stoupne na 35°C. Nechá se 1 h reagovat, přidá se 20 ml 40% roztoku amoniumtartrátu, oddělí se organická fáze a extrahuje se dvakrát po 100 ml etylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu a eterickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží jako hydrochlorid. Krystaly se oddělí a promyjí acetonem.

Výtěžek: 2,8 g (45%)

Teplota tání: 236°C [oc]_D ²⁵ = (-) 124,3°(C =1 v metanolu) ··*·

- 21 Analogicky k příkladu 9 se vyrobí:

(-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-)2cCI)

Vloží se 5,9 g (19 mmol) (-)1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromidu ((-)2aHBr) a 3,8 g (19 mmol) chloridu kyseliny (-)-S-2-benzyloxypropionové.

Výtěžek: 3,2 g (40%) io Teplota tání: > 250°C [ct]_D ²⁵ = (-)11,9° (C=1 v metanolu) (+)-(1S,2'S)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrochlorid ((+)2bHCI)

Vloží se 1,6 g (5 mmol) (+)-1R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromid ((+)2aBr) a 1,0 g (5,0 mmol) chloridu kyseliny (-)S-2-benzyloxypropionové.

Výtěžek: 1,3 g (63%)

Teplota tání: 236°C [cc]d²⁵ = (+) 124,8° (C=1 v metanolu) (+)-(1S,2'R)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((+)2cHCI)

- 22 ···· » · • · · ·· 3·· ·· • · · • · «· • · · • · • · · ♦ · ··« • · ·· ·

Vloží se 1,6 g (5 mmol) (+)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrochlorid ((+)2aBr) a 1,0 g (5 mmol) chloridu kyseliny (+)-R-2-benzyloxypropionové. Výtěžek: 1,0 g (48%)

Teplota tání: > 250°C [a]_D ²⁵ = (+) 12,7° (C=1 v metanolu) (+)-(1S,2'S)-trans-8-hydroxy-1-(2'-metoxy-2-fenyl)-etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indlo-hydrochlorid ío ((+)2dHCI)

Vloží se 1,6 g (5 mmol) (+)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromid ((+)2aBr) a 0,9 g (5 mmol) chloridu kyseliny (+)-S-2-metoxyfenyloctové.

Výtěžek: 0,9 g (45%)

Teplota tání: > 250°C [a]_D ²⁵ = (+) 174,2° (C=1 v metanolu) (_)_(1R)-trans-8-hydroxy-1-(2'-fenoxy)-etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,

4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-)2eHCI)

Vloží se 1,6 g (5 mmol) (-)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromid ((-)2aHBr) a 0,8 g (6 mmol) chloridu kyseliny 2-fenoxyoctové.

- 23 Výtěžek: 0,9 g (46%)

Teplota tání: 248 °C [a]_D ²⁵ = (-)69,3° (C=1 v metanolu) (+)-(1S)-trans-8-hydroxy-1-(2'-fenoxy)-etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,

4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrochlorid ((+)2eHCI)

Vloží se 1,6 g (5 mmol) (+)-1S-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromid ((+)2aHBr) io a 0,8 g (6 mmol) chloridu kyseliny 2 fenoxyoctové.

Výtěžek: 1,2 g (62%)

Teplota tání: 254°C [cc]_D ²⁵ = (+) 71,5° (C=1 v metanolu)

Trans-(±)-8-hydroxy-1-(2'-(2-fenoxy)-etoxy)-etyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-oxalát (3eOX)

Vloží se 0,2 g (0,74 mmol) trans-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromid (3aBr) a 0,2 g (0,93 mmol) chloridu kyseliny 2-(2'-fenoxy)-etoxyoctové. Baze se převede eterickou kyselinou oxalovou na oxalát.

Výtěžek: 0,16 g (55%)

Teplota tání: 181°C

Cis-(±)-8-hydroxy-1-(2'-(2-fenoxy)-etoxy)-etyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-oxalát (3fOX)

- 24 Vloží se 0,63 g (2,3 mmol) cis-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro5 1H-benz[f]indol-hydrobromid (3dHBr) a 0,5 g (2,6 mmol) chloridu kyseliny 2-(2'-fenoxy)-etoxyoctové. Baze se převede eterickou kyselinou oxalovou na oxalát.

Výtěžek: 0,3 g (33%(

Teplota tání: 176 °C

Příklad 10:

(+)-(1S,2'S)-trans-1-(2'-(2,6-difluorbenzyloxy)-propyl-8-3a,4,415 -trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hadrochlorid ((+)2fHCI)

1,46 g (4,7 mmol) (+)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromidu ((+)2aHBr) a 1,0 g (4,6 mmol) kyseliny (-)-S-2-(2',6'-difluorbenzyloxy)-propionové se rozpustí ve směsi z 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml dichlometanu a přidá se 0,8 g benzotriazolu a 4 ml ethyldiisopropylaminu.

Pak se přidá 0,9 g TBTU a míchá se 2 h při pokojové teplotě. Následně se odstraní rozpouštědlo, rozpustí ve 100 ml etylacetátu

- 25 a extrahuje jednou 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného a jednou 100 ml 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml THF a přidá se 0,5 g (13 mmol) LiAIH₄. Nechá se 1 h reagovat při teplotě 50°C, přidá se 50 ml 40% roztoku amoniumtartrátu, oddělí se organická fáze a extrahuje se dvakrát po 100 ml etylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu a vysráží se eterickou kyselinou io chlorovodíkovou jako hydrochlorid. Krystaly se oddělí a promyjí v acetonu.

Výtěžek: 1,3 g (63%)

Teplota tání: 242 °C [ccjo²⁵ = (+) 116,4; (C=1 v metanolu)

Analogicky k příkladu 10 se vyrobí:

(-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-(2,6-difluorbenzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((+)2flCI7HCI)

Vloží se 1,5 g (4,7 mmol) (-)-1R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromid ((-)2aBr) a 1,0 g (4,6 mmol) kyseliny (-)-S-2-(2',6'-difluorbenzyloxy)-propionové.

Vtěžek: 1,3 g (63%)

Teplota tání: 260°C

- 26 [α]ο²⁵ = (-) 33,8° (C=1 v metanolu) (1RS,2'S)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1 H-benz[f]indol-oxalát (3cOX)

Vloží se 0,2 g (0,74 mmol) trans-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromidu (3aBr) a 0,13 g (0,74 mmol) kyseliny (-)-S-(2-(benzyloxy)-propionové. Baze se převede eterickou kyselinou oxalovou na oxalát.

io Výtěžek: 0,13 g (46%)

Teplota tání: 193°C (1RS,2'S)-cis-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-oxalát (3dOX)

Vloží se 0,46 g (1,7 mmol) cis-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromid (3bHBr) a 0,31 g (1,7 mmol) kyseliny (-)-S-(2-(benzyloxy)-propionové. Baze se převede eterickou kyselinou oxalovou na oxalát.

Výtěžek: 0,25 g (38%)

Příklad 11:

- 27 (-)-(1R)-trans-8-hydroxy-1-(2'-(2-fenoxy)-etoxy)-etyl-3a,4,4-trimetyl5 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-)2hHCI)

3,1 g (10 mmol) (-)-1R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromidu (Y-)2aBr) a 2,2 g (11 mmol) 2-(2-fenoxy)-etoxy-etylchloridu se rozpustí v 50 ml DMF (dimetylformio amid), přidá se katalické množství Kl a 3 g uhličitanu sodného.

Směs se zahřívá 57 h pod refluxem. Následně se odsaje anorganickými solemi a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, extrahuje se třikrát po 100 ml etylacetátem a spojené organické extrakty se ještě jednou promyjí 50 ml vody, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se filtruje přes krátkou slikagelovou kolonu (25 g silikagelu, 300 ml etylacetátu), rozpustí v acetonu a eterickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží jako hydrochlorid.

Výtěžek: 3,3 g (76%)

Teplota tání: 186°C [cc]_D ²⁵ = (-) 72,1° (C=1 v metanolu)

Analogicky k příkladu 11 se vyrobí:

(+)-(1 S)-trans-8-hydroxy-1 -(2'-(2 -fenoxy)-etoxy)-etyl-3a, 4,4-trimetyl- 28 -

-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((⁺)2hHCI)

Vloží se 3,1 g (10 mmol) (+)-1R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexyhydro-1H-benz[f]indol-hydrobromid ((+)2aHBr) a 2,2 g (11 mmol) 2-(2-fenoxy)-etoxy-etylchloridu.

Výtěžek: 3,2 g (74%)

Teplota tání: 186°C [a]_D ²⁵ = (+) 71,4° (C=1 v metanolu) io (+)-(1S)-trans-8-hydroxy-1-(2'-(2-(8'-chinolinoxy)-etoxy)-etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((+)2iHCI)

Vloží se 1,25 g (4 mmol) (+)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,

4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrobromidu ((+)2aHBr) a 1,2 g (4 mmol) 2-(2'-(8-chinolinoxy)-etoxy)-etylchloridu.

Výtěžek: 0,8 g (40%)

Teplota tání: 167°C [a]_D ²⁵ = (+) 44,2° (C=1 v metanolu) (-)-(1R)-trans-8-hydroxy-1-(2'-(2-(8'-chinolinoxy)-etoxy)-etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol ((-)21)

Vloží se 1,25 g (4 mmol) (-)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 25 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrobromidu ((-)2aBr) a 1,2 g

- 29 (4 mmol) 2-(2'-(8'-chinolinoxy)-etoxy)-etylchloridu. Volná baze vykrystalizuje z etylacetátu/cyklohexanu.

Výtěžek: 0,7 g (39%)

Teplota tání: 163°C s [cc]d²⁵ = (-) 84,8° (C=1 v metanolu)

Příklad 12:

io (+)-(1S)-trans-1-(3-furanyl)-metyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((+)2iHCI)

0,93 g (4 mmol) (+)-1 R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indolu ((+)2a) a 0,6 ml (7,2 mmol) 3-fural15 aldehydu se rozpustí v 10 ml metanolu, přidá se molekulární síto a míchá se dvě hodiny při pokojové teplotě. Následně se odfiltruje z molekulárního síta a filtrát se přidá k 0,31 g (5 mmol) kyanoborohydridu sodného a 1,2 ml ledové kyseliny octové. Nechá se stát přes noc, přidá se 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a zakoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu a eterickou kyselinou chlorovodíkovou vysráží se jako hydrochlorid.

Výtěžek: 0,7 g (50%)

Teplota tání: > 250°C [cc]d²⁵ = (+) 99,8° (C= 1 v metanolu)

Analogicky k příkladu 12 se vyrobí:

(-)-(1 R)-trans-1-(3-furanyl)-metyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-)2jHCI)

Vloží se 0,93 g (4 mmol) (-)-1R-trans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indolu ((-)2a) a 0,6 ml (7,2 mmol) 3-furanylaldehyd.

Výtěžek: 0,7 g (50%) io Teplota tání: > 250°C [cc]_D ²⁵ = (-) 102,3° (C=1 v metanolu)

Příklad 13:

(-)-(1 R,2'S)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-7-chlor-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochIorid ((-)2jHCI) a (-)-(1 R,2'S)-trans-1 -(2'-benzyloxy)-propyl-5-chlor20 -8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-)2kHCI)

1,0 g (2,4 mmol) (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydro25 chloridu ((-)2cHCI) a 0,3 g (2,5 mmol) N-chlorsuccinimidu se suspen- 31 -

duje ve 20 ml ledové kyseliny octové a míchá se 24 h při pokojové teplotě, přičemž suspenze přechází v roztok. Následně se roztok zakoncentruje ve vakuu, ke zbytku se přidá 100 ml ledového

2N hydroxidu sodného a vytřepe se třikrát po 100 ml etylacetátu.

Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Následně se zbytek chromatografuje na oxidu hlinitém (dichlormetan/metanol 19:1). Vhodné frakce se zkoncetrují a zbytek se rozpustí v 15 ml acetonu a sráží eterickou kyselinou chlorovodíkovou na hydrochlorid.

io Získá se 0,4 g (37%) ((-)-21HCI), teplota tání: 218°C, [«]d²⁵ = (-) 12,3° (C=1 v metanolu) a 0,44 g (41%) ((-)-2kHCI), teplota tání: > 250°C, [oc]_D ²⁵ = (-) 14,4° (C=1 v metanolu).

Analogicky k příkladu 13 se vyrobí:

(-)-(1R,2'R)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-7-chíor-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-)2IHCI) a (-)-(1R,2'R)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-5-chlor-8-hydroxy20 -3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benz[f]indol-hydrochlorid ((-)2mHCI)

Vloží se 0,42 g (1,0 mmol) (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H25 benz[f]indol-hydrochloridu ((-)2[ΗΟ) a 0,13 g (1,1 mmol) N-chlorsuccinimidu. Získá se 0,1 g (22%) ((-)-2[HCI), teplota tání: 252°C, [ct]_D ²⁵ = (-) 117,5° (C=1 v metanolu) a 0,17 g (38%) ((-)-2mHCI), teplota tání: 252°C, [cc]_D ²⁵ = (-) 126,7° (C=1 v metanolu).

Autoři se tímto odvolávají na úplný obsah zveřejněné německé patentové přihlášky č.198 34 714.6, jejíž prioritu předkládaná přihláška nárokuje.

Claims

ZOOl-W* Patentové nároky

1. Deriváty 2,3,3a₎4_l9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1H-benz[f]indolu 5 obecného vzorce 1:

kde mohou znamenat

X jednoduchou vazbu, -0-, Ci-C4-alkyl, Ci-C3-alkoxy, -O-CH2-CH2-O- nebo -O-CH₂-CH₂-NH-;

R¹ vodík, metyl, etyl nebo fenyl;

R² vodík nebo metyl;

R³ vodík, F, Cl, Br, hydroxy nebo metoxy;

R⁴ vodík, metyl nebo etyl;

R⁵ vodík, metyl nebo etyl;

- 34 R⁶ vodík, metyl nebo etyl;

R⁷ terc.-butyl, cyklohexyl,

10 n celé číslo 0 nebo 1;

Y N nebo CH;

Z O, NH nebo S;

R⁸ vodík, metyl, F, Cl, Br nebo metoxy;

R⁹ vodík, metyl, F, Cl, Br nebo metoxy.

20 2. Sloučeniny podle nároku 1 ve formě trans-izomeru.

2 př. 3

R' io a izoluje se reakční produkt obecného vzorce Jl·

10. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1_, vyznačující se tím, že dusík sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 3_reaguje způsobem známým ze stavu techniky s alkylačním činidlem,

15 kde Z znamená dusíkem substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, a izoluje se reakční produkt.

- 37 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1_, vyznačující se tím, že se dusík sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 3 reaguje s aldehydem na meziprodukt obecného vzorce 12 a ten se

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že vedle obvyklých pomocných látek a nosičů také obsahuje sloučeniny podle nároku 1 a její adiční soli s kyselinami.

- 35 • ·

4. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva.

5. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku na potlačení uvolňování glutamátu.

6. Použití podle nároku 5 pro výrobu léku k léčení arytmii, křečí, srdeční a mozkové ischemie a neurodegenerativních onemocnění.

ío 7. Použití podle nároku 5 pro výrobu léku k léčení onemocnění ze skupiny:

status epilepticus, hypoglykemie, hypoxie, anoxie, mozkové trauma, otok mozku, mozková mrtvice, perinatální asfyxie, amyotrofní laterální skleróza, Huntingtonova choroba,

15 Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, cykloferie, hypotonie, srdeční infarkt, poruchy srdečního rytmu, angína pektoris, bolesti různého původu, zvláště k léčení neuropatií.

8. Použití podle nároku 4 pro výrobu lokálního anestetika.

9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že dusík sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 3 reaguje způsobem známým ze stavu techniky s acylačním činidlem, kde Y znamená dusíkem substituovatelnou odštěpitelnou

25 skupinu, na odpovídající meziprodukt obecného vzorce 11 a ten se následně redukuje, způsobem známým ze stavu techniky, na odpovídající indolový derivát obecného vzorce 1

5 způsobem známým ze stavu techniky redukuje na konečný produkt obecného vzorce 1 a ten se izoluje.