CZ2001420A3 - Krystalické formy osanetantu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy kiystalických forem I a II (R)-(+)-N’[[3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin-3-yl] prop-1 -yl]-4-fenylpiperidin-4-y 1] -N-methylacetamidu (osanetantu), jakož i uvedených krystalických forem I a II osanetantu. Výhodně se osanetant určený ke krystalizaci připraví z jeho benzensulfonátu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dvou odlišných krystalických forem (R)-( + )-N-[[ 3-[ l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin-3yl] prop-l-yl] -4-fenylpiperidin-4-yl] -N-methylacetamidu a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky (R)’- ( + ) -N-[ ['3-[ l-benzoyl-3- (3, 4-dichlorfenyl)piperidin-3yl] prop-l^yl] -4-fenylpiperidin~4-yl] -N-methylacetamid, který bude dále. uváděn pod jeho mezinárodním obecným označením osanetant, je prvním antagonizujícím ,činidlem recpetoru NK-3 popsaným, v literatuře/ přičemž příprava ošanetantu, zejména ve formě jeho hydrochloridu, je popsána v patentovém dokumentu EP-A-673 928.

Podle tohoto.dokumentu se osanetant připraví reakcí Nmethyl-N-(4-fenylpiperidin-4-ylj acetamidu s,l-bénzoyl-3(3,4-dichlorfenyl)-3-(methansulfónyloxyprop-l-yl)-piperidinem, načež se takto získaný, osanetant převedena na této sloučeniny. . Bylo ošanetantu se. izoluje ve pevného amorfního. produktu obsahuje nečistoty pocházející z předcházejících syntezních stupňů. .

hydrochlorid hydrochlorid čistitelného zjištěno, . že formě obtížně Tento .produkt

Za účelem získání ošanetantu v čisté formě je možné · • · · ·

Λ ·

A · . . . _; použít preparativní chromatografií, při. které, se použije osanetantová báze. '

Podstata vynálezu

Nově bylo zjištěno, 'že v případě, .kdy se. izoluje osanetant ve formě.benzensulfonátu, například ve formě jeho benzensulfonátu .s 4-methyl-2-pentanonem,' získá se extrémně čistý produkt, který snadno vede k . chemicky, čistému osanetantu

Bylo .také .zjištěno, že v. případě, že -,se .'osanetant krystalizuje ' obvyklým způsobem,' získají - se .dvě odlišné krystalické'. formy. Výhodně' se použije chemicky čistý výchozí osanetant. Výrazem chemicky čistý se : zde rozumí osanetant, který obsahuje méně' než^ 20 % nečistot,' výhodně ..méně než 10 % 'nečistot.

-.Zejména, byl nalezen způsob krystalizace. osanetantu, jehož' podstata- spočívá v tom, že se. ' ' •i) osanetant krystalizuje ze směsi ethanolu a vody nese z isopropanolu, přičemž se získá krystalická Forma I,

- nebo' se li) osanetant krystalizuje ze směsi ethanolu, isopropyletheru a .vody, přičemž se- získá krystalická - Forma II. . ' . - '. · , .

Výhodně se v rámci vynálezu osanetant určený ke krystalizací připraví^neutralizací jeho benzensulfonátu.

Takto je . jedním z předmětů vynálezu, způsob přípravy osanetantu, jehož podstata -spočívá v tom, že se připraví benzensulfonát osanetantu, načež, se tento benzensulfonát osanetantu neutralizuje bází.

• ·

Benzensulfonát osanetantu může být získán ze soli osanetantu. Takto se podle vynálezu:

a) sůl osanetantu neutralizuje bází a takto získaný roztok osanetantu se potom uvede v reakci s .kyselinou benzensulfonovou, a,

b) takto .získaný ' benzensulfonát neutralizuje bází.

,·· Tento způsob se zejména použije 'pro osanetantu z hydrochl-cridu osanetantu.

specifického provedení způsobu podle vynálezu:

a) , hydrochlorid osanetantu neutralizuje·' bází, načež se takto získaný roztok osanetantu uvede v reakci s kyselinou benzensulfonovou, a

b) získaný benzensulf.onát se neutralizuje bází,) načež se .izoluje takto ..získaný čistý osanetant.

' osanetantu se' přípravu čistého Takto se codle

Ve stupni a), se. hydrochlorid osanetantu uvede v reakci s bází'·, --jakou - je hydroxid· sodný, ', hydroxid ;'draselný.- nebo amoniak ',ve vodě v přítomnosti rozpouštědla,· kterým je' výhodně 4-methyl-2-pentanon, načež se osanetant) výhodně izoluje ve .formě, benzensulfonátu tím, že se takto získaný roztok' osanetanru uvede v? reakci' s' - kyselinou benzensulfonovqu, což. umožňuje získání extremně čistého produktu.· Převedení na . sůl se obecně provádím ve 4-methyl-2-pentanonu, přičemž '' vzhledem k tornu, že toto rozpouštědlo má tendenci ke tvorbě solvátů, může být benzensulf onát ·. osanetantu získán ,· ve ' formě , solvátu s 4-methyl-2-pentanonem, výhodně obsahujícím 0,25 molů tohoto rozpouštědla. Výtěžky jsou prakticky kvantitativní, obecně vyšší než 94,- %. ·

Ve stupni b) se benzensulfonát osanetantu nebo .v případě, kdy se ve. stupni a) použije, jako rozpouštědlo 4-methyl-2-pentanon, jeho solvát se 4-methyl-2-pentanonem, neutralizuje bází, jakou je hydroxid sodný nebo hydroxid • ······ ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · · draselný nebo amoniak a osanetant se izoluje obecně z jeho roztoků v alkoholu, výhodně v.ethanolu nebo isopropanolu, případně · ve směsi s dalšími rozpouštědly, ze kterých osanetant krystalizuje.. - . .

Neutralizace ve stupni b) - se obecně provede ' v halogenovaném rozpouštědle, ’ jakým· je dichlormethan,

1,2^dichlorethan hebo 1,1,1-trichlorethan, J ve směsi s vodou. Tato neutralizace.může být-rovněž provedena.ve směsi ethanolu a vody za účelem přímého získání osanétántu v krystalické Formě I. .

Předmětem vynálezu ·, .je' rovněž způsob krystalizace osanetantu, jehož podstata spočívá v tom/ že se

- .. buď přidá voda k roztoku osanetantu v ethanolu a směs' 'se zahřívá na . teplotu nižší nebo rovnou ref luxní ‘-teplotě rozpouštědla,· výhodně na teplotu 60 až 75 °C,. -načež se ochladí.-k získání . osanetantu v krystalické- Formě I,· — nebo*··'se - zahrrva roztok :osanetantu v isopropanolu, na teplotu nižší nebo' rovnou' ref.luxní teplotě rozpouštědla, výhodně'na teplotu' 60- až 75- ³C, načež se ochladí k.získání osanetantu v krystalické Formě I, nebo se k' roztoku'. ) osanetantu v ethanolu 'přidá isopropylether 'a voda a získaná směs'se- zahřívá, -výhodně na teplotu varu rozpouštědla, načež- se ochladí k získání osanetantu v krystlícké Formě II.

Při uvedeném způsobu krystalizace podle vynálezu je možné použít -'čistý osanetant získaný libovolným způsobem. -Výhodně se-použije osanetant získaný výše popsaným Způsobem přípravy. - . ' - . Takto například, · když je . ukončena neutralizace benzensulfonátu osanetantu podle stupně b) výše uvedeného způsobu, může se osanetant převést do roztoku, v ethanolu nebo isopropanolu a osanetant může být izolován buď v

• · krystalické Formě I nebo v krystalické Formě II.

r

Podle jedné varianty provedení, způsobu krystalizace podle vynálezu se může za účelem izolace krystalické Formy ' I ·. přidat voda k 'ethanolickému roztoku. obsahujícímu osanetant, například - k. dosažení poměru ' 40 % vody a· 60 %. ethanolu, načež se směs zahřeje na- teplotu 60 až. 75 °C a • ponechá'vychladnout za intenzivního míchání až na. teplotu '.20·' až. 25' °C. -Takto krystalizuje ' osanetant v krystalické přičemž tato krystalizace může'' 'být výhodně přidáním k . roztoku zárodečných krystalů krystalické Formy I osanetantu;. tehdy, se'teplota zvýši na. 45 až 50 °C. a směs se''pozvolna chladí až na teplotu 0- °C, načež- se směs na této teplotě-(udržuje až se dosáhne plné krystalizace požadovaného produktu.' Krystalická Forma ' I osanetantu se potom izoluje filtrací, promyje a vysuší.

Formě ..I-, urvchle-na

Podle ..alternativní formy provedení způsobu podle, vynálezu je 'možné ' za 'účelem 'izolace krytaličké Formy I·, osanetantu -přidat vodu - k' ethanolickému roztoku ‘obsahu ji čími-' osanetant, zahřát získanou, směs ' na teplotu. 60. 'až '75 °C ~a ' ponechat jí. zvolna vychladnout za intenzivního - míchání na teplotu blízkou, 40' °C; ke- směsi se' přidají 'zárodečné krystaly krystalické formy- · í osanetantu, v chlazení se pokračuje až na teplotu 20 až 25. °C a tato·, teplota. se potom udržuje -po dobu několika hodin; .vytvořená- suspenze osanetantu se potom opětovně pozvolna zahřeje - až·. na teplotu '45 až ' 50 °C a. tato teplota se udržuje ;po dobu několika hodin, načežse suspenze pozvolna ochladí na teplotu 20 °C a nakonec se odfiltrují vytvořené krystaly.

Podle. další variantní - formy “provedení. způsobu 'krystalizace' podle ' vynálezu- je _; možné - za. účelem isolace .krystalické Formy. I .osanetantu zahřát .isopropanoiový roztok osanetantu na teplotu 60 až 80 ~C, výhodně na teplotu 60 až 75 ^cC, načež se roztok ochladí za míchání, výhodně pravidelnou rychlostí chlazení, na teplotu 0 °C. Potom se

krystalická forma Iosanetantu izoluje filtrací, promyje a vysuší.

Výhodně se isopropanolový roztok osanetant.u ochladí na teplotu mezi 0 a 50 °C, výhodně. na teplotu 35 až 50 °C, načež se krystalizace iniciuje- přidáním zárodečných' krystalů a případně se pokračuje v chlazení až .na teplotu 0· °C a směs se udržuje na této teplotě až do doby, kdy je dosaženo úplného průběhu krystalizace.

. Koncentrace o.sanetantu .v .isopropanolu _ je výhodně rovná 200 až 350 g/d-itr a zejména rovna 250 až 300'g/litr.

V'případě, že .se krystalizace provádí v reakčním objemu' .0,5 až.. 2 litry, provádí se míchání rychlostí 20.0 až 600 otáček za minutu.' . Jako- míchací prostředek , může' být například použito' lopatkové míchadlo. .impelerového. typu. :

Za-účelem'· provedení - regulovaného- chlazeni· 'ss· výhodné použije lineární chladící . režim -10 až -30 °C/-hodinu,. napřiklad.-20 °C. . ;

. Za účelem izolace krystalické' 'Formy II se '.může 'přidat .' isopropylether . k ethanolickému roztoku, -obsahujícímu osínetant,. načež se směs zahřeje na -refl.uxhí teplotu a potom se k ní přidá isopropylether a 0,5 až 3 % vody. V průběhu- ochlazení až na teplotu 40 až 50 ^cC' vykrystalizuje krystalická Forma II osanetantu; výhodně se směs ochladí až na 25- “C. a ' krystakická Forma II se izoluje filtrací,promyje a vysuší. , . >

V případě, že se z ethan.olických roztoků- produktu získají obě krystalické formy osanetantu, je možné snadno, přejít z jedné krystalické formy na druhou zahřátím .na. refluxní teplotu ve směsích ethanolu a vodynebo ethanolu, isopropyletheru a vody za výše uvedených podmínek.

»· · · »

»··

Zejména je možně přejít . z krystalické Formy . .1 osanetantu na krystalickou Formu II osanetantu zahřátím na réfluxní teplotu směsi krystalické Formy’ I -ve směsi ethanolu a. isopropyletheru v objemovém poměru 1:1/ přidáním vody a isopropyletheru a ochlazením .provedeným výšeuvedeným způsobem. Stejně tak je možné.přejít z krystalické' i -Formy II osanetantu na“ krystalickou Formu I osanetantu - ‘zahřátím na- ref.luxní .teplotu, krystalické Formy II ve směsi /ethanolu a vody. v. objemovém poměru asi .1:1 a' ochlazením provedeným“výše uvedeným'způsobem. Ve všech případech je výhodné .filtrovat přefiltrovat horké roztoky před jejich ochlazením a to ’ za -. účelem odstranění případně, přítomných parazitních krystalizačních zárodků. ' . . , Takto podstata . . výhodné formy . způsobu přípravy osanetantu podle vynálezu spočívá.' v tom, -že se provede -stupeň--a)-, který- byl,-popsán výše, načež 'se-b-) neutralizuje '.takto získaný benzensulfonát osanetantu nebo jeho solvát se 4-methyl-2-pentanonem. - hydroxidem ' alkalického kovu ' v .halogenovaném .rozpouštědle,. <zvoleném z množiny .'zahrnujícím· dichlormethan,: 1,2-dichlorethan nebo ' i, 1., i-trichlorechan a7 buď se přidá ethanol, oddestiluje se halogenované rozpouštědlo’azeotropní destilací· a k ethanolovému.roztoku obsahujícímu osanetant se při teplotě 60 áž . 75 °C přidá voda a ponechá se vykrystalizovat krystalická Forma I osanetantu, nebo se přidá isopropanol, oddestiluje se halogenované azeotropní . destilací, rozpouštědlo teplotu' 60 až 80 - °C’ a ponechá :ká Forma I osanetantu, směs se zanreje na se vykrystalizovat krystáli τ 'nebo se přidá ethanol, oddestiluje se halogenované rozpouštědlo ateotropní destilací a k ethanolickému roztoku osanetantu se přidá isopropylether a voda, načež se směs zahřeje na réfluxní teplotu a ponechá se vykrystalizovat • ···· ·· ···· ·· · • · · ·· · 0··· ···· · · · · -· · • ·,········ ······ ·· ·· ····· krystalická Forma II osanetantu.

V rámci · specifické formy provedení způsobu podle vynálezu se. .krystalická Forma ,11 ' osanetantu' připraví způsobem, který zahrnuje .'stupně 'spočívající v' zahřátí ethanolického roztoku osanetantu -na teplotu 60 až. 75 °C, v přidání vody,· v ochlazení na teplotu 20 až 25 °C, , přičemž sé potom buď iniciuje krystalizace .přidáním, zárodečných krystalů nebo se čeká, až se objeví .první krystaly a potom se zvýší .-teplota na .45 až 50 -^:C' a následně se směs ochladí na teplotu 0 . C a tato teplota' se udržuje až . do doby, kdy je krystalizace zoe-la ukončena. 1.-,V rámci výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu může být_: .krystalická Forma I osanetantu získána, použitím způsobu, který zahrnuje- následující stupně: . zahřátí roztoku osanetantu. v isopropanolu majícím koncentraci 200 až 350 g/1, výhodně ‘250 až' 300 g./l na teplotu 60, až, 75 °C, , * ochlazení roztoku na teplotu 0 až '50 °C, například na teplotu 35 až 50 °C, výhodně na teplotu 40: °C při rychlosti ochlazování -10 až' -30- °C, výhodně -2 0 -°C, za míchání, .

přidání ke 'směsi 2 až' 10 %, výhodně 5 %, zárodečných. · krystalů krystalické Formy I osanetantu, ochlazeni směsi na·teplotu 0 °C'při lineární rychlosti chlazení -10 až -30 C/hodinu, výhodně- -20 - C-/hodinu, a udržování této teploty .až dosažení úplné krystalizace a izolace vytvořených krystalů. ' i » n

Použití pracovních podmínek výhodné formy ..provedení způsobu podle vynálezu umožňuje získat výtěžek krystalizace krystalické Formy I osanetantu vyšší' než 90 % za dobu kratší než 10 hodin. .

Podle další specifické formy provedení způsobu podle vynálezu, 'se krystalická Forma II osanetantu připraví •··· · · ···· ·· • · · · · . · ··· · · · · · • · · · · · · · způsobem, který zahrnuje stupně spočívající v. zahřátí roztoku osanetantu ve směsi ethanolu a isopropyletheru v objemovém poměru rovném asi 1:1 na refluxní^J teplotu, v přidání isopropyletheru a vody (množství vztažená’ na - finální objem: isopropylether - asi -3,33 a voda. -0,02 až 0,05);, ve vychladnutí na, teplotu 40 až 50 °C, například na teplotu asi ' 45 °C, načež se buď přidáním -.zárodečných krystalů, nebo první krystaly a směs se potom chladí . na teplotu 20 až 25 '^:C až 'do doby, kdy je. krystalizace-ukončena krystalizace iniciuje se čeká až sě objevíA ' ' · · .. ·

Dalšími předměty vynálezu jsou krystalická Forma I osanetantu a krystalická Forma II osanetantu, které,. mohou být získány výše uvedeným způsobem, zejména' ve stupních a) á b), jakož i způsobem krystálizáce z roztoku osanetantu.

Zejména se' v rámci tohoto předmětu vynález týká ,

- ·. krystalické. Formy I osanetantu, který .může· být získán:·.' T -^r'l). způsobem zahrnuj ícím · stupně, - které špodívajív za-'-'' hřátí ethanolickéhó roztoku osanetantu na teplotu 60 až.75 °C, v přidání vody, v ochlazení- na teplotu až 25 °C, načež' se buď krystalizace iniciuje.

^: 'přidáním ' zárodečných'krys talů nebo,' sé čeká až se 7 objeví první krystaly a potom' se zvýší teplota na -45 .až 50 °C,. načež se směs chladí na teplotu O; °C až do doby,, kdy je krystalizace zcela ukončena,' nebo · .

2) .způsobem obsahujícím stupně spočívající v zahřátí roztoku osanetantu v isopropanolu na teplozu 60 až ' 80 ^UC, ' v' ochlazení na teplotu 0 až- 50 ^OC, výhodně na teplotu·35 až 50 ^cC, v přidání zárodečných krystalů,

-. v ochlazení, na teplotu 0 '^;C a v udržování teploty 0 ~'C až do doby, kdy je krystalizace, dokončena,

- krystalické Formy ,11 osanetantu, . která může být připravena způsobem obsahujícím stupně spočívající v zahřátí směsi osanetantu a směsi ethanolu a isopropyletheru v •··· · · • · · • · · · ·.

• · · ·

ν'objemovém poměru ethanolu k isopropyletheru rovném . objemově asi 1:1,. v přidání.-vody a isopropyletheru v objemových množstvích vztažených k finálnímu objemu:' isopropylether asi 3,33 a voda. 0,02 až.0,05, vé vychládnutí nejdříve;na.teplotu 40 až 50 °C,<načež se buď. krystalizace iniciuje přidáním zárodečných krystaků nebose čeká až se objeví první krystaly a směs se,potom ' ochladí na teplotu místnosti (20 až 25. ^cC). a tato teplota se udržuje až do doby, kdy je krystalizace ukončena . . . .' . · .

Základní . charakteristiky ,* nových krystalických· forem ' osanetantu ' byly stanoveny kalorimetrickou' diferenční analýzou ' (DSC) poskytující· na termogramech získaných za.’ použití Perkin-Elmerova-kalorimetru teplotu,tání a. entalpii, spojenou s tímto táním.Kalorimetrická diferenční, -analýza' byla provedena- za použití zařízení 'DSC. 7 P.erkin-Elmer, ' jehož etaloháž byla provedena vzhledem k endotermám tavení india a olova nebo cyklohexanu. Projtut'o--ánal'ýzď-se<poúžij.'e’ · ·-**

3' až 6 -mg produktu 'uloženého ve -hliníkovém . kelímku'' s otvorem ve' víčku, v teplotní zóně .ód 50 do 180 'C a při rychlosti, zahřívání 10 . °C/minutu za použití dusíku jako výpíachového plynu.“ .....“........^; '

Obecně lze uvést, že v rámci této. popisné·· části byly ’ fyzikální konstanty stanoveny za použití vzorků krystalické Formy I a Formy II' osanetantu, -jejichž čistota byla .vyšší nebo rovna .99, 9' %. _ ' ’ ..

Teplota tání a - entalpie tání -tvoří' základní charakteristiky sloužící k. identifikaci každé z (uvedených. ; dvou krystalických forem. ...

'Uvedené krystalické formy osanetantu mohou být’. t.aké charakterizovány práškovou rentgenovou difraktometrií. Rentgenový difrakční profil prášku (difrakční úhly), byl • »··0 ·· 0000 00 0 ·· · · · 0 0000 • •00 0 -0 0 0 0 0 ·.'- 000 0 000 0 0

... 000000 0000 00000 ' ., ' -11 · ‘ ' stanoven za použití difraktometru Siemens D 500 TT, majícím 40 kV generátor, zadní monochromátor, zdroj Cu Kal (λ=0,15406 nm)., křemíkový nosič a skanovací rozmezí 4 až 4 0° při 1° za minutu v Braggově 'úhlu 2 theta.

Krystalická forma osanetantu, která má teplotu . tání . s pikem, ' jehož maximum leží u teploty 143,.6 ⁼C í 0,5 °C a , . . · entalpii tání 68,5 +0,-5 J/g, tvoří výhodnou formu'provedení vynálezu. -Krystalická Forma I osanetantu by-la, také ' analyzována rentgenovou· difraktometrií prášku. Kvalitativní studium rentgenogramu' umožnilo - konstatovat, ' že tato krystalická forma mácharakteristické'linie'u hodnot Braggova -úhlu 2 theta asi 17,8.1°, 11,04° a 16,84°.

Krystalická Forma -II·· osanetantu, která má:

-<· .teplotu táni 141,-8-±‘Oy5-'“C a· - -. ;

- ' entalpii táni 65,0 ± 0,5 J/g, - .

tvoří .další výhodnou formu provedení vynálezu..

i ‘ _t ·

Rovněž krystalická Forma II'osanetantu.byla analyzována rentgenovou' difraktometrií prášku.' Kvalitaticní studium rentgenogramu umožnilo konstatovat, že rovněž tato krystalická forma ' má charakteristické linie u hodnot Braggova úhlu 2 theta u.asi 18,35°, 15,58 a 18,97°.

Skutečnost, že je možné ovládat reprodukovatelnost způsobu'výroby každéz obou krystalických forem osanetantu umožňuje mít k dispozici dobře definované krystalické formy osanetantu, .což je' velmi výhodné pro- použití osanetantu jako.léčiva a pro získání nezbytných.povolení pro uvedení na trh tohoto léčiva. - '

Získání produktu majícího ' dobře definovanou

		9 9	··«·	99 9
• · • • •	• · 9 · · · 9 9 9	9 • •	• 9. 9	• · • · * · ·	• ·
		• ·	99	··	• ·

.

krystalickou formu zejména umožňuje připravit farmaceutické formulace, které· mají konstantní a reprodukovatelné ' složení, což . je, obzvláště výhodné v případě, že jsou tyto formulace -určeny pro perorální podání.

*

Takto je předmětem vynálezu rovněž farmaceutická^- kompozice osanetantu, jejíž podstata spočívá v tom·, že jako účinnou látku obsahuje krystalickou Formu.. I . nebo krystalickou Formu II osanetantu.' , '

Podávání krystalických forem 'podle vynálezu může' být vhodně provédeno perorálně, parenteráině, ' sublingválně, · transdermálně nebo inhalací. ( Množství účinné .látky, které bude podáno, závisí napovaze a vážnosti léčené nemoci a na' tělesné hmotnosti léčeného, pacienta.Nicméně účinná, látka p.-odaná v dávkové, jednotce je' přítomna v této dávkově jednotce vranožství 0,5 až 500 mg, výhodně,v množství 1. až 250 mg a .zejména v. množství' 2 až 100 mg.' Tato dávková jednotka může-' být podána- jednou- až·· čtyřikrát 'denně> •'-výhodně' ' jednou nebo dvakrát ’ denně . . . V unitárních formách' farmaceutických kompozic 'podle vynálezu je účinná 1-átka výhodně v.e směsi s farmaceutickými pomocnými látkami a je' podávána zvířatům a lidem za účelem · léčení nemocí, ' které , vyžadují. léčení založeném na podání ' < antagonizu-j ícího ' činidla receptoru NK-3, ' přičemž ’ takové nemoci -jsou uvedeny, v EP-A-67 3928.· ' '

Vhodné unitární- formy podání výhodně zahrnují formy pro perorální podání, - jakými jsou’ například tablety , výhodně dělitelné,-' želatinové kapsle, prášky a granule (u. kterých může být dávková' jednotka definována například obsahem sáčku), jakož i -sublingvální a bukální formy, podání, -přičemž za použití nových krystalických forem osanetantu ve funkci účinných látek mohou být rovněž připraveny i formy pro transdermální podání.

•	····	.· i	··*·	·· ·
·· • • •	• ··· » ·	• · •' · • ·	• • « ·	• · • · • ·	• ·
		·· .	«·	··	··

Když se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, smísí se účinná látka s pomocnou farmaceutickou látkou, jakou je například želatina, škrob, ' laktóza, stearát hořečnatý, talek a arabská guma. Tablety lze ovrstvit sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo mohou být tablety formulovány tak, že mají prolongovanou nebo; zpožděnou účinnost, . což znamená, že' uvolňují, postupně předem definované množství účinné látky, případně s určitým počátečním časovým odstupem. . . .

Želatinové tobolky se připraví tak,.- že se, účinná látka smísí s ředidlem a,.takto, připravená směs se nalije do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.

Účinná látka- může být rovněž formulovaná ve - formě mikrokapslí, případně . ‘společně s jedním nebo několika • nosiči .nebo -s jednou nebo několika přísadami.

V případě, že je' účinná látka formulována jako'· aerosol, ' je podávána, pomocí .zařízení, která umožňují absorpci dávkové jednotky dýchacími cestami.·

Ve farmaceutických kompozicích podle'vynálezu může být účinná ₍ látka také ve ' formě inkluznrch. komplexů v cyklodextrinech, jejich etherech a jejich, esterech.·'

Konečně -může být- .účinná, látka sdružena -s jinými, účinnými, látkami, jakými jsou například bronchodilatátory, antitusika nebo antihistaminika. · ...

V následující části popisu 'bude vynález blíže popsán pomocí příkladů -konkrétních provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části..

.14

Příklady provedení vynálezu

Příklad- 1 .

a) 'Benzensulfonat osanetantu ve formě'solvátu' s 0/25 molu4-methyl-2-p-entanonuPřipraví se suspenze 1,424' kg hydrochloridu osanetantu, získaného podle patentové přihlášky EP-A-673 .928/ ve 2,5 litru vody a .8,54 'litru 4--methyl-2-péntanonu, načež se - k získané suspenzi přidá' 0,32 , kg 30% roztoku’ NaOH. Takto získaná směs se zahřívá na teplotu 80 .až 85 °C za míchání poudobu 15 minut, načež se oddělí vodná fáze a organická . fáze. se promyje až k dosažení hodnoty pH nižší než 8. Organická fáze se azeotropr.ě vysuší a- ochladí na teplotu 25 °C, načež se k ní za', míchání -přidá roztok 0,36 kg- kyseliny /benzensulf onové'· v 1,1-5.. '1 4-meťhyl-2-pentanonu. ' Po ' 15 •-hodinovém míchání se- - odf iltru j-e ^benzensulf on-át- /osanetantu' solvátovaný 0,25 molu '4-methyl-2-pentanonu.

Teplota tání- = 17 6 až '177 °C (DSC) ; · '· .výtěžek: . 94., 8 %. · ;..

b) Osanetant ' . ' /

Ke směsi.1/64 kg produktu .získaného ve stupni a), 4,92 dichlormethanu a 3,28'1 vody se-přidá 0,3 kg 30% roztokuhydroxidu sodného, přičemž se udržuje' teplota asi 20 C, načež se provede.· dekantace. a vodná fáze. se extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se promyjí -vodou až- k .dosažení hodnoty pH nižší než 7,5.,. vysuší 'a zahustí' oddestilováním- azeotropní směsi dichlormethanu a vody.

K takto, získanému koncentrovanému roztoku se přidá 1,4 1 ethanolu, načež se oddes-tlijue azeotropní směs dichlormethanu a ethanolu, přičemž se v průběhu azeotropní • · · ·

'

d.estilace · udržuje konstantní objem roztoku přidáváním ethanolu. Získá se 1260 g osanetantu ve ,formě roztoku v ethanolu .

Příklad 2. - ’ Krystalická’ forma II osanetantu

Postupuje 'se stejně^! jako v. příkladu 1, načež se' získaný ethanolický roztok, tvořený 3,3 kg roztoku- obsahujícího osanetant v ethanolu, zředí 1,76 kg ethanolu. .a potom zahřeje , na teplotu 70 °C. Pří této teplotě se. postupně přidá 3,2 litru vody a- získaná směs se pozvolna ochladí za intenzivního míchání na teplotu 20 až . 25 ^:'C. Cd okamžiku, kdy ' se objeví ' první -krystaly, se směs míchá po , dobu 15 minut/ načež se zahřeje na teplotu 45 až· 50 °C a směs se ponechá po dobu 3 hodin' při této teplotě. Směs se 'potom ochladí -na teplotu 0 °C a'-ponechá pří-téťo teplotě po. dobu 15.hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a. promyje' směsí ethanolu - a vody. v.- objemovém- poměru .-60-:40, '.která byla předběžně ochlazena- na teplotu 0 °C, a vysuší -za vakua- při teplotě'- 8.0 °C. . h

- , Za' těchto podmínek se získá krystalická Forma 1’ osanetantu, mající .. čistotu . stanovenou vysoce, výkonnou kapalinovou chromatrografií 99,9 %. při: výtěžku've stupni b). 90 % h .

Pomocí kalorimetrické diferenční analýzy' (DSC) bylo zjištěno, že- výše- uvedeným . způsobem připravená krystalická Forma I osanetantu má . .

teplotu tání 143, 6‘ °C a ' én.talpii tání -68,5 J/g.

Pomocí rentgenové difraktometrie prášku, provedené za • * '· použití , difraktometru Siemens D 500 TT a výše popsaných podmínek, bylo stanoveno, · že krystalická Forma. I získaná výše uvedeným způsobem má charakteristické linie u hodnot Braggova úhlu 2.theta 17,8°, 11,04° a 16,84°.

Příslušný rentgenogram je zobrazen na připojeném obr.1.Profil '.rentgenové ' difraktometrie , prášku ' (difrakční úhly) výše uvedeným způsobem připravené krystalické Formy I osanetantu · je .definován významnými liniemi uvedenými/ v. následující tabulce 1,. přičemž relativní' intenzity těchto linií jsou vyjádřeny v procentech, vztažených k linii,, která'má nejvyšší intenzitu. . '

I • · · · · · · ·· ·'· · · e · · ··«· 4 4 4. 4 4 ·

4 4 4 4 4 4 4 4 .«

4 4444 4 · ·

44444 44 44 44 ···

Tabulka 1

Krystalická Forma I osanetantu

Difrakční linie (Braggovy.úhly. 2 theta) . .	Relativní intenzita (%)
17,81	100 , '
11,04.	.77,0
, 16,84' ;	65, 8
6,75 ' .	58,3 -
. ’ . 13, 53. . .	-. / - 44,5
' ' 19,92 ' . ,	' 37/4 '
' 22,31 '	- 36,4 ,
Γ8,19..	. . ·.' .34,9
- ' 22,73	‘ 30,6 ' '
. 19, 6-0 - '	29,45 : :
22,15	; ·'./'· ' 2.8,2 '
25,10 /	23,3
• 23,.49	' 22,1'
...18,66	22,1/
•15,14	2 0,4..

• · · · • ··

Příklad 3

Krydstalická Forma II osanetantu

Směs 100 g krystalické Formy I osanetantu, 92 ml ethanolu a 92 ml isopropyletheru se zahřeje na refluxní' teplotu- pod dusíkovou atmosférou, načež se k této směsi přidá 2,96 g vody a 3.06 ml isopropyletheru.

Roztok se zfiltruje za-' účelem odstranění všech stop parazitních krystalických zárodků, načež se ochladí na teplotu 43 až 47 °C za míchání -a tato teplota se udržuje po. dobu '5 až -6- dnů. Za těchto podmínek vykrystalizuje krystalická Forma II osanetantu. Směs se ochladí na teplotu asi 25 °C' a směs se udržuje na této teplotě za míchání po.· dobu '3 hodin. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí 100 ml směsi ethanolu a isopropyletheru ' v objemovém . poměru 19/81 a -vysuší za vakua při teplotě'65 °C.

- · I

Tímto způsobem bylo získáno 73- g krystalické- formy . II osanetantu majícího čistotu, stanovenou vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií, 99,9 %.

. Pomocí kalorimetrické diferenční analýzy (DSC) bylo zjištěno,, že výše uvedeným způsobempřipravená - krystalická Forma I osanetantu má ' teplotu tání 141,8 °C a ' ; ·-- ¹ entalpii' tání 65,0 J/g.

Pomocí rentgenové difraktometrié prášku, provedenéza použití .difraktometru Siemens . D 500 . TT a výše, popsaných' podmínek, bylo stanoveno, že krystalická Forma II získaná' výše uvedeným způsobem- má charakteristické linie u hodnot Braggova úhlu 2 theta 18,35°, 18,58° a.18,97°.

Příslušný rentgenogram je zobrazen na připojeném obr.2.

• · · · · • · · · · · · · · · e • · · · _ .

······ · · · · · · . .

Profil rentgenové difraktometrie' prášku (difrakční . úhly) výše uvedeným způsobem připravené krystalické Formy. II osanetantu je definován významnými liniemi uvedenými v následující tabulce 2, přičemž, relativní intenzity těchto linií jsou vyjádřeny v- procentech,· vztažených k linii, která.má .nejvyšší . intenzitu.. , '' φ φ

φ. φ··· ·· ···· • · · · φ φ • · · · · · ·

Tabulka 2 · .' '

Krystalická Forma II osanétántu

Difrakěni 'linie - (Braggovy. úhly h 2 theta)'		Relativní- intenzita .(.%),
18,35		' 100 ..
ť 1.8,58 '		... 39,30
18,97 t		'. 35,4 9
1 - . ·14,0 9		.··..·· ·· 30,2 ?
. 16,05 / ' '		23,4 9
' ' 20,4 7 ' ' ’		; '' :· '21,87'-'
' ’12,05		21,2 -
' 22,54		1 . . 18,48 ·' ·.. ’
23,-06 : -		17,53. . ,
' 17,21.		7 - ' 16,oi
2 4,44		; 15,63 .
.-' 21, 94 . ’		14,34
' 2.1,1.7		' 13,53'
-11,6,..;.		. ' 10,86-
-' -27,17	*	10,81

····

Příklad4

Krystalická forma II osanetantu

I · > ’

Postupuje se stejně jako. v přikladu 1, 'avšak ethanolický roztok získaný na konci stupně ,b) , který, je* tvořen 3,3 kg roztoku obsáhu jícího. osanetant v ethanolu, se . zahusti . na . hmotnost 2,2 kg a potom zředí 1,17 5 1' isopropyletheru, 'načež se ‘zahřeje za míchání na refluxní teplotua k takto zahřátému roztoku se přidá- směs 37,9 ml vody a 3,.9 1 isopropyletheru. Takto získaný ' roztok se zfiltruje ;a ochladí za míchání na teplotu 45 °C, načež se krystalizace Iniciuje přidáním zárodečných krystalů's směs sé udržuje při uvedené .teplotě -po dobu 5 .ho.din· á 30 minut. Směs se ochladí na- teplotu 25 °C a; udržuje se na ..této teplotě za míchání po dobu. 3 hodin. Takto vykrystalizovaný produkt se.' odfiltruje,. promyje směsí ethanolu. a,, isopropyletheru v -objemovém poměru 19:31, načež se vysuší za-vakua - při 'teplotě.'' -65 ^:C až- do '-kons tantií - -hmotnosti. .Získá se.krystalická Forma II osanetantu. -.

Příklad 5

Krystalická Forma Ί osanetantu . K roztoku 100 g krystalické Formy li 'osanetantu (získané -..v příkladu' 3) v 37.8 ml ethanolu, .zahřátému na teplotu 70 ^cC, se,postupně přidá 252 ml vody, načež se směs pozvolna ochladí na teplotu- 20' až 25 ^;::C za intenzivního míchání,-· přidají se .k ní - zárodečné krystaly za . účelem iniciace krystalizace a směs se udržuje za míchání po dobu .15 .hodin. Směs se postupně ohřeje na teplotu 45 až 50 °C a ponechá se při této teplotě po dobu 3 hodin. Směs' se potom pozvolna ochladí na’ teplotu 0 °C a udržuje se při této. teplotě po dobu 15 hodin, -načež se vyloučená sraženina' • · · · · · · · ' • · · · 9 9 • · · ·' · • · 9 9 9 9

9 9 9 9,9 9 odfiltruje, promyje směsi . ethanolu .^; a vody v objemovém poměru 60:40, která byla předběžně ochlazena na teplotu 0 °C, a vysuší za vakua při teplotě 80 °C, ' Takto se získá krystalická .Forma I osanetantu.. / τ ^r

Příklad 6 (

Krystalická Forma I'osanetantu

Postupe je se stejně jako ve stupni a), a p.rvní části stupně- b) příkladu 1.

Pooddestilování azeotropní směsi dichlormethanu a vody se přidá isopropanol a. potom se oddestiluje·. azeotropní :směs dichlormethanu a ' isopropanolu,. přičemž se Udržuje konstantní , objem roztoku přidáváním. ' isopropanolu. Takto získaný isopropanolový roztok še zahustí destilací za 'sníženého' tlaku na- objem ' 68 0 · ml-obsahu j'íc-'í 225,4- 'g osanetantu, což odpovídá koncentraci 2 60 g o.sanetantu/litr... Tento, roztok, jehož teplota je blízká -60 °C, se míchá při .rychlosti otáčení 400 otáček za minutu lopatkového míchadla impelerového typu s rotorem majícím průměr' '7 cm a.reakční objem 0,5 litru a uloženým ve 21 'reaktoru. Současně se tento- roztok chladl /při'· zachování ' lineárního chladicího režimu -20 °C/hodinu. Při teplotě 40 °C se ke směsi přidá 5 % hmotn. . zárodečných ''.krystalů; krystalické' Formy ' ’ I osanetantu a, potom se pokračuje v chlazení až ,k dosažení teploty 0 °C při chladícím režimu -20 °C/hodinu. - Směs. se udržuje na teplo^.tě O ?C po. dobu 6 hodin, načež se-vyloučené krystaly odfiltruj i... Promyj i se isopropanolem a potom- se vysuší za vakua při teplotě 80 C. Získá se krystalická forma I osanetantu ve výtěžku 93 %. , ‘ í

Příklad 7

Krystalická .'Forma I -ošanetantu

K suspenzi 20 . g benzensulfonátu ošanetantu solvátovaného 0.,25 molu 4-methyl-2—pentanonu, získaného ve \ . ·' stupni‘a) příkladu 1, v 60 ml 100% ethanolu se přidá 1,2 g hydroxidu sodného ve 20 ml 100.% ethanolu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti, se vytvořený -benzensulfonát sodný- odfiltruje a promyje 10 ml' 100% ethanolu·. Za atmosférického tlaku se oddestiluje 50 ml ethanolu; načež se.při téplote 70 °C přidá 40 ml'vody a·teplota se ponechá klesnout na teplotu místnosti ./Od okamžiku, kdy.se objeví první krystalky, se směs míchá po dobu 15 hodin, načež se zahřívá na teplotu 40 až · 45_: °G .po dobu 3 .hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a - udržuje se při této teplotě -po. dobu 15 hodin. Vyloučená sraženina se -odfiltruje a promyje směsí _s.ethanolu a . vody v objemovém poměru' 1;1, která-byla na teplotu Ό °C. Po, vysušen·/ za -vakua se získá 15,14' ' g.' krystalické Formy I pl?eClDe ΣΠ6 ΟΟίϋάΖ,βΏα při teplotě '80 °C ošanetantu.

Výtěžek: .9.9, 6 %.

Příklad 8

KrystalickáForma I ošanetantu \ .· .Postupuje se- stejně jako ve stupni a) a v první části stupně b) -příkladu 1. /

Po oddestilování azeotropní směsi dichlormethanu a vody se přidá ethanol a oddestiluje se azeotropní¹ směs dichlormethanu a ethanolu,' přičemž- se udržuje konstantní objem roztoku přidáváním.ethanolu ., Takto získaný ethanolový roztok se zahustí destilací až na objem 240 ml ethanolového

24roztoku obsahujícího 100 g osanetantu, což odpovídá hmotnostní koncentraci osanetantu' 34,7 %. Tento roztok,, jehož teplota+je blízká. 70 °C,.se zředí 160 ml vody, t.j. k dosažení finální .hmotnostní koncentrace osanetantu 22.,3 %. Tento roztok, míchaný . lopatkovým míchadlem impelerového typu, se chladí při zachování lineárního .chladícího, režimu -15 °G/hodinu. Při dosažení teploty 40 °C se přidá 5 % hmotn. zárodečných krystalů.krystalické - Formy I osanetantu a v .chlazení se . pokračuje.' při -'zachování - chladícího režimu -5' °C/hodínu až k dosažení teploty 20 °C. Při těto teplotě· se .směs .-udržuje po. 'dobu - 4- hodin.. Takto '-získaná suspenze osanetantu se opětovně- zahřeje -při. zachování -ohřívacího režimu +14 °C/hodinu'až na teplotu 48 °C a při této.teplotě 48 °C se směs udržuje po dobu 2 hodin. Tato suspenze se' potom ochladí na ' teplotu 20 °C při' zachování chladícího režimu-' -5 ^ůC/hodinu. Při teplotě 2 0' °C se směs udržuje po dobu -4 .hodin,; načež se .vyloučené krystaly odfiltrují.. Krystaly se potom promyj1.směsí ethanolu a vody v objemovém -poměru 60:40 a·'‘vysuší za v,akua- při--teplotě-80' ^OC'.ŮTakto rse· 'získá' osanetant ve formě krystalické Formy I ve výtěžkuvyšším než 90 %.

•	• · · · · · · · · · ·· • ··· · · ·*· ·· · · · ·’ · · · ··· · • · · · · · ·

tOOl-HZ

Claims (21)

1. PATENTOVÉ'·' N A R O K.Y

   1. Způsob krystalizace osanetantu, .v y z na č e n ý ' t í m¹, že '. .

   i) se osanetant- obsahující / alespoň 20 % nečistot krystalizuje ze. směsi ethanolua vody nebo z(isopropanolu k získání krystalické Formy I'osanetantu nebo se, ii) osanetant obsahující alespoň 20 % nečistot' krystalizuje ze směsi.' ' ethanolu, isopropyletheru ,-a vody ' k získání krystalické Formy II osanetantu.
2. 2·.' Způsob podle' nároku l,¹-v y z n a č e ný t í.-m, že osanetant úrčený ke krystalizací obsahuje' .alespoň 10 % fiSČistOt · .·

   31. Způsob' přípravy krystalické ' Formy Γ osanetantu ; podle nároku 1 nebo 2, v y z. nač -e- n ý t i m,, že se'osanetant krystalizuje- ze směsí.ethanolu'a vody nébo z isopropanolu.'
3. 4. Způsob přípravy krystalické Formy II osanetantu ·podle nároku . 1 nebo nároku 2, v y z.n a č e n ý t- i ra, že osanetant se. krystalizuje ' ze- . směsi ethanolu ( a isopropyletheru.
4. 5. Způsob podle nároku-1 nebo nároku.2, vyznačený t í m, že se ' bud’ přidá voda k roztoku osanetantu v ethanolu a směs se zahřeje na teplotu nižší nebo rovnou .refluxní teplotě rozpouštědla, načež se směs ochladí, k získání .krystalické Formy 1' osanetantu, . · nebo se zahřeje roztok osanetantu v isopropanolu na. teplotu ' nižší .nebo rovnou .refluxní'teplotě rozpouštědla, načež ' se směs ochladí ' k získání' krystalické Formy I osanetantu, \ ' nebo ' 'se přidají isopropylether a vodá k. roztoku osanetantu v ethanolu /a' směs se zahřeje na' teplotu nižší, nebo' rovnou refluxní teplotě rozpouštědla', načež se ochladí k získání krystalické Formy. II osanetantu . ,.
5. 6. Způsob podle nároku 6 pro přípravu krystalické Formy I. osanetantu, vyznačený t í_m, že se’ —buď přidá, voda' k roztoku osanetantu v ethanolu,-,a směs se zahřeje na, teplotu 60 až 75 °C, načež se ochladí, ¹

   - . .nebo se zahřeje roztok osanetantu v. isopropanolu ha teplotu 60 až 80 'C, načež se ochladí.

   .
6. 7. Způsob podle nároku 6, vy. z n a č e'.-n ý tím, že se .přidá voda ' k roztoku osanetantu y 'ethanolu a směs se zahřeje na:teplotu . 60 až-75 °C, načež se ochladí.
7. 8. Způsob podle nároku 7, vyznač e n ý t 1 m, že se směs - ochladí na ', teplotu. - 20 až . 25 ³C, načež se buď krystalizace iniciuje přidáním zárodečných krystalů nebo se čeká, až se objeví první -krystaly, a potom se zvýší teplota na ,-45 až 50 °C, ' načež se směs ochladí ná teplotu’ 0_ °C audržuje při’této teplotě. _ Si Způsob podle nároku 7, v y. z n a' č é n ý t í m, že’se směs ochladí na. teplotu blízkou 40 °C, přidají se zárodečné krystaly a v chlazení se pokračuje až na teplotu 20 až 25

   99 9999
8. 9 9 99 9 • · ·· 9·9

   9999 999 99

   9 999 9 9 9 9' 9

   9.9 9 99 9 9 9

   9 99 9 99 9 9 9 9.99 ' ' 27 °C, načež se vytvořená suspenze osanetantu ohřeje na teplotu 45 až 50 °G a potom se ochladí na teplotu 20 až 25 · °C. ' \
9. 10. Způsob podle nároku 6.,/. v y z. n a č e n- ý t 'í ra,· že se' roztok osanetantu v . isopropanolu ohřeje na teplotu '60 až 80 C, .načež se ochladí. . · - ·.··..
10. 11. Způsob podle nároku 10,; vyznačený ' t i m, že se roztok ochladí na teplotu 0 až 50. ^:C, načež se přidají zárodečné krystaly, a směs·, se ochladí' -na teplotu 0' °C a

    -udržuje při teplotě 0°C.
11. 12. ' Způsob, podle' nároku 5 pro, přípravu krystalické Formy II' osanetantu,. v y z n ' a . č e n ý tím, lže se přidají ' isopropylether -a •voda. -k . roztoku-osanetantu- v ^; ethanolu,, ',směsr···.

    se zahřeje na refluxní teplotu a' potom ochladí ve směsi ethanolu a isopropyletheru, načež se·přidá.isopropylether a \ .

    voda a' směs se ohřeje na refluxní teplotu a potom ochladí.
12. 13., Způsob podle nároku 12, v y z na č e n ý. 't i m, že se roztok ' osanetantu vetsměs-i ethanolu a isopropyletheru zahřeje na refluxní teplotu,', přidá' se isopropylether a ' · voda, směs se ponechá vychladnout· na teplotu 40 až 50 °C, potom se buď přidají zárodečné.krystaly nebo se čeká, až se objeví první zárodečné krystaly a směs se. potom. ochladí- na teplotu 20. až 25 °C.
13. 14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačený t i m, že se osanetant určený ke krystalizaci • připraví neutralizací jeho benzensulf onátu..

    ··. ····
14. 15. Krystalická Forma I osanetantu, která je získána způsobem podle některého'z nároků 1,2,5 až 11 a která má teplotu tání s plkem, jehož maximum odpovídá 143,6 ±. 0,5 °C a entalpii tání 68,5 ±0,5 J/.g.
15. 16. Krystalická' způsobem podle

    Forma /ΙΊ některého osanetantu, která je 'získána z nároků. 1,2,4,5,12 nebo 13' a která má.teplotu tání s plkem, jehož maximum odpovídá 141,8 ± 0,5’’ J/g. . ' '
16. 17. Krystalická. Forma I osanetantu. podle nároku 16, jejíž rentgenogram prášku má charakteristické linie u- hodnot Braggových úhlů 2 theta asi .17,81°, 11,04° a 16,84°'. .
17. 18.. .Krystalická Forma rentgenogram· prášku má Braggových úhlů·2 pheta

    II podle nároku '16, charakteristické-' linie ^;,-u asi 13,35^:, 18,58° a 13,97°C

    -jejíž hodnot
18. 19·. Farmaceutická kompozice, vyznač e n á t 1 m, že. obsahuje - jako účinnou látku sloučeninu podle některého .z· nároků 15 nebo 17. ’
19. 20'. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle některého z nároků 16 nebo'18.
20. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20 nebo nároku 21,‘ vyznačená t 1 m, že má formu dávkové jednotky obsahující 0,5 -až 500 mg účinné látky.. ' * . ’

    • ···· ·· ···· ·· 9 « · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·
21. 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznačená t í m, že uvedená dávková jednotka obsahuje 1 až 250mg účinné látky.