CZ2001424A3 - Fosforylované polymery a jejich konjugáty - Google Patents
Fosforylované polymery a jejich konjugáty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001424A3 CZ2001424A3 CZ2001424A CZ2001424A CZ2001424A3 CZ 2001424 A3 CZ2001424 A3 CZ 2001424A3 CZ 2001424 A CZ2001424 A CZ 2001424A CZ 2001424 A CZ2001424 A CZ 2001424A CZ 2001424 A3 CZ2001424 A3 CZ 2001424A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cys
- peptide
- phosphorylated
- tyr
- acylated
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 64
- 150000004712 monophosphates Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 30
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 29
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 19
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 19
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 19
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 12
- -1 ε-capronic acid Chemical compound 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical group CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N (3r,6s)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-2-one Chemical compound O=C1COCCCO1 SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 4
- 101000868791 Lophonetta specularioides Carboxypeptidase D Proteins 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RZSIBGYUCGYDKG-VIFPVBQESA-N (3s)-3-methyl-1-[4-(trifluoromethyl)-1-benzofuran-7-yl]piperazine Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C2=C1OC=C2 RZSIBGYUCGYDKG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 2
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 2
- 108010013335 glucagon releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-5-one Chemical compound O=C1CCOCCO1 AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSVSOOFNDBGMO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound COCCCOC(=O)C(=C)C#N PFSVSOOFNDBGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101150089397 CEG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Nové absorbovalelné polyestery zahrnujíjednu nebo více
monofosfátových funkcí a konjugáty těchto polyesterů
s peptidem nebo bioaktivní sloučeninou, kteréjsou vhodné
pro přípravu mikročástic s řízeným uvolňovánímužitečných
ve farmaceutických přípravcích.
Description
(57) Anotace:
Nové absorbovalelné polyestery zahrnují jednu nebo více monofosfátových funkcí a konjugáty těchto polyesterů s peptidem nebo bioaktivní sloučeninou, které jsou vhodné pro přípravu mikročástic s řízeným uvolňováním užitečných ve farmaceutických přípravcích.
CZ 2001 - 424 A3
Fosforylované polymery a jejich konjugáty
Oblast techniky
Vynález se týká absorbovatelných polyesterů zahrnujících jednu nebo více monofosfátových funkcí, dále se týká konjugátů zahrnujících výše zmíněné polyestery a peptid nebo bioaktivní činidlo; mikročástic zahrnujících absorbovatelný polyester, konjugátů zahrnujících mikročástice a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, acylovaný nebo alkylovaný polysacharid mající jeden nebo více monofosfátových funkcí, konjugátů obsahujících acylovaný nebo alkylovaný polysacharid a peptid a/nebo bioaktivní činidlo a jejich farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Polymery s řetězci obsahujícími fosfor jsou v patentové a technické literatuře citovány v souvislosti s (1) nehořlavými a/nebo hydrofilními polyamidy (Shalaby, S. W. et al., J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed., 12, 2917 (1974), Shalaby, S. W., et al., J. Polym. Sci., Polym. chem. Ed., 13, 669 (1975), Shalaby S. W., et al., J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed., 14, 2675 (1976), Shalaby S. W. a McCaig S., U. S. Patent 5,491,198, Shalaby S. W. a Rogers. K. R., U. S. Patent 5,558,517); (2) nehořlavými polyestery (Heffner R. E., U. S. Patent 4,420,587, Koch P. J. et al., J. Appl. Polym. Sci, 19, 227 (1975), Japonský patent 51-40432); (3) nehořlavými polyurethany a epoxypryskyřicemi (German patent DE 1,292,862, US Pat 3,321,555); (4) termicky stabilními polyestery s koncovými skupinami řetězce reagujícími s fosforylthiokyanátem (U. S. Patent 3,838,045); (5) foaforylovanou celulosou jako výměníkem kationtů (DD 286600) a (6) fosforylovanými polyestery jako polovodivými materiály (SU 672878). V literatuře ovšem není známo zabudování fosfátových skupin na dostupné koncové hydroxyskupiny absorbovatelného polyesteru, přičemž tato místa jsou typicky přítomna na jednom nebo dvou koncích řetězce. To není překvapující, protože podmínky chemických reakcí známých pro fosforylaci hydroxyskupiny by mohly způsobovat hydrolýzu vysoce reaktivního absorbovatelného polyesterového řetězce. Je zde velký zájem o vyvinutí absorbovatelných polyesterů nesoucích karboxyly pro použití při tvorbě konjugátů s bioaktivními peptidy pro tvorbu systémů s řízeným uvolňováním (Shalaby S. W. et al., U. S. Patent 5,672, 659).
• · · ♦ · · · » ·· ··· ···.
··· ···· ·· ···· ·· ···
Je zde tedy motivace připravit přímo fosforylované absorbovatelné polyestery pro systémy s řízeným uvolňováním, bez toho, aniž bychom způsobili významnou degradaci řetězce.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu je tento vynález směrován k absorbovatelnému polymeru s alespoň jednou monofosfátovou funkční skupinou v jednom absorbovatelném řetězci. Preferované provedení výše jmenovaného absorbovatelného polyesteru je takové, kde polyesterový řetězec zahrnuje jeden nebo více monomerů, vybraných ze skupiny obsahující kyselinu L-mléčnou, kyselinu D- mléčnou, kyselinu DL-mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, ε-kaprolaktam, ε-kapronovou kyselinu, alkylenoxalát, cykloalkylenoxalát, alkylensukcinát, β-hydroxybutyrát, glykolid, kyselinu glykolovou, L-laktid, D-laktid, DL-laktid, meso-laktid, trimethylenkarbonát, p-dioxanon, l,5-dioxepan-2-on a l,4-dioxepan-2-on a libovolný opticky aktivní izomery, racemáty nebo jejich kopolymery. Více preferované provedení zmíněného vynálezu je takové, kde absorbovatelný polyester dále zahrnuje jeden nebo více polyethylenglykolových segmentů kovalentně vázaných k polyesteru. Další aspekt tohoto vynálezu je směřován ke konjugátům zahrnujícím polyester podle tohoto vynálezu a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, kde monofosfátová funkční skupina tvoří spojení s touto aminoskupinou. Preferované provedení těchto konjugátů je takové, kde je peptid vybrán ze skupiny obsahující pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou, N-hydroxyethylpiperazinylacetyl-DPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou a Nhydroxyethylpiperazinylethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
V dalším aspektu se vynález zabývá konjugáty zahrnujícími absorbovatelný polyester s alespoň jednou monofosfátovou funkční skupinou na absorbovatelném polyesterovém řetězci a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, kde monofosfátová funkční skupina je spojena s touto aminoskupinou. Preferovaný konjugát je takový, kde je peptid vybrán ze skupiny obsahující p-Glu-His-Trp-SerTyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, H^-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NHh, kde dva Cys jsou spojeny disulfidickou vazbou, N-hydroxyethylpiperazinyl-acetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D2
Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou a Nhydroxyethylpiperazinyl-ethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
V dalším aspektu se tento vynález vztahuje k tuhým absorbovatelným mikročásticím, zahrnujícím absorbovatelný polyester s alespoň jednou monofosfátovou funkční skupinou na jednom absorbovatelném řetězci a majícím povrch, kde více než jedno procento monofosfátových zbytků je umístěno na povrchu absorbovatelné mikročástice. Další aspekt tohoto vynálezu je konjugát zahrnující právě zmíněné absorbovatelné mikročástice a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, přičemž peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, přičemž monofosfátová funkční skupiny na povrchu absorbovatelné mikročástice tvoří spojení s touto aminoskupinou. Preferované provedení právě popsaných konjugátů zahrnuje konjugáty jejichž peptid je vybrán za skupiny obsahující p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-ArgPro-Gly-NH2, H-P-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou, N-hydroxyethylpiperazinylacetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou a Nhydroxyethylpiperazinylethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
V dalším aspektu se vynález vztahuje k acylovanému nebo alkylovanému polysacharidu, majícímu jednu nebo více koncových monofosfátových funkčních skupin v molekule. Preferované provedení je takové, kde absorbovatelným polysacharidem je acylovaný γcyklodextrin. Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje alkylovaný nebo acylovaný absorbovatelný polysacharid mající jednu nebo více terminálních monofosfátových skupin v molekule a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, přičemž monofosfátová skupina tvoří vazbu s touto aminoskupinou. Preferované provedení těchto konjugátů je takové, kde je peptid vybrán ze skupiny obsahující p-Glu-His-TrpSer-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, H-P-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou, N-hydroxyethylpiperazinylacetyl-D-Phe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou a Nhydroxyethylpiperazinylethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
V dalším aspektu se tento vynález vztahuje k farmaceutickým přípravkům zahrnujícím jeden nebo více výše popsaných konjugátů.
• ·φ ·« ·· ·· 9 • · · Φ · · · · ·· · · · · · · ··· ···· ·· ···· ·» ···
V dalším aspektu se tento vynález zabývá absorbovatelnými polymery s alespoň jednou monofosfátovou skupinou pro použití jako kyselý excipient kyanoakrylátových přípravků.
V dalším aspektu se tento vynález vztahuje ke způsobu výroby nízkotajících polyesterů nesoucích fosforylované hydroxylové skupiny, majících krystalinitu 1 až 60%, který zahrnuje reakci polyesteru nesoucího hydroxylové skupiny s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku polyesteru s fosforylovanými hydroxylovými skupinami.
V dalším aspektu se tento vynález vztahuje ke způsobu výroby fosforylovaného acylovaného cyklodextrinu, zahrnujícímu reakci acylovaného cyklodextrinu s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaného acylovaného cyklodextrinu.
V dalším aspektu se tento vynález zabývá způsobem výroby fosforylovaného alkylovaného cyklodextrinu, zahrnujícím reakci alkylovaného cyklodextrinu s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaného alkylovaného cyklodextrinu.
V dalším aspektu je tento vynález směřován ke způsobu výroby fosforylovaných mikročástic, zahrnujícímu reakci mikročástic nesoucích hydroxyly s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaných mikročástic.
V dalším aspektu popisuje tento vynález způsob výroby acylovaného fosforylovaného polysacharidu, zahrnující reakci polysacharidu se zahřívanou směsí pyrofosforečné kyseliny a acylačního činidla za vzniku acylovaného fosforylovaného polysacharidu. Preferovaný způsob výroby je takový, kde polysacharidem je cyklodextrin a acylačním činidlem je anhydrid kyseliny propionové nebo octové. Reakce může být prováděna při teplotách od pokojové teploty do 100 °C.
V dalším aspektu se tento vynález zabývá fosforylovaným roubovaným acylovaným cyklodextrinem, majícím jednu nebo více monofosfátových skupin.
V dalším aspektu se vynález zabývá způsobem přípravy fosforylovaného roubovaného acylovaného cyklodextrinu, který je roubován s heterocyklickým monomerem, zahrnujícím takové, které jsou používané při přípravě absorbovatelných polymerů jako např. laktid, glykolid, trimethylenkarbonát a/nebo ε-kaprolakton, přičemž způsob výroby zahrnuje zahřívání monomeru s acylovaným cyklodextrinem v přítomnosti katalytického množství oktanoátu cínatého po dobu 2-24 hodin při teplotách 100 °C až 200 °C za vzniku reakční směsi obsahující roubovaný acylovaný cyklodextrin, rozpuštění reakční směsi obsahující roubovaný acylovaný cyklodextrin v acetonu za vzniku acetonového roztoku, vysrážení acetonového roztoku v ledové vodě za vzniku sraženiny, izolaci sraženiny, sušení sraženiny za vzniku sušené sraženiny a reakci sušené • « ··· «·· ······· «· ···· «* · · · sraženiny s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaného roubovaného acylovaného cyklodextrinu.
V dalším aspektu se tento vynález zabývá konjugáty obsahujícími peptid a/nebo bioaktivní činidlo a fosforylovaný roubovaný acylovaný cyklodextrin, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu a monofosfátová funkční skupina tvoří spojku s touto aminoskupinou.
Termín „roubovaný“ popisuje polyesterový roub, vzniklý z heterocyklického monomeru jako je laktid, glykolid, trimethylenkarbonát a/nebo ε-kaprolaktam.
Termín „absorbovatelný“ odkazuje na vodo-nerozpustný materiál jako je třeba polymer, který podléhá disociaci řetězce v biologickém prostředí za vzniku vodo-rozpustných produktů jako funkci času a nezanechává v místě implantace nebo podání prakticky žádný zbytek.
V tomto vynálezu se označují aminokyseliny pomocí standardních třípísmenných zkratek známých v oboru, jako např. Ala pro alanin.
Termín „mikročástice“ označuje částice absorbovatelného polyesteru mající prakticky kulový tvar.
Termín „monofosfátová funkční skupina“ označuje, že polymerní řetězec je kovalentně svázán s fosforečnou kyselinou pomocí jedné fosfátové vazby což nechává zbylé dvě hydroxylové skupiny dostupné pro konjugaci nebo neutralizaci jak je doloženo na následující struktuře: -CHR-O-P(O)(OH)2, kde R je např. H nebo CH3.
Termín „peptid“ označuje peptidy, polypeptidy a proteiny. Příklady peptidů zahrnují (ovšem nejsou omezeny pouze na vyjmenované příklady) peptid uvolňující růstový hormon (GHRP), LHRH, somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin (GRP), kalcitonin, bradykinin, galanin, hormon stimulující melanocyt (MSH), faktor uvolňující růstový hormon (GRF), amylin, tachykininy, sekretin, parathyroidní hormon (PTH), encefalon, endothelin, peptid uvolňující kalcitoninový gen (CRP), neuromediny, protein uvolňující parathyrtoidní hormon (PTHrP), glukagon, neurotensin, adrenokortikotropní hormon (ACTH), peptid YY (PYY), peptid uvolňující glukagon (GLP), vasoaktivní intestinální peptid (VIP), peptid aktivující adenylát cyklázu podvěsku mozkového (PACAP), motilin, látku P, neuropeptid Y (NPY), TSH, růstový hormon, erythropoietin, faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů, interferony, LHRH analogy p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-ArgPro-Gly-NH2 (Peptid A), somatostatinový analog Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou (Peptid B), N-hydroxyethylpiperazinyl5 ·· · · · * · · «······ ·» · ··· · · ··· acetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou a N-hydroxyethylpiperazinylethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou (Peptid C) a jejich analogy a fragmenty nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Termín „bioaktivní činidlo“ označuje chemickou sloučeninu, včetně peptidů, která může být podávána pacientům pro terapeutické nebo profylaktické potřeby a zahrnuje tedy farmaceutické látky.
Termín „interaktivní aminoskupina“ označuje aminoskupinu, která je schopna chemicky reagovat s další chemickou funkční skupinou jako je hydroxyskupina monofosfátové funkční skupiny.
Termín „spojení“ označuje chemické vazby mezi jmenovanými entitami, které mohou být ionické a/nebo kovalentní povahy.
Termín „terminální monofosfátové funkční skupiny v řetězci absorbovatelného polyesteru“ označuje, že každý konec polyesterového řetězce může mít monofosfátovou funkční skupinu.
Členové rodiny monofosfátů polyesterů, které jsou mísitelné s kyanoakrylátovými estery, mohou být použity jako kyselé excipienty v absorbovatelných tkáňových poj i věch zahrnujících alkoxyalkylkyanoakryláty. Kyselé skupiny těchto polyesterů mohou stabilizovat kyanoakryláty v přítomnosti stopového množství kontaminantů životního prostředí, které jsou bazické povahy.
Termín „nízkotající polyester“ označuje polyester mající teplotu tání v rozmezí od 25 °C do 120 °C.
Termín „krystalinita“ označuje frakci tuhé látky, která vykazuje troj dimenzionální uspořádání, udržované až do zahřátí materiálu nad teplotu tání, kdy materiál přechází na kapalinu.
Detailní popis
Tento vynález se zabývá monofosfátovými analogy několika typů hydroxylových oligomerů a polymerů, které mohou být při laboratorní teplotě kapaliny, amorfní tuhé látky nebo krystalické materiály. Volné -P(O)(OH)2 funkční skupiny fosforylovaných derivátů oligomerních a polymerních systémů jsou schopné konjugování, iontově nebo kovalentně, s bazickými aminovými skupinami bioaktivních činidel včetně peptidů a proteinů. Fosforylace může být prováděna na roztaveném polyesteru nebo tuhých mikročásticích polyesteru a předem • « 0 0 · · · ·» « · 0 0 0 · · 0 0 · ·
00« 000 0000000 00 0000 0· ·00 modifikovaném nebo in šitu modifikovaném polysacharidu, jako je třeba částečně acylovaný cyklodextrin. Fosforylované substráty podle tohoto vynálezu se používají pro výrobu nových iontových konjugátů s aminokyselinami, polypeptidy a proteiny nebo organickou sloučeninou, která má alespoň jednu dostupnou interaktivní aminoskupinu.
Hydroxylové oligomery a polymery, které jsou předmětem tohoto vynálezu, zahrnují polyestery s terminálními hydroxyskupinami (HTPE) a acylované nebo alkylované cyklodextriny. Polyestery (HTPE) mohou být připraveny polymerizací otevřením kruhu laktonů (jako je glykolid, laktid, ε-kaprolakton, p-dioxanon) a/nebo cyklického karbonátu (jako je trimethylenkarbonát) v přítomnosti anorganického nebo organometalického katalyzátoru (jako je oktanoát cínatý) a iniciátoru nesoucím hydroxylové skupiny (jako je 1,6-hexandiol, 1,3propandiol a diethylenglykol) za podmínek, které jsou běžně používány v oboru pro podobné polymerizace (viz. Shalaby S. W. et al., „Absorbovatelné polyestery“ v Biomedical Polymers Designed to Degrade, kapitola 1, Shalaby S. W. Ed. Hansen Publ., NY 1994). Vzniklé polyestery, kopolyestery nebo kopolyestery-karbonáty mohou být ve formě kapalin, amorfní nebo vysoce krystalické materiály, mající nejméně jednu hydroxylovou skupinu v polymerním řetězci. Vysoce krystalické tuhé polyestery podle tohoto vynálezu mohou být redukovány pokud jde o jejich velikost za vzniku mikročástic majících v průměru 0,1 až 100 mikronů. Další hydroxylové oligomery a polymery zahrnují deriváty oligosacharidů, jako jsou alkylované cyklodextriny, mající alespoň jednu hydroxylovou skupinu v molekule. Tyto deriváty mohou být přímo fosforylovány nebo roubovány s polyesterem, kopolyesterem, nebo kopolyester-karbonátovým řetězcem, jako jsou např. ty, které byly popsány výše u polyesterů s terminálními hydroxyskupinami.
Konverze oligomerů a polymerů nesoucích hydroxyskupiny podle tohoto vynálezu se dosahuje fosforylací hydroxylových skupin s využitím reaktivních derivátů kyseliny fosforečné, jako třeba pyrofosforečné kyseliny. Používá se stechiometrické množství nebo přebytek fosforylačního činidla. Reakce se provádí s pomocí nebo bez pomoci nereaktivního rozpouštědla při teplotách pohybujících se od 10 °C do 150 °C po dobu několika minut až několika hodin, v závislosti na chemické struktuře reagujícího substrátu. Po ukončení reakce se produkt frakcionizuje aby byl odstraněn přebytek činidla a vedlejší produkty. Při použití pyrofosforečné kyseliny se vzniklá směs rozpustí v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je třeba aceton. Vzniklý acetonový roztok se poté za míchání přidá do ledové vody. Poté se tuhý fosforylpvaný produkt izoluje centrifugací nebo filtrací. Po dostatečném promytí vodou se produkt suší za • « · φ φ φφφ * φ · φ · » · * • φφφ · · φ · • φ φ · · φφφφ φ φ φ φφφ «Φφ φφφφφφφ φφ φφφφ φφ φφφ sníženého tlaku. Jsou-li použity krystalické mikročásticové hydroxylové substráty mohou být reakční podmínky adjustovány tak, aby bylo zajištěno, že mikročástice po proběhnutí fosforylace udrží svoje originální rozměry. Reakce mikročástic může být vedena s využitím nebo bez využití kapalného nereaktivního organického média. Pyrofosforečná kyselina je typickým příkladem reaktivních kyselinových derivátů, které mohou být použity pro vnesení skupiny -O-P(O)(OH)2 do substrátu nesoucího hydroxyskupiny. Příklady dalších fosforylujících činidel, které mohou být použity podle tohoto vynálezu, zahrnují methylmonofosfát, ethylmonofosfát a fenylmonofosfát.
Kvůli přípravě konjugátů různých polymemích mono fosfátů rozpouští se nebo suspendují jednotlivé polymerní mono fosfáty ve vhodném médiu „A“ jako je voda nebo směs vody a acetonitrilu a nechá se interagovat s bazickým bioaktivním činidlem přítomném v roztoku mísitelném s médiem „A“. V závislosti na chemii bioaktivního činidla může být požadována přítomnost anorganického bazického činidla kvůli tomu, aby bioaktivní činidlo bylo přítomno ve volné bazické formě. V případě soli peptidu, jako třeba peptid acetát, může být použita anorganická báze jako je hydrogenuhličitan sodný, k odstranění acetátového iontu z peptidu což dovoluje konjugaci volné báze, iontově nebo kovalentně, s monofosfátovou skupinou oligomemího nebo polymerního substrátu.
Mikročástice podle tohoto vynálezu se připravují mikronizací polymeru nejdříve mletím, a poté mikronizací v Aljetovo mikronizeru s využitím tlakového proudu suchého dusíku. Střední velikost částic je analyzována pomocí Malvem Masterizer/E s využitím distribučního modelu a 200/5 cS silikonového oleje jako disperguj ícího činidla.
Mikročástice konjugátů podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům cestami známými z oboru, jako je parenterální podávání, orální podávání nebo topické podávání. Přednostně se podávají ve formě prášku nebo suspenze intranasálně nebo jako inhalant prostřednictvím pulmonámího systému. Jsou-li podávány parenterálně, preferuje se podávání ve formě disperzí v isotonickém médiu nebo v nevodných, absorbovatelných kapalných polyesterech tvořících gel podle popisu vU. S. Patent 5,612,052, který je zde zahrnut jako reference. Přípravky obsahující mikročástice konjugátů podle tohoto vynálezu mohou také zahrnovat množství dalších komponent. Tyto komponenty zahrnují (výčet není úplný) surfaktanty, činidla pro kontrolu viskozity, léčiva, modulátory růstu buněk, barviva, komplexační činidla, antioxidanty, další polymery jako třeba karboxymethylcelulosa, gumy jako třeba guarová guma, vosky/oleje jako jsou ricínový olej, glycerín, dibutylftalát a di(2-ethylhexyl)ftalát a pod.
• »· ·· ·· «· · «·< · · · · · * · · · • · · · 9 111 • 9 9 9 9 111
199 1119 11 1111 ·· ··»
Jsou-li použity, tvoří takovéto složky od 0,1% do asi 20%, s výhodou od 0,5 do asi 5% celkového přípravku.
Účinná množství mikročástic konjugátu podle tohoto vynálezu, která se podávají pacientům, mohou být určena lékařem nebo veterinářem a budou záviset na patřičném dávkování zamýšleném pro peptid a/nebo bioaktivní činidlo konjugované v mikročásticích. Toto dávkování bude buď známé nebo může být určeno odborníkem v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou zařazeny pro účely ilustrování a nejsou míněny jako limitující pro tento vynález.
Příklad 1
Příprava polyesteru s terminálními hydroxyly
CEG-1 byl vyroben z kaprolaktamu (137,3 g, 1,204 mol) a diethylglykolu (12,7 g, 0,12 mol) s využitím oktanoátu cínatého (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) jako katalyzátoru při poměru monomer/katalyzátor 5000:1 (1,3 ml 0,2 M toluenového roztoku). Baňka byla opatřena míchadlem a po vložení výchozích látek byla zahřívána 12 h při 150 °C pod suchým argonem. Polymer byl izolován a čištěn srážením acetonového roztoku reakční směsi v ledové vodě. Vzniklý polymer byl izolován, sušen, a poté analyzován na identitu látky, molekulární hmotnost a termální vlastnosti pomocí IR, NMR, GPC a DSC. Nezreagovaný monomer byl oddestilován za sníženého tlaku při 120 °C.
Podle příkladu 1 byla náhradou 1,3-propandiolu za diethylenglykol při různých poměrech monomer/iniciátor, připravena řada polymerů s terminálními polymery, mající různé molekulární hmotnosti. Tyto polymery zahrnují CPD-1 a CPD-2, které jsou založeny na ε-kaprolaktonu a 1,3propandiolu.
S využitím směsi 70/30 1-laktid/glykolid, 85/15 dl-laktid/glykolid, 70/30 1-laktid/glykolid nebo 80/20 1-laktid/dl-laktid byly podle příkladu 1 získány odpovídající polymery označované jako PDLG-1, PDLG-2, PD-100 a PD-101, a to za podobných podmínek a různého množství 1,3propandiolu k dosažení požadované molekulární hmotnosti (Mn) pohybující se od 1 do 20 kDa.
Příklad 2
0 0 0 0 0 0 · «0 0 00 04 · · · · · 0 · «0»
Příprava fosforylovaných polyesterů
CEG-l-Phos-5 byl připraven zCEG-1 (z Příkladu 1) a pyrofosforečné kyseliny bez použití rozpouštědla s využitím molárního poměru 4:1 pyrofosforečné kyseliny (1,3 g) ke CEG1 (5,0 g). Reakční směs byla nechána reagovat 80 min při laboratorní teplotě. Polymer byl rozpuštěn ve 30 ml acetonu a srážen ve studené vodě. Polymer byl izolován a sušen za sníženého tlaku a poté byl analyzován podle popisu v Příkladu 1. Kromě toho byl analyzován obsah fosforu pomocí elementární analýzy. Ekvivalentní hmotnost fosforylovaného produktu byla určena acidimetrií.
Za základě uvedeného postupu přípravy CEG-l-Phos-5 byly vyrobeny dvě další násady fosforylovaných CEG-1, jmenovitě CEG-l-Phos-6 a CEG-l-Phos-7. Podobně byl fosforylován CPD-2 za vzniku CPD-2-Phos-l a kopolymery PLDG-1, PLDG-2, PD-100 a PD-101 za vzniku PLDG-l-Phos-1, PDLG-l-Phos-1, PD-100-Phos-l a PD-101-Phos-l podle postupu na přípravu CEG-l-Phos-5.
Příklad 3
Příprava konjugátu fosforylovaného polyesteru/polypeptidu
CON-P3 byl připraven z Peptidů A a CEG-l-Phos-5 A (další násada CEG-l-Phos-5). CEG-l-Phos-5 A (0,9974 g) byl rozpuštěn v 10 ml acetonitrilu. Tento roztok byl zfiltrován přes filtr za účelem odstranění stop nerozpustných částic polymeru. Peptid A (199 mg) byl rozpuštěn ve 2 ml vody. V závislosti na obsahu acetátu v Peptidů A bylo do roztoku polymeru v acetonitrilu přidáno 25 mg uhličitanu sodného, aby došlo k výměně v peptidů. Roztok A byl poté přidán po kapkách k roztoku polymeru. Po přidání celého roztoku peptidů během 10 minut byl vzniklý roztok nechán míchat 0,5 h. Roztok byl poté vysrážen nalitím do studeného roztoku soli a produkt byl shromážděn pomocí centrifugace. Sraženina byla promyta destilovanou vodou a znovu centrifugována. Produkt byl poté sušen pod vakuem. Vzniklý konjugát byl analyzován na obsah peptidů s využitím elementární analýzy dusíku.
Pomocí podobného postupu jako v Příkladu 3 byly připraveny konjugáty popsané v Tabulce I, a to z peptidů a fosforylovaných polyesterů naznačených v tabulce a s využitím indikovaných poměrů a srážecích médií (PM, voda nebo isopropylalkohol).
Příklad 4
Příprava krystalických hydroxyterminálních polyglykolidových mikročástic • »» ····· * · « ř · «·< ♦ « * * * * ··· • ··♦ · · · · * ♦ · · ♦ · « · · ·
9 9 9 9-9··
9999999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
PDGLY-1 byl připraven jako tuhý krystalický materiál s využitím asi 25:1 molárního poměru glykolidu k 1,3-propandiolu. Glykolid (200 g, 1,724 mol) byl roztaven v baňce sušené v plameni kahanu pod argonem a byl přidán 1,3-propandiol (5,249 g, 69,1 mmol). Pak byl do baňky obsahující taveninu dán oktanoát cínatý (0,575 ml 0,2 M toluenového roztoku) a teplota byla zvýšena na 160 °C. Po přibližně 30 minutách byla teplota snížena na 110 °C. Nezreagovaný monomer byl odstraněn destilací při 120 °C za sníženého tlaku. Produkt byl poté rozemlet a mikronizován podle výše uvedeného postupu.
Podobným postupem jako v Příkladu 4 byl připraven PD-102 z 15/1 směsi glykolidu a 2,3-propandiolu.
Příklad 5
Příprava povrchově fosforylovaných polyglykolidových mikročástic
PDGLY-1 -Phos-2 byl vyroben tavením 9,7 g pyrofosforečné kyseliny při asi 60 °C a přidáním 4,4 g PDGLY-1 za míchání pod atmosférou argonu. Reakce byla prováděna 3 hod při stejné teplotě. Produkt byl ochlazen na asi 10 °C a poté smíchán s 20 ml studené vody. Směs byla sonifíkována po dobu 5 min, promyta třikrát s vodou a poté sušena za sníženého tlaku. Produkt byl analyzován na obsah fosforu a bylo měřeno Tm s využitím elementární analýzy a DSC.
Podobně byl PD-102 převeden na PD 102-Phos-l podle postupu na přípravu PDGLY-1Phos-2.
Příklad 6
Příprava typického polypetidového konjugátu s využitím fosforylovsaných polyglykolidových mikročástic
PICP3 byl připraven z PDGLY-1-Phos-2 a Peptidu B (50 mg) rozpuštěného ve 2 ml 50:50 směsi acetonitril:voda. 20 μΐ alikvotní podíl peptidového roztoku byl vzat jako kontrolní vzorek. PDGLY1-Phos2 (502 mg) byl přidán do viálky obsahující zbytek peptidového roztoku a sonifikován 5 minut a poté byl míchán 2 h. Produkt byl izolován centrifugací a poté sušen za sníženého tlaku. Kapalina byla analyzována pomocí HPLC kvůli množství peptidu vázaného k prášku. HPLC ukázalo, že 6,7% hmotnosti peptidu bylo navázáno. Obsah peptidu byl pomocí elementární analýzy dusíku určen jako 7,2%.
Podobným způsobem jako v Příkladu 6 byl PD102-Phosl konjugován s Peptidem B za vzniku PICP-4.
Příklad 7
Příprava Endo-karboxylovaného 85/15 Poly(dl-laktid-ko-glykolidu) (TR-100)
85/15 (molární) směs dl-laktonu a glykolidu byla polymerizována podobně jako v Příkladu 1 ovšem s využitím L-vinné kyseliny jako iniciátoru (při molárním poměru 50/1 lakton/kyselina vinná) a oktanoátu cínatého jako katalyzátoru (při poměru monomer/katalyzátor 5000/1)
Příklad 8
Fosforylace TR-100 za vzniku TR101-Phos2:
Fosforylace byla provedena podle popisu v Příkladu 2 s využitím směsi TR-100 (15 g) a pyrofosforečné kyseliny (1,244 g).
Příklad 9'
Ionická konjugace TRI00-Phosl za vzniku CON-P9, CON-P12 a CON-P15
Využitím podobné procedury jaká byla popsána v Příkladu 3, byl Peptid B (373 mg) reagován s 1,5 g TRI 00-Phosl za vzniku CON-P9. Podobně, CON-P12 byl připraven s využitím Peptidu A (400 mg) a TRI 00-Phosl (2,5 g). Pn přípravě CON-P15 byl použit studený 2propanol jako srážecí médium produkující konjugát založený na Peptidu B (400 mg) a TRI 00Phosl (2,5 g).
Příklad 10
Příprava fosforylovaného derivátu γ-cyklodextrinu
Alikvot γ-cyklodextrinu (20,0 g) byl smíchán v předsušené bance se 46,23 g anhydridu kyseliny propionové a 16,46 g pyrofosforečné kyseliny v prostředí suchého dusíku. Reaktanty byly zahřívány na 45 °C za míchání po dobu 0,5 h. Směs byla ochlazena a poté vysrážena nalitím do studené destilované vody. Produkt byl izolován a poté sušen za sníženého tlaku. Analýza odhalila, že materiál má obsah fosforu 0,43% hmotnosti a molekulovou hmotnost 1251.
Příklad 11
Příprava typického polypeptidového konjugátu fosforylovaného γ-cyklodextrinového derivátu • ·· · · 4 4 4 9
4 9 4 ♦ · · » » 4 9
9 4 9 9 4 4 9
949 9944 49 9449 44 449
Typický derivát jako GCD-Phos3 (1,7 g) byl konjugován s peptidem (např. Peptid B, 300 mg) pode popisu přípravy konjugátu z Příkladu 3 za vzniku CONG-PIOO.
Příklad 12
Příprava přípravku na lepení tkání
Fosforylovaný polyester z Příkladu 2 (0,5 g) byl rozpuštěn v methoxypropylkyanoakrylátu (9,5 g) a vzniklý přípravek byl skladován při laboratorní teplotě ve skleněné vialce (nepromyté kyselinou) po dobu několika dnů a nevykazoval žádné známky polymerizace (jak bylo indikováno pomocí nesledovatelné změny viskozity). Aplikování tohoto prostředku na lepení tkání na vlhkou kozí kůži vedla během jedné minuty ke vzniku poddajného (flexibilního) filmu na kůži.
Tabulka 1: Experimentální data pro přípravu typických konjugátů
| Konjugát | Fosforylovaný polypeptid | Peptid | Fosforylovaný polyester/peptid | PM* |
| CON-P1 | CEG1-Phos5 | B | 1,5g/373mg | h2o |
| CON-P7 | CEG1-Pbos6 | B | 2,0g/300mg | h2o |
| CON-P10 | CEG1-Phos7 | A | 3,0g/758mg | h2o |
| CON-P11 | CEG1-Phos7 | A | 1ř5g/190mg | IPA |
| CON-P13 | CPD2-Phos1 | A | 3,0g/700mg | H2O |
| CON-P14 | CPD2-Phos1 | A | 3,0g/500mg | IPA |
| CON-P4 | PDLG2-Phos1B | B | 1,5g/373mg | H2O |
| CON-P5 | PDLG2-Phos1B | C | 2,0g/333mg | h2o |
| CON-P6 | PDLG2-Phos1B | A | 1,5g/300mg | h2o |
| CON-P15 | TR100-Phos1 | A | 2,5g/400mg | IPA |
| CON-P8 | PD100-Phos1 | B | 1,5g/373mg | H2O |
| CON-P16 | PD101-Phos1 | B | 1,5g/373mg | h2o |
| PIC-P3 | PDGLY1-Phos2 | B | 0,5g/50mg | N/A |
| PIC-P4 | PD102-Phos1 | B | 0,5g/50mg | N/A |
| CONG-P100 | GCD-Phos3 | B | 1,7g/300mg | H2O |
*PM= srážecí médium
Tabulka II. Složeni a vlastnosti konjugátů a jejich prekurzorů
| Analytická data | |||||||
| Polyester Číslo | Výtěžek % | GPC Mn Mw | DSC Tm | Eq. Wt.* | Phos .% | Peptid %** | |
| TR-100 | 81,2 | 8582 | 22,384 | 1333 | |||
| PD-100 | 86,5 | 5205 | 16,3x103 | — | — | -- | -- |
| PD-101 | 88,3 | 13,3x103 | 18,6x103 | -- | — | — | — |
| PD-102 | 99,1 | — | — | — | — | — | — |
| CEG-1 | 96,0 | 2732 | 3134 | 47.5 | 7395 | ||
| CPD-1 | 91,9 | 2732 | 3595 | N/A | 22,440 | ||
| CPD-2 | 96,6 | 5788 | 8527 | 58,3 | 39,324 | ||
| PDLG-2 | 93,8 | 10x103 | 17x1O3 | — | — | -- | — |
| PDLG4-1 | 95,0 | 9388 | 13614 | ||||
| PDGLY-1 | 77,7 | — | — | — | — | — | — |
| Použitý fosforylovaný Číslo/prekursor | |||||||
| CPD2-Phos1/CPD-2 | 19,2 | 5376 | 24x103 | 53,6 | 745 | 0,85 | — |
| TR100-Phos1/TR-100 | 81,8 | 9067 | 29,656 | — | 988 | 0,68 | |
| PD100-Phos1/PD-100 | 89,0 | 6108 | 8776 | 39,3 | 1344 | 0,56 | |
| PDLG2- Phosl B/PDLG-2 | 97z2 | 8833 | 14 x103 | 46,2 | 2624 | 0,07 | |
| PD101-Phos1/PD-101 | 70,0 | 8535 | 16,188 | -- | 1110 | 0,83 | |
| PD102-Phos1/PD-102 | 76,8 | -- | — | — | — | 0,98 | — |
| CEG1-Pbos5/CEG-1 | 60,3 | 2926 | 3734 | 53.5 | 1339 | 1,11 | |
| CEG1-Phos6/CEG-1 | 69,6 | 4217 | 8825 | 41,4 | 960 | 2,11 | |
| CEG1-Phos7/CEG-1 | 52,0 | 4345 | 8593 | — | 1020 | 1,85 | |
| PDLG1-Phos1/PDLG- 1 | 78,1 | 8703 | 12,767 | 2810 | 0,19 | ||
| PDGLY1- Phos2/PDGLY-1 | 88,6 | 0,60 | |||||
| GCD-Phos3/GCD | 21,9 | — | -- | 1251 | 0,43 |
Tabulka II (pokračování)
| Analytická Data | |||||||
| Polyester Číslo | Výtěžek % | GPC Mn Mw | DSC Tm | Eq. Wt.* | Phos. % | Peptid <%)** | |
| Použitý peptid čislo/prekurzor | |||||||
| CON-P9/TR100- Phosl | 43,0 | — | B (10,96) | ||||
| CON-P12/TR100- Phosl | 11,8 | A (21,4) | |||||
| CON-P8/PD100- Phosl | 73 | 54,4 | B (11,25) | ||||
| CON-P4/PDLG2- PhoslB | 63,2 | 53,8 | B (4,9) | ||||
| CON-P5/PDLG2- PhoslB | 73,5 | 48,0 | C (4,7) | ||||
| CON-P6/PDLG2- PhoslB | 78,6 | 54,9 | A (4,8) | ||||
| CON-P1/CEG1-Phos5 | 63,4 | B (18,5) | |||||
| CON-P3/CEG1-Phos5 | 82,3 | A (12,8) | |||||
| CON-P7/CEG1-Phos6 | 33 | 47,8 | B (12,66) | ||||
| CON-P2/PDLG1- Phosl | 62,4 | B (5,4) | |||||
| CON-P11/CEG1- Pbos7 | 70,7 | A (9,94) | |||||
| CON-P10/CEG1- Phos7 | 6,8 | A (5,69) | |||||
| CON-P15/TR100- Phosl | 72,4 | — | A (6,2) | ||||
| CON-P13/CPD2- Phosl | 5,1 | — | — | — | — | A (8,78) | |
| CON-P14/CPD2- PhOSl | 75,1 | — | 57,0 | ·- | A (9,5) |
• ·· ·· 4 · ·· · ··« ♦ » · · · » · * · « ♦ · · · · · · • · 9 4 · · « · · ·
4 9 9 9 4 4 4
944 9444 49 4444 44 449
Tabulka II (pokračování)
| Analytická data | |||||||
| Polyester Číslo | Výtěžek % | GPC | DSC Tm | Eq. Wt.* | Phos. % | Peptid e (%)** | |
| Mn | Mw | ||||||
| CON-P8/PD100- Phosl | 73 | — | — | 54,4 | ·· | B (11,25) | |
| CON'P4/PLG2- PhoslB | 63,2 | ““ | 53,8 | — | — | B (4,9) | |
| CON-P5/PIG2- PhoslB | 73,5 | — | — | 48,0 | — | — | C (4,7) |
| CON-P6/PLG2- PhoslB | 78,6 | — | — | 54,9 | — | — | A (4,8) |
| CON-P16/PD101- Phosl | 61,6 | — | — | -- | — | B (4,8) | |
| PIC-P3/PDGLY1- Phos2 | 74 | — | — | — | — | — | B (7,2) |
| PIC-P4/PD102- Phosl | 87,2 | — | — | — | — | B (5,6) | |
| CONG-P100/GCD- Phos3 | 70,3 | ·· | -- | — | B (4,3) |
* Ekvivalentní hmotnost byla určena titrací na kyselé skupiny ** Založeno na elementární analýze dusíku
99 99 99 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 999
Tabulka HL Data týkající se uvolňování
| In vivo studie (ng/ml) na den | 30 | I | 1 | 1 I | 1 | t l | 1 1 | 1 | |
| 23 | : | : | • 1 | m o“ | I | ! | 0,2 | ||
| IO | OJ o“ | í | I | 1 | 0,56 | » i | 1 1 | o_ | |
| O | co o | i | 1 | v o | 0,23 | » 4 | 1 1 | COW | |
| W | Φ· co | 1 1 | 1 | o v· | 00 ď | 1 | i | 8,0 | |
| 0.25 | to | 1 | » t | 12,8 | 2,04 | 1 | s | in r- | |
| In vitro studie, kumulativní % uvolněná za určitý interval | Den 40 | cn co | 55,3 | 46,9 | 42,8 | 4,0 | 1 1 1 | I | i |
| Den 30 | co oT T“ | 51,0 | 46,5 | 39,1 | 3,8 | 1 | 1 I | t | |
| Den 25 | U> u V· | 46,8 | co -M· | i | X co | 4,6 | 1 | 1 1 | |
| Den 20 | «Ο Ό· <3) | 40,1 | 39,2 | 30,9 | o co“ | 9— | 1 | 1 » | |
| Den 15 | CO CO | 27,4 | co cř co | 25,4 | •N. CM | X co | CM <ď | xř CM | |
| Den 10 | ’φ' | co V | 29,4 | 18,5 | 2,3 | co | 4,9 | 19,4 | |
| Den 5 | co cm | °L | CM θ' CM | 9— V“ | co CM | 3,2 | σ> 'ď 1“ | ||
| Analyt | Peptid (%) | * co cď CO X | m S | CM < x | o> ·«. co X | O X | co < £ | co co CM~ £0 O | to c>L to Ξ |
| Konjugát | CON-P1 | CON-P2 | co 0. 1 Z o o | CON-P4 | CON-P5 | CON-P6 | CON-P7 | CON-P8 |
«· ·· «· * · · · ♦ · · · • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 ·
9999 99 999
| In vivo uvolněné (ng/ml)/ za den | 1 1 | I |
| 1 | 1 1 | |
| r* v o | » | |
| Λ | 1 | |
| <o | 1 | |
| 9,6 | 1 | |
| In vitro studie, Kumulativní % uvolněná za konkrétní interval | 1 | |
| 1 1 | ||
| 1 | ||
| 1 | ||
| <o of | ||
| rf v* | ||
| 10,8 | ||
| Anaiyt | co o ffi O | < i2. |
| Konjugát | CON-P9 | CON-P10 |
| ‘2 cl α •U | 30 | 1 1 | 1 » | • • | l | t ♦ | 1 1 |
| 23 | 1 | í | > 1 | i | I | 1 | |
| IO | 1 1 | 1 | ! | ! | « t | • * | |
| o T | 1 | 1 | i | I | I 1 | 1 | |
| IO | 1 | I | i < | • 1 | 1 | 1 | |
| 0.25 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| In vitro studie, Kumulativní % uvolněná za konkrétní interval | Den 40 | 1 | 1 | ||||
| Den 30 | 1 1 | 1 | |||||
| Den 25 | 1 | 1 | |||||
| Den 20 | 62,4 | » | ! | ||||
| α <y β «Ο | 6*09 | 1 | i | ||||
| ( Den 10 | 55,4 | 38,0 | 19,9 | 1 | |||
| Den 5 | 37,0 | 27,8 | (O CD* | t | |||
| Anaiyt | Peptid _ | 2» of «w» | 00 < s | ío < a | A (5,25) | m S | |
| Konjugát | CON-P11 | CON-P12 | CON-P13 | CON-P14 | CON-P15 | CON-P16 |
·· ·· • · · · » • · · * • · · · ♦ ·
9 9 9
9999
| In vivo uvolněné* (ng/ml)/ za den | 1 | 1 | i |
| * • | ! | 1 | |
| ! | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | |
| in vitro studie, kumulativní % uvolněná za konkrétní interval | CO id* | ||
| 00 cf | 1 | ||
| co ct | 1 | ||
| 00 oT | |||
| CM | T“ oT | ||
| CM* | N- irT | ||
| Analyt | P CD S | CM CD S | co co S? |
| Konjugát | PIC-P3 | PIC-P4 | 1 » O o S o a |
*Uvolňovací studie byly prováděny u krys a profil uvolňování byl monitorován určením koncentrace peptidu v séru v různých okamžicích s využitím radioimunostanovení.
**Byla použita pouze polovina běžné dávky podávané krysám.
Průmyslová využitelnost
Absorbovatelné polyestery jsou vhodné pro výrobu konjugátů s různými peptidy a bioaktivními sloučeninami, které lze využít ve farmaceutických přípravcích.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Absorbovatelný polyester, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jednu monofosfátovou funkci na řetězec absorbovatelného polyesteru.
- 2. Konjugát, vyznačující se t í m, že obsahuje absorbovatelný polyester podle nároku 1 a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, přičemž monofosfátová íunkce vytváří spojení s aminoskupinou.
- 3. Konjugát podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že peptid je vybrán ze skupiny obsahující p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NHý, Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-TrpLys-Val-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou, Nhydroxyethylpiperazinyl-acetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NEU, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou a N-hydroxyethylpiperazinyl-ethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-TrpLys-Abu-Cys-Thr-NFU, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Tuhá absorbovatelná mikročástice, vyznačující se t í m, že zahrnuje absorbovatelný polyester podle nároku 1 a přičemž má povrch, na němž se nachází více než jedno procento monofosfátových funkcí.
- 5. Konjugát, vyznačující se tím, že obsahuje absorbovatelnou mikročástici podle nároku 4 a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, přičemž monofosfátová funkce na povrchu absorbovatelné mikročástice vytváří spojení s aminoskupinou.
- 6. Konjugát podle nároku 5, vy zn a č u j í c í se t í m, že peptid je vybrán ze skupiny obsahující p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NEf, Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-TrpLys-Val-Cys-Thr-Nth, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou, Nhydroxyethylpiperazinyl-acetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfídickou vazbou a N-hydroxyethylpiperazinyl-ethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp200« • *0 »0 0« ··· 0 0 0 00 000 00000 0000 0000 000 000 000000 0000 00 0000 00 0*0Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Acylovaný nebo alkylovaný absorbovatelný polysacharid, vyznačující se tím, že má jednu nebo více terminálních monofosfátových funkcí v molekule.
- 8. Acylovaný nebo alkylovaný absorbovatelný polysacharid podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že zmíněný polysacharid je acylovaný γ-cyklodextrin.
- 9. Konjugát, vyznačující se tím, že obsahuje acylovaný nebo alkylovaný absorbovatelný polysacharid podle nároku 7 a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, přičemž mono fosfátová funkce vytváří spojení s aminoskupinou.
- 10. Konjugát podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že peptid je vybrán ze skupiny obsahující p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NfL, Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-TrpLys-Val-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou, Nhydroxyethylpiperazinyl-acetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NKh, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou a N-hydroxyethylpiperazinyl-ethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-TrpLys-Abu-Cys-Thr-NH2, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Absorbovatelný polyester podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že polyesterový řetězec obsahuje jeden nebo více monomerů vybraných ze skupiny obsahující kyselinu Lmléčnou, kyselinu D-mléčnou, kyselinu DL-mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinou, ε-kaprolakton, kyselinu ε-kapronovou, alkylenoxalát, cykloalkylenoxalát, alkylensukcinát, β-hydroxybutyrát, glykolid, kyselinu glykolovou, L-laktid, D-laktid, DL-laktid, meso-laktid, trimethylenkarbonát, p-dioxanon, l,5-dioxepan-2-on a 1,4-dioxepan-2-on a libovolný opticky aktivní izomery nebo jejich kopolymery.0 0
- 12. Absorbovatelný polyester podle nároku 11,vyznačující se tím, že dále zahrnuje jeden nebo více polyethylenglykolových segmentů kovalentně vázaných ke zmíněnému polyesteru.
- 13. Konjugát, vyznačující se t í m, že zahrnuje absorbovatelný polyester podle nároku 12 a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu, přičemž monofosfátová funkce vytváří spojení s aminoskupinou.
- 14. Konjugát podle nároku 13,vyznačujíc i se tím, že peptid je vybrán ze skupiny obsahující p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-TrpLys-Val-Cys-Thr-NPL, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou, Nhydroxyethylpiperazinyl-acetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NEL, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou a N-hydroxyethylpiperazinyl-ethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-TrpLys-Abu-Cys-Thr-NPh, kde dva Cys jsou vázány disulfidickou vazbou nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje konjugát podle nároku 2 a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
- 16. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m, že zahrnuje konjugát podle nároku 5 a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
- 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m, že zahrnuje konjugát podle nároku 9 a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
- 18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje konjugát podle nároku 13 a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
- 19. Absorbovatelný polymer podle nároku 1 pro použití jako kyselé vehiculum kyanoakrylátových přípravků.• «· 99 9 • · · · « · · • « « « • · · · · • · * · » 9 9 9 ··· ···« ♦· 9999 ♦· ···
- 20. Způsob výroby nízkotajících polyesteru nesoucího fosforylované hydroxyly mající 1% až 60% krystalinitu, vyznačující se t í m, že se polyester nesoucí hydroxyly nechá reagovat s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku polyesteru nesoucího fosforylované hydroxyly.
- 21. Způsob výroby fosforylovaného-acylovaného cyklodextrinu, vyznačující se t í m, že se acylovaný cyklodextrin nechá reagovat s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaného-acylovaného cyklodextrinu.
- 22. Způsob výroby fosforylovaného-alkyl ováného cyklodextrinu, vyznačující se tím, že se alkylovaný cyklodextrin nechá reagovat s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaného-alkylovaného cyklodextrinu.
- 23. Způsob výroby fosforylovaných mikročástic, vyznačující se tím, že se mikročástice nesoucí hydroxyl nechá reagovat s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaných mikročástic.
- 24. Způsob výroby acylovaného-fosforylovaného polysacharidu, vyznačující se tím, že se polysacharid nechá souběžně reagovat se zahřívanou směsí pyrofosforečné kyseliny a acylačním činidlem za vzniku acylovaného-fosforylovaného polysacharidu.
- 25. Způsob výroby acylovaného-fosforylovaného polysacharidu podle nároku 24, vyznačující se t í m, že polysacharidem je cyklodextrin a acylačním činidlem je anhydrid kyseliny propionové nebo kyseliny octové.
- 26. Fosforylovaný roubovaný acylovaný cyklodextrin, vyznačující se t í m, že cyklodextrin má jednu nebo více monofosfátových funkcí.
- 27. Způsob výroby fosforylovaného roubovaného acylovaného cyklodextrinu, vyznačuj ící se t í m, že se monomer zahřívá s acylovaným cyklodextrinem v přítomnosti katalytického množství oktanoátu cínatého po dobu 2 až 24 hodin při teplotách 100 °C až 200 °C za vzniku reakční směsi obsahující roubovaný acylovaný cyklodextrin, reakční směs se poté rozpustí v acetonu za vzniku acetonového roztoku; acetonový roztok se vysráží v ledové vodě, sraženina * φφ φ» φφ φφ φ «·· φ φ « φ * · φφφ • · φ φ φφφφ β · φ · φ φφφφ φ φ · φ φ φ φφφ φφφ ΦΦΦΦ ·· 4ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ se izoluje a suší se za vzniku suché sraženiny, která se pak nechá reagovat s přebytkem pyrofosforečné kyseliny za vzniku fosforylovaného roubovaného acylovaného cyklodextrinu.
- 28. Konjugát, vyznačující se t i m, že zahrnuje fosforylovaný roubovaný acylovaný cyklodextrin a peptid a/nebo bioaktivní činidlo, kde peptid a bioaktivní činidlo mají alespoň jednu interaktivní aminoskupinu a monofosfátová funkce vytváří spojení s aminoskupinou.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13147298A | 1998-08-10 | 1998-08-10 | |
| US9587598P | 1998-08-10 | 1998-08-10 | |
| PCT/US1999/018146 WO2000009166A2 (en) | 1998-08-10 | 1999-08-10 | Phosphorylated polymers and conjugates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001424A3 true CZ2001424A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=27378015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001424A CZ2001424A3 (cs) | 1998-08-10 | 1999-08-10 | Fosforylované polymery a jejich konjugáty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001424A3 (cs) |
-
1999
- 1999-08-10 CZ CZ2001424A patent/CZ2001424A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK74495A3 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters with bioactive polypeptides and a method of preparation thereof | |
| US5672659A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| JP3476775B2 (ja) | 生物分解性ポリエステルおよび生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体 | |
| US5863985A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| US6555156B1 (en) | Process for making absorbable microparticles | |
| US20060210641A1 (en) | Absorbable microparticles | |
| WO2006118461A2 (en) | Modular bioresorbable or biomedical, biologically active supramolecular materials | |
| EP1105161B1 (en) | Phosphorylated polymers and conjugates thereof | |
| US8614291B2 (en) | Phosphorylated polymers and conjugates thereof | |
| KR100369764B1 (ko) | 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체 | |
| EP1203591B1 (en) | biodegradable polyesters for forming ionic molecular conjugates with bioactive polypeptides | |
| KR100405879B1 (ko) | 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체 | |
| AU2003264305B2 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| CZ20002654A3 (cs) | Absorbovatelné mikročástice | |
| CZ20002640A3 (cs) | Způsob výroby absorbovatelných mikročástic | |
| HK1088250A (en) | Biodegradable polyester and ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |