CZ20014302A3 - Sulfonylaminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Sulfonylaminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20014302A3
CZ20014302A3 CZ20014302A CZ20014302A CZ20014302A3 CZ 20014302 A3 CZ20014302 A3 CZ 20014302A3 CZ 20014302 A CZ20014302 A CZ 20014302A CZ 20014302 A CZ20014302 A CZ 20014302A CZ 20014302 A3 CZ20014302 A3 CZ 20014302A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20014302A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Thomas Brain
William Cantrell
Andrew James Culshaw
Edward Karol Dziadulewicz
Terance William Hart
Timothy John Ritchie
Liladhar Waykole
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20014302A3 publication Critical patent/CZ20014302A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sulfonylaminoderivátů, způsobů jejich přípravy, jejich použití jako farmaceutických prostředků a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sulfonylaminoderiváty.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje podle zejména sloučeninu obecného vzorce IA
O R9
R-C-X^S-JO-NH-CI-b-CH II II * XR10
O O H jednoho provedení (IA) fc ve kterém
R5a znamená skupinu obecného obecného vzorce -N(R7A)R8A, vzorce ve kterých
-Xa-R6a nebo skupinu
X*
16A
7A
8A znamená piperidinylenovou skupinu nebo piperazinylenovou skupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo mono- či di- (Ci-C5alkyl} amino-C2~C5alkylovou skupinu, a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo má významy jako R7A, »··ι
X1 znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce IA'
(IA' ) ve kterém n znamená nulu nebo 1,
X3 znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
a) X4 znamená přímou vazbu, R3A a R4A společně znamenají ethylenovou skupinu a m je 2, nebo
b) X4 znamená přímou vazbu, R3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů nebo heteroaralkylovou skupinu obsahující 6 až 9 uhlíkových atomů, R4A znamená atom vodíku, a m znamená 1 nebo 2 nebo 3, nebo
c) X4 znamená skupinu obecného vzorce -CH(R12)-, R3A znamená atom vodíku a R4A a R12 společně znamenají propylenovou skupinu a m znamená 1, nebo R4A a R12 společně znamenají ethylenovou skupinu a m znamená 2,
X2 znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce IA''
C(O)R (IA ) ve kterém Λ
X3 znamená skupinu CH nebo atom dusíku, a
R11 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu obecného vzorce -NR1aR2a, ve kterém
R1A a R2a nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají pěti- až sedmi-členný heterocyklický kruh, a
R a R nezávisle na sobe znamenají fenylovou skupinu nebo pyridinový zbytek, a její soli.
Rozumí se, že výše definované sloučeniny mohou ve své struktuře nést substituenty, např. mohou nést vhodné v
substituenty ve fenylové nebo alkylenové části, např. fenylová skupina a pyridinový zbytek ve významu substituentů R9 a R10 mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu, a ve významu substituentu R3A může být alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo arylovou skupinou, aralkylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, heteroaralkylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Amino-částí definovaného aminokarbonylového nebo amidového seskupení může být libovolné vhodné aminoseskupení, např. cyklické nebo alifatické nebo γ může nést další substituující seskupení.
Předkládaný vynález poskytuje zejména amid kyseliny
2-(2,2-difenylethylamino)-5-(4-aminokarbonylpiperidin-l-sulfonyl)benzoové nebo amid kyseliny -5-(aminokarbonylalkylenaminosulfonyl)benzoové obsahující v alkylenové části 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich soli.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R2 nezávisle znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmi-členný heterocyklický kruh,
a) R3 a R4 znamenají společně ethylenovou skupinu a m znamená 2, nebo
b) R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R4 znamená atom vodíku a m znamená 1 nebo 2 nebo 3, n znamená nulu nebo 1, a
R5 znamená skupinu obecného vzorce -X-R6 nebo skupinu obecného vzorce -N(R7)R8, ve kterých
X znamená skupinu r
'r R6 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 uhlíkové
atomy, alkenylovou skupinu obsahuj ící 3 až 4 uhlíkové
v atomy, alkynylovou skupinu obsahuj ící 3 až 4 uhlíkové
atomy, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4
uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R7 znamená aminoalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy nebo mono- či di-(Ci-Csalkyl) amino-C2-C5alkylovou skupinu, a
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo má význam uvedený pro R7, a jejich soli.
Alkylovýrai skupinami a částmi sloučenin obecného vzorce IA nebo obecného vzorce I mohou být řetězce přímé nebo rozvětvené. Vhodně jsou alkylovými skupinami přímé řetězce.
Heterocyklické skupiny mohou být nasycené nebo nenasycené a mohou obsahovat v heterocyklů jeden či více dalších atomů, např. atom kyslíku nebo atom síry. Mezi příklady patří piperidin-l-ylová skupina, morfolin-l-ylová skupina, 3,6-dihydro-2.H.pyridin-l-ylová skupina, thiomorfolin-l-ylová skupina, pyrrolin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, thiomorfolin-4-ylová skupina, 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-ylová skupina, 2,5-dihydropyrrol-l-ylová skupina a 4-difluorpiperidin-l-ylová skupina, přičemž mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma atomy halogenu.
Sloučeniny podle vynálezu existují ve volné formě nebo ve formě soli, například adiční soli s kyselinou. Rozumí se že vynález zahrnuje jak sloučeniny obecného vzorce IA, tak i sloučeniny obecného vzorce I, a to jak ve volné formě, tak ve formě soli, například trifluoracetátu nebo soli s kyselinou chlorovodíkovou. Mezi příklady vhodných farmaceuticky r přijatelných adičních solí s kyselinou pro farmaceutické použití podle vynálezu patří zejména sůl s kyselinou chlorovodíkovou.
V obecném vzorci IA jsou výhodné následující významy, a to nezávisle, společně nebo v libovolné kombinaci nebo subkombinaci:
a' ) R5a znamená nesubstituovanou piperazinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, ethylovou skupinou, benzylovou skupinou,
2-pyridinylovou skupinou, methoxyethylovou skupinou, karboxymethylovou skupinou nebo skupinou -CH2CHCH2, nebo piperidinový zbytek substituovaný methylovou skupinou, znamená skupinu obecného vzorce N(R7A)R8A, ve kterém R7a znamená aminopropylovou skupinu, aminobutylovou skupinu, dimethylaminopropylovou skupinu, diethylaminopropylovou skupinu, dibutylaminoethylovou skupinu, dimethylaminobutylovou skupinu, nebo dimethylaminopentylovou skupinu, a fl A
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, aminopropylovou skupinu, aminobutylovou skupinu, dimethylaminopropylovou skupinu nebo dimethylaminobutylovou skupinu, znamená skupinu obecného vzorce
- (CH2) n-CH (R4a) - (CH2) 2-N (R3a)ve kterém n znamená nulu nebo 1, a
R3a a R4a společně znamenají ethylenovou skupinu, znamená skupinu obecného vzorce -CH (R4a) - (CH2)m-CH (R12) -NH-, ve kterém m znamená 1 nebo 2, a
Ría a R12 společně znamenají propylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, znamená skupinu obecného vzorce
- (CH2)n-CH2-(CH2)m-N (R3A)-, ve kterém i-J Ψ*Ί ΤΎΊ Γ, A -»** » -1 T -1 Ί ·»-. Λ t-% Λ T ť-liUlLLtlia iiUlU J. f m znamená 1 nebo 2 nebo 3, a
R3a znamená atom vodíku, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, fluorethylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, cyklobutylmethylovou skupinu, skupinu -CH (CH3) CeH^, cyklohexylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, propynylovou skupinu, butynylovou skupinu, pentynylovou skupinu, benzylovou skupinu, »··· c ) X2
d) R9 a ď ' ) R9 R10 methylbenzylovou skupinu, fluorbenzylovou skupinu, trifluormethylbenzylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu, pyridinylmethylovou skupinu, methylisoxazolylmethylovou skupinu, methylthiazolylmethylovou skupinu nebo thiofenmethylovou skupinu, znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce IA'', ve kterém
X3 znamená skupinu CH, a
Ru znamená methylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu N (CH3) CH2CH3, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, dihydropyridinylovou skupinu, dihydropyrrolylovou skupinu nebo difluorpiperidinylovou skupinu, znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce IA'', ve kterém
X3 znamená atom dusíku, a
R11 znamená morfolinylovou skupinu,
R10 znamenají fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná atomem halogenu, znamená fenylovou skupinu, a znamená pyridinový zbytek.
V obecném vzorci I jsou výhodné následující významy, a to nezávisle, společně nebo v libovolné kombinaci nebo subkombinaci :
a1) R1 a R2 znamenají nezávisle methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
a2) R1 a R2 znamenají společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány piperidin-l-ylovou skupinu, morfolin-1— ylovou skupinu, 3,6-dihydro-2.H.pyridin-l-ylovou skupinu, thiomorfolin-l-ylovou skupinu nebo pyrrolin-1-ylovou skupinu.
b1) R3 a R4 společně znamenají ethylenovou skupinu, a «··· *· m znamená 2.
b2) R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, a m znamená 1 nebo 2 nebo 3, zejména 1.
c) n znamená nulu nebo 1.
d1) R5 znamená skupinu obecného vzorce -X-R6 , ve kterém
R6 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, např. methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, 3-propenylovou skupinu, methoxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, nebo benzylovou skupinu, a
X znamená významy uvedené výše. d2) R5 znamená skupinu obecného vzorce -N(R7)Ra, ve kterém
R7 znamená aminopropylovou skupinu, aminobutylovou skupinu, dipropylaminoethylovou skupinu, dimethylaminopropylovou skupinu, dimethylaminobutylovou skupinu, diethylaminopropylovou skupinu nebo dimethylaminopentylovou skupinu, a
R8 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, aminopropylovou skupinu, aminobutylovou skupinu, dimethylaminopropylovou skupinu nebo dimethylaminobutylovou skupinu.
Kromě předešlého předkládaný vynález přípravy sloučeniny obecného vzorce IA, poskytuje také způsob přičemž tento způsob zahrnuj e:
podrobení sloučeniny obecného vzorce IIA
HO-C-X-S—X*—NH-CH-—CH (IIA) δ δ 'R” ve kterém
X1, X2, R9 a R10 mají významy uvedené pro obecný vzorec IA, reakci s aminem, například obecného vzorce IIIA
H-R5* (ΙΙΙΑ) ve kterém
R5A má významy uvedené pro obecný vzorec IA, a izolaci získané sloučeniny, například obecného vzorce IA, ve volné formě nebo ve formě soli, například ve formě adiční soli s kyselinou.
Předkládaný vynález poskytuje také způsob přípravy amidu kyseliny 2-(2,2-difenylethylamino)-5-(4-aminokarbonylpiperidin-l-sulfonyl)benzoové nebo amid kyseliny -5-(aminokarbonylalkylenaminosulfonyl)benzoové obsahující v alkylenové části 2 až 4 uhlíkové atomy, například sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, nebo jejich soli, přičemž tento způsob zahrnuje podrobení amidu kyseliny 2-(2,2-difenylethylamino) -5-(4-karboxypiperidin-l-sulfonyl)benzoové nebo amid kyseliny -5-(karboxyalkylenaminosulfonyl)benzoové obsahující v alkylenové části 2 až 4 uhlíkové atomy, například sloučeniny obecného vzorce II
R4
(II)
HO.
ve kterém
R1, R2, R3, R4, man mají významy uvedené pro obecný vzorec I, reakci s aminem, např. obecného vzorce lil
H-R5 (III) ve kterém
R5 má významy uvedené pro obecný vzorec I, a izolaci získané sloučeniny, například obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě soli, například ve formě adiční soli s kyselinou.
»*·»·* * * ·· • · · · · 00* β·0 * · · ·
Reakci lze provést podle obvyklých postupů, například v prvním kroku vytvořením chloridu kyseliny např. pomocí thionyl— chloridu a katalytického působení N,N-dimethylformamidu v inertním rozpouštědle, např. dichlormethanu, při pokojové teplotě, následovaném krokem, který zahrnuje přidání chloridu kyseliny ke směsi aminu a např. triethylamin, při teplotě 10 °C. Výsledkem zpracování pomocí vody následovaného precipitací, např. z ethylacetátu, je volná báze. Solné formy se připravují obvyklými postupy, které jsou odborníkům v oboru známy.
V příkladech jsou použity následující zkratky:
DMF - dimethylformamid, DMSO - dimethylsulfoxid, EDTA kyselina ethylendiamintetraoctová, EtOAc - ethylacetát, IPA isopropanol, RT - pokojová teplota, TBME - t-butylmethylether, TBTU - (O-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluorborát, TEA - triethylamin, TFA - kyselina trifluoroctová, THF - tetrahydrofuran.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava {2- (2,2-difenyl-ethylamino)-5-[4-(4-isopropyl-piperazin-l-karbonyl)-piperidin-1-sulfonyl]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanonu (obecný vzorec I: R1 + R2 + N = morfolin-4-yl, R3 + R4 = ethylen, m = 2, n — nula, R5 = 4-isopropyl-piperazin-l-yl)
a) Pětilitrová baňka se naplní 130,2 g {2-(2,2-difenyl-ethylamino) -5-[4-(4-karboxy)-piperidin-l-sulfonyl]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanonu, 1,3 1 dichlormethanu, 0,82 g DMF a thionylchloridem (18,1 ml, 29,51 g) . Suspenze se míchá při pokojové teplotě, pevné látky se rozpustí přibližně po 2 hodinách. Těkavé látky se odstraní pomocí rotační odparky při 30 °C, ve vakuu vytvořeném odparkou, a poté se surový chlorid kyseliny
opětně rozpustí v 300 ml dichlormethanu. Roztok chloridu kyseliny se přidává ke směsi 47,60 g isopropylpiperazinu, 98,09 g TEA a 1 1 dichlormethanu při -10 °C po dobu 1 hodiny. Dále jsou z reakční směsi odstraněny těkavé látky pomocí rotační odparky. Výparek promyje 2 x 500 ml vody, poté suší pomocí síranu odparky při 35 °C a ve se suspenduje ve 2,0 1 EtOAc a
500 ml roztoku chloridu sodného a sodného. Objem se pomocí rotační vakuu, vytvořeném odparkou, sníží přibližně na 500 ml a poté se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 17 hodin. Suspenze se poté filtruje a suší ve vakuu při 40 °C, jehož výsledkem je sloučenina v podobě volné báze.
uvedená v názvu
b) Pětilitrová baňka se naplní 121,3 g výše uvedené sloučeniny, 1,2 1 dichlormethanu, a 17,38 g 37% kyseliny chlorovodíkové. Po míchání po dobu 30 min. se odstraní těkavé látky pomocí rotační odparky a výparek se trituruje vil ΪΡΑ. Poté se suspenze filtruje a suší při 40 °C ve vakuu, čehož výsledkem je surová hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v názvu.
c) Dvoulitrová baňka se naplní 133,7 g výše uvedené surové hydrochloridové soli, 13 g silikagelu a 1,3 1 dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 15 min. při pokojové teplotě a poté filtruje. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Rozpouštědlo se odstraní pomocí rotační odparky. Výparek se suspenduje ve směsi 1,0 1 IPA a 100 ml vody a zahřívá se pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a poté míchá po dobu 17 hodin. Výsledná suspenze se filtruje a suší. Výsledná pevná látka se suspenduje v 1,0 1 acetonu a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Suspenze se ochladí na pokojovou teplotu a míchá po dobu 3 dní. Dále se suspenze filtruje a suší při 60 °C ve vakuu po dobu 2 dní, čehož výsledkem je sloučenina uvedená v názvu ve formě hydrochloridové soli.
V následujících příkladech se připravují sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém
R3A a R4a společně znamenají ethylenovou skupinu, m znamená 2,
X3 znamená skupinu CH, a
R5a znamená skupinu obecného vzorce -Xa-R6a, ve kterém
XA znamená piperazin-1,4-ylenovou skupinu, obdobným způsobem jako v příkladu 1:
Příklad R11 n r6A r9/r10
2* morfolin-4-yl 0 -ch3 fenyl
3* 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 0 -ch3 fenyl
4 piperidin-l-yl 0 -ch3 fenyl
5* morfolin-4-yl 0 -ch2ch3 fenyl
6 thiomorfolin-4-yl 0 -ch3 fenyl
7* morfolin-4-yl 0 benzyl fenyl
8 -N(CH3)CH2CH3 0 —ch3 fenyl
9* morfolin-4-yl 0 -ch2chch2 fenyl
10* morfolin-4-yl 0 -ch2ch2och3 fenyl
11* 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 0 -CH (CH3) CH3 fenyl
12* morfolin-4-yl 0 2-pyridinyl fenyl
13 2,5-dihydropyrrol-l-yl 0 -CH3 fenyl
14 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 1 -ch3 fenyl
15 morfolin-4-yl 0 -CH2C(0)OH fenyl
1.1 morfolin-4-yl 1 -ch3 fenyl
1.2 -ch3 0 -ch3 fenyl
1.3 morfolin-4-yl 0 -ch3 4-Cl-fenyl
1.4 -c5h9 0 -ch3 fenyl
1.5 -c6hu 0 —ch3 fenyl
1.6 morfolin-4-yl 0 —ch3 4-F-fenyl
1.7 4-difluorpiperidin-l-yl 0 -ch3 fenyl
1.8 morfolin-4-yl 0 -H fenyl
* ve formě trifluoracetátu
V následujících příkladech se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R3a a R4A společně znamenají ethylenovou skupinu, m znamená 2,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -N(R7)RS, obdobným způsobem jako v příkladu 1:
Příklad -nrr2 n R7 R8
16 3,6-dihydro-2H- -pyridin-l-yl 0 - (CH2) 3n <ch3 ) 2 -(CH2)3N(CH3)2
17 morfolin-4-yl 0 - (CH2) 4NH2 - (CH2) 3nh2
18 morfolin-4-yl 0 - <ch2> 3n (CH3) 2 - (CH2) 4N(CH3)2
19 morfolin-4-yl 0 -(CH2)3N(CH3)2 -ch3
20 morfolin-4-yl 0 -<CH2)3N(CH2CH3)z -H
.21 morfolin-4-yl 0 -(CH2)2N[ (CH2CH(CH3)2]2 -H
22 morfolin-4-yl 0 -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2 -H
V následujících příkladech se připravují sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém n znamená 0, m znamená 2,
X4 znamená přímou vazbu, a
R3a a R4A znamenají společně ethylenovou skupinu, a
R11 znamená morfolin-4-ylovou skupinu, obdobným způsobem jako v příkladu 1:
Příklad r5A X3 X5 R9 R10
3.1 4-methylpiperazin-l-yl N c fenyl fenyl
3.2 4-methylpiperazin-l-yl C N fenyl fenyl
3.3 l-methyl-piperidin-4-yl N C fenyl fenyl
3.4 4-methylpiperazin-l-yl C c fenyl pyridin
V následujících příkladech se připravují sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém R3a znamená atom vodíku, φ φ φ
Φ · φ φ
R5A znamená 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu,
R9 a R10 znamenají fenyl,
R11 znamená morfolin-4-ylovou skupinu, n znamená O,
X3 a X5 znamenají skupinu CH, a
X4 znamená skupinu obecného vzorce -CH(R12)-, obdobným způsobem jako v příkladu 1:
φφφ φ φ φ
Příklad r4A + r12 SpOle£n£ m
4.1 propylen 1
4.2 ethylen 2
V následujících příkladech se připravují sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém
RlA a R2a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají morfolin-4-ylovou skupinu,
R4a znamená atom vodíku, a
R5A znamená skupinu obecného vzorce -Xa-R6a, ve kterém XA znamená piperazin-l,4-ylenovou skupinu, obdobným způsobem jako v příkladu 1:
Příklad R3a m n RfiA
23 -ch3 1 1 -ch3
24* -ch3 1 1 -CH (CH3)CH3
25* benzyl 1 0 —ch3
26* cyklohexyl 1 0 -ch3
27* -CH3 1 0 -CH (CH3)CH3
28* benzyl 1 1 -CH (CH3)CH3
29 -H 2 1 -CH (CH3}CH3
30 -ch3 3 1 —ch3
5.1 -ch2c3h5 2 0 -ch3
5.2 2-methylbenzyl 2 0 -ch3
5.3 2-fluorbenzyl 2 0 -ch3
5.4 3-methylbenzyl 2 0 -ch3
5.5 3-fluorbenzyl 2 0 -ch3
ft · • a ft · ftft ··
r • · • • t ·# ft
• « « ft • · · • · »·
• ft • ft· * · *·
Příklad R3a m n r6a
5.6 4-methylbenzyl 2 0 -ch3
5.7 4-fluorbenzyl 2 0 -ch3
5.8 -ch2ch2f 2 0 -ch3
5.9 -CH(CH3)C6H5 2 0 -ch3
5.10 -CH2CH(CH3)2 2 0 -ch3
5.11 -CH2C(CH2)CH3 2 0 -ch3
5.12 2-trifluormethylbenzyl 2 0 -ch3
5.13 3-trifluormethylbenzyl 2 0 -ch3
5.14 4-trifluormethylbenzyl 2 0 -ch3
5.15 3-methoxybenzyl 2 0 -ch3
5.16 4-methoxybenzyl 2 0 -ch3
5.17 2-nitrobenzyl 2 0 -ch3
5.18 3-nitrobenzyl 2 0 -ch3
5.19 pyridin-3-ylmethyl 2 0 -ch3
5.20 pyridin-4-ylmethyl 2 0 -ch3
5.21 -CH2CHCH2 2 0 -ch3
5.22 -ch2cch 2 0 -ch3
5.23 5-methylisoxazol-3-ylmethyl 2 0 -ch3
5.24 2-methylthiazol-4-ylmethyl 2 0 -ch3
5.25 -CH2CHC(CH3) 2 2 0 -ch3
5.26 -CH2CHCHCH3 2 0 —ch3
5.27 -CH2C6Hu 2 0 -ch3
5.28 -ch2c4h7 2 0 -ch3
5.29 -ch2ccch3 2 0 -ch3
5.30 thiofen-3-ylmethyl 2 0 -ch3
5.31 thiofen-2-ylmethyl 2 0 -ch3
5.32 -ch2ccch2ch3 2 0 -ch3
5.33 -CH(CH3)2 2 0 -ch3
Charakterizující data «»«« ·· • · • * · • « · * • · · *
Μ ·· • · · » · » · · • » t · ♦ *
Φ »*· *· ·
Zjistilo se, že sloučeniny z výše uvedených tabulek vykazují při kapalinové chromatografii s vysokou rozlišovací schopností (HPLC) následující retenční časy [min]:
[min]
5, 91*
5, 68*
6, 22* 5,43** 23,55*** 5,24**
25,93*** 5,09** 23,98*** 23,89*** 6, 37*
23,68*** 5,10**
6,17**** 5,28**** 4,95***** 6,00**** 6,4****
6,82****
[min]
24,95***
5, 90*
6,23*
5,35*
5,75*
5,833*
6,367* 6,100* 6,250*
6,167* 6,45*
6,200* 5,4 67 6,167* 5,900*
6,338*
6,998*
6,983* 7,03* [min]
6,083*
6,100*
6,067*
5,967*
4,767*
4,667*
5,567*
6,02*
6,138*
6,087*
6,558*
6,382*
6,932*
6,547*
6,26*
6,453*
5,7' ^ *****
6,510*
Podmínky HPLC:
*: Kolona Hypersil C 18 BDS s velikostí částic 3 μιη, gradientová eluce pomocí 10 až 100% roztoku kyanomethanu ve vodě s přídavkem 0,1 % TFA po dobu 10 minut **: Kolona Kingsorb C 18 o rozměrech 50 x 4,6 mm s velikostí částic 3 μπι, rychlost toku 3 ml/min, gradientová eluce pomocí směsi 90 % vody, s přídavkem 10 mmol octanu amonného a 0,3 % kyseliny mravenčí, a 10 % kyanomethanu až 100% kyanomethanu po dobu 10 minut ·«·» 99
***: Kolona Nucleosil C 18 o rozměrech 2 5 cm X 4,6 mm s
velikostí částic 5 μιη, gradientová eluce pomocí 10 až
100% roztoku kyanomethanu ve vodě s přídavkem 0,1 % TFA
po dobu 40 minut
****: Kolona Waters Symmetry C 18 o rozměrech 5 X 0,46 cm s
velikostí částic 3 μιτι, gradientová eluce pomocí 10 až
100% roztoku kyanomethanu ve vodě s přídavkem 0,1 % TFA
po dobu 10 minut *****: Kolona Kingsorb C 18 o rozměrech 30 x 4,6 mm s velikostí částic 3 μτη, gradientová eluce pomocí 10% kyanomethanu ve vodě s přídavkem 0,1 % TFA kyanomethanu po dobu 10 minut roztoku až 100% x1,
X2
Sloučeniny obecného vzorce IIA, ve kterém R9 a R10 mají výše uvedené významy, a znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce r^nr“
ve kterém
R1a a R2a znamenají nezávisle jeden na druhém alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají pětiaž sedmičlenný heterocyklický kruh, lze připravit pomocí známých způsobů, např. podle následujícího reakčního schématu;
Vo
Q-Jr pai>
,1A (aA)
R,!b fí
Ο-Χ'-jpi-NH, O o //
C—' (VIA)
HN.
(KA) r» (VIIIA) R,s°v .8 , x xC-XÍ-S-ť-NH-CHxC n' I' ' (cA) (VIIA) (dA) (VA) (VA)
ve kterém Hal znám' znamená atom halogenu, např. atom chloru, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy například ethylovou skupinu, a
X1, X2, R1A, R2A, R5 a R10 znamenají významy definované pro obecný vzorec IA.
Každý z kroků výše uvedené reakce lze provést v souhlasu s obvyklými postupy, které jsou v oboru dobře známé, které jsou například ilustrovány v následujících příkladech nebo analogicky k nim. Například v kroku (aA) lze obvykle podrobit sloučeninu vzorce XIIA reakci například s kyselinou chlorsulfonovou nebo s kyselinou chlorsulfonovou následovanou thionylchloridem. V kroku (bA) lze sloučeninu obecného vzorce XIA podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce XA a např. triethylaminem v přítomnosti rozpouštědla, jako například acetonitrilu a acetonu při 0 °C. V kroku (cA) lze sloučeninu obecného vzorce IXA podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce VIIIA při pokojové teplotě v přítomnosti rozpouštědla, jako například acetonitrilu, acetonu nebo ethylacetátu, přičemž výhodný je ethylacetát. Výhodně lze použít nadbytek sloučeniny obecného vzorce VIIIA, např. 10% nadbytek. V kroku (dA) lze sloučeninu obecného vzorce VIIA podrobit reakci s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce VIA, např. 10% nadbytkem, v přítomnosti např. kyseliny trifluoroctové a desikantu, např. trimethyl-orthoacetátu. Redukce v kroku (eA) lze dosáhnout např. pomocí hydrogenace pomocí 10 % palladia na uhlí v přítomnosti rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu. Hydrolýzy esteru obecného vzorce IVA v kroku (fA) lze dosáhnout v přítomnosti báze, jako např. hydroxidu sodného, v rozpouštědle, jako např. ethanolu, methanolu, acetonu nebo tetrahydrofuranu, výhodně tetrahydrofuranu. V některých z výše uvedených kroků lze reaktanty před vstupem do reakce zahřát.
Sloučeniny obecného vzorce IIA, ve kterém X1, R9 a R10 mají výše uvedené významy, a ····
X2 znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce
ve kterém
R1X znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, lze připravit pomocí známých způsobů, např. podle následujícího reakčního schématu:
ve kterém
Hal znamená atom halogenu, např. atom chloru,
R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, např. ethylovou skupinu, y znamená 1, a
M znamená jednomocný atom kovu, nebo y znamená 1/2, a
M znamená dvojmocný atom kovu, a
X1, R9, Rxo a Rlx mají významy definované pro obecný vzorec IA.
Mezi příklady atomu kovu patří například atomy alkalických kovů, např. atom lithia (Li), atom sodíku (Na) a atom draslíku (Κ) , atomy kovů alkalických zemin, např. atom hořčíku (Mg), nebo atom manganu (Μη) , atom železa (Fe), atom zinku (Zn) nebo atom stříbra (Ag).
Sloučeniny obecného vzorce IIA, ve kterém X1, R9 a R10 mají výše uvedené významy, a X2 znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce
R1ANRW
/Λ =N ve kterém
R1a a R2a znamenají nezávisle jeden na alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, lze připravit pomocí známých způsobů, např. podle následujícího reakčního schématu:
,1A
Hal.
C=O
-Hal
HN ,2A
R (VIIIA) r’anr“ C=O r’\rw
C=O /-Cý-Hal ,¾ VTV Hal O '—N O '—N fsj (DtC)
-N (XIC) (XC)
(IIA) (IVC) ve kterém
Hal znamená atom halogenu, např. atom chloru,
0000
R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, např. ethylovou skupinu, a
X1, R1A, R2a, R9 a R10 mají významy definované pro obecný vzorec IA.
Sloučeniny obecného vzorce VIIA, ve kterém X1, R9 a R10 mají výše uvedené významy, a X2 znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce
Ό ve kterém
R11 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, lze připravit pomocí známých způsobů, např. podle následujícího reakčního schématu:
(ΧΙΒζ
CVD)
(VID) * (IIA) ve kterém
Hal znamená atom halogenu, např. atom chloru,
R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, např. ethylovou skupinu, y znamená 1, a
M znamená jednomocný atom kovu, nebo
y znamená 1/2, a
M znamená dvojmocný atom kovu, a
X1, R9, R10 a R11 mají významy definované pro obecný vzorec IA.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit pomocí známých způsobů, např. podle následujícího reakčního schématu:
ve kterém
Hal znamená atom halogenu, např. atom chloru,
R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, např. ethylovou skupinu, a
R1, R2, R3, R4, man mají významy definované pro obecný vzorec I.
Každý z kroků výše uvedené reakce lze provést v souhlasu s obvyklými postupy, které jsou v oboru dobře známé, které jsou například ilustrovány v následujících příkladech nebo analogicky k nim. Například v kroku {a} lze obvykle podrobit sloučeninu vzorce XII reakci například s kyselinou chlorsulfonovou nebo s kyselinou chlorsulfonovou následovanou thionylchloridem. V kroku (b) lze sloučeninu obecného vzorce XI podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce X a např. triethylaminem v přítomnosti rozpouštědla, jako například acetonitrilu a acetonu při 0 °C. V kroku (c) lze sulfonamid obecného vzorce IX podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII při pokojové teplotě v přítomnosti rozpouštědla, jako například acetonitrilu, acetonu nebo ethylacetátu, přičemž výhodný je ethylacetát. Výhodně lze použít nadbytek sloučeniny obecného vzorce VIII, např. 10% nadbytek. V kroku (d) lze sloučeninu obecného vzorce VII podrobit reakci s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce VI, např. 10% nadbytkem, v přítomnosti např. kyseliny trifluoroctové a desikantu, např. trimethyl-orthoacetátu. Redukce v kroku (e) lze dosáhnout např. pomocí hydrogenace pomocí 10 % palladia na uhlí v přítomnosti rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu. Hydrolýzy esteru obecného vzorce IV v kroku (f) lze dosáhnout v přítomnosti báze, jako např, hydroxidu sodného, v rozpouštědle, jako např. ethanolu, methanolu, acetonu nebo tetrahydrofuranu, výhodně tetrahydrofuranu. V některých z výše uvedených kroků lze reaktanty před vstupem do reakce zahřát.
Sloučeniny vzorců IIIA, VB, VIA, VIB, VIC, VID, VIIB, VIIIA, XA, XIB, XIC a XIIIB jsou známé nebo je lze připravit z odpovídajících známých sloučenin. Sloučeniny vzorců III, VI, VIII, X a XII jsou známé nebo je lze připravit z odpovídajících známých sloučenin.
Příklad SI
Příprava {2-<2,2-difenyl-ethylamino)-5-[4-(4-karboxy)-piperidin-l-sulfonyl]-fenyl}-morfolin-4-yl-methanonu
(obecný vzorec II: R1 + R2 + N = morfolin-4-yl, R3 + R4 = ethylen, m = 2, n = nula)
a) Dvoulitrová baňka se naplní 180,3 g anhydridu kyseliny isatinové a kyselinou chlorsulfonovou (367 ml, 643,9 g). Směs se poté míchá při pokojové teplotě po dobu 21 hodin. Po dobu 2 hodin se přidává thionylchlorid (80,6 ml, 131,5 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Dále je reakční směs zpracovávána pomocí pomalého lití reakční směsi přes 4,5 kg ledu s mícháním. Výsledná suspenze se filtruje a filtrační koláč se promyje vodou (2 x 500 ml). Pevná látka se poté suší při 40 °C ve vakuu po dobu 48 hodin, čehož výsledkem je sloučenina 2.
b) Pětilitrová baňka se naplní 270,2 g sloučeniny 2 a 2,0 1 acetonu. Výsledná suspenze se ochladí v ledové methanoiové lázní a po dobu 1,43 hodiny se přidává roztok 165,7 g ethylisonipekotátu a 156,8 g TEA v 700 ml acetonu. Po dokončení přidávání se odstraní chladící lázeň a směs se míchá po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs při 35 °C ve vakuu zpracovává pomocí rotační odparky k odstranění těkavých látek. Pevná látka se trituruje v 1763 ml 0.5M kyseliny chlorovodíkové. Poté se suspenze filtruje a filtrační koláč se promyje 1,0 1 vody. Pak se pevná látka suší při 40 °C ve vakuu po dobu 3 dní, čehož výsledkem je sloučenina 4.
c) Dvanáctilitrová baňka se naplní 342,4 g sloučeniny 4 a 3,4
EtOAc. Poté se při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny přidává roztok 85,80 g morfolinu v 340 ml EtOAc. Výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Zpracování reakční směsi dále pokračuje přidáním 35,2 g aktivního uhlí a filtrováním přes Celíte. Pevné látky se promyjí EtOAc a množství filtrátu se sníží na přibližně 2 1 pomocí rotační odparky. Poté se při pokojové teplotě po dobu 2 hodin přidává 1,7 1 heptanu a výsledná suspenze se míchá po celou noc. Poté se suspenze
filtruje, promyje se matečným louhem a suší se při 40°C po celou noc ve vakuu, čehož výsledkem je sloučenina 6.
d) Dvanáctilitrová baňka se naplní 324,7 g sloučeniny 6a 4,4
EtOAc. Výsledná směs se zahřívá na přibližně 35 °C až do rozpuštění všech pevných látek. Poté se přidá 164,7 g 2,2-difenylethanalu, 100,8 g trimethylorthoacetátu, a 4,35 g TFA a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dní. Poté se reakční směs zpracovává pomocí rotační odparky k odstranění EtOAc. Výparek se trituruje ve 3,2 1 TBME.
Výsledná suspenze se filtruje, filtrační koláč se promyje 320 ml TBME a suší se při 40 °C ve vakuu v dusíkové atmosféře, čehož výsledkem je sloučenina 8.
e) Baňka Parrovy hydrogenační aparatury o obsahu 2,5 litru se naplní 118,8 g sloučeniny 8 a 1,2 1 THF. Výsledná směs se za míchání zahřívá na přibližně 55 °C až do rozpuštění všech pevných látek. Poté se přidá palladium na uhlí (10 %, bezvodé, 10,47 g) a směs se míchá pod vodíkovou atmosférou (354,6 kPa) při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Zpracování reakční směsi pokračuje filtrováním směsi přes Celíte. Poté se odstraní THF pomocí rotační odparky. Výparek se trituruje v
1,1 1 TBME. Výsledná suspenze se filtruje, filtrační koláč se promyje 110 ml TBME a suší se při 40 °C ve vakuu v dusíkové atmosféře, čehož výsledkem je sloučenina 9.
f) Dvanáctilitrová baňka se naplní 326,8 g sloučeniny 9, 3, 3 1 THF a 540 ml l,0M roztoku hydroxidu sodného. Výsledný dvoufázový roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Zpracování reakční směsi dále pokračuje odstraněním THF pomocí rotační odparky. Ke zbylé vodné části se přidá 1,0 1 vody a poté se za míchání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin přidává 600 ml 1,OM kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se filtruje, filtrační koláč se promyje 1 1 vody a suší se při 40 °C ve vakuu v dusíkové atmosféře, čehož výsledkem je sloučenina uvedená v názvu.
Sloučeniny obecných vzorců II, IV, V, VII a IX jsou nové a představují také provedení předkládaného vynálezu.
Následující příklady pro sloučeniny obecného vzorce IIA, ve kterém r3a a r4a znamenají společně ethylenovou skupinu, a m znamená 2, se provádějí analogicky k příkladu Sl.
Příklad -NR1AR2A n
XI.3 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 0
II. 4 piperidin-l-yl 0
II. 6 thiomorfolin-4-yl 0
II. a -N (CH3) CH2CH3 0
11.13 2,5-dihydropyrrol-l-yl 0
11.14 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 1
II. 1.7 4-difluorpiperidin-l-yl 0
Následují příklady pro sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Λ Q
R a R znamenají společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, morfolinylovou skupinu, a
R4 znamená atom vodíku, se provádějí analogicky k příkladu Sl.
Příklad R3 m n
11.23 -ch3 1 1
11.25 benzyl 1 0
11.26 cyklohexyl 1 0
11.27 -CH3 1 0
11.28 benzyl 1 1
11.29 -H 2 1
11.30 -ch3 3 1
- 27 - ··«· ·· * í ·· * · · ·· ·· · · · • ♦ · · · · »·· · · · · · • · · · · · · · ,1 ·· ··· «·· ·· ·
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky
přijatelné adiční soli s kyselinou, dále označované pouze
termínem „farmaceutické sloučeniny, mají farmakologickou
účinnost a jsou použitelné jako farmaceutické prostředky. „Farmaceutické sloučeniny vykazují zejména účinnost jako antagonisté bradykininu. „Farmaceutické sloučeniny, např. sloučeniny z příkladu 1 nebo 2, jsou účinné zejména u lidských Bi bradykininových receptorů.
Interakce „farmaceutických sloučenin s bradykininovým receptorem se projevuje jejich schopností vytlačit bradykinin z jeho pozic na lidských bradykininových receptorech, jak např. ukazuje následující způsob testování.
Test 1
Testování vazby na bradykinínové receptory
Klonování cDNA lidských bradykininových Bl receptorů:
Lidský bradykininový Bl receptor se klonuje z WI38 fibroblastů z fetálních plic pomocí expresního klonování v oocytech Xenophus laevis, které za normálních okolností bradykinínové Bl receptory neexprimují. cDNA knihovna se připraví v bakteriofágní lambda ZAP expresi a kultivuje se v poolech o velikosti přibližně 10 000 klonů na pool.
Bakteriofágní DNA se připraví z těchto poolů a RNA kopie se syntetizuje pomocí T3 RNA polymerázy a po fenolové extrakci a precipitaci se RNA vpraví do oocytů Xenophus a nechá se exprimovat po dobu 3 dní. Poté se oocyty elektrof yziologicky testují pomocí dvou elektrodových napěťových svorek na odpověď v endogenním chloridovém kanálu, který lze aktivovat pomocí endogenních heterotrimerních GTP vázajících proteinů typu Gq/Gll, které se mohou navázat na bradykinínové receptory. Pozitivní klon se izoluje z pozitivního poolu pomocí několika stupňů štěpení tohoto poolu do menších poolů a testování, «··· ·· dokud se neizoluje klon jediný. Tato cDNA se sekvenuje a subklonuje do pcDNA3 (Clontech) a použije se k vytvoření buněčné linie, která exprimuje lidské bradykininové Bl receptory.
Příprava HEK buněk:
cDNA lidského bradykininového Bl receptorů se subklonuje do Kpnl a Notl míst pcDNA3 (HBl-pcDNA3), kultivuje se a transfekuje do fibroblastů lidských embryonálních ledvin buněčné linie HEK 293 pomocí kalciumfosfátové metody. Tyto buňky se kultivují v minimálním esenciálním mediu s Earleovými solemi (GIBCO) obohaceného 2 mmol L-glutaminu, 100 jednotkami/ml penicilinu, 100 qg/ml streptomycinu, 1 % neesenciálních aminokyselin a 10 % myoklonického fetálního telecího séra (GIBCO) za zvlhčené atmosféry s 5 % oxidu uhličitého při 37 °C.
293HEK buňky se den před transfekcí rozdělí 1:2. Baňka (175 cm2) s přibližně 50 % slévajících se buněk se transfekuje s přibližně 30 qg/ml HBl-pcDNA3 DNA pomocí kalciumfosfátové precipitační metody transfekce. Baňka tranfekovaných buněk se rozdělí 1:3 v den 2 po transfekci k prevenci přerůstání. Následující den se buňky rozdělí 1:5 a začne selekce v 700 qg/ml G418. Selekční medium se každé 3 až 4 dny vymění. V okamžiku, kdy jsou jasně patrné vůči G418 rezistentní kolonie transfekovaných buněk, tj. přibližně 4 týdny po transfekci, se buňky klonují za omezeného rozředění a testují na vazbu [3H] desArg10-kallidinu. Pro další použití se vybere klon s největší schopností vazby. Dbá se na to, aby buňky nepřerůstali, a na udržování G418 v růstovém médiu.
Tyto HEK 293 buňky exprimující lidský bradykininový Βχ receptor se používají k přípravě membrán. Buňky se homogenizují v 50 mmol Tris-HCl, 1 mmol EDTA pH 7,4 při 10 000 otáčkách za minutu po dobu 30 sekund v homogenizéru Polytron.
Všechny následující operace se provádějí při 4 °C. Výsledná suspenze se odstřeďuje po dobu 30 minut při 28 000 g. Poté se peleta ještě dvakrát promyje pomocí opakovaného suspendování v Tris-HCl (50 mmol, pH 7,4) a opakovaného odstředění. Finální peleta se resuspenduje v Tris-HCl (50 mmol, pH 7,4), obsahujícím 5 % glycerolu a rychle se zmrazí na suchém ledu po 500 μΐ alikvótních částech a uchovává se při -80 °C.
K použití pro testování vazby se membrány rozmrazí, homogenizují, a rozředí fysiologickým vazebním pufrem (10 mmol kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonové, HBSS {137 mmol NaCl, 5,4 mmol KC1, 1,3 mmol CaCl2, 0,4 mmol KH2PO4, mmol MgSO4, 5,6 mmol 1-10 fenanthrolinu a se provádí v 1,2 ml
0,3 mmol NaHPO4, 0,5 mmol MgCl2, 0,4 glukózy, pH 7,4}) obsahujícím 1 mmol 0,14 g/l bacitracinu. Testování vazby polypropylenových zkumavkách (uspořádaných do obsáhlých bloků po 96 nebo samostatných zkumavkách Micronics), obsahujících konečný objem 0,5 ml. Testovanou kompozicí je 425 μΐ membránové suspenze (přibližně 20 pg proteinu na zkumavku) ve fysiologickém vazebním pufru, 50 μΐ [3H] desArg10-kallidinu (specifická účinnost 95 Ci/mmol, 6,0 ± 0,5 nmol), 25 μΐ buď DMSO, nebo neoznačeného desArg10-kallidinu (20 pmol) nebo různé koncentrace „farmaceutických sloučenin v DMSO. Specifická vazba na bradykininové Bi receptory se definuje jako rozdíl mezi vazbou zjištěnou ve zkumavkách s celkovou vazbou a vazbou zjištěnou ve zkumavkách s nespecifickou vazbou. Reakce přidáním membrán a inkubací při 4 °C po dobu 60 minut, se ukončí rychlou filtrací testované směsi přes filtrační desky Canberra Packard Unifilter-96 GF/B, které se předvlhčují v 0,6% polyethyleniminu po dobu 2 až pokojové teplotě. Filtry se čtyřikrát promyjí vychlazeného promývacího pufru. Na filtry se přidá kapalné scintilační činidlo Microscintillant-40 a navázaná ve scíntilačním počítači Canberra zacina
Reakce hodin při 1 ml ledem radioaktivita se Packard Topcount.
urei
Parametry vazby se odvodí z nelineární iterační křivky utvářené ze tří nebo čtyř souborů dat současně pomocí logistického modelu v Microcal® Origin.
Hodnoty Ki jsou 0,063 pmol pro peptidového antagonistu desArg10HOE [ (D-Arg-[Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]desArg9 bradykinin) = (D-Arginin-[hydroxyprolin3, thienyamin5, D-tetrahydroxychinolin-3-karboxylová kyselina7, oktahydroindol-2-karboxylová kyselina8] desArginin9 bradykinin)] a v rozmezí od 0,5 nmol do 2 pmol pro „farmaceutické sloučeniny.
Specifickou účinnost jako analgetické činidlo lze ukázat v souhlasu s obvyklými způsoby testování, jak např. popisuje následující test.
Test XX
Termální antinocicepce u opic (vytažení ocasu z horké vody)
Carrageenan v dávce 2 mg ve 100 ml fyziologického roztoku se injekčně subkutánně aplikuje do koncových 1 až 4 cm ocasu dospělých opic (Macaca mulatta), což následuje podání „farmaceutických sloučenin ve 100 μΐ vehikula (0,5% methylcelulóza v destilované vodě) nebo vehikula zvířeti.
Zvířata se posadí do zadržovacích křesel a dolní část oholeného ocasu (přibližně 15 cm) se ponořuje do horké vody o teplotách 42, 46, a 50 °C. Reakční doba do vytažení ocasu se zaznamenává ručně pomocí počítačových stopek. Maximální reakční doba do vytažení (20 sekund) se zaznamená, v případě, že zvíře do této doby svůj ocas nevytáhne. U všech testovacích sezení se používá jednorázová metoda dávkování. Každé pokusné sezení začíná stanovením kontrolních hodnot při každé z teplot. Následné reakční doby do vytažení ocasu se stanoví s ohledem na podmínky každého pokusu. Zvířata se testují jednou až dvakrát při třech teplotách v různém pořadí, přibližně s jedno- až • ♦ •··· ·· * φ ·
dvouminutovými intervaly mezi testy. Pokusná sezení se provádějí jednou za týden.
V těchto testech jsou „farmaceutické sloučeniny účinné pro prevenci nebo potlačení carrageenanem vyvolané hyperalgézie při dávce v rozmezí od 0.01 μΓηοΙ/kg do 1 mmol/kg.
„Farmaceutické sloučeniny jsou proto použitelné jako antagonisté bradykininového Bi receptoru, např. k léčení chorob a stavů, při kterých hraje roli aktivace Bi receptoru nebo se na nich podílí. Mezi takové stavy patří zejména bolest, např. kostní a kloubní bolest (osteoarthritida), bolest při rakovině, myofasciální bolest (svalové poranění, fibromyalgie) a bolest spojená s operací (obecná chirurgie, gynekologická chirurgie).
„Farmaceutické sloučeniny jsou zejména použitelné k léčbě nebo prevenci chronické bolesti, obzvláště zánětů, např. chronické zánětlivé bolesti, zánětlivých onemocnění, například zánětlivých onemocnění dýchacích cest, např. chronické obstruktivní choroby plicní (COPD), nebo astmatu, rhinitidy, zánětlivých střevních onemocnění, cystitidy, např. íntersticiální cystitidy, pankreatitidy, uveitidy, zánětlivých onemocnění kůže a reumatoidní artritidy.
„Farmaceutické sloučeniny jsou také použitelné jako antagonisté bradykininového BKi receptoru, např. k léčení bolesti rozličné geneze a etiologie a jako protizánětlivá a/nebo protiedémová činidla k léčení zánětlivých reakcí, onemocnění nebo stavů, jako i k léčení alergické reakce zprostředkované bradykininem. S ohledem na jejich analgetický/protizánětlivý profil jsou použitelné k léčení zánětlivé bolesti, k léčení hyperalgézie, a zejména k léčení těžké chronické bolesti. Jsou například použitelné k léčení bolesti, zánětu a/nebo edému následkem traumatu, např. spojených s popáleninami, podvrtnutími, zlomeninami nebo podobně, bolesti následující po chirurgických zákrocích, např. jako pooperativní analgetika, ··** ·· jako i k léčení zánětlivé bolesti různé geneze, např. k léčení osteoartritidy a reumatoidní artritidy a revmatických onemocnění, teno-synovitidy a dny. Dále jsou vhodné jako analgetika k léčení bolesti spojené např. s angínou, menstruací nebo rakovinou. Jako protizánětlivá/protiedémová činidla jsou dále použitelné například k léčení zánětlivých onemocnění kůže, např. psoriázy a ekzému.
Jako antagonisté bradykininového BK1 receptoru jsou „farmaceutické sloučeniny také použitelné jako hladkosvalová relaxancia, např. k léčení spasmu gastrointestinálního traktu nebo dělohy, např. k léčení Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy nebo pankreatitidy, „Farmaceutické sloučeniny jsou zejména použitelné jako činidla k léčení hyperaktivity dýchacích cest a k léčení zánětlivých stavů spojených s onemocněními dýchacích cest, zejména astmatem. Dále lze „farmaceutické sloučeniny použít např. ke kontrole, omezení nebo potlačení hyperaktivity dýchacích cest u astmatu.
Mezi zánětlivá a obstruktivní onemocnění dýchacích cest, při kterých lze použít předkládaný vynález, patří astma jakéhokoli typu nebo geneze, zahrnující jak intrinsické astma, tak zejména extrinsické astma. „Farmaceutické sloučeniny jsou proto použitelné k léčení alergického astmatu, buď atopického, tj . zprostředkovaného IgE nebo non-atopického, jako i, například, tělesnou námahou vyvolaného astmatu, astmatu jako nemoci z povolání, astmatem vyvolané nasedající bakteriální infekce, jiných non-alergických astmatických stavů a syndromu sípajících děti.
Účinnost v léčení astmatu se projeví sníženou četností nebo silou symptomatických záchvatů, například akutního astmatického nebo bronchokonstrikčního záchvatu a snížením požadavků na jinou, symptomatickou léčbu, např.
• · » * protizánětlivou (např. kortikosteroidní) nebo bronchodilatační (např. β2 adrenergní) léčbu.
Mezi zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest, při kterých lze použít předkládaný vynález, dále patří pneumokonióza (zánětlivé onemocnění plic, obvykle choroba z povolání, často provázené obstrukcí dýchacích cest, buď chronickou nebo akutní, často způsobené opakovanou inhalací prachů} jakéhokoliv typu nebo geneze, zahrnující například aluminózu, antrakózu, azbestózu, chalikózu, ptilózu, siderózu, silikózu, tabakózu a zejména byssinózu.
Jiná zánětlivá a obstruktivní onemocnění dýchacích cest a stavy, při kterých lze „farmaceutické sloučeniny použít, zahrnují respirační distress-syndrom dospělých (ARDS), chronickou obstruktivní chorobu plicní (COPD) nebo chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest (COAD), a bronchitidu. „Farmaceutické sloučeniny lze také použít k léčbě alergické a vasomotorické rhinitidy.
,Farmaceutické sloučeniny jsou dále určeny pro použiti např. jako antihypovolemická a/nebo k léčení zánětlivých střevních edému, bolestí hlavy, ekzém a migrény psoriáza, k léčení septických šoků, antihypotenzní činidla, onemocnění, cerebrálního zánětlivých onemocnění kůže, jako je např. zánětlivých střevních onemocnění, např. tračníku, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, cystitidy, např intersticiální cystitidy, nefritidy, uveitidy.
syndromu drázdivého
Příslušná dávka pro výše uvedená použití „farmaceutických sloučenin bude samozřejmě různá, v závislosti například na pacientovi, způsobu podání a povaze a vážnosti stavu, který má být léčen, jako i relativní účinnosti konkrétní použité „farmaceutické sloučeniny. Potřebné množství účinného činidla lze například stanovit podle známých in vitro a in vivo metod, stanovením délky setrvávání koncentrace konkrétního účinného *· « činidla v krevní plazmě na úrovni přijatelné pro léčebný účinek. Obecně dávají u zvířat uspokojivé výsledky denní dávky pohybující se v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 20,0 mg/kg perorálně. U lidí se určená denní dávka pohybuje od přibližně 0,7 do přibližně 1400 mg/den perorálně, např. od přibližně 50 do 200 mg (u 70 kg muže) , obvykle se tato dávka podává jednou nebo v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo v postupně uvolňované formě. Orální dávkovači formy proto obsahují vhodně od přibližně 1,75 nebo 2,0 do přibližně 700 nebo 1400 mg „farmaceutické sloučeniny ve směsi s příslušným farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
„Farmaceutické sloučeniny lze alternativně podávat například místně ve formě krému, gelu nebo podobně, například k léčení onemocnění kůže, jak je popsáno výše, nebo inhalačně, např. ve formě suchého prášku, například k léčení astmatu.
Mezi příklady kompozic obsahujících „farmaceutické sloučeniny patří například pevná disperze, vodný roztok, např. obsahující solubilizační činidlo, např. cyklodextrin, mikroemulze a suspenze např. mikromleté hydrochloridové soli sloučeniny obecného vzorce IA v např. vodné methylcelulóze v rozmezí od 0,1 do 1 %, např. 0,5 %. Kompozici lze pomocí vhodného pufru, např. kyseliny jablečné, pufrovat např. na pH pohybující se v rozmezí od 3,5 do 9,5, např. na pH 4,5.
„Farmaceutické sloučeniny jsou použitelné také jako chemikálie pro výzkum.
V souhlasu s předcházejícím poskytuje předkládaný vynález také:
1) Farmaceutickou sloučeninu k použití jako antagonista bradykininového BKi receptoru, například pro použití k jakémukoliv z výše popsaných konkrétních určení.
« · ·
2) Farmaceutickou kompozici obsahující farmaceutickou sloučeninu podle bodu 1), jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
2') Farmaceutickou kompozici k léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, při kterých hraje roli aktivace bradykininového Bi receptorů nebo se na nich podílí, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce IA a nosič.
3) Způsob léčení jakéhokoliv z výše popsaných konkrétních stavů u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické sloučeniny podle bodu 1),
3') Způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů, při kterých hraje roli aktivace bradykininového Bi receptorů nebo se na nich podílí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce IA savci, který takovou léčbu potřebuje.
4) Použití sloučeniny obecného vzorce IA k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, při kterých hraje roli aktivace bradykininového Bi receptorů nebo se na nich podílí.
5) Způsob přípravy sloučeniny podle bodu 1).
Výhodnými „farmaceutickými sloučeninami k použití podle vynálezu jsou sloučeniny z příkladů 1 a 2.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Sulfonylaminoderivát obecného vzorce IA
    R-C-X-S-X^NH-CHz-CH 'IA)
    II
    O
    It o
    ,10 ve kterém r5A znamená skupinu obecného vzorce _xA_r6A nebo skupinu
    XJ obecného vzorce -N(R )R , ve kterých
    XA znamená piperidinylenovou skupinu nebo piperazinylenovou skupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, nebo fenylalkylovou skupinu v alkylové části 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená aminoalkýlovou skupinu obsahující části 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo mono-C5alkyl) amino-Cz-Csalkylovou skupinu, a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo má významy jako R7A; znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce IA' >6A
    7A
    8A obsahuj ící v alkylové či di-tCialkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, “(CHJ—X3“(CH2)—X—N— (IA, j iV* r3A ve kterém n znamená nulu nebo 1,
    X3 znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
    a) X4 znamená přímou vazbu, R3A a R4A společně znamenají ethylenovou skupinu a m je 2, nebo
    d) X4 znamená přímou vazbu, R3A znamená atom vodíku, ·· · · ··
    - 37 -MC(O)R cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů nebo heteroaralkylovou skupinu obsahující 6 až 9 uhlíkových atomů, R4A znamená atom vodíku, a m znamená 1 nebo 2 nebo 3, nebo
    e) X4 znamená skupinu obecného vzorce -CH(R12)-, R3A znamená atom vodíku a R4A a R12 společně znamenají propylenovou skupinu a m znamená 1, nebo R4A a R12 společně znamenají ethylenovou skupinu a m znamená 2,
    X znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce IA'' (IA ) \=:χ3 ve kterém
    X3 znamená skupinu CH nebo atom dusíku, a
    R11 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu obecného vzorce -NR1AR2A, ve kterém
    R1A a R2a nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají pěti- až sedmi-členný heterocyklický kruh, a
    R9 a R10 nezávisle na sobě znamenají fenylovou skupinu nebo pyridinový zbytek, a jeho soli.
  2. 2. Amid kyseliny 2-(2,2-difenylethylamino)-5-(4-aminokarbonylpiperidin-l-sulfonyl)benzoové nebo amid kyseliny 2-(2,2-difenylethylamino)-5-(aminokarbonylalkylenaminosulfonyl)benzoové obsahující v alkylenové části 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich soli.
    φφφφ φ φ φφ
  3. 3. Sulfonylaminoderivát obecného vzorce I
    R—N ^/C=O í’(CH2)S'8-(CHa)-IJI-§’-/yNH-l R r3O ^==7
    NH-CH^C (I) ve kterém
    R1 a R2 nezávisle znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmi-členný heterocyklický kruh,
    a) R3 a R4 znamenají společně ethylenovou skupinu a m znamená 2, nebo
    b) R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R4 znamená atom vodíku a m znamená 1 nebo 2 nebo 3, n znamená nulu nebo 1, a
    R5 znamená skupinu obecného vzorce -X-R6 nebo skupinu obecné- > r ho vzorce -N(R7)R8, ve kterých X —t/ N— znamená skupinu ' f R6 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahuj ící 3 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahuj ící 3 až 4 uhlíkové
    atomy, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R7 znamená aminoalkýlovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy nebo mono- či di-(Ci-C5alkyl) amino-C2-C5alkylovou skupinu, a
    Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo má význam uvedený pro R7, a jeho soli.
  4. 4. Sulfonylaminoderivát podle nároku 1, kterým je {2-(2,2-difenylethylamino)-5-[4-(4-isopropylpiperazín-1-karbonyl)piperidin-l-sulfonyl]fenyl}morfolin-4-yl-methanon, nebo {2-(2,2-difenylethylamino)-5-[4-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)piperidin-1-sulfonyl]fenyl}morfolin-4-yl-methanon.
  5. 5. Způsob přípravy sulfonylaminoderivátu obecného vzorce IA podle nároku 1,vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IIA ,8a -R* (IIA)
    HO-C-XÍ-$~X-NH-CHrCtí *
    O O R ve kterém
    X1, X2, R9 a R10 mají významy podle nároku 1, s aminem a izolaci získaného sulfonylaminoderivátu ve volné formě nebo ve formě soli.
  6. 6. Způsob přípravy sulfonylaminoderivátu obecného vzorce I podle nároku 3, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
    R1, R2, R3, R4, man mají významy podle nároku 3, s aminem a izolaci získaného sulfonylaminoderivátu ve volné formě nebo ve formě soli.
  7. 7. Způsob přípravy sulfonylaminoderivátu obecného vzorce II podle nároku 6, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje kroky, které jsou naznačeny v následujícím shématu:
    ve kterém
    Hal znamená atom halogenu,
    R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a
    R1, R2, R3, R4, man mají významy definované v nároku 3.
  8. 8. Sulfonylaminoderivát podle nároku 1 pro použití k léčení lidí nebo zvířat.
    ···♦
  9. 9. Použití sulfonylaminoderivátu podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci chorob a stavů, při kterých hraje roli aktivace bradykininového Bi receptorů nebo se na nich podílí.
  10. 10. Způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů, při kterých hraje roli aktivace bradykininového Βχ receptorů nebo se na nich podílí, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sulfonylaminoderivátu podle nároku 1 savci, který takovou léčbu potřebuje.
  11. 11. Farmaceutická kompozice k léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, při kterých hraje roli aktivace bradykininového Βχ receptorů nebo se na nich podílí, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonylaminoderivát podle nároku 1 a nosič.
CZ20014302A 1999-06-04 2000-06-02 Sulfonylaminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20014302A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913079.1A GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014302A3 true CZ20014302A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=10854785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014302A CZ20014302A3 (cs) 1999-06-04 2000-06-02 Sulfonylaminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6958331B1 (cs)
EP (1) EP1183233B1 (cs)
JP (1) JP3820148B2 (cs)
KR (1) KR100479896B1 (cs)
CN (1) CN1165522C (cs)
AR (1) AR033945A1 (cs)
AT (1) ATE305920T1 (cs)
AU (1) AU765628B2 (cs)
BR (1) BR0011329A (cs)
CA (1) CA2372575C (cs)
CZ (1) CZ20014302A3 (cs)
DE (1) DE60022999T2 (cs)
ES (1) ES2250144T3 (cs)
GB (1) GB9913079D0 (cs)
HK (1) HK1045834A1 (cs)
HU (1) HUP0201524A3 (cs)
IL (1) IL146112A0 (cs)
MX (1) MXPA01012473A (cs)
NO (1) NO20015779L (cs)
NZ (1) NZ515304A (cs)
PE (1) PE20010215A1 (cs)
PL (1) PL352056A1 (cs)
RU (1) RU2001135802A (cs)
SK (1) SK17492001A3 (cs)
TR (1) TR200103108T2 (cs)
TW (1) TWI227224B (cs)
WO (1) WO2000075107A2 (cs)
ZA (1) ZA200109891B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE218541T1 (de) 1992-08-25 2002-06-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
CN1268610C (zh) 2001-05-14 2006-08-09 诺瓦提斯公司 磺酰胺衍生物
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
CA2423876C (en) 2003-04-01 2013-05-28 Universite De Sherbrooke Novel selective bradykinin (bk) b1 peptidic receptor antagonists and uses thereof
JP2006522835A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 アムジェン インコーポレイテッド 環状アミン誘導体およびブラジキニンによって媒介される炎症関連障害の処置におけるそれらの使用
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0600808A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
WO2008153967A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Contec Therapeutics, Inc. Bk1 antagonist conjugates
EP2316820A1 (en) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
JP2015525202A (ja) 2012-05-03 2015-09-03 ノバルティス アーゲー グレリン受容体アゴニストとしての２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル誘導体のｌ−リンゴ酸塩およびその結晶形態
WO2019101906A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Pharvaris B.V. Novel bradykinin b2 receptor antagonists
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38707A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
KR102825097B1 (ko) 2022-06-21 2025-06-24 정인호 균일한 고기 익힘 상태를 제공하는 숯불 고기 구이기

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015779D0 (no) 2001-11-27
CA2372575C (en) 2010-03-16
GB9913079D0 (en) 1999-08-04
WO2000075107A3 (en) 2001-09-07
JP3820148B2 (ja) 2006-09-13
HK1045834A1 (zh) 2002-12-13
AU765628B2 (en) 2003-09-25
TWI227224B (en) 2005-02-01
HUP0201524A3 (en) 2005-05-30
WO2000075107A2 (en) 2000-12-14
DE60022999T2 (de) 2006-06-22
CN1353690A (zh) 2002-06-12
PE20010215A1 (es) 2001-03-22
EP1183233B1 (en) 2005-10-05
CN1165522C (zh) 2004-09-08
DE60022999D1 (de) 2006-02-16
NO20015779L (no) 2001-11-27
IL146112A0 (en) 2002-07-25
JP2003501413A (ja) 2003-01-14
HUP0201524A2 (en) 2002-08-28
US6958331B1 (en) 2005-10-25
PL352056A1 (en) 2003-07-28
ATE305920T1 (de) 2005-10-15
TR200103108T2 (tr) 2002-04-22
AR033945A1 (es) 2004-01-21
ES2250144T3 (es) 2006-04-16
NZ515304A (en) 2004-01-30
EP1183233A2 (en) 2002-03-06
MXPA01012473A (es) 2002-06-04
BR0011329A (pt) 2002-03-05
RU2001135802A (ru) 2003-08-27
SK17492001A3 (sk) 2002-04-04
ZA200109891B (en) 2002-10-01
AU5528200A (en) 2000-12-28
CA2372575A1 (en) 2000-12-14
KR100479896B1 (ko) 2005-03-30
KR20020005768A (ko) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014302A3 (cs) Sulfonylaminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SU1417796A3 (ru) Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты)
DE60005684T2 (de) Purin-derivative inhibitoren der tyrosi-protein kinase syk
US6919344B2 (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
DE69030206T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4205430B2 (ja) 疼痛を治療するための、バニロイド受容体アンタゴニストとして、使用するための縮合ピリジン誘導体
AU2020270503B9 (en) Morphinan derivative
US20140309192A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
MXPA06014694A (es) Derivados de pirrolopiridina y su uso como antagonistas de crth2.
BRPI0911681B1 (pt) composto, composição farmacêutica, e, método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5&#39;-amp em uma célula in vitro
CS100192A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives
AU712019B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1214299B1 (en) Muscarinic antagonists
JP2008516901A (ja) 非ペプチドブラジキニンアンタゴニストおよびそれによる医薬組成物
EP0111397B1 (en) Isoindole derivatives, preparation, and uses
AU6973598A (en) Methods for synthesizing 2-substituted imidazoles
US4600758A (en) Isoindole derivatives
US5633255A (en) 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application
AU733034B2 (en) Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof