CZ20014491A3

CZ20014491A3 - Antagonisté IL-8 receptoru

Info

Publication number: CZ20014491A3
Application number: CZ20014491A
Authority: CZ
Inventors: Katherine L. Widdowson; Gregory Martin Benson
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2002-07-17
Also published as: NO20016102D0; TR200103608T2; JP2003501470A; EP1185271A4; NO20016102L; UY26206A1; ZA200110205B; AR024349A1; CN1356902A; BR0011567A; CO5190709A1; EP1185271A1; HUP0202004A2; AU767000B2; IL146515A0; WO2000076515A1; MXPA01013089A; CA2377391A1; AU5875000A; HUP0202004A3

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká nové skupiny fenylmočovinových sloučenin, způsobu jejich výroby, a použití těchto sloučenin při léčbě nemocí zprostředkovaných IL-8, GROoí, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78.

Dosavadní stav techniky

Interleukinin-8 (ve zkratce IL-8) se označuje mnoha různými názvy, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (ve zkratce NAP-1), monocytem derivovaný neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytu T-buňky.

Interleukinin-8 je chemoatraktant pro neutrofily, bazofily a podskupinu T-buněk. Interleukinin-8 je produkován většinou buněk vytvářejících jádro, včetně makrofágů, fibroblastů, endoteliálních a epiteliálních buněk vystavených působení TNF, IL-Ioí, IL-Ιβ nebo LPS, a samotnými neutrofily, pokud jsou tyto vystaveny působení LPS nebo chemoterapeutických faktorů, jako je FMLP. Podrobnější diskusi je možné nalézt v publikaci J. Clin. Invest. 1989, 84, 1045 (M. Baggiolini a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol. 1987, 139, 3474 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol. 1990, 144, 2223 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci Science 1989, 243, 1467 (Strieter a spolupracovníci), v publikaci J. Biol. Chem. 1989, 264, 10621 (Strieter a spolupracovníci) a v publikaci J. Immunol. 1992, 148, 3216 (Cassatella a spolupracovníci).

Do skupiny chemokininu o; rovněž patří GROoí, GROp, GROy a NAP-2. Podobně jako IL-8 i tyto chemokininy se označují různými názvy. Tak například GROa, β, γ se označují jako MGSAa, β, γ (z anglického výrazu Melanoma Growth Stimulating Activity [aktivita stimulující růst melanomu]), viz publikace J. Cell Physiology 1986, 129, 375 (Richmond a spolupracovníci) a publikace J. Immunol. 1992, 148, 451 (Chang a spolupracovníci). Všechny chemokininy z uvedené skupiny a, které obsahují strukturní prvek ELR, jenž přímo předchází strukturnímu prvku CXC, se vážou k IL-δβ receptoru.

IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 stimulují in vitro řadu funkcí. U všech těchto látek bylo prokázáno, že vykazují chemoatraktantní vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykazují chemotaktickou aktivitu vůči T-lymfocytům a bazofilům. Kromě toho může IL-8 vyvolávat uvolňování histaminu z bazofilů, a to jak u normálních, tak u atopických jedinců, a GROa a IL-8 mohou kromě toho vyvolávat uvolňování lysozomálního enzymu a respirační záchvat způsobený neutrofily. Bylo rovněž prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez opětovné syntézy proteinu. Tento jev může přispívat ke zvýšené přilnavosti uvedených neutrofilů k vaskulárním endoteliálním buňkám. Charakteristickým znakem mnoha známých chorob je masivní infiltrace neutrofilů. Protože IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, jsou tyto chemokininy spojeny s širokou škálou akutních a chronických zánětlivých onemocnění, včetně lupénky a revmatické artritidy. Podrobněji viz publikace FEBS Lett. 1992, 307, 97 (Baggiolini a spolupracovníci), publikace Crit. Rev. Immunol. 1992, 12, 17 (Miller a spolupracovníci), publikace Annu. Rev. Immunol.

1991, 9, 617 (Oppenheim a spolupracovníci), publikace J. Clin. Invest. 1991, 87, 463 (Seitz a spolupracovníci), publikace Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 427 (Miller a spolupracovníci), publikace Lancet 1993, 341, 643 (Donnely a spolupracovníci). Kromě toho mají ELR chemokininy (tj. chemokininy, které obsahují ELR aminokyselinový strukturní prvek bezprostředně předcházející CXC strukturnímu prvku) souvislost s angiostází, viz. publikace Science 1992, 258,

1798 (Strieter a spolupracovníci).

IL-8, GROoí, GROp, GROy a NAP-2 indukují in vitro změnu tvaru neutrofilu, chemotaxi, uvolňování granulí a respirační záchvat, a to navázáním se k receptorům ze skupiny receptorů sedm-transmembrány, vázaných G-proteinem a jejich aktivací, zejména navázáním se k IL-8 receptorům, zejména k β-receptoru. Podrobněji je toto téma rozebráno v publikaci .

J. Biol. Chem. 1991, 266, 14839 (Thomas a spolupracovníci) a v publikaci Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci). Vývoj nepeptidových nízkomolekulárních antagonistů členů této skupiny receptorů byl tématem předcházejících studií. Souhrnný článek na toto téma byl uveden v publikaci R. Freidinger: Rrogress in Drug Research, Vol. 40, str. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel, 1993. Proto IL-8 receptor představuje potenciální cíl pro vývoj nových protizánětlivých činidel.

Byly zveřejněny charakterizace dvou lidských IL-8 receptorů (se 77procentní homologii) s vysokou afinitou: IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8, a ΙΕ-8Ηβ, který má vysokou afinitu k IL-8 a rovněž k GROa, ΰΡΟβ, GROy a k NAP-2 (viz. publikace Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci), publikace Science 1991, 253, 1280 (Murphy a

spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 16283 (Lee a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 25402 (LaRosa a spolupracovníci) a publikace J. Biol. Chem. 1993, 268, 7283 (Gayle a spolupracovníci)).

V této oblasti léčení stále existuje poptávka po sloučeninách, které by byly schopné se vázat k IL-8a nebo β receptoru. Proto stavy spojené se zvýšením produkce IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilu a podskupiny T-buněk do místa zánětu) by byly příznivě ovlivněny sloučeninami, které fungují jako inhibitory vazby k IL-8 receptoru.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby choroby zprostředkované chemokininem, kterým je chemokinin, jenž se váže k IL-8oí nebo β receptoru, přičemž způsob podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Uvedeným chemokininem je zejména IL-8.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu inhibice vázání IL-8 k jeho receptorům u savců, kteří potřebují tento zákrok, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.

Podle předmětného vynálezu je možné vhodné použít sloučeniny obecného vzorce (I):

• » » · · »« ···· ·· ·♦ ** ··· · · • , ·

Z\

A

W—N N-(CR₁₃R₁₄)v —R (I) kde

X je atom kyslíku nebo atom síry;

R je skupina (CR₈R₈) _rC (O) ₂H, skupina (CR₈R₈) _rNH-C (O) R_a, skupina (CR₈R₈) _rC (O) NR₆'R₇', skupina (CR₈R₈) _rNHS (O) ₂R_b, skupina (CR₈R₈) _rS (O) ₂NHR_C, skupina (CR₈R₈) _rNHC (X₂) NHR_b nebo tetrazolylový kruh;

X₂ je atom kyslíku nebo atom síry;

Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR₈R₈) _qS(O) _tRo hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové • fc ·« « * • · · • ··· · • · ··· ·· • i » · • · · · • » « • fc • · · ·· ·*· • a ♦ * • « « · • « * • · * · • · · • < ·· · « části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅ , alkenyl-C (O) NR₄R₅skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR_eR₈) _qC (O) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄Ri₀, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Ru, alkenyl-C(O)Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) OR12, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Ru, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) Ru, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂R₁₇, skupinu (CR₈R₈) gS (O) ₂NR₄R₅, nebo dvě skupiny Ri spolu vytvářejí skupinu O-(CH₂J_sO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované; za předpokladu, že v poloze 2 fenylového kruhu není přítomen ionizovatelný atom vodíku, jehož pK_a je v rozmezí od 3 do 10;

n je celé číslo od 1 do 3;

m je celé číslo od 1 do 3;

q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;

•» · · • · · · je O, nebo celé číslo od 1 do 4;

je celé číslo od 1 do 3;

je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;

je celé číslo od 1 do 4;

R₄ a R₅ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₄ a R₅ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případné obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry;

· 4 4 · • ·· 4

R6' a R7' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž pouze jedna ze skupin R₆, a R₇- může představovat atom vodíku;

je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRgRg) _qS (O) _tR₄, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, • »

heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (0) NR₄R₅, skupinu (CR₈R8) _qC (O) NR₄R₁₀, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CRgRg) _qC (O) Ru, alkenyl-C(O)Ru skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(0)Ru, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) OR₁₂, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Ru, skupinu (CRgRg) _qNR₄C (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (0) ₂R_d, skupinu (CR₈R₈) _qS (O) ₂NR₄R₅, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu 0-(CH₂)_s0nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R_g je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

Rjo je alkyl-C(O) ₂R₈ skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;

Ru je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

Ri₂ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do atomů uhlíku, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina;

R13 a ^Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo jedna ze skupin Ri3 a R14 může představovat případně substituovanou arylovou skupinu;

R₁₇ je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina, arylakylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové,

heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R_a je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku^ přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;

Rb je skupina NR₆R₇, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, nebo kafr, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;

R_c alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části ód 1 do .4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od • · • 4 ·· · * · do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;

R_d je skupina NR₆R₇, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

W je skupina přičemž kruh obsahující skupinu E je případně vybraný ze skupiny zahrnující • ·

kde symbol hvězdičky (*) označuje místo, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu;

R₂o je skupina W_x, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná cykloalkylová skupina obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku, případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaná alkinylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku;

Wi je skupina nebo skupina přičemž kruh obsahující skupinu E' je případně vybraný ze skupiny zahrnující

O

O kde symbol hvězdičky (*) označuje místo, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu;

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné použít ve veterinární medicíně při léčbě jiných savců, než lidí, u kterých je potřeba inhibovat IL-8 nebo jiné chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptorům. Skupina chemokininem zprostředkovaných nemocí savců, vůči kterým vykazují tyto sloučeniny účinek, ať už terapeutický nebo profylaktický, zahrnuje chorobné stavy, jako jsou stavy popsané níže v odstavcích týkajících se způsobu léčby.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) představuje skupina R vhodně skupinu (CRgRs) rC (0) ₂H, skupinu (CR₉R₈) _rNH-C (0) R_a, skupinu (CR₈R₈) _rC (0) NR₆rR₇., skupinu (CR₈R₈) _rNHS (0) ₂R_b, skupinu (CR₈R₈) _rS (0) ₂NHR_c, skupinu (CR₈Rs) _rNHC (X₂) NHR_b nebo tetrazolylový kruh. Všechny tyto skupiny mohou být přímo vázané k poloze 3 nebo mohou být k poloze 3 uvedeného kruhu vázané prostřednictvím spojovací skupiny (CR₈R₈)_r

Index r je vhodně roven 0, nebo nabývá hodnot celého čísla od 1 do 4, avšak výhodně je roven 0.

Skupina X₂ vhodně představuje atom kyslíku nebo atom síry, přičemž index r je roven 0 nebo nabývá hodnot celého čísla od 1 do 4 .

Skupiny Rg a R₇ jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry.

Skupiny R₆, a R₇, jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž pouze jedna ze skupin R₆- a R₇, může představovat atom vodíku. Všechny tyto skupiny mohou být případně substituované jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF₃) , alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina, skupinu NR₉C(O)R_a, skupinu C(O)NR₆R₇, skupinu S(O)₃H, C(0)OC-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.

*9 s · · • · * • 99 9 9 • 9

9 ·.*

9 9

9

• 99

Skupina R_a vhodně představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány níže popsaným způsobem.

Skupina Rb může představovat skupinu NR₆R₇, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, kafr, přičemž všechny skupiny obsahující alkylové, arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je skupina CF₃, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina, skupinu NR₉C(O)R_a, skupinu C(O)NRgR7, skupinu S(O)3H nebo C(0)O-alkylovou skupinu • 9

4 * » * ·

· • «44 *<

· ·

• 4»

999 99 • 9 4 · • ·

4 · ·

4 4

44»· obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku. Skupina R_bvýhodně představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo styrylovou skupinu. Pokud skupina R_bpředstavuje heteroarylovou skupinu, je touto skupinou výhodně případně substituovaná thiazolová skupina, případně substituovaná thienylová skupina nebo případně substituovaná chinolinylová skupina.

Skupina Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodně však atom vodíku. Pokud je uvedeným substituentem skupina NR₉C(O)R_a, potom skupina R_a výhodně představuje alkylovou skupinu, jako je methylová skupina.

Skupina R_c může vhodně představovat atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu « fc

obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu NR₉C(O)R_a, skupinu C(O)NRgR7, skupinu S(O)₃H nebo C (0) 0-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku. Výhodně představuje skupina R_c případně substituovanou fenylovou skupinu.

W je skupina přičemž kruh obsahující skupinu E je případně vybraný ze skupiny zahrnující

kde symbol hvězdičky (*) označuje místo, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je vhodně skupina Ri nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CF₃, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo n-propylová skupina, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou « ·

99999 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9- 9 9 9

9 9 9 9 9 9999 '9 9 9 9 9 9 skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethoxyskupina, azidovou skupinu, skupinu (CR₈R₈) _qS (O) _tRo hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, arylovou skupinu, jako je.fenylová skupina nebo naftylová skupina, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzylová skupina, aryloxyskupinu, jako je fenoxyskupina, arylalkoxylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzyloxyskupina, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenyiovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₁₀, skupinu S(O)₃R₈, jako je skupina S(O)₃H, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Rn, alkenyl-C(O)Rn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(0)Rn, skupinu (CReRe) _qC (0) ORn, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂Ri7, skupinu (CR₈R₈) _qS (O) ₂NR₄R5, nebo dvě skupiny R_x spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH₂)_SO- nebo pěti- až šestičlenný nenasycený kruh. Uvedené skupiny obsahující arylovou, heteroarylovou a ·

• · heterocyklickou skupinu mohou být případně substituované níže popsaným způsobem.

Index t je vhodně roven 0, nebo nabývá hodnoty 1 nebo 2.

Index s je vhodně celé číslo od 1 do 3.

Index g je vhodně roven 0, nebo nabývá hodnot celého čísla od 1 do 10.

Pokud skupina R_x tvoří dioxymůstek, je s. výhodně rovno 1. Pokud skupina Ri tvoří další nasycený nebo nenasycený pětinebo šestičlenný kruh, je tímto kruhem výhodně šestičlenný nenasycený kruh, což vede k vytvoření naftylenového systému. Tento naftylenový systém může být substituovaný nezávisle 1 až .

substituenty, kterými jsou shora definované skupiny Ri.

Skupiny R₄ a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové částí od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₄ a R₅spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.

• · « · · · · · · · * · · · • · · · * · · · »«· ·· ·* ·♦·· ·· ····

Skupina R₈ je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.

Skupina R₁₀ představuje alkyl-C(0)₂Re skupinu, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CH₂C(O)₂H nebo skupina CH₂C(O)₂CH3.

Skupina R_u představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.

Skupina R₁₂ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu.

Skupina R₁₇ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.

Ve výhodném provedení představuje skupina R_x atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CF₃, skupinu

C(O)NR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu, skupinu C(O)R₄R₁₀, alkenyl-C(O)OR12 skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu nebo skupinu S(O)NR₄R₅, přičemž výhodně obě skupiny R₄ a R₅představují atomy vodíku nebo jedna z těchto skupin představuje fenylovou skupinu. Výhodnou substitucí kruhu je v případě skupiny R_x poloha 4 fenylového kruhu.

Pokud je skupinou R skupina (CR₈R₈)_rOH, skupina (CRsRgUSH nebo skupina (CR₈R₈) _rNHS (0) ₂Rb, potom je skupina R_x výhodně jedním substituentem v poloze 4 nebo je daný kruh substituován dvěma skupinami R v poloze 2 a 4. Uvedenou substituční skupinou je výhodně elektronakceptorová skupina, jako je nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, trifluormethylová skupina a skupina C(O)NR₄R₅.

Pokud je skupinou R zbytek karboxylové kyseliny, potom je skupina R_x výhodně substituována v poloze 4, výhodněji je tato skupina substituována trifluormethylovou skupinou nebo chlorem.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) jsou skupiny R_X3 a R_X4nezávisle na sobě vybrané za skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která může být lineární nebo rozvětvená, jak je definováno v tomto textu, nebo může jedna ze skupin R₁₃ a R₁₄představovat případně substituovanou arylovou skupinu.

Pokud skupina R_X3 nebo R₁₄ představuje případně substituovanou alkylovou skupinu, může být tato alkylová skupina substituována jedním až třemi substituenty, které jsou • 0 0 9 ·· · « *· • 9 9 9 0 9 9 * · · » 9 • · · · · » · · »·< 9 9 9 9 ··♦· ·· 999 9 nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu,, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu S(O)_tR4, arylovou skupinu, skupinu NR4R5, skupinu NHC(O)R₄, skupinu C(O)NR₄R₅ nebo skupinu C(O)ORg.

Index v je roven 0, nebo nabývá hodnoty celého čísla od 1 do 4.

Skupina Y je vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu

obsahuj ící	od	1	do	10	atomů	uhlíku,	alkylovou skupinu
obsahuj ící	od	1	do	10	atomů	uhlíku,	alkenylovou skupinu
obsahuj ící	od	2	do	10	atomů	uhlíku,	alkoxylovou skupinu
obsahuj ící	od	1	do	10	atomů	uhlíku,	halogenem substituovanou

alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRgRg) _qS (O) _tRo hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, • · · · · · * · · ♦· · • ··· ··· ···· 9 • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···· arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅, alkenyl-C(O)NR4R5 skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR4R5, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR4RK), skupinu S(O)3H, skupinu S(O)₈R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Rn, alkenyl-C (O) Rn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) OR12, skupinu (CRgRg) _qOC (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNR4C (O) R_n, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂Rd, skupinu (CR₈R₈) _qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH2)sO- nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované.

Pokud skupina Y vytváří dioxymůstek, je £ výhodně 1. Pokud skupina Y tvoří další nenasycený kruh, je tento kruh výhodně šestičlenný, což vede ke vzniku naftylenového systému. Tyto nasycené nebo nenasycené kruhové systémy mohou být nezávisle substituované jednou až třemi dalšími skupinami Y, jejichž definice byla uvedena výše.

Skupinou Rq je vhodně skupina NR₆R₇, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do • 4 4 · · · · ♦ · 4

4 4 4 4 · * 4 4 · 9 · · · 4 4 · ««' ·· ···· 44 4440 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo heterocyklickou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylová skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované způsobem popsaným v tomto textu.

Skupina Y představuje výhodně atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aryloxylovou skupinu nebo arylalkoxylovou skupinu, methylendioxyskupínu, skupinu NR₄R₅, thioalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, thioarylovou skupinu, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu. Skupina Y představuje výhodněji jediný substituent, kterým je atom halogenu, dva substituenty, kterými jsou atomy halogenu, jediný substituent, kterým je alkoxylová skupina, dva substituenty, kterými jsou alkoxylové skupiny, methylendioxyskupínu, arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, ještě výhodněji představují tyto skupiny jeden nebo dva substituenty v poloze 2', respektive v polohách 2’ a 3' uvedeného fenylového kruhu.

Ačkoli skupina Y může být substituována v kterékoli poloze z pěti poloh kruhu, v případě, že R je skupina (CRgRg) _rC(0) ₂H, představuje skupina Y výhodně jediný substituent v poloze 2' nebo 3', přičemž poloha 4' uvedeného kruhu je v tomto případě • fc* ·· ·· ·« · ♦ ··· · · · · · · fc «· · fcfcfc·· «·· « ·«··*· fc * ·« « · • · · fc fc · · · ··« · · ·· ···fc ·· ···· výhodně nesubstituovaná. Pokud je uvedený kruh disubstituovaný, R je skupina (CR₈R₈) _rC (0) ₂H, nacházejí se uvedené substituenty výhodně v poloze 2' nebo 3' monocyklického kruhu. Ačkoli obě skupiny R_x a Y mohou představovat atomy vodíku, je výhodné, aby alespoň jeden z kruhů byl substituovaný, výhodně jsou substituované oba kruhy.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) představuje skupina X atom kyslíku nebo atom síry, výhodně však atom kyslíku.

Dále mohou být ve sloučeninách podle tohoto vynálezu případně přítomné cyklické skupiny E a E', které jsou vázány v místech označených hvězdičkou (*). Pokud tyto skupiny nejsou přítomny, je uvedenou cyklickou skupinou fenylová skupina, jež je substituovaná skupinami Ri a Y, jejichž význam byl popsán výše. Skupina E, respektive E' můžebýt substituována skupinou Ri, respektive Y na jakémkoli kruhu, ať už nasyceném nebo nenasyceném, a v tomto textu je znázorněna jen pro případ substituce v nenasyceném kruhu.

Skupinou R₂₀ ve sloučeninách obecného vzorce (I) může být skupina Wi, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná cykloalkylová skupina obsahujíc! od 5 do 8 atomů uhlíku, případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaná alkinylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku.

Pokud je skupinou R₂o případně substituovaná cykloalkylové skupina obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku, může být uvedený kruh substituován skupinou (Y)_nz jejíž význam byl popsán výše.

Pokud skupina R₂o představuje případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, mohou být tyto skupiny substituované jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylové skupina (CF₃) , alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu S(O)_tR₄, hydroxylovou skupinu, hydroxyaikylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroaryloxylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklyloxylovou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu NR₄R₅, skupinu C(O)NR₄R₅, skupinu C (O) NR₄Rio, skupinu S(O)₃H, skupinu S(O)₃Rg, skupinu C(0)Rn, skupinu C(O)ORi₂, skupinu 0C(0)Rn, .skupinu NR₄C(O)R_U.

Pokud skupina R20 představuje případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, nebo případně substituovanou alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, mohou být tyto skupiny substituované kromě výše uvedenými skupinami také arylovými skupinami, arylalkylovými skupinami obsahujícími v alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovými skupinami nebo heteroarylalkylovými skupinami obsahujícími v alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku (přičemž uvedené arylové a heteroarylové kruhy mohou být případně substituované).

Skupinou Wi je vhodně skupina nebo

přičemž kruh obsahující skupinu E' je případně vybraný ze skupiny zahrnující (Y)n

O

499 9 4

4

9449 n(\;

* *

Ve sloučeninách obecného vzorce (I), ve kterých skupina R₂o představuje heteroarylový (HET) kruh, je touto skupinou vhodně heteroarylový kruh nebo cyklický systém. Pokud je skupinou HET polycyklický systém, nemusí být kruh obsahující heteroatom přímo vázaný k močovinové skupině nebo ke skupině (CRi₃Ri₄)_v. Všechny kruhy uvedeného cyklického systému mohou být případně substituované výše definovanými skupinami (Y)_n. Ve výhodném provedení je skupina HET vybraná ze skupiny zahrnující pyridylovou skupinu, kterou může být 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina. Pokud je uvedeným kruhem polycyklický systém, je tímto systémem výhodně benzimidazolové skupina, dibenzothiofenová skupina nebo indolová skupina. Skupina dalších heterocyklů, které v teto souvislosti přicházejí v úvahu, zahrnuje thiofen, furan, pyrimidin, pyrrol, pyrazol, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol nebo imidazol, bez omezení na uvedené příklady.

Skupina R₂₀ výhodně představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, allylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, ethoxykarbonylethylovou skupinu, dimethylacetalovou skupinu, 2-methoxyisopropylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu.

Příkladem skupiny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je • toto toto toto • · · · to ·· «·· · · · · • · · · ·· ·· · · · ·· toto • ·· to ··· • · · to· · · · ·

N-(3-karboxyfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina,

N-(3-karboxymethylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,

N-(3-karboxymethylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,

N-(3-karboxyfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,

N-[3-(2-karboxyethyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,

N-(2,4-dichlor-3-karboxy)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina,

N-(4-chlor-3-karboxyfenyl)-N''-(2-bromfenyl)močovina,

N-(4-chlor-3-karboxyfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina, a N-(4-chlor-3-karboxyfenyl)-N-(3-chlorfenyl)močovina; nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Výrazem „připadne substituovaná, který se používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, S(0)_m'-alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž m' je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina NR₄R₅, skupina NHC(O)R₄, skupina C(O)NR₄R₅, skupina C(O)OH, skupina S(O)₂NR₄R₅, skupina NHS(O)₂R₂, alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč. butylová skupina, halogenem substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF₃), případně substituovaná arylová skupina, jako je fenylová skupina, případně substituovaná arylalkylová skupina, jako je • 99 99 ·· »» 9·

9 9 9 99 9 9 · 9 9 ···· 9 9 9.9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 9999 99 9999 benzylová skupina nebo fenethylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná alkylheterocyklická skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina, přičemž uvedené arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, S (O)_ra--alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a disubstituovanou aminoskupinu, jako je skupina NR4R5, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF₃) .

Skupina R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina · ·♦ ·· ·· *· ·♦

4 * 4 4 4 4 >444 • 4 4 4 « 4 4 4 4

44··· · · ·· · · • 4444 4 4 4

444 44 4· 4«·4 44 4444 šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salycilová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho mohou být farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž tvořeny farmaceuticky přijatelným kationtem, například v případě, kdy substituční skupina obsahuje karboxylovou skupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje alkalické kationty, kationty kovů alkalických zemin, amonný kation a kvartérní amoniové kationty.

V následujícím textu je objasněn význam jednotlivých termínů používaných v tomto textu.

Výrazem „atom halogenu nebo „halo se v tomto textu rozumí všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.

Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo „alkylová skupina se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „cykloalkylové skupina se v tomto textu rozumí cyklický zbytek obsahující výhodně od 3 do.8 atomů uhlíku, přičemž skupina takovýchto zbytků zahrnuje cyklopropylovou

i AA • · ·	« A	A* • A A	A	A A A A
•	A
Á ··« «		A	A A Á	A	A
• A	•	•	A A	A	A
A A ··		AA	A M · A A		AA · A

skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „alkenylová skupina se v tomto textu ve všech případech rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje ethenylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 2-methyl-l-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „arylová skupina nebo „aryl se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.

Výrazem „heteroarylová skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heteroaryloxylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina) se v tomto textu rozumí pěti- až desetičlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze . skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „heterocyklická skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina) se v tomto textu rozumí nasycený nebo částečně nenasycený čtyř- až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom « ·· o ♦ • · • · · · · · • · · · · ···· ·· · · · · dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „arylalkylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina nebo „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina se v tomto textu rozumí výše definovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je vázaná k arylové, heteroarylová nebo heterocyklické skupině, jež byly rovněž definovány výše, pokud není uvedeno jinak.

Výrazem „sulfinylová skupina se v tomto textu rozumí skupina S(O), tj. oxid odpovídajícího sulfidu; Výrazem „thio se v tomto textu rozumí daný sulfid a výrazem „sulfonylová skupina nebo „sulfonyl se v tomto textu rozumí úplně zoxidovaná skupina S(O)₂.

Výrazem „dvě skupiny R_x (nebo dvě skupiny Y) mohou spolu vytvářet pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh se v tomto textu rozumí vytvoření aromatického cyklického systému, jako je naftylenový systém nebo fenylová skupina, ke které je připojen šestičlenný, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, jako je cykloalkenyl obsahující 6 atomů uhlíku, tj. cyklohexen, nebo cykloalkenyl obsahující 5 atomů uhlíku, tj. cyklopenten.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné získat použitím různých syntetických procesů, z nichž některé jsou znázorněny na níže uvedených schématech. Syntézní postupy znázorněné na těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících různé skupiny R, Ri a arylové

skupiny, které podléhají chemickým reakcím, přičemž uvedené skupiny rovněž případně obsahují další substituenty, které jsou vhodně chráněny za účelem dosažení kompatibility s reakčními podmínkami. V těchto případech se následným odchráněním těchto skupin získávají sloučeniny, jejichž povaha je zde obecně popsána. Jakmile dojde k vytvoření základní močovinové skupiny, je možné pomocí standardních postupů pro přeměnu funkčních skupin, které jsou odborníkovi v dané oblasti známé, získat další sloučeniny uvedených obecných vzorců. Protože následující schémata znázorňují pouze postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde skupiny W a R₂o představují fenylové skupiny, slouží tato schémata jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Pokud není požadovaný anilin 2_ (schéma 1) komerčně dostupný, je možné jej připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny 1_. Tuto redukci je možné provést pomocí mnoha redukčních činidel, jako je vodík v kombinaci s katalyzátorem, kterým je palladium na aktivním uhlí nebo oxid cínatý, v polárním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo ethylacetát. Získaný anilin 2_ (schéma 1) může následně kondenzovat s komerčně dostupným isokyanátem, a to v aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) nebo toluen.

• · · · · ·

Schéma 1

R

.-.O

R

NH.

R

R = ch₂ch₂cooh, cooh, ch₂cooh a) H₂, Pd/C; b) PhCNO

V alternativním případě je možné uvedený produkt syntetizovat tak, že se nejprve ochrání karboxylové skupina, a to za všeobecně známých podmínek, například reakcí s díazomethanem za vzniku odpovídajícího methylesteru. Tuto sloučeninu je poté možné redukovat mnoha redukčními činidly, jako je vodík v kombinaci s katalyzátorem, kterým je palladium na aktivním uhlí nebo oxid cínatý, v polárním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo ethylacetát.

Kondenzací vzniklého produktu s ekvivalentem fosgenu, jako je difosgen nebo trifosgen, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo hydrogenuhličitan, vzniká isokyanát 4_ (schéma 2). Tato sloučenina může v dalším stupni reagovat s požadovaným, komerčně dostupným anilinem. Následně je možné za standardních podmínek odchránit karboxylovou skupinu za vzniku sloučeniny 3 (schéma 2), přičemž k tomuto odchránění je možné použít například reakci s hydroxidem kovu v polárním rozpouštědle, jako je směs tetrahydrofuran (THF)/voda, s následným okyselením reakční směsi kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková.

• · · C • · e

Schéma 2

R = CH₂CH₂COOH, COOH nebo CH₂COOH; Chráněná R = CH₂CH₂COOMe, COOMe nebo CH₂COOMe

a) CH₂N₂, ether; b) H₂, 5% Pd/C; c) trifosgen, Et₂N; d) PhNH₂, DMF; e) LiOH, THF/H₂O; f) HC1/H₂O

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) je možné získat známými způsoby, jako je například reakcí s příslušným množstvím kyseliny nebo báze v přítomnosti vhodného rozpouštědla.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je analogický způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (A)

ve kterém R, Ri a m mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce:

• · ’ · 9 9	• 9	9 ·
9 9 9 · Λ · 9	•	• 9 9
• 9 9 9		9 9
9 9 « 9 9 9	• 9 9 9	9 ·

-Ν (X) - (CR₁₃R₁₄) v-R₂₀ ve kterém X, R_i3, Ru, v a R₂o mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).

V alternativním vzorce (Al)

ve kterém E, R, R₃ a m mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), nebo sloučenina obecného vzorce (A2)

ve kterém E, R, Ri a m mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), reagovat místo sloučeniny obecného vzorce (A) se sloučeninou obecného vzorce:

-Ν (X) - (CR₁₃Ri₄) V-R20 ve kterém X, R_i3, R₁₄, v a R₂o mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).

Dalším aspektem předmětného vynálezu je alternativní způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (B) « * ·

« · « · · · · · · k «* a a 9 9 a a 999 9

N=0 (B) ve kterém Ri, m a R mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce:

NH₂- (CR₁₃Ri₄) v-Rso ve kterém R_i3, R14, v a R₂₀ mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) a v případě potřeby odchránění skupiny R.

Stejně jako ve výše uvedeném případě je možné při tomto způsobu použít sloučeninu obecného vzorce (Bl)

(Bl) ve kterém E, R, Ri a m mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), nebo sloučeninu obecného vzorce (B2) (R,)m

N=O (B2) ve kterém E, R, Ri a m mají stejný význam jako v obecném » » • · · · · ··*«·· ·· 9 44 4 vzorci (I), jejichž reakcí se sloučeninou obecného vzorce:

NH₂- (CR₁₃Ri₄) v-R₂q ve kterém Ri₃, R₁₄, v a R₂o mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), přičemž v případě potřeby je možné provést následné odchránění skupiny R.

Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné používat pro výrobu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické léčení jakéhokoli chorobného stavu u lidí nebo jiných savců, který je vyvolaný, neboli způsoben, nadměrnou nebo neregulovanou, produkcí IL-8 cytokininů takovými savčími buňkami, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, bez omezení na uvedené příklady, nebo jinými chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptoru, které se rovněž označují jako receptor typu I nebo typu II.

V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčení nemoci zprostředkované chemokininem, kdy uvedeným chemokininem je takový chemokinin, který se váže k receptoru IL-8oí nebo β, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Uvedenými chemokininy jsou konkrétně IL-8, GROa, ΘΗΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici funkce cytokininů, konkrétně IL—8, GROa, σΗΟβ, GROy, ENA-78 nebo NAP-2, takže jejich obsah je biologicky snížen na normální fyziologickou »

• 4 4 4 *4 4 · 44 · ♦ • 4 4·· 444

444 44 4* 44*4 ·· 4444 hladinu, nebo v některých případech na nižší než normální hladinu, a to za účelem zlepšení uvedeného chorobného stavu. Abnormální hladiny IL—8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 zahrnují v kontextu předmětného vynálezu například: (i) hladinu volného IL-8 rovnou nebo vyšší než pikogram/mililitr; (ii) obsah jakýchkoliv buněk spojených s IL—8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 vyšší, než je normální fyziologická úroveň; nebo (III) přítomnost vyšší než bazální hladiny IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých dochází k produkci IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, respektive ENA-78.

Popis souvislosti mezi interleukininem-8 a rinovirem je možné nalézt v různých odborných článcích, jako je publikace: Turner a spolupracovníci, Clin. Infect. Dis. (1998), 26(4), 840-846; Sanders a spolupracovníci, J. Virol. (1998), 72(2), 934-942; Sethi a spolupracovníci, Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 362-369; Zhu a spolupracovníci, Am. J. Physiol.

(1997), 273(4, Pt. 1), L814-L824; Terajima a spolupracovníci, Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749-L759; Grunberg a spolupracovníci, Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36-45; a Johnston a spolupracovníci, J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 323-329.

Popis souvislosti mezi interleukininem-8 a osteoporózou je možné nalézt v různých odborných článcích, jako je publikace: Streckfus a spolupracovníci, J. Gerontol., Ser. A (1997), 52A(6), M343-M351; zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 95/31722; a Chadbury a spolupracovníci, Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 2528-2534.

Tyto nemoci jsou primárně charakteristické mohutnou infiltrací neutrofilu, infiltrací T-buněk, nebo neovaskulárním růstem a mají souvislost se zvýšenou produkcí IL—8, GROa,

GROp, GROy nebo NAP-2, které jsou zodpovědné za chemotaxi neutrofilů do místa zánětu nebo směrový růst endoteliálních buněk. Na rozdíl od jiných zánětlivých chemokininů (IL-1, TNF a IL-6), IL—8, má GROa, GROp, GROy nebo NAP-2 jedinečnou vlastnost, kterou je podpora chemotaxe neutrofilu, podpora uvolňování enzymu, jako například podpora uvolňování elastásy, a produkce a aktivace peroxidu. Uvedené α-chemokininy, avšak konkrétně GROa, GROp, GROy nebo NAP-2, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typu I nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci nádorů tím, že podporují směrový růst endoteliálních buněk. Proto by inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 mohla vést k přímému snížení infiltrace neutrofilu.

Z posledních vědeckých výsledků rovněž vyplývá role chemokininů při léčbě infekcí HIV, viz publikace Littleman a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 661 a Koup a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 667.

Předmětný vynález rovněž představuje nástroj pro léčbu, v případě náhlého výskytu, a prevenci poranění CNS u jedinců, kteří jsou považováni za náchylné k tomuto poranění, a to pomocí antagonistů chemokininového receptoru, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I) .

Poraněním CNS se v tomto textu rozumí jak otevřené, neboli penetrační poranění hlavy, jako je poranění způsobené chirurgickým zákrokem, tak uzavřené poranění hlavy, jako je

poranění způsobené zraněním v oblasti hlavy. Tato definice rovněž zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.

Ischemickou mrtvici je možné definovat jako ohniskovou neurologickou poruchu, která je výsledkem nedostatečného přísunu krve do určité oblasti mozku, a to obvykle v důsledku embólie, trombózy nebo lokálního ateromatózního ucpání cévy. Úloha, kterou v těchto dějích hrají zánětlivé cytokininy byla nedávno objasněna a předmětný vynález představuje prostředek pro potenciální léčbu těchto poranění. Pro akutní poranění, jako jsou výše popsaná poranění, je k dispozici poměrně málo léčebných prostředků.

V současné době známé vědecké výsledky rovněž poukazují na možnost použití inhibitorů IL-8 při léčbě aterosklerózy. První odkazový materiál, kterým je publikace Boisvert a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1998, 101, 353-363, popisuje na příkladu transplantace kostní dřeně, že absence IL-8 receptorů na kmenových buňkách (a tím i na monocytech/ makrofázích) vede ke snížení vývoje aterosklerotických destiček u myší s nedostatkem LDL receptoru. Teze, že IL-8 inhibitory je možné použít při léčbě aterosklerózy, je dále podpořena těmito publikacemi:

Apostolopoulos a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1996, 16, 1007-1012; Liu a spolupracovníci,

Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17, 317-323; Rus a spolupracovníci, Atheriosclerosis, 1996, 127, 263-271; Wang a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1996, 271, 8837-8842; Yue a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 1993, 240, 81-84; Koch a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1993, 142, 1423-1431; Lee a spolupracovníci, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; a • ♦ • · • · • · · · · · ····

Terkeltaub a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 47-53.

TNF-α je cytokinin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese molekul přilnutého endoteliálního leukocytu. Leukocyty se infiltrují do ischemických mozkových lézí a proto by sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladinu TNF byly užitečné pro léčbu ischemického poranění mozku. Podrobněji viz. publikace See Liu a spolupracovníci, Stoke, 1994, 25, 1481-1488, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsnými 5-LO/CO činidly byly diskutovány v publikaci Shohami a spolupracovníci, J. of Valše and Clinical Physiology and Pharmacology, 1992, 3, 99-107, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Bylo zjištěno, že léčba vedoucí ke snížení vzniku otoku zlepšuje funkční zakončení u takto léčených živočichů.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se podávají v množství, které je dostatečné pro inhibici IL-8, jež se váže k receptoru IL-8a nebo β, přičemž k této inhibici dochází tím, že k uvedeným receptorům se váže sloučenina obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu, čehož důkazem je snížení chemotaxe a aktivace neutrofilu. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou inhibitory vázání IL-8 je založeno na účinku uvedených sloučenin obecného vzorce (I) při in vitro studiích vázání těchto sloučenin k uvedenému receptoru, přičemž tyto studie jsou rovněž popsány v tomto textu. Bylo prokázáno, že « «« «4 ·· ·· ··· · · ·· · · ·· · • •fc ·· · · · · fc ··· fcfcfc fcfcfc· fc • · ··· ··· ··· »· ·· ···· ♦· ···· sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou inhibitory receptorů IL-8 typu II.

Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli IL-8, GROa, GRO£, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, která může spočívat v samotné produkci IL—8, GROa,

GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, nebo v tom, že IL—8, GROa,

GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-β nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokininem se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli jakýkoli chemokinin, který se váže k IL-8a nebo β receptoru, jako je například IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, bez omezení na uvedené příklady. Skupina takovýchto chorobných stavů může například zahrnovat stav, při kterém hraje určitou roli IL-8, přičemž tato role může spočívat v samotné produkci IL—8, nebo v tom, že IL—8 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

«· ·4 ·· ·· ·· • · · · · · · · ♦ · • ··· ··· · · · · » • · · · · 9 9 9

999 99 99 9999 *· 9999

Skupina takovýchto nemocí zahrnuje lupénku, atopickou dermatitidu, artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, jejichž skupina zahrnuje rinovirus, chřipkový virus, herpesviry, jejichž skupina zahrnuje herpes simplex virus I a herpes simplex virus II, a hepatitidové viry, jejichž skupina zahrnuje virus vyvolávající hepatitidu typu B a virus vyvolávající hepatitidu typu C, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „cytokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě. Skupina cytokininů zahrnuje monokininy a lymfokininy, bez omezení na uvedené příklady, a to bez ohledu na to, které buňky je produkují. Obvykle se například uvádí, že monokinin je produkován a vyměšován buňkou obsahující jedno jádro, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž produkuje monokininy, přičemž do skupiny takovýchto buněk patří přirozené zabíjecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliální buňky, mozkové astrocyty, buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Obvykle

44 ·4 4· 44 44

4 4 4 4 44 4 4 44 4

444 44 4 44 4 • 44444 4 4 44 4 4

4 444 »44

444 44 44 4444 44 4444 se uvádí, že lymfokininy jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Jako příklad cytokininu je možné uvést Interleukininin-1 (IL-1), Interleukininin-β (IL-6), Interleukininin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy oí (TNF-a) a faktor tumorové nekrózy β (TNF-β), bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „chemokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě, přičemž význam tohoto výrazu je podobný významu výrazu „cytokinin, jehož definice byla uvedena výše. Chemokinin je primárně vyměšován skrz buněčné transmemrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, e.ndoteliálních buněk a hladkých svalových buněk. Skupina chemokininů zahrnuje IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-y, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF-4 a MCP 1, 2 a 3., bez omezení na uvedené příklady.

Aby bylo možné sloučeninu obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl používat při léčení, je obvykle třeba tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovat do podoby farmaceutického prostředku, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Dalším aspektem tohoto vynálezu tedy je farmaceutický prostředek zahrnující účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

·· ·· • · 4 ·

·· •4 4444

Sloučeniny obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mohou být zcela bez obtíží podávány jakýmkoli obvyklým způsobem podávání léků, jako například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalací. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat v běžných lékových formách, které se připravují standardními postupy, jež zahrnují smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat v běžných dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní látkou.

Výše uvedené postupy mohou zahrnovat smíchávání, granulaci a lisování nebo rozpouštění uvedených složek, a to podle požadované formy výsledného přípravku. Je zřejmé, že forma a charakter daného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je dána množstvím aktivní složky, se kterou má být tento nosič, respektive ředidlo kombinován (kombinováno), způsobem podávání výsledného farmaceutického prostředku a dalšími, všeobecně známými faktory. Uvedené nosiče musí být „přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními složkami daného farmaceutického prostředku a zároveň nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku.

Uvedený farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést laktosu, sádrovec, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát horečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklad kapalného nosiče je možné uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, vodu a podobně. Podobně může uvedený nosič nebo ředidlo zahrnovat materiál způsobující zpožděné • ·· ·· ·· ·» ·* • · · · · · · * » ♦ · · ····· · · · · • ······ · · · · · • · ··· ··· ·4· ·· ·9 ···· ·· ···· uvolňování, přičemž takovéto materiály jsou v dané oblasti techniky dobře známé a jejich příkladem je glycerylmonostearát nebo glycerylstearát, a to samotný nebo v kombinaci s voskem.

Podle tohoto vynálezu je možné použít širokou škálu farmaceutických forem. Pokud se tedy používá pevný nosič, je možné farmaceutický přípravek vytvořit ve formě tablety nebo může mít takovýto přípravek podobu tvrdé želatinové kapsle, prášku, pelety, pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, avšak výhodné činí toto množství od přibližně 25 miligramů do přibližně 1 gramu. Pokud se používá kapalný nosič, může mít přípravek podle tohoto vynálezu formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky, tj. nesystemicky. Nesystemickým podáváním se v kontextu tohoto vynálezu rozumí externí podávání sloučeniny obecného vzorce (I) na pokožku nebo do lícní dutiny a vkapávání uvedené sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina podle předmětného vynálezu nijak výrazně nevstupuje do krevního oběhu. Na druhé straně systemickým podáváním se rozumí orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podávání.

Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro topické podávání, zahrnuje kapalné nebo semikapalné přípravky, jež jsou vhodné pro penetraci skrz kůží do místa zánětu, jako jsou tekuté masti, roztoky, krémy, mastí a pasty, a kapky, jež jsou vhodné pro podávání do očí, uší a • Φ· φφ φφ φφ ·· • Φ « 9 ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ · ΦΦ Φ

Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ 1 ΦΦΦΦ ΦΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ nosu. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může tvořit v případě farmaceutického prostředku pro topické podávání od 0,001 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může nicméně tvořit až 10 hmotnostních procent, avšak výhodně tvoří méně než 5 hmotnostních procent, výhodněji od 0,1 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku.

Skupina roztoků podle předmětného vynálezu zahrnuje takové roztoky, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok, který může případně obsahovat baktericid a který je možné připravit podobným způsobem jako kapky. Roztoky nebo tekuté masti pro aplikaci na kůži mohou rovněž zahrnovat činidlo pro urychlení schnutí a pro chlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej .

Krémy, masti nebo pasty podle předmětného vynálezu jsou semikapalné farmaceutické prostředky pro vnější použití, které zahrnují aktivní složku podle tohoto vynálezu. Uvedené farmaceutické prostředky je možné vyrobit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu v jemně rozmělněné nebo práškové formě, a to buď samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným základem, přičemž k tomuto smíchání dochází pomocí vhodného zařízení. Uvedený základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, mýdlo • fc· fcfc fcfc ·» fcfcfc · fc fcfc fc fc * * · fc · · fc fc fcfcfc fc • ··· fcfc fcfc fcfc « · fc fcfcfcfc fcfcfc • fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc ·· fcfcfc· obsahující kov; klíh; přírodní olej, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, podzemnicový olej, ricinový olej nebo olivový olej; tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Uvedený farmaceutický prostředek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Uvedený farmaceutický prostředek může rovněž zahrnovat suspendační činidla, jako jsou přírodní kaučuky, deriváty celulosy, nebo anorganické materiály, jako jsou různé formy oxidu křemičitého, a další složky, jako je lanolin.

Kapky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a je možné je připravit rozpuštěním aktivní složky podle tohoto vynálezu ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního činidla, přičemž uvedený roztok výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je možné následně vyčeřit filtrací, převést do vhodného zásobníku, který se následně těsně uzavře a sterilizuje půl hodiny v autoklávu při teplotě od 98 °C do 100 °C. V alternativním případě je možné uvedený roztok sterilizovat filtrací a převést do uvedeného zásobníku aseptickým způsobem. Jako příklad baktericidního a fungicidního činidla, které může být obsaženo v kapkách podle předmětného vynálezu, je možné uvést nitrát nebo acetát fenylrtuti (0,002 hmotnostního procenta), benzaikoniumchlorid (0,01 hmotnostního procenta) a chlorhexidinacetát (0,01 hmotnostního procenta). Skupina činidel vhodných pro «· · · · · · * < · • · · · · · ·· · • · · · · · · · · · · « • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·* ···· přípravu olejového roztoku zahrnuje glycerol, zředěný alkohol á propylenglykol.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat parenterálně, tj. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně. Obecně výhodné jsou subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání. Příslušné lékové formy pro uvedené typy podávání je možné připravit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat inhalací, tj. intranasální nebo orální inhalací. Příslušné lékové formy pro tento typ podávání, jako je aerosol nebo inhalátor s odměřováním jednotlivých dávek, je možné připravit opět běžně známými postupy.

V případě všech výše popsaných způsobů použití sloučeniny obecného vzorce (I) se denní dávka uvedené sloučeniny při orálním podávání výhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě parenetrálniho podávání se denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od přibližně 0,001 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě topického podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 150 miligramů, přičemž uvedená dávka se podává v jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát až třikrát denně. V případě inhalačního podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 1 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti.

Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že optimální množství a časový odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sloučeniny je určen povahou a rozsahem léčeného stavu, lékovou formou, způsobem a místem podávání a konkrétním pacientem, který má být léčen, přičemž uvedená optima je možné stanovit běžně používanými způsoby. Dále je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných během jednoho dne po daný počet dní, může odborník v dané oblasti zjistit pomocí běžných testů pro stanovení průběhu léčby.

Příklady provedení vynálezu

Syntetické příklady

Předmětný vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah. Veškeré zde uváděné hodnoty teploty jsou ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla měla nejvyšší možnou čistotu a pokud není uvedeno jinak, všechny reakce probíhaly za bezvodých podmínek v argonové atmosféře.

V níže uvedených příkladech jsou veškeré teploty udávány ve stupních Celsia (’C). Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra měřena na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím ionizace bombardováním rychlými atomy (FAB). ¹H NMR spektra (dále označovaná jen zkratkou NMR) byla měřena na spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AM 400 při frekvenci 250 megahertz, respektive 400 megahertz. Pro označení

4 Μ 4 4 4 4 · 4

4444 4444

4 4 · 44 · •44 444 4444 4

4 4 4 4 4 4 ·· 4444 4· 4444 multiplicity signálů byly použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál.

Mžiková chromatografie byla prováděna na silikagelu Merck Silica gel 60 (230-400 mesh).

Příklad 1

Příprava N- (3-karboxyfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močoviny

Roztok 1,37 gramu (1 ekvivalent) kyseliny 3-aminobenzoové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C s 1,98 gramu (1 ekvivalent) 2-brom-. fenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizaci ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 1,28 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 333.

Příklad 2

Příprava N- (3-karboxymethyl fenyl) -N' - (2-bromfenyl) močoviny

Roztok 0,151 gramu (1 ekvivalent) kyseliny 3-aminofenyloctové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C s 0,198 gramu (1 ekvivalent) 2-bromfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizaci ze směsi • 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 • 99·· »99

999 9· 99 9999 99 «999 dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 0,32 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 347.

Příklad 3

Příprava N- (3-karboxymethylfenyl) -Ν' - (2,3-dichlorf enyl) močoviny

Roztok 151 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 3-aminofenyl octové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C se 188 miligramy (1 ekvivalent) 2,3-dichlorfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizací ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 0,12 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 337.

Příklad 4

Příprava N- (3-karboxyfenyl) -Ν' - (2,3-dichlorfenyl)močoviny

Roztok 1,37 gramu (1 ekvivalent) kyseliny 3-amínobenzoové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C s 1,88 gramu (1 ekvivalent)

2,3-dichlorfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizací ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 1,01 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 323.

• ♦· · » 4« 44 44 ·· · 4 4 · · 4 4 4 4 ·

44444 4 4 44 44

4444 444 •44 44 44 4444 4· 4444

Příklad 5

Příprava Ν-[3-(2-karboxyethyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny

a) Kyselina 3-aminodihydroskořicová

K roztoku 500 miligramů kyseliny 3-nitrodihydroskořicové v ethylacetátu bylo přidáno 500 miligramů 10% palladia na aktivním uhlí. Vzniklá suspenze byla propláchnuta vodíkem a ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla propláchnuta argonem a přefiltrována přes celit. Získaný filtrát byl zahuštěn a zbytek byl překrystalizován z toluenu a ethylacetátu.

NMR (DMSO) 6,95 (t, 1H) , 6,4 (m, 3H), 2,7 (t, 2H),

2,45 (t, 2H).

b) N-[3-(2-Karboxyethyl)fenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina

Roztok 83 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 3-aminodihydroskořicové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C s 94 miligramy (1 ekvivalent) 2,3-dichlorfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizací ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 0,037 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

^ΤΗ NMR (DMSO) 9,45 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, 1H),

7,31 (m, 4H), 7,24 (t, 1H), 6,88 (d, 1H) , 2,73 (t, 2H) ,

2,54 (t, 2H).

9 • 4 44 44

4 9 9 9 9

9 9 9 9

999 999 9

9 9 9

44 49 4444

Příklad β

Příprava N- (2, 4-dichlor-3-karboxy) -Ν'- (2-bromfenyl)močoviny

a) Kyselina 5-amino-2,6-dichlorbenzoová

K roztoku 2,0 gramů kyseliny 2,6-dichlorbenzoové v ethylacetátu bylo přidáno 1,5 gramu 10% palladia na aktivním uhlí. Vzniklá suspenze byla propláchnuta vodíkem a ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla propláchnuta argonem a přefiltrována přes celit. Získaný filtrát byl zahuštěn a zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu a směsi hexanů, čímž bylo získáno 0,7 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (DMSO) 7,15 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 5,74 (br s, 1H).

b) N-(2,4-Dichlor-3-karboxy)-N'-(2-bromfenyl)močovina

Roztok 250 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 5-amino-2,6dichlorbenzoové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C se 153 mikrolitry (1 ekvivalent) 2-bromfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizací ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 35 miligramů požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 401.

Příklad 7

Příprava N- (4-chlor-3-karboxyfenyl) -N' - (2-bromf enyl)močoviny

Roztok 1,71 gramu (1 ekvivalent) kyseliny 5-amino-2chlorbenzoové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně ·· 99 ·· 99 99 · · 9 · 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9999 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9999 hodiny při teplotě přibližně 80 °C s 1,98 gramu (1 ekvivalent) 2-bromfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizací ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 0,880 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 367.

Příklad 8

Příprava N-(4-chlor-3-karboxyfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny

Roztok 1,71 gramu (1 ekvivalent) kyseliny 5-amino-2chlorbenzoové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C s 1,88 gramu (1 ekvivalent) 2,3-dichlorfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizací ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 1,57 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 357.

Příklad 9

Příprava N- (4-chlor-3-karboxyfenyl) -N- (3-chlorfenyl)močoviny

Roztok 1,71 gramu (1 ekvivalent) kyseliny 5-amino-2chlorbenzoové v N,N-dimethylformamidu (DMF) reagoval přibližně 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C s 1,53 gramu (1 ekvivalent) 3-chlorfenylisokyanátu. Roztok byl ochlazen a produkt byl přečištěn rekrystalizací ze směsi dichlormethan/směs hexanů, čímž bylo získáno 0,66 gramu • ·· 99 ·· ·· ··

9 9 · 9 99 · 9 99 ·

999 99 9 99 9

99999 9 9 99 9 9

9 99 9 999

999 99 99 9999 99 9999 požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ES) M-H = 323.

Biologické příklady

Inhibiční účinky sloučenin podle předmětného vynálezu na chemokinin IL-8 a GROa byly stanoveny následujícím in vitro testem:

Testy vázání k receptoru [¹²⁵I]IL-8 (rekombinantní lidský) byl získán od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA a jeho měrná aktivita byla 2000 Ci/milimol. GROa byl získán od společnosti NEN - New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie měly analytickou čistotu. Vysoké hladiny rekombinantního lidského receptoru IL-8 typu a a β byly jednotlivě exprimovány v buňkách vaječníku čínského křečka, a to způsobem, který byl jíž dřív popsán (viz. publikace Holmes a spolupracovníci, Science, 1991, 253, 1278). Membrány buněk vaječníku čínského křečka byly homogenizovány rovněž dříve popsaným způsobem (viz. publikace Haour a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1974, 249, 2195-2205) s tím rozdílem, že jako homogenizační pufr byla použita směs 10 milimolů Tris-HCl, 1 milimolu MgSO₄,

0,5 milimolu kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), milimolu α-toluensulfonylfluoridu (MPMSF),

0,5 miligramu/litr leupeptinu, jejíž pH bylo 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla stanovena mikrotestovací soupravou od společnosti Pierce Co., přičemž při tomto stanovení se jako standard používal albumin z hovězího séra. Všechny testy byly provedeny na 96-jímkových mikroplatech. Každá reakční směs

• 09		•	00 0 0	0	• 0 0	0 0 0 0 •
• 0 0 ·	0
• 0 0 0 0	0		0	0	0 0	0	0
0 0	0		0	0	0	•	0
00 0 ··		00		0 0 0 0		0«	00··

obsahovala 0,25 nanomolu ¹²⁵I IL-8 nebo ¹²⁵I GROoí a

0,5 mikrogramu/mililitr IL-8Roí nebo 1,0 mikrogram/mililitr IL-8Rp membrány ve směsi 20 milimolů bis(trispropan)ového a 0,4 milimolu Tris-HCl pufru, jejíž pH bylo 8,0 a která obsahovala 1,2 milimolu MgSO₄, 0,1 milimolu EDTA, 25 milimolů NaCl a 0,03 procenta CHAPS. Dále bylo do směsi přidáno testované léčivo neboli testovaná sloučenina, přičemž toto ' léčivo bylo předem rozpuštěno v DMSO tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace daného léčiva v rozmezí od 0,01 nanomolu do 100 mikromolů. Uvedený test byl zahájen přidáním ¹²⁵I IL-8.

Po jedné hodině při teplotě místnosti bylo výše popsané plato sklizeno k tomu určeným zařízením Tomtec, a to na filtrační desku ze skleněných vláken, jež byla blokována směsí 1 procento polyethyleniminu/0,5 procenta BSA, tato deska byla třikrát promyta směsí 25 milimolů NaCl, 10 milimolů Tris-HCl, milimolu MgSO₄, 0,5 milimolu EDTA, 0,03 procenta CHAPS, jejíž pH bylo 7,4. Poté byl uvedený filtr usušen a vyhodnocen na kapalinovém scintilačním čítači Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8Ra, neboli receptor typu I, byl v této souvislosti označen také jako nepřípustný receptor a rekombinantní receptor IL-8RP, neboli receptor typu II, byl v této souvislosti označen také jako přípustný receptor.

Zástupci sloučenin obecného vzorce (I), kterými byly sloučeniny připravené v příkladech 1 až 9, vykázali v případě přípustných modelů inhibiční aktivitu. Při uvedeném testu nevykázaly žádnou aktivitu tyto sloučeniny: N-(2,4-dichlor-3karboxy)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina, N-(3-karboxyfenyl)-Ν' (fenyl)močovina a N-(3-methylkarboxyfenyl)-Ν' -(fenyl)močovina.

• ·» »· ·* ·» »» ·· 9 · 9 9 9 9 ···· ····· ··· · • ··· · ♦ · 9999 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9999

Test chemotaxe

In vitro inhibiční vlastnosti shora uvedených sloučenin byly stanoveny při testu chemotaxe neutrofilu, který byl proveden způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3., jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Chemoatraktanty, kterými byly IL-8, GROa, GRO£, GROy a NAP-2 byly v koncentraci v rozmezí od 0,1 nanomolu do 100 nanomolů umístěny do spodní komory 48-jímkové komory (Neuro Probe,

Cabin John, MD, USA). Uvedené dvě komory byly od sebe odděleny polykarbonátovým filtrem o tloušťce 5 mikrometrů. Při testování sloučenin podle předmětného vynálezu byly tyto sloučeniny smíchány s uvedenými buňkami (v koncentraci od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů) těsně před přidáním uvedených buněk do horní komory. Inkubace byla ponechána probíhat ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou obsahující 5 procent CO2 při teplotě přibližně 37 °C po dobu 45 až 90 minut. Na konci inkubace byla odstraněna uvedená polykarbonátová membrána, její vrchní strana byla omyta a následně byla uvedená membrána obarvena, přičemž při tomto barvení byl použit postup Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky, které byly chemotaxovány do daného chemokininu byly vizuálně čítány za pomocí mikroskopu. Pro každý vzorek byly obvykle čítána čtyři pole a zjištěný počet byl zprůměrován, čímž byl získán průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl testován trojmo a každá sloučenina byla testována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (které sloužily jako pozitivní ·« »* »* ·· ·· ···· · » » · * · « · • · · · · ·«· « • ··· · · · ·»·· φ • · · · · ··· • Φ» φφ φφ φφφφ φφ φφφ* srovnávací buňky) nebyla přidána žádná sloučenina a tyto buňky tak představovaly maximální chemotaktickou odezvu uvedených buněk. V případě, kdy bylo žádoucí použít negativního srovnání (nestimulovaných buněk), nebyl do spodní komory přidán žádný chemokinin. Rozdíl mezi aktivitou pozitivních srovnávacích buněk a aktivitou negativních srovnávacích buněk představoval chemotaktickou aktivitu uvedených buněk.

Test uvolňování elastasy

Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na jejich schopnost zabránit uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1. Do každé jímky 96-jímkového plata bylo umístěno 0,88 χ 10⁶ PMN buněk suspendovaných v Ringerově roztoku (který obsahoval NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO₃ 25,

KH₂PO₄ 1,03, glukosu 11,1, HEPES 5 mikromolů a jehož pH bylo 7,4), přičemž každá z jímek obsahovala 50 mikrolitrů uvedené suspenze. Do plata bylo přidáno 50 mikrolitrů testované sloučeniny (v množství od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů), mikrolitrů roztoku cytochalasinu B (o koncentraci 20 mikrogramů/mililitr) a 50 mikrolitrů Ringerova roztoku. Takto ošetřené buňky byly 5 minut zahřívány na teplotu 37 °C v atmosféře obsahující 5 procent CO₂ a při relativní vlhkosti 95 procent a následně k nim byl přidán IL-8, GROa, GROP, GROy nebo NAP-2 v konečné koncentraci od 0,01 nanomolu do 1000 nanomolů. Reakce byla ponechána běžet 45 minut, poté bylo uvedené plato odstředěno (800 x G, 5 minut) a bylo izolováno 100 mikrolitrů supernatantu. Tento supernatant byl nejprve přidán do druhého 96-jímkového plata a poté k němu byl přidán • · · 4 · · · • · <4 • ·· ·· · · umělý elastasový substrát (konkrétně MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, který byl získaný od společnosti Nova Biochem, La Jolla, CA, USA), přičemž tento substrát byl rozpuštěn v solance pufrované fosfátovým pufrem a jeho výsledná koncentrace byla 6 mikrogramů/mililitr. Okamžitě po přidání uvedeného substrátu bylo plato umístěno do fluorescenčního čítače 96-jímkového plata (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) a způsobem popsaným v publikaci Nakajima a spolupracovníci, J. Biol.

Chem.,1979, 254, 4027 byly v 3minutových intervalech odečítány příslušné údaje. Množství elastasy uvolněné z PMN buněk bylo vypočteno měřením rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC.

TNF-α při testu traumatického poranění mozku

Tento test sloužil pro vyzkoušení exprese mRNA faktoru tumorové nekrózy v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Protože TNF-α je schopen , indukovat faktor růstu nervu (NGF) a stimulovat uvolňování dalších cytokininů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna v expresi genu TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odezvě na poranění CNS. Vhodnou stať na toto téma je možné nalézt ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/35856 nebo ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/49286, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Model poranění CNS pro mRNA IL-β

Tento test sloužil pro charakterizaci regionální exprese mRNA interleukininu-ΐβ (IL-Ιβ) v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Z výsledků těchto testů vyplývá, že po traumatickém poranění mozku (TBI) dochází v určitých oblastech mozku k regionální stimulaci dočasné exprese mRNA IL-Ιβ. Tyto regionální změny v cytokininech, jako je IL-Ιβ, hrají určitou roli při posttraumatické patologické nebo regenerativní odezvě na poranění CNS. Vhodnou stať na toto téma je možné nalézt ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/35856 nebo ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/49286, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

In vivo test aterosklerózy

In vivo modely pro měření ateroskleržy u myší byly založeny na testu popsaném Paigenem a spolupracovníky, ve kterém byly provedeny níže popsané změny. Viz. publikace Paigen B., Morrow A., Holmes, P. A., Mitchell D., Williams R. A. „Quantitative assesment of atherosclerotic lesions in mice, Atherosclerosis, 1987, 68, 231-240; a publikace Groot P. Η. E., van Vlijmen B. J. M., Benson G. M., Hofker Μ. H. , Schiffelers R., Vidgeon-Hart M., Havekes L. M. „Quantitative assesment of aortic atherosclerotis in APOE*3 Leiden transgenic mice and its relationship to sérum cholesterol exposure, Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996, 16, 926933.

• · - 9 9 · · · ♦ • · · · · · · * ·· · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ····

Rozřezávání a obarvování aortální dutiny

Řezy aortálního kořene byly získány dříve popsaným způsobem, který lze ve stručnosti popsat tak, že příslušná srdce byla rozpůlena těsně pod úrovní srdeční komory a spodní část srdce spolu s aortálním kořenem byla odebrána pro analýzu. Po ekvilibraci uvedené tkáně v OCT sloučenině přes noc byla srdce ponořená do OCT sloučeniny upnuta do kryostatu (Bright Instrument Company Ltd. Velká Británie), přičemž aorta mířila směrem k upínači. Tkáň byla zmrazená obklopením uvedeného upínače suchým ledem. Následně byla srdce rozřezávána ve směru kolmém k ose aorty, přičemž rozřezávání započalo v srdeční tkáni a pokračovalo ve směru aorty. Jakmile došlo k identifikaci aortálního kořene tím, že se objevily tři srdeční chlopně, byly odebrány různé řezy o velikosti 10 milimetrů, které byly umístěny na želatinové proužky. Řezy byly 1 hodinu sušeny na vzduchu a následně krátce opláchnuty 60procentním isopropylalkoholem. Jednotlivé řezy byly obarveny barvivém Oil Red O, přičemž jako kontrastní barvivo sloužil Mayerův hematoxylin, byly překryty glycerolovou želatinou a těsně uzavřeny v želatinovém pouzdře pomocí laku na nehty.

Kvantifikace aterosklerózy v aortálním kořeni

Byl pořízen obraz deseti různých řezů aortálního kořene, přičemž tyto obrazy byly získány pomocí mikroskopu Olympus BH-2 vybaveného objektivem se čtyřnásobným zvětšením a videokamerou (Hitachi, HV-C10). 24-bitové barevné obrázky byly načítány a analyzovány pomocí PC (Datacell Pentium P5-133, Datacell, Berks, Velká Británie), který byl opatřen snímkovací deskou (Snapper, Active Imaging Ltd., Bers, Velká Británie), a

pomocí softwaru Optimas (verze 5.1, Optimas Corporation, WA, USA). Jednotlivé obrazy byly získávány při stejném osvětlení, s použitím stejného mikroskopu, stejné kamery a stejného PC. Kvantifikace oblastí aterosklerotických lézí byla provedena obtažením jednotlivých lézí rukou s pomocí uvedeného softwaru Optimas. Minimální rozlišení barev bylo nastaveno tak, aby došlo ke kvantifikaci červeně zbarvených oblastí nacházjících se uvnitř jednotlivých lézí. Absolutní hodnoty pro průřezové oblasti uvedených lézí a pro červeně zbarvené oblasti byly získány kalibrací uvedeného softwaru pomocí obrázku mřížky na diapozitivu pořízeném hemocytometrem.

Obsah všech publikací, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Výše uvedený text zcela popisuje podstatu předmětného vynálezu, včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení konkrétně popsaných provedení předmětného vynálezu rovněž spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Průměrný odborník v dané oblasti techniky by měl být na základě výše uvedeného popisu schopen využívat předmětný vynález v jeho plném rozsahu, aniž by za tímto účelem bylo potřeba uvádět upřesňující informace. Z tohoto důvodu slouží všechny výše popsané příklady pouze pro ilustraci a lepší pochopení podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

X

Λ

W-N N—— (CR₁₃R₁₄)v — R _{20 (I)} kde

X je atom kyslíku nebo atom síry;

R je skupina (CRgRg) _rC (0) ₂H, skupina (CRgRg) _rNH-C (0) R_a, skupina (CR₈R₈) _rC (0) NR₅'R₇,, skupina (CR₈R₈) _rNHS (0) ₂R_b, skupina (CR₈R₈) _rS (0) ₂NHR_C, skupina (CRgRg) _rNHC (X₂) NHR_bnebo tetrazolylový kruh;

X₂ je atom kyslíku nebo atom síry;

Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) _qS (0) _tR₄, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové částí od 1 do ♦ · fc • · s-o · · · · · ♦ * fcfc ·

CO ♦ ···* · · · ···» * * · · • · fcfca ·· a ···· * ·· ♦ fc·····

4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) _qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) _qC (O) NR₄R₅, skupinu (CRgRg) _qC (O) NR₄Ri₀, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CRgRg) _qC (O) Rn, alkenyl-C (O) Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(0)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) qC (O) OR12, skupinu (CRgRg) qOC (O) Rn, skupinu (CRgRg) _qNR₄C (O) Rn, skupinu (CRgRg) _qNHS (O) ₂Ri7, skupinu (CRgRg) _qS (O) ₂NR₄R5, nebo dvě skupiny Ri spolu vytvářejí skupinu O-(CH2)_SO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

n je celé číslo od 1 do 3;

m je celé číslo od 1 do 3;

4 4

4 4

4 0 4 4 • · · 4 · · · · • 4 4 4 ···» •0 4··0 · 4 ·

4444 «4 4 4444 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · * · * 4 444444 q je Ο, nebo celé číslo od 1 do 10;

r je 0, nebo celé číslo od 1 do 4;

s je celé číslo od 1 do 3;

t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;

v je celé číslo od 1 do 4;

R₄ a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₄ a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

R6 a R₇ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do .4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₆ a R₇ spolu s * · • · 4 • · · • · · • · · · · · atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry;

R6' a R₇, jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od '2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenyiovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž pouze jedna ze skupin R₆' a R₇- může představovat atom vodíku;

Y je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenyiovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do

10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR₈R₈)_qS(O)_tR₄/ hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) qC (O) NR4R5, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₁₀, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Rn, alkenyl-C (O) R_1X skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(0)Rn, skupinu (CR₈R₈)_qC(O)ORi2, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (0) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (0) ₂Rd/· skupinu (CR₈R₈) _qS (0) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH2)_SO- nebo pěti- až • · 4 • · 4

4· 4444 • · 4 · • · · 4 4 4 4 • 444444 444444 ⁴ 4 4 4 4 •444 4 44 4 šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

Rio je alkyl-C (0) ₂Rs skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;

Rn je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

R12 j e atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina;

• 9 ·· • ♦ · « toto « toto· « • · · • · · · * ·

R13 a Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo jedna ze skupin R₁₃ a R₁₄ může představovat případně substituovanou arylovou skupinu;

Ri7 je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R_a je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;

R_b je skupina NRgR₇, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující ·· · • · v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, heteroarylalkylové skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylové skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylové skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, kafr přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;

R_c alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylové skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, heteroarylalkylové skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylové skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 • ···· · 4 • · · ···· 4 4 • 4 do 4 atomů uhlíku, skupinu NR₉C(O)R_a, skupinu C(O)NR₆R₇, skupinu S(O)₃H a C(0)O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku ;

R_d je skupina NR₆R₇, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v • alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

W je skupina přičemž kruh obsahující skupinu E je případně vybraný ze skupiny zahrnující

O

O • · • · · • ···· · • · ·· · · kde symbol hvězdičky (*) označuje místo, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu;

R₂o je skupina Wi, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná cykloalkylová skupina obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku, případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaná alkinylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku;

(V)n.

Wl nebo skupina skupinu

E' // je případně vybraný ze (Y)ri o

kruh obsahující skupiny zahrnující • 9

99 9

9 9 <

99 9<

• · 9

9 ·

9 9 9 • 9999 9 • 9

9 9 9 9 9 kde symbol hvězdičky (*) označuje místo, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu;

nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin pro použití při léčení chemokininem zprostředkovaného chorobného stavu vybraného ze skupiny zahrnující malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a choroby způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, kdy dochází k vázání uvedeného chemokininu k receptoru IL-8a nebo β u savců.
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které skupina R představuje skupinu (CRgRg) _rC (0) ₂H.
3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které skupina R_x je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CF₃, skupinu C(O)NR₄R₅, alkenyl-C (0) NR₄R₅ skupinu, skupinu C(0)NR₄Rio, alkenyl-C (0) 0R_X2 skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu nebo skupinu S(O)NR₄Rs.
4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které skupina R₂₀ představuje skupinu W_x.
5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které skupina R₂o představuje heteroarylovou skupinu.

·· ··

1 · · ♦ • · · · • · · ·· · • *
6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 4, ve které skupina Y je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, skupinu NR₄R₅, thioalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, thioarylovou skupinu, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu.
7. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které skupina R_x je monosubstituovaná v poloze 2 nebo v poloze 4 nebo je disubstituovaná v polohách 2,4, a to elektronakceptorovou skupinou.