CZ20014508A3 - Protiplísňový orální prostředek obsahující itraconazol a způsob jeho přípravy - Google Patents

Protiplísňový orální prostředek obsahující itraconazol a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20014508A3
CZ20014508A3 CZ20014508A CZ20014508A CZ20014508A3 CZ 20014508 A3 CZ20014508 A3 CZ 20014508A3 CZ 20014508 A CZ20014508 A CZ 20014508A CZ 20014508 A CZ20014508 A CZ 20014508A CZ 20014508 A3 CZ20014508 A3 CZ 20014508A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
itraconazole
solid
mixture
orthophosphoric acid
antifungal composition
Prior art date
Application number
CZ20014508A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292146B6 (cs
Inventor
Jong Soo Woo
Hong Gi Yl
Original Assignee
Hanmi Pharm. Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm. Co., Ltd. filed Critical Hanmi Pharm. Co., Ltd.
Publication of CZ20014508A3 publication Critical patent/CZ20014508A3/cs
Publication of CZ292146B6 publication Critical patent/CZ292146B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká orálního prostředku obsahujícího itrakonazol, který má zlepšenou biologickou dostupnost itrakonazolu, a způsobu přípravy tohoto prostředku.
Dosavadní stav techniky
Itrakonazol, triazolová sloučenina, je známý svojí vynikající protiplísňovou aktivitou. Biologická dostupnost orálně podaného itrakonazolu je velmi nízká, protože rozpustnost itrakonazolu ve vodě je nižší než 1 pg/ml a protože v trávicích tekutinách zůstává itrakonazol kvůli své hodnotě pKa 3,7 neionizovaný. Stupeň biologické dostupnosti orálně podaného itrakonazolu se navíc mezi jednotlivci výrazně liší a je závislý na dalších faktorech, jakolpnjatá potrava.
Me-zinárodnHpydáníbPGT4ě^WO85/02j767 a patent U?S, Pi 4 764 604 popisují způsob zvýšení rozpustnosti itrakonazolu použitím cyklodextrinové inkluzní sloučeniny itrakonazolu. Tento způsob má tu nevýhodu, že přírůstkové zvýšení itrakonazolové rozpustnosti je pouze okrajové a že jsou vyžadovány komplikované preparativní procedury.
Nedávné ^mezinárodní—vydání—PGT~ě^ WO 94/05^ 263 popisuje přípravu potahovaných kuliček, kdy jádro vyrobené z farmaceuticky inertní nebo neutrální sacharózy, dextrinu, škrobu a podobných látek je potaženo směsí itrakonazolu a hydrofilního polymeru a výsledná kulička je poté znovu potažena polymerem, např. polyethylenfglykolem. Takovýto preparát potahovaných kuliček je komerčně dostupný od Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgie) pod obchodním názvem Sporanox® tobolky. Výrobní proces výše uvedeného preparátu je komplikovaný, protože kuličky o průměrné velikosti pouze 600 až 700 μηι mají tendenci aglomerovat během výrobního procesu.
(Mezinárodní —vydání—-POT—ěw WO 97/44014 popisuje disperzi pevného itrakonazolu v polymeru rozpustném ve vodě, kdy se směs itrakonazolu a polymeru rozpustného ve vodě podrobí procesu tavení a následné extruzg při teplotě pohybující se
• « · · v rozmezí 245 UC až 265 °C. Preparát připravený procesem disperze pevné látky má podle uvedených údajů zlepšenou biologickou dostupnost itrakonazolu, která není ovlivněna při jatou potravou, a je komerčně dostupný od Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgie) pod obchodním názvem Sporanox® tablety. Výrobní proces disperze pevné látky je ztěžován náročnou kontrolou řady proměnných během procesu a in vivo biologická dostupnost itrakonazolu dosahovaná výše uvedenou disperzí je stále nízká.
Z výše uvedeného je patrné, že existovala potřeba vyvinout orální prostředek se zlepšenou in vivo biologickou dostupností itrakonazolu.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v předložení zlepšeného orálního prostředku obsahujícího itrakonazol a v předložení způsobu přípravy zmíněného orálního prostředku.
Předložený protiplísňový prostředek pro orální podání obsahuje tavením získanou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné, farmaceuticky přijatelného nosiče a povrchově aktivní látky.
V popisu vynálezu je pevná látka, získaná tavením itrakonazolu s kyselinou orthofosforeěnou za vzniku taveniny a následujícím chlazením této taveniny, označována jako tavením získaná směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné. Teplota tání této směsi je výrazně nižší než teplota tání itrakonazolu samotného a rozpustnost itrakonazolu ze zmíněné směsi ve vodném roztoku je výrazně zvýšená oproti pevnému itrakonazolu, což vede ke zvýšené in vivo biologické dostupnosti itrakonazolu.
V předkládaném vynálezu je hmotnostní poměr itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné ve směsi směsi získané tavením v rozmezí 1:0,1 až 1:10, nejlépe 1:0,5 až 1:5.
Vynalezený prostředek zahrnující tavením získanou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné může obsahovat jednu z následujících farmaceuticky přijatelných nosičových látek - laktózu, dextrin, škrob, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropyl(methyl)^celulózu, hydroxypropyljcelulózu, hydroxyethyl|celulózu, ethyl^celulózu, methyljcelulózu, polyethylenjglykol, oxid křemičitý, hydrotalcit, křemičitan hlinito-hořečnatý, hydroxid hlinitý, křemičitan hlinitý, metakřemičitan hlinito-hořečnatý, bentonit a směs těchto látek.
Protiplísňový orální prostředek předkládaného vynálezu může dále obsahovat povrchově aktivní látku, která podporuje zvlhčení tavením získané směsi itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné ve vodném roztoku. Reprezentativní příklady povrchově aktivní látky zahrnují:
(1) Polyoxyethylen|glykolové deriváty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů, jako např. polyoxyethylen^glykolový derivát přírodního nebo hydrogenovaného ricínového oleje (Cremophor, BASF), (2) polyoxyethylen^sorbitanové estery mastných kyselin, kde mastnou kyselinou je kyselina monolaurová nebo trilaurová, palmitová, stearová nebo olejová (Tween, ICI), (3) polyoxyethylenové estery mastných kyselin jako polyoxyethylenový ester kyseliny stearové (Myrj, ICI), (4) polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer (Poloxamer, BASF), (5) dioktyl-sulfosukcinát sodný nebo lauryl-sulfát sodný, (6) fosfolipidy, (7) propylen^glykolové mono- nebo diestery mastných kyselin, jako propylenglykol-dikaprylát, propylenjglykol-dilaurát, propylenjglykol-isostearát, propylenjglykol-laurát, jjropylenjglykol-ricinoleát, propylenjglykolový diester kyseliny kaprylové+kaprinové (Miglyol 840, Hu ls), (8) transesterifíkační produkty triglyceridů přírodních rostlinných olejů a polyalkenových polyolů (Labrafil M, Gattefosse), (9) mono-, di- nebo mono/di|glyceridy, jako mono- a diglyceridy kyseliny kaprylové/kaprinové (Imwitor, Piu 1 s), (10) sorbitanové estery mastných kyselin, jako sorbitan-monolaurát, sorbitan- monopalmitát a sorbitan-monostearát (Spán, ICI).
Z výše zmíněných povrchově aktivních látek, jsou v předkládaném vynálezu preferenčně používané polyoxyethyíen glykolové přírodní nebo hydrogenované oleje, polyoxyethylenjsorbitanové estery mastných kyselin, a polyoxyethylen-polyoxypropylen blokový kopolymer.
Předkládaný způsob přípravy vynalezeného prostředku zahrnuje (a) smíchání itrakonazolu s kyselinou orthofosforečnou, (b) zahřátí směsi na teplotu pohybující se mezi 100°C až 170 °C za účelem získání homogenní směsi tavenin, (c) přidání farmaceuticky přijatelného nosiče a povrchově aktivní látky do této směsi, (d) zchlazení výsledné směsi za účelem získání pevné látky, (e) rozdrcení pevné látky.
Alternativně může být vynalezený prostředek připraven s využitím organického rozpouštědla, např. ethanolu, methylen-chloridu nebo chloroformu. Itrakonazol je smíchán s kyselinou orthofosforečnou a do výsledné směsi je přidáno malé množství organického rozpouštědla za účelem získání roztoku. Následně je do roztoku přidán farmaceuticky přijatelný nosič a povrchově aktivní látka, výsledný roztok je zahřát za účelem odpaření rozpouštědla a poté zchlazen, za účelem získání pevné látky, která je rozdrcena.
Farmaceutický prostředek předkládaného vynálezu může být použit ve formě nejrůznějších farmaceutických preparátů, např. prášku, tobolek, tablet, potahovaných preparátů a kapalných preparátů, podle jakéhokoli běžného postupu. Např. pevné tobolky mohou být připraveny přidáním lubrikantu nebo dalších farmaceutických přísad do farmaceutického prostředku, zpracováním směsi na prášek nebo zrna a naplněním prášku nebo zrn do pevných želatinových tobolek; tablety mohou být připraveny přidáním vhodné přísady do farmaceutického prostředku a zpracováním směsi do formy tablet; tekutý preparát může být připraven rozpuštěním farmaceutického prostředku ve vodě; potažený preparát může být připraven potažením cukernatých kuliček (např. Nonpareil; Edward Mendell Co., UK) farmaceutickým prostředkem.
Jak je popsáno výše, vynalezený prostředek obsahující tavením vzniklou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforeěné vykazuje významně vysokou in vivo biologickou dostupnost itrakonazolu. Vynalezený způsob přípravy (vynalezeného) protiplísňového prostředku obsahujícího itrakonazol probíhá za nižší teploty a má vyšší produktivitu než předchozí technické metody přípravy.
* · · ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou určeny pro další ilustraci předkládaného vynálezu bez omezování rámce jeho využití.
Procenta uvedená níže pro pevnou látku v pevné směsi jsou % hmotnostními, pro kapalinu v kapalině jsou % objemovými a pro pevnou látku v kapalině jsou % koncentračními, pokud není v konkrétním příkladě uvedeno jinak.
Příklad 1: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol 100
Kyselina orthofosforečná 85% 150
Poloxamer 407 30
Cremophor RH40 10
Hydroxypropyl(methyl)£celulóza 20
Hydrotalcit 70
Oxid křemičitý 20
Itrakonazol a kyselina orthofosforečná byly smíchány a směs byla zahřáta na 160°C za účelem získání taveniny. Zatímco tavenina chladla^ byly přidány ostatní komponenty s výjimkou oxidu křemičitého. Výsledná směs byla zchlazena na pokojovou teplotu za účelem získání pevné látky. Pevná látka byla smíchána s oxidem křemičitým, rozdrcena a rozplněna do pevných želatinových tobolek.
Příklad 2: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
ítrakonazol 100
Kyselina orthofosforečná 85% 100
Poloxamer 407 30
Tween 80 10
IIydroxypropyl(methyl)Jcelulóza 20
Hydrotalcit 70
Oxid křemičitý 20
Příklad 3: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
ítrakonazol 100
Kyselina orthofosforečná 85% 100
Poloxamer 407 30
Cremophor RH40 10
Hydrotalcit 100
Oxid křemičitý 20
Příklad 4: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
Itrakonazol 100
Kyselina orthofosforečná 85% 150
Tween 80 20
Cremophor R.H40 10
Hydrotalcit 70
Oxid křemičitý 20
Příklad 5: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
Itrakonazol 100
Kyselina orthofosforečná 85% 50
Poloxamer 407 40
Cremophor RH40 20
Hydrotalcit 70
Oxid křemičitý 20
Příklad 6: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
Itrakonazol 100
Kyselina orthofosforečná 85% 150
Poloxamer 407 30
Cremophor REI40 10
Polyethylen-glykol (PEG) 20 000 150
Oxid křemičitý 20
Příklad 7: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
Itrakonazol 100
Kyselina orthofosforečná 85% 100
Ethanol 500
Poloxamer 407 100
Cremophor RH40 50
Polyethylenglykol (PEG) 20 000 200
Itrakonazol a kyselina orthofosforečná byly smíchány, do směsi byl přidán ethanol za účelem získání roztoku. Byly přidány další složky a výsledná směs byla zahřáta na 100 °C za účelem odpaření ethanolu, následně zchlazena na teplotu místnosti za účelem zisku pevné látky. Pevná látka byla rozdrcena a rozplněna do pevných želatinových tobolek.
Příklad 8: Příprava pevných tobolek obsahujících potahované kuličky
Pevné tobolky obsahující potahované kuličky byly připraveny s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
Itrakonazol
Kyselina orthofosforečná 85% Ethanol
Polyethyleníglykol (PEG) 20 000 Cremophor REI40 Cukernaté kuličky
100
200
500
100
400
Směs obsahující všechny složky s výjimkou ethanolu byla připravená podle postupu z příkladu 7 ovšem s poloviční dávkou PEG 20 000. Směs byla podle uvedeného postupu potažená na cukernaté kuličky a následně na ně byla potažena zbývající dávka PEG 20 000. Takto získané potahované cukernaté kuličky byly rozplněny do pevných želatinových tobolek.
Srovnávací příklad: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1^ bez použití kyseliny orthofosforečné, s použitím následujících složek:
Množství (mg/ tobolku)
Itrakonazol
Poloxamer 407
Cremophor REI40
Hydroxypropyl(methyl)^celuloza
Hydrotalcit
Oxid křemičitý
100
Test 1: Test rozpustnosti
Míra rozpustnost itrakonazolu ve vynalezeném přípravku byla určena pro A příklady 1 až 3; pro přípravek ze ^Srovnávacího příkladu; pro tobolky Sporanox®; a pro tablety Sporanox® (Janssen Korea) podle testovací metody rozpustnosti II (“paddle” metoda) popsané v oddíle “General Tests”, Korean Pharmacopoeia, za níže uvedených podmínek:
Testovací přístroj: Erweka DT80 (Erweka, Germany)
Testovací roztoky: 900 ml O,1N HC1
Teplota testovacích roztoků: 37 ± 0,5
Rotační rychlost: 100± 4 otáček za minutu (rpm)
Analytická metoda: kapalinová chromatografie
- kolona: Cosmosil Cl8(150 mm x 4,6 mm; Nacalai tesque, Japan)
- mobilní fáze: acetonitril/fosfátový pufr (Ph 7,0) = 60:40 průtoková rychlost: l,2ml/minutu detektor: UV 255 nm
- injektovaný objem: 10 μΐ
Množství rozpuštěného itrakonazolu je vyjádřeno kumulativním množstvím itrakonazolu eluovaným ve 45 min.; výsledky jsou znázorněny v Tabulce 1.
Vzorek Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Srovnávací příklad Tobolky Sporanox® Tableta Sporanox®
Rozpuštěné hi Jýlnožství (45 min.) 94% 91 % 96% 15% 50% 92%
Jak je znázorněno v Tabulce 1, přípravky z příkladů 1 až 3 vykazují výrazně vyšší množství rozpuštěného itrakonazolu než přípravky srovnávacího příkladu a kapslí Sporanox®. Tento výsledek prokazuje, že rozpustnost itrakonazolu ve vodě je výrazně zvýšena použitím vynalezené tavením získané směsi itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné.
I když přípravek Sporanox® tablety vykazuje vysokou hladinu rozpuštěného itrakonazolu, podobnou hladinám z příkladů 1 až 3, výrobní proces vynalezeného prostředku je výrazně jednodušší a má vyšší produktivitu než výrobní proces
Sporanox© tablet. In vivo biologická dostupnost itrakonazolu v tabletách Sporanox® je výrazně nižší ve srovnání s vynalezeným prostředkem, jak je ukázáno v testu 2.
Test 2: Test absorpce in vivo
Za účelem zjištění biologické dostupnosti itrakonazolu obsaženého ve vynalezeném prostředku, byly provedeny in vivo absorpční testy podle následujícího postupu.
Třicet 14 nebo 15 týdnů starých samců krys kmene Sprague-Dawly, každý vážící kolem 300 g, bylo -hladověné po více než 48 hodin při neomezeném přísunu vody. Následně byla zvířata rozdělena do dvou skupin, každá obsahující 10 krys.
Každé skupině krys byl orálně podán buď vynalezený prostředek z příkladu 1 nebo tablety Sporanox® v dávce 20 mg itrakonazolu/kg tělesné hmotnosti krysy. Krevní vzorky byly odebírány přímo ze srdce krys před podáním a 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po podání a z krevních vzorků byla separována séra.
K 500 μΐ každého séra bylo přidáno 50 μΐ interního standardního roztoku (roztok methanolu obsahující 500 pg/ml nitráijekonazolu) a 200 μΐ 1M uhličitanového pufru
10,0). Dále bylo přidáno 7 ml extrakčního rozpouštědla (μheptan^soamylalkohoí^ífyl) a výsledná směs byla třepána při 80 otáčkách za minutu (rpm) po dobu 5 mim za účelem získání extraktu. Extrakt byl centrifugován při 31,000 otáčkách za minutu (rpm) po dobu 10 min/a rozpouštědlo bylo odpařeno při 50 °C pod ochrannou atmosférou dusíku. K výslednému peletu bylo přidáno 200 μΐ 0,05% triethylaminového roztoku 65% vodného acetonitrilu a směs byla podrobena HPLC za následujících podmínek:
- kolona: Inertsil ODS2 (250 x 4,6 mm, 5 μιη; GL science, Japan)
- mobilní fáze: 65% vodný roztok acetonitrilu obsahující 0,05% triethylamin
- detektor: UV 258 nm
- průtoková rychlost: 1,2 ml/minutu
- injektovaný objem: 100 μΐ
Výsledky v Obrázku I znázorňují, že biologická dostupnost itrakonazolu pozorovaná ve vynalezeném prostředku je výrazně vyšší než u komerčně dostupných Sporanox® tablet.
Zatímco byl vynález popsán s ohledem na specifické členění textu, mohou být odborníky provedeny nejrůznější modifikace a změny vynálezu, což také spadá do rámce tohoto vynálezu, jak je uvedeno v přiložených patentových nárocích.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Protiplísňový prostředek pro orální podání vyznačující se t í m, že obsahuje tavením vzniklou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné, farmaceuticky přijatelný nosič a povrchově aktivní látku.
  2. 2. Protiplísňový prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné v tavením vzniklé směsi se pohybuje od 1:0,1 do 1:10.
  3. 3. Protiplísňový prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že farmaceuticky přijatelný nosič je vybrán ze skupiny skládající se z laktozy, dextrinu, škrobu, mikrokrystalické celulózy, hydroxypropyl(methyl)^celulózy, hydroxypropyljcelulózy, hydroxyethylcelulózy, ethyljcelulózy, methyl^celulózy, polyethylenjglykolu, oxidu křemičitého, hydrotalcitu, křemičitanu hlinito-hořečnatého, hydroxidu hlinitého, křemičitanu hlinitého, metakřemičitanu hlinito-hořečnatého, bentonitu a jejich směsí.
  4. 4. Protiplísňový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny skládající se z: polyoxyethylen^glykolových derivátů přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů, polyoxyethylen^sorbitanových esterů mastných kyselin, polyoxyethylenových esterů mastných kyselin, polyoxyethylen- polyoxypropylen blokového kopolymeru, dioktyl-sulfosukcinátu sodného, lauryl-sulfátu sodného, fosfolipidů, propylen^glykolových mono- nebo diesterů mastných kyselin, transesterifikačních produktů triglyceridu přírodních rostlinných olejů a polyalkylenových polyolů, monoglyceridů, diglyceridů, mono/diglyceridů a sorbitanových esterů mastných kyselin.
    My to · · « «··· * • 9 9 9 9 9 9 9 ··«« 999 9· 9999 99 9999
  5. 5. Způsob přípravy protiplísňového prostředku podle nároku 1, /
    vyznačující se t í m, že se{(a) smíchá itrakonazol a kyselina orthoíosforečná, (b) směs zahřeje na teplotu pohybující se mezi 100 až 170 °C za účelem získání homogenní směsi tavenin, (c) přidá farmaceuticky přijatelný nosič a povrchově aktivní látka, (d) směs tavenin zchladí za účelem získání pevné látky, (e) získaná pevná látka rozdrtí.
CZ20014508A 1999-06-16 2000-06-16 Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy CZ292146B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990022472A KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 1999-06-16 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014508A3 true CZ20014508A3 (cs) 2003-03-12
CZ292146B6 CZ292146B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=36441999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014508A CZ292146B6 (cs) 1999-06-16 2000-06-16 Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6039981A (cs)
EP (1) EP1185273B1 (cs)
JP (1) JP3717849B2 (cs)
KR (1) KR100331529B1 (cs)
CN (1) CN1170539C (cs)
AT (1) ATE324893T1 (cs)
AU (1) AU754300B2 (cs)
CA (1) CA2376706C (cs)
CZ (1) CZ292146B6 (cs)
DE (1) DE60027717T2 (cs)
ES (1) ES2262517T3 (cs)
HU (1) HUP0201533A3 (cs)
MX (1) MXPA01012739A (cs)
RS (1) RS50008B (cs)
RU (1) RU2216323C2 (cs)
SI (1) SI20677A (cs)
TR (1) TR200103681T2 (cs)
WO (1) WO2000076520A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9900730A3 (en) 1995-11-23 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
CA2291346A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 Bernard Charles Sherman Antifungal solutions
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
AU2002249836B2 (en) * 2000-12-22 2006-12-14 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
KR100435141B1 (ko) * 2000-12-28 2004-06-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
EP1842532A3 (en) * 2001-02-06 2009-04-22 Stiefel Laboratories, Inc. Oral sparingly water-soluble antifungal formulations and methods of making the same
US6663897B2 (en) 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
US8071133B2 (en) * 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
KR100425755B1 (ko) * 2001-08-27 2004-04-03 주식회사 원진신약 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2002337692B2 (en) * 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
KR100441745B1 (ko) * 2001-11-30 2004-07-27 환인제약 주식회사 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
US20040115266A1 (en) * 2002-02-01 2004-06-17 Namburi Ranga Raju Oral itraconazole formulations and methods of making the same
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US20060013877A1 (en) * 2002-07-22 2006-01-19 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
US20060068015A1 (en) * 2003-10-10 2006-03-30 Per Holm Solid dosage form comprising a fibrate and a statin
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
EP1680091B1 (en) 2003-10-10 2017-05-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S A solid dosage form comprising a fibrate
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
JP2005239696A (ja) * 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물
CN1997372B (zh) * 2004-06-24 2010-06-02 西梯茜生命工学股份有限公司 包含依他康那唑的固态分散剂的制造方法及其医药组成物
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
WO2007059515A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International, Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
US10736891B2 (en) * 2016-01-07 2020-08-11 Roy MADIGAN Composition and method for treating chagas disease
CN110755369A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 天津市保灵动物保健品有限公司 一种伊曲康唑软膏及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0625899B1 (en) * 1992-02-12 1996-05-29 JANSSEN-CILAG S.p.A. Liposomal itraconazole formulations
HU221189B1 (en) * 1992-03-18 2002-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
WO1994016701A1 (en) * 1993-01-27 1994-08-04 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (2s,4r) itraconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
JPH08509464A (ja) * 1993-01-27 1996-10-08 セプラコア，インコーポレイテッド （２ｒ，４ｓ）イトラコナゾールを使用する方法および組成物
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
DK0904060T3 (da) * 1996-05-20 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungale præparater med forbedret biotilgængelighed
KR100321617B1 (ko) * 1997-06-16 2002-07-27 동아제약 주식회사 항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제
KR100367483B1 (ko) * 1997-12-19 2003-03-26 동아제약 주식회사 당류를이용하여용해도및용해속도를증가시킨이트라코나졸경구용조성물및그제조방법
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU754300B2 (en) 2002-11-14
KR20010002590A (ko) 2001-01-15
JP3717849B2 (ja) 2005-11-16
CZ292146B6 (cs) 2003-08-13
HUP0201533A3 (en) 2006-07-28
MXPA01012739A (es) 2002-07-02
EP1185273A4 (en) 2004-03-10
DE60027717D1 (de) 2006-06-08
YU88601A (sh) 2004-07-15
TR200103681T2 (tr) 2002-05-21
ES2262517T3 (es) 2006-12-01
EP1185273B1 (en) 2006-05-03
KR100331529B1 (ko) 2002-04-06
CA2376706C (en) 2006-06-06
HUP0201533A2 (en) 2002-09-28
AU5114400A (en) 2001-01-02
DE60027717T2 (de) 2007-05-10
RS50008B (sr) 2008-09-29
US6039981A (en) 2000-03-21
CN1170539C (zh) 2004-10-13
CN1390127A (zh) 2003-01-08
RU2216323C2 (ru) 2003-11-20
EP1185273A1 (en) 2002-03-13
WO2000076520A1 (en) 2000-12-21
JP2003501475A (ja) 2003-01-14
CA2376706A1 (en) 2000-12-21
SI20677A (sl) 2002-04-30
ATE324893T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1185273B1 (en) Antifungal oral composition containing itraconazole and process for preparing same
EP1982702B1 (en) Sirolimus formulation
DE3520184C2 (de) Neue galenische Retardform
EP1974722A2 (en) Modified dosage forms of tacrolimus
AU765776B2 (en) Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions
TW201114766A (en) Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor
JP2005504775A (ja) イトラコナゾールを含有する組成物及びその製造方法
US20040180961A1 (en) Compositions and preparation methods for bioavailable oral aceclofenac dosage forms
JP2023055940A (ja) 改善されたブロモクリプチン製剤
EP2510924B1 (en) SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-ß-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL
WO2008083561A1 (en) Oral pharmaceutical composition of glycyrrhizin or its salts and the preparation method thereof
EP3854384A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate
KR20000018902A (ko) 생체이용률이 증가된 이트라코나졸 함유 항진균용 조성물
US20050058670A1 (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
KR20010078703A (ko) 신규 제약 제제
CA2538019C (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
KR101183384B1 (ko) 20?Ｏ?β?Ｄ?글루코피라노실?20（Ｓ）?프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체
KR100441745B1 (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
KR20050121497A (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그 제조방법
HK1162959A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising dronedarone

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110616