CZ20014614A3

CZ20014614A3 - Terapeutické činidlo

Info

Publication number: CZ20014614A3
Application number: CZ20014614A
Authority: CZ
Inventors: Alan Martin Birch; David John Heal
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1999-06-24
Filing date: 2000-06-16
Publication date: 2004-02-18
Also published as: EP1189638A2; AU5815100A; PL352387A1; NO20016301L; KR20020012293A; CA2376213A1; BR0011884A; BG106209A; CN1365287A; HK1050476A1; WO2001000187A2; NO20016301D0; TR200103704T2; IL147078A0; ZA200110046B; WO2001000187A3; HUP0201880A2; MXPA01013023A; JP2003503344A; SK18822001A3

Description

Terapeutická činidla

Oblast techniky

Vynález se týká produktů a farmaceutických prostředků k léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou. Zvláště se vynález týká farmaceutických prostředků pro léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou, při kterých se podává sibutramin nebo jeho soli nebo jeho metabolit a inhibitor lipázy.

Dosavadní stav techniky

Sibutramin je 5-hydroxytryptamin a inhibitor reabsorpce noradrenali nu in vivo (Buckett, W.R., Thomas P.C. a Luscombe G.P., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 12, str.575 až 584, 1988; a Luscombe G.P., Hopcroft R.H., Thomas P.C. a Buckett W.R., Neuropharmacology 28, str. 129 až 134, 1989). Studie ukázaly, že snižuje hmotnost dvěma činnostmi ’ snižuje příjem potravy zvyšováním pocitu sytosti (Fantino N. a Souquet, A.M., Int. J. Obesity 19, str. 145, 1995; Halford J. C. G., Heak D. J. a Blundě11 J.E., Brit. J. Pharmacol. 114, str. 387P, 1995: a Stricker-Krongrad A., Souquet A.M. a Burlet C., Int. J. Obesity 19, str. 145, 1995) a zvyšuje výdaj energie stimulováním termogeneze (Connoley I.P., Heal D.J. a Stock M. J., Brit. J. Pharmacol. 114, str. 388P, 1995; a Connoley I.P., Frost I. Heal D.J. a Stock M.J., Brit. J. Pharmacol. 117, str. 170P, 1995). Sibutramin se osvědčil při ošetřování obezity ve Sp. st. a. a alespoň ve 20 dalších zemích světa.

Lipázové emzymy se podílejí na rozkládáni požitého tuku (Borgstrom Β. , Biochem. Biophys. Acta 962(3), str. 308 až 316, 1988) a v důsledku toho se neabsorbovaný tuk vyloučí stolicí. Jeden takový lipázový inhibitor orlistát, který se osvědčil při ošetřování obezity ve Sp. st. a. a v Evropě, je chemicky ······ ·· · ·· ·· ·· · 4 · 4 · ····

4 4 · · · · · · • · · 4 4 9 4··· 4

944 444 449 •4 4 44 444 9 4 9444 lakton (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formámido-4-methyl valeryloxyj-2-hexyl-3-hydroxyhexadekanové kyseliny. Je také známa pod označením N-formyl-L-1eucin, ester (3S,4S)-3-hexyl-4-[(2S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanonu , (-)-tetrahydrolipstatin, tetrahydrolipistatin a orlistat. Extrakce a použití orlistatu k léčení nebo k prevenci obesity a hyper1ipaemie je popsáno v americkém patentovém spise číslo 4 598089 (Hoffmann-La Roche lne.). Způsob přípravy orlistátu je popsán v americkém patentovém spise číslo 4 983746 (Hoffmann-La Roche lne.). Prostředek obsahující orlistat a akarbózu je popsán v evropském patentovém spise číslo EP 638317 (Hoffmann-La Roche AGF).

V novinách byla zpráva, že orlistat nemá být kombinován s léky potlačujícími chuť k jídlu (The New York Times 15. května 1997). V současně podávané přihlášce vynálezu PCT/EP 98/08249 se popisuje použití kombinace níže popsané sloučeniny obecného vzorce I a orlistatu při ošetřování obezity. S překvapením se nyní zjistilo, že současné podávání monohydrátu sibutraminhydrochloridu a lipázového inhibitoru působí příznivě na snižování hmotnosti.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká způsobu léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou u savců, kteří takové léčeni potřebují, zvláště u lidí, při kterém se podává savcům, kteří takové léčení potřebují, zvláště lidem, terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I

······ ·· · ·· · · • · · · · · · * · · • •4 ·44 ··«· · • 4 4 444 «44 ·· · · · · · · · · 4 4 · kde R¹ a R² znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí a terapeuticky účinné množství lipázového inhibitoru, za podmínky, že 1 ipázovým inhibi torem není orlistat, přičemž se sloučenina obecného vzorce I a lipázový inhibitor podávají současně, odděleně nebo následně.

Vynález má následující výhody. Předně je dosahovaný maximální úbytek na hmotnosti větší než jakého se dosahuje podáním pouze sloučeniny obecného vzorce I nebo lipázového inhibitoru. Za druhé se dosahuje synergického úbytku hmotnosti, jelikož úbytek hmotnosti podáváním sloučeniny obecného vzorce I a lipázového inhibitoru první testované skupině je větší než úbytek hmotnosti dosahovaný podáváním sloučeniny obecného vzorce I druhé testované skupině a úbytek hmotnosti dosažený podáváním lipázového inhibitoru třetí skupině. Za třetí, když se vyrovná úbytek hmotnosti podáváním bud sloučeniny obecného vzorce I nebo lipázového inhibitoru, dosahuje se dalšího zvýšení úbytku hmotnosti podáváním druhé sloučeniny. Za čtvrté, je možno podávat nižší dávky sloučeniny obecného vzorce I a lipázového inhibiotru, čímž se snižují vedlejší účinky spojené s podáváním vyšších dávek každé z těchto sloučenin. Za páté se může dosahovat synergického zlepšení ošetřování chorob spojených s obezitou ve srovnání se podáváním každé z těchto sloučenin samotné.

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl1-3-methylbutyl1-N,N-dimethylamin a jeho sůl, například hydrochloridová sůl, známá jako sibutraminhydrochlorid. Výhodná forma tohoto hydrochloridu je jeho monohydrát, známý jako sibutraminhydrochloridmonohydrát.

Příprava a použití sloučenin obecného vzorce I, jako je N-íl-[l-( 4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl1 -N, N-dimethyl amin a jeho sůl, k léčení depresí je popsáno v britském paten4 • · · · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ···· tovém spise číslo 2098602. Použití sloučenin obecného V2orce I, jako je N-(1 -Ci-(4-chlorfenylJcyklobutyl]-3-methylbutyl)N,N-dimethylamin a jeho soli, k léčení Parkinsonovy nemoci je popsáno ve světové PCT zveřejněné přihlášce vynálezu číslo WO 88/06444. Použití Ν-(1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl )-Ν, N-dimethylaminu a jeho solí k léčení mozkových funkčních poruch je popsaáno v americkém patentovém spise číslo 4 939175. Použiti Ν-(1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl 1-N, N-dimethylaminhydrochloridu k léčení obesity je popsáno v evropském patentovém spise číslo 397831. Obzvlášť výhodnou formou této sloučeniny je Ν-<1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl 1 - 3- methylbutyl1-N,N-dimethylaminhydrochloridmonohydrát (sibutraminhydrochloridmonohydrát) , který je popsán v evropském patentovém spise číslo 230742. Použití N-(l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl)-N,N-dimethylaminu a jeho solí ke zlepšení snášenlivosti glukózy u lidí se zhoršenou snášenlivostí glukózy nebo s diabetes mellitus nezávislé na inzulínu je popsáno ve zveřejněné PCT světové přihlášce vynálezu číslo WO 95/20949.

Pracovníkům v oboru je známo, že sloučeniny obecného vzorce I mají chirální střed. Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce I jeden chirální střed, může existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález se týká použití jednotlivých enantiomerů a směsí enantiomerů. Enantiomery mohou být štěpeny způsoby známými v oboru, například vytvářením diastereoisomerních solí nebo komplexů, které se mohou oddělit například krystalizací; vytvářením diastereoisomerních derivátů, které se mohou oddělit například krystalizací, plyn-kapal inovou nebo kapalinovou chromatografi; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s činidlem specifickým pro enantiomer, například enzymatickou oxidací nebo redukcí následovanou oddělením modifikovaných a nemodifikovaných enantiomerů; nebo plyn-kapal inovou nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, například na oxidu křemičitém s navázaným • · · · ·· · · • · · · · · chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že při převádění žádaného enantiomerů na jinou chemickou sloučeninu jedním ze shora popsaných separačních způsobů, je nutný další stupeň k uvolnění požadované enantiomerní formy. Alternativně se mohou enantiomery syntetizovat asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo převáděním jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací. Enantiomery sekundárních a terciárních aminů obecného vzorce I se mohou připravovat také připravením primárního aminového racemátu, rozpuštěním této směsi na její jednotlivé enanatiomery a pak převedením příslušného opticky čistého primárního aminového enantiomerů na žádaný sekundární nebo terciární aminový produkt.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou N-íl-Cl(4-chlorfenyl3cyklobuty13-3-methy1butyl3 -N, N-di methy1am i η, N-<l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl3-N-methylamin a N-1-[1-(4-chlorfenyl3cyklobutyl3-3-methylbutylamin včetně racemátů, jednotlivých enanantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Specifickými enantiomery obecného vzorce I jsou (+3 -N-{1-[1-(4-chlorfenyl3cyklobutyl3-3-methylbutyl3 - N, N-dimethylamin, (-)-N-(l-[l-(4-chlorfenyl3 cyklobutyl 3-3-methylbutyl)-N,N-dimethylamin, (R)-(+)-N-íl-[l-(4-chlorfeny13 cyklobutyl3 -3-methylbutyl3 -N-methylam in, (S3(-)-N-íl-[l-(4-chlorf enyl3-cyklobutyl3-3-methylbutyl 3 -N-methylamin, (R) - (+ )-1-11-(4-chlorfenyl3 cyklobutyl3-3-methylbutylamin a (S) (-)-1-11-(4-chlorfenyl3 cyklobutyl3-3-methylbutylamin.

Vhodné 1ipázové inhibitory zahrnují pankreatové 1ipázové inhibitory, gastrické 1ipázové inhibitory karboxy1esterové lipázové inhibitory a dále zahrnují avšak bez záměru na jakémkoliv omezení kaulerpenin popsaný v japonském patentovém spise číslo JP 10203974A2, přihláška vynálezu číslo 97JP-0014334;

• tt paneliciny A-E popsané v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (8), str. 1373 až 1382, 1998;

(-)-panelicin D popsaný v Tetraahedron 53(48, str. 16471 až 16488, 1997;

procyanidin a jaho analogy popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/23210;

lipázové inhibitory izolované z obilí nebo z 1 luštěnin popsané v japonském patentovém spise číslo JP04321700A2, přihláška vynálezu číslo 91JP-0110814;

v evropském patentovém spise číslo EP-444482 popsané 4-(acyloxyethyl)oxetan-2-ony obecného vzorce

kde znamená

Q skupinu obecného vzorce (R₃,R4)NCO(X)_n-CO- Qi (R₃,R4)NCO-X, q₂

q₃ uhli ku subst i tuovanou

R¹ a R² alkylovou skupinu s až 18 atomy jedním až třemi atomy halogenu nebo skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkadienylovou s až 20 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou 1,4-arylenovou skupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou v omega poloze a popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

přičemž skupina R¹ je popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo síry nebo sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou v jiné poloze než v poloze oc k nenasycenému atomu uhlíku nebo R¹ znamená skupinu aryl-NH- nebo arylalkyl-OCONH s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R³ a R⁴ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány nasycený tří aš šestičlenný kruh obsahující popřípadě atom kyslíku nebo síry v jiné poloze neš v poloze- a k atomu dusíku, η 1 nebo O,

X alkylenovou skupinu s aš 6 atomy uhlíku popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo síry nebo sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, arylthioskupinou, arylalkylovou skupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkoxyskupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylthioskupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylidenovou skupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylidenovém podílu, cykloalkylidenovou skupinou se 3 aš 7 atomy uhlíku nebo alkylidenovou skupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinami s 1 aš 6 atomy uhlíku a dvě alkylové skupiny s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 aš 6 atomy uhlíku na témže atomu uhlíku nebo na dvou přilehlých atomech uhlíku mohou vytvářet popřípadě mononenasycený tří aš sedmičlenný kruh a případně obsažená hydroxylová skupina nebo mer8

9 * 9 9	9 99 9 9 9 9 9	9 9 9 9	9 9	9 9 9 9	9 9
9	9 9	9	9	9	9
9 9	9	99		9 9 9

kaptoskupina nebo případně obsažený nenasycený atom uhlíku musí být v jiné poloze než v poloze a k případně obsaženému atomu kyslíku nebo síry nebo případně obsažené sulfvinylové nebo sulfonylové skupině nebo znamená

X skupinu obecného vzorce = CHN(R,R°) mebo -CHN(R,R°)CH3-, kde znamená

R, R° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl(CO nebo 0C0)- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlovém podílu, arylovou, aryl(CO nebo 0C0)-, arylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylCCO nebo 0C0)- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a

X^I alkylenovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, ary1oxyskupinou, arylthioskupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo arylalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dvě alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, vázané na přilehlé atomy uhlíku mohou vytvářet tří až sedmičlenný kruh:

takové zvláště výhodné sloučeniny jsou voleny ze souboru zahrnuj ícího:

(S)-l-[[( 2S, 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl ( S)-2- i sopropy1ma1onamát, ( S) - 1 -£ [ ( 2S, 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl1dodecyl ( S nebo R)-2-karbamoylvalerát, (all Z,S)-1-CC(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl1-9-12-oktadekadienyl(S)-2-isopropylmalonamát, ( S)- 1 -[[(2S,3S nebo 2R,3R>-4-oxo-3-pentylthio-2-oxetanyl3 9

methylIdodecyl(S)-2-isopropylmalonamát, (S)-1 -[[(2S,3S nebo 2R,3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxetanyl3methylIdodecyl ( S :R( 2:1))-2-isopropylmalonamát, ( S) - 1 - [ t (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethylloktadecyl(S nebo R)-2-terc-butylmalonamát, ( S)- 1 -[ [ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethylloktadecyl-1 -karbamoy1cyklopentankarboxylát, (S) - 1 -[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl3dodecyl(RS)-2-benzy1ma1onamát, (S)-!-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl- (3-[(2-karbamoylethyl)thiolpropionát,

5-oxo-D-prolin-(S)-1 -t[ ( 2S, 3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl3methylloktadecylester,

5-oxo-L-prolin-(S)-1 -C[ (2S, 3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl3methylloktadecylester, (S)-l-[[(2S, 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl(S nebo R)-2-isopropylmalonamát, (S)-1-(((2S, 3S>-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl3methyl 3dodecyl(RS)-2-karbamoylvalerát (epimery 1:1), (all Z,S)-1-11(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl]-9,12-oktadekadienyl ( S nebo R)-2-isopropylmalonamát, (S) -!-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetany1]methyl]dodecyl(RS)-2-karbamoyl - 4-methyl val erát (epimery 1:1), (S) - 1 - [ [ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl 3dodecyl- 1 karbamoylcyklohexankarboxylát, ( S) - 1 -[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl3 dodecyl(RS)-2-methylmalonamát (epimery 1=1), (S)-1-(((2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl3dodecyl(RS)-2-ethylmalonamát (epimery 1:1), (S) -1-t C(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl(RS)-2-butylmalonamát (epimery 1:1), ( S) - 1-C C(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethylloktadecyl1-karbamoylcyklohexankarboxylát, (S)- 1 -[[(2S, 3S nebo 2R,3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxetany13 10

ΦΦ ΦΦΦΦ ·· 9 φφ φ·

Φ Φ 9 ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

9 9 9 9 9 9 9 9

4 φφ ΦΦΦ φφ φφφφ methyl]dodecyl ( S:R nebo R = S (2:1))-2-isopropylmalonamát, (S)-1 -[[(2R,3R)-3-benzyl-4-oxo-2-oxetanyl]-methylIdodecyl(S nebo R)-2-isopropylmalonamát;

N-formylleucin-1-(oxetanoylmethyl)alkylestery a analogy popsané v amerických patentových spisech číslo US 4 931463, US 5 175186, US 5 246960 obecného vzorce

kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, která je nasycená nebo popřípadě přerušená až osmi dvojnými nebo trojnými vazbami a/nebo popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo síry, které jsou obsaženy v jiné poloze než v cf-poloze k nenasycenému atomu uhlíku, nebo fenylový, benzylový nebo -C6H4-X-C6H5 kruh substituovaný až třemi skupinami alkyl(0 nebo S)1 nebo o s 1 až 6 atomy uhlíku,

X atom kyslíku, síry nebo skupinu (CH2)o-3,

R³ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nabo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁵ atom vodíku, skupinu Ar nebo Aralkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě přerušenou skupinou Y a popřípadě substituovanou skupinou Z nebo

R⁴ a R⁵ spolu vytvářejí čtyř až šestičlenný nasycený kruh, w * ··♦ 4 • 4 4 ·· 4 44 44 • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

444 44 444

Y atom kyslíku, síry nebo skupinu N(R⁶), C(O)N(R⁶),

N(R^fe)C(O) ,

Z skupinu -(0 nebo S)R⁷, -N(R⁷,R^S), - C( O) N( R⁷, R^s) nebo

-N(R⁷)C(O)R^S, η 1 nebo O, za podmínky, že R⁵ znamená atom vodíku, když n znamená 1,

Ar fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou až třemi skupinami R⁹ nebo OR⁹,

R⁶, R⁷, R^s a R⁹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku za podmínky, že R⁴ neznamená atom vodíku, když R³ znamená formylovou skupinu a R⁵ isobutylovou skupinu nebo R³ acetylovou skupinu a R⁵ karbamoylmethylovou skupinu a současně R² skupinu undecylovou nebo 2,5-undekadienylovou a R¹ skupinu n-hexylovou, jejich enantiomery nebo diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli, zvláště sloučeniny vybrané z následujícího souboru:

N-formyl- ( S)-leucin-<S)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl1methylloktadecylester, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, zvláště

N-formyl-L-leucin-1 -[(trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecylester,

N-formyl-L-leucin-1 -[(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecylester,

N-formyl-L-leucinf S,9Z,12Z)- 1 -C[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl 3-9, 12-oktadekadienylester, • fc ··*· fcfc · fcfc ·· • * · · · ·· β··· • · · « · · · · · ·· · ·· ··· fc· ·»«·

Ν-formyl-L-leucin(S,Z)-l-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl 1 -9-oktadecenylester,

N- formyl - L - 1 euci n - (R)- <*-[[( 2S, 3S) - 3 - ethy 1 - 4- oxo - 2-oxetany 1) methyl]-p-fenoxybenzylester, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou;

tetrahydrolipstatinový analog popsaný v Helv. Chim. Acta 70(5), str. 1412 až 1418, 1987 následujícího obecného vzorce, ve kterém R znamená ethylovou skupinu o

OCH-Leu—0

Me (CH2)1 oxetanony popsané v evropském patentovém spise číslo EP 189577 obecného vzorce

Y O X, o

I II I / Vn z—NH—CH-C—O—CH-CH₂—(S)' A⁰ (S) (S) ^X(S)

C₆ kde znamená X skupinu undecylovou nebo 2Z,5Z-undekadienylovou, R⁶ skupinu n-hexylovou, Y skupinu isobutylovou a Z skupinu formylovou nebo Y skupinu karbamoylmethylovou a Z acetylovou!

v poloze 1 substituované diriváty 2-a1kanónu popsané v Chem. Pharm. Bull. 34(3), str. 1118 až 1127, 1986;

proteiny sojových bobů popsané v J. Lipid Res. 25(11), str. 1214 až 1221, 1984;

deriváty taurinu a glycinu popsané v americkém patentovém spise číslo US 4 104285 obecného vzorce

	99	449 9	··		9	99	44
4	»	4	•	•	49	4	•	4 4
•	•	•	4	•	9	*	4	•
•	9	4	4	•	9	• 4	•
	99	•	4«		• 49	99	• •44

kde znamená R atom vodíku, alkanoyloxyskupinu nebo BzO, R¹skupinu CO2H, alkoxykarbonylovou, CH2SO3H, m a n 0 nebo 1;

1,2-dioleoyl-3-(a-1-adamantoyl)-sn-glycerol a 1 -adamantankarboxylovou kyselinu, popsané v J. Pharm. Sci. 65(8), str. 1.243 až 1245, 1976;

peptidy odvozené od pšenice popsané v japonském patentovém spise číslo JP07330794 A;

peptidy začleňující C-koncový fragment pankreatové lipázy včetně místa pro rozpoznání kolipázy, popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/30588;

flavanoid a flavanoidy a jeho glykosid nebo jejich glykosidy popsané v japonském patentovém spise číslo JP09143070 A.' triterpeny popsané v japonském patentovém spise čislo JP 09040689 A;

hinokitiol popsaný v japonském patentovém spise číslo JP 08268882 A;

flávánoidové sloučeniny popsané v japonském patentovém spise číslo JP 07061927 A;

(kovem substituované) chlorofiliny popsané v japonském patentovém spise číslo JP 05252898 A;

deriváty 2-oxetanonu, popsané v evropském patentovém spise číslo ,EP 443449a, obecného vzorce

·· ···· ·· · ·· ·· ·· · · · · · ···· ·· · ·· ··· ·· ···· kde znamená

R¹ a R³ alkylovou skupinu s až 17 atomy uhlíku popřípadě přerušenou atomem kyslíku v poloze jiné než a nebo β nebo benzylovou skupinu popřípadě v kruhu substituovanou jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 16 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 16 atomy uh1 í ku,

X atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce ( R³ , R⁴) NCH( R⁵ ) ( CH2 ) n - CO - ,

R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁴ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí ku a

R⁵ atom vodíku, skupinu Ar nebo Ar-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě přerušenou skupinou Y a popřípadě substituovanou skupinou Z nebo

R⁴ a R⁵ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí čtyř až šestičlenný kruh,

Y atom kyslíku nebo síry nebo skupinu N(R⁶), C(O)N(R⁶) nebo N(R⁶)C(O),

Z skupinu -(0 nebo S)R⁷, N<R⁷R^S) nebo N(R⁷)C(O)R^S, n i nebo 0, přičemž když R⁵ znamená atom vodíku, znamená n číslo 1, • · ···· · · · ·· · · · · · ·

Ar fenylovou skupinu substituovanou jednou až třemi skuP i nam i R⁹ nebo OR⁹ a

R⁶ až R⁹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh1 í ku a soli oxethanonů obecného vzorce I, kde neznamená X atom vodíku, se slabými kyselinami;

lipstatin a tetrahydrolipstatinové deriváty popsané v evropském patentovém spise číslo EP 129748A s výjimkou orlistatu;

neabsorbovatelný kationtový derivát kopolymerů olefinu a male i nové kyseliny popsaný v americkém patentovém spise číslo US 4211765A:

žlučovou kyselinu a triglycerid absorbující pryskyřice popsaná v britském patentovém spise číslo GB 1 286949: a sloučeniny jako ATL-962 a jejich analogy popsané v přihláškách vynálezů týkajících se této sloučeniny a v patentových spisech týkajících se jejích analogů.

Při způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I a lipázový inhibitor mohou podávat současně nebo souběžně, například ve formě oddělených dávkovačích jednotek k současnému, k oddělenému nebo k následnému podání.

Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu k současnému, oddělenému nebo následnému podání k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.

Vynález se ještě týká také sloučenin obecného vzorce I,

444444 ·· · 4 4 ·· • 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 · · · ·· · • •4 4 « 4 4··· ·

4 4 444 444 •4 4 44 444 44 4444 kde znamená R¹ a R³ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerú a jejich farmaceuticky přijatelných solí a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu jako kombinovaného prostředku k současnému, oddělenému nebo následnému podání při léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.

Vynález se dále týká také produktu obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R³ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerú a jejich farmaceuticky přijatelných solí a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu jako kombinovaného prostředku k současnému, oddělenému nebo následnému podání při léčení obesity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.

Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerú a jejich farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou pacienta, který je léčen také lipázovým inhibitorem s výjimkou orlistatu.

Dále se vynález týká způsobu léčení chorobných stavů souvisejících s obezitou, při kterém se podává podpůrné léčivo obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu.

Vynález se týká použití uvedené kombinace drog k výrobě léčiva k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou. Kromě toho poskytuje vynález kombinaci k použití k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.

Zde použitý výraz chorobné stavy spojené s obezitou znamená nemoci spojené s obezitou, které znají pracovníci v oboru. Bez záměru na jakémkoli omezení se jako takové chorobné stavy uvádějí: cukrovka, včetně diabetes mellitus nezávislá na

insulinu, narušené snášení glukózy, deprese, úzkost, psychózy (například schizofrenie), pozvolna se vyvíjející dyskinze, drogová závislost, zneužívání drog, poruchy vědomí, Alzheimerovu nemoc, mozková ischemii, nutkavé chování, záchvaty úzkosti, sociální fóbie, zažívací poruchy, jako je bulimie, anorexie, mlsání a opíjení, lipidové syndromy, hyperglykemie, hyperlipidemie a stres savců zejména lidí.

Kromě toho může být vynález užitečný při léčení nebo ke prevenci stavů, jako jsou metabolické choroby a stavy z nich vyplývající, například termogeneze nepocházející z aktivity a ze zvýšené míry látkové přeměny, sexuální dysfunkce, zástava dechu ve spánku, premenstruační syndrom, močová inkontinence včetně stresové inkontinence, hyperaktivní poruchy, kýla a zánět jícnu, bolestivost, zvláště neuropatická bolestivost, zvyšování hmotnosti spojené s drogovým léčením, syndrom chronické únavy, osteoarthritida a pakostnice, rakovina spojená se zvyšováním hmotnosti, menstruační dysfunkce, žlučové kameny, ortostatická hypotense a plicní hypertense.

Předmět vynálezu může být vhodný k prevenci kardiovaskulárních nemocí a ke snišovánmí ulpívání destiček, při podpoře ztráty hnotnosti po těhotenství, ke snižování touhy po kouření, při podpoře snižování hmotnosti po ukončení kouření. Předmět vynálezu může být dále vhodný při snižování hladiny kyseliny močové a lipidů u savců a zejména u lidí.

Množství každé podávané sloučeniny závisí na řadě činitelů, včetně věku pacienta, závažnosti jeho stavu a na minulosti jeho léčby a vždy záleží na uvážení ošetřujícího lékaře: obecně se však podává sloučenina obecného vzorce I v množství 0,1 aš 50 mg, s výhodou 1 aš 30 mg za den v jedné nebo v několika dávkách a výhodněji 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg nebo 30 mg za den a nejvýhodněji 20 mg. Lipázový inhibitor je mošno podávat v množství 50 aš 1440 mg v jedné nebo v několika dávkách, ······ ·· « tttt tttt • tt · · · · · tt··· ··· · · · 9 9 * • tttt tttttt tttttttt tt • tttt · · · tttttt ·· · ·· ··· tt· tttttttt s výhodou třikrát denně, výhodněji 50 až 1500 mg a nejvýhodněji 100 až 1000 mg. Sloučenina obecného vzorce I, s výhodou sibutraminhydrochloridmonohydrát se může podávat v kterékoli známé dávkovači formě. Lipázový inhibitor se podává s výhodou orálně.

Ve výhodném provedení vynálezu se sibutraminhydrochloridmonohydrát podává jednou denně, s výhodou jako první ráno a lipázový inhibitor se podává třikrát denně s jídlem nebo před jídlem. S výhodou se dávka 20 nebo 30 mg sibutraminhydrochloridmonohydrátu podává jednou denně a dávka 50, 100, 120 nebo

150 mg lipázového inhibitoru se podává třikrát denně s jídlem nebo před jídlem. S výhodou se dávka sibutraminhydrochloridmonohydrátu podává před první dávkou lipázového inhibitoru, s výhodou 30 minut až 3 hodiny, například 30 minut, 1 hodinu, 1,5 hodiny, 2 hodiny, 2,5 hodiny nebo 3 hodiny před první dávkou lipázového inhibitoru.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I

CH,

H,CCHCH₂CHNRiR₂ ( I)

Cl

kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných jejich solí a lipázový inhibitor s výjimkou orlistatu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Přednost se dává orálním formám prostředků podle vynálezu, jako jsou například tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Excipienty, používanými k přípravě takových prostředků, jsou excipienty známé v oboru léká19 ·· ···· · · · ·· «· • * · · · · · · · » · • · · ··« · 4 · • · · · · · ···· · • · · 4 4 4 4 4 4

4 44 ··· ·· ···· renství. Tablety se mohou připravovat se směsi obsahující účinné sloučeniny a plnidla, například fosfát vápenatý, desintegrační činidla, například kukuřičný škrob, mazadla, například stearát hořečnatý, pojidla, například mikrokrystalickou celulózu nebo polyvinylpyrrolidon a jiné běsné přísady známé v oboru k umožnění tabletovat směs známými způsoby. Tablety mohou být popřípadě povlečeny známými způsoby excipienty, které mohou obsahovat enterické povlaky, například ftalát hydroxypropy 1 methyl celulózy . Tablety se mohou tvarovat způsobem známým pracovníkům v oboru k zajištění trvalého uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takové tablety mohou být případně opatřeny enterickými povlaky známými způsoby, například s použitím acetátftalátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu popřípadě s přidanými excipienty, se mohou připravovat známými způsoby a případně se mohou opatřovat enterickými povlaky známým způsobem. Obsah kapslí se může formulovat použitím známých způsobů k zajištění trvalého uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou obvykle obsahovat 1 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I a 1 až 1000 mg lipázového inhibitoru.

Jinými formami dávkování pro orální podání jsou například vodné suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického nosiče, jako je karboxymethylcelulóza a olejové suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vhodném rostlinném oleji, například v arašídovém oleji. Účinně látky se mohou zpracovávat na formu granulí popřípadě spolu s excipienty. Granule může pacient polykat přímo, nebo mohou být přidány do vhodného kapalného nosiče (například vody) před požitím. Granule mohou obsahovat desintegranty, například šumící směsi tvořené kyselinou a uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou solí k usnadnění dispergace v tekutém prostředí.

Sloučeniny obecného vzorce I a lipázový inhibitor se mohou hou formulovat na prostředky, který pacient podrží v ús20 těch tak, še se účinné sloučeniny podají ústní sliznici.

Dávkovači formy sloučenin obecného vzorce I vhodné k rektálnímu podávání jsou známé farmaceutické formy k podání jako například čípky na bázi kakaového másla nebo polyethylenglykolu.

Dávkovači formy sloučenin obecného vzorce I vhodné k parenterálnímu podávání jsou známé farmaceutické formy k takovému podání jako například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Dávkovači formy sloučenin obecného vzorce I vhodné k zevnímu podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou k podávání sloučenin transdermálně. Vhodný transdermální prostředek se připraví smísením farmaceuticky účinné sloučeniny s topickým nosičem, jako je minerální olej, petrolát a/nebo vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk, spolu s potenciálním transdermálním urychlovačem jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně mohou být účinné sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo masti. Množství každé účinné sloučeniny, obsažené v topické formulaci, má být takové, aby se terapeuticky účinné množství každé sloučeniny předalo během doby, po kterou má být topická formulace ve styku s pokožkou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány do prostředku, který je dispergován jako aerosol v ústní nebo nosní pacientově dutině. Takové aerosoly se mohou podávat z obalu s pumpičkou nebo s těkavým propelantem.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat kontinuální infusí buď z vnějšího zdroje, například intravenozní infuzí

nebo ze zdroje sloučeniny umístěné uvnitř těla. Vnitřními zdroji mohou být implantované obaly obsahující sloučeniny určené k infusi, které se kontinuálně uvolňují například osmózou a implantáty, které mohou být (a) tekuté, jako olejová suspenze sloučenin určených k infuzi, například ve formě derivátu velmi spoře rozpustného ve vodě, jako je dodekanoátová sůl nebo lipofilní ester nebo (b) pevné ve formě implantovaného nosiče, například syntetické pryskyřice nebo voskového materiálu pro sloučeniny určené k infu2i. Nosičem může být jedno tělísko obsahující všechny sloučeniny nebo série několika tělísek, z nichž každé obsahuje část uvolňovaných sloučenin. Množství účinných sloučenin obsažených ve vnitřním zdroji má být takové, aby se po dlouhé časové období uvolňovalo účinné množství každé sloučeniny.

V některých formulacích může být výhodné použít sloučenin podle vynálezu ve formě částic velmi malého rozměru, například získaných rozmělňováním kapalinovou energií.

V prostředcích podle vynálezu mohou být účinné sloučeniny popřípadě spolu s jinými kompatibilními farmaceuticky účinnými složkami. Optimální je přísada vitaminů ke sloučeninám podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky, obsahující jak sloučeninu obecného vzorce I tak lipázový inhibitor, jsou významným provedením vynálezu. Takové farmaceutické prostředky obsahují terapeuticky účinná množství každé sloučeniny. Každá dávkovači jednotka může obsahovat denní dávku obou sloučenin, nebo může obsahovat zlomek denní dávky, například třetinu denní dávky. Alternativně může každá dávkovači jednotka obsahovat celou dávku jedné sloučeniny a zlomek dávky druhé sloučeniny. V každém případě by pacient bral jednu z kombinovaných jednotek a jednu nebo několik jednotek obsahujících pouze druhou sloučeninu.

Použití sloučenin podle vynálezu při výrobě farmaceutických prostředků je následně popsáno. Výrazem účinná sloučenina se rozumí jedna nebo obě sloučeniny podle vynálezu, pokud není uvedeno jinak.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení

Příklady provedení vynálezu

a) Kapsle

K přípravě kapslí se rozmělní a smísí hmotnostně 10 dílů účinné sloučeniny a 240 dílů laktózy. Směs se plní do tvrdých želat i nových kapslí obsahujících jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

b) Tablety

Tablety se připravují z těchto přísad v hmotnostních dílech¹ účinná sloučenina 10 laktóza 190 kukuřičný škrob 22 po1yv i ny1pyrro1 i don 10 stearát hořečnatý 3

Účinná sloučenina, laktóza a trochu škrobu se rozmělní, smísí a výsledná směs se granuluje s roztokem po1yviny1pyrro1 idonu v ethanolu. Suchý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a se zbytkem škrobu. Směs se pak lisuje na tabletovacím stroji na tablety, z nichž každá obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

·· ···· toto to ·· ·· to· · ···· ···· ··· ··· ··· •to · ·· ··· ·· totototo

c) Tablety s enterickým povlakem

Tablety se připraví způsobem (b). Tablety se entericky povléknou běžným způsobem s použitím roztoku obsahujícího 20 % acetátftalátu celulózy a 3 % diethylftalátu v systému ethanol: dichlormethan (1:1).

d) Cípky (pouze sloučeniny obecného vzorce I)

Při výrobě čipků se 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny začlení do 1300 dílů triglyceridového nosiče a směs-se tvaruje na čípky obsahujících terapeuticky účinné množství úcinné složky.

Formulace 1

Tvrdé želat inové kapsle se připraví z následujících složek:

		Množství (mg/kapsle
	s i butram i nhydrochlor i dmonohydrát	20
	1ipázový inhibitor	50, 100, 120 nebo 150
	škrob	200
•	stearát hořečnatý	10
v	Celkem	350

Formulace 2

Tableta se připraví z těchto složek:

·· 44·· 44 4 44 44

4 4 4 44 4 4 4 4

4· 4 4· ··· ·· 4··4

	Množství (mg/tableta)
s i butram i nhydrochlor i dmonohydrát	20
1 i pázový i nh i b i tor	50, 100, 120 nebo 150
mikrokrystalická celulóza	400
oxid křemičitý	10
kyselina stearová	5
celkem	545

Složky se smíchají a vylisují se na tablety po 545 mg.

Přednosti vynálezu je možno doložit následujícími testy

Test 1

Skupiny normálních dospělých samců krys Sprague-Dawley CD (n = 8 až 12) se ošetřují následujícím způsobem:

a) Skupina 1;denní podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu (1, 3 nebo 10 mg/kg per os) plus nosiče lipázového inhibitoru per os.

b) Skupina 2; dvakrát denně podávání per os lipázového inhibitoru (například 10, 20, 30, 40, 50, 100 nebo 150 mg/kg per os, s výhodou 10 nebo 20 mg/kg) plus nosiče sibutraminu per os.

c) Skupina 3; kombinované ošetřování per os dávkami sibutraminhydrochlor i dmonohydr átu a lipázového inhibitoru.

d) Skupina 4: kontrola, per os podáván sibutramin a nosič lipázového inhibitoru.

Krysám umožněn volný přístup k dietě bohaté tukem.

Denně se měří příjem potravy, příjem vody a tělesná hmotnost a ošetření trvá 15, 21 nebo 28 dní.

Test 2

Skupiny obézních samic krys Zucker (n = 8 až 12), udržované na vysoce tukem bohaté dietě, se ošetřují následujícím způsobem :

a) Skupina 1;denní podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu po dobu 14 dní v dávce, která výrazně snižuje tělesnou hmotnost ve srovnání s kntrolami ošetřovanými nosičem (1, 3 nebo 10 mg/kg per os). Denním ošetřováním po dalších 14 dní je podávání stejné dávky sibutraminhydrochloridmonohydrátu per os plus dávky lipázového inhibitoru (například 10, 20, 30, 40, 50, 100 nebo 150 mg/kg per os, s výhodou 10 nebo 20 mg/kg)

b) Skupina 2:denní podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu po dobu 14 dní. Denním ošetřováním po dalších 14 dní je podávání sibutraminu per os a nosiče lipázového inhibitoru.

c) Skupina 3:denní podávání per os nosiče sibutraminhydrochloridmonohydrátu po dobu 14 dní následované kombinovaným ošetřováním po dalších 14 dní per os podáváním nosiče sibutraminhydrochlor i dmonohydrátu a per os nosiče lipázového inhibitoru.

Test 3

a) Skupina 1: podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu (1, 3 nebo 10 mg/kg per os) plus nosiče lipázového inhibitoru per os.

b) Skupina 2: podávání lipázového inhibitoru per os plus nosiče sibutraminu per os.

c) Skupina 3; podávání lipázového inhibitoru per os plus nosiče sibutraminu per os.

d) Skupina 4; podávání nosiče lipázového inhibitoru per os plus nosiče sibutraminu per os.

Sibutramin se dávkuje jednou denně, lipázový inhibitor »4 444« ·4

4 4 se podává (ve vhodných dávkách) až třikrát denně. Skupiny 1, 3 a 4 mají stále volný přístup k dietě bohaté tukem.. Skupina 2 je párově krmena se sibutraminem ošetřovanou skupinou (skupina 1) to znamená, že se zvířatům podává stejné množství krmivá (dieta bohaté tukem) jako sibutraminem ošetřované skupině během 24 hodin. Denně se měří příjem potravy a tělesné hmotnosti při 4 až 5 denním trvání testu.

Statistické porovnání tělesné hmotnosti zvířat v každé * skupině v jednom nebo v několika shora uvedených testech • poskytuje výsledky dokládající přednosti vynálezu.

i

Průmyslová využitelnost

Použití sibutraminu nebo jeho solí nebo metabolitu a lipázového inhibitoru pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou.

4 4 4 4 4 44 4 44 44

4 4 44 4· 444· • 44 444 444

4 44 444 94 4449 tety- / fy

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou lidí, kteří potřebují takové léčení, vyznačující se tím, že podává lidem terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I

CH,

H₃CCHCH₂CHNR,R₂ r\.

Cl co, kde R¹ a R² znamenaj i na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí a terapeuticky účinné množství lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu, přičemž se sloučeniny obecného vzorce I a lipázový inhibitor podávají současně, odděleně nebo následně.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je N-íl-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl1-N,N-dimethylamin nebo jeho sůl.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I se podává 30 minut až 3 hodiny před podáním lipázového inhibitoru.
4. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a jejích farmaceuticky přijatelných solí a lipázový inhibitor s výjimkou orlistatu pro současné, oddělené nebo následné podání pro léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.

• 9 ·999 ·9 9 9« 9«

9 · 9 9 9 99 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9

99 9 99 999 99 9999
5. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a jejích farmaceuticky přijatelných solí a lipázový inhibitor s výjimkou orlistátu jako kombinovaný prostředek k současnému, oddělenému nebo následnému podání pro léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.
6. Produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodiku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a jejích farmaceuticky přijatelných solí a lipázový inhibitor s výjimkou orlistátu jako kombinovaný prostředek k současnému, oddělenému nebo následnému podání pro léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a jejích farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv pro léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou pro pacienty ošetřované 1ipázovým inhibitorem s výjimkou orlistátu .
8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I

H₃CCHCH₂CHNR₁R₂ kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a jejích farmaceuticky přijatelných solí a lipázový inhibitor s výjimkou orlistátu.