CZ20014681A3 - Způsob přípravy substituovaných [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-onů - Google Patents
Způsob přípravy substituovaných [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014681A3 CZ20014681A3 CZ20014681A CZ20014681A CZ20014681A3 CZ 20014681 A3 CZ20014681 A3 CZ 20014681A3 CZ 20014681 A CZ20014681 A CZ 20014681A CZ 20014681 A CZ20014681 A CZ 20014681A CZ 20014681 A3 CZ20014681 A3 CZ 20014681A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- dichloromethane
- diazepino
- zinc
- Prior art date
Links
- RTDDGJVVKVRATF-UHFFFAOYSA-N 1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4(13),5,7,9-pentaen-12-one Chemical class O=C1CN=Cc2cccc3ccn1c23 RTDDGJVVKVRATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- ZWOMUDQWODQGQH-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[2,3-g][1,2]benzodiazepin-2-one Chemical compound C1=CC2=NN=CC=CC2=C2C1=CC(=O)N2 ZWOMUDQWODQGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- -1 mercury (II) halide Chemical class 0.000 claims description 23
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 9
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 8
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical compound [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-iodophenyl)imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C=1N2N=C(Cl)C=CC2=NC=1C1=CC=C(I)C=C1 CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;titanium Chemical compound [Ti].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N tetrabutyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N triphenylborane Chemical compound C1=CC=CC=C1B(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N zinc;pentane-2,4-dione Chemical compound [Zn+2].CC(=O)[CH-]C(C)=O.CC(=O)[CH-]C(C)=O NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OFVCLJOJXRCHLH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)[Zn]C(C)=O Chemical compound CC(=O)[Zn]C(C)=O OFVCLJOJXRCHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L bis(trifluoromethylsulfonyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=NNC2=CC=CC=C21 NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N methane;ruthenium Chemical compound C.[Ru] NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWSSRMZJRNWNQ-QGZVFWFLSA-N (11R)-11-amino-6-methyl-9-phenyl-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7,9-tetraen-12-one Chemical compound C=1C(C)=CC=2CCN(C([C@H](N)N=3)=O)C=2C=1C=3C1=CC=CC=C1 SCWSSRMZJRNWNQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- VWYBWOPVSYLPFP-MRXNPFEDSA-N (11R)-11-amino-6-nitro-9-phenyl-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7,9-tetraen-12-one Chemical compound N([C@H](C(N1CCC=2C=C(C=C3C1=2)[N+]([O-])=O)=O)N)=C3C1=CC=CC=C1 VWYBWOPVSYLPFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RGERZKVLIURXPY-DEOSSOPVSA-N (11S)-11-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)-6-nitro-9-phenyl-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7,9-tetraen-12-one Chemical compound N([C@H](C(N1CCC=2C=C(C=C3C1=2)[N+]([O-])=O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C)=C3C1=CC=CC=C1 RGERZKVLIURXPY-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoterephthalic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QKOKLMFCKLEFDV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1N QKOKLMFCKLEFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OXNJEXXVDKLIPL-QGZVFWFLSA-N C=1C(OC)=CC=2CCN(C([C@H](N)N=3)=O)C=2C=1C=3C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C(OC)=CC=2CCN(C([C@H](N)N=3)=O)C=2C=1C=3C1=CC=CC=C1 OXNJEXXVDKLIPL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- CAGJXJQLKVAYGN-UHFFFAOYSA-N CO[Ti](OC)(C1C=CC=C1)C1C=CC=C1 Chemical compound CO[Ti](OC)(C1C=CC=C1)C1C=CC=C1 CAGJXJQLKVAYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- TXTQARDVRPFFHL-UHFFFAOYSA-N [Sb].[H][H] Chemical compound [Sb].[H][H] TXTQARDVRPFFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- NFRVFFWQNXIPGK-UHFFFAOYSA-N chembl109754 Chemical compound C=1C(OC)=CC=2CCN(C(CN=3)=O)C=2C=1C=3C1=CC=CC=C1 NFRVFFWQNXIPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005627 indol-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011967 lanthanide triflate Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N terephthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N titanium(3+) Chemical compound [Ti+3] CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy chirálních [1,4] diazepino[6,7,1-hí]-indol~4-onů pro použití při přípravě léků, které umožňují léčbu zahrnující terapii inhibitorem fosfodiesterasy 4 (PDE4). Tyto léky jsou použitelné zejména jako protizánětlivé léky, antíalergické léky, bronchodilatační léky nebo antiasthmatické léky.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška publikovaná pod číslem WO 98/49169, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz, popisuje diazepino-indolony, což jsou sloučeniny aktivní jako inhibitory PDE4 enzymů, které mají vzorec
- A znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nitro nebo amino;
- B znamená vodík nebo volitelně funkcionalizovaný nižší alkyl;
- Xi a X2, které jsou stejné nebo různé, mohou být vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy neb'o alternativně -CH2OH nebo -CO2H, které jsou volitelně substituované;
• 999 9 99 9999 ·· 99 • 9 9 999 9 · 9 9
9 99999 9 · ·
99 9999
999 9 99 999 99 9999
- když Z znamená CH, tak Zi a Z2 znamenají oba CH nebo N; nebo když Z znamená N, tak jsou Zi a Z2 oba CH.
V přihlášce WO 98/49169 jsou výhodnými diazepinoindolony vzorce (I) ty, ve kterých má uhlík 3 [1,4]diazepino[6,7,1-hí]indol-4-onového jádra konfiguraci S.
Tyto sloučeniny byly získány v Patentové přihlášce WO 98/49169 jako racemické sloučeniny a mohou být separovány pouze chromatografii s chirální fází nebo nebo přípravou solí s enantiomericky čistým aminem. Způsob syntézy popsaný v Patentové přihlášce WO 98/49169 má určité nevýhody, včetně například nízkého výtěžku a potřeby kroku štěpení.
Podstata vynálezu
Vynález se týká zlepšeného způsobu pro přípravu stejných produktů přímo ve formě čistých enantiomérů, kde tento způsob je účinný a ekonomický. Tak předkládaný vynález eliminuje nevýhody známých procesů a může být adaptován na velkoobjemovou výrobu.
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy chírálních substituovaných [1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-onů vzorce (I)
•· ···· ·· ·· • · · · · « • · · · · · · ·· ··· ·· ····
- A znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nitro nebo amino;
- B znamená vodík nebo nižší alkyl;
- když Z znamená CH, tak Z1 a Z2 jsou dohromady CH nebo N; nebo když Z znamená N, tak Z1 a Z2 znamenají CH;
- X1 a X2, které jsou stejné nebo různé, mohou být vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo alternativně -CH2OH nebo -CO2H, které jsou volitelně substituované.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy enantiomerů diazepinoindolonů (I) vzorce
kde:
- A znamená vodík, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nitro, cyano nebo ΝΚ1^;
Ri a R2 znamenají nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nebo tvoří, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, kruh obsahující 4.nebo 5 atomů uhlíku;
- B znamená vodík nebo nižší alkyl;
- když Z znamená CH, tak Z1 a Z2 znamenají dohromady CH nebo N; nebo když Z znamená N, tak Z1 a Z2 znamenají CH;
- X1 a X2 jsou nezávisle vodík, C3.-C4 alkyl, -(CH2)j-OR3, halogen, kyan, -O- (Ci~C6 alkyl), -C(=O)R4, -C(=O)OR5,
-C(=O)NR6R7, nebo •· ···· ·· ·· « · · * · · • · · · * « · ,Ν-μ i! nebo \/ \ ο
V ’ ZV
Μ1
R3, R4 a R5 znamenají nezávisle vodík, C1-C6 alkyl, benzyl, fenethyl nebo -Q1-Q2;
R6 znamená vodík nebo C1-C4 alkyl;
R7 znamená vodík, C1-C4 alkyl, -CHRS-C (=0) OM2 nebo -Q3-Q4;
R8 znamená vodík, C1-C4 alkyl nebo -Qs-Qs;
Ra znamená přirozený α-aminokyselinový zbytek, kde atom uhlíku, na který je navázán, může mít jak S konfiguraci, tak R konfiguraci;
Q1 znamená - (CH2) k-(CHOH) m-(CH2) p-;
Q2 znamená hydroxyl, -0- (Ci-Ce alkyl), -0C(=0)-(C1-C6 alkyl) nebo 4-morfolinyl;
Q3 a Q5 znamenají nezávisle vazbu, -CH2~, -(CH2)2- nebo -(CH2)3-; Q4 znamená -NM3M4 nebo 4-morfolinyl;
Q6 znamená -M5 nebo -OM6;
Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, M5 a M6 znamenají nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl;
j je 1, 2 nebo 3; k je 1, 2 nebo 3;
m je 0, 1, 2, 3 nebo 4; p je 0, 1, 2 nebo 3, s podmínkou že, když m > 0, tak p > 0;
jejich izomery, jejich racemické formy, stejně jako jejich soli, solváty, estery, amidy a proléčiva, které jsou farmaceuticky přijatelné. V
V uvedené přihlášce:
termín halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod;
termín nižší alkyl nebo C1-C4 alkyl označuje lineární nebo rozvětvený radikál obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alternativně cyklopropylmethylový radikál;
• · ·«»♦ • · ····· ·· · • · · · · · · · · · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ····
- 5 termín nižší alkoxy označuje radikál vzorce -O-Alk, kde Alk je nižší alkyl;
termín C1-C6 alkyl označuje lineární nebo rozvětvený radikál obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alternativně the cyklopropylmethylový radikál.
Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje získání chirálních [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-onů (I) přímo ve formě čistých enantiomerů, z opticky aktivních 3aminobenzodiazepinů (II), postupem uvedeným ve Schématu 1,
kde A, Z, Z1, Z2, B, X1 a X2 mají významy definované výše pro (i);
R je nižší alkylový radikál, výhodně the methylový radikál.
Během této reakce je meziprodukt (II) cyklizován, výhodně při normální teplotě nebo při teplotě nižší než 0°C, za přítomnosti Lewisovi kyseliny, jako je skandiumtrifluormethanesulfonát, za zisku produktu (I).
Meziprodukt (II) se rozpustí v rozpouštědle a při teplotě místnosti se přidá katalytické množství Lewisovi kyseliny, výhodně skandium-trifluormethanesulfonát. Získá se produkt (I), jehož optická čistota se potvrdí analytickou HPLC.
···· • · • · · · »44 4· 4 4 4 4
Obecně, Lewisovými kyselinami použitelnými ve způsobu podle předkládaného vynálezu jsou kyseliny popsané v následujících publikacích: i) Advanced Organický Chemistry, 3. vydání,
Jerry March (John Wiley & Sons, New York, 1985); ii) FriedelCrafts Reakces, Olah, G. a Meidar, D.; Kirk-Othmer
Encyklopedia of Chemical Technology, 3. vydání, 11, 269-300 (John Wiley & Sons, New York, 1978), iii) Quantitative Aspects of Lewis Acidity, Satchell, D.P.N. a Satchell, R.S.; Quarterly Reviews (The Chemical Society, London), 1971, 25: 171-199, iv) Lanthanide triflates as unique Lewis acids,
Xie, W., Jin, Y. a Wang, P.G.; CHEMTECH, 1999, 29, 23-29, a v) Marshman, R.W., Rare earth triflates in organický synthesis, Aldrichimica Acta, 1995, 28, 77-84.
Silné Lewisovi kyseliny (jako je chlorid hlinitý, chlorid železnatý a ekvivalenty) se v předkládaném vynálezu nejeví tak účinnými katalyzátory jako slabé Lewisovi kyseliny.
Příklady Lewisových kyselin použitelných v předkládaném vynálezu jsou sloučeniny nebo komplexy vzorce:
[LXxYy] které mají vakantní orbitu, kde L je kov, bór, křemík nebo antimon,
X a Y jsou neutrální nebo aniontové, nekovové ligandy, atomy nebo radikály, x a y jsou nula nebo celé číslo.
Typicky je L bór, hliník, křemík, skandium, titan, gallium, indium, yttrium, zírconium, stříbro, cín, antimon, lanthan a lanthanidy, rtuť, thallium, mangan, železo, kobalt, nikl, měď, zinek, vápník a hořčík nebo jiné přechodné kovi. Výhodně znamená L bór, křemík, hliník, skandium, lanthanidy, titan, gallium, stříbro, cín, železo, zinek a hořčík.
• ·
Typické významy pro X a Y jsou vybrány z halogenidů, kyslíku, ligandů obsahujících kyslík, organických radikálů a organických aniontů.
Mezi ligandy obsahující kyslík patří, například, kyslík nebo alkoxy, fenoxy, karboxylát, β-ketokarboxylát, sulfát, sulfonát, fosfát, fosfonát a ekvivalentní radikály.
Mezi organickýké radikály patří, například, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenylalkyl a (substituovaný fenyl)alkyl.
Mezi organickýké anionty patří cyklopentadienyl a substituovaný cyklopentadienyl.
Lewisovi kyseliny výhodně obsahují alespoň jeden ligand obsahující kyslík, jako je například alkoxylový radikál nebo sulfonátový radikál. Výhodnými slabými Lewisovými kyselinami jsou bór, hliník, křemík, skandium, lanthanid, titan, gallium, stříbro, cín, železo, komplexy zinku nebo hořčíku obsahující alespoň jeden ligand obsahující kyslík. Specifické příklady slabých Lewisových kyselin pro použití v předkládaném vynálezu jsou skandium-trifluormethansulfonát, aluminiumtrifluormethansulfonát, stejně jako ytterbium nebo jiný lanthanid, křemík, hořčík, cín(II), měď (TI), zinek nebo argentum-trifluormethansulfonáty; dimethoxydicyklopentadienyltitanium(IV) nebo dicyklo-pentadienyltitanium(IV) bis(trifluormethansulfonát); železo(III), acetylacetonát hliníku nebo zinku; diacetát zinku; dimethoxymagnesium; triisopropoxyaluminium, tetra-butoxytitanium(IV), tetraisopropoxytitanium(IV), trimethylbór, triethylaluminium, diethylzínek, triisobutylaluminium, tetrabutylcín(IV), trifenyl-bór, trifenylantimon; nebo halogenidy, konkrétně chloridy, nebo lépe bromidy, zinku, cínu(II), antimonu(III), • 0000 00 ·«·« 0* 00 00 0 0«· 0000
0 00000 00 0 0 0 000 0000 0 00 00 0000
000 · 00 000 0· 0000 antimonu(V), titanu(III), titanu(IV), scandia, india, gallia a rtuti(II) .
Cyklizační reakce se provede v inertním rozpouštědle, to znamená v rozpouštědlu nebo směsi rozpouštědel, které nereagují s reaktanty nebo reakčními produkty a které nereagují nežádoucím způsobem s katalyzující Lewisovou kyselinou. Rozpouštědlo je aprotické a výhodně není příliš polární. Reprezentativními rozpouštědly jsou: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, nitrobenzen nebo chlorbenzen; alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan nebo heptan; dialkylethery, jako je ethyl nebo isopropyl ether; chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan nebo dichlorethylen; 1,1,1-trimethoxyalkan, jako je trimethylorthoacetát; cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; a jejich směsi. Pro reaktanty nebo katalyzátor není nutné, aby byly zcela rozpuštěny v použitém rozpouštědle.
Použité množství Lewisovi kyseliny je obvykle od 1 do 10 ekvivalentníc mol % vzhledem k výchozímu materiálu (II).
V této cyklizační reakci závisí minimální množství Lewisovi kyseliny vzhledem k produktu vzorce (II) na aktivitě Lewisovi kyseliny za podmínek a při teplotě reakce a na maximálním zamýšleném trvání reakce; toto množství se určí běžnými pokusy. Lewisova kyselina je výhodně recyklována na konci reakce.
Katalyzační Lewisova kyselina je výhodně rozpustná v použitém rozpouštědle.
Dehydratační činidlo, jako je bezvodý síran hořečnatý nebo molekulové síto, může být volitelně přidáno do cyklizační reakční směsi.
• ···» 99 9999 ·· ·· ·· 9 · · · ···· • 9 99999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 9· 9999
Cyklizační reakce je provedena při teplotě mezi přibližně 0°C a 40°C, a výhodně mezi přibližně 25°C a 40°C. Doporučuje se nepřekročit teplotu 40°C, aby nedošlo k epimerizaci stereogenního centra.
Reakční doba je obvykle mezi 6 a 48 hodinami. Postup reakce může být sledován analytickou HPLC nebo TLC; reakce se ukončí po vymizení výchozího materiálu.
Když je A primární aminová skupina v konečném produktu, tak způsob zahrnuje další stupeň, ve kterém je produkt (I), kde A je -NOž, redukován na produkt (I) , kde A je -NH2, pomocí chemické nebo katalytické redukce, která respektuje asymetrický uhlík. Tento stupeň se skládá ze specifické redukce sloučeniny (I), kde A je nitro, kde tato redukce je provedena pomocí vhodného redukčního systému: takovými systémy jsou, mimo jiné, zinek v kyselém mediu, chlorid titaničitý v kyselém mediu nebo chlorid cínatý v ethanolickém mediu; tento stupeň je popsán dále v příkladech pro syntézu produktů 7, 13 a 18.
Tyto redukce jsou provedeny za chladných podmínek, ale výhdná redukce je provedena v methanolu, s rutheniem-naaktivním uhlí jako katalyzátorem, při teplotě nepřesahující 80°C a při tlaku vodíku 400 až 800 kPa. Doba hydrogenace by měla být kratší než 2hodina výhodně kratší než 1,5 h.
Meziprodukt (II) může být připraven způsobem uvedeným ve schématu 2, kde A, Z, Z1, Z2, X1 a X2 mají významy definované pro (I) a PG· je chránící skupina.
- 10 ·· · ·
Schéma 2
OV)
T * (1U) ψ B——O (VH)
První stupeň se skládá z kondenzace opticky aktivního aminobenzodiazepinu (VI) s vhodně substituovanou kyselinou anthranilovou (V) chráněnou na aminové funkční skupině, za zisku meziproduktu (IV).
Meziprodukt (IV) se potom zbaví chránících skupin za zisku meziproduktu (III) s volnou aminovou funkční skupinou.
Meziprodukt (III) po reakci s vhodným ortho-esterem (nebo 1,1,1-trialkoxyalkanem) (VII) za mírných podmínek, aby nedošlo k epimerizaci asymetrického uhlíku benzodiazepinu, dává meziprodukt (II).
·♦·· ·· ···· ·· «· • · · · · » • · · · · · · · ·«· ···· · • · * · · · ·* ··· ·· ···«
- 11 V některých případech může být kyselina anthranilová (V'), která je nechráněná na aminové funkční skupině, kondenzována přímo s aminobenzodiazepinem (VI), za přímého zisku meziproduktu (III) (Způsob B).
Přesněji, způsob A, jak je uveden ve schématu 2, zahrnuje přípravu meziproduktů (IV) reakcí amino meziproduktu (VI) s meziproduktem (V) připraveným z kyseliny 2-anthranilové.
Skládá se, pro chráněnou kyselinu 2-anthranilovou (V), z provedení - v prvním stupni - N-acylace aminu (VI). Reakce se provede v bezvodém organickýkém rozpouštědle, jako je chlorovaný uhlovodík, například dichloromethan nebo trichloromethan, lineární nebo cyklický ether, jako je 1,2dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, polární aprotické rozpouštědlo, jako je pyridin, dimethylsulfoxid nebo N,Ndimethylpo dobumamid (DMF), nebo jakékoliv jiné vhodné rozpouštědlo a jejich směsi. Reakce se výhodně provede za přítomnosti kopulačního činidla a volitelně organickýké baze.
Tak se jako kopulačního činidla použije:
- kombinace 0-[(ethoxykarbonyl)kyanomethylamino]-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluroniumtetrafluorboritanu/N,Ndiisopropylethylaminu, nebo
- kombinace isobutylchlorpo dobumiatu/N-methylmorfolinu, nebo
- výhodně, kombinace hydroxybenzotriazolu (HOBT) a karbodiimidu, jako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), který je výhodným činidlem, N,N'-disopropylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol, v neutrálním bezvodém rozpouštědle, jako je dichloromethan nebo DMF, při teplotě 0°C.
V prvním stupni způsobu A se terc.butoxykarbonylaminokyselina (V) použije v izolované formě.
• 4444 ·4 4444 ·♦ 44 • φ 4 4 4 4 4 · · 4
4 «44·· ·· 4
4 444 4444 ·
44 4444
444 4 44 444 4· 4444
Druhý stupeň se skládá z odstraněni chránící skupiny z aminové funkční skupiny meziproduktu (IV), za zisku primárního aminu (III). Pro tento účel může být meziprodukt (IV) rozpuštěn v kyselině, jako je kyselina trifluoroctová, jak je tomu ve výhodném způsobu, a reakce pokračuje po dobu závisející na charakteru použité chránící skupiny. V případě výhodné chránící skupiny PG, což je terč.butoxykarbonylová skupina, dále terč.BOC, jsou produkty ponechány v kontaktu po dobu půl hodiny a směs se odpaří. Produkt se odebere v dichlormethanu a neutralizuje se 5% vodným roztokem NaHCCb. Získá se meziprodukt (III).
V příkladech provedení vynálezu jsou příklady 1, 2, 4 a 5 příklady způsobu A.
Meziprodukt (III) může být také získán , s nižším výtěžkem, přímou kopulací kyseliny anthranilové, která není chráněna na aminové funkční skupině (V'), s výchozím enantiomerickým aminem (VI) ve způsobu B.
V tomto případě může být kopulačním činidlem také kombinace DCC/HOBT. V tomto stupni mohou být použity i jiné kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina dichloroctová nebo jakákoliv jiná organická nebo anorganická kyselina, ve směsi nebo nikoliv s rozpouštědlem v různých poměrech, v koncentraci a při teplotě, při kterých nedochází k hydrolýze benzodiazepinového jádra.
V příkadech provedení vynálezu je příklad 3 representativním příkladem způsobu B.
Způsob B:
• ·«·« *9 ···· ·· ·· • · * ··« »·<·« • · · · · · · ·· ·
W (ΪΪ1)
Od meziproduktu (III) jsou další stupně společné pro oba procesy.
Ve třetím stupni se roztok meziproduktu (III) mísí s ortho esterem (VII), výhodně methylorthoesterem, za zisku meziproduktu (II), který není přečištěn, ale který se použije v následujícím stupni. Během tohoto třetího stupně je výhodné udržovat nižší teplotu a zejména nepřekročit 40°C, protože při těchto teplotách by (III) a (II) mohly epimerizovat za zisku racemické směsi. Trvání kopulace může být až 24 hodin, ale někdy je mnohem rychlejší, vakuovou destilací je možné odstranit methanol methanol, který se vytváří během reakce; reakce je takto dokončená.
Chráněné a substituované anthranilové kyseliny (V) jsou popsané v literatuře; pokud ne, jsou připraveny způsobem analogickým přípravě kyseliny 2-(terč.butoxykarbonylamino)benzoové 2, jějíž příprava je popsána v příkladech provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují, ale neomezují, způsoby podle předkládaného vynálezu a získané produkty. Způsoby popsané v předkládaném vynálezu ilustrují přípravu sloučenin vzorce (I), která je S enantiomerem; podle tohoto popisu je příprava příslušného R enantiomeru z vhodného chirálního meziproduktu • φφφφ φ· φφφφ φ* φφ • Φ φ ··· φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ · φ φ φφφ ··»· · φφ «φ φφφφ φφφ φ φφ φφφ φφ φφφφ způsobem podle předkládaného vynálezu odborníkům v oboru jasná.
Čistota, identita a fyzikálněchemické charakteristiky produktů a základních meziproduktů jsou určeny následujícím způsobem:
- čistota se potvrdí chromatografii na tenké vrstvě (T.L.C.) za použití silikagelu (Merck 60 - F254) a pozorovaná Rf je uvedena pro použiti eluční rozpouštědlo, které je obvykle identické a rozpouštědlem použitým pro chromatografickou analýzu sloučeniny. Tato rozpouštědla jsou označena následujícími zkratkami:
D/Ml: dichloromethan/methanol, 99/1 (obj./obj.),
D/M2: dichloromethan/methanol, 98/2 (obj./obj.),
D/M5: dichloromethan/methanol, 95/5 (obj./obj.),
D/MN5: dichloromethan/10% amoniakální methanol,
95/5 (obj./obj.),
D/MN20: dichloromethan/10% amoniakální methanol,
80/20 (obj./obj.), identita získaných produktů s navrženými vzorci se potvrdí podle jejich spektra protonové jaderné magnetické rezonance a podle jejich infračervené spektrografie.
XH NMR spektra se získala při 400 MHz na přístroji od Bruker, a při této analýze se sloučeniny rozpustily v deuterochloropo dobumu s tetramethylsilanem jako interní kontrolou. Je uveden charakter signálů, jejich chemické posuny v ppm a počet protonů, které reprezentují.
Infračervené spektrum se získá na desce s bromidem draselným na Shimadzu IR-435 spektrometru.
Optická čistota různých enantíomerů byla potvrzena na systému pro analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografii Merck typu pomocí injikování do 250 x 4,6 mm • »««· »· ··«« ·» ·» • · · · 9 · ···· « * « ···· « € · w · »·· · » « » a • · · · · » > ·
999 · 99 999 99 9999
Pirkle D-fenylglycinové chirální kolony, 5 μτη částice, termostaticky kontrolované při 35°C, eluens: hexan/ethanol 50/50 (obj./obj.), průtok 1 ml/min. Výsledek, vypočtený jako enantiomerický nadbytek (ee), se vypočte podle vzorce:
hmotnost (S) enantiomeru - hmotnost (R) enantiomeru ee =-----------------------------------------------------------------hmotnost (S) enantiomeru + hmotnost (R) enantiomeru fyzikálně-chemické charakteristiky, považované za dostatečné pro charakterizaci produktu, jsou nekorigovaná teplota tání, určená metodou kapilární zkumavky, a optická rotace, určená při teplotě místnosti v regionu 20°C na Polartronic přístroji v kyvetě délky 10 cm.
V popisu příkladů:
- termín zahuštění nebo odstranění rozpouštědel znamená volitelně po sušení přes vhodné dehydratační činidlo, jako je Na2SO4 nebo MgSOí, destilaci ve vakuu 25 až 50 mm Hg (3,3 až 6,7 kPa) s mírným zahříváním ve vodní lázni (při teplotě menší než 30°C);
- termín rychlá chromatografie na koloně obsahující oxid křemičitý označuje použití metody upravené ze Still et al. (1978), J. Org. Chem., 43, 2923, čistota eiuovaných frakcí se potvrdila před jejich kombinováním a odpaeřním za podmínek definovaných výše.
Příklad 1 (3S)-3-(2-methyl-4-oxo-4#-chinazolin-3-yl)-9-amino-l-fenyl6,7-dihydro-3ff- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on. (7) [(I); A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CHj, X1 = Η, X2 = H] (Způsob A)
1) Syntéza meziproduktu (II)
Meziprodukt 1 : (3R)-3-amino-9-nitro-l-fenyl-6,7-dihydro-3H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on. [(VI); A = NO2] .
• v··· ·· 4·*» 44 »4 ·· 4 4 4 4 »···
4 4 · 44· · · 4
4 4 · 4 444 ··· 4 4* ··· 44 4444
51.0 ml koncentrované kyseliny sírové (d = 1,83) se přidá do 100 ml reakční nádoby a za míšení se přidá 16,0 g (57,7 mmol) (3R) -3-amino-l-fenyl-6, 7-dihydro-3íř- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-onu, připraveného způsobem popsaným pro meziprodukt l,b Patentu FR 94/12282. Během exotermického přidávání teplotě vzroste na 70°C; získaný hnědý roztok se ochladí na 5-10°C. 6,93 g (68,5 mmol) čistého dusičnanu stříbrného se rozpustí v 17,0 ml kyseliny sírové (d = 1,83) a rychle se přidá do reakční směsi. Teplota vzroste na 40°C a potom se erakční směs udržuje při 20°C za míšení po dobu 40 minut. Hnědý roztok se vysráží z 600 ml směsi vody a ledu. Směs se alkalizuje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a potom se extrahuje 3-krát 150 ml dichlormethanu. Organickýké fáze se promyjí vodou a dehydratují se a rozpouštědla se potom odstraní destilací. Získá se světle hnědý pěnový zbytek (17,5 g), který se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém. Eluce dichlormethanem obsahujícím stoupající množství methanolu vedek k zisku 12,0 g přečištěného produktu 1.
Výtěžek = 75% T.t. = 177-178°C [a]D (c = 0,4, CH2CI2) = +66,8°C.
Meziprodukt 2: kyselina 2-(terč.butoxykarbonylamino)benzoová [ (V) ; Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H] g (160 mmol) kyseliny anthranilové se rozpustí za míšení v 300 ml methanolu obsahujícího 10% triethylaminu v reakční nádobě chráněné před vlhkostí. Přidá se 38,68 g di-terč.butyldikarbonátu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Směs se odpaří, zbytek se odebere v ethylacetátu a organický roztok se promyje nrmálním roztokem KHSO4 a promyje se vodou. Roztok se odpaří, zbytek se odebere v dichlormethanu a nerozpustný materiál se odfiltruje: získá se 20 g očekávanho produktu (V). Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém v dichlormethanu s ethylacetátem. Získá se dalších 9 g očekávaného produktu 2. Celkový výtěžek: 76%.
Meziprodukt 3: terč.butylester kyseliny [2-((3R)-9-nitro-4-oxo-1-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol3-ylkarbamoyl)fenyl]karbamové.
[(IV); A = N02, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H, PG = terč.BOC] g (32 mmol) sloučeniny 2 se rozpustí za míšení v 250 ml suchého dichlormethanu v reakční nádobě chráněné před vlhkostí. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 10 g (32 mmol) sloučeniny 1 v 30 ml dichlormethanu. Potom se přidá 4,32 g (32 mmol) hydroxybenztriazolu (HOBT) a 6,6 g (32 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Po míšení po dobu 4hodinpři teplotě 0°C se nerozpustný materiál odfiltruje a filtráte se postupně extrahuje O,1N roztokem HKSO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a nakonec vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 0°C a zbytek se přečistí rychlou chromatografii na koloně obsahující oxid křemičitý za eluce dichlormethanem/5% ethylacetátem. Záská se 10 g bílé krystalické pevné látky. Výtěžek = 60%.
TLC (D/Ml): Rf = 0,43.
HPLC (Pirkle/D-fenylglycinová kolona, eluens hexan/ethanol 50/50, T = 35°C, průtok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 93,2%
| XH NMR, | δ | (ppnf | ) : 1, | 5 (s, | 9H) | , 3,2· | -3,6 | (m, 2H), 4,05-4,25 (m, |
| 2H), 4, | 75 | (m, | 1H) , | 5,65 | (d, | 1H) , | 7,08 | (t, IHj, 7,4-7,6 (m, |
| 5H), 7, | 80 | (d, | 1H) , | 7,88 | (d, | 1H) , | 8,22 | (d, 2H), 8,3 (s, 1H), |
| 8,40-8, | 45 | (d, | 1H) , | 10,1 | (s, | 1H) . |
Meziprodukt 4: 2-amino-M-((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hí]indol-3-yl)benzamid.
[(III): A = N02, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H] • ···· ·· ···· ·· e· • · » · · · ···· • · ····· · · · • · · · · · · · «·· · ·· ··· ·· ···· g (19 mmol) sloučeniny 3 se přidá do 500 ml dichlormethanu v 50 ml reakční nádobě chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku a potom se, při teplotě 0°C, přidá 75 g (665 mmol) kyseliny trifluoroctové. Směs se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C a odpaří se při teplotě 0°C ve vakuu. Zbytek se odebere v ethylacetátu a organický roztok se promyje roztokem Na.HCO3 a potom roztokem NaCl a odpaří se při teplotě 0°C. Surový produkt: 8,4 g.
Surový produkt se použije v následujícím stupni.
T.L.C. (D/Ml): Rf = 0,29. ee: 95,9%.
NMR. δ (ppm): 3,25 (s, 2H, zaměnitelné), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,9-4,12 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,35 (s, 1H, zaměnitelné), 6,45-6,6 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,35-7,6 (m, 4H), 7,6-7,9 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,25 (m, 1H).
Meziprodukt 5: Methylester kyseliny N-[2-((3R)-9-nitro-4-oxo-1-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ylkarbamoyl)fenyl]acetimidové.
[(II); A = NO2, z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 = H, R = CH3]
500 ml trimethyl-orthoacetátu a 8,4 g sloučeniny 4 se přidají do reakční nádoby chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku. Míšená reakční nádoba se vloží do vakua 0,1 kPa a zahřívá se při teplotě 40°C po dobu 6hodin.Směs se odpaří ve vakuu a NMR potvrdí existenci nové sloučeniny 5: 10 g surového reakčního produktu.
HPLC: ee > 95%.
TLC (D/M2): Rf = 0,87 .
2H NMR. δ (ppm): 1,95 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,95-4,22 (m, 1H), 4,65-4,8 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,85 (d,
1H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 6H), 8,15-8,25 (m, 2H), 8,3 (s, broad, 1H), 9,65 (d, 1H).
• · · ·· ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···· • · · · « · · · · 9
999 9 99 999 99 9999
2) (3S) -3- (2-methyl-4-oxo-4ff-chinazolin-3-yl) -9-amino-l-fenyl6,7-dihydro-3ff- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on. (7)
Sloučenina 6: (3S)-3-(2-methyl-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-9nitro-l-fenyl-6,7-dihydro-3H- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4on.
[(I) : A = N02, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H]
500 ml dichlormethanu a 10 g sloučeniny 5 se přidá do reakční nádoby chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku. Přidá se 0,2 g skandium-trifluoromethansulfonátu a směs se mísí při teplotě místnosti (18°C) po dobu 18hodin.Promytí se provede roztokem NaHCCb a organická fáze se suší a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluce gradientem methanolu v dichlormethanu. Získá se 88% sloučeniny 6.
HPLC: ee = 94%.
XH NMR. δ (ppm): 2,70 (s, 3H), 3,2-3,6 (m, 2H), 4,0-4,25 {q,
1H) 4,7-4,9 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35-7,65 (m, 6H), 7,657,85 (m, 2Hj, 8,15-8,28 (m, 2H) , 8,30-8,35 (m, 1H).
Sloučenina 7: [(I); A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H,
X2 = H]
1,5 g sloučeniny 6 získané v předešlém stupni se hydrogenuje při 80°C v 150 ml methanolu, za přítomnosti 1,3 g 5% ruthenia-na-aktivním uhlí, za tlaku 800 kPa. Po ochlazení, přefiltrování a vypláchnutí katalyzátoru methanolem se rozpouštědlo odpaří. Produkt se zpracuje chromatografií s gradientem dichlormethanu obsahujícího methanol. Výtěžek =
| 55%. TLC (DM2): | Rf = | 0,25. |
| HPLC: ee = 94%. | ||
| XH NMR. δ (ppm): | 2, 8 | (s, 3H), 3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,85 (q, |
| 1H) 4,5 (q, 1H), | 6,4 | (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,4- |
| 7,6 (m, 7H), 7,7 | (m, | 2H), 7,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H). |
·· • 9 · · · · · · · « · · · ·99 ·9 ·
9 · · · ···· · •9 99 999« *9· 9 «· ··· ·· ·««·
- 20 I.R.: 3300, 1660, 1580, 1480, 1380, 1300, 1240, 1100, 880, 780, 700 cm-1.
Příklad 2
Methylester kyseliny 2-methyl-3-( (3S)-9-amino--4-oxo-l-fenyl3.4.6.7- tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hij indol-3-yl)-4-oxo3,4-dihydrochinazolin-7-karboxylové. (13) [ (I) ; A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 = CO2CH3 v 7.]
Tato sloučenina se připraví ze stejného nitratovaného aminu 1 jako sloučenina příkladu 1, a z monomethylesteru chráněné kyseliny 2-aminoterefthalové, která se připraví ve dvou stupních z kyseliny 2-aminoterefthalové.
1) Syntéza meziproduktu (II)
Meziprodukt 9: Methylester kyseliny 3terc.butoxykarbonylamino)-N- ((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl3.4.6.7- tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoi-3-yl)tereftalamové [(IV); A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = CO2CH3, PG = terč.BOC] g (32 mmol) 4-methylesteru kyseliny 2-(terč.butoxykarbonylamino)-tereftalové se rozpustí za míšení v 250 ml suchého dichlormethanu v reakční nádobě chráněné před vlhkostí. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 10 g (32 mmol) sloučeniny 1 v 30 ml dichlormethanu. Přidá se 4,32 g (32 mmol) HOBT a 6,6 g (32 mmol) DCC. Po míšení po dobu 4 hodin při teplotě 0°C se nerozpustný materiál odfiltruje a fitrát se extrahuje ostupně 0,lN roztokem HKSO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a nakonec vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 0°C a zbytek se přečistí rychlou chromatografii na «00 0 · 000 000
0 00000 00
0 000 0000 0 *0 00 0000
000 0 00 000 00 000
- 21 koloně obsahující oxid křemičitý za eluce dichlormethanem/
5% ethylacetátem. Získá se 10 g sloučeniny 9. Výtěžek - 60%.
XH NMR. δ (ppm): 1,42 (s, 9H), 3,12-3,6 (m, 2H), 3,95-4,2 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 5,62 (d, 1H), 7,4-7,65 (m,
4H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,72-8,1 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,8,82 (d, 1H), 10,16 (d, 1H), 10,26 (s, 1H) , 10,88 (s, 1H).
H.P.L.C. (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens hexan/ethanol 50/50, T = 35°C, průtok 1 ml/min, UV 254 nm): ee = 93,2%.
Meziprodukt 10: Methylester kyseliny 3-amino-N- ((3R)-9-nitro4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol3-yl)tereftalamové [(III); A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = CO2CH3 v para pozici] g sloučeniny 9 se rozpustí v 1,4 1 dichlormethanu a pomalu se přidá 140 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se mísí po dobu 1 hodiny při normální teplotě a odpaří se ve vakuu při teplotě menší než 25°C. Zbytek se odebere vil dichlormethanu a promyje se 5% roztokem NaHCO3 ve vodě a potom vodou nasycenou NaCl. Organická fáze se suší přes sulfát a odpaří se při teplotě nižší než 25°C. Po chromatografii na oxidu křemičitém v dichlormethanu s methanolem se získá 21,4 g (95%) oleje 10.
XH NMR. δ (ppm): 3,35 (s, 2H, zaměnitelné), 3,1-3,5 (m, 2H) , 3,9-4,15 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,55-4,65 (m, 1H), 5,23 (s,
1H), 5,60 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,058,35 (m, 3H).
Meziprodukt 11: Methylester kyseliny 3-(1-methoxyethylidenamino)-N- ((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)tereftalamové.
[(II); A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H,
X2 = para -CO2CH3] g sloučeniny 10 se rozpustí v 750 ml trimethylorthoacetátu. Přidá se 840 mg skandium-trifluoromethansulfonátu a směs se mísí při teplotě 40°C ve vakuu 100 až 140 hPa. Postup reakce se monitoruje na desce z oxidu křemičitého pomocí HPLC. Vytvoří se aminoether 11 a příslušný cyklizovaný produkt (I) 12. Směs se odpaří do sucha během 48 hodin.Nepřečištěný produkt se použije v následující reakci.
XH NMR. δ (ppm): 1,95 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,8-4,18 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,05-8,35 (m, 3H) .
2) Methylester kyseliny 2-methyl-3-((3S)-9-amino-4-oxo-lfenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-karboxylové (13)
Sloučenina 12: Methylester kyseliny 2-methyl-3-((3S)-9-nitro4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol3-yl)-4-ΟΧΟ-3,4-dihydrochinazolin-7-karboxylové [(I); A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H,
X2 = COOCHs při 7]
Sloučenina 11, která obsahuje malé množství sloučeniny 12, se rozpustí v 250 ml trimethylorthoacetátu a přidá se 1 g skandium-trifluormethansulfonátu. Míšení se zahájí při teplotě místnosti (20°C) a přidají se 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 24 hodinách nezbývá žádný výchozí materiál. Směs se odpaří, zbytek se odebere v dichlormethanu a roztok se promyje 5% roztokem NaHCO3 a potom vodou, suší se a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém s gradientem dichlormethanu s methanolem. Získá se 10,47 g sloučeniny 12 ve fromě krystalů z methanolu.
XH NMR. δ (ppm): 2,72 (s, 3H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,35-3,48 (1H), 3,90 (s, 3H), 4,0-4,12 (m, 1H) , 4,68-4,75 (m, 1H) , 5,20
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· • · 4 ··· · « · «
4 44444 »4 4 • 4 444 4444 4 • 4 44 4444
444 4 44 <44 4 4 4444 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H) , 7,40-7,50 (m, 3H), 7,97 (d, 1H), 8,10-8,20 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
Sloučenina 13:
3,0 g (5,7 mmol) sloučeniny 12 se rozpustí v 150 ml methanolu. Roztok se vnese do hydrogenačního zařízení, do kterého se přidá 3,0 g 5% ruthenia-na-aktivním uhlí a ve kterém se tlak vodíku nastaví na 800 kPa. Vnitřek reakční nádoby se zahřeje na 80°C na dobu 1 hodiny. Směs se analyzuje na desce obsahující oxid křemičitý po ochlazení: není již přítome výchozí materiál. Směs se přefiltruje, zbytek ve filtru se vypláchne, fitrát se odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém v dichlormethanu s methanolem. Získají se 2 g (výtěžek = 71%) sloučeniny 13.
XH NMR. δ (ppm): 2,85 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,6-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,6-4,7 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,0-7,6 (m,
5H), 8,0 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
I.R.: 3400, 3330, 3220, 1770, 1650, 1620, 1590, 1560, 1480, 1440, 1380, 1300, 1240, 1160, 1090, 1010, 760, 710 cm'1' ee = 96%.
3) Sloučenina 14: Kyselina (3S)-2-methyl-3-(9-amino-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-karboxylová [(I); A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H,
X2 = CO2H při 7] g bromidu hlinitého se nalijí do 20 ml tetrahydrothiofenu (THT) a směs se ochladí na teplotu 20°C. Po 10 minutách se přidá 1,4 g sloučeniny 13, rozpuštěné v 10 ml THT, a směs se mísí přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda a dichlormethan a pevný materiál se separuje. Fitrát se odpaří. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a odpaří se. Všechny extrakty se kombinují a jejich pH se upraví na 3,8 za • *··· ·* ···· V» «· ·· * · · · # · · · • · » · · · · · · · • · · · · ···· · • · ·· ···· •·· · ·· «·· ·« ···· přítomnosti vody a chloroformu. Rozpuštění se provede v chloroformu obsahujícím 15% methanolu. Chromatografická separace se provede na oxidu křemičitém, a eluce se provede gradientem methanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se kombinují a zpracují se chromatografií s reverzní fází na koloně Kromasil C18, 5 pm, s elucí gradientem acetonitrilu ve vodě. Získá se 0,476 g (výtěžek = 35%) sloučeniny 14 ve formě světle béžového prášku.
T.L.C. (D/MN20): Rf = 0,37.
ee = 94%.
3H NMR. δ (ppm): 2,7 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,8-3,95 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,95-8,2 (m, 3H) .
I.R.: 3350, 1680, 1480, 1380, 1300, 1240, 1170, 1110, 1010, 790, 690.
Příklad 3 (3S)-3-(2-methyl-4-oxo-4E-pyrido[3,4-d]pyrimidin3-yl)-9-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3ff[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on. (18) [(I); A = NH2, Z = N, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 = H]
Tato syntéza ilustruje přímý způsob B, kde syntéza nezačíná od chráněné ortho-aminokyseliny, ale přímo od orthoaminokyseliny (V').
1) Syntéza meziproduktu (II)
Meziprodukt 15: 2-amino-M- ((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)nikotinamid. [(III); A = NOz, Z = N, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H]
3,08 g (22,3 mmol) kyseliny 2-aminonikotinové se rozpustí za míšení v 150 ml suchého dichlormethanu v reakční nádobě « · · »
- 25 chráněné před vlhkostí. Přidá se 2,51 g (18,6 mmol) HOBT a 3,83 g (18,6 mmol) DCC. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 6,0 g (18,6 mmol) sloučeniny 1 ve 25 ml dichlormethanu. Po míšení po dobu 24 hodin při 0°C se nerozpustný materiál odfiltruje a zbytek se vypláchne dichlormethanem. Organické fáze se odpaří a zbytek se rozpustí v nadbytku dichlormethanu. Organická fáze se promyje O,1N roztokem HKSO<, nasyceným roztokem NaHCO3 a nakone vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 0°C a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na koloně obsahující oxid křemičitý, za eluce provedené D/Ml, za
| zisku 4,0 g bílé | krystalické pevné | látky 15. | Výtěžek | = 48%. |
| T.L.C. (D/MN5): | Rf = 0,49. | |||
| XH NMR. δ (ppm): | 3,22-3,32 (m, 1H) , | 3,4-3,55 | (m, 1H), | 4,05-4,2 |
| (m, 1H), 4,7-4,8 | (m, 1H), 5,65 (d, | 1H), 6,4 | (S, 2H, | |
| zaměnitelné), 6, | 75 (m, 1H), 7,4-7,5 | (m, 2H), | 7,5-7,6 | (m, 3H) , |
7,85 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,32 (m, 1H).
Meziprodukt 16: Methylester kyseliny N- [3-((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ylkarbamoyl)pyridin-2-yl]acetimidové.
[(II); A = N02, Z = N, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 = H, R = CH3]
4,0 g sloučeniny 15 se rozpustí v 125 ml trimethylorthoacetátu; směs se zahřívá při 40°C za míšení ve vakuu 0,1 kPa pro odstranění methanolu, který se vytváří behěm eakce. Po 6 hodinách je reakce dokončena. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se použije přímo v další reakci.
NMR. δ (ppm): 2,1 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 2H), 3,95-3,2 (m,
1H), 4,1 (s, 3H), 4,55-4,75 (m, 1H), 5,62 (d, 1H) , 7,05-7,2 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 7H), 8,05-8,35 (m, 2H), 8,35-8,55 (m,
1H) .
2) (3S)-3-(2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[3, 4-d]pyrimídin-3-yl)-9amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4• · 9·· · «· ·· • · » ··· « « * · • · 9 · · · · ·« · • · · · · · · » · 9 • · · · · · · f • · · · ·· · * · 9» · « * *
- 26 -on. (18)
Sloučenina 17:
Sloučenina 16 se odebere v 400 ml dichlormethanu, přidá se 240 mg (6% hmot.) skandium-trifluoromethansulfonátu a směs se mísí po dobu 6 hodin při 40°C. Znovu se přidá 500 mg katalyzátoru a směs se mísí při normální teplotě po dobu 6 hodin a odpaří se do sucha. Zbytek se odebere v 400 mi dichlormethanu a přidá se dalších 500 mg katalyzátoru. Po 24 hodinách je reakce dokončena. Promytí se provede vodou a po odpaření se získá 5,4 g surového produktu ve formě pryskyřice.
Sloučenina 18:
2,6 g (5,6 mmol) sloučeniny 17 se hydrogenuje za tlaku 800 kPa při teplotě 80°C v 260 ml methanolu po dobu 90 minut za přítomnosti 2,5 g 5% ruthenia-na-aktivním uhlí. Směs se ochladí a přefiltruje se přes vrstvu oxidu křemičitého a organická fáze se odpaří. Získá se 2,1 g surového produktu, který se zpracuje chromatografií s reverzní fází (5 μιη Kromasil C18 kolona s lineárním gradientem acetonitrilu ve vodě). Získá se 300 mg sloučeniny 18.
ee = 94,5%.
| XH NMR., δ (ppm) : | 2,7 | (s, | 3H) , | 3,05 (m, | 1H), 3,3 (m, 1H), | 3,9 |
| (q, 1H), 4,5 (t, | 1H) , | 5,4 | (s, | 2H) , 6,4 | (s, 1H) , 6,85 (s, | 1H) , |
| 6,9 (s, 1H) , 7,5 | (m, | 5H) , | 7,9 | (d, 1H), | 8,7 (d, 1H), 9,1 i | [s, |
1H) .
Příklad 4 (3S) -3- (2-methyl-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl) -9-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on. (23) [ (I) ; A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B — CH3, X1 = Η, X2 = H] ♦ ΦΦΦ • · · φφφ ·«··
Φ Φ Φ Φ φ Φ φ φ ·
9 · · φ φ·φφ · • Φ · Φ Φ φ φ φ «*· * ·· *·Φ φ* «ΦΦΦ
- 27 1) Syntéza meziproduktu (II)
Meziprodukt (19): (3R)-3-amino-9-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H- [ 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-on. [(VI); A = CH3] .
Způsob přípravy tohoto meziproduktu je popsán v přihlášce WO 96/11690.
Meziprodukt (20): terč.butyl ester kyseliny [2-((3R)(9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ylkarbamoyl)fenyl]karbamové [(IV); A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H,
PG = terč.BOC].
4,07 g (17,61 mmol) sloučeniny 2 se rozpustí za míšení v 65 ml suchého dichlormethanu v reakční nádobě chráněné před vlhkostí. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 5 g (17,61 mmol) sloučeniny 19 v 65 ml dichlormethanu. Potom se přidá 2,32 g (17,61 mmol) HOBT a 3,54 g (17,61 mmol) DCC. Po míšení po dobu 2 hodin při teplotě 0°C se potvrdí T.L.C. (eluens: D/M 5), že nezbývá žádná sloučenina 19. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 20°C a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na koloně obsahující oxid křemičitý, za eluce provedené dichlormethanem/2% acetonem. Získá se 7,4 g bílé krystalické pevné látky. Výtěžek = 82%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,76.
H.P.L.C. (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens hexan/ethanol 50/50, T = 30°C; průtok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 97%.
[<x]D = +27,5° (c = 0,0204 g/ml, aceton, Na-D 589 nm) 3H NMR, δ (ppm) : 1,4 (s, 9H) , 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,5 (m, 7H), 8,1 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) , 9,8 (d,
1H), 10,4 (s, 1H).
Meziprodukt 21: 2-amino-.N-( (3R)-9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3• 4444 4« 444 · 44 A*
4 · 4 · 4 4 4 4
4 44444 44 4
44 « · 4 4 «·· 4 «4 4·4 4» 4444
- 28 -yl)benzamid.
[(III); A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H] .
7,4 g (145 mmol) sloučeniny 20 se přidá do 400 ml dichlormethanu ve 100 ml reakční nádobě chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku, a potom se přidá 57,84 (507,25 mmol) kyseliny trifluoroctové, při teplotě 0°C. Směs se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C a odpaří se při teplotě 20°C ve vakuu. Zbytek se odebere v dichlormethanu a organický roztok se promyje vodným roztokem NaHCO3 a potom roztokem NaCl a odpaří se při teplotě 20°C. Surový produkt: 5 g. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii na koloně obsahující oxid křemičitý, za eluce provedené dichlormethanem/5% acetonem.
Získá se 4,75 g sloučeniny 21 ve formě bílého prášku. Výtěžek = 80%.
Chirální HPLC (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens hexan/ethanol 50/50, T = 30°C, průtok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 98%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,23.
[oc]D = +36,82° (c = 0,0315 g/ml, aceton, Na-D 589 nm) .
2H NMR, δ (ppm): 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,35 (m, 1H) , 6,55 (t, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 1H),
9,15 (d, 1H) .
Meziprodukt 22: Methylester kyseliny N- [2-((3R)-9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ylkarbamoyl)fenyl]acetimidové [(II); A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 =
H, R = CH3] .
300 ml trimethylorthoacetátu a 4,5 g (11 mmol) sloučeniny 21 se přidá do reakční nádoby chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku. Míšená reakční nádoba se vloží do vakua 0,1 kPa a zahřívá se pří teplotě 40°C po dobu 6hodin.Odpaření • φφ · * · • · · · * · · φ · φ φ φ φ · φ φφφφ φφφφ φ • φ · φ · · · φ *·· · ·Φ ··· ·» φφφφ
- 29 se provede ve vakuu; NMR potvrdí existenci nové sloučeniny 22. Surový produkt: 5,55 g. Produkt se použije v následujícím stupni.
Chirální HPLC (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens hexan/ethanol 50/50, T = 30°C, průtok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee - 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,19.
2) (3S)-3-(2-methyl-4-oxo-4-ff-chinazolin-3-yl)-9-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3.fl-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (23)
300 ml dichlormethanu a 5,55 g sloučeniny 22 se přidá do reakční nádoby chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku. Přidá se 0,117 g skandium trifluoromethanesulfonátu a směs se mísí po dobu 28 hodin při teplotě místnosti (18°C). Směs se promyje roztokem NaHCO3, suší se a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém, za eluce provedené gradientem acetonu v dichlormethanu. Získá se 0,65 g sloučeniny 23.
Chirální HPLC (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens:
hexan/ethanol 50/50, T = 30°C, průtok 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,23.
XH NMR, δ (ppm): 2,35 (s, 3H) , 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,0-7,80 (m, 12H), 8,20 (s, 1H).
Příklad 5 (3S)-9-methoxy-3-(2-methyl-4-oxo-4ff-chinazolin-3-yl)-1-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (28) [(I) ; A = OCH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 =
H]
I) Syntéza meziproduktu (II)
Meziprodukt 24: (3R)-3-amíno-9-methoxy-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on. [(VI); A = OCH3] .
• 9··· ♦· ·♦*· ·· *· • * * · * 9 · 4 4 · • 4 444·· 44 · • · · * · · · * » · ·» ·· 9 9 9 9
999 4 ·♦ 4·· 99 9999
7,1 g (231 mmol) (3R,S)-3-amino-9-methoxy-l-fenyl-6,7-dihydro-3.fi- [1,4 ] diazepino [6, 7,1-hi] indol-4-onu, přiraveného způsobem podle Patentové přihlášky WO 96/11690, se zahřeje na teplotu zpětného toku v 17,75 ml acetonitrilu; do této směsi se přidá 8,92 g (23,1 mmol) kyseliny di(p-toluoyl)-D-vinné, zahřáté na teplotu zpětného toku v 17,75 ml acetonitrilu. Přidání za míšení se provede velmi rychle. Teplota zpětného toku se udržuje po dobu 5 minut před tím, než se směs nechá odstát po dobu 18 hodin. Sraženina se odfiltruje, vypláchne se 35 ml acetonitrilu a suší se při 0,1 kPa při teplotě 35°C. Získá se 8,5 g soli, která se odebere v 85 ml acetonitrilu; zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 5 minut a nechá se odstát po dobu alespoň 4 hodin.Sraženina se odfiltruje, vypláchne se 40 ml acetonitrilu a suší se při 0,1 kPa při teplotě 35°C. Získá se 5 g soli. Baze se uvolní odebráním 5 g soli ve 100 ml molárního roztoku hydroxidu sodného ochlazeného na teplotu 0°C a potom se provede 3-krát extrakce 200 ml isopropylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl, suší se přes síran sodný a odpaří se. Získá se 2,2 g meziproduktu 24.
Chirální HPLC (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens:
hexan/isopropanol 50/50, T = 20°C, průtok: 1,2 ml/min,
UV: 254 ran): ee = 99%.
Příprava vzorku pro chirální HPLC: produkt musí být derivatizován 2 ekvivalenty p-tolyl-isokyanatanu v dichlormethanu a potom se naředí v isopropanolu na 0,5 mg/ml před injikováním.
Meziprodukt 25; Terč.butylester kyseliny [2-((3R)-(9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ylkarbamoyl)fenyl]karbamové [(IV); A = OCH3, Z = CH, Z1 - CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = H, PG = terč.BOC].
I ♦ ··*· 99 9999 99 99 • · · * * « 9 9 9 9
9 99999 99 · · 9 9 9 9 9 9 ··· · 99 ··· 99 9999
- 31 1,7 g (7,16 mmol) sloučeniny 2 se rozpustí za míšení v 55 ml suchého dichlormethanu v reakční nádobě chráněné před vlhkostí. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 2,2 g (7,16 mmol) sloučeniny 24 v 55 ml dichlormethanu. Přidá se 0,97 g (7,16 mmol) HOBT a 1,47 g (7,16 mmol) DCC. Po míšení po dobu 8 hodin při teplotě 0°C a potom přes noc při teplotě místnosti se potvrdí T.L.C. (eluens: D/M5), že nezbývá žádná sloučenina 24. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 30°C a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na koloně obsahující oxid křemičitý, za eluce provedené dichlormethanem/3% acetonem.
Získá se 3,2 g of bílé krystalické pevné sloučeniny 25.
Výtěžek = 85%
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,72.
H.P.L.C. (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens: hexan/ethanol 50/50, T = 30°C; průtok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 98%.
[a]D = +11° (c = 0,04507 g/ml, aceton, Na-D 589 nm) XH NMR, δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,10 (t, 1H) , 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 6H) , 8,25 (d, 1H) , 9,8 (d,
1H), 10,4 (s, 1H).
Meziprodukt 26: 2-amino-W- ((3R)-9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)benzamid.
[(III); A - OCH3, Z = CH, Z1 - CH, Z2 - CH, X1 - Η, X2 - H] .
3,1 g (5,88 mmol) sloučeniny 25 se přidá do 260 ml dichlormethanu v 500 ml reakční nádobě chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku a potom se při teplotě 0 °C přidá 23,53 g (20,604 mmol) kyseliny trifluoroctové. Směs se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C a odpaří se při teplotě 20°C ve vakuu. Zbytek se odebere v dichlormethanu a organický roztok se promyje roztokem NaHCCb a potom roztokem NaCl a odpaří se při teplotě 20°C. Získá se 2,75 g čisté sloučeniny 26.
Produkt se použije bez úprav v následujícím stupni.
» ·· · ·♦ ··♦ ·
| • · *** · - 32 - | • · · • · · · · | • » · »* ·· | |
| Chirální HPLC | (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens | ||
| hexan/ethanol | 50/50, T = 30°C, průtok: 1 ml/min, | UV: 254 | nm) : |
| ee = 99%. | |||
| T.L.C. (D/M5) | : Rf = 0,20. | ||
| [a]D - +20,5° | (c = 0,02923 g/ml, aceton, Na-D 589 | nm) . | |
| 3H NMR, δ (ppm): 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,7 | (s, 3H), | 3,9 | |
| (m, 1H), 4,5 | (m, 1H) , 5,45 (d, 1H), 6,4 (m, 1H), | 6,55 (t, | 1H) , |
| 6, 65 (s, 1H) , | 6,7 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,55 (m, | 5H), 7,8 | (d, |
| 1H), 9,10 (d, | 1H) . |
Meziprodukt 27: Methylester kyseliny N-[2-((3R)-9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-ylkarbamoyl)fenyl]acetimidové [(II); A = OCH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 = H, R = CH3] .
200 ml trimethylorthoacetátu a 2,5 g (5,86 mmol) sloučeniny 26 se přidá do reakční nádoby chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku. Míšená reakční nádoba se umístí do vakua 0,1 kPa a zahřívá se při teplotě 40°C po dobu 6 hodin.
Odpaření se provede ve vakuu. NMR potvrdí existenci nové sloučeniny 27 a přítomnost stop výchozího materiálu, sloučeniny 26.
Surový produkt: 2,5 g. Produkt se použije bez dalšího zpracování v následujícím stupni.
Chirální HPLC (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens hexan/ethanol 50/50, T == 30°C, průtok 1 ml/min, UV: 254 nm) : ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,22.
2) (3S)-9-methoxy-3-(2-methyl-4-oxo-4H-chlnazolin-3-yl)-1-fenyl-6,7-dihydro-3ff- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (28)
200 ml dichlormethanu a 2,5 g sloučeniny 27 se přidá do reakční nádoby chráněné před vlhkostí a pod atmosférou dusíku.
* 9999 »♦ ·♦♦♦ 99 99
9 9 · 9 9 9999
9 99999 «9 9
99 9999 ••9 * 99 999 9« 9999
- 33 Přidá se 0,051 g skandium-trifluoromethansulfonátu a směs se mísí po dobu 36 hodin při teplotě místnosti (18°C). Směs se promyje roztokem NaHCO3, suší se a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém, za eluce provedené gradientem acetonu v dichlormethanu. Získá se 1,7 g čisté sloučeniny 28.
Chirální HPLC (Pirkle kolona, D-fenylglycin, eluens:
hexan/ethanol 50/50, T = 30°C, průtok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,20.
3Η NMR, δ (ppm) : 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,10 (s, 1H),
7,2 (s, 1H), 7,3-7,85 (m, 8H), 8,2 (d, 1H).
Příklad 6
Syntéza sloučeniny 12 [(I) : A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = Η, X2 = COOCH3 v 7] z meziproduktu 10 [(III): A =
N02, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = Η, X2 = para-CO2CH3] za přítomnosti různých katalyzátorů
2,8 g sloučeniny 10 se rozpustí v 50 ml trimethylorthoacetátu a směs se nechá stát po dobu 24 hours při teplotě místnosti. Chromatografií na tenké vrstvě se potvrdí, že zbývá malé množství výchozího materiálu. Také se pozoruje tvorba malého množství iminů. 100 mg katalyzátoru se potom přidá najednou do 2 ml roztoku (který odpovídá 112 mg výchozího materiálu). Tato reakce se provede s 6 různými katalyzátory. Také se provede reakce bez katalyzátorů. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (eluens D/M1,5).
Po 48 hodinách se reakční medium odebere ve 100 ml methylenchloridu. Po přidání IN HCI a rozpuštění katalyzátoru se provedou následující kroky: separace sedimentováním, promytí NaHCO3, sušení a odpaření. Získaný produkt se nakonec zváží.
φφφφ φφ φ φφ φ φφφ φ « φ φ • φ φφφφφ φ · φ φ φ φφφ φφφφ φ • φ φφ φ · φ φ φφφ · φφ φφφ φφ φφφφ
- 34 Připraví 1 mg/ml roztoky různých produktů a produkty se potom analyzují analytickou HPLC za použití následujících metod:
1) kolona C18 Kromasil 5 μπι (250 x 4,6 mm), za eluce provedené gradientem acetonitrilu ve vodě.
to min : 20% acetonitril, t25 95% acetonitril) .
2) kolona Pirckle D-fenylglycinového typu (250 x 4,6 mm), za eluce provedené směsí hexan/ethanol (50/50).
Retenční časy pro dva optické izomery jsou 10,15 min pro R enantiomer a 14,60 min pro S enantiomer.
4444 44 »·4· »4 » 4 4 4 4«44
44444 44 4 •4 44 4444
4·4 · 44 444 44 4444
- 35 Výsledky
| Použitý katalyzátor | Hmotnost získaného produktu | 0 0 cyklizované ho produktu (12) | Optická čistota | Vedlejší produkty | necyklizovan é produkty |
| Kontrola bez katalyzátoru | 106 mg | 0% | > 98% | 99% | |
| Sc (OSQCF3) 3 | 106 mg | 92% | > 98% | 5% | 0% |
| AlBr3 | 98 mg | 10% | Kompletní epimerizace | 83% | 0% |
| AlCls | 110 mg | 44% | > 98% | 30% | 0% |
| bf3 | 130 mg | 26% | > 98% | 64% | 1% |
| ZnCl2 | 120 mg | 76% | > 98% | 20% | 0% |
| CF3OCOH | 105 mg | 22% | > 98% | 47% | 28% |
• · • 44 · »4 44»·
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 •4 *44 44 444 4
Patentové
Claims (9)
- nároky1. Způsob přípravy enantiomericky čistého diazepino-indolonu vzorce (Ϊ) kde:- A znamená vodík, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nitro, kyan nebo Ní^R2;Ri a R2 znamenají nezávisle vodík nebo nižší alkyl nebo tvoří, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, kruh obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku;- B znamená vodík nebo nižší alkyl;- když Z znamená CH, tak Z1 a Z2 jsou dohromady CH nebo N; nebo když Z znamená N, tak Z1 a Z2 jsou CH;- X1 a X2 znamenají nezávisle vodík, C1-C4 alkyl, -(CH2)j-OR3, halogen, kyan, -0-(Ci-C6 alkyl), -C(=O)R4, -C(=0)0R5,-C(=O)NR6R7, nebo f ·>♦ ** *» • 4 · 9 · t · ♦ · ♦ • · »*«** · · *0· · · «··· »«« » ·« »·· »· ···· nebo /—\ λ—N N-Rs & WR3, R4 a R5 znamenají nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, benzyl, fenethyl nebo -Q1-Q2;R6 znamená vodik nebo C1-C4 alkyl;R7 znamená vodík, C1-C4 alkyl, -CHRA-C (=0) OM2 nebo -Q3-Q4;R8 znamená vodík, C1-C4 alkyl nebo -Q5-Q6;RA je přirozený oc-aminokyselinový zbytek, kde atom uhlíku, na který je navázán, může mít buď S konfiguraci, nebo R konfiguraci;Q1 znamená - (CH2) k- (CHOH)m- (CH2) P-;Q2 znamená hydroxyi, -O-(Ci-Cs alkyl), -0C (=0) - (C1-C6 alkyl) nebo 4-morfolinyl;Q3 a Q5 znamenají nezávisle vazbu, -CH2-, ~(CH2)2- nebo -(CH2)3-;Q4 znamená -NM3M4 nebo 4-morfolinyl;Q6 znamená -Ms nebo -OM6;Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, M5 a M6 znamenají nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl;j znamená 1, 2 nebo 3; k znamená 1, 2 nebo 3; m znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4; p znamená 0, 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že pokud m > 0, tak p > 0;jejich izomerů, jejich racemických forem, stejně jako jejich solí, solvátů, esterů, amidů a proléčiv, které jsou farmaceuticky přijatelné, vyznačující se tím, že zahrnuje intramolekulovou cyklizaci sloučeniny vzorce
Φ »»·* »« * • » « ♦ ♦ • · • • • • * Φ · « • « • • • ··« · • * n · *· • •II kde Ά, Z, Z1, Z2, B, X1 a X2 mají významy definované výše a R je nižší alkyl, za přítomnosti slabé Lewisovi kyseliny jako katalyzátoru. - 2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že uvedená slabá Lewisova kyselina je sloučenina nebo komplex vzorce:[LXxYy] obsahující vakantní orbitu, kdeL je kov, bór, křemík nebo antimon,X a Y jsou neutrální nebo aniontové nekovové ligandy, atomy nebo radikály, x a y jsou kazdy nula nebo cele crslo.
- 3. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, že L je vybrán ze skupiny zahrnující: bór, hliník, křemík, skandium, titan, indium, gallium, yttrium, zirconium, stříbro, cín, antimon, lanthan nebo lanthanid, rtuť, thallium, mangan, železo, kobalt, nikl, měď, zinek, vápník, hořčík nebo jiné přechodné kovy.
- 4. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, že L je bór, hliník, křemík, skandium, lanthan nebo lanthanid, titan, gallium, stříbro, cín, železo, zinek nebo hořčík.
- 5. Způsob podle nároku 1, 2, 3 nebo 4vyznačuj ící9 »9*9 99 999* 99 99 • 9 9 · · 9 9 9 · 99 9 99999 »9 99 9 «99 » 99« 99 9 99 9999 v 99» * 9« 99« 99 9«9β- 39 se t í ra, že uvedená slabá Lewisova kyselina zahrnuje ligand obsahující kyslík.
- 6. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že uvedená slabá Lewisova kyselina je skandiumtrifluormethaněsulfonát; aluminium-trifluormethanesulfonát; trifluoromethanesulfonát lanthanidu, křemíku, hořčíku, cínu(II), mědi(II), zinku nebo stříbra; dimethoxydicyklopenta! dienyltitan(IV); dicyklopentadienyltitanium(IV)bis(trifluormethanesulfonát); acetylacetonát železitý, hlinitý nebo zinečnatý; diacetyl zinkium; dimethoxymagnesium;triisopropoxyaluminium; tetrabutoxytitanium(IV); tetraisopropoxytitanium(IV); trimethylbór; triethylaluminium; diethylzinkium; triisobutylaluminium; tetrabutylcín(IV); trifenylbór; trifenylantimon; nebo halogenid bóru, zinku, cínu(II), antimonu, titanu, skandia, india, gallia nebo rtuti(II).
- 7. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že uvedenou slabou Lewisovou kyselinou je skandiumtrifluormethansulfonát..
- 8. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že zahrnuje další stupeň, ve kterém je produkt (I), kde A znamená ’ -NO2, redukován na produkt (I), kde A znamená -NH2.
- 9. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že A znamená -NH2, B znamená CH3 a X1 a X2 znamenají nezávisle vodík, halogen nebo -C(=O)ORS.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9908537A FR2795731B1 (fr) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | PROCEDE DE PREPARATION DE [1,4] DIAZEPINO [6,7,1-hi] INDOL-4-ONES SUBSTITUEES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014681A3 true CZ20014681A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=9547630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014681A CZ20014681A3 (cs) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | Způsob přípravy substituovaných [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-onů |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689881B1 (cs) |
| EP (1) | EP1196418B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003503498A (cs) |
| KR (1) | KR20020016644A (cs) |
| CN (1) | CN1166668C (cs) |
| AP (1) | AP2001002378A0 (cs) |
| AT (1) | ATE269334T1 (cs) |
| AU (1) | AU772966B2 (cs) |
| BG (1) | BG106264A (cs) |
| BR (1) | BR0012532A (cs) |
| CA (1) | CA2376707A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014681A3 (cs) |
| DE (1) | DE60011619D1 (cs) |
| DZ (1) | DZ3260A1 (cs) |
| EA (1) | EA004675B1 (cs) |
| EE (1) | EE200100700A (cs) |
| FR (1) | FR2795731B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010952A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0201635A3 (cs) |
| IL (1) | IL147364A0 (cs) |
| IS (1) | IS6211A (cs) |
| MX (1) | MXPA02000257A (cs) |
| NO (1) | NO20016271L (cs) |
| NZ (1) | NZ516287A (cs) |
| OA (1) | OA11981A (cs) |
| PL (1) | PL357075A1 (cs) |
| SK (1) | SK19242001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103857T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001002403A1 (cs) |
| YU (1) | YU92001A (cs) |
| ZA (1) | ZA200200114B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA200802767B (en) * | 2005-09-29 | 2009-09-30 | Amr Technology Inc | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256801A (en) | 1992-08-14 | 1993-10-26 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Processes of converting taxanes into 10-deacetylbaccatin III |
| US5342971A (en) | 1992-12-29 | 1994-08-30 | The Australian National University | Process for the preparation of dibenzo[b,d]pyrans |
| GB9305806D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| FR2762841B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-07-02 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv |
-
1999
- 1999-07-02 FR FR9908537A patent/FR2795731B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-29 HR HR20010952A patent/HRP20010952A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 SK SK1924-2001A patent/SK19242001A3/sk unknown
- 2000-06-29 JP JP2001507839A patent/JP2003503498A/ja active Pending
- 2000-06-29 EE EEP200100700A patent/EE200100700A/xx unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FR2000/001839 patent/WO2001002403A1/fr not_active Ceased
- 2000-06-29 PL PL00357075A patent/PL357075A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 CZ CZ20014681A patent/CZ20014681A3/cs unknown
- 2000-06-29 NZ NZ516287A patent/NZ516287A/xx unknown
- 2000-06-29 DE DE60011619T patent/DE60011619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 AP APAP/P/2001/002378A patent/AP2001002378A0/en unknown
- 2000-06-29 HU HU0201635A patent/HUP0201635A3/hu unknown
- 2000-06-29 BR BR0012532-6A patent/BR0012532A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CA CA002376707A patent/CA2376707A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 TR TR2001/03857T patent/TR200103857T2/xx unknown
- 2000-06-29 US US10/019,191 patent/US6689881B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 OA OA1200100349A patent/OA11981A/fr unknown
- 2000-06-29 AU AU62896/00A patent/AU772966B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 EP EP00949588A patent/EP1196418B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 KR KR1020017016967A patent/KR20020016644A/ko not_active Withdrawn
- 2000-06-29 CN CNB008107076A patent/CN1166668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 IL IL14736400A patent/IL147364A0/xx unknown
- 2000-06-29 YU YU92001A patent/YU92001A/sh unknown
- 2000-06-29 MX MXPA02000257A patent/MXPA02000257A/es unknown
- 2000-06-29 AT AT00949588T patent/ATE269334T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DZ DZ003260A patent/DZ3260A1/fr active
- 2000-06-29 EA EA200101235A patent/EA004675B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-20 NO NO20016271A patent/NO20016271L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 IS IS6211A patent/IS6211A/is unknown
- 2001-12-21 BG BG106264A patent/BG106264A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-07 ZA ZA200200114A patent/ZA200200114B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Webb et al. | Conformationally restricted arginine analogs | |
| CA3230331A1 (en) | Solid forms of spirotricyclic apol1 inhibitors and methods of using same | |
| JP2009235096A (ja) | ピクテ−スペングラー反応の変法およびその産物 | |
| WO2010146488A1 (en) | Bicyclic and tricyclic compounds as kat ii inhibitors | |
| EP2509981B1 (en) | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase | |
| Bravo et al. | Asymmetric synthesis of α-arylglycinols via additions of lithium methyl p-tolyl sulfoxide to N-(PMP) arylaldimines followed by “non oxidative” Pummerer reaction | |
| US5777114A (en) | Spiro heterocycle-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazine!-4'-ones, preparation thereof and drugs containing same | |
| AU7765298A (en) | Phosphodiesterase 4-inhibiting diazepinoindolones | |
| CA3195024A1 (en) | A process toward the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}-1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b] [1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| JP2025156455A (ja) | チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンＭＡＬＴ－１阻害剤 | |
| FR2725719A1 (fr) | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv | |
| AU5958499A (en) | Process and intermediates for growth hormone secretagogues | |
| US5807859A (en) | Imidazo (1,2-A)-Indeno (1,2-E) pyrazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| WO2013114173A1 (en) | A novel process for the preparation of sitagliptin | |
| JPH0348683A (ja) | アンチ葉酸の不斉合成 | |
| Elliott | Asymmetric hetero-Diels–Alder reactions of alkenyldihydrooxazoles. Synthesis of oxazolo [3, 2-c] pyrimidines and related compounds | |
| KR101064459B1 (ko) | Ｈｃｖ 폴리머라제 억제제의 제조 방법 | |
| AU772966B2 (en) | Method for preparing substituted (1,4)diazepino(6,7,1-hi)indol-4-ones | |
| JP2011020992A (ja) | ジヒドロキノキサリン誘導体の製造方法及びジヒドロキノキサリン誘導体 | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| US20220227766A1 (en) | Preparation method for (r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, derivatives thereof and levo-praziquantel | |
| Straub | Enantioselective Synthesis of β-Amino Acid Derivatives Using Amidine-Based and Bifunctional Organocatalysts | |
| kondensierten Heterozyklen | Development of organocatalytic syntheses and racemization method of chiral tetrahydroquinazoline-thiohydantoin fused heterocycles | |
| JPH1025293A (ja) | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 | |
| HK1166317A (en) | Compounds and compositions useful as inhibitors of hcv polymerase enzyme |