CZ2001585A3

CZ2001585A3 - Nové azacyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a jejich použití

Info

Publication number: CZ2001585A3
Application number: CZ2001585A
Authority: CZ
Inventors: Gurmit Grewal; Anna Toy-Palmer; Xiong Cai; George Mark Latham
Original assignee: Ucb, S. A.
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 1999-08-16
Publication date: 2001-07-11

Abstract

Řešení se týká nových azacyklických sloučenin, farmaceutického prostředku sjejich obsahem ajejich použití pro léčení bolesti. Sloučeniny podle vynálezu jsou azaadamantany, azanoradamantany a azahomoadantany

Description

Předložený vynález se týká agonistů a antagonistů cholinergních receptorů a jejich použití jako antinocicepčních činidel (úleva bolesti) a jako činidel pro léčení řady neurologických a psychiatrických poruch. Obzvláště se vynález týká nových tříd azaadamantanů a azanoradamantanů.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako cholinergní agonisté a antagonisté. Jako takové jsou použitelné pro úpravu stavů, ve kterých dochází k nerovnováze cholinergní funkce. Příkladem cholinergní deficience je Alzheimerovo onemocnění, kde . dochází k degeneraci cholinergních neuronů v CNS. Postsynaptické muskarinové receptory v předním mozku a hippokampu přetrvávají a proto muskarinoví agonisté jsou užiteční při léčbě AD tím, že zastavují její postup a zlepšují kognitivní funkce. Cholinergní agonisté jsou také použitelní při léčení dalších poruch CNS včetně schizofrenie nebo schizofreniformních stavů, mánie, bipolárních poruch, deprese a úzkosti.

• · · * ·· ···· ·· · • ♦ · · · · · · · * « · ··· 4 · · « + φ • · · · » e · 4·4 · 4 • •44 · · * 4 4 · · ·· ·· ·· ·· 4· ··· činidla a proto jsou použitelní při léčení silné a chronické bolesti. Cholinergní agonisté jsou také použitelní pro úlevu nitroočního tlaku, který byl zjištěn u glaukomu.

Mnoho periferních chorobných stavů vychází z nadměrné aktivity cholinergních receptorů. Cholinergní antagonisté jsou proto použitelní pro léčení těchto stavů. Příklady použitelnosti muskarinových antagonistů disfunkce močového měchýře, poruchy gastrointestinální motility a obstrukční onemocnění dýchacích cest jako jsou COPD a astma.

Ve vědecké a lékařské komunitě bylo vyvinuto značné úsilí pro vývoj . neopiátových prostředků proti bolesti, které si uchovávají účinnost opiátů proti silné a chronické bolesti, ale postrádají náchylnost opiátů k respirační depresí, zácpě a vzniku závislosti. Studie provedené různými autory a výzkumníky prokázaly důležitost vysoce selektivních muskarinových agonistů pro použití v antinocicepci (léčení bolesti) bez doprovázejících nežádoucích vedlejších účinků. Výhody selektivních muskarinových agonistů pro blokování bolesti byly popsány v řadě publikací. Viz například Sauerburg a kol., Life Sci. 56, 807-814 (1995); Naguib a kol., Anesth. Analg. 85, 847-85 (1997); Eglen & Watson, Pharmacol. Toxicol. 78, 59-68 (1996).

Jeppesen a kol. WO 97/36906 s názvem Heterocyclic Compounds and their Preparation and Use, popisuje sloučeniny obsahující nesubstituovaný azatricyklický heptan vázaný přímo k substituované nebo nesubstituované aromatické nebo

- 3 0 0 · · ·· ·00· 0 0 • 0 · · · 0 · •0000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0

0 0 0 · 0 · 0 0ft ·

00 00 00 00 0φ0 heterocyklické skupině, kterou je 1,2,5-thiadiazol. Je uváděno, že sloučeniny jsou použitelné pro léčení onemocnění centrálního nervového systému (CNS) způsobených špatnou funkcí muskarinového cholinergního systému.

92/11261 o and sloučeniny, heptan, vázaný názvu 4Pharmaceutical obsahuj ící přímo k aromatické

Macleod a kol. WO Azatricyklo [2,2.1, O²⁶] heptanes Compositions, popisuje nesubstituovaný azatricyklický substituované nebo nesubstituované 5-členné heterocyklické skupině, obsahující dva nebo tři heteroatomy, alespoň jeden z nichž je atom dusíku a další z nich je atom kyslíku nebo síry. Výhodné aromatické heterocyklické skupiny zahrnují 1,2,4-thiadiazol a 1,3,4-thiadiazol. Je uváděno, že sloučeniny jsou použitelné pro léčení neurologických a duševních nemocí, jejichž klinické manifestace jsou způsobeny cholinergní deficiencí.

Sauerberg a kol. U.S. 5,578,602 o názvu Certain 1Azabicyklo[3,3.1]nonene Derivatives and Their Pharmacological Uses, popisuje sloučeniny, obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný azabicyklický kruh, obsahující od čtyř do deseti atomů, vázaný přímo k substituované nebo nesubstituované 5-členné aromatické heterocyklické skupině, kterou je 1,2,5-thiadiazol nebo 1,2,5-oxadiazol. Výhodná provedení jsou ilustrovány azabicyklickými kruhy, obsahující 1-azabicyklo[3.3.1]nonen, 1-azabicyklo[3.2.3]oktan, 1azabicyklo[2.2.2]oktan nebo 1-aza-bicyklo[2.2.1]heptan. Je • · • · · · * ·

- 4 • fl · • · · « · » » 9 9 9 9

4 4 4 4 9 9 9 4 9

9 44 44 49 44 9 uváděno, že sloučeniny jsou použitelné jako muskarinoví agonisté.

Sauerberg

Compounds a kol. U.S, and Their sloučeniny, obsahující

5,641,791 o názvu Heterocyklic Preparation and Use, popisuje substituovaný nebo nesubstituovaný azabicyklický oktan vázaný přímo k substituované nebo nesubstituované 5-členné aromatické heterocyklické skupině, kterou je 1,2,5-thiadiazol nebo 1,2,5-oxadiazol. Azabicyklický kruh je 1-azabicyklo[2.2.2]oktan. Je uváděno, že sloučeniny jsou použitelné jako muskarinoví agonisté.

Georgiev a kol. U.S. 4,739,074 o názvu Adamantane SpiroPyrrolidene Derivatives, popisuje sloučeniny, obsahující nesubstituovaný tricyklický děkan vázaný přímo k substituované nebo nesubstituované 5-členné nearomatické heterocyklické skupině, obsahující jeden heteroatom, kterým je nitrogen. Je uváděno, že sloučeniny mají anti-Parkinsonovu aktivitu.

Olesen a kol., o názvu 3-(3-alkylthio-l,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklus. Structure-activity relationships for antinociception mediated by centrál muskarinic receptors, popisuje, jak uvádí název, sloučeniny struktury:

♦ · · 0

- 5 0 0 0 0 0 0 0· 0 0 0 0 000 • 0 0 0 0 00 0 00 • ·0 000 > 000 0

0· 00 00 00 00 0

kde n je 1 (azanorbornanylthiadizolyl) nebo 2 (chinuklidinylthiadiazolyl) a R je alkyl, které vykazují vysokou afinitu pro muskarinové receptory a indukují antinocicepci in vivo.

Shannon a kol., o názvu In Vivo Pharmacology of

Butylthio [2,2.2] (LY297802/NNCC11-1053), Orally Active

Antinociceptive Muscarinic Agonist popisuje ( + )-3(S)-3- [4butylthio-1,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan. Tato sloučenina byla zvolena pro další výzkum na základě výsledků, presentovaných v Olesen a kol., supra. Shannon a kol. naznačují, že tato azabicyklo sloučenina může být selektivní agonista M4 receptoru.

I přes výsledky dosažené do současné doby však přetrvává potřeba antinocicepčních činidel.

Podstata vynálezu vynález se týká nových produkt, které jsou jako agonisté a antagonisté cholinergních

Ve výhodném provedení mohou, sloučeniny podle vynálezu působit selektivně na jisté muskarinové

Předložený použitelné receptorů.

předloženého

• ' · • · 9 • · · · · * · · 0 • 9 9 9 receptory, se sníženými V důsledku toho jsou vhodné léčení bolesti a dalších receptory, obzvláště na M4 cholinergními vedlejšími účinky pro terapeutické použití při neurologických a psychiatrických poruch. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou členy nových tříd azaadamantanů, azanoradamantanů a azahomoadamantanů.

Dále se předložený vynález týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeniny podle předloženého vynálezu a způsobů léčení bolesti a neurologických a psychiatrických poruch uvedenými farmaceutickými kompozicemi.

Všechny patentové přihlášky, patenty a další publikace, které jsou zde citovány, jsou zde ve své celistvosti zahrnuty jako reference.

Detailní popis výhodných provedení sloučenin

Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tvořeny azacyklickými systémy kruhů, které mají obecný vzorec I

« 9

- 7 včetně jejich geometrických isomerů, enantiomerů, diastereomerů, racemátů, jejich adičnich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich prekurzorů, ve kterém

Q je

X je CH₂, NH, 0 nebo S;

V, W, Y a Z jsou nezávisle na sobě CH nebo N;

n a m jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R¹ a R² se nacházej! v libovolné poloze na azacyklickém kruhu, včetně mista připojeni heterocyklu Q, a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, karboxy, přímý nebo rozvětvený Ci-Cio-alkyl, Ci-Ci0-alkenyl, nebo Ci-Cioalkinyl, přímý nebo rozvětvený Ci-Cio-alkoxy, nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Cio-alkyl substituovaný skupinou -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH2, -NHR³, -NR³R⁴, -NO2, -SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH2, -CONHR³, -CONR³R⁴ nebo -CH=NOR³; nebo

- 8 • ·.

• · i

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl nebo benzyloxykarbonyl, kde každý z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, C1-C10alkyl, Ci-Cio^-alkoxy, nebo Ci-Cio~alkylthio;

R je atom vodíku, atom halogenu, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, nh2, -nhr³, -nr³r⁴, -no2, sor³, -so2r³, -cor³, -co2r³, -conh₂, CONHR³, -CONR³R⁴ nebo -CH=NOR³; nebo

R je fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl nebo benzyloxykarbonyl, přitom každý je nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, Ci-Ci₅-alkyl, Ci-Ci₀-alkoxy, nebo Ο_χC₁₀-alkylthio; nebo

R je 5 nebo 6 členný nasycený, částečně nasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující od jednoho do tří heteroatomů; a

R³ a R⁵ jsou nezávisle na sobě přímý, rozvětvený nebo cyklický Ci-Ci5-alkyl, C2-Ci5-alkenyl, C2-Ci5-alkinyl, nebo jejich kombinace, nebo R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě skupiny fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl nebo benzyloxykarbonyl, přitom každá z předcházejících skupin je nesubstítuovaná nebo substituovaná atomem vodíku, atomem halogenu, skupinou -CN, Ci-Ci5-alkyl, Ci-C₁₀-alkoxy, Ci-Cio-alkylthio nebo aryl; nebo « 9 • ·· · • ·

- 9 • · » · · 9 · · · • · · · 9 · · 9 · · • 9 · 9 9 9 · · * 9 ·

4··· · · ♦ · · · • · 9 9 9 · 9 ♦ 99 9

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě 5 nebo 6 členné nasycené, částečně nasycené nebo aromatické heterocyklické kruhy, obsahujíc! od jednoho do tři heteroatomů.

Ve výhodných provedeních jsou ve strukturálním obecném vzorci I m a n rovny 1 a sloučeniny podle předloženého vynálezu mají strukturální obecný vzorec:

ve kterém Q je:

X je S,

Y a Z jsou N, a

R je OR³ nebo SR³.

Obzvláště mají výhodná provedení sloučenin strukturální obecný vzorec II, R³ je -CH³, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃nebo -CH₂CH (CH₃) ₂.

- 10 φφ φφφφ • φ · φ φ φ φ · · • φφφφ a φ • · φ ·φφ φ • φφφ · · • φφ φ

Sloučeniny podle předloženého vynálezu (t.j. obecných vzorců I a II) jsou obzvláště použitelné pro indukci analgesie selektivním agonismem muskarinových M4 receptorů. Jsou použitelné jak in vivo (například pro léčení bolesti u savců, výhodně člověka, kteří mají jejich potřebu) stejně tak jako in vitro (například pro studium role muskarinových M4 receptorů v biologických procesech).

Definice:

Pokud není uvedeno jinak, jsou používány následující definice;

Výraz alkyl znamená nasycený přímý, rozvětvený, nebo cyklický (nebo jejich kombinace) C1-C10 uhlovodík a konkrétně zahrnuje neomezujícím způsobem methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, butyl, isobutyl, tbutyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3dimethylbutyl, heptyl, oktyl, nonyl a decyl.

Výraz nižší alkyl, jak je zde používán, znamená C_x až C₆nasycený přímý, rozvětvený nebo cyklický (v případě Cg) uhlovodík a konkrétně zahrnuje neomezujícím způsobem methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyklopropylmethyl, pentyl, cyklopentyl, cyklobutylmethyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, 3methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, a 2,3-dimethylbutyl.

··· 9 .94 ' 49 99 9 9 · » 9 4 4 4 4 9

4499 9 4 9 9 4 '9 9 4 4 9 4 9 9 9 9 ·

9 9 9 4 4 4 4 4 4

9 4 9 4 9 4 4 4 9 4

- 11 Výraz alkylamino znamená aminovou skupinu, která má alkylový substituent.

Výraz alkinyl znamená C₂ a6 Cio přímý nebo rozvětvený uhlovodík s alespoň jednou trojnou vazbou.

Výraz nižší alkinyl znamená C₂ až C₆ alkinylovou skupinu, obzvláště zahrnující neomezujícím způsobem acetylenyl a propinyl.

Výraz aryl znamená fenyl, substituovaný fenyl nebo heteroaryl (jak je podrobněji definován dále), ve kterém substituent je atom halogenu, skupiny alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, methylendioxy, kyano, C(0) (nižší alkyl), karboxy, CO₂alkyl, amid, amino, alkylamino a dialkylamino a ve kterém arylová skupina může mít až 3 substituenty.

Výraz halogen, jak je zde používán, zahrnuje fluor, chlor, brom, a jod. Výraz aralkyl znamená arylovou skupinu s alkylovým substituentem.

Výraz alkaryl znamená alkylovou skupinu, která má arylový substituent, včetně skupin benzyl, substituovaný benzyl, fenethyl nebo substituovaný fenethyl, kde substituenty jsou definovány jako pro arylové skupiny.

Heteroatom je N, S, nebo 0.

··♦· • · · .- ··

• · 9 · • · · 9

Výraz heterocyklyl, heterocyklický, heterocyklus a jejich variace znamenají cykloalkylovou skupinu, substituovanou v kruhu jedním nebo více heteroatomy. Příklady heterocyklů zahrnují neomezujícím způsobem pyrrolidinyl, piperidinyl, a piperazinyl.

Výrazy heteroaryl a heteroaromatická skupina, jak jsou zde používány, se týkají aromatické skupiny, která obsahuje alespoň jeden heteroatom v aromatickém kruhu. Příklady zahrnují neomezujícím způsobem furyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, isobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, karbazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl, isooxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, chinazolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, xanthinyl, hypoxanthinyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, a pyrazolopyrimidinyl.

Výraz organický nebo anorganický aniont znamená organickou nebo anorganickou skupinu, která nese záporný náboj a může být použita jako negativní část soli.

Výraz farmaceuticky přijatelné použití znamená organickou nebo anorganickou skupinu, která nese kladný náboj a která může být použita spolu s farmaceutickým činidlem, například jako protiiont v soli.

·♦

•

Výraz enantiomericky obohacená kompozice nebo sloučenina znamená kompozici nebo sloučeninu, která obsahuje alespoň 95% hmotn. jednoho enantiomerů sloučeniny.

Výraz farmaceuticky účinný derivát znamená libovolnou sloučeninu, která po podání příjemci je schopna poskytnout přímo nebo nepřímo sloučeninu, která je zde popsána.

Výraz prekurzor znamená sloučeniny, které se rychle transformují in vivo pro získání požadované sloučeniny výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi.

Podrobná diskuse se nachází v T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, sv. 14, C.S. Symposium Series, a v Bioreversible Carriers in Drug' Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987, které jsou zde obě zahrnuty jako reference.

Syntetická schémata

Následující syntetická schémata ilustrují, jak mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu vyrobeny. Odborník bude schopen na základě rutinní modifikace a/nebo úpravy následujících schémat syntetizovat libovolnou sloučeninu podle předloženého vynálezu.

Syntéza l-azaadamantan-4-onového výchozího materiálu:

- 14 » ·♦ • · • · ·· • · ·

ch₂o, h₂so₄double Mannich

Syntéza azaadamantanů z l-azaadamantan-4-onu:

CN

O

CO₂Et ,Et₃N

CN

CO₂Et

H₂, Pd/C, AcOH

- 15 «· 99 99 999 · 99 • 9 9 9 · · 9' 9- 9

9 999 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

(i) K,CO_pNaSH (ii) RBr

SR

Jak je popsáno v Příkladech uvedených dále, následující sloučeniny byly vyrobeny podle dále uvedených schémat:

Tabulka 1 ·· ····

- 16 ·· ·· • ·· · · · · ' · · • · ··· * · · · « • · · « « · · · · · · • · · · ·····» ·· ·· ·· ·· ·· ·

Azaadamantanové deriváty

X	R	HC1-N·—4\ S-N
Slouč.	X	Slouč.	R	Slouč.	R
9	-O-methyl	20	-O-methyl	21	-O-methyl
10	-O-ethyl	22	-O-ethyl	23	-O-ethyl
19	-O-propyl	11	-O-propyl	12	-O-propyl
		13	-O-butyl	14	-O-butyl
		15	-O-cyklopropylmethyl	16	-O-cyklopropylmethyl
		17	-O-isobutyl	18	-O-isobutyl
		24	-O-cyklopropylethyl	25	-O-cyklopropylethyl
		26	-O-sec butyl	27	-O-sec butyl
		28	S-propyl	29	-S-propyl
				30	-S-ethyl
				31	-S-butyl
				32	-S-cyklopropylmethyl

Syntéza oxadiazolových derivátů z l-azaadamantan-4-onu:

TosMIC

Bok et al., Heterocycles 12,343 (1979)

CN + ^N>

CN

- 17 «· ···· ·« ·· *·· · · • « · · · · · • · · · 9 · ·

4 9 4 99 ·9 ·· ·· · · ·

Syntéza 3-azanoradamantan-9-onu:

Viz Bok a kol., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp a kol., Tetrahedron 27, 3143 (1971); a Bok a kol., Tetrahedron 35, 267 (1979); a Bok a kol., Tetrahedron 33, 787 (1977).

• φ φφ

ΦΦ «φφ«

CHaC^SOaCl Et,N, DMF

• · φ « • · φ · » · φ ι· «« • Φ • · Φ

Φ Φ •

·> 9

PPTS, benzen

Ο

Ν i. (BrCH₂)CH(CH₂Br)CO₂C₂H₅

ϊβζ:

Pb(OAc)4, LiCl DMF/AcOH .

2. H₂0, EtOH 3 .Konc. HCl/AcOH

COOH

l.Konc. HCl/HQAc 2. KOH ‘

Syntéza 3-azanoradamantan-9-onových derivátů:

• · · · • ··· · • » · β · stejná reakční sekvence jako ve Schématu 1

N-S o

Cl (i) RO‘Na⁺, ROH, separace isomerů (ii) HCI in MeOH (i) KjCOj, NaSH (ii) RBr

Tabulka 2: Azanoradamantanové deriváty

R	S-N
Slouč.	R	Slouč.	R
33	-O-ethyl	34	-O-ethyl
35	-O-propyl	36	-O-propyl
37	-O-isobutyl	38	-O-isobutyl
41	-S-propyl	42	-S-propyl

Syntéza 3-azanoradamantan-6-onu:

- 20 Viz Bok a kol.,

Heterocycles 12,

343 (1979).

Ts Ts

Konc. HCI AcOH

Alternativně je možno použít jiný podobný přístup:

- 21 4- 4 • · 4« 4 4 · ··· 4 ·

4 4 4 · - · 4 • 4 · 4 4 · 4 · ♦ · 4 • 44 · · · 4 4 4 4 4

4··· ···· 4 4

4» 4 · 44 4 4 44 4

1. TsCl,TEA,DMF

2. PCC, CHjClj

PPTS,pyrrolidin, benzen .OH

Tos*

1. h₂c=chcho

2. H,0

Tos*· •N

TsNHNHj, EtOH

O

Syntéza 3-azanoradamantan-6-(chlorthiadiazolu):

Syntéza azahomoadamantanů:

Farmaceutické kompozice, způsoby léčení a podávání

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako agonisté a antagonisté cholinergních receptoru. Ve výhodném provedení působí sloučeniny podle předloženého vynálezu selektivně na M4 centrální muskarinové receptory a proto blokují bolest.

Člověk, koně, psi, hovězí dobytek a další zvířata a obecně savci, trpící bolestí, mohou být léčeni podáváním pacientovi účinného množství jedné nebo více výše uvedených sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů nebo solí ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ředidlu pro snížení vytváření kyslíkových radikálů. Účinné materiály mohou být podávány libovolnou vhodnou cestou, například orálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně, subkutánně, nebo topicky, v tekuté, krémové, gelové nebo pevné formě.

• · • · · · • 0

- 23 • · · · · · · · · · ····· 0 · 0 · · • 0 0 0 0 0 · · « 0 ·

0 0 0 ···· ·· • * »0 0 · · 0 · 0 0

Jak je zde používán, výraz farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy znamená soli nebo komplexy, které si uchovávají požadovanou biologickou aktivitu výše definovaných sloučenin a vykazují minimální nežádoucí toxikologické účinky. Příklady takových solí zahrnují neomezujícím způsobem adiční soli s kyselinami, vytvořené z anorganických kyselin (například, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně) a soli vytvořené z organických kyselin jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina tříslová, kyselina palmitová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová. Sloučeniny mohou také být podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvaterních solí známých odborníkům, které obsahují kvaterních amoniové soli obecného vzorce -NR⁺Z“, ve kterém R je alkyl nebo benzyl a Z je protiiont, zahrnující chlorid, bromid, jodid, -O-alkyl, toluensulfonát, methylsulfonát, sulfonát, fosforečnan nebo karboxylát (jako je benzoát, jantaran, octan, glykolát, maleinan, malonan, citronan, vinan, askorbát, benzoát, skořican, mandlan, benzyloát . a difenylacetát).

Účinná sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ředidle v množství dostatečném pro dodání pacientovi terapeuticky účinného množství bez vyvolání závažných toxických účinků u léčeného pacienta. Výhodná dávka • · « · • «

- 24 účinné sloučeniny pro všechny výše uvedené stavy je v rozmezí přibližně od 0,01 do 300 mg/kg, výhodně od 0,1 do 100 mg/kg na den, obecněji od 0,5 do přibližně 25 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den. Typická topická dávka je v rozmezí 0,01-3 % hmot. ve vhodném nosiči. Rozmezí účinných dávek farmaceuticky přijatelných derivátů může být vypočteno na základě hmotnosti základní sloučeniny určené k podávání. Jestliže derivát vykazuje aktivitu sám o sobě, účinná dávka může být odhadnuta výše uvedenými způsoby, používajíce hmotnost derivátu, nebo je možné použít jakýkoli jiný způsob známý odborníkům.

Způsoby podle předloženého vynálezu zahrnují podávání savci (výhodně člověku), trpícímu bolest, farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu v množství dostatečném pro úlevu bolesti. Sloučenina se výhodně podává v libovolné vhodné jednotkové dávkové formě, neomezujícím způsobem zahrnující jednotkovou dávkovou formu, obsahující 1 až 3000 mg, výhodně 5 až 500 mg účinné složky v jednotkové dávkové formě. Orální dávka 1-500, výhodně 10-250, výhodněji 25-250 mg je obvykle výhodná.

Účinné složka by měly být podávány pro dosažení špičkových koncentrací účinné sloučeniny v plasmě přibližně 0,001-30 μΜ, výhodně přibližně 0,01-10 μΜ. Toho může být dosaženo například intravenózní injekcí roztoku nebo přípravku účinné složky, popřípadě ve fyziologickém roztoku nebo vodném médiu nebo podáváním jako bolus účinné složky.

• · *· ··«· ·· . · ····'· · · · · ·. · · • · · ·« ·· · · 9 φ • · · · · · · ··· 9 · • · · · « · « · «· « • · ·9 9 · 9 9 9· 9 9 9

- 25 Koncentrace účinné, sloučeniny v kompozici léčiva závisí na rychlosti absorpce, distribuce, inaktivace a exkrekce léčiva stejně tak jako na dalších faktorech, které jsou známy odborníkům. Je nutné uvést, že hodnoty dávek budou také kolísat v závislosti na závažnosti stavu, který má být zmírněn. Je také zřejmé, že pro libovolný konkrétní subjekt by měl být specifický dávkovači režim upraven s časem podle individuální potřeby a profesionálního úsudku osoby, která nařizuje nebo sleduje podávání kompozic a proto jsou rozmezí koncentrací zde uvedeny pouze jako příklady a nemají za cíl omezit rozsah nebo použití nárokovaných kompozic. Účinná složka může být podávána najednou nebo může být rozdělena do většího množství malých dávek, určených k podávání v různých časových intervalech.

Orální kompozice obecně obsahují inertní ředidlo nebo poživatelný nosič. Mohou být obsaženy v želatinových kapslích nebo lisovány do tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání, může být účinná sloučenina smíchána s excipienty a použita ve formě tablet, pastilky, nebo kapslí. Farmaceuticky slučitelná vazebná činidla a/nebo adjuvants mohou být zahrnuta jako část kompozice.

Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou obsahovat libovolnou z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: vazebná činidla jako je mikrokrystalická celulóza, guma, tragakanth nebo želatina; excipienty jako je škrob nebo laktóza, disperzní činidla jako je kyselina alginová, • 9

- 26 • 9 ·» 9

Primogel nebo kukuřičný škrob; lubrikanty jako je stearan hořečnatý nebo Sterore; kluzná činidla jako je koloidní oxid křemičitý; sladidla jako je sacharóza nebo sacharin; nebo chuťová činidla jako je peppermint, methyl salicýlát nebo ovocná chuťová činidla. Pokud dávková jednotková forma je kapsle, může tato obsahovat kromě výše uvedených materiálů také tekuté nosiče jako jsou mastné oleje. Navíc dávkové jednotkové formy mohou obsahovat různý další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, například povlaky tvořené cukrem, šelakem nebo enterickými činidly.

Účinná sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo derivát mohou být podávány jako složky elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkačky nebo podobně. Sirup může obsahovat kromě účinných sloučenin také sacharózu jako sladidla a dále jistá konzervační činidla, barviva a chuťová činidla.

Účinná sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo soli mohou také být smíchány s dalšími účinnými materiály, které nezhoršují požadované působení nebo s materiály, které jsou doplňky požadovaného působení, jako jsou antibiotika, antifungální protizánětlivé nebo antivirální sloučeniny.

Roztoky nebo suspenze, použité pro parenterální, intradermální, subkutánní nebo topické použití mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidla jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla;

• ···

- 27 antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidanty jako jsou kyselina askorbová nebo hydrogensíran sodný; chelační činidla jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampuli, stříkačce na jedno použití nebo nádobce pro více dávek, vyrobené ze skla nebo plastu.

Je-li látka podávána intravenózně, výhodné nosiče jsou fyziologický roztok nebo fosfátově pufrovaný fyziologický roztok (PBS).

V jednom provedení se účinné sloučeniny připraví s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlé eliminaci z těla, jako jsou přípravky pro řízené uvolňování, včetně implantátů nebo mikroenkapsulovaných podávačích systémů. Mohou být použity biodegradovatelné biokompatibilní polymery jako jsou ethylenvinylacetáty, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a polymery mléčné kyseliny. Způsoby přípravy takových přípravků jsou odborníkům známy. Materiály mohou také být získány komerčně od Alza Corporation (CA) a Scios Nova (Baltimore, Md.). Mohou také být použity liposomální suspenze s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které mohou být připraveny způsoby známými odborníkům, například jak je popsáno v U.S. Pat. č. 4,522, 811 (který je ve své celistvosti zahrnut jako reference). Například mohou liposomové přípravky být připraveny rozpuštěním vhodných lipidů (jako je stearoyl fosfatidyl ethanolamin, stearoyl

• · 0 0 · • 0 0 · • · 0 ·

0 »·0· fosfatidyl cholin, arachadoyl fosfatidyl cholin a cholesterol) v anorganickém rozpouštědle, které se potom odpaří, zanechá tenký film usušeného lipidu na povrchu nádrže. Vodný roztok účinné sloučeniny nebo jejího monofosforečnanového, difosforečnanového a/nebo trifosforečnanového derivátu se potom vloží do nádrže. Obsah nádrže se potom ručně míchá pro udržení volného lipidového materiálu od stěn nádrže a pro disperzi lipidových agregátů, čímž se vytvoří liposomální suspenze.

Následující příklady jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu vynálezu jakýmkoli způsobem. Odborníkovi je zřejmé, že mohou být provedeny variace a modifikace následujících příkladů, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethyl 2-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yliden)-2kyanoacetát (2)

Směs 5-(azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dekan-2-onu (Becker a Flynn, Synthesis 1992, 1080) (1, 5,0 g, 33 mmol), ethyl-kyanoacetátu (7,0 ml, 66 mmol) a triethylaminu (6,9 ml, 49,5 mmol) byla zahřívána na teplotu 80 ’C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a byl přidán toluen (250 ml) . Toluenový roztok byl promýván vodou (3 X 200 ml), sušen nad ·♦ ·· ·· ···· ··

9 9 9 9 9 9 9

99999 999 '99 • · · ··· · ··· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ··

- 29 NaHC03 a odpařen v rotační odparce. Residuum bylo sušeno vakuovou pumpou pro získání sloučeniny 2 (4,5 g, hnědý olej,

55%), která byla použita pro následující krok bez dalšího čištění.

Příklad 2

Ethyl 2- (5-azatricyklo [3.3.1.K3,7>]dec-2-yl) -2-kyanoacetát (3)

Surový produkt 2 (4,5 g, 18,3 mmol) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (100 ml) . Roztok byl zbaven plynů probubláváním argonem a byla do něj přidána ledová kyselina octová (5 ml) a Pd/C (10%, 500 mg). Směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou přes noc, filtrována přes vrstvu celitu, odpařena v rotační odparce a sušena vakuovou pumpou pro získání acetátové soli požadovaného produktu. Toto residuum bylo vyjmuto v methylenchloridu (300 ml) a nasyceném roztoku NaHCCh (150 ml) . Organická vrstva byla oddělena a promývána nasyceným roztokem NaHCO3 (150 ml x 3), sušena nad síranem sodným a odpařena v rotační odparce pro získání sloučeniny 3 ve formě žlutého oleje (4,5 g, 99%).

Příklad 3

3-(5-aza-2-chlortricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlor1,2,5-thiadiazol (4)

Hydrid sodný (400 mg, 60% olejová suspenze, 10 mmol) byl přidán do směsi methanol/ethanol (1:1, 15 ml). Byl přidán roztok sloučeniny 3 (2,5 g, 10 mmol) v téže směsi

- 30 methanol/ethanol (2 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 min. Potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl do ní přidán isoamylnitrit (1,5 ml, 11 mmol) . Směs byla míchána po dobu 10 minut, rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce a residuum bylo azeotropováno přidáním toluenu třikrát. Residuum bylo rozpuštěno v DMF (5 ml), ochlazeno na teplotu 0 °C a bylo po kapkách s mícháním přidáno do chlazeného roztoku (0 °C) S₂C1₂ (2,4 ml, 30 mmol) v 2 ml DMF. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Reakce byla zastavena přidáním ledově studené vody (50 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 30 minut, filtrována, ochlazena na teplotu okolí a byla alkalizována vodným roztokem 4N NaOH. Výsledná směs byla extrahována toluenem (3 X 100 ml). Zkombinované extrakty byly promývány solankou a sušeny nad NaHCO₃. Rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce a residuum bylo ponecháno procházet malou kolonou silikagelu, vymývajíce amoniem nasyceným methanolem (5%) v chloroformu pro získání směsi isomerů sloučeniny 4 (800 mg, 28%), která obsahovala jen malé množství nečistot a byla použita bez další čištění.

Příklad 4

3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlor-l,2,5thiadiazol (5)

Směs isomerů sloučeniny 4 (800 mg, 2,76 mmol) byla rozpuštěna v 50 ml ethanolu a výsledný roztok byl zbaven plynů probubláváním argonem. Bylo přidáno. Pd/C (300 mg, 10%) a reakční směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 ·· » · ·

I 9 9 9 9 » · 9 » 9 · • 9 ·

9 • 9 99

9999

9

9 9 dní. Směs byla filtrována přes celit a katalyzátor byl vymyt methylenchloridem obsahujícím 15% amoniem nasycený methanol (200 ml) . Filtrát byl odpařen v rotační odparce a residuum bylo vystaveno radiální chromatografií, používajíce chromatotron (vymývací rozpouštědlo; 5% amoniem nasycený methanol v methylenchloridu) pro získání směsi isomerů sloučeniny 5. Část této směsi byla separována na její dvě složky 6 a 7 používajíce HPLC (Cis, 7% acetonitril ve vodě + 0,1% TFA). Pseudoasymetrie těchto dvou složek ('r' pro 6 a 's' pro 7) byla určena použitím NOE diference a homonukleárního protonového COSY experimentu. Zbytek směsi sloučeniny 5 byl rozpuštěn v 2N vodném HCI v methanolu (5 ml) a byl koncentrován ve vakuu pro získání bledě žluté pevné látky 8 (300 mg, 37%).

Příklad 5

3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-alkoxy-l,2,5thiadiazoly: Obecný způsob

Alkoxid sodný byl vytvořen přidáním NaH (35 mg, 60% olejová suspenze, 0,9 mmol) do odpovídajícího alkoholu (5 ml) s mícháním. Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 30

Do výsledného alkoxidového roztoku byl přidán chlorthiadiazol 8 (25 mg, míchána při teplotě 60-70 odstraněno pod vakuum

0,08 mmol) a reakční směs byla °C přes noc. Rozpouštědlo bylo a residuum bylo vyjmuto methylenchloridem (20 ml), promýváno vodou (2 X 20 ml) a solankou (20 ml), sušenu nad uhličitanem sodným a odpařeno v rotační odparce. Residuum bylo filtrováno přes malou kolonu

- 32 • Φ φφ • · * • φ φ ·· • φ Φ · • φ φ · φφ φφ ·· φφφφ φφ φφφ φ ' φ φ φ φφ oxidu křemičitého a potom vystaveno radiální chromatografií na chromatotronu, vymývajíce 5% amoniem nasyceným methanolem v methylenchloridu nebo bylo zpracováno pomocí HPLC s obrácenými fázemi (YMC-pack ODS-AQ, 20X10 mm LD., S-5 μΜ; mobilní fáze voda:acetonitril s 0,1 % TFA) pro získání r' a 's' isomerů, které byly zpracovány methanolickým HCI pro získání odpovídajících hydrochloridových solí.

Příklad 6

3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-methoxy-l,2,5thiadiazoly (20 a 21)

Výše uvedený obecný způsob byl proveden používajíce methanol jako alkohol pro získání surové směsi 'r' a 's' isomerů (10 mg, 50 %). Část této směsi byla použita pro separaci isomerů pomocí HPLC (voda:acetonitril/80:20 s 0,1% TFA) následovanou přeměnou na jejich HCI soli pro získání 0,5 mg sloučeniny 20 a 1,3 mg sloučeniny 21.

Příklad 7

3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-ethoxy-l, 2,5thiadiazoly (22 a 23)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce ethanol jako alkohol pro získání surové směsi r' a 's’ isomerů (10 mg, 50 %). Část této směsi byla použita pro separaci isomerů pomocí HPLC (voda: acetonitril/75:25 s 0,1 % TFA) s následnou přeměnou na jejich HCI soli pro získání 1,5 mg sloučeniny 22 a 0,8 mg sloučeniny 23.

- 33 ·· Φ· • 9 « • · 4 ·· • · « t « · » · • β ·« ·* «··· ·' · · • · • « • · • · «

• Φ ♦

• 9

Příklad 8

3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4~propoxy-l,2,5thiadiazol (11 a 12)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce n-propanol jako alkohol pro získání sloučeniny 11 (12 mg) a sloučeniny (6 mg, 71 % společně pro 11 a 12) .

Příklad 9

3- (5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-butoxy-l, 2,5thiaóiazol (13 a 14)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce n-butanol jako alkohol pro získání sloučeniny 13 (6 mg) a sloučeniny 14 (2,5 mg, 33% společně pro 13 a 14).

Příklad 10

3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4cyklopropylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol (15 a 16)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce cyklopropylmethanol pro získání sloučeniny 15 (2 mg) a sloučeniny 16 (2 mg, 16% společně pro 15 a 16).

Příklad 11

3-(5-azatrícyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-(2-methyl propoxy)1,2,5-thiadiazol (17 a 18)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce iso-butanol jako alkohol pro získání sloučeniny 17 (4,6 mg) a sloučeniny 18 (2 mg, 26% společně pro 17 a 18).

Příklad 12

3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-cyklopropylethoxy)1.2.5- thiadiazols (24 a 25)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce cyklopropylethanol jako alkohol pro získání sloučeniny 24 (2,2 mg) a sloučeniny 25 (2,7 mg, 20% společně pro 24 a 25).

Příklad 13

3- (5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-(1-methyl propoxy)1.2.5- thiadiazoly (26 a 27)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce sek.butanol jako alkohol pro získání sloučeniny 26 (1,3 mg) a sloučeniny 27 (2,4 mg, 15% společně pro 26 a 27).

Příklad 14

4- (5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-alkylthio-l,2,5thiadiazoly: Obecný způsob:

3-(5-Azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlor-l,2,5thiadiazol (8, 34 mg, 0,117 mmolů) byl zkombinován s bezvodým uhličitanem draselným (18 mg, 0,130 mmolů) a bezvodým hydrogensulfid sodný (8 mg, 0,142 mmolů). Do této bezvodý, vzduchu prosté směsí pod argonovou atmosférou byl přidán bezvodý dimethylformamid (4 ml) . Tato směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 minut, kdy TLC prokázalo, že nezůstal žádný výchozí chlorthiadiazol (Rf 0,31, monitorováno na SÍO2 analytických destičkách s použitím 10% MeOH(NH₃) /CHCI3) . V tento okamžik byla směs ochlazena na teplotu 0°C a byl do ní přidán odpovídající 1-bromalkan (0,40 mmolů). Po míchání po dobu 30 minut při teplotě 0°C byla směs odpařena a čištěna používajíce sloupcovou chromatografií (neutrální oxid hlinitý; 1 % MeOH(NH3) /CHCI3) pro získání s a r isomerů.

Příklad 15

4-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-propylthio-l,2,5thiadiazoly (28 a 29)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce 1brompropan jako alkylbromid pro získání sloučeniny 28 (7,5 mg), sloučeniny 29 (4,2 mg, 33% společně pro 28 a 29) a 10 mg směsi obou.

Příklad 16

4-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-ethylthio-l, 2,5thiadiazol (30)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce 39 mg sloučeniny 8 a bromethan jako alkylbromid pro získání sloučeniny 30 (4,8 mg 13%).

Příklad 17

4-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-butylthio-1,2,5thiadiazol (31)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce 36 mg sloučeniny 8 a 1-brombutan jako alkylbromíd pro získání sloučeniny 31 (2,6 mg 7%).

Příklad 18

4-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4(cyklopropylmethyl)thio-1,2,5-thiadiazol (32)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce 32 mg sloučeniny 8 a cyklopropylmethylbromid jako alkylbromid pro získání sloučeniny 32 (5,1 mg 15%).

Příklad 19

4-(3-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]non-9-yl)-3-chlor-1,2,5thiadiazol (40)

Sloučenina 40 byla syntetizována vycházejíce ze sloučeniny 39 (viz Bok a kol., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp a kol., Tetrahedron 27, 3143 (1971); a Bok a kol., Tetrahedron

35, 267 (1979); a Bok a kol., Tetrahedron 33, 787 (1977)) postupem podle téhož syntetického schématu jako pro syntézu sloučeniny 8 ze sloučeniny 1.

Příklad 20

4-(3-Azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]non-9-yl)-3-alkoxy-l,2,5thiadiazoly: Obecný způsob

Alkoxid sodný byl vyroben přidáním NaH (15 mg, 60% olejová suspenze, 0,4 mmol) do odpovídajícího alkoholu (2 ml) s mícháním. Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 30 minut. Do výsledného alkoxidového roztoku byl přidán chlorthiadiazol 40 (10 mg, 0,04 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě 60-70 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo vyjmuto methylenchloridem (20 ml), promýváno vodou (2 X 20 ml) a solankou (20 ml), sušeno nad uhličitanem sodným a odpařeno v rotační odparce. Residuum bylo filtrováno přes malou kolonu oxidu křemičitého a potom vystaveno HPLC s obrácenými fázemi (YMC-pack ODS-AQ, 20X 10 min LD., S-5 μΜ; mobilní fáze voda:acetonitril s 0,1 % TFA) pro získání 'r' a 's' isomerů, které byly zpracovány methanolickým HCI pro získání odpovídajících hydrochloridových solí.

Příklad 21

4-(3-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]non-9-yl)-3-ethoxy-l,2,5thiadiazoly (33 a 34)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce ethanol jako alkohol pro získání sloučeniny 33 (1,1 mg) a sloučeniny (0,9 mg, 19,2% kombinovaný výtěžek).

Příklad 22

4-(3-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]non-9-yl)-3-propyloxy-l,2,5tlziadiazoley (35 a 36)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce propanol jako alkohol pro získání sloučeniny 35 (2,95 mg) a sloučeniny 36 (2,11 mg, 47% kombinovaný výtěžek).

Příklad 23

4-(3-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]non-9-yl)-3-isobutyloxy-l,2,5thiadiazoly (37a 38)

Byl použit výše uvedený obecný způsob používajíce butanol jako alkohol pro získání sloučeniny 37 (2,51 mg) a sloučeniny 38 (1,68 mg, 47% kombinovaný výtěžek).

Příklad 24

Test švihání ocasem

Test švihání ocasem je obecně používaný zvířecí model analgesie. Je to (například morfium) dostatečně přísný test, aby opiáty vykazovaly aktivitu v tomto modelu, zatímco nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAD) jako je ibuprofen jsou neúčinná. Jako takový je to užitečný testovací systém pro zkoumání použitelnosti nových sloučenin pro léčení silné a chronické bolesti.

Samice CD-I myši o hmotnosti 20-30 gramů byly získány os společnosti Charles River Laboratories (Wilmington, MA, USA) . Byl použit komerčně dostupný měřič švihání ocasem při analgesii (Model TF-6 Analgesia Meter, Emdie Instrument Co., Maidens, Virginia). Zářivý zdroj tepla byl nastaven tak, že kontrol myši měly latenci švihání ocasem 2-4 sekund. 1039 sekundový prahový čas byl použit jako maximální latence pro zabránění poškození ocasu myši. Latence pro každou myš (střední hodnota ze dvou oddělených výsledků testů pro každý okamžik) byla získána v čase 0 (těsně před podáním dávky), 5,

15, 30 a 60 minut. Časové body po injekci sloučeniny a procento maximálního možného účinku (% maximal possíble effect - MPE) byly vypočteny použitím vzorce latence po podání léčiva - latence před podáním léčiva % MPE = ------------------------------------------------------ x 100 prahová doba - latence před podáním léčiva

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 uvedené níže.

Hodnocení slinění

Slinění bylo hodnoceno podrobným vizuálním zkoumáním tlamy zvířete a bylo hodnoceno podle následující stupnice: 0, žádné známky slin v tlamě zvířete; 1, evidence slin v tlamě zvířete, ale žádné na čenichu zvířete; a 2, evidence v tlamě zvířete i na čenichu zvířete. Každé zvíře bylo hodnoceno 5, 15, 30 a 60 minut po injekci sloučenin.

Teplotní body: Při teplotě okolí byla teplotní sonda (typ T Thermocouple Thermometr, BAT-10; Physitemp lne., Clifton, NJ) vložena 1,0 cm do rekta myši pro měření její tělesné teploty a zaznamenávána 0 (před podáním léčiva jako kontrolní základní úroveň), 10, 25 a 55 minut po injekci sloučenin.

Sedativní působení:

Sedativní působení bylo hodnoceno podrobným vizuálním pozorováním zvířete.

Příklad 25

Vazba na klonované lidské M4 nAChR exprimované v CHO-K1 buňkách

Následující protokol byl použit pro detekci vazby klonovaných lidských M4 mAChR exprimovaných v CHO-K1 buňkách.

Membránové preparáty byl vytvořeny z CHO-K1 buněk, exprimujících lidské M4 mAChR. Alikvoty membrán byly uchovávány při teplotě -70°C a byly rozmraženy v den pokusu. Pro každý test byl CHO-Kl M4 membránový preparát (přibližně 20 pg proteinu) inkubován s testovanou sloučeninou a 2,5 nM ³H-oxotremorinu M (DuPont, NEN) v 20 mM HEPES pufru, pH 7 s testovacím objemem 200 μΐ. Testy byly inkubovány v 96jamkových polypropylenových destičkách po dobu 40 minut při teplotě okolí. Nespecifická vazba byla paralelně inkubována ve vzorcích v přítomnosti 10 μΜ atropinu (Sigma) namísto testovaných sloučenin. Inkubace byly ukončeny rychlou vakuovou filtrací použitím Packard destičkového analyzátoru 96-jamkových Whatman GF/B filtrovacích destiček, navlhčených 0,5% polyethyleniminu. Filtrovací destičky byly promývány rychle čtyřikrát 0,2 ml alikvoty vody. Destičky byly sušeny vložením pod zahřívací lampu na dobu 5 minut. Destičky byly počítány pomocí scintilačního počítače Packard po přidání 35 μΐ scintilační tekutiny Microscint 20. Data byly analyzována by nelineární regresí.

Výsledky těchto testů ukazují schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu vázat se k agonistickému vazebnému místu muskarinového M4 receptoru. Sloučeniny, které se váží k tomuto místu mají specifickou použitelnost při léčení bolesti, schizofrenních poruch a kognitivních poruch, jako je Alzheimerova nemoc.

Tabulka 3

Slouč.	Sůl	ED₅₀ pro švihání ocasem	Vedlejší účinek při dávce	ED50 pro lidské M4 v testu CHO-K1 (nM)
			Slinění	Sedativní účinek	Hypotermie (°C)
7	TFA	-	-		. -	>88
9	HCI	>15	-	-	-	6,5
10	HCI	5, 5	-	-	—	0,66
12	HCI	4,5	1,0	Malý	i o 1-1	0,74
13	TFA	-	-	—	—	10
14	HCI	>10	1,0	Malý	2,0	3,8
16	HCI	1,4	1,6	Sedativní	1,5	<1,4
18	HCI	>5	0	Žádný	0
19		4	-	-	-	10
21	HCI	>5	0	Žádný	0	5,9
23	HCI	1,5	0,4	Žádný	0,5	0,46

25	HCI	4,5	1,2	Malý	1,5	-
27	HCI	>5	0	Žádný	0	1,55
29		<1	0	Velmi malý	0,5	-
30		0,3	0,4	Sedativní	1	—
31		0,3	0,6	Žádný	0	-
32		<1	1,2	Sedativní	<2	—
34	HCI	>2	-	-	-	4,6
36	HCI	>5				3,2
38	HCI	>5	-	-	—
42		<2	2	Sedativní	2

Zastupuje :

dr. O. Švorčík

JUDr. Otakar/švorčík advokát

Hálkova 2,12000 Praha 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Azacyklický systém kruhů obecného vzorce I

I včetně jeho geometrických isomerů, enantiomerů, diastereomerů, racemátů, adičních solí kyselin, solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jeho prekurzorů, kde ve vzorci I

Q je

X je -CH₂-, -NH-, -O- nebo -S-;

V, W, Y a Z jsou nezávisle na sobě CH nebo N;

n a m jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R¹ a R² se nacházejí v libovolné poloze na azacyklickém kruhu, včetně místa připojení heterocyklů Q a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, karboxy, přímý nebo rozvětvený Ci-Cio-alkyl, C2-Cio~alkenyl, nebo C2-Ci0-alkinyl, přímý nebo rozvětvený Ci~Ci0-alkoxy, nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Cio~alkyl substituovaný skupinou -OH, -CN, -CHO, -OH, OR³, -SR³, -NH2, -NHR³, -NR³R⁴, -NO2, -SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH2, -CONHR³, -CONR³R⁴ nebo -CH=NOR³; nebo

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl nebo benzyloxykarbonyl, každý z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, Ci-Ci₀-alkyl, Ci~ Cio-alkoxy, nebo Ci-Cio-alkylthio;

R je atom vodíku, atom halogenu, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, NH2, -NHR³, -NR³R⁴, -NO2, -SOR³, -so₂r³, -COR³, -CO2R³, -CONH2, CONHR³, -CONR³R⁴ nebo -CH=NOR³; nebo

R je fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl nebo benzyioxykarbonyl, každý z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, Ci-C₁₅-alkyl, Ci-Cio-alkoxy, nebo Ci~ Cio-alkylthio; nebo

R je 5 nebo 6 členný nasycený, částečně nasycený nebo aromatický heteroeyklický kruh obsahující od jednoho do tří heteroatomu; a

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě skupiny přímý, rozvětvený nebo cyklický Ci-Ci5-alkyl, C2-C15-alkenyl, C2-C15-alkinyl nebo jejich kombinace, nebo R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě skupiny fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl nebo benzyioxykarbonyl, každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem vodíku, atomem halogenu, skupinou -CN, Ci-Ci5-alkyl, Ci-Cio-alkoxy, Ci~ Cio-alkylthio, nebo aryl; nebo

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě 5 nebo 6 členné nasycené, částečně nasycené nebo aromatické heterocyklické kruhy, obsahující od jednoho do tří heteroatomu.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém man jsou oba 1 a který má strukturální obecný vzorec:

ve kterém Q je:

X je S,

Y a Z jsou N, a R je OR³ nebo SR³.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve kterém R₃ je -CH₃, -CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ nebo -CH₂CH (CH₃) 2 ·
4. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnujícího

a) Ethyl 2-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yliden)-2kyanoacetát;

b) Ethyl 2-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-2kyanoacetát;

- 47 c) 3-(5-Aza-2-chlortricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlor1,2,5-thiadiazol;

d) 3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlor-l,2,5thiadiazol;

e) 3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>Jdec-2-yl)-4-methoxy-l,2,5thiadiazol;

f) 3-(5-azatricyklo(3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-ethoxy-l,2,5thiadiazol;

g) 3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-propoxy-1,2,5thiadiazol;

h) 3-(5-azatricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-butoxy-l,2,5thiadiazol;

i) 3-(5-azatricyklo[3.3.1.K3,7>]dec-2-yl)-4(cyklopropylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol; a

j) 3-(5-azatřicyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-yl)-4-(2-methylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol.
5. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku

1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku

2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku

3 a farmaceuticky přijatelný nosič.

. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Způsob indukce analgesie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání analgesii indukujícího množství farmaceutické kompozice podle nároku 5 savci, který má její potřebu.
10. Způsob indukce analgesie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání analgesii indukujícího množství farmaceutické kompozice podle nároku 6 savci, který má její potřebu.
11. Způsob indukce analgesie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání analgesii indukujícího množství farmaceutické kompozice podle nároku 7 savci, který má její potřebu.
12. Způsob indukce analgesie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání analgesii indukujícího množství farmaceutické kompozice podle nároku 8 savci, který má její potřebu.