CZ2001667A3

CZ2001667A3 - Oxamidy jako inhibitory IMPDH

Info

Publication number: CZ2001667A3
Application number: CZ2001667A
Authority: CZ
Inventors: Michael John Broadhurst; Christopher Huw Hill; David Nigel Hurst; Philip Stephen Jones; Paul Brittain Kay; Ian Reginald Kilford; Robert Murray Mckinnell
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-21
Publication date: 2001-10-17
Also published as: MA26755A1; HRP20010127A2; CO5300390A1; HU0100836D0; HUP0100836A2; PL346098A1; IL141543A0; NO20010900D0; NO20010900L; ID29372A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových oxamidových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a použití těchto derivátů jako léčiv. Zejména se předkládaný vynález týká nových oxamidových derivátů, které jsou inhibitory inosin monofosfát dehydrogenázy (IMPDH).

Dosavadní stav techniky

Inosin monofosfát dehydrogenáza (IMPDH) je enzym, který je zahrnut v syntéze guanidinnukleotidů. Tento enzym katalyzuje na NAD-závislou oxidaci inosin-5'monofosfátu (IMP) na xantosin-5'-monfosfát, což je stupeň, který omezuje rychlost v syntéze guanidinových nukleotidů. Vzhledem ke klíčové úloze tohoto enzymu v biosyntéze guaninnukleotidu, představuje tento enzym důležitý cíl pro vývoj inhibitorů, které by měly využití jako terapeutická činidla v léčbě postupů závislých na IMPDH.

iNová syntéza guaninových nukleotidů je zejména důležitá v B- a T-lymfocytech k poskytnutí dostatečných úrovní nukleotidů k podpoře proliferační odezvy na mitogen nebo antigen [Wu, J.C., Persp. in Drug Discovery and Design, 2, 185-204, (1994)]. Inhibice IMPDH je tak žádaným cílem pro selektivní inhibici imunního systému. Inhibitory IMPDH jsou známé [Pankiewicz, K. W., Exp. Opin. Ther. Patents., 9_f 55-65, (1999)] a u nekompetitivního inhibitoru mykofenolové kyselině (MPA) bylo prokázáno, že inhibuje odezvu B- a T-buněk na mitogen nebo antigen [Allison, A.C. a Eugui, E.M., Transoplant. Proč., 25, 8-18 (1993)]. MPA je proto využívána jako imunosupresant.

Je také známo, že IMPDH hraje klíčovou úlohu v jiných rychle proliferujících buňkách, jako jsou nádorové buněčné linie, což indikuje, že inhibice IMDH je cílem při protirakovinové terapii [Nagai, M. a kol., 51, 3886-3890, (1990)].

• · ···· · · ···· «· « ·· ···· ···· ♦ · · · ···· · · · · · · ······ ·· · ····· ·· ···

Bylo také prokázáno, že inhibice IMPDH hraje úlohu při virových replikacích v některých buněčných liniích, které podporují replikaci virů [Pankiewicz, K.W., Exp. Opin. Ther. Patents., 9, 55-65, (1999)]. Ribavirin je například antivirové činidlo s širokým spektrem, který byl schválen U.S. Food and Drug Administration pro použití jako aerosol pro děti s vážnými respiračními infekcemi v důsledku respiračního syncyálního viru a používá se také jako činidlo pro léčbu pacientů infikovaných virovou hepatitidou C, jestliže se použije v kombinaci s interferonem [Patterson, J.L. a Fernandez-Larson, R., Rev. Infect. Dis., 12, 1139-1146 (1990); McHutchison, J.G. a kol., New. Engl. J. Med., 339, 1549-1550, (1998)]. Ribavirin se převádí v buňkách na ribavirin 5'monofosfát, který je inhibitorem IMPDH.

Dále bylo prokázáno, že inhibitory IMPDH ribavirin a MPA inhibují replikaci viru žluté zimnice (vir RNA), zatímco MPA demonstruje inhibici replikace viru Hepatitidy B (vir DNA) in vitro, podporujíce široký rozsah antivirové aktivity těchto inhibitorů [Neyts, J. a kol., Antiviral Res., 30, 125-132, (1966); Gong, Z.J. a kol., J. Viral Hepatitis., 6, 229236, (1999)]. Dále bylo prokázáno, že MPA zesiluje antivirové účinky nukleosidových analogů, jak in vitro, tak in vivo zvířecích modelech [Neyts, J. a De Clerq, E., Inter. Antiviral News., 7, 134-136, (1999)]. Souhrnně tato pozorování indikují, že inhibitory IMPDH se používají jako protivirová činidla s širokým spektrem účinnosti.

Inhibitory IMPDH budou proto terapeutickými silnými imunosupresanty, protirakovinovými činidly a protivirovými činidly. Specificky, takové sloučeniny se mohou použít při léčbě odmítnutí transplantátu, léčbě rakoviny a jako protivirová činidla v léčbě virových nemocí, jako jsou retrovirové infekce a virová infekce hepatitida C (buď samotné nebo v kombinaci s jinými protivirovými činidly, jako je interferon nebo jeho deriváty, jako jsou konjugáty s polyethylenglykolem).

Podstata vynálezu

Nové oxamidové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ·· ···· ·· ···· ·· • · ···· · · • ♦ · ····· · ·

kde

R¹ znamená heterocyklyl;

R² znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu;

R³ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu;

R⁵ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu;

R⁶ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu;

R⁷ znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu;

R⁸ znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu; nebo R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují heterocyklylovou skupinu;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Oxamidové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory enzymu inosin monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Mohou být užity jako léčiva, zejména pro léčbu stavů nebo nemocí spojených s imunitou, virových nemocí, bakteriálních nemocí, parazitických nemocí, zánětu, zánětlivých nemocí, hyperproliferačních vaskulárních nemocí, nádorů a rakoviny. Mohou se použít samotné nebo v kombinaci s ostatními terapeuticky aktivními činidly, například jako jsou imunosupresanty, chemoterapeutická činidla, antivirová činidla, antiparazitická činidla, protizánětlivá činidla, antifungální činidla, a/nebo antivaskulární hyperproliferační činidla.

Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu a prostředky, které je obsahují užitečné jako chemoterapeutická činidla, inhibitory virové replikace a modulátory imunního systému a mohou být použity pro léčbu virových nemocí, jako jsou retrovirové infekce nebo epidemická hepatitida C (buď samotné nebo v kombinaci s ostatními protivirovými činidly, jako je například interferon nebo jeho deriváty, jako jsou konjugáty s polyethylenglykolem), zánětlivých nemocí, jako je osteoartritida, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, respirační stresový syndrom dospělých, hyperproliferační vaskulární nemoci, jako je restenóza, stenóza a ateroskleróza, rakovina, například lymfom a leukémie, a jako imunosupresanty při léčbě autoimunních nemocí, chorob spojených s reakcí hostitele na transplantát a odmítnutí transplantátu.

Sloučeniny podle vynálezu, které mají protivirové účinky a/nebo imunosupresivní vlastnosti jsou zejména užitečné při léčbě infekcí HOV.

Výraz „nižší alkyl“ jak se zde používá zahrnuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující do 10 atomů uhlíku, výhodně 1 až 8 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl, a 1,1 -dimethylethyl; a který je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje kyano, halo, karboxy nebo hydroxy, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, aryloxy, heterocyklyloxy, heterocyklyl-(nižší alkoxy)aryl-amino-oxalyl-oxy, nižší alkoxykarbonyl, aryl, arylkarbonyl-aminoaryl, nižší alkyl-karbonyl-aminoaryl, heterocyklyl, nižší alkyl-heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl • · • · · · • · · · · · ···· · s · · · ······ ·· · ·· ··· ·· ··· amino, mono- nebo di-(nižší alkyl)amino, nižší cykloalkylamino, arylamino, heterocyklylamino, nižší alkylaryl-nižší alkylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkenylkarbonylamino, nižší alkylkarbonylamino, di-(aryl)-nižší alkylkarbonylamino, nižší alkylsulfonyl-nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkyl-nižší alkylkarbonylamino, heterocyklyl-nižší alkylkarbonylamino, nižší alkoxy-nižší alkylkarbonylamino, di-arylnižší alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, nižší alkylarylkarbonylamino, tri-(nižší alkyl)-arylkarbonylamino, mono- nebo di-(nižší alkoxy)-arylkarbonylamino, di-(nižší alkyl)-aminoarylkarbonylamino, nižší alkyl-karbonylaminoarylkarbonylamino, heterocyklylarylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, mono- nebo tetra(nižší alkyl)-nižší cykloalkylkarbonylamino, heterocyklylkarbonylamino, mono- nebo di-(nižší alkyl)-heterocyklylkarbonylamino, tri-(nižší alkyl)-aryloxalylamino, nižší alkylkarbamoyl nebo arylkarbamoyl, thio, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, arylthio, heterocyklylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl.

Kde je přítomen více než jeden substituent, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo různé, například trifluormethyl, trifenylmethyl, 1-[1-methyl-1-[methylformyl]-2fenyljethyl nebo 2-[1-hydroxyl-3-cyklohexyl).

Výraz „nesubstituovaný nižší alkyl“ znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora, která neobsahuje žádný substituent.

Výraz „nižší alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, například allyl, vinyl a butenyl.

Výraz „nižší alkinyl“ znamená alkinylovou skupinu obsahující 2 až ý atomů uhlíku, například propargyl nebo butinyl.

Výraz „nižší cykloalkyl“, samotný nebo v kombinaci, jako v „nižší cykloalkyl-nižší alkyl“ znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a adamantyl, a která může být případně substituovaná například jedním ·· ···· ·· ···· • · · · · · nebo více alkyly, karboxyly, hydroxyly nebo aryly nebo případně benzokondenzována například k arylu. Jestliže je přítomen více než jeden substituent, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé. Jako příklady nižší cykloalkyl-nižší alkylových skupin se uvádí cyklopropylmethyl, 2-cyklobutylethyl a 3cyklohexylpropyl.

Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Výraz „nižší alkoxy“ znamená případně substituovanou nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, která je vázána přes atom kyslíku, například methoxy, ethoxy, npropoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, terc.butoxy a podobně. Vhodné substituenty jsou ty, které jsou uvedeny pro „nižší alkyl“.

Výraz „aryl“, samotný nebo v kombinaci jako v „aryl-nižší alkyl“ znamená fenyl nebo naftyl, případně benzokondenzovaný, například benzokondenzovaný k nižšímu cykloalkylovému kruhu a/nebo případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, kyano, karbonyI, nižší alkylthio, nitro, oxo, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkyloxy, aryloxy, heterocyklyloxy, nižší alkylheterocyklyl, heterocyklyl, nižší alkoxy-karbonyl, nižší alkylkarbonyl, heterocyklylkarbonyl, nižší alkylheterocyklylkarbonyl, sulfamoyl, nižší alkylsulfamoyl, thio, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, arylthio, heterocyklylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, ·· ···· · · ···· ·· · • · · ·♦· ···· • · · ····· · · · • · · ··· ···· · ··· ·· ···· ·· · ·· ··· ·· ··· amino, mono- nebo di-(nižší alkyl) amino, nižší alkylsulfonylamino, di-(nižší alkyl)heterocyklylamino, nižší alkylkarbonylamino, (nižší alkylkarbonyl) (nižší alkyl)-amino, nižší alkoxykarbonylamino, arylkarbonylamino, mono- nebo di-(nižší alkyl)-karbamoyl, arylkarbamoyl, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl, amino-nižší alkyl, heterocyklyl-nižší alkyl, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, nižší alkylsulfamoyl-nižší alkyl, arylsulfonylamino-nižší alkyl, nižší alkylsulfonylamino-nižší alkyl, nižší alkoxykarbonylamino-nižší alkyl, heterocyklyloxykarbonylamino-nižší alkyl, aryloxykarbonylamino-nižší alkyl, nižší alkylkarbonylamino-nižší alkyl, nižší alkoxykarbonyl-(nižší alkyl)-amino-nižší alkyl, nižší alkylkarbamoyl-nižší alkyl, nižší alkylarylkarbonylamino-nižší alkyl, arylkarbamoyl-nižší alkyl, nižší cykloalkylkarbonylamino-nižší alkyl, heterocyklylkarbonylamino-nižší alkyl nebo arylkarbonylamino-nižší alkyl. Kde je přítomen jeden nebo více substituentů, každý substituent může být stejný nebo různý, například 1-(3-methoxy-4-oxazolyl)fenyl, 1-(3-chlor-4-methoxy)fenyl, 1-(3chlor-4-methyl)fenyl a 1-(3-fluor-4-methylfenyl).

Stejné substituenty jak je uvedeno shora se aplikují pro všechny výrazy obsahující frázi „případně substituovaný fenyl....“.

Výraz „aryloxy“ znamená arylovou skupinu jak je definována shora, která je vázána přes atom kyslíku, například fenoxy a podobně.

Výraz „heterocyklyl“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci jako v „heterocyklyl-nižší alkyl“ znamená nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje dusík, síru a kyslík; a který je připojen ke zbytku molekuly přes atom uhlíku (C-vázaný) nebo atom dusíku (Nvázaný) v kruhovém systému a který je případně substituovaný stejným způsobem jako arylová skupina definovaná shora a/nebo skupinou oxo. Jestliže je přítomen více než jeden substituent, každý substituent může být stejný nebo různý.

·· ·♦·· ·· ···· ·« 0 ·♦ · · · · · · ·· ** · ····· 0 0 · • · · · · 0000 ·· · ♦· ··· ·· 0 0 0

Příklady heterocyklylových skupin zahrnují oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, dihydropyranyl, thienyl, pyrazinyl, izothiazolyl, izochinolinyl, indolyl, indazolyl, chinolinyl, dihydrooxazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, (N-oxid)-pyridinyl, pyrrolyl, triazolyl, například 1,2,4-triazolyl, pyrazolyl, benzotriazolyl, piperidinyl, morfolinyl, thiazolyl, pyridinyl, dihydrothiazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, benzothienyl, piperazinyl, imidazolyl, thiadiazolyl, například 1,2,3-thiadiazolyl a benzothiazolyl.

Kterákoliv funkční (reaktivní) skupina nacházející se v postranním řetězci může být chráněná chránící skupinou, která je skupinou známou jako takovou, jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991. Například aminoskupina může být chráněna terc.butoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, tritylem, benzyloxykarbonylem, 9-fluorfenylmethyloxykarbonylem (Fmoc), trifluoracetylem, 2(bifenylyl)izopropoxylkarbonylem nebo izobornyloxykarbonylem nebo ve formě ftalimidové skupiny; nebo hydroxylová skupina může být chráněna terc.butyldimethylsilylem, tetrahydropyranylem, 4-methoxybenzylem nebo benzylem; nebo karboxylová skupina může být chráněna ve formě esteru, například jako methyl nebo terc.butylester. Chránící skupina může být zachována ve finální sloučenině neboje případně odstraněna technikami, známými ve stavu techniky.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou být ve formě racemátů, racemických směsí, jednotlivých enentiomerů, diastereomerních směsí a jednotlivých diastereomerů. Dále, jestliže sloučeniny podle vynálezu obsahují olefinovou dvojnou vazbu, tato vazba může mít konfiguraci (E) nebo (Z). Rovněž každé chirální centrum může mít R nebo S konfiguraci. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulkách 1a a 1b.

·· ····

·· ···· • ··

-9Tabulka 1a

	π^χΓΜ >—	v/	/# o	_r/-o T< L/
^NsJfcÍLeH,	νΠ Γ			9'°^
⁰ CM,	xAA	o	Yil	AA ⁰
''«*χχ\	UY		Zy^Ny4J
		o l		^{0 0} °
			^=N n^^N	«.c-po.
Y Γ13		f Jí		°Y°
X	XjssJ c		°X HO F	6X
Γ “vV^f íl fl ⁰	πχ	F .O >M, F-)~ f <= Pfy YsA^
4Vcq T>	y£w θΗ,οΨο CH,	Chiral OH !>	Λ Xr-ccP
	^h»^c-X	₄ 0		χΤχ z-CH N^O O ³
	oY	'^νΧ\|Γ 0	χ u	— l^A_NX^^~ýY^0_CHs
L7	óoX j {	T^⁰		XyYV·''; ⁰ UJ.. T/
6^Y LZ	ATO Yjl. ^jT Η/Γ	\|Q		rXY· óůXx
	N^O TI S .
M·		O	y°	CH, O u*
N^O O'“⁴·	/<?			N^O t/*’
líi ř z^-/^1-^·	rn			--ÁA 9 Z-/^N_CH·
' W¹	H,C 'kjA		á/CHj	\ xA. _JL ,X O
	0	w.	^{w δ u}
<ς	_ΝΠ Γτ	a	Υύϊ O CHj	Av XpOJ v-/

·· ···· • ·

- ιο-

Ν CA-VyY' ^FY V-N	0» -	^°yA> ⁰ o α-ς
yU « «Τ' Ν-^	θΓ «ί 0 CH^¹	H,C^ xA/yS/^ D UCH, O CH, *
^Λχς, ν^/	Hp^ 0 04,°^	X® N—^J
ζ<Η Jhj/cH) J Μ	r/ ^X&13 (yUj/y^ o CH	^CHj XŤO,
°Áv ο Χ^Γ^Ίί^		?ΖΊ>
AW' ⁰ \^Χ^^Νχ		of¹ ujy^crr
ο	A< ί>
	rf° ••'τχ'ϋ·.^ yp	.>xý V-o
	«Ρ-J? L>

··	····	• «		4444	• 4
•	• ·	•	•	4	4 ·	• 4
•	• ·	•	4	4 4 4	• 4
•	• ·	•	4	4	4 4
• ·	•	♦ 4		444	4 4	4 4

Q-yW	N~^	°ΥΥ^-γΧ_ΝΧΧ/«γζΧ ,XJ 0 0 <\J N^
θ' 0	N-^	Xx/ 0 ° <\ J
	VyAX i°y^ ⁰ N-^	.WP N-^
Xx>	JxnA·⁰' N—J	Χ-γ*γΙ_ΝΧ^γ^ Ο^χ\χ ^{0 0} <\J N-^
	γτΑ-θ N~^	°γ^γΧΧ/^Νγθ /UU 0 0 ÍJ
CrVoL	N-^	yU . fX
^ΆτΥΎ° ⁰	N-J	άγ-γ-γζ,Χ^γΟ yAJ · N-^
'Λχς X/	X N-⁴	XyXXr^ M N—
	X ⁰ N-^J	°γν^ΝΥ^^Ν^^ΝΥθ <\j N-^

·· ··4 ·

Ο 5 ¹	0 tX	wa^X¹ SjA
Vol L/	^-0X0 λΗ	°^x^/NAU_N\A^NyA^^N ,°ΆΑ ° °
	0^ ° ιΉ
-V-a‘_;. 0-3	hH	°ΎΑ^χΝΥ^^Ν'^^ΝΥ^^> _<yM o N—
^Val	VyA-A 0^ ° N-^	AyAAro SiA
^Arw° °	^<\Q^^NY^N^vX_F	^;ιγΑ^χΆ <θΑ · N-^
Vroj X/	^ayyⁿAA_c1 0^ °	WAX o. AA o o ¹ N-^
AW Ά O w	Α/Ά <Α ⁰ rV	UýXA N^
Vr x>	°'ιΓΥ^Ν'1Α'^,'θ''^α «Ά ° N-J	AyAVyO N—
	ArAAA 0^ ° N-⁷	WA# ° ° N—

• ♦·* ·« ·· «· •· • ·· • · · · *· · ·· ·· · 4 ·

	¹ ϊ γυ^νύ° °ΊΓΎ^νΎ^Λν^Λ> 0 <χ J τΗ	0 0 ci ÍJ
Μλ-Τχ	°ΤΎ^Ντ^^Νθ^ ° <\ J N-J	°YY^_N>CN^Ck_c, 0 ° <\J N~^
ό	¹ ? CfV N-J	.γ,α S\|J
	W/XX ⁰ ΐΉ	YY‘y^y^v° ° ° ^i_ N-^
Svr⁸'''·'·'' °	,·Α'·’^Χ hH	VYYY <j N-^
όοηΛχ Ν-^	°ΤΥ^ΝΛ^ Οχ-Μ ο V	o-YLX 0 0 <\J N*^
ύύϊΛ\- Μ	.•X^iW Ν-^	^{0 0} ÍJ
Αγγ/Λ ⁰	° Ν'¹	AyYAY
Ν-^	⁰ nH	°γγγΥΧ^ΝγΟ^
ΛτΛύ; Ν'—J	¹ ? γΠΓ^ν °YVⁿY^n^ <\ J ιΉ	^ίΎΎ^γϊ^^κ'/ι' c/-^ ° N-^

φφ φφφφ •· •· •« •· • a ·· φφφφ • · · · · · • · · φφφ < f>

• ··· φφφφ • * ♦ φφφ • φφ ·<· re

·· ···· ·· ···· ·· • · ···· · · • · · · · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · ··· •· · ·«··· · ·

*· ···· ·· ···· 44 · • · · 4444444 • · · 4 4 4 4 4 44 φ ··· 444 44444 • 4 · 444444 ·· · 44 444 44444

• · · · · ·

ΛτΑ'' N-J	XyyXXGyA cr^ ° N-^	StyCn-yY y> . . o N-'⁷
N~^	°ΎΥγ^ΌΑ^ΝγΑ ^yu o	0 0 <\J N-^
ÝytW oýU . o N-^	¹ í Π B ΆΥ π^N Ίι^ ,<K>O ° ⁰ <\J	Ϋ^γΙΧ-γΟύΙ o^^A^A o o <\J N-^
°γγ^Νγ^'_Ν ^/^^Νγ^ο^ 0 N-^	°ΊΓΥ^ΝΥ^^ΝΧθ^^ΝΥ^ o N-^	,1 oAyA^vA SiA
ArAyy N—	°γγΝγΙ_ΝΧ1^«γΟ ,ο-^Ay ° ° m N-^	°γνΥ^Ν^γζί cA °
Ay/no N—J	1 ?l lAl °ΊΓΥ π ^nZ^ⁿÁ^/N° ⁰<\J N-^	y-γΙ,Χ,-γίΧ
°Ύ^ψ^Ν-γί_Ν101. ClT ° N-^	γγγΜθχ>γΌ X °	C'\^ y^Y^x^yj ,ο-Αν^{2 0} ° Cl <\J N-^
γγ”γΙ·«Λ>- N-^	.O^AA o 0 <J N-^	<Ά °
WA-A N·^	p-ZZ^ ° ° <\J	AyXXók N—^J
50nA»^áq ° ^u	¹ S O Ci °ΥΎ n ^nA^ⁿ n^^N„O-CC ^{0 0} <\J N-^	1γγ«γΙ>Ογ0ύ,_Ν Ρ·^Ρ<^Ρ 0 0 Μ N—^J

• ·

Tabulka 1b

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Pr. č.
Benzyl 4-{2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylamino] oxalyl] a mino] -2-methylpropyl} -1 piperidinkarboxylát		535	421
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyljoxalamid	s5x ^sJ° 0 H.C ^CHs	426	422
N-[2-( 1 - Acetyl-4-piperidinyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	θγΟΙ AU-Í &H.C CH,	443	423

• · · ·

N-(2-Cyklohexyl-1,1dimethylethyl)-N'-[3-_methoxy4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	⁰ CH»	400	424
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(Nmethylanilino)ethyl]oxalamid		423	425
N-[2-(l,2,3,4-Tetrahydro-lchinolyl)-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid	¹ ?	449	426
N-[2-(4-Hydroxyfenylthio)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		442	427
N-[3-(4-Hydroxyfenyl)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	r-θ v fif ΟΗ,Ο CH,	424	598
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2-[(loxido-4-pyridyl)karboxamid] ethyl] oxalamid	N—'	454	599
N-[2-(4-Acetylbenzamid)-l, 1dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	CH,	479.1	600
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-[(4methylbenzamid)methyl]feny ljoxalamid		485.1	601

« ·

N-[3 -[(2-Methoxybenzamid) methyljfenyl] -N' - [3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		501.1	602
N-[3 - [(4-Chl orobenzamido) methyljfenyl] -N' -[3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid.	wx# O^AA O 0	505.1	603
N-[3-[[(l,3-Benzodioxol-5Yl)karboxamid]methyl]fenyl] -N'-[3 -methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyljoxalamid	Γ . I Jíl u. ΑΓ°>	515.2	604
N-[2-(2,3-Dihydro-l-indolyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		435	605
N-[2-(3,4-Dihydro-6-methyl- 2H-chinol-l-yl)-l,ldimethylethyl]-N'-[3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		463	606
N- [ 1 -(3 -B enzofuranyl)-1 methylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	Jh,C CH,	420	607
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(4fenoxypiperidin)propyl]oxala mid		507	608
N-[2-( 1 -Butyryl-4-piperidinyl)- 1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	·/	471	609
N-[2-[ 1 -(Methansulfonyl)-4pi peridinyl] -1,1 -dimethylethyl]N'-3-methoxy-4-(5-oxazolyl)	r° A Akv-f OH»C CH,	479	610

• ·

fenyljoxalamid
N-[2-[l-(B enzensulfonyl)-4piperidinyl]-1,1 -dimethylethyljN'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyljoxalamid		541	611
N-[2-(l-Isobutyryl-4piperidinyl)-1,1 -dimethylethyljN'-[3-_methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyljoxalamid	/ ohC cm»	471	612
tert-Butyl 4-[3-[[[3-methoxy-4(5-oxazolyl)anilinj oxalyl] amino] -3 -methylbutyl] -1 piperidinkarboxylát	CM, 0 CHj p I ^N * is^c \ 7 T 1 V-O o Ch,	515	613
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(4piperidinyl)propyl]oxalamid	CH, 0 ch₃ ScnMrQ Vo	415	614

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde alespoň jeden ze symbolů R², R³, R⁵ a R⁶ není vodík.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde R¹ znamená případně substituovaný oxazolový kruh.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, které mají obecný vzorec:

kde

R² až R⁸ mají význam uvedený shora; a

R⁹ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl;

R¹⁰ je vodík.

Výhodněji, výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny obecného vzorce IX, kde

R² je methoxy nebo chlor;

R³ je vodík;

R⁴je heterocyklyl, aryl nebo případně substituovaný alkyl s rozvětveným řetězcem;

R⁵ je vodík;

R⁶ je vodík;

R⁷ je vodík;

R⁸ je vodík;

R⁹ je vodík;

-25R¹⁰ je vodík.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce

kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora

R¹¹ a R¹³ jsou H nebo nižší alkyl, m=1 až 5 a

R¹² je heterocyklyl nebo aryl s podmínkou, že R¹² neznamená 4-fluorfenyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce Xla nebo Xlb jsou sloučeniny, kde

R² je methoxy, R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík a kde R¹²je případně substituovaný fenyl a případně substituovaný heteroaryl, s podmínkou, že R¹² není 4fluorfenyl.

Příklady sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1c • · · · w ·

-26Tabulka 1c

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl-; 2-(4- methylfenyl)ethyl] oxalamid	Z*'	408	302 .
N-[l, l-Dimethyl-2-(2methylfenyl)ethyl]-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	o-^CM· i ° O CH_a	408	303
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(3-pyridyl)ethyl]oxalamid	of Q uw O«,C CH,	395	304
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(3methylfenyl)ethyl]oxalamid	N^O 0- \| ⁰	408	305
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(2-thienyl)ethyl]oxalamid	-CH, r-° ?	400	306
N-[2-(4-Benzyloxy-fenyl)-1,1dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	O''™’	500	307
' N-[2-(4-Hydroxy-fenyl)-1,1- ¹ dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4- oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	^N δναϊΤ J	410	308
N-(3-Methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)-N' - [ 2 - (4 -methoxyfenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl] oxalamid	_ θΗ,ο ch,i1 iL l CM	424	309

-27·· ····

N-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-1,1dimethyl-ethyl] -N' -(3 -methoxy-4oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	A <XX	410	310
N-( 1,1 -Dimethyl-2-fenylpropyl)-N'-(3-methoxy-4-oxazol5-yl-fenyl)-oxalamid	a Jh,c chJÍX	408	311
N- [2-(3 -Hydroxy-fenyl)-1,1dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4oxazol-5 -yl-fenyl)-oxalamid	_,CH, ZT-O 0 οψ CM	410	312
N-(3 -Methoxy-4-oxazol- 5 -ylfenyl)-N'-[2-(3-methoxyfenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl]oxalamid	0^	424	313
N-[2-[4-(Kyanomethoxy)fenyl]- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methóxy- 4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		n 449	314
2-[4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2- methylpropyl]fenoxy]octová kyselina	^Λ·ΐ··ςο,,_γ.. o	468	315
2-[2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyljfenoxyjoctová kyselina	^N	468	438
2-[3-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]fenoxy]octová kyselina		468	439
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(l-oxido-4pyridyl)ethyl]oxalamid	At	411	440
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(l-oxido-3-	Aí οψ ch,	411	441

• ·

pyridyl)ethyl]oxalamid
N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(l-oxido-2- pyridyl) ethyl] oxalamid	oV	411	442
2-[3-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl)]amino]-2- methylpropyljfenoxyjoctová kyselina	₀	468	443
N-[2-(2-Benzofuranyl)-l, 1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	Λ~-Ο O'⁰'⁴’ Jh,c ch.l/ y	434	444
N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(3-methyl-2benzofuranyl)ethyl]oxalamid	_,CK o^^c chJ-ΓΛ HP	448	445
N-[2-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)- · 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	qHjC CH,\J S	464	446
N-[2-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	o 1 CH.	464	447
N-[2-(6-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1, l-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	„CH, ^Avyrv- ohp ch, V/ y—o	464	448
Benzyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyljbenzoát	/CM. o	528	449
4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl] amino] -2methylpropyl]benzoová kyselina	-¾. ^CH’^₅A_>/^OM o	438	450

Benzyl 3-[2-[[[3-methoxy-4-(5- O'xazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2- methylpropyljbenzoát	oX'. Λ.ΧίΧ-'Ό	528	451
3-[2-[[ [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyljbenzoová kyselina	li ? íj δΗ,Χούί^)	438	452
N-[2-(3 -Benzofuranyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		434	453
Benzyl 2-[2-[[[3-methoxy-4-(5- Pxazolyl)anilino]oxalyl] amino] -2methylpropyl]-5benzofurankarboxylát		568	454
2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]-5benzenfurankarboxylová kyselina	ff-o o	477.9	455
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolylfenyl]-N'-[ 1-[(4pyridyl)methyl]-lcyklopentyljoxalamid	/-o X^M>	421	456
N-[3-Methoxy-4-(5- Oxazolyl)fenyl]-N'-[l-[(l-oxido- 4-pyridyl)methyl]-1 - cyklopentyljoxalamid	o^^CM‘	437	457
N-[2-(4-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy- 4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	H.C-O	464	458
N' - [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[2-(2,6-dimethyl-4pyridyl)-1,1 -dimethylethyl] oxalamid	CH ^4C° ⁰¹ o N-’’	423.22	653

·· ·♦··

N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(2,6-dimethyl-1 -oxido-4-pyridyl) ethyl] oxalamid	0	439.3	654
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1 -[(4-pyridyl)methyl]l-cyklopropyl]oxalamid	^O	393	655
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methyl]-lcyklopropyl]oxalamid	<°j[^ ⁰ N-J	409	656
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N' - [ 1 -[(4-pyridyl)methyl] - i 1 -cyklobutyl] oxalamid	N-'	407	657
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1-[(1-oxido-4pyridyl)methyl]-1 -cyklobutyl] oxalamid	N-J	421	658
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N' - [ 1 - [(4-pyridyl)methyl] 1 -cyklohexyl]oxalamid	⁰ N-J	435	659
N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methyl]-lcyklohexyl]oxalamid	° Ν'¹	451	660
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2-(2methyl-4-pyridyl)ethyl]oxalamid		409	661
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N' -[ 1,1 -dimethyl-2-(2methyl-l-oxido-4pyridyl)ethyl]oxalamid	N-J	425	662

··♦·

2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]-5benzothiofenkarboxylová kyselina

o

494

663

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce

N—R¹⁹

R¹⁸

XII kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ jsou H nebo nižší alkyl a

R¹⁹ je alkyl, cykloalkyl, heterocyklylalkyl nebo arylalkyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce XII jsou sloučeniny, kde

R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík.

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1d dále.

··«·

99 99

-329 9

9 • 9 99

99

999 •9

Tabulka 1d

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N '[l,l-dimethyl-2-[4-[(2pyridinyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxala mid	Cr^ ⁰	500,1	316
N- [3 -Methoxy-4 -(5 -oxazolyl)fenyl] -N' [l,l-dimethýl-2-[4-[(3pyridyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxalam id	„ χΊ C, OH.C CH,	500,1	317
N-[2-[4-(2-Furfurylamino)fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		489,1	318
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N' [1,1 -dimethyl-2-[4-(2thenylamino)fenyl] ethyl] oxalamid		505,1	319
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-(2,2dimethylpropylamino)fenyl] ethyl] oxalam id	CH	479,2	320
N-[2-[4-[(lH-Imidazol-2yl)methylamino]fenyl]-1,1dimethylethyl]-N' -[3 -methoxy-4-(5 oxázolyl)fenyl] oxalamid		489,1	321
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4- [(4pyridyl)methylamino] fenyl] ethyl] oxalam id		500,1	322

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyI]-N'[1, l-dimethyl-2-[4-[(2thiazolyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxala mid		506,1	323
N-[2-[4-(3-Furfurylamino)fenylJ-1,1dimethylethyl]-N '-[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyi]oxalamid		489,1	324
N-[2-[4-[-(Hydroxymethyl)-2furfurylaminojfenyl]-1,1 -dimethylethylj- N[3 -methoxy-4-(5 - Oxazolyl)fenyl] oxalamid		519,1	325
N_[2-(4-Benzylaminofenyl)-l,ldimethylethyl]N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	UL o N-J	499,1	326
N-[2-[4-(2-Hydroxybenzylamino)fenyl]- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	O	515,1	327
N-[2-[4-(3-Kyanobenzylamino)fenylJ- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		524,1	328
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N' [1,1 -dimethyl-2-[4-[4-(3 pyridyl)benzylamino]fenyl]ethyl]oxalami d		576,2	329
N-[2-[4-(2-Fluorbenzylamino)fenylJ- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid	,<K 0 <\ J	517,1	330

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce ♦ · · • ·· • ·· • ·· ·· · ·· ···' • ·· • ···· • · ·4 • ♦· ·· ··· ·· · « ··· • ·· • · ·· • ·· *····

XIII

R²⁰ je alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce XIII jsou sloučeniny, kde

R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ _a R¹³jsou vodík.

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1e dále

Tabulka 1e

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[2-[4- (Cyklopropylkarboxamido)fenyl]l,l-dimethylethyI]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		477,1	331
N- [2- [4-(CyklobutylkarboxamidÍO) fenyl]-1,1 -dimethyIethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl oxalamid	w . Sn<\P<.	491,1	332
N- { 3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(4pi valamidofenyl)-1,1dimethylethyljoxalamid	eH	493,1	333

N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazoly l)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(lH-pyrrol2-yl)karboxamid]fenyl]ethyl] oxalamid	°	502,1	334
N-[2-[4-[(2-FuryI) karboxamidlo Jfenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- ¹ oxazolyl)fenyl]oxalamid		503,1	335
N-[2-[4-[(3-Furyl) karboxamido.Jfenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- • oxazolyl)fenyl] oxalamid '	O N—	503,1	336
N- [2- [4- [ (1 H-Imidazol-4-yl) karboxamidojfenyl] -1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	R ^H,c cm	503,1	337
N-[2-[4-[(Tetrahydro-2(RS)-furyl) karboxamidíojfenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	í',_r._ríx<yíⁿ	507,2	338
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -Ν'- [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [(2pyridyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox alamid		514,1	339
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(4-pyridyl) karboxamidojfenyljethyljoxalamid	'ri «ΑΛ I^Y V*¹	514,1	340
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν'- [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [ (2-thienyl) karboxamido]fenyl]ethyl]oxalamid	⁰	519,1	341
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(3 -thienyl)	0_ 0 «.JI

karboxamido jjfenyl] ethyl] oxalamid		519.1	342
N_[2-[4-(2-CykIopentylacetamido) ) fenyl]-l, 1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	0	519,2	343
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N' -[ 1,1 -dímethyl-2-[4-(2methylbenzamido)fenyl]ethyl]oxala mid		527,2	344
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-(4methylbenzamido)fenyl]ethyl]oxala mid	<\J	527(2	345
N-[2-[4-(Cykloheptylkarboxamid) fenyl] -1,1 -dimethylethyl] -N'-[3 methoxy ~4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		533,2	346
N-[2-[4-[(5-ísoxazolyl)karboxamido] fenyl] -1,1 -dimethylethyl] -N - [3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	a Vy/“. 1 7\| « 0^ O	504,1	347
N-[2-[4-(Cyklopentylkarboxarnid;o) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		505,2	348
N-[2-{4-[(Tetrahydro-3(RS)-furyl) karboxamido]fenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		507,1	349
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[( 1 -methyl1 1 H-pyrol-2-yl)karboxamidc]fenyl]	pH, OHC CM °ΥΎ T ^{0 w}· ⁰ N--	516,1	350

-37·· ··· · ·· ···· 00

0 0 0 0 9 0 00 ·· · 0 0 90000

0 0 9 9 9 0 0 00

0 · · · » · · * · ···

ethyl] oxalamide
' N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-(l,l-dimethyl-2-[4-[(l,2,3thiadiazol-4-yl)karboxamido]fenyl] ethyl]oxalamid	CH, 0 HC CH	521,1	351
N-[2-[4-(3-Fluorbenzamido)fenyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		531,1	352
N-[2-[4-(4-Fluorbenzamido)fenyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	CH, Ok,c ch, Γβ	531,1	353
N-[2-[4-(2- Methoxybenzamido)fenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-‘ oxazolyl)fenyl]oxalamid		543,2	354
N-[2-[4-(2-Chlorbenzamido) fenyl]-l,l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	·	547,1	355
] N-[2-(4-(3-Chlorbenzamido) ; fenyl]-l,l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	O 0 N—*	547,1	356
N-[2-[4-(4-Chlorbenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N' -[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		547,1	357
;N-[2-[4-[(lH-Indol-2-yl) ¹ karboxamidoJfenyIJ-1,1- dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid	ouxOv	552,1	358

• · · ·

-38• · · ·· · · · · • · · ···♦· ·· ···

N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] l-dimethyl-2-[4-[4(dimethylamino)benzamido]fenyl]e thyljoxalamid	σ«,	556,1	359
N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ' -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-(3,3dimethylbutyramido)] fenyl] ethyl] o xalamid		507,1	360
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[l_;l-dimethyl-2-[4-[2-(ltetrazolyl)acetamido]fenyl]ethyl]ox alamid	ťX °	519,1	361
N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(5-oxo-2(S)pyrrolidinyl)karboxamido]fenyl]eth ¹yl] oxalamid	f\ Chiral	520,1	362
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-(l, l-dimethyl-2-{4-[(5-oxo-2®pyrrolidinyl)karboxamido]fenyl]eth yl] oxalamid	CNral	520,1	363
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ’ -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(2nafthyl)karboxamido]fenyl]ethyl] ' oxalamid		563,1	364
N-[2-(4-[(6-Kyano-3-pyridyl) karboxamido]fenyl} -1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	oX ·	580,1 (M+H+ ACN)	365
N-[2-[4-(3-Methoxybenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]	Γγγ/χσΆ ⁰	543,1	366

oxalamid
N-[2-[4-(3,5-Difluorbenzamido) fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		549,1	367
N-[2-[4-[(lH-Indol-5-yl) karboxamido]fenyl]-l,ldimethylethyl ] - NU [ 3 - methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	·	552,1	368
(E)-N-[2-[4-(2-Butenamido)fenyl]- · 1, l-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	< J	477,1	369
N-[2-[4-(2-Methoxyacetamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N' -[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		481,2	370
N-[3 -methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]N'-[ ζ l-dimethyl-2-[4-[(2-methyl-3furyl)karboxamido]fenyl]ethyl]oxal amid		517,1	371
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(5-methyl-4isoxazolyl)karboxamido]fenyl]ethyl] oxalamid	ϊ ν· ΓΪ L Q aL 0	518,1	372
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ’ -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(3 -methyl-4isoxazolyl)karboxamido]fenyl] ethyl] 1 oxalamid	c«. · ΑΐΓ“Υι Úy/XÁJ ¹ - N-'	518,1	373
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(5-methyl-3 isoxazolyl)karboxamido]fenyl]ethyl] oxalamid	N--Q Ά Y ό v	518,1	374

• · · ·

-40• · · · · · ··· • · · · · · ·· ··

N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N-[l,l-dimethyl-2-[4~[(l-oxido-3pyridyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox alamid		530,1	375
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ] -N X1,1-dimethyl-2-[4-[(1-oxido-4pyridyl)karboxamido]fenyl] ethyl] ox alamid		530,1	376
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] \| -N'-[l_;l-dimethyl-2-[4-[(4,5dimethyl-2-furyl)karboxamido] fenyl]ethyl]oxalamid	H³	531,1	377
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(2,5dimethyl-2H-pyrazol-3-yl) « karboxamido]fenyl]-1,1 dimethvlethvlloxalamid		531,1	378
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν'- [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [ (3-methyl-2thienyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox ‘ alamid	i) Π ' ° ^w·	533,1	379
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[2-(3thienyl)acetamido]fenyl]ethyl]oxala mid	χγχΟΎΧ· Cr^ ⁰	533,1	380
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(4-methyl-2thienyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox alamid	o V	533,1	381
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν’- [ 1, l-dimethyl-2- [4- [(4-methyll,2,3-thiadiazol-5yl)karboxamido]fenyl]ethyl]oxalami i	CH, DHC CH pY . ..	535 ·	382

• ·

d
N-[2-[4-(4-Acetamidobenzamido) fenyl] -1,1 -dimethylethyl] -N'-[3 methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		570,1	383
N-[2-[4-(3,4-Dimethoxybenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyI]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		573,1	384
N-[2-[4-(4-Chlor-2- methoxybenzamido)fenyl]-1,1 dimethylethyI]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	Ti i » J	578,2	385
N-[2-[4-(2,6-Dichlorobenzamido) fenyl] -1,1 -dimethylethyl] -Ν' - [3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	zJ o «J	581	386
N-[2-[4-[(Bicyklo[4.2.0]okta-l(6),2,4trien >7(RS)-yl)karboxamido] fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	UYWOX	539,1	387
; N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'- [ 1,1 -dimethyl-2- [4-(2-oxo-2fenylacetamido)fenyl]ethyl]oxala mid		541,1	388
N-[2-{4-[2-(2-Fluorfenyl) acetamido]fenyl} -1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	F p, o« μ Ργ ιΓ*Υιΐ	545	389

• · «·<·

-42• · ·♦« · ♦ · · • · · · · · ···· • · · 9 9 999 9 99

9 9 9 9 9 9 99

9 99 99 9 9 9999

N-[2-{4-[2-(4-Fluorfenyl) acetamido] fenyl} -1,1 dimethylethyl)-N'-[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxalamid		545	390
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N-[2-{4-[(4-methoxy-3-thienyl) karboxamido]fenyl} -1,1 - ¹ dimethylethyl] oxalamid		549	391
N-[2-[4-(4-Acetylbenzamido) fenyl]-l,l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl] oxalamid	CH,	555,1	392
N-[2-[4-[(l,3-Benzodioxol-5-yl) karboxamido]fenyl]-l,ldimethy lethy 1]-N[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxalamid	O, o HA ch,	557,1	393
N-[2-[4-[2-(2-Chlorfenyl) acetamido] fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	a r·	561,1	394
N-[2-[4-[2-(4-Chlorfenyl) acetamido]fenyl]-l, 1 dimethylethyl] -N[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]oxalamid		561,1	395
tert-Butyl 4-[[4-[2-[[[3-methoxy-4- (5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]fenyl]karbamoyl)benz oát		613	596
4-[[4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]fenyl]karbamoyl]benz oová kyselina	yyMxrA	557	597

Zvlášt výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce

kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

R^a, R^b jsou nižší alkyl nebo R^a a R^b společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří 3 až 7 členný karbocykl, a R¹² je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl a Z je O, S nebo NR²⁸, kde R²⁸ je H nebo nižší alkyl.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou sloučeniny obecného vzorce.

·· ····

kde R , R , R⁵, R⁶, r7 _Rg θ _Ri_{0 ma}j_{f v}ý_{znam uveden}ý _shorg

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0nebo 1, m=1 až 5 a

R¹² je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce IV jsou sloučeniny, kde R² je methoxy a

R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík.

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1f¹ dále

-45Tabulka 1f¹

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3-(4-Hydroxy-fenoxy)-1,1dimethyl-propyl]-N'-(3-methoxy4-oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	O CH, IL Jx	440	396
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(4methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl] oxalamid	CH,	454	397
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(4nitrofenoxy)propyl]oxalamid	o ch ksJk II o	469	398
N-[3 -(2-Hydroxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl] -N' - [3 -methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		440	399
N-[3-(4-Amino-fenoxy)-l, 1'dtimethyl-propyl]-N'-(3-methoxy4-oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	N^O o'^	439	400
N-[3 -(4-Acetylamino-fenoxy)- 1,1 -dimethyl-propyl]-N'-(3methoxy-4-oxazol-5-yl-fenyl)oxalamid		481	401
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(3 pyridyloxy)propyl]oxalamid		425	402
N-[3 -(3 -Hydroxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	0 ^7·Ν'”γ^Νχ^'^Ο'θ'°	440	403

N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyljoxalamid	„«•O o ΔΛ o ^'ν^αυ^νχ^'^οί0'⁰	454	404
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]r-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(3nitrofenoxy)propyl]oxalamid		469	405
N-(3-(3-Aminofenoxy)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)feňyl]oxalamid	Njýo o'	439	406
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoová kyselina	nOj o'^CH1 o	468	433
2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutoxylbenzoová kyselina	O	468	434
3 -[3 -[[[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutoxy]benzoová kyselina	w^o O Ο**Όι	468	435
2-(4-(3- [ ([3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselina	AC. 0 CM; o	498	436
2-[2-(3-( [[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselina	V o	498	437
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-(l,l-dimethyl- 3 -fenoxypropyl)oxalamid	N^-0 Ó CM, U/	424	542
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(1 oxido-3-pyridyloxy)propyl]	I ^CM· O O CH, L .> N 0'	441	543

99	*···	99	9999
•	• 9	9	9	9	•	•	• ·
•	• *	9	9	999	•	•
•	• ·	9	9	9	•	•
··	•	99	999		·♦	• ·

oxalamid
N-[3-(3,4-Dihydroxyfenoxy)-l, 1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	O¹ °'^c^ ° 'yAx	456	544
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-[4(methylkarbamoyl)fenoxy]propyl ]oxalamid	⁰ °¹' o	481	545
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,4dimethoxyfenoxy)-1,1 dimethylpropyljoxalamid	A A o «<, UyA H,C'° «Η.	484	546
N-[3-[4-[(2-Hydroxyethyl) karbamoyljfenoxy] -1,1 -dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		511	547
N-[3-(3-Chlorfenoxy)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	AC. o CH, kí/	458	548
N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(3pyridyloxy)propyl]oxalamid	JU ° ^CH-	425	549
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyI]-N'-[l, l-dimethyl-3-(2pyridyloxy)propyl]oxalamid		425	550
2- [4- [3- [ [ [ 3-Methoxy-4-(5oxazoly!)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]fenyl]octová kyselina	σ'⁰'.	482	551
2-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3-	„Ch, ? N 1 1	482	552

-48·· ♦··· •c •· •· •· ·· ·· ···· ·· « · · « ·· • · · ··· ·· • · · · · r ·· • · ·· e · • ·· ··· ·· ···

methylbutoxy]fenyl]octová kyselina
4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-2methylpropoxyl]benzoová kyselina	CH, 0 CH, θ' X	454	553
4- [3 - [ [ [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilinojoxalyl] amino]-3 methylbutoxy]-2-methylbenzoová kyselina	a'™' Xrru, ^CM' OH	482	554
3-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina	o °	496	555
3-[4-[3-[[[3-Methoxy-4- (5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]- 3 -methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina	⁰ o	496	556
3-[2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy] fenyl] propionová kyselina	O CH,	496	557
2-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselina		498	558
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]-3-methylbenzoová kyselina	δΡ C«, 0	482	559
N-[3-(4-Kyano-2methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	<°j/^ ⁰ θ'»	479	560

N-[3 -(3 -Kyanofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	o·» AA o V	449,6	561
N-[3 -[4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl) fenoxy]-1,1 -dimethylpropyl]-N'[3 -methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	9 ^M»^c ** i (Γ	550,4	562
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl3-(2-morfolinofenoxy)propyl] oxalamid	p<. ůi) 0	531,4 (M + Na)⁺	563
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, 1 -dimethyl-3-[3 (dimethylamino)fenoxy) propyl] oxalamid	0 A °γ^!γ''γ^'''^Χ^^0><ϊΧΧ Z’’· O^_ Zxy O Qi,	489,6 (M + Na)⁺	564
N-[3 -(1,3 -Benzodioxol-5-yloxy)- 1, l-dimethylpropyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	? o ŮY°>	468,4	565
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,4,5trimethoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl] oxalamid	o'^cn· íy-y.Y.A? 0 CH,	514,4	566
N- [3 -Methoxy-4 -(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,5dimethoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyljoxalamid	_ZCH 0 ⁴ q. A 0 N—	506 (M + Na)⁺	567
N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5-oxo-2- naftyloxy)-1,1 -dimethylpropyl]- N' -[3 -methoxy-4-(5 - oxazolyl)fenyl] oxalamid	0 <r 0 v	492,4	568

-50···· ·· · · · · • · · · · · · · · · ·

N-[3-(2-Acetamido-5- Methylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(S-oxazolyl)fenyl] oxalamid	91 ιίη ΑΫ-τΑ-γ	517,6 (M + Na)⁺	569
N-[3 -(3 - Acetamidofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	o	503,6 (M + Na)⁺	570
N-[3 -(lH-IndoÍ-4-yíoxy)-1,1d imethylpr opyl] -N' - [3 -methoxy-4 (5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	»v Al Aí	485,2 (M + Na)⁺	571
N-[3-(2-Fluor-6- methoxyfenoxy)-1,1 dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	CH, 0 H C CH. < °'^CH> A	472,2	572
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(2oxo-2H-1 -benzopyran-7yloxy)propyl] oxalamid	íT' ‘ Ν'“*	492,4	573
N- [3 -(4- Acetyl-3 -methylfenoxy)- 1,1 -dimethylpropyl]-N'-[3~ methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	CH, CH, 0 nc 04, F\|\| °	480,2	574
(E)-N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 - [4-(3 oxo-1 -butenyl)fenoxy]propyl] oxalamid	A ‘	492,4	575
N-[3 -(3 - Acetylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 - oxazolyl)fenyl] oxalami d	9«. 9 V ™ fý ⁰	466,4	576

N-[3 -(4-Acetylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	04, CH, o HC CM. ΙΐΊ ° Vy/x-vU	466,2	577
N-[3-(4-Acetamido-2chlorfenoxy)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		515,6	578
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl3-(4-pyridyloxy)propyl]oxalamid		425	579
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(1 oxido-4-pyridyloxy)propyl] oxalamid	ό ÁÁ'-_O-	441	580
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(2,6dimethyl-4-pyridyloxy)propyl] oxalamid	_O'^CI4	453	581
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(2,6dimethyl-1 -oxido-4-pyridyloxy) propyl] oxalamid	OA	469	582
N-[2-(4-Kyanofenoxy)-l, 1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	CH, 0 CH» />00^ ° <\ J	435	583
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3 -(2-methoxy-4pyridyloxy)-1,1 -dimethylpropyl] oxalamid	.CH. o'	455	584
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4(1 H-tetrazol- 5 -yljfenoxy] ethyl]	CH, O CH /'ΓγνΆγι	478	585

-52• · · · · · • · ♦ · · · • · · · · ··· • · · · · · ·· · · »»

oxalamid
N- [3-(4-Kyanofenoxy)-1,1 dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	Ý	449	586
N-[2-(3-Kyanofenoxy)-l, 1dimethylethyl] -N' - [3 -methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	0 ^cts Ir	476	587
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[3(1 H-tetrazol-5-yl)fenoxy]ethyl] oxalamid		478	588
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-[4(lH-tetrazol-5-yl)fenoxy]propyl] oxalamid		492	589
Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-lcyklobutyljethoxyjbenzoát		570,2	590
Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-lcyklopentyljethoxyjbenzoát	A	584,3	591
Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-lcyklohexyl]ethoxy]benzoát		598,3	592
4-[2-[l-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-1 cyklopentyl]ethoxy]benzoová kyselina	0	494,2	593
4-[2-[ 1 -[[[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)ani!ino]oxalyl]amino]-lcyklohexyl]ethoxy]benzoová kyselina	o /AA ó \\J N—³	508,2	594

• · · · · · • · · • · ·	• · • · • ·	• · · · • • · ·	• · « · • ·	• ·
• * *	4 ·	•	• ·
·· *	• ·	• · ·	• ·	♦ · ♦

4-[2-[ 1 -[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl)amino]-lcyklobutyl]ethoxy]benzoová kyselina		480,2	595
Benzyl 2-methoxy-4-[3-[[[3methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoát	o	588	635
3 -Chlor-4-[3 -[ [[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoová kyselina	_ X^CM> O CH, OH O	502	636
2- Methoxy-4- [3- [ [ [3-methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]- 3- meťhylbutoxy] benzoová kyselina	O CH, 0	498	637
3-Methoxy-4-[3-[[[3-methoxy-4- (5-oxazolyl)anilino]oxalyl]aminoJ- 3-methylbutoxy]benzoová kyselina	CH, o	498	638
4-[2-[l-[[[3-Methoxy~4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-1 cyklopropyl]ethoxy]benzoová kyselině	XH, <v, . OH	« 466	639
2-Chlor-4-[3 -[[[3 -methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]benzoová kyselina	0*V CH, 0	502	640
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]-2chinolinkarboxylová kyselina	0	519	641
(cis/trans)-4- [3- [ [ [3-Methoxy-4(5-oxazolyl)ánilino]oxalyl]amino]3 - methylb utoxy ] -1 cyklohexankarboxylová kyselina	Q 0 ¹ ύγ,ΟΗ 0	474	642

(cis/trans)-4- [2-[ [ [3-Methoxy-4(5-oxazolyI)anilino]oxalyl]amino]2-methylpropoxy]-1cyklohexankarboxylová kyselina	^{1 0} 1 °YVⁿY^JI'n-V'^oy^ 0 <AyOH N-* 0	460	643
3-Fluor-4-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoová kyselina	N*~~9 o' • Á^N'^lSr^N'H^'^oyS\| o ¹ o	486	644
3 - Acetamido-4-[3 -[[[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]aminoJ3-methylbutoxy]benzoová kyselina	C? 9' 1 YS o 0 ¹ 0	525	645
3 -(Methansulfonamido)-4-[3 [[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoová kyselina	Αο η ο ' VS ^ο ην'?'· 0 ¹ ^ΑγΟΗ ο	561	646
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) ani lino] oxaly 1] amino]-3 methylbutoxy]-3,5dimethylbenzoová kyselina	nj29 ο Ο ¹ Α^ΑγΟΗ ο	496	647
3- [ 3 - [ [ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy] -2pyridinkarboxylová kyselina	ο °Υ^ΟΗ	469	648
8-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]-2chinolinkarboxylová kyselina	ΝΠφ ο °γ^ΟΗ ' ο 0 *	519	649
5-[3-[[ [ 3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]-2-indol karboxylová kyselina	H °	507	650

·· ···· 44 4444··

4·· 4· • 4 4 4 φ >44*4 • 4« 444444· ·· ♦ · · · 44 ··*4 4

-55Další výhodné sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou sloučeniny obecného

kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

R^a, R^b jsou nižší alkyl nebo R^a a R^b společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří 3 až 7 členný karbocykl, a R¹²je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce XIX jsou sloučeniny, kde R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík.

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1f² dále:

Tabulka 1f²

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyl]oxalamid		426	615
N-[2-(4-Hydroxyfenylthio)-1,1dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	N^O θ'	442	616
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl] -N'-[ 1_; 1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyl] oxalamid	cX’	440	617

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(2pyrídylthio)ethyl] oxalamid	Z)	427	618
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(2pyridylthio)propyl] oxalamid	Sv 0 CK,	441	619
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(2thienylthio)propyl] oxalamid	0'^ 0 CH,	446	620
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(2pyrimidylthio)propyl]oxalamid	0 CH,	442	621
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(4pyridylthio)propyl]oxalamid	ν^'ό 0 CH,	441	622
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(2thiazolylthio)propyl]oxalamid	0 CH,	447	623
N-[3 -(4-Hydroxyfenylthio)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	N^-Q O''⁰⁴’	456	624
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) propyljoxalamid	ZO O^’ AS · o^c ch,	462	625
N- [3 -(2-Benzo oxazolylthio)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	_CH •oa ·	481	626
N-[3-(2-Benzothiazolythio)-l, 1dimethylpropyl] -N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl]oxalamid	„CH ^~O 0 ’	497	627

Methyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropylthio]benzoát	CH, 0 CH, _N—' 0	484	628
terc.Butyl 6-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methy lbutylthio] -3 pyridinkarboxylát	O	541	629
6-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutylthio] -3 pyridinkarboxylová kyselina trifluoracetát (1:1)	/f—0 O F O ](nc Oj ll 0	485	630
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3- methylbutylthiojbenzoová kyselina	o o	484	631
N-[2-(4-Benzyloxyfenylthio)-1,1dimethylethyl]-N'- [3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	m ₀	532	664
N- [ 2- (4-Benzyloxyphenylthio) -1,1d imethylp r opyl ] - Ν’ - [ 3 - methoxy-4 (5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	0 ¹	546	665
2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutylthio] - 5benzoxazolkarboxylová kyselina	}h^c <*» \=/ CH	525	666
N-[3 -(1 H-imidazol-2-ylthio)-1,1dimethylpropyl[-N'- [3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		430	667
2-[3-[[ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutylthio]-3- 1 pyridinkarboxylová kyselina	OH	485	668

-58φ· • · φ Φ· φφ φφφ

trifluoracetát (1:1)
4-[2-[[[3-methoxy-4-(5- oxazoyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropylthiojbenzoová kyselina		470	669
2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutylthi o] -6benzoxazolylkarboxylová kyselina	o	525	670

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou sloučeniny obecného vzorce

kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹, R¹³a R²⁸ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce XX jsou sloučeniny, kde R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹¹ a R¹³ jsou vodík a R²⁸ je vodík nebo methyl.

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1f³ dále.

Název	. Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(Nmethylamino)ethyl]oxalamid	oX ₀ X) XX	423	632
N-(3-Anilino-l,l-dimethylpropyl)N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid. hydrochlorid (1:1)	___ _zCH, ’Χ,Χγ) ^{0 ch}ch	423	633
⁴‘[^3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3- methylbutylamino]benzoová kyselina	o'^CH‘ ⁿ\AA 0	467	634

kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

-60R²¹ je případně substituovaný alkyl, cykloalkyl, fenyl, heterocyklyl, případně substituovaný cykloalkylalkyl, fenylalkyl nebo heterocyklylalkyl, případně substituovaný alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný alkylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce XV jsou sloučeniny

R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³jsou vodík.

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1 g dále

Tabulka 1g

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'- [l,l-dimethyl-2(4-fenyl-l- ' piperazinyl)ethyl]oxalamid	Ajl CH 0 CH	478	407
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyloxalamid	0 '‘-O	508	408
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N' - [2- [4-(3 methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1		508	409

dimethylethyl]oxalamid
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3(4-fenyl-lpiperazinyl)propyl]oxalamid	Q b (fj)	492	410
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N' - [2- [4-(2methoxy-fenyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyl] oxalamid	i ⁰ \/ ^ονΥ^ΝΊιΑ_Ν ° ⁰ N—'	508	411
N-[2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-1,1dimethyl ethyl] -N' -[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]oxalamid	1 íi V N-^	492	412
N-[2-[(4-Benzensulfonyl)-1 piperazinyl]-l,l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	°	452	413
N-[2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-1,1 dimethyIethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	O	506	414
N-[2-[4-[4- (T rifluormethyl)fenyl] -1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	rýv CH, 0 CH,	546	459
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2- [4-(2-methylfenyl)-1 - piperazinyl] ethyl] oxalamid		492	460
N-[2-[4-(2-Fluorfenyl)-lpiperazinyl]-!, 1 -dimethylethyl] -N'- [3-methoxy-4-(5-	Γ 1 r	496	461

oxazolyl)fenyl]oxalamid
N-[2-[4-(4-Fluorfenyl-1 piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	<•9 9 9”. yvXxx JU ° · Vo	496	462
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(2methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1dimethylethyljoxalamid		508	463
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-thiofensulfonyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid	•,X> ί-φν-γίχΟ'·· ⁰	548	464
N- [3 -Methoxy-4-( 5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]ethyloxalamid	rrr ř”. ° k.	584,1	465
N-[2-[4-(4-Fluorbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazo ly l)feny 1] oxalamid	9”· 9”/\/”. í\| 'o ΛχΧ-	560.1	466
N-[2-[4-(Trifluormethansulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl)]oxalamid	t”. pc^ř ° N—'	534	467
N-[2-[4-(Isopropylsulfonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl)]oxalamid	CM, ?<. en. r f*»	508.1	468
(E)-N-[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2- - (4-(styrylsulfonyl)-1 -	vJO	568.1	469

piperazinyl] ethyl] oxalamid
N-[2-[4-(Ethansulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	O_x o	494,1	470
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2- [4-(propansulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	o	508,1	471
N-[2-[4-(3-Chlorpropansulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid		542,1	472
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, 1 -dimethyl-2[4-(o-toluensulfonyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid	cG ⁰	556,1	473
N-[2-[4-(Fluorbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl] -1,1 -dimethyl ethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	pv”’¹^] ° l cG °	560,1	474
N-[2-[4-(2-Kyanbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		567,1	475
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3,5dimethyl-4-isoxazolylsulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1-dimethylethyl]oxalamid	ζχ	561,1	476
N-[2~[4-(5-fluor-2- methylbenzensulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-	A

[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		574,1	477
N-[2-[4-(2,5- Difluorbenzensulfonyl)-1piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		578,1	478
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-( 1 -methyl-1 H-imidazoly-4sulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	< j	546,1	479
N-[2-[4-(2,6- Difluorbenzensulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	CM, 0 H,C Ch, Γ \| ₀ 1	578,1	480
N-[2-[4-(3,4- Difluorbenzensulfonyl)-1 piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	voc o	578,1	481
N-[2-[4(Cyklohexylmethansulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl] -N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl] fenyl] oxalamid	o_x ¢7 ·	562,2	482
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-fenylethansulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		570,1	483

N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(2,4dimethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]- 1,1 -dimethylethyl]oxalamid)	r· b β Γ Ail «	538	484
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2[4-(4-methylfenyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid		492	485
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(4-(2,4-dimethylfenyl)-1 piperazinyljethyljoxalamid	” já# V-O	506	486
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'- [2-[4-(3,4dimethoxyenyl)-1 -piperazinyl]1,1 -dimethylethyljoxalamid	cc Sry χΜγθ Vo	538	487
N-[2-(4-Cyklohexyl-1 -piperazinyl)- 1,1 -dimethyl ethyl] -N'-[3-methoxy-4- (5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		484,4	488
N-[2-[4-(Cyklohexylmethyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		498,2	489
N- [2- [4-(2-Methoxybenzyl)~ 1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		522,1	490
N-[2-[4-(2-Hydroxybenzyl)-1 piperazinyl] -1,1 - dimethyl ethyl] -N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		508,1	491

-66·· ···· ·· ···· • · · ····· · · ··· · · · ···· ··· ·· · · · ·· · ·· ··· ··

N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazo!yl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-methylbenzyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid	pF	506,1	492
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-(2-tenyl)-lpiperazinyljethyljoxalamid	X	498,1	493
N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2- [4-(2(RS)-fenylpropyl)-1 pi perazinyl] ethyl] oxalamid	X	520,2	494
N-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(4-pivaloyl-l- piperazinyl)ethyl]oxalamid		486,1	495
N- [2- (4-(2-Furoyl)-1 -piperazinyl] - 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4- (5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	px	496,1	496
N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-tenoyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		512,1	497
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-(3-tenoyI)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		512	498
N-[2-[4-(2-Cyklopentylacetyl)-1 piperazinyl]-1, l-dimethyl-ethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	xP	512,1	499

N-[2-[4-(Cyklohexylkarbonyl)-1 piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		512,1	500
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-methylbenzoyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid	r-A) v, j ’ϊΐΛΑ	520,1	501
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2[4-)4-methylbenzoyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		520,1	502
N-[2-[4-(Cykloheptylkarbonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		526,2	503
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[( 1 H-pyrazol-4-yl)karbonyl]-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid	·Ά~°	496,1	504
N-[2-[4-(Cyklopentylkarbonyl)-1 piperazinyl]-lJ-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		498,1	505
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -Dimethyl- 2-[4-[(1-methyl-1 H-pyrrol-2yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		509,1	506
N-[3 -Methoxy-4-(5 - oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2- [4-[(l,2,3-thiadiazol-4-yl)karbonyl]- \| l-piperazinyl]-ethyl]oxalamid	X	514,1	507

-68♦· ····

N-[2-[4-(3-Fluorbenzoyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	o	524,1	508
N-[2- [4-(4-Fluorbenzoyl)-1 piperazinyl]-l, l-dimethylethyl]-N [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenvlloxalamid		524,1	509
N-[2-[4-(Cyklopropylkarbonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	°yÍX θ'*	470,1	510
N-[2-[4-(Cyklohexylacetyl)-lp i p erazinyl] -1,1 -dimethylethyl] -N' [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyll oxalamid	z-SY ·*= rjíA	526,2	511
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-(4-(3,3dimethylbutyryl)-1 -piperazinyl]-1,1dimethylethyl]oxalamid	X f Τζθ	500,2	512
N-[2-[4-(3-Hydroxy-2,2dimethylpropionyl)-1 -piperazinylj1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy-4(5 -oxazoiyl)fenyl] oxalamid	_H, »-rS· O ^f	502,1	513
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(3-methyl-2-furoyl)-1piperazinyl] ethyl] oxalamid		510,1	514
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-methyl-3-furoyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		510,1	515

-69·· ·«·· ♦♦ •· •· •· ·· ·· ···· ·· • · ·9 • · ··· «9 ♦ ·♦· · ··· • · · · ·9 • ·· ···9·

N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'- [ 1,1 -dimethyl-2[4-(5-methyl- lH-pýrazol-3 yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		510,1	516
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2[4-(5-methyl-4- i soxazoly)karbonyl] -1 piperazinyljethyljoxalamid		511,1	517
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-(5-methyl-3isoxazoly)karbonyl]-1 piperazinyllethylloxalamid	o >víx. ^N °	511,1	518
N- [2-[4-(4-Aminobenzoyl)-1 piperazinyl]-l,l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- . oxazolyl)fenyl] oxalamid		521,1	519
N-[2-[4-(2-Hydroxybenzoyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid		522,1	520
N-[2-[4-(4-Hydroxybenzoyl)-lpiperazinyl] - l·, 1 -dimethylethyl] -N' [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		. 522,1	521
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N '-[1,1 -dimethyl-2[4-[(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3 yl)karbonyl]-l- p i peraziny 1] ethyl] oxalamid		524,1	522

• · · ·· ···· • · · ····· · · ···

N- [3-Methoxy-4-(5oxazolyl)feny 1] -N'- [ 1,1 -dimethyl-2[4 - (3 - methyl- 2 -thenoyl) -1 piperazinyl] ethyl] oxalamid·		526,1	523
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2[4-(4-methyl-2-thenoyl)-lpiperazinyl] ethyl] oxalamid.		526,1	524
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2,2,3,3 -tetramethyl-1 cyklopropyl)karbonyl]-1piperazinyl] ethyl] oxalamid		526,2	525
N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-[(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5yl)karbonyl]-l- pip erazinyl] ethyl] oxalamid		528,1	526
N-[2-[4-(3-Kyanobenzoyl)-1piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		531,1	527
N-[2-[4-[(Bicyklo[4.2.0]okta- 1 (6), 2,4-trien-7-yl)karbobnyl]-1 piperazinyl]-1,2-dimethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		532,1	528
N-[2-[4-(3-Hydroxybenzoyl)-1piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	O OH	522,1	529

• · · ·

N-[ 2-[4-(2-Ethylbutyl)-1 piperazinyl]-1,1-dimethylethyl]-FTAmethoxy-éýSoxazolyl)fenyl]oxalamid	yV	486,1	530
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-. (4-(2-fenylethyl)-1 piperazinyljethyljoxalamid	ÍA	506,2	531
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[3-(methyl thio)propyl]-lpiperazinyl] ethyl] oxalamid	H_C OH.CCH, f )	490,1	532
N- [2- ]4-(2,6-Difluorobenzyl)-1 piperazinyl ] -1,1 -dimethylethyl] -Ν’ [3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid		528,1	533
N-[2-[4-(3-Furfuryl)-l-piperazinyl]l,l-dimethylethyl]-N'-[3-inethoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		482,1	534
N-[2-[4-[(2-Benzofuranyl)methyl]- 1 -piperazinyl]-l, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl)]oxalamid		532,1	535
N-[2-[4-(2-Kyanobenzyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		517,1	536
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3,3dimethylbutyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyl]oxalamid	ýX <Ά	486,2	537

N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N1,1 -dimethyl-2- [4-[(2-chinolinyl)methyl]-1 piperazinyljethyljoxalamid		543,2	538
terc.Butyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl] -1 -piperazinacetát	“yA CK O CM. ('''W	516	539
trifluoracetát 4-[2-[[[3-Methoxy- 4-(5 -oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2-methylpropyl]-l -piperazinoctové kyseliny (1:1)	V* V	460	540
N-[2-[4-(Cyklopropylmethyl)-lpiperazinyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxal amid	-Y 0 *	456	541
terc.Butyl 4-[4-[2-[[[3-methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl] -1 -piperazinyl] benzoát	' . ? í <7^ «A 0 vo	578	651
trifluoracetát 4-[4-[2-[[[3 -methoxy4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl] amino]-2-methylpropyl]-l piperazinyljbenzoové kyseliny	fpn \| Ϊ i ⁰ _fAoh VO F	522	652

kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹³mají význam uvedený shora,

R²², R²³, R²⁴, R²⁵ a R²⁶jsou H nebo nižší alkyl,

R²⁷ je alkyl, aryl, heterocyklyl, alkoxy, aryloxy, heterocyklyloxy.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce XVI jsou sloučeniny, kde

R² je methoxy, R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹³, R²² r²³ r²< r²s a r²6jsou vodík

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1 h dále:

Tabulka 1h

Název	Struktura	ME(ES) (M+H)⁺	Př. č.
Fenyl [3-[[[4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl] karbamát	XT⁰ H,C ^N	487	415
N-[3-[(3- Fluorbenzamido)methyl]fenyl]-N - [3-methoxy-4-(5-	? a n	489	416

-74• · ··· · ·· ·· · ·

oxazolyl)fenyl] oxalamid
N-[3-[(3- Chlorobenzamido)methyl]fenyl]-N'- ^;[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	0 (Al (Ά	505	417
N-[3-[(3- Methoxybenzamido)methyl]fenyl]- N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid	°	501,2	418
N-[3-[(3,4- Dimethoxybenzamido)methyl]fenyl]- ] -N’-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	s íAi (Af° 0 0 CH, M	531,2	419
N-[3-[(3- Kyanobenzamido)methyl]íenyl]- N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid		496,1	420

XVII kde R²,R³, R⁵, R⁶, r⁷ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a IR¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl,

R¹² je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce XVII jsou sloučeniny, kde

R² je methoxy, R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík a kde R¹² je případně substituovaný fenyl nebo

kde R²¹ má význam uvedený shora.

Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v tabulce 1 i dále:

Tabulka 1 i

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N- [3 -Methoxy-4-(4oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(4-fenyl-lpiperazinyl)ethyl]oxalamid	s ?*	478	428
N-[2-(4-Benzyloxyfenyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy-4(4-oxazolyl)fenyl]oxalamid		500	429

N-[2-(4-Hydroxyfenyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(4-oxazolyl)fenyl] oxalamid		410	430
N - [ 3-Methoxy-4- (4oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl] 1, l-dimethylethyl]oxalamid		508	431
N- [3 -Methoxy-4-(2-methyl-4oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methdxyfenyl)-1 -piperazinylj1,1 -dimethylethyljoxal^mid	ΧΎ° 1 O , °	522,4	432

Sloučeniny obecného vzorce IV a Vlil, které jsou meziprodukty u předchozích postupů jsou nové a jsou poskytovány také předkládaným vynálezem.

Reakční schéma A

R²		O	Kopulace		R²
^R’ri	,R³ ₊	_ΜθΟ^Λγ^α -		k	Ar	'^R3O
	^xnr⁷h	0		R⁶^	¥
R⁵					R⁵	^R 0
(II)		i,	Kopulace a	(lil)		Hydrolýza
	R² I	il,	Případně		R² I
Rk		'^R3O	modifikace	Rk	íA
R⁶ (1)	R⁵	>/y^nr,r'	HNR⁴R⁸ (V)	R⁶^ (IV)	v R⁵	Wⁿ 0

	♦ · toto··		• to	• to · ·		··
•	• ·	•	•	•	•	•	• ·
•	• ·	•	•	···	•	•
•	• ·	•	•	•	•	•
	·· ·		• ·	• · ·		··	• ·

Podle reakčního schématu A, první stupeň zahrnuje kopulaci sloučeniny obecného vzorce II s aktivovaným oxalylovým derivátem, jako je methylchloroxoacetát, za získání sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se může provést konvenčním způsobem, vhodně v organickém rozpouštědle, které je inertní při reakčních podmínkách a v přítomnosti organické báze, při teplotě okolo 0 °C do teploty místnosti. Vhodná rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky, například dichlormethan. Jako příklady vhodných bází, které se mohou použít se uvádí pyridin a tri(nižší alkyl)aminy, například triethylamin.

Následná hydrolýza sloučeniny obecného vzorce III za vzniku kyseliny obecného vzorce IV se může provést působením roztoku hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je volný methanol.

Alternativně, sloučenina obecného vzorce II se může kopulovat s terc.butylchloroxoacetátem a následným působením kyseliny k odstranění terc.butylové skupiny se získá sloučenina obecného vzorce IV.

Sloučenina obecného vzorce IV se potom kopuluje s aminovou sloučeninou obecného vzorce V za použití standardních peptidových kopulačních reakčních složek, jako je hydroxybenzotriazol, v přítomnosti 1 -ethyl-3-(3dimethylaminopropyljkarbodiimid hydrochloridu za získání oxamidové sloučeniny obecného vzorce I.

Po tomto kopulačním stupni, se mohou R skupiny vzniklé sloučeniny dále modifikovat technikami známými ve stavu techniky, například funkční skupiny mohou být alterovány a/nebo převedeny na jiné skupiny.

Reakční schéma B .

• 4 4444 ·♦ 444444

4 4 4 4 4···

4 4 4 4 ··· 44 · · ·φ4444 · 44 444 44444

Podle reakčního schématu B, první stupeň zahrnuje kopulaci sloučeniny obecného vzorce VI s aktivovaným oxalylovým derivátem, jako je methylchloroxoacetát, za získání sloučeniny obecného vzorce VII. Reakce se provede způsobem, který je popsán shora pro vznik sloučeniny obecného vzorce III ze sloučeniny obecného vzorce II.

Následná hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VII za vzniku kyseliny obecného vzorce Vlil se může provést jak je popsáno shora pro hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce III.

Alternativně, sloučenina obecného vzorce VI se může kopulovat s terc.butylchloroxoacetátem a následným působením kyseliny k odstranění terc.butylové skupiny se získá sloučenina obecného vzorce Vlil.

Sloučenina obecného vzorce Vlil se potom kopuluje s aminovou sloučeninou obecného vzorce V za získání oxamidové sloučeniny obecného vzorce IX za podmínek popsaných shora pro kopulaci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V.

	··	····		• Φ	····	··
•	•	«	•	•	•	• ·	• ·
•	•	•	•	•	··	• ·
•	•	•	•	•	•	• ♦
	··	•		··		• Φ	··

Reakční schéma C

NR⁴R⁸

nr⁴r⁸

Alternativně se připraví sloučenina obecného vzorce I kopulací sloučeniny obecného vzorce II s s oxalamovou kyselinou obecného vzorce X za použití standardních peptidových kopulačních reakčních složek, jako je hydroxybenzotriazol v přítomnosti 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu, za vzniku oxamidové sloučeniny obecného vzorce I.

Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou inhibitory IMPDH enzymu jak in vivo tak in vitro a mohou být použity k regulaci a prevenci stavů nebo nemocí zprostředkovaných IMPDH.

• · ···· ·· · · · · · 4 • · · · · · · · · ·· 4 ····· · ·

Aktivita IMPDH může být zkoumána za použití adaptace metody, kterou popsal Carr [S. Carr a kol., J. Biol. chem. 268, str. 27286 (1993)], uváděné zde jako odkaz. Aktivita IMPDH může být měřena spektrofotometricky sledováním nárůstu absorbance při 340 nm následkem tvorby NADH (ε340 je 6220 M-1cm'¹) při redukci NAD. Reakční směs IMPDH obsahovala 0,1 M Tris pH 8,0, 0,1M KCI, 1 mM DTT, 3 mM EDTA, 100 mM IMP a 100 mM NAD. Reakce se iniciuje přidáním IMPDH (lidský typ II) do konečné koncentrace ve zkoušce mezi 1 nM a 5 nM s ohledem na tetramer IMPDH. Počáteční rychlost se měří následujícím lineárním zvýšením absorbance při 340 nm při 37 °C po dobu 45 minut. Odečítání se provádí za použití spektrometru Spetromax 190 (Molecular Devices) v 96 jamkové plotně s konečným reakčním objemem 200 μΙ.

Pro inhibiční zkušební analýzu se sloučenina rozpustí v DMSO na konečnou koncentraci 10 mM a přidá se k počáteční reakční směsi v množství 5 μΙ a získá se finální 2,5% koncentrace v DMSO. Enzymová reakce se iniciuje přidáním IMPDH a počáteční rychlost se měří jak je uvedeno shora . Stanovení IC50 se provede měřením počátečních rychlostí v přítomnosti 10 koncentracích inhibitoru a zpracováním dat za použití 4 parametrové křivky s využitím Softmax pro software (Molecular Devices).

Výhodné sloučeniny podle vynálezu testované ve shora uvedené zkoušce mají hodnotu IC50 do 500 nM, tj. 0,5 μΜ.

Specifické příklady hodnot ICsopro výhodné sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 2 dále:

Tabulka 2

Sloučenina vzorce I

IC₅₀

• · · · • · • ·

	(μΜ)
	ter.Butyl[3 -[[3 -methoxy-4-(5oxazolyl anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát	0,036
QH, θ 9N ^h>^c i Ϊ Ύ L>	N-terc.Butyl-N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid	0,037
rYO ^c~ WW íA	[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] benzyl] karbamová kyselina, tetrahydro-3 (S)-furyl ester	0,044
/Ά	N-[3-(Benzamidomethyl)fenyl]-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	0,013
	Izopropyl [3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl anilino] oxalyl] amino]benzyl]karbamát	0,033
cAyA oA	N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]- N' -(1 -methyl-1 -fenylethyl)oxalamid	0,03
-Υτς	N-( 1,1 -Dimethylpropyl)-N'-[3 methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	0,031
MW	N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] N'-( 1,1,3,3 -tetramethylbutyl)oxalamid	0,034
.CH, AA o TAVY **H,C CH₃	N-( 1,1-Dimethylpropargyl)-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	0,048

• · · ·

O CH,	N-(2-Hydroxy-1,1 -dimethylethyl)-N'[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxalamid	0,072
z-n n'’	N-( 1,1 -Dimethyl-2-fenylethyl)-N'-[3 methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	0,015
rro	Fenyl [3 - [ [ [4-(5 -oxazolyl)anilino] oxalyl]amino]benzyl]karbamát	0,011
	N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]- N'-[3-[(fenylkarbamoyl)methyl] fenyl] oxalamid	0,035
ř^4<\/^ lí Ίΐ ^N iT f^⁰⁴* ° 0 CH, <\J N-^	terc.Butyl [2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]karbamát	0,075
9^hj 9 H,C CH, γγΆ^Η· Ο-χ/Χ^^{1 0} HO F M	N-(2-Amino-1,1 -dimethylethyI)-N'-[3 methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxa!amid, trifluoracetát (1:1)	0,097
O cn» NZXj''·⁰ά-	N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]- N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(4-nitrofenyl) ethyl]oxalamid	0,010
&vo2 o	N-[3 -(Aminomethyl)fenyl]-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid, trifluoracetát (1:1)	0,233
rY^· ^VxxL X/	Methyl [3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalylino]benzyl]karbamát	0,121

• · · ·

- 83 • · · ··· ··· • · · e · ·«· ·« • · ·« · « · · ·· * 9· ··· · · · « ·

°	N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenylj- ' N'-(3-pyridyl)oxalamid	0,277
	N-[3- [ (Benzenesulfonamido)methyljphenylj - N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	0,125
ν-“-Χ2γ·γγ· ° .i	N-(2-Dimethylamino-1,1dimethylethyl)-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid, hydrochlorid (1:1)	0,17
	N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenylj- N '-[1 -methyl-1(methylkarbamoyl)ethyl]oxalamid	0,199
	N-terc.Butyl-N'-[3-chlor-4-(5- óxazolyl)fenyl] oxalamid	0,169
	N-terc.Butyl-N'-[3-methoxy-4-(4oxazolyl)fenyl] oxalamid	0,46

Sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou kyselinami mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s bázemi, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý a hydroxid horečnatý a podobně; s organickými bázemi, jako je například N-ethylpiperidin, dibenzylamin a podobně. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které jsou bázemi mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíkóvá, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou a kyselinou fosforečnou a podobně, a s organickými kyselinami, například kyselinou octovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou methansulfonovou a kyselinou p-toluensulfonovou a podobně. Tvorba a izolace takových solí se může provést způsoby známými ve stavu techniky.

4·«

Oxamidové deriváty poskytované předkládaným vynálezem (tj. sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli) se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat enterálně, například orálně ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nazálně, například ve formě nazálních sprejů. Mohou se také podávat rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně (například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně), například ve formě injekčních roztoků.

Pro přípravu farmaceutických prostředků mohou být oxamidové deriváty formulovány s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Jako nosiče pro taplety, povlečené tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle se mohou použít jako nosiče laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly a podobně. V závislosti na povaze aktivní složky se však nemusí použít žádný nosič, nicméně v případě měkkých želatinových kapslí je nosič vyžadován. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobně. Vhodné nosiče pro přípravu injekčních roztoků jsou například voda, fyziologický roztok, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobně. Pro přípravu čípků jsou vhodné přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly a podobně.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také být ve formě formulací s dlouhodobým uvolňováním nebo ostatních vhodných formulací.

Farmaceutické prostředky také mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky aktivní látky, jako jsou imunosupresanty a chemoterapeutická činidla, protivirová činidla, antibiotika, antiparazitická činidla, antifungální činidla, a/nebo antivaskulární hyperproliferační činidla. Výhodné činidlo, které se může použít se sloučeninami podle předkládaného vynálezu je interferon nebo jeho deriváty, jako jsou konjugáty s polyethylenglykolem.

• · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · • · · ····· · ·

Předmětem vynálezu jsou také léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli a terapeuticky přijatelný nosič, rovněž postupy pro přípravu takových léčiv jsou předmětem předkládaného vynálezu. Tento postup zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli do galenické formy podání společně s terapeuticky inertním nosičovým materiálem a jedním nebo více dalšími terapeuticky aktivními látkami.

Další objekt předkládaného vynálezu zahrnuje použití oxamidových derivátů podle vynálezu k léčbě stavů nebo nemocí spojených s imunitou, virových nemocí, bakteriálních nemocí, parazitických nemocí, zánětu, zánětlivé nemoci, hyperproliferační vaskulární nemoci, nádorů nebo rakoviny. Dávky se mohou lišit v širokém rozsahu a mohou být upraveny podle individuálních požadavků do konkrétní dávky. Výhodné jsou dávky v rozsahu od okolo 0,01 do okolo 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně (výhodně 0,5-0,75 mg/kg/den) v monoterapii a/nebo v kombinační terapii, podávané 1 až 5 krát denně. Aktivní složka může být kombinována s nosičovým materiálem, typický prostředek bude obsahovat od okolo 5 % do 95 % aktivní složky (hmotnost/hmotnost) (výhodně od okolo 20 % až 80 % aktivní složky). Denní dávka může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do několika dílčích dávek.

Sloučeniny nebo prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být pro použití v monoterapii a/nebo kombinační terapii, tj léčba může být spojena s podáním jednoho nebo více dalších terapeuticky aktivních látek. Když je léčba kombinační terapií, podání může být současné nebo sekvenční s ohledem na oxamidový derivát podle vynálezu. Tak současné podání, jak se zde používá zahrnuje podání činidel ve spojení nebo kombinaci, nebo po sobě.

Je třeba vzít v úvahu, že odkazy na léčbu zahrnují také profylaxi a rovněž léčbu existujících stavů. Léčba nemoci nebo stavu, jak se zde používá zahrnuje také prevenci, inhibici, regresi, reverzi nebo zmírnění nemoci nebo stavu nebo jejich klinických symptomů. Výraz „subjekt“ jak se zde používá, zahrnuje živočichy, včetně lidí a dalších savců.

Následující příklady ilustrují vynález

9· ···· ·» ···· ·· • · · · · · ·· · • · · · · · · · · ·

Pokud se týká výchozích materiálů, jedná se o známé sloučeniny a některé mohou být získány od komerčních dodavatelů. Další výchozí materiály, které jsou známé a jejich analogy mohou být připraveny způsoby, které jsou známé ve stavu techniky. Příklady sloučenin, které jsou dostupné od komerčních dodavatelů a citace k získání dalších sloučenin a jejich analogů jsou následující:

Sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce VI se získají od komerčních dodavatelů (například 4-(5-oxazolyl)anilin, Maybridge, číslo katalogu DEP 00120) nebo se připraví adaptací metod popsaných v publikované patentové přihlášce WO 974002 nebo se připraví adaptací metod které popsal Palacz a kol., FEBS Lett., 1984, 176(2), 365-370.

Sloučeniny obecného vzorce V se získají z komerčních zdrojů (například terc.butylamin, číslo katalogu Aldrich B8,920-5; Cumylamin, TCI-US katalog číslo C1293) nebo se připraví adaptací metod, které popsal Kazuo Achiwa a kol., Chem.Pharm.Bull., 1998, 46(4), 697-670.

Sloučeniny obecného vzorce X se připraví adaptace metod popsané v Minisci a kol., J. Org. Chem., 1995, 60(17), 5430-5433.

Příklady komerčně dostupných reakčních složek zahrnují ty, které se používají v příkladu 7, 10 a 11, (2-methoxy-4-nitrobenzoová kyselina, číslo katalogu Aldrich 42,291-6; terc.butyloctová kyselina, číslo katalogu AldrichB8,840-3; a ptoluenaldehyd, číslo katalogu Aldrich T3,560-2).

NMR spektra byla zaznamenána na spektrometru Bruker DRX 400 MHz při teplotě 300 K.

„(M+;EI), hmotnostní spektra byla zaznamenána s použitím bombardování elektronů (El) na TERMOQUEST MAT95 S se zdrojem teploty 200 °C. Ostatní hmotnostní spektra byla zaznamenána při podmínkách ESI (electrospray ionisation spectra) na následujícím zařízení:

a) THERMOQUEST SSQ 7000 [rozpouštědlo 0,085% TFA ve směsi acetonitril/voda; průtoková rychlost 100 mikrolitrů/minutu; kapilární 250 °C; napětí při stříkání 5KV; plynový obal 0,56 MPa], nebo

b) sytém LC-MS (kapalinový chromatograf spojený s hmotnostním spektrem) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY nebo MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY [rozpouštědlo 0,1% TFA ve vodě nebo 0,085% TFA ve směsi 9% acetonitril voda nebo 0,085% TFA v acetonitrilu].

Pokud není uvedeno jinak, hodnoty hmotnostní spektroskopie zapsané ve sloupci MS (ES) se vztahují k hodnotám (M+H)⁺, pokud nejsou uvedeny jako (M⁺; El).

Příklad 1

N-terc.Butyl-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

Příklad 1. Alternativní syntézy

4444 44 ······ • · 4 4 · 44« · 4 4···· ·4

Roztok 26 mg (0,1 mmol) N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny, 15 mg (0,2 mmol) terciárního butylaminu, 28 mg (0,15 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 15 mg (0,11 mmol) 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu v 1 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a poté se zředí s ethylacetátem a promyje 2H kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Zbývající roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se trituruje směsí diethyletheru a benzínu (1:1) a sebere filtrací a získá se 11 mg N-terc.butyl-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 318,0 [M+H]⁺.

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) 5,7 g (30 mmol) 3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilinu a 3,33 g (33 mmol) triethylaminu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 3,86 g (31,5 mmol) methyloxalylchloridu v 10 ml dichlormethanu a zbývající směs se míchá 1 hodinu a poté se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Sražené pevné látky se seberou filtrací a promyjí dichlormethanem a vodou a získá se 6,2 g methyl N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamátu jako žlutá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,48 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,68 (1H, d), 8,39 (1H, s), 10,92 (1H, s).

ii) 6,2 g (22,46 mmol) methyl N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamátu a 1,2 g (30 mmol) hydroxidu sodného se zahřívá při zpětném toku v 240 ml směsi methanolu a vody (1:1)2 hodiny, poté se ochladí, filtruje a okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Sražená pevná látka se sebere filtrací a promyje vodou, acetonem a diethyletherem a získá se 5,1 g N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny jako bledě žlutá pevná látka. MS: m/e 262,9 [M+H]⁺.

Alternativně se může připravit N-terc.Butyl-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid následovně:

·· ···· 9» ····'·-' '''·'···*' • · Λ · · · ΦΦΦΦ • · · ΦΦΦΦ» Φ * φ • · Φ φφφ φ φ · φ φ • ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ • · 9 ΦΦΦΦΦ φφ φφφ

Roztok 95 mg (0,5 mmol) 3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilinu, 73 mg (0,5 mmol) Nterc.butyloxalamové kyseliny, 134 mg (0,7 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu a 75 mg (0,55 ml) 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu v 4 ml dichlormethanu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs se promyje 2M nasycenou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se trituruje s benzínem a sebere filtrací a získá se 128 mg N-terc.butyl-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako bledě žlutá pevná látka. MS: 318 [M+H]⁺.

Příklad 2 tec.Butyl [3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát

EDAQ HOAt

Směs 2,04 g (7,79 mmol) N-(3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny, připravené podle postupu popsaném příkladu 1 shora, 1,9 g (8,56 mmol) terc.butyl (3-aminobenzyl)karbamátu, 1,8 g (9,4 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu a 1,3 g (9,6 mmol) 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu v 30 ml dimethylformamidu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Zbývající sraženina se seber filtrací a promyje dichlormethánem a získá se 1,8 g terc.butyl [3-[[[3-methoxy4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamátu jako bílá pevná látka. MS: m/e 466 M⁺.

Příklad 3

N-[3-(Aminomethyl)fenyl-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetát

TFA

----->-

.TFA mg (0,032 mmol) terc.butyl [3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamátu, připraveného podle postupu popsané v příkladu 2 shora, se rozpouští v 1 ml dichlormethanu a 1 ml kyseliny trifluoroctové 5 minut při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha a zbytek se zpracuje diethyletherem a sebere filtrací a získá se 11 mg N-[3-(aminomethylfenylJN'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetátu jako bílá pevná látka. MS: m/e 408 [M+H+MeCNf.

Příklad 4

N-[3-(Benzamidomethyl)fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

mg (0,21 mmol) benzoylchloridu se přidá k roztoku 100 mg (0,21 mmol) N-[3(aminomethyl)fenyl]-N’-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetátu, připraveném podle postupu posaném v příkladu 3 shora, a 46 mg (0,46 mmol) triethylaminu ve směsi 2 ml dimethylformamidu a 5 ml dichlormethanu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:1) jako eluentu. Po trituraci s diethyletherem se získá 45 mg N-[3-(benzamidomethyl)fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 471,0 [M+H]⁺.

Příklad 5

N-[3-[(Benzensulfonamido)methyl]fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

Postupem analogickým k tomu, který je popsán v příkladě 4, ale s tím rozdílem, že benzoylchlorid je nahrazen fenylsulfonychloridemm, se získá N-[3[(benzensulfonylamido)methyl]fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidjako bílá pevná látka. MS: m/e 507 [M+H]⁺.

Příklad 6

Methyl [3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxazolyl]aminobenzyl]karbamát

CICQMe b₃n

Postupem analogickým k tomu, který je popsán v příkladě 4, ale s tím rozdílem, že benzoylchlorid je nahrazen chlorformiátem, se získá methyl [3-[[[3-methoxy-4-(593 ·· ···· ·· ···· ·· • · ···· · · · • · · · · *·· « · • · · ·· » · · · ·· 9 99 991 99 999 oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát jako bílá pevná látka. MS: m/e 425 [M+Hf.

Příklad 7

N-terc.Butyl-N'-[3-methoxy-4-(4-oxazolyl)fenyl]oxalamid

CO₂H

SnCI₂

NHOCCONH^lBu

HO₂C.CONH^tBu

-------------->EDAC

CO^JOMe Me

NHOCCONH^lBu

NHOCCONH^u	NHOCCONH^u
PTMAT fA	hcoonh₄ -	Λ
VOMe	HCOOH	ψΌΜθ
ČOCH₂Br		0-^

Směs 371 mg (1 mmol) N-[4-(bromacetyl)-3-methoxyfenyl]-N'-terc.butyloxalamidu a 315 mg (5 mmol) formiátu amonného se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku v 10 ml kyseliny mravenčí, poté ochladí a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 2M hydroxidem sodným a suší nad síranem hořečnatým. Roztok se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ·· ···· ·♦ ···· ·· • · · · · · ♦ · · • · · ····· · * • · · · · ···· ·· · «· ·♦· ·· ··· benzínu (7:18) jako eluentu. Po trituraci směsí diethyletheru a benzínu (1:1) se získá 65 mg N-terc.butyl-N'-[3-methoxy-4-(4-oxazoyl)fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 318 [M+H]⁺.

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) Směs 3,94 g (20 mmol) 2-methoxy-4-nitrobenzoové kyseliny, 3,9 g (40 mmol) N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu, 5,73 (29,92 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu, 3,37 g (22 mmol) 1-hydroxabenzotriazolhydrátu a 5,06 g (44 mmol) N-ethylmorfolinu v 50 ml dichlormethanu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, poté se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným hydrogenuhličitanem. Vzniklý roztok se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha, zbytek se trituruje s diethyletherem, sebere filtrací a získá se 3,95 g N,Odimethyl 2-methoxy-4-nitrobenzohydroxamátu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 3,37 (3H, s), 3,48 (3H,s), 3,97 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,91 (1H, dd).

ii) Směs 1,2 g (5 mmol) Ν,Ο-dimethyl 2-methoxy-4-nitrobenzohydroxamátu a 4,75 g (25 mmol) chloridu cínatého v 40 ml ethanolu se zahřívá 30 minut pří teplotě 80 °C, poté se ochladí a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje 2M hydroxidem sodným a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a získá se 960 mg Ν,Ο-dimethyl 4-amino-2-methoxybenzohydroxamátu jako ne zcela bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 3,25 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,22 (1H, d), 6,28 (1H, dd), 7,09 (1H, d).

iii) Směs 700 mg (3,33 mmol) Ν,Ο-dimethyl 4-amino-2-methoxybenzohydroxamátu, 483 mg (3,33 mmol) N-terc.butyloxalamové kyseliny, 600 mg (3,92 mmol) 1hydroxybenzotriazolhydrátu a 960 mg (5,01 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu v 15 ml dichlormethanu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (3:1) jako eluentu a získá se 960 mg Ν,Ο-dimethyl 495 ·· ·♦·· 99 ··♦· ·· • · · · · · 9 9 9 • · ♦ · · ··· · · • · · · · · · · · ·· · ·· ··· ·· ·>· [[(terc.butylamino)oxalyl]amino]-2-methoxybenzohydroxamátu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 1,46 (9H, s), 3,25 - 3,4 (3H, široký s), 3,45 - 3,65 (3H, široký s), 3,89 (3H, s), 7,08 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,53 (1H, d), 9,40 (1H,s).

iv) 3,1 ml (4,34 mmol) 1,4 M methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu se během 1 hodiny po částech přidá k roztoku 337 mg (1 mmol) N,O-dimethyl 4[[(terc.butylamino)oxalyl]amino]-2-methoxybenzohydroxamátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se zředí s diethyletherem a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (3:7) jako eluentu a získá se 255 mg N-(4-acetyl-3-methoxyfenyl)-N'terc.butyloxalamidu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) 5: 1,45 (9H, s), 2,61 (13H, s), 3,96 (3H, s), 7,03 (1H, dd), 7,43 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,82 (1H, d), 9,47 (1H, s).

v) 320 mg (0,85 mmol) fenyltrimethylamoniumtribromidu se přidá po částech během 10 minut k míchanému roztoku 247 mg (0,85 mmol) N-(4-acetyl-3-methoxyfenyl)-N'terc.butyloxalamidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se přidá dalších 100 mg (0,26 mmol) fenyltrimethylamoniumtribromidu. Vzniklá suspenze se zředí s diethyletherem, promyje vodou a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá guma, která se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve 0,5% methanolu v dichlormethanu a poté 1% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Produkt se rozpustí ve směsi diethyletheru a benzínu (2:1) a zbývající krystaly se seberou filtrací a získá se 135 mg N-[4-(bromacetyl)-3methoxyfenyl]-N'-terč, butyloxalamidu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 1,44 (9H, s), 3,99 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7,06 (1H, dd), 7,42 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,93 (1H, d), 9,51 (1H, s).

Příklady 8-11 ·· ·♦♦· ·♦ ···· ·· • · » · · · · • · · · 9 · · · ·

Příklad 8 terc.Butyl [2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyljkarbamát mg (0,87 mmol) terc.butyl (2-amino-2-methylpropyl)karbamátu, 207 mg (1,05 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu, 166 mg (1,08 mmol) 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu a 200 mg (0,76 mmol) N-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a 5 ml dimethylformamidu a míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se poté zředí s 50 ml dichlormethanu a promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a solankou. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje a odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 30% ethylacetátu jako eluentu a získá se 165 mg terc.butyl [2-[[[3-methoxy-4-(597

4* 4444 44 444444

4 *44444

4« 4 44 44*44

444 *44*44

4* · *4*44 *4*4* oxazoyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl]karbamátu jako žlutá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 1,35 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 3,25 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,8 (s,1H).

Příklad 9

N-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazoyl)fenyl]oxalamid trifluoracetát (1:1) mg (0,29 mmol) terc.butyl [2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyljkarbamátu se rozpustí a míchá v 10 ml směsi 1,1,1-trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1:1). Po 1 hodině se rozpouštědlová směs odpaří třikrát toluenem a dvakrát dichlormethanem. Vzniklá guma se poté zpracuje 40-60 ml petroletheru a získá se 124 mg N-(2-amino-1,1-dimethylethyl)-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid trifluoracetátu (1:1) jako žlutá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 1,40 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,60 - 7,74 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s(široký), 3H), 8,30 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).

Shora popsaná sůl kyseliny trifluoroctové se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se poté suší nad síranem horečnatým, filtruje a odpaří a získá se volná báze, použitá v příkladě 10.

Příklad 10

N-(3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[2-(3,3-dimethylbutyramido)-1,1dimethylethyljoxalamid mg (0,09 mmol) N-(2-amino-1,1-dimethyl-ethyl)-N'-(3-methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)-oxalamidu, 52 mg (0,45 mmol) terc.butyloctové kyseliny, 86 mg (0,45 mmol) 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 69 mg HOAt se rozpustí v 2 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 16 hodin a poté se zředí s 10 ml dichlormethanu a promyje 10% kyselinou citrónovou ve vodě, nasyceným roztokem • · · ·»· · · · • · · · · ··· · · ♦ · · ·· ·«·· *· · ·· ··· «· ··· uhličitanu sodného a solankou. Organický roztok se poté suší nad pevným síranem horečnatým, filtruje, odpaří a získá se N-(3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[2-(3,3dimethylbutyramido)-1,1-dimethylethyl]oxalamid jako nažloutlá pevná látka, MS: m/e 431,3 [M+H]+.

Příklad 11

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N '-[2-(4-methylbenzylamino)-1,1 dimethylethyljoxalamid mg (0,09 mmol) N-(2-amino-1,1-dimethyl-ethyl)-N'-(3-methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)-oxalamidu, 11,3 mg (0,095 mmol) 4-methylbenzaldehydu a 30 mg (0,14 mmol) triacetoxyborhydridu sodného se rozpouští v 2 ml směsi 5% kyseliny octové v dichlormethanu 16 hodin. Reakční směs se poté zředí 8 ml dichlormethanu a promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Vzniklý organický roztok se poté suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří a získá se N[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[2-(4-methylbenzylamino)-1,1dimethylethyljoxalamid jako žlutá pevná látka. MS: m/e 437,3 [M+H]+.

Příklad 12

2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropionová kyselina

^N(2_/° OMe	^NQ OMe
	LiOH ^-f\|l
^ΝΗΟΟΟΟΝΗ^ΟΟ-,Μθ	^l^^NHOCCONH^CO₂H

·· • •	• · • ·	·· • · 9 ·	♦ ··· • ·<*·	·· • Λ • ·	··
•		• ·	• ·	•	• ·
	··	•	··	«··	*·	··

Směs 161 mg (0,446 mmol) methyl 2-[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilinoxalyl]amino]2-methylpropionátu a 56 mg (1,33 mmol) hydrátu hydroxidu lithného v 3 ml methanolu a 0,5 ml vody se zahřívá 2 hodiny při teplotě 50 °C, poté se zředí vodou a promyje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí na pH2 2lVl kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody (120:15:3:2) jako eluentu. Po trituraci s etherem se získá 70 mg 2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]aamino]-2-methylpropionová kyselina jako bílá pevná látka. MS: m/e 247,9 [M+H]⁺.

Příklad 13

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1-methyl-1-(fenylkarbamoyl)ethyl]oxalamid

NHOCCONH^COjH

NHOCCONH^CONHPh

Roztok 30 mg (0,086 mmol) 2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)aniíino]oxalyl]amino]-2methypropionové kyseliny, 16 mg (0,172 mmol) anilinu, 18 mg (0,132 mmol) 1hydroxy-7-azabenzotriazolu a 25 mg (0,131 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu v 2 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí s ethylacetátem a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po odpaření se zbytek zpracuje diethyletherem a sebere

100 φ φ φ φ φ · • φφφ φ φ φφφ filtrací a získá se 20 mg N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1-methyl-1(fenylkarbamoyl)ethyljoxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 423,0 [M+H]⁺.

Příklad 14

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N '-[1 -methyl-1 -(methylkarbamoyl)ethyljoxalamid

nhocconhGco₂h ₊ MeNH₂ .HCI NEM

NHOCCONH^CONHMe

Směs 30 mg (0,086 mmol) 2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropionové kyseliny, 12 mg (0,178 mmol) methylaminhydrochloridu, 18 mg (0,132 mmol) 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu, 25 mg (0,131 mmol) 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 22 mg (0,218 mmol) triethylaminu v 2 ml dimethylaformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí ethylacetátem a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (24:1) jako eluentu. Po zpracování s etherem se získá 17 mg N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1-methyl-1(methylkarbamoyl)ethyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 361,0 [M+H]⁺.

101 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · ··· ··· « · · ····· ·· ·· · ····· · · ···

Příklad 15

2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]fenyl]octová kyselina

Roztok 740 mg (1,81 mmol) methyl 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]fenyl]acetátu a 152 mg (3,62 mmol) hydrátu hydroxidu lithného v 10 ml methanolu, 10 ml 1,4-dioxanu a 5 ml vody se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se promyje diethyletherem a okyselí roztokem kyseliny citrónové.

Sražená pevná látka se sebere filtrací a promyje vodou, ethanolem a diethyletherem a získá se 414 mg 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]fenyl]octové kyseliny jako bílá pevná látka. MS: m/e 396,0 [M+H]⁺.

Příklad 16

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[3-[3(fenylkarbamoyl)methyl]fenyl]oxalamid

102 ·· · · · · ·· · · · · ·· • · · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· · ····· · · ···

i) CICOgBu.NEM ii) PhNH₂

Roztok 30 mg (0,076 mmol) 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]fenyl]octové kyseliny a 11 mg (0,096 mmol) Nethylmorfolinu v 1 ml dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se roztok 12 mg (0,088 mmol) isobutylchlorformátu v 1 ml dichlormethanu. Zbývající směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a přidá se roztok 7 mg (0,075 mmol) anilinu v 1 ml dichlormethanu a míchání pokračuje při teplotě 0 °C další hodinu. Po 18 hodinách o teplotě místnosti se směs odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (19:1) jako eluentu. Tak se získají 3 mg N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[3-[(fenylkarbamoyl)methyl]fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 471,0 [M+H]⁺.

Příklad 17

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[3-[(methylkarbamoyl)methyl]fenyl]oxalamid • · · · · ·

NHOCCON

MeNH₂.HCI,EDAC

ΗΟΒί,ΝΕΜ *

Směs 30 mg (0,076 mmol) 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]fenyl]octové kyseliny, 22 mg (0,115 mmol) 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboďiimidhydrochloridu, 14 mg (0,092 mmol) 1hydroxybenzotriazolhydrátu, 26 mg (0,385 mmol) methylaminhydrochloridu a 52 mg (0,452 mmol) N-ethylmorfolinu v 1 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (T.19) jako eluentu. Tak se získá 15 mg N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[3[(methylkarbamoyl)methyl]fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 409 [M+H]⁺.

Příklad 18

N-(3-Aminofenyl)-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetát

104

mg (0,043 mmol) terc.butyl [3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]fenyl]karbamátu se rozpouští ve směsi 1 ml dichlormethanu a 1 ml kyseliny trifluoroctové 10 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se zpracuje diethyletherem. Vzniklá pevná látka se sebere filtrací a získá se 18 mg N-(3-aminofenyl)-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetátu jako bílá pevná látka. MS: m/e 394,0 [M+H+MeCN]⁺.

Příklad 19

N-[3-(Benzamido)fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

,TFA • · · · · ·

105 ·· · ·· ··· .....

Směs 30 mg (0,064 mmol) N-(3-aminofenyl)-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetátu, 9 mg (0,074 mmol) kyseliny benzoové, 15 mg (0,078 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbadiimidhydrochloridu, 15 mg (0,096 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a 22 mg (0;19 mmol) N-ethylmorfolinu v 0,5 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí s diethylacetátem a promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (19:1) jako eluentu. Po zpracování směsí diethyletheru a benzínu (1:1) se získá 12 mg N-[3-(benzamidofenyl)]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 457,0 [M+H]⁺.

Příklad 20

N-[3-(Methansulfonamido)fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

mg (0,011 mmol) methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 50 mg (0,011 mmol) N-(3-aminofenyl)-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetátu a 32 mg (0,317 mmol) triethylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu. Vzniklý roztok se nechá stát hodin při teplotě místnosti a poté se zředí s ethylacetátem a promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:1) jako

106 ·· ···· ·· φφφφ ·· φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φ φφφ φφ φ φφφ ·· φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ eluentu. Tak se získá 5 mg N-[3-(methansulfonamido)fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 431,0 [M+H]⁺.

Příklad 21

N-[2-(4-Aminofenyl)-1,1 -dimethylethyl]-N '-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

SnCI₂ _--------->.

Směs 44 mg (0,1 mmol) N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(4nitrofenyl)ethyl]oxalamidu a 90 mg (0,5 mmol) chloridu cínatého se míchá a zahřívá 5 hodin při teplotě 85 °C ve 2 ml ethanolu a 1 ml 1,4-dioxanu. Vzniklý roztok se ochladí, zředí diethylacetátem a promyje 2M hydroxidem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (2:1) jako eluentu. Po trituraci benzínem se získá 31 mg N-[2-(4-aminofenyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 409 [M+H]⁺.

Příklad 22

N-[2-(4-Benzamidofenyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid

107

Směs 30 mg (0,074 mmol) N-[2-(4-aminofenyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu, 10 mg (0,082 mmol) kyseliny benzoové, 14 mg (0,092 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu, 21 mg (0,11 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 18 mg (0,16 mmol) N-ethylmorfolinu v 2 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se zředí dichlormethanem a promyje 2 M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (2:1) jako eluentu. Tak se získá 9 mg N-[2-(4benzamidofenyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidujako bílá pevná látka. MS: m/e 513 [M+H]⁺.

Příklad 23

N-[2-(4-Acetamidofenyl)-1,1 -dimethylethyl]-N '-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid

108 ·· ···· ·· ···· • · • ···

NH₂

Ac₂O

NHAc

Směs 30 mg (0,074 mmol) N-[2-(4-aminofenyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu, 8 mg (0,078 mmol) acetanhydridu a 17 mg (0,15 mmol) N-ethylmorfolinu v 1 ml dichlormethanu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se zpracuje s diethyletherem a sebere filtrací a získá se 14 mg N-[2-(4-acetamidofenyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 451 [M+H]⁺.

Příklad 24

N2-[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid

NHOCCONH.

NaOH

NHOCCONH/^X'CO₂H \/

109

·· ··*· • · · • · ·	··	···> • ···	·· • · • ·	• ·
• •	• •
• · ·	•	•	•	• ·
·· ·		··	···	··	··

290 mg (0,75 mmol) N-[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]-3-methyl-Lvalinmethylesteru v 3 ml methanolu a 1 ml 1M vodného hydroxidu sodného se mírně povaří a zbývající roztok se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou, promyje diethyletherem a vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a kyseliny octové (99:1) jako eluentu. Po zpracování diethyletherem se získá 110 mg N2-[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]-N1,3dimethyl-L-valinamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 376,0 [M+H]⁺.

Příklad 25 terc.Butyl [3-[[[4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát

₊ MeO₂CCOCI

NHBoc

NHOCCO₂Me

NaOH

--------·>

EDAQ.

110 ·· ···· ·· ······ · • · · ······· ·· * ······ · · í> · < «···· · · ···

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 1, ale s tím rozdílem, že 3methoxy-4-(5-oxazolyl)anilin je nahrazen 4-(5-oxazolyl)anilinem a Nterc.butyloxalamová kyselina N-[3-[(terc.butoxyformamido)methyl]fenyl]oxamovou kyselinou, se získá terc.butyl [3-[[[4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1,4 (9H, s), 4,1 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,40 (1H, t), 7,63 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,70-7,79 (3H, m), 7,97 (2H, d), 8,43 (1H, s), 10,82 (1H, s), 10,99 (1H, s).

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) 586 mg (4,78 mmol) methyloxalylchloridu se přidá k roztoku 1 g (4,5 mmol) terc.butyl (3-aminobenzyl)karbamátu a 508 mg (5,03 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Zbývající roztok se míchá 230 minut při teplotě místnosti a poté se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 1,5 g methyl N-[3[(terc.butoxyformamido)methyl]fenyl]oxamátu jako viskózní guma. ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 1,43 (9H, s), 3,96 (3H, s), 4,31 (2H, d), 4,9 - 5,0 (široký s, 1H), 7,11 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,51 (1H, s), 7,52 (1H, d), 8,86 (široký s, 1H).

ii) Směs 1,232 g (4 mmol) methyl N-[3-[(terc.butoxy formamido)methyl]fenyl]oxamátu a 0,24 g (6 mmol) hydroxidu sodného ve směsi 15 ml methanolu a vody (2:1) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě a diethyletheru. Vodná vrstva se okyselí kyselinou citrónovou a dvakrát promyje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se suší nad síranem hořečnatý, a rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 670 mg N-[3[(terc.butoxyformamido)methyl]fenyl]oxamové kyseliny jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1,48 (9H, s), 4,17 (2H, d), 7,09 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,64 (1H, t), 7,74 (1H, s), 10,75 (1H, s).

111

Příklad 26 terc.Butyl [2-[[[4-(5-oxazolyl)anÍlino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 25, ale s tím rozdílem, že N-[3-[(terc.butoxyformamido)methyl]fenyl]oxamová kyselina je nahrazena N-[2[terc.butoxyformamido)methyl]fenyl]oxamovou kyselinou, se získá terc.butyl [2-[[[4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát jako bílá pevná látka. MS: m/e 437,0 [M+H]⁺.

Příklad 27 terc.Butyl [4-[[[4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát

EDAC^

NHOCCON

NHBoc

112 • · · · · · ·· ···· ·· • · · · · · · · · ·« · ····· · «

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 25, ale s tím rozdílem, že N-[3-[(terc.butoxyformamido)methyl]fenyl]oxamová kyselina je nahrazena N-[4[terc.butoxyformamido)methyl]fenyl]oxamovou kyselinou, se získá terc.butyl [4-[[[4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát jako bílá pevná látka. MS: m/e 436,6 [M]⁺.

Příklad 28

N-terc. Butyl-N '-[4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

EDAC„

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 1, ale s tím rozdílem, že 3methoxy-4-(5-oxazolyl)anilin je nahrazen 4-(5-oxazolyl)anilinem, se získá Nterc.butyl-N'-[4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid jako žlutá pevná látka. MS: m/e 329,0 [M+H+MeCN]⁺.

Příklad 29

N-[3-(Aminomethylfenyl]-N'-[4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetát

113

.TFA

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 3, ale s tím rozdílem, že terc.butyl [3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)oxalyl]amino]benzyl]karbamát je nahrazen terc.butyl [3-[[[4-(5-oxazolyl)oxalyl]amino]benzyl]karbamátem, se získá N-[3(aminomethylfenyl]-N'-[4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidtrifluoracetát jako bílá pevná látka. MS: m/e 336 [M]⁺.

Příklady 30-193

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 1, počínaje N-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyloxalamovou kyselinou (připravená podle příkladu 1, části (i) a (ii)), a vhodným aminem se připraví sloučeniny, které jsou zobrazeny v tabulce 3:

Tabulka 3 ·· 444* *· ···· 44 • · · · · · · ·

9« · · 4·· · · tJ 4 4 « • 44 « *♦ ·

- 114-

Příklad	Struktura	MS(ES)
30.	A JA	338,0
31.	v#· Y/ 0	362,9
32.	! A	395,0
33.		352,0
34.	ΙΓ^ aín^oY-A'··⁰	466 (M⁺;EI)
35.	AUJ yA ° YYa O-/¹	352,0

• 4 ·· • · • « · · ·· • · · ··· ·· « · · · 4 4 4· • »4 4 4· « ····»4* • 44

- 115-

36.	οΑ	330,0
37.	ζ /	275,9
38.	Ο-4¹	344,0
39.	°	352,9
40.	'^kraj	261_;9
41.		358,9
42.	Άχς.	342,9
43.	Ν—Ν ff \| aAw O-~?	341,9

·· ···· ·· 4444 44 · ·· · · · · t · 4« • · · · · ··♦ 4 ·· ··· *·· · · · ·4 • 44 ·· 4 · 44 • » 4 *» »44 ··444

- 116-

44.	οΧ	338,9
45.	°Χς X/	327,9
46.	ιχ ο οΧ	380,0
47.	οΧ	332,0
48.		374,0
49.	ι íř I _ XL .xhk .Ζ^». ^0 •X	362,0
50.	~Χ>	317,9
51.		332,0
52.	ci ° o-J'	361,0
53.	X 1.....S-O ο \	389,9

• · · · · · • · · · · ·

- 117-

54.	0	328,0
55.	oU	346,0
56.	Λα; X/	289,9
57.	Ο	318,0
58.	ο β ν' I ''Άι⁵^ ⁰	304,0
59.	γο ο^χ	333,9
60.	ο ¹ ΑίΑ	394,0

·· ·*·· · · ···· a · · · ♦· • · 9 · ···♦ • 99 9 · ·· aaa · ·· ·· a ·····

- 119-

68.	°ΥΎ^Ν j o Ly N~^	345,8
69.	cy ⁰	362,4
70.	ΎΎ» Ά ° ιΆ	334,2
71.		348,0
72.	<y ⁰	340,0
73.	^αυυ“Α^νΆ <y ⁰ N—	345,8
74.	oVyi¹^ N-^	346,0

·· ♦«·· ·# ··«· *· • · · · · · »·· • · « · · ·«« · ·

- 120• · · «· ···· ·· · ·· · ·· <· ·· ·

75.	⁰	346,8
76.	Μ	395,8
77.		332,4
78.	cr^ °	332,4
79.	ΛγΑ ΐΑ	316,2
80.	(Α	344,0
81.	SvY“·¹'·'	317,8
82.		328,2

·· *·· · ·· ··« · • 9

- 121 -

83.	ΥγγΑγ ° Ν'⁷	332,4
84.	Ν~^	334,2
85.	Α° TťiÁ Ν—	334,2
86.	¹ ί Ο Ο»¹' Ν·^	339,2
87.	iyyyU^	344,8
88.	θ Ο-Χ	348,0
89.	Ν-^	359,2

·· ···· ·· ···· ·Φ · • · · φφφ φφφφ φφφ · φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φ φφφ φφ φφφφ φφ φ φφφφφ φφ φφφ

- 122-

90.	1 Ο_χ	θ'	0	.^S Μ	358,2
91.		ΓΥ^Ν		''Ν’	iPj
			0		Μ	366,2
92.				CK	1 -Ν
	i		ν.
			0
	Μ					389,4
93.	I 0.	γγ	^νύ
			0
	V					306,2
94.	I	-χγ·	9
			0
	a j					319,8
95.				9
	ύ Ν-^	yY	) °\		438,0
96.	1 Os <τ Ν—	ΧΤ	4 0	'νΧ.	0 X	504,2

·· ··♦· • · ·· ···· • · · · · · ··«· ·« · ····· ·· · • · · · to · · · · · · ·«· ·· · ·· · ·· · ·· ··· ·· ···

- 123-

97.	N-^	374,0
98.	N—	299,8
99.	ΎΥΙ¹^ cr^ °	302,2
100.	N-^	316,2
101.	o L^J N-J	372,0
102.	cr^ ° N—	319,8
103.	<y^ ⁰N-^	332,4

·· ·<·· ·« ·«·· ·· · • · · ··· ···· • · · · · 9 9· • · 9 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99 ·· · 99 999 99 999

- 124-

104.	ΛχίΧ'	332,4
105.		336,6
106.	0 V/ Ν'·¹	342,0
107.	X ⁰	308,0
108.	y	345,8
109.	,θ^ΑΡ ° ⁰	402,0
110.	‘πΧυΎ o. A o ⁰ N—	405,2
111.	WiMa- o Xy N-^	356,0

·♦ ···· ·· ··«· ··· ♦ · · · · · * «·· ♦ · · · · ··· · ·· ··· ··· · · · ·9 ♦·· ·· 9 · ·· ·· · ♦· ··· ·· ·*·

- 125-

112.	N-J	358,2
113.	W/X <°^ ⁰ N-^	358,2
114.	N—J	359,2
115.	ΧχΑ'Χ' ° ⁰ o	374,0
116.		372,0
117.	<χΧχΧ ⁰ N—	389,2
118.	Λσ“/—^γγ N-J	389,4
119.	χγΧ ⁰	276,0
120.	JL X\Z _c II iJ ^N /X/^F </yU ^{0 F} P^F N-⁷	394 (M⁺;EI)

- 126·· MM ·· φφφ· • · · φ · · φφφ • · · φφφ·· φφ • · ♦ φφφ φφφφ • · · · · φφφ ·· · ·· ·φ· ·· φ

121.		378,4
122.	γΛ Ν~^	428 (Μ⁺;ΕΙ)
123.	<\°J^ Ν-^	435,2
124.	«X ⁰	357,2
125.	VyCa	358,2
126.	vy-AA cC ° Ν-^	358,2
127.	<\J Ν-^	360,2
128.	,γγ» Ν-*	378,4
129.	Q AGG Υτ'Υ'Υ’*' ΛΥ ° lY	377,4

- 127·· 9999 99 999999

9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 999 99

9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 999 99 999

130.		378,4
131.	Ο Ν'⁴	423
132.	γ-Λ⁰⁰ Ν'⁴	389,4
133.	ο tA	338,2
134.	χ-Χ·. Ν-⁴	363,4
135.		356
136.	\yⁿyVTX ⁰	370
137.	⁰ ν—¹	371,8
138.	N-⁴	40fy2

• 4 4444 ·· 4···

·· • · · * · 4 · • · ♦ ··· · 4

4 4 4 4 4 4* • 4 4 4 4 4 • 44 4·4 ·· 4

-128-

139.	1	402,2
140.	°YY^NX»O-_a ⁰ N-^J	386,2
141.	Jk γ ⁰ bH	406,2
142.	¹ ? ΓΠι _0/σ i δhr	383,2
143.	iX	384
144.	\^^NvXXAf° čjX ⁰	380,2
145.	vyXXX oýU o N-'	406,2
146.	υ^^ΝγΙ„ΧΧ °	366,2
147.	%0^ⁿY^ⁿ'·^^	366,2
148.	¹ fl fx <°χ ⁰bH	368,2

- 129·· 4··· • 4 4444 444 * * 4 4 * 4 4 ·44 * * * 4 4 4*4 4 44 *44 *·· ***** ··· · · **·· · 4· **· 4444«

149.	'A	356
150.	ΑΛυ jA ° N-J	371,8
151.	o ryV Ν'⁷	395
152.	fl. hH	383,2
153.	¹ £ ΓΤύ°	409,4
154.	° A	380,8
155.	.Ά·^Λ' N-J	368,2
156.	₍OjA^ ⁰ A	424,2
157.	. £ nr° °γγ^Ν/Α> ⁰	354,2

• · · · • · · · · · • · «

- 130-

158.	°	380,2
159.	⁰ Ν—⁴	352,4
160.	Ν—¹	377,4
161.	γν'Α'θ^ <Υ°	368,2
162.	YyyV0Q ΛΥ ⁰ .	395
163.	ο°Π/Α^νΌ V	457,4
164.	^ογ'’γ^Νγ'^Ν''θ·'γ°'·' oAJ ο 0 <\ J γΉ	396
165.	<Υ ⁰	424
166.	d ¹ ? fY ' °γ-ϊγ^ΝγΑ_ΝΛΑ <°Α ⁰ιΉ	434,2

·· ···· ·· ···· ··· • · · · · · · ·· · ·» · · · · · · · ·· • · · · · e · · · ·· • · « · ····· • · · ····· · ® ···

- 131 -

167.		395
168.	N-J	416,4
169.	Ó^mJ^AA.o o/yr N-J	417,4
170.	ýY'³' N-J	378,4
171.	o <xj	379,2
172.	X· N-¹	405,2
173.	_<oSr?^N'^crG	428,8
174.	¹ £ hH	396

• · · · • · · · · · · · · ♦ • 0 · · ♦ ♦·· · · ♦ • « » · · · · · · · · ··· ·· · · · · ·· · ····· · · · · ·

- 132-

175.	N-¹	406,2
176.	⁰	406,2
177.	\|Ά	394,2
178.	, η ργΑ ₍0yU O N-¹	407
179.	Ν'®	507,2
180.	°YVⁿAnAš? A o 0 N N^J	473,2
181.	<°jA °	451,2
182.	N=\ ,_γΑ «ojA A	405,2

• · · · · · • · · * • · • · · · • · · ♦ 9

9 9 9

9 9

9 99 9 • · · ·· · · ·· • · · * ·* • · · ·· • · · «·

- 133-

183.	Ογλ/ 0 O <xj Ν''	426
184.	OyyNyX_NXj* N<J> oJU o ¹	459,2
185.	«°A ° hr	420,2
186.	y° ' i rr^N ⁰ hr	409,4
187.	°γγΛ^ ° OsA/ o <\ J	485,4
188.	Q^nO Μ	471,6
189.	vO ¹ ? íY ° °ΥΥ^ΝΤ'Ν''Υ <A °	487,2
190.	A	437,2

• · ···· ·· ···· · · • · · · « · · · · • · β · · ·♦· ♦ · • · · · · · · · · ·· 9 ··«·· · · · · ·

- 134 -

191.		409,4
192.	y* ° Ν'¹	445,2
193.	oX¹ o	464

Příklady 194 až 214

Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 4, vycházeje z N-[3(aminomethyl)fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-(oxazolyl)fenyl]oxalamid trifluoracetátu (připraven jak je popsáno v příkladu 3) a vhodného derivátu karboxylové kyseliny se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 5:

Tabulka 5

Příklad	Struktura	MS(ES)
194.	rV ÓÚW 0	409,1
195.	X/	453,0

• · · · · · • 4 · · · · • · ·· · · · · · · • · · «···· · · • · · · · · ···· ··· ·· · · · • · * « · «· · · · • ♦ ·

- 135-

196.	0-Z	445,0
197.	Xrcč	481,0
198.	yu o N—	435,1
199.	yu ·	449,1
200.	0 0 N-^	451,2
201.	°γγγ®'ΤΑ-«γ-ζ)’ yu o N-^	460,0
202.	°yyXⁿ-CL-ⁿy^ yU o	461,1
203.	N“^	461,0
204.	1 íí A °Υ^ΑΛ/^^Νγ'''^/Ν/oAÉŮ ⁰ ° < J	461,0
205.		465,1

9999 99 9999 99 9

9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 99 9

- 136 -

206.	A N—	3		o	0	472,1
207.			O	A
		Ar	^νίΛ^ν'	AA	A-yA^
	<°jT	U	0		0	472,0
208.	I			A
	A	A'	•Ά Jk z ll ^N	AA
	u	A	0		0	473,0
209.	1 <°r	o	^γΜΟΑ^γΟ
	V					477,0
210.	Y (A	o
					477,0
211.	\|		0	A
	CL	Az
	,οΑ- <\j		0		0 ‘—/	477,2
212.	\|		fl	A	A
	A	Ar	A^ⁿ	Aa	vyV
	Cj (A	A			O	477,2
213.				A	A
	°x	AA		AA
	<r	AA	o		o 1	485,1
214.	\|		0	A	A
	A		γν	AA
	<T N—^	A	0		0	485,2

Příklady 215 až 301 • · · ·· ··· · ·* ···· • · • · · · • · · · · · · · · · · • · · ·· · · · · ·· · ·· «·» ·· ··♦

- 137 Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 10, vycházeje z N-[2-amino 1,1-dimethylethyl)-N -(3-methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)oxalamidu , (připraven jak je popsáno v příkladu 9) a vhodného derivátu karboxylové kyseliny se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 4:

Tabulka 4

Příklad	Struktura	MS(ES)
215.	WA/ ^{0 0} <\J	401,0
216.	oýU o	415,0
217.		417,0
218.	^{0 0} <\J N—	426,0
219.		427,0
220.		427,0
221.	o N-^	431,0
222.	°vU ° ⁰ <\J N-^	438,0
223.	ⁱYyA^y-'X /VY ^{0 0}

• 9 ··· · • · ···»

• 9 • · 9 · • «· • · · ·

*

9»

- 138-

		438,0
224.	,°χυ ° ° V	439,0
225.	_<xyu ο Ν-^	443,0
226.		443,0
227.	° ° *—' N--J	443,1
228.	^íyyA»^>c”_YO θχ/V ⁰ ° <\J Ν—^	443,1
229.	°υύ^νυ^^ν^Ύτ ,°yy ° ο ¹ <\j Ν-^	451,0
230.	^ΑΥΥ^νΤ^^ν^^νΥ^^ θχ/Α ⁰ 0	451,0
231.	άγγγΙΧ-γΟ yuj . Ν^	457,1
232.	Ϋγ-γΙ-^γΟΤ <\J Ν—	462,0
233.	0 II, °vyⁿy^ⁿ^ⁿj^^ ° ° <\j Ν’^J	482,0

·· ···· • · ···· ·· • « ···· ··· •4 · ····· · · • · · «·· · · · · »«· ·· · · · ·· · ·♦ ··· ·· ·

- 139-

234.	N—	O	'V	0	428,0
235.	1			L X n JO
	°\
		u	0	0	429,1
236.	k.		,ψ
	&		0	o	431,0
237.		iíY		AX o '
	hA	A	o	440,0
238.	1 °x	o	4A‘ 0 0	445,0
239.	!		fl
	A	A	A	._ΝΑ^ΝγΑΑ
	řA		0	0	455,0
240.	i		fl	V A^F
		A	^NA	>_ΝΑ“γΑ
	Cj N-^		0	0	455,0
241.	1
	π	Az		A γ ^A A
	A <\J N—		0	⁰	457,1
242.	I			í \/ A
		A	/^Ny	L X/\Az n γ^ γ
	fA		0	⁰ <k	467,1
243.	1 o.	A
	<T A				471,0
244.	\|		R
	°>	A	Ά	Ά^Νγ^Α_α
	<\J N—		0	0	471,0

·· ··· · • to ··· · • · ♦ ·· · ··· ···· • · · · · ··· · · · « toto to · · · · ♦ · · ··· ·· · · · · ·· · ·· ··· ·· ··♦

- 140-

245.	<\J	471,0
246.	o . í N-^	482,0
247.	<J N~^	487,1
248.		476,1
249.	°γ-γγΙ_ΝΧ/^Νγζ^ 0 0 N-^	477; 1
250.	jWv^v7 <\J	479,1
251.	°γγ^Νγ^Ν^^Νγ^0^ o^kkk 0 ⁰ <\J	479,1
252.	k ji. JL / VY fi ^N h \|	480,1
253.	1 0 0 <\J N-^	480; 1
254.	/XďV^Vů	431,1
255.	oXr^^TXr	443,0

·· • · 4 4*4

4* 4*4 4

4* 4 4444444 ·· ♦ 4···· ··· *44 »44 44444

4 4 ··4*··

4* 4 44 444 ····*

- 141 -

256.	fl-XX ⁰ °	444,0
257.	PU ⁰ ° <\J N—	444,0
258.	,χχ ° ° <\J	487,1
259.	F _ρ ¹ S v ΓΑ <\J	505,1
260.	XX ⁰ ° X	463,0
261.	x/U ⁰ ° <\J N-^	467,1
262.	W/xX	472,0
263.	F ο^γ^ΝγίΝΡ-^Νγώ^Ρ A/U ⁰ ° V	473,0
264.	Χχ, γΧΧ θ 0 Μ hx	391,0
265.	' °^γΝ^Λ_ΝΧ^_Ν^^ _Z°XU ° ° <\J N—	401,0
266.	ΧΖγΚΑγν _Ζο-Χχ θ o <\J

·· φφφφ φφ φφφφ φφ · φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ· Φ· · φφφ φφφ φφφφ · φφφ φφ φφφφ φφ φ φφ φφφ ·· φφφ

-142-

		405,0
267.	Ν—	431,1
268.	⁰ 0 Μ	433,0
269.	YyY^Y^	441,0
270.	γ^γ>χγ^ο	441,0
271.	°ΥΎ^ΝΎ^^Ν^^ΝΥ^~ “ΥΧ ⁰ 0 S.J	441,0
272.	YyYYx	442,0
273.	WYYY	442,0
274.	όγγΝ^Λ_Ν>χ_Ν^ΟθΥ9 ° ° Μ	442,0
275.	ν^^Λ_Ν9Υγθ °YJ 0 0 0 Μ	453,0
276.	°ΥΎΥ^^Ν^^Νχ/^° _Ζ°ΥΥ ° 0 Μ Ν~^	453,0

··

·· ··· · ·« ···· • · · · · · • · ···· · · • · · ♦ ···· • · · · · · • ·· ♦·· ··

- 143-

277.	Ρ^Α/ ο 0 <\J N—	453,0
278.	1 ⁰ \/ ^A'' ’,'γ-'-'ζ⁷/.'	453,0
279.	γΥΧγγ o 0 „ N—	453,0
280.	°ΥΎ^ΝΥ^^Ν^^ΝΧθ^<0' <\J N—	454,0
281.	»γγ”γί,Χ-χΧ~ CT ⁰ N-^	455,0
282.	J ΟγγΝ-γΑΧ^γΟ--/-XU ° ° N—^	455,0
283.	Ιγγ-γΙ/Α-γίν ,ΟχΑΑΑ 0 0 ' <\J N-^	455,0
284.	o o ty	457,0
285.	o o ^/^S	457,0
286.	p^A/ ° ° <\j N~^	457,1

·· ···· ·« ···· ♦· > • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · · · · · · · · ·· ··· ·· ···

- 144-

287.	cX =	457,1
288.	Ν'''	459,0
289.	.«kJU ^{0 0} X Μ	527,2
290.	λ/Υ ° °	563,0
291.	ΥχΥΧτ S\|Y	487,0
292.	°γρ*γ^_ΝΧχ^ΝγΥ^^ °ΧΧ ^{0 0} <\J	494,1
293.	_ζ°χχ ° ° Μ	494,1
294.	1, οΧΥΧΥ	497,1
295.	χχχΥ CX ο ο Τ Ν-^	501,0
296.	/xxU ^{0 0} <\J Ν~^	502,1

4·4·

4444

4 ·· 4 44444 4·

297.	⁰ θ ci <\J	505,0
298.	„yu o o .	505,0
299.		507,1
300.	.O-XXX ^{0 0} V	462,0
301.	XyXaXjXO O N—	463,1

Příklady 302 - 315; 438 - 458 a 653 - 663

Typické metody, používané pro přípravu sloučenin tabulky 1c, jsou popsány níže:

Příklad 440

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N '-[1,1 -dimethyt-2-(1 -oxido-4pyridyl)ethyl]oxalamid mg (0,1 mmol) 60% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny se přidá k míchanému roztoku 20 mg (0,051 mmol) N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(4pyridyl)ethyl]oxalamidu v 1 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu, poté se zředí s ethylacetátem, promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se zpracuje diethyletherem a získá se 13 mg 13 mg N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(1-oxido-4pyridyl)ethyl]oxalamidu jako ne zcela bílá pevná látka. MS: m/e 411 [M+H]⁺.

146

9999 99 9999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 4 • 9 · ·· ···· ·· · ·· ··· ·· ···

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) Roztok 17,4 g (0,115 mmol) alfa, alfa-dimethyl-4-pyridinethanolu v 115 ml kyseliny octové se po kapkách přidá ke směsi 115 ml kyseliny octové, 58 ml koncentrované kyseliny sírové a 6,8 ml (0,126 mmol) acetonitrilu za chlazení v ledové nebo solné lázni. Zbývající směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pH se zvýší na 10 přidáním 6M roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem. Kaše se filtruje, promyje ethylacetátem a vodný filtrát se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (1:19), (1:9) a (3:17) jako graduačního eluentu. Tak se získá 1,87 g N-[1,1-dimethyl-2-(4-pyridyl)ethyl]acetamidu jako oranžový olej. ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 1,29 (6H, s), 1,91 (3H, s), 3,11 (2H, s), 5,10 (1H, široký s), 7,07 (2H, d), 8,50 (2H, d).

ii) Roztok 1,8 g (9,3 mmol) N-[1,1-dimethyl-2-(4-pyridyl)ethyl]acetamidu, 2,66 g (9,3 mmol) isopropoxidu titaničitého a 2,56 g (14 mmol) difenylsilanu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody (60:18:2:3) jako eluentu. Produkt se rozpustí v 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml methanolu a suší se do sucha. Zbytek se pětkrát odpařuje s toluenem a získá se 620 mg alfa, alfa-dimethyl-4pyridinethylaminhydrochloridu (1:1) jako světle hnědá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1,31 (6H, s), 3,26 (2H, s), 8,02 (2H, d), 8,4 - 8,6 (3H, široký s), 8,88 (2H, d).

iii) Směs 100 mg (0,45 mmol) alfa, alfa-dimethyl-4-pyridinethylaminhydrochlordiu (1:1), 120 mg (0,45 mmol) N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny, 105 mg (0,68 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a 127 mg (1,1 mmol) N-ethylmorfolinu v 4 ml dichlormethanu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (19:1) jako eluentu. Po trituraci s diethyletherem se

147 ·· «··· ·· ···· ·· • · · · · · · · φφφ · · φφφ · · < · · ··· · · · ♦ ··· ·· · · * ·« « ·· ··· ·· ·· φφφ získá 32 mg N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(4pyridyl)ethyl]oxalamidu jako bílá pevná látka. MS: m/e 395 [M+H]⁺.

Příklad 455

2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methypropyl]-5benzofurankarboxylová kyseliny

Roztok 68 mg (0,12 mmol) benzyl 2-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl]-5-benzofurankarboxylátu v 10 ml tetrahydrifuranu se hydrogenuje 20 mg 10% palladia na uhlí 4 hodiny. Získaná suspenze se filtruje, odpaří se do sucha a zbytek se tirturuje diethyletherem a získá se 41 mg 2-[2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl]-5benzofurankarboxylové kyseliny jako bílá pevná látka. MS: m/e 477,9 [M+HJ*.

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) Roztok 1,976 g (22,46 mmol) kyseliny máselné v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá k míchané suspenzi 1,078 g (26,95 mmol) 60% hydridu sodného a 2,268 g (22,46 mmol) diisopropylaminu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku a směs se zahřívá při zpětném toku 15 minut. Poté se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se roztok 14,04 ml (22,46 mmol) 1,6 M butyllithia v hexanech, přičemž teplota se udržuje mezi 0 až 5 °C. Směs se nejprve nechá stát 5 minut při teplotě 0 °C a poté se vaří 20 minut při teplotě mezi 30 a 35 °C, ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se roztok 5,3 g (22,46 mmol) 2-(brommethyl)-5-benzofurankarbonitrilu v 15 bezvodého tetrahydrofuranu, přičemž teplota se udržuje na 0 °C.

Suspenze se míchá 5 minut při teplotě 0 °C a poté se vaří při teplotě 30 až 35 °C 20 minut, poté se ochladí na teplotu 15 °C a reakce se zastaví opatrným přidáním 50 ml vody a zředí se 50 ml etheru. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:2) jako eluentu. Tak se získá 670 mg 5-kyano-alfa, alfadimethyl-2-benzofuranpropiniové kyseliny jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz,

148 ·· ···· ·· ···· ·9 • · ···· · · · • · · ····· · ·

CDCIa) δ: 1,23 (6Η, s), 3,01 (2Η, s), 6,46 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,75 (1H, s).

ii) Směs 652 mg (2,68 mmol) 5-kyano-alfa, alfa-dimethyl-2-benzofuranpropiniové kyseliny, 732 mg (2,68 mmol) difenylfosforylazidu a 269 mg (2,66 mmol) triethylaminu v 8 ml terc.butanolu se zahřívá při zpětném toku 8 hodin, poté se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (2:3) jako eluentu a získá se 225 mg bílé pevné látky, která se suspenzuje v 10 ml 2H roztoku hydroxidu sodného a míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Získaná suspenze se ochladí, odpaří do sucha a přidá se 5 ml ethylenglykolu a 400 mg hydroxidu draselného. Poté se směs zahřívá 20 minut při teplotě 190 °C a přidají se 2 ml vody. Po dalších 20 minutách se přidá znovu 15 ml vody a zahřívání pokračuje 20 minut a hustá pasta se poté rozpustí v 20 ml vody.

Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, aby se pH přivedlo na hodnotu 2, a poté se přidá 25 ml dioxanu, 3 g (21,74 mmol) uhličitanu draselného a 1,5 g (6,88 mmol) di-terc.butyldiuhličitanu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v diethyletheru a vodě. Vodná fáze se oddělí, okyselí 2H kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha a získá se 106 mg 2-[2-(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-5benzofurankrboxylové kyseliny jako bezbarvá guma.

iii) Směs 105 g (0,32 mmol) 2-[2-(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-5benzofurankarboxylové kyseliny, 80 mg (0,53 mmol) benzylbromidu, a 200 mg (1,45 mmol) uhličitanu draselného v 4 ml dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté se zředí diethyletherem a vodou. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:5) jako eluentu. Tak se získá 104 mg benzyl 2-[2-(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-5-benzofurankarboxylátu jako bezbarvá guma. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 1,39 (6H, s), 1,50 (9H, s), 3,23

149 ·· 4444 ·· ··«··· • · 4 4 4 ·444 • 4 4« 4444 44 (2H, s), 4,49 (1H, s), 5,41 (2H, s), 6,52 (1H, s), 7,34 - 7,52 (6H, m), 8,02 (1H, d), 8,30 (1H, s).

iv) 103 mg (0,24 mmol) benzyl 2-[2-(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-5benzofurankyrboxylátu se rozpouští v 5 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (1:1), poté se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 1 ml dimethylformamidu a k míchanému roztoku se přidá 66 mg (0,25 mmol) N-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny, 115 mg (1 mmol) N-ethylmorfolinu, 45 mg (0,29 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a 70 mg (0,37 mmol) 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu v 2 ml dimethylformamidu a získaná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Poté se organický roztok zředí ethylacetátem a promyje se 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (45:55) jako eluentu. Po zpracování diethyletherem se získá 81 mg benzyl 2[2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl]-5benzofurankarboxylátu jako bílá pevná látka. MS: m/e 568 [M+H]⁺.

Příklad 443

2-[3-[2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl)]amino]-2methylpropyljfenoxyjoctová kyselina

Roztok 45 mg (0,081 mmol) benzyl 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl]fenoxy]acetátu v 5 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu (1:1) se hydrogenuje 4 mg 10% palladia na uhlíkovém katalyzátoru 5 hodin. Získaná suspenze se filtruje, odpaří do sucha a zpracuje diethyletherem a získá se 29 mg 2-[3-[2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)amino-2methylpropyl]fenoxy]octová kyselina jako bílá pevná látka. MS: m/e 468 [M+H]⁺.

Výchozí materiál se připraví následovně:

·· · · • ·» • · * ··· ···· • · · ····· ·· ·

150 š ’.·.

i) 8 mg (0,2 mmol) 60% hydridu sodného se přidá k míchanému roztoku 85 mg (0,2 mmol) N-[2-(3-hydroxyfenyl)-1,1 -dimethylethyl]-N '-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidu v 1 ml dimethylformamidu. Po 10 minutách se přidá 55 mg (0,24 mmol) benzylbromacetátu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Získaný roztok se zředí ethylacetátem, promyje dvakrát vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (2:1) jako eluentu. Tak se získá 51 mg benzyl 2-[3-[2[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl]fenoxy]acetátu jako bílá pevná látka. MS: m/e 558 [M+H]⁺.

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě, vycházeje z N-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyloxalamové kyseliny, připravené podle popisu v příkladě 1, části (i) a (ii), a vhodného aminu, se připraví další sloučeniny, které jsou zobrazeny v tabulce 1c. ,

Tabulka 1c

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl- 2-(4- methylfenyl)ethyl]oxalamid		408	302

·· ···· ·· ···*» ·· · • · · · · · · · e · • · · · · · ·« * · « • t · φ · * · · · · · • · · ·· · ♦ · · ·« · ···<»· · « ···

- 151 -

N-[ 1,1 -Dimethyl-2-(2methylfenyl)ethyl]-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	O'⁰ ¹ ⁰ cn»	408	303
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(3-pyridyl)ethyl]oxalamid	OH.C CH,	395	304
N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl- 2-(3- methylfenyl)ethyl]oxalamid	—^Ο X	408	305
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(2-thienyl)ethyl]oxálamid	<-CH,	400	• 306
N-[2-(4-Benzyloxy-fenyl)-1,1dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid		500	307
; N- [2-(4-Hydroxy-fenyl)-1,1- ¹ dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4- oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid		410	308
N-(3-Methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)-N'-[2-(4-methoxyfenyl)-l, 1-dimethyl-ethyl]oxalamid	CU. . CM,	424	309
N - [2-(2-Hy droxy-fenyl)-1,1dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	λπ	410	310
N-( 1,1 -Dimethyl-2-fenylpropyl)-N'-(3 -methoxy-4-oxazol5-yl-fenyl)-oxalamid	'ilxJL JC’ Jh,c chJÍ^J ·	408	311

« · 9 9 * · • 9 9

- 152·*

999

9 « · ♦ ·

9 99 9

N-[2-(3 -Hydroxy-fenyl)-1,1dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	„CM, Aš · 04	.410	312
N-(3 -Methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)-N'-[2-(3-methoxyfenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl]oxalamid	A	424	313
N-[2-[4-(Kyanomethoxy)fenyl]- 1, l-dimethylethyl]-N'-[3-methóxy- 4- (5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	«a	- 449	314
2-[4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-2- J methylpropyl]fenoxy]octová kyselina	O	468	315
2-[2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]fenoxy]octóvá kyselina	„ .A Aa	468	438
2-[3-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-2methylpropyl]fenoxy]octová kyselina		468	439
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl2-(l-oxido-4- pyri dyl) ethyl] oxalamid		411	440
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl2-(l-oxido-3- pyridyl)ethyl] oxalamid	Ά ί'*’ ΓΤ° Uy/ Οψ Ol,	411	441
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl2-(l-oxido-2pyridyl)ethyl]oxalamid	Γ-o σ'⁰”· oh,c m,	411	442

• ♦ · e

- 153• « ·

• 9 • * ··

2-[3 - [2-[ [ [3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl)]amino]-2methylpropyl]fenoxy]octová kyselina		468	443
N-[2-(2-Benzofuranyl)-l, 1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 - oxazolyl)fenyl] oxalamid	ΛΌ O^CH3 Jh,c cHj v__y	434	444
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, 1-dimethyl2-(3-methyl-2benzofuranyl)ethyl]oxalamid	„ch Π p •H£	448	445
N-[2-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)- · 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	Jh,c ch, S	464	446
N-[2-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	CM.	464	447
N-[2-(6-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		464	448
Benzyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]benzoát	o”·⁵ o	528	449
4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]benzoová kyselina	Aa-xvy, O	438	450
Benzyl 3-[2-[[[3-methoxy-4-(50'xazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]benzoát		528	451
3 - [2-[[ [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyljbenzoová kyselina	<w-	438	452 l

J • · · v • ·

- 1549 » · ♦ · · ♦ Q · ·

9 9 ♦ · ·♦· 9 9 9

V * · 9 9 9 · * · · ·

N-[2-(3 -Benzofuranyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	„ch Z>0 0 ⁴ Y ch, ILq/	434	453
Benzyl 2-[2-[[[3-methoxy-4-(5- Pxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]-5benzofurankarboxylát		568	454
2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]-5benzenfurankarboxylová kyselina	-« o	477.9	455
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolylfenyl]-N'-[l-[(4pyridyl)methyl]-lcyklopentyl]oxalamid		421	456
N-[3-Methoxy-4-(5- Oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1 -[(1 -oxido- 4-pyridyl)methyl]-l- cyklop entyl] oxalamid	xc.	437	457
N-[2-(4-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy- 4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	H.C-O	464	458
N' -[3 -Methoxy-4 -(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[2-(2,6-dimethyl-4py ridyl) -1,1 -dimethylethyl] oxalamid	CH 1\|H»^{C CH}»\|n 0	423.22	653
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[l, 1-dimethyl2-(2,6-dimethyl-1 -oxido-4-pyrídyl) ethyl] oxalamid 1	° \|^N'° ° Ν'⁰ j:-----------	439.3 1	654 1

9» «··· ·* 9·9··· 9 · 9 · · · » ·· 9 * 4 « 4 · ··· · ♦4 i · 9 · · · 9 9 9 ·· é · ·· < · 9· •9 9 4* ··· «· ···

- 155-

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(4-pyridyl)methyl]1-cyklopropyl] oxalamid	o w/nW oýU o <\J A	393	655
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methyl]-lcyklopropyl] oxalamid	oAA o N-J	409	656
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1 -[(4-pyridyl)methyl]1 -cykl obutyl] oxalamid	o /X Vn A ,	407	657
N-[3-Měthoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methylj-1 -cyklobutyl] oxalamid ;·.	oAA 0 v	421	658
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) feny 1] -N' - [ 1 - [ (4 -pyridyl)methyl] 1 -cyklohexyl] oxalamid	,0yyA><LO A ° A	435	659
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methyl]-lcyklohexyl] oxalamid	A ⁰ N-⁴	451	660
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(2methyl-4-pyridyl)ethyl]oxalamid	A	409	661
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(2methyl-l-oxido-4-. pyridyl)ethyl] oxalamid	o . . An*^-0’ oJU 0 IsH	425	662
2- [2- [ [ [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)anilino]oxaly!]amino]-2methylpropyl]-5benzothiofenkarboxylová kyselina	0	494	663

- 156··»«

Příklady 316 až 330

Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 11, vycházeje z N-[2-(4aminofenyl)-1,1 -dimethylethyl]-N '-[3-méthoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu, připraveném jak je popsáno v příkladu 21 a vhodného aldehydu se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 1d.

Tabulka 1d

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'[l,l-dimethyl-2-[4-[(2pyridinyl)methylamino]fenyl] ethyl] oxala mid	0 N-J	500,1	316
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N' -. [1, l-dimethyl-2-[4-[(3pyridyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxalam id		500,1	317
N-[2-[4-(2-Furfurylamino)fenyl]-l,ldimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		489,1	318
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-(2thenylamino)fenyl] ethyl] oxalamid		505,1	319
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-(2,2dimethylpropylamino)fenyl]ethyl]oxalam id		479,2 _	320 1

9999 • ·

9 9 9 9 »999

9 9 9 9 999 9 9 9

999 99 9 « · ·

9 · · ♦·· * · ··»

- 157-

N-[2-[4-[(lH-Imidazol-2yl)methylamino]fenyl]-l,ldimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxázolyl)fenyl]oxalamid		489,1	321
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-[(4pyridyl)methylamino] fenyl] ethyl] oxalam id		500,1	322
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-[(2thiazolyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxala mid		506,1	323
N-[2-[4-(3 -Furfurylamino)fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N '-[3 -měthoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		489,1	324
N-[2-[4-[-(Hydroxymethyl)-2furfurylaminojfenyl]-1,1 -dimethylethyl]- N'-[3-methoxy-4-(5- Oxazolyl)fenyl] oxalamid		519,1	325
N-[2-(4-Benzylaminofenyl)-l, 1dimethylethyl]N'-[3 -methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	xgxoA cA	499,1	326
N-[2-[4-(2-?Hydroxybenzylamino)fenyl]- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid		515,1	327
N-[2-[4-(3-Kyanobenzylamino)fenyl]- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		524,1	328
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-[4-(3 pyridyl)benzylamino]fenyl] ethyl] oxalami d		576,2	329

• · • · · · • 4 ·Β· ·

-158 -

N- [2- [4- (2-Fluorobenzylamino)phenylj l,l-dimethylethyl]-N’-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)pheny]]oxalamide

517.1

330

Příklady 331 až 395 a 596 až 597

Způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 22, vycházeje z N-[2-(4aminofenyl)-1,1 -dimethylethyl]-N '-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu, připraveném jak je popsáno v příkladu 21 a vhodného derivátu karboxylové kyseliny se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 1e.

Tabulka 1e

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[2-[4- (Cyklopropylkarboxamido)fenylJ- 1,1- dimethylethyl] -N¹ - [ 3 - methoxy-4- (5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	?H 9 HP Ol. íA	477,1	331
N-[2-[4-(Cyklobutylkarboxamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl oxalamid		491,1	332
N- {3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1, l-dimethyl-2-(4pivalamidofenyl)-1,1di methyl ethyl] oxalami d	^CHC*$	493,1	333

159 ·· · ♦ · ··♦ «· ·· ·

N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N' - [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [ (lH-pyrroI2-yl)karboxamid]fenyl] ethyl] oxalamid		502,1	334
N-[2-[4-[(2-Furyl) karboxamidlo Jfenyl]-1,1dimethylethyl] -Ν'- [3-methoxy-4-(5- • oxazolyl)fenyl]oxalamid		503,1	335
N-[2-[4-[(3-Furyl) karboxamidojfenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5' oxazolyl)fenyl]oxalamid ^:	(v ✓ΑΆ o	503,1	336
N-[2-[4-[(lH-Imidazol-4-yl) karboxamidojfenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	JL z/ 0	503,1	337
N- [ 2- [4- [ (Tetrahydro-2(RS)-furyl) karboxamidojfenyl]-1,1 dimethylethyl] -N'-[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxal amid	=	507,2	338
N - [ 3 -Methoxy-4- (5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(2py ridyl)karboxamido] fenyl] ethyl] ox alamid		514,1	339
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1, l-dimethyl-2-[4-[(4-pyridyl) karboxamidojfenyljethyljoxalamid	v b v ΓΤ*	514,1	340
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν'- [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [ (2-thienyl) karboxamido]fenyl]ethyl]oxalamid		519,1	341
N - [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(3 -thienyl)	o <··<. 0 0 <^JÍ

160 •φ φφφφ ·♦ φφφφ ·· φ φ · · φφφ φφφφ φ · φ φ φ φ φφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφφ φφ φφφφ φ· φ φφ φφφ φφ «φφ

karboxamidójfenyl]ethyl]oxalamid		519.1	342
N_[2-[4-(2-Cyklopentylacetamido) : fenyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	YYcGVo o	519,2	343
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-(2methylbenzamido)fenyl]ethyl]oxala mid		527,2	344
N- [ 3 -Methoxy-4-( 5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1₅1 -dimethyl-2-[4-(4methylbenzamido)fenyl]ethyl]oxala mid	O H—'	527,2	345
N-[2-[4-(Cykloheptylkarboxamid) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	o^JxY 0	533,2	346
N- [2- [4-((5 -Isoxazolyl)karboxamido] fenyl] -1,1 -dimethylethyl]-N '-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	jn. s °	504,1	347
N-[2-[4-(Cyklopentylkarboxamidlo) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	<j«. P A/. \ o	505,2	348
N-[2- { 4-[(T etrahydro-3 (RS)-furyl) karboxamido]fenyl]-1,1dimethylethyl] -N' - [3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]oxalamid	?x. ?’^νν^σ,·ΓΎ'^,ΙΥ^ ° N—	507,1	349
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -NLflJ-dimethyl^-Id-Řl-methyl1 lH-pyrol-2-yl)karboxamidc]fenyl]	v* r-v· · -	516,1	350

• 4 ···· ·· ··· · /

• · · 4 · 4· • 44 4 · ···· •4 · 4 · · · «· *· 4 · · ·· · · ♦·· ·

161

ethyl] oxalamide
'N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-(1,1 -dimethyl-2-[4-[( 1,2,3thiadiazol-4-yl)karboxamido]fenyl] ethyl]oxalamid		521,1	351
N-[2-[4-(3-Fluorbenzamido)fenyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		531,1	352
N-[2-[4-(4-Fluorbenzamido)fenyl] -1,1 -dimethylethyI]-N'-[3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	UJMU⁰ <X ⁴	531,1	353
N-[2-[4-(2- Methoxybenzamido)fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	«η ff Λ/*· eX· -	543,2	354
N-[2-[4-(2-Chlorbenzamido) fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	“ «A?“⁴ χιγ'ύ'υ’ °	547,1	355
] N-[2-[4-(3-Chlorbenzamido) ; fenyl]-1,l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	<\J h—¹	547,1	356
N-[2-[4-(4-Chlorbenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	<X ·	547,1	357
:N-[2-[4-[(lH-Indol-2-yl) ¹ karboxamido]fenyl]-l,ldimethylethyl]-N '-[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxalamid	<x ·	552,1	358

162

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[4(dimethylamino)benzamido]fenyl]e thyljoxalamid	o. 1 *	556,1	359
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazoIyl)fenyI] ' -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-(3,3dimethylbutyramido)] fenyl] ethyl] o xalamid	cA ·	507,1	360
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[l, l-dimethyl-2-[4-[2-(ltetrazolyl)acetamido]fenyl]ethyl]ox alamid		519,1	361
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(5-oxo-2(S)pyrrolidinyl)karboxamido]fenyl]eth ¹yl]oxalamid	γ'-'Χ. Chiral <Υ·	520,1	362
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-( 1,1 -dimethyl-2-{4-[(5-oxo-2R pyrrolidinyl)karboxamido]fenyl]eth yl] oxalamid		520,1	363
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ‘ -N[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(2nafthyl)karboxamido]fenyl]ethyl] ’ oxalamid	CM, O HA «Η	563,1	364
N-[2- { 4-[(6-Kyano-3 -pyridyl) karboxamidojfenyl} -1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	cY ·	580,1 (M+H+ ACN)	365
N-[2-[4-(3-Methoxybenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]	₀ ch, o h,c cm, Γ \|f π o .AÁ o < J	543,1	366

163

oxalamid
N-[2-[4-(3,5-Difluorbenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	f’ o.,	549,1	367
N-[2-[4-[(lH-Indol-5-yl) karb oxamido ] fenyl]-1,1 dimethylethyl] -N¹- [ 3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	CH. 0 /V“	552,1	368
(E)-N-[2-[4-(2-Butenamido)fenyl]- - 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		477,1	369
N-[2-[4-(2-Methoxyacetamido) fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	O	481,2	370
N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]N'-[ 1, l-dimethyl-2-[4-[(2-methyl-3furyl)karb oxamido] fenyl] ethyl] oxal amid	pA,“.r Y Y i Osy/XzNkZx •'Yv/Yx ^{0 01} * c. JL xz o	517,1	371
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(5-methyl-4isoxazolyl)karboxamido]fenyl]ethyl] oxalamid	ff ΠΑ/⁰⁴. Γ II 0 » ^{0 CH}· 0 /XťZ 0	518,1	372
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ’ -N'-[l, l-dimethyl-2-[4-[(3-methyl-4isoxazolyl)karboxamido]fenyl]ethyl] 1 oxalamid	ίΡγ.γΧ.ΧΌ'Χ ⁰ <\ J	518,1	373
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(5-methyl-3i soxazoly l)karboxamido] fenyl] ethyl] oxalamid	N-O. χ·	518,1	374

164

N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[( 1 -oxido-3pyridyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox alamid		530,1	375
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[( 1 -oxido-4pyridyl)karboxamido]fenyl] ethyl] ox alamid		530,1	376
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] \| -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(4,5dimethyl-2-furyl)karboxamido] fenyl]ethyl]oxalamid	π .^ι ιΎ2^^-0'	531,1	377
N-[3 -Methoxy-4-( 5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(2,5dimethyl-2H-pyrazol-3-yl) < karboxamido]fenyl]-1,1dimethylethvlloxalamid	A “	531,1	378
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(3-methyl-2thienyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox ' alamid	^,Η·	533,1	379
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[l, l-dimethyl-2-[4-[2-(3thienyl)acetamido]fenyl]ethyl]oxala mid		533,1	380
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N' - [ 1,1 -dimethyl-2-[4- [(4-methyl-2thienyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox alamid		533,1	381
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -Ν' - [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [ (4-methyll,2,3-thiadiazol-5yl)karboxamido]fenyl]ethyl]oxalami i	^CM* ff ^H»^c °*ι ř^?ír'^sif^z (T JI xJ o	535	382

·· ···· ·· · ♦· ··· ·· ···

165

d
N-[2-[4-(4-Acetamidobenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	⁰	570,1	383
N-[2-[4-(3,4-Dimethoxybenzamido) fenyl] -1,1 -dimethylethyl] -N'- [3 methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid		573,1	384
N-[2-[4-(4-Chlor-2rn.ethoxybenzamido)fenyl]-1,1 d imethyl ethyl] -N' -[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxalamid	II 1 ; '<*. 0	578,2	385
N-[2-[4-(2,6-Dichlorobenzamido) fenyl]-l, 1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	ίνιΎιτ ^{0 Cl}	581	386
N-[2-[4-[(Bicyklo[4.2.0]okta-l(6),2,4trien ;-7(RS)-yl)karboxamido] fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		539,1	387
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-(2-oxo-2fenylacetamido)fenyl]ethyl]oxala mid	⁰	541,1	388
N-[2-(4-[2-(2-Fluorfenyl) acetamidojfenyl} -1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	F p. 9 K e C H, YťlA	545	389

166

N-[2-{4-[2-(4-Fluorfenyl) acetami d o] fenyl} -1,1 dimethylethyl)-N' -[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]oxalamid	Ά	545	390
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenylj -N-[2- { 4-[(4-methoxy-3 -thienyl) karboxamido]fenyl} -1,1- ¹ dimethylethyl]oxalamid		549	391
N-[2-[4-(4-Acetylbenzamido) fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		555,1	392
N- [2-(4-(( 1,3 -Benzodioxol-5-yl) karboxamido]fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	T· ? V'	557,1	393
N-[2-[4-[2-(2-ChlorfenyI) acetamido]fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	α <Α°	561,1	394
N-[2-[4-[2-(4-Chiorfenyl) acetamidojfenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		561,1	395
tert-Butyl4-[[4-[2-[[[3-methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]fenyl]karbamoyl)benz oát		613	596
4-((4-(2-(((3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]fenyl]karbamoyl]benz oová kyselina	0 ⁰	557	597

·« to··· • · • ···

167 ·· to···

Příklady 396 - 406; 433 - 437; 542 - 595 a 635 - 650

Typické metody, použité pro přípravu sloučeniny tabulek 1f¹, 1f² a 1 f³, jsou popsány dole:

Příklad 398

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazólyl)fenyl]-N '-[1,1 -dimethyl-3-(4-nitrofenoxy)propyl]oxalamid (i) Směs 0,5 g (3,94 mmol) 2,4,4-trimethyl-5,6-dihydro-1,3(4H)oxazinu a 0,5 g (3,6 mmol) 4-nitrofenylu se zahřívá 6 hodin při teplotě 180 °C v atmosféře dusíku. Získaná směs se chromaťografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 524 mg N-[1,1-dimethyl-3-(4-nitrofenoxy)propyl]acetamidu.

(ii) 693 mg (2,61 mmol) N-[1,1-dimethyl-3-(4-nitrofenoxy)propyl]acetamidu, 815 mg (2,87 mmol) isopropoxidu titanu a 719 mg (3,91 mmol) difenylsilanu se rozpustí v 8 ml tetrahydrufuranu a nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se rozpustí ve ethylacetátu a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, filtruje a organická fáze se dvakrát extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené organické extrakty se alkalizují s 2M roztokem hydroxidu sodného, extrahují se ethylacetátem a organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří do sucha a získá se 2,66 mg 1,1-dimethyl-3-(4-nitrofenoxy)propylaminu. 1,1Dimethyl-3-(4-nitrofenoxy)propylamin se poté kopuluje s N-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyloxalamovou kyselinou postupem analogickým k tomu, který je popsán v příkladě 1, a získá se N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-1,1-dimethyl-3-(4nitrofenoxy)propyl]oxalamid jako světle žlutá pevná látka. MS: m/e 469 [M+H]⁺.

168

·*					····
<·	•	•	•	•	•	*	•	• ·
•	•	•	•	•	• · ·	•	·>
•	•	•	•	4	•	•	•
··		•		• ·	·· ·	• ·		··

Příklad 433

4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-methylbutoxy]benzoová kyselina

Roztok 650 mg (1,17 mmol) benzyl 4-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-methylbutoxy]benzoátu v 20 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 65 mg 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru 48 hodin, a dalších 65 mg katalyzátoru se přidá po 24 hodinách a dalších 65 mg po 44 hodinách. Získaná směs se filtruje, odpaří do sucha a zbytek se zpracuje diethyletherem á získá se 415 mg 4-[3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoové kyseliny jako bílá pevná látka. MS: m/e 468 [M+H]⁺.

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) Směs 1,14 g (5 mmol) benzyl 4-hydroxybenzoátu a 800 mg (6,3 mmol) 2,4,4trimethyl-5,6-dihydro-1,3(4H)-oxazinu se míchá a zahřívá při teplotě 180 °C 3 hodiny. Poté se přidá dalších 600 mg (4,72 mmol) oxazinu a zahřívání pokračuje 21 hodin. Získaná směs se ochladí a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (3:1) jako eluentu. Tak se získá 1,52 g benzyl 4-(3-acetamido3-methylbutoxy)benzoátu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 1,43 (6H, s), 1,94 (3H, s), 2,26 (2H, t), 4,14 (2H, t), 5,36 (2H, s), 5,65 (1H, s), 6,91 (2H, d), 7,35 - 7,52 (5H, m), 8,05 (2H, d).

ii) Roztok 1,5 g (4,23 mmol) benzyl 4-(3-acetamido-3-methylbutoxy)benzoátu, 1,166 g (6,35 mmol) difenylsilanu a 1,2 g (4,23 mmol) isopropoxidu titaničitého v 4 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Získaná směs se zředí diethyletherem nebo 2M roztokem hydroxidu sodného, filtruje a organická fáze se dvakrát extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné extrakty se alkalizují 2M roztokem hydroxidu sodného a extrahují etherem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha a získá se 1,16 g benzyl 4-(3-amino-3methylbutoxa)benzoátu jako světle zbarvená guma. ¹H NMR (400 MHZ, CDCI3) δ:

4444

4 •4 ····

4 4 • 4 4 4 4 444 4 44

4 4 444 44444

4 4 444444

169 ·* · ·· ··· ·····

1,22 (6H, s) 1,92 (2H, t), 4,08 (2H, t), 5,36 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,33 - 7,48 (5H, m), 8,05 (2H, d).

iii) Roztok 873 mg (3,33 mmol) N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny, 500 mg (3,27 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu, 1,2 g (3,83 mmol) benzyl 4-(3amino-3-methylbutoxy)benzoátu a 1 g (5,22 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu v 10 ml dimethylformamidu se rozpouští 24 hodin při teplotě místnosti. Získaná směs se zředí ethylacetátem a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a poté se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu a benzínu (2:1) jako eluentu. Po zpracování diethyletherem se získá 765 mg benzyl 4-[3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoátu jako bílá pevná látka. MS: m/e 558 [M+H]⁺.

Příklad 434

2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-methylbutoxy]benzoová kyselina

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 433, ale s tím rozdílem, že 4-[3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-methylbutoxy]benzoát je nahrazen benzyl 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoátem, se získá 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amíno-3-methylbutoxy]benzoová kyselina jako bílá pevná látka. MS: m/e 468 [M+H]⁺.

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) Roztok 917 mg (3,5 mmol) N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny, 650 mg (4,66 mmol) 3-amino-3-methyl-1-butanolhydrochloridu (1:1), 612 mg (4 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu, 690 mg (6 mmol) N-ethylmorfolinu a 960 mg (5 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu v 10 ml dimethylformamidu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Získaná směs se zředí • ·

170 ethylacetátem a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a poté se suší nad síranem horečnatým, odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (3:1) jako eluentu. Tak se získá 410 mg N-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako světle žlutá pevná látka. MS: m/e 348 [M+H]⁺.

ii) Roztok 48 mg (0,276 mmol) diethylazodikarboxylátu v 2 ml tetrahydrofuranu se přidá ke směsi 72 mg (0,275 mmol) trifenylfosfinu, 57 mg (0,25 mmol) benzylsilikátu a 87 mg (0,25 mmol) N-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamidu a nechá se stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaná směs se dvakrát chromatografuje na silikagelu za použití nejprve směsi ethylacetátu a benzínu (1:1), poté směsi methanoolu a dichlormethanu (1:49) jako eluentu. Tak se získá 29 mg benzyl 2-[3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoátu jako bezbarvá guma. MS: m/e 558 [M+H]⁺.

Příklad 435

3- [3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-methylbutoxy]benzoová kyselina

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 433, ale s tím rozdílem, že

4- hydroxybenzoát je nahrazen benzyl 3-hydroxybenzoátem, se získá 3-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-methylbutoxy]benzoová kyselina jako bílá pevná látka. MS: m/e 468 [M+H]⁺.

Příklad 553

4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropoxy]benzoová kyselina

4-[3-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-methylbutoxy]benzoát je • · • · · · · · ·· • · · ····· ··

171 Jí· **· í ί· nahrazen 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropoxy]benzoátem, se získá 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amÍno]-2-methylpropoxy]benzoová kyselina jako bílá pevná látka. MS: m/e 454 [M+H]⁺.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Roztok 0,280 g (4 mmol) 2,2-dimethylaziridinu (Cairns, J. Am. Che. Soc. 1941, 63, 871) a 9 g (40 mmol) benzyl 4-hydroxybenzoátu v 30 ml chloroformu se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit a zředí dichlormethanem. Roztok se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu. Sloupcovou chromatografií zbytku za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody (240:12:3:2) se získá benzyl 4-(2-amino-2-methylpropoxy)benzoát (0,300 g, 1 mmol, 25%).

(ii) Benzyl 4-(2-amino-2-methylpropoxy)benzoát se kopuluje s N-methoxy-4-(5~ oxazolyl)fenyl]oxalamovo kyselinou postupem analogickým k tomu, který je popsán v příkladě 433, část (iii), a získá se benzyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2-methylpropoxy]benzoát jako bílá pevná látka. Sloučenina příkladu 561 se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 433, části (i) a (ii), kde benzyl 4-hydroxybenzoát je nahrazen 3kyanofenolem.

Sloučeniny příkladů 585, 588 a 589 se připraví ze sloučenin příkladů 583, 587 a 586, respektive reakcí substituentu nitrilu s trimethylsilylazidem a dibutylcínoxidem v souhlasu s postupem, který popsal S.J. Wittenberger a B.G.J. Donner, J. Org. Chem., 1993, 58, 4139-4141.

172

V příkladech tabulky 1f¹ obsahující nechráněné hydroxylové nebo aminové skupiny se použijí vhodné chránící skupiny, jako je benzylová skupina pro hydroxylovou skupinu a benzyloxykarbonylová skupina pro aminoskupinu nebo podobné skupiny, popsané shora a známé ze stavu techniky.

Tabulka 1f¹

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3 -(4-Hydroxy-fenoxy)-1,1dimethyl-propyl]-N'-(3 -methoxy4-oxazol-5-yl-fenyl)-oxalámid	0 CH. AíAx	440	396
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(4methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyljoxalamid	1 CH,	454	397
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(4nitrofenoxy)propyl] oxalamid	O A o CH, Vv° II 0	469	398

- 173-

N-[3 -(2-Hydroxyfenoxy)-1,1 dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	ĚLf	440	399
N-[3-(4-Amino-fenoxy)-l, 1’diimethyl-propyl]-N'-(3-methoxy4-oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid	N^O θ'*“	439	400
N- [3 -(4-Acetylamino-fenoxy)- 1,1 -dimethyl-propyl]-N'-(3methoxy-4-oxazol-5-yl-fenyl)oxalamid	ϊΏϊ f'*’ AftTCiA,	481	401
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(3 pyridyloxy)propyl]oxalamid	°	425	402
N-[3 -(3 -Hydroxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		440	403
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3- methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl] oxalamid	j7-O o' o ^^^N'X’^N?A^ojQr^o''	454	404
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(3nitrofenoxy)pro pyl] oxalamid	a _o	469	405
N-[3 -(3-Aminofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)feňyl] oxalamid	¹^ν^λυ^ν'Ψ^^ου^:ύ^ν	439	406
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3- methylbutoxy]benzoová kyselina	o ος o	468	433
2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxylbenzoová kyselina		468	434

• · · · · ·

- 174-

3 -[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxyjbenzoová kyselina	0 kU*	468	-------------------------------------------------1 435
2-[4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselina	«řx ..Ot,	498	436
2-]2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselina	o	498	437
N- [3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-(l, 1-dimethyl3 -fen oxypropyl) oxalami d	N^O	424	542
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(loxido-3-pyridyloxy)propyl]	y’ o-⁰’. ⁰ c c' o’	441	543
oxalamid
N-[3 -(3,4-Dihydroxyfenoxy)-1,1dirnethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	0 °<. ’ k/cH 04	456	544
N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N1,1 -dimethyl-3 -[4(methylkarbamoyl)fenoxy]propyl ]oxalamid	0 0	481	545
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,4dimethoxyfenoxy)-l, 1dimethylpropyl]oxalamid	H.C'⁰ '4.	484	546
N-[3-[4-[(2-HydroxyethyI) karbamoyl]fenoxy]-l, 1-dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		511	547

- 175 -

N- [3 -(3 -Chlorfenoxy)-1,1dimethylpropyl] -N'-[3 -methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	ar	458	548
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(3pyridyloxy)propyl]oxalamid	OJI	425	549
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-3-(2pyridyloxy)propyl]oxalamid	δΗ,Ο CH, 1(^1	425	550
2-[4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-3methylbutoxy]fenyl]octová kyselina	qr ₀	482	551
2-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-3methylbutoxy]fenyl]octová kyselina	„CK. Λ-O O σ’»*¹ o	482	552
4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -2methylpropoxyljbenzoová kyselina	CH, 0 CH, ⁰ Ar	454	553
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]-2-methylbenzoová kyselina	N^-O 0^ ° ⁰¹ γγ° ^CH- Ih	482	554
3-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina	O «Η,	496	555
3-[4-[3-[[[3-Methoxy-4- (5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]- 3 -methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina	¹ _N	496	556

- 176-

3-[2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl]amino]-3 methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina	N^Q “V“ O CH, .	496	557
2-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjfenoxyjoctová kyselina		498	558
4- [3 - [ [ [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutoxy]-3-methylbenzoová kyselina	oV ^CH. ΑγΟΗ 0	482	559
N-[3-(4-Kyano-2- methoxyfenoxy)-1,1 dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	< CM, ti	479	560
N-[3 -(3 -Kyanofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		449,6	561
N-[3-[4-(4-Acetyl-1-piperazinyl) fenoxy]-l, l-dimethylpropyl]-N'[3 -methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	-	550,4	562
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N -[1,1-dimethyl3 -(2-morfolinofenoxy)propyl] oxalamid	0	531,4 (M + Na)⁺	563
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -[3(dimethylamino)fenoxy]		489,6 (M + Na)⁺ _	564

- 177•··♦·· * • · ·♦· ··« · ·9 • * · ·· • « ·· »·» ·····

propyljoxalamid
N- [3 -(1,3 -B enzodioxol-5 -yloxy)- 1, l-dimethylpropyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	CH. O _V CH, ΓΎλ {A °	468,4	565
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N'-[3-(3,4,5trimethoxyfenoxy)-1,1dímethylpropyl]oxalamid	CK, O MC CH flY ΟγΑΑ 0 éx, H-J	514)4	566
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,5dimethoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]oxalámid	O-“' S Í1	506 (M + Na)⁺	567
N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5-oxo-2naftyloxy)-1,1 -dímethylpropyl] N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	O CH 0 H,C CH AYi ⁰	492,4	568
N-[3-(2-Acetamido-5- Methylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	vn »voi \|\|1 ° γ	517,6 (M + Na)⁺	569
N-[3-(3-Acetamidofenoxy)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	ΟχΑΧ o N^í Λ	503,6 (M + Na)⁺	570
N-[3-(lH-Indoí-4-yíoxy)-l, 1dimethylpropyl]-N'-[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		485,2 (M + Na)⁺	571
N-[3-(2-Fluor-6- methoxyfenoxy)-1,1 dímethylpropyl] -N'-[3 -methoxy-4-	< T Yh.	472,2	572

·· ···· «··««« 44· • · · · · · · 44 · >4 4 44444 44 4 444 444 4 4 4 44

444 · 4 «444 • 4 · 44444 44444

-178-

(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(2ΟΧΟ-2Η-1 -benzopyran-7yloxy)propyl]oxalamid	CA ·	492,4	573
N- [3 -(4 - Acetyl-3 -methylfenoxy)- 1, l-dimethylpropyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	CM,	480,2	574
(E)-N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-[4-(3oxo-1 -butenyl)fenoxy]propyl] oxalamid	<A	492,4	575
N-[3 -(3 -Acetylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	O oYLY o cn	466,4	576
N- [3 -(4-Acetylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	V	466,2	577
N-[3 -(4-Acetamido-2chlorfenoxy)-l,ldimethylpropyl] -N' - [3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	· ^h	515,6	578
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl3-(4-pyridyloxy)propyl]oxalamid	9 CH,	425	579
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-3-(1 oxido-4-pyridyloxy)propyl] oxalamid	0 CH» X/^Ns _o·	441 _	580 __________________________________________________1

- 179-

N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-3-(2,6dimethyl-4-pyridyloxy)propyl] oxalamid	H^O _O-^Ckl Ol	453	581
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(2,6dimethyl-1-oxido-4-pyridyloxy) propyl] oxalamid	o Ο* . 1 ® oi	469	582
N-[2-(4-Kyanofenoxy)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	CH,	435	583
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3 -(2-methoxy-4pyridyloxy)-1,1 -diméthylpropyl] oxalamid	o ? N γ ΐ V ^CM> OH»^{C CM}a	455	584
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4(lH-tetrazol-5-yl)fenoxy]ethyl] oxalamid	CH, O CH 9 iAⁿ	478	585
N-[3 -(4-Kyanofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	ý	449	586
N- [2-(3 -Kyanofenoxy)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	f P ° TA Ν''	476	587
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l, 1 -dimethyl-2-[3(lH-tetrazol-5-yl)fenoxy]ethyl] oxalamid	» 0 C”. \ A A A λζΟ,Λ A ·	478	588
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl-3-[4(1 H-tetrazol-5 -yl)fenoxy] propyl] ¹	N'^Nt	492	589

• · · · ·

- 180-

oxalamid
Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-l- , cyklobutyl] ethoxyjbenzoát		570,2	590
Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -1 cyklopentyl]ethoxy]benzoát		584,3	591
Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-1 cyklohexyl]ethoxy]benzoát		598,3	592
4-[2-[l-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -1 cyklopentyl]ethoxy]benzoová kyselina	0	494,2	593
4-[2-[l-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-1 cyklohexyl]ethoxy]benzoová kyselina 1		508,2	594
4-[2-[l-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl) anilino] oxalyl)amino]-1 cyklobutyl]ethoxy]benzoová kyselina	o cn o A ^m	480,2	595
Benzyl 2-methoxy-4-[3-(((3methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]benzoát	mrrruo 0	588	635
3 -Chlor-4-[3 -[[[3 -methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoová kyselina	o·* ^C“· ΧΧγΟΗ 9	502	636
2- Methoxy-4-(3-[[(3-methoxy-4- (5-oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] - 3- methyIbutoxy] benzoová kyselina	o''⁰*’ o	498	637

·♦ · ··· ······ ·· · ·· 0 9 9 · ····

0 · ♦ · ··· · · ·

000 · · 0··· 00 · · · · 0 · · · · · ·

- 181-

3 -Methoxy-4 -[3 -[[[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]3-methylbutoxy]benzoová kyselina	CH, Č>	498	638
4-[2-[l-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-1 cyklopropyl]ethoxy]benzoová kyselina	OH	t 466	639
2-Chlor-4-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoová kyselina	o* ^CH» * 0	502	640
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]-2chinolinkarboxylová kyselina	X<. i · X	519	641
(cis/trans)-4-[3-[[[3-Methoxy-4(5-oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] 3-methylbutoxy]-lcyklohexankarboxylová kyselina	'XX , 0 ¹ O	474	642
(cis/trans)-4- [2- [ [ [3-Methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxaIyl]amino]2-methylpropoxy]-lcyklohexankarboxylová kyselina	°yXⁿ^n'V^/°x N⁴ O	460	643
3-Fluor-4-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutoxy]benzoová kyselina	0 F 0 ¹ o	486	644
3-Acetamido-4-[3-[[[3-methoxy-4-. (5 -oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] - 3-methylbutoxy]benzoová kyselina	ΥΧ 0 . HtX --- 0 ' 0	525	645
3 -(Methansulfonamido)-4-[3 - [[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutoxyjbenzoová kyselina	O £ Š YS 0 ΗΝ'Χ'· 0	561	646 ________________________________________________1

• · ♦··♦

- 182 -

^4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) aniliho] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]-3,5 dimethylbenzoová kyselina	¹ O ^{* 1} ΧΛγΟΗ o	496	647
3- [3- [ [ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl ] amino] -3methylbutoxy] -2pyridinkarboxylová kyselina	° °t^oh	469	648
8-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]-2chinolinkarboxylová kyselina	X Q' ’ °X°^H Srn θ na 0 ¹ kJ	519	649
5- [3- [ [ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amine] -3methylbutoxy] -2-indol karboxylová kyselina	° H °	507	650

Příklady 615 až 631 a 664 až 670

Příklad 615

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(fenylthio)ethyl]oxalamid (i) Směs 2 g (17,7 mmol) 2,4,4-trimethyl-2-oxazolinu a 1,95 g (17,7 mmol) thiofenolu se zahřívá na 120 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se vzniklá pevná látka trituruje směsí diethyletheru a benzinu (1:2) a filtrací se získá 2,55 g N-[1,1 dimethyl-2-fenylthio)ethylacetamidu jako bílá pevná látka

183 (ii) Roztok 2,5 g (11,2 mmol) a N-[1,1-dimethyl-2-(fenylthio)ethyl]acetamidu, 3,18 g (11,2 mmol) isopropoxidu titanu a 3,09 g (16,8 mmol) difenylsilanu v 12 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Vzniklá směs se chromatografuje na silikagelu za použití 3%, 6% a 10%.methanolu jako eluentu. Tak se získají 2 g 1,1-dimethyl-2-(fenylthio)ethylaminu jako světle oranžový olej. 1,1Dimethyl-2-(fenylthio)ethylamin se potom kopuluje na N-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl oxalamovou kyselinu postupem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 1 a získá se N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1dimethyl-2-(fenylthio)ethyl]oxalamid. MS: m/e 426 [M+H]⁺.

Sloučenina příkladu 616 se připraví postupem, který je analogický postupu popsaném v příkladu 615, ale použije se 4-benzyloxythiofenol místo thiofenolu a odstraní se chránící skupina za použití směsi bromovodíku a kyseliny octové.

Další sloučeniny uvedené v tabulce If² se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 615 reakcí vhodného thiolu s 2,4,4-trimethyl-2oxazolinem nebo 2,4,4-trimethyl-5,6-dihydro-1,3(4H)oxazinem a kde to je nezbytné, odstraněním kterékoliv chránící skupiny konvenčními způsoby.

Tabulka 1f²

Název

Struktura

MS(ES) (M+H)⁺

Př. č.

·« ···· ·· ···· ·· · • · « ··· · · ♦ ·

9 9 ♦ · ··· · · ·

9 · ·· »999 · 99 999 99 999

- 184-

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(fenylthio) ethyl] oxalamid		426	615
N-[2-(4-Hydroxyfenylthio)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	Xs» Άνγ-ο-ο	442	616
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyl]oxalamid	N^O </*> Ó CH,	440	617
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(2pyridylthio)ethyl] oxalamid	ΟΧ B ΟΨ CH,	427	618
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(2pyridylthio)propyl] oxalamid	o CH, XJI	441	619
N-[3-Methoxy-4.-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(2thienylthio)propyl] oxalamid	0 0'°^ 0 CH,	446	620
N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(2pyrimidylthio)propyl] oxalamid	0 CH,	442	621
N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(4pyridylthio)propyl]oxalamid	Ao o-“. ' Sxxjř o CH, UX	441	622
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(2thiazolylthio)propyl] oxalamid	o O CH,	447	623
N-[3 -(4-Hydroxyfenylthio)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	N^O O^ ^{0 cti} ΎΥη	456	624

···· • · · • · · 4 4 444 · · • 44 44 4 · · ·· 4 44 ··· ··

- 185-

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(5methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio) propyljoxalamid	qHC CH,	462	625
N-[3 -(2-Benzooxazolylthio)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid		481	626
N-[3-(2-Benzothiazolythio)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 - oxazolyl) fenyl] oxalami d	ArS ?	497	627
Methyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropylthio]benzoát		484	628
terc.Butyl 6-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl] amino] -3 methylbutylthio] -3 pyridinkarboxylát	Oa . ^CK· o ch,^CH>	541	629
6-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutylthio]-3 pyridinkarboxylová kyselina trifluoracetát (1:1)	XXxXX Ttc' CH IfJXoH 0	485	630
4- [3 - [ [ [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) ani li no] oxalyl] amino] -3 methylbutylthio]benzoová kyselina	A-° ?'^c’’ C. ó	484	631
N-[2-(4-Benzyloxyfenylthio)-l, 1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	©£ _o	532	664
N - [ 2 - (4 -B enzyloxyphenylthio )-1,1dimethylpropyl] -N¹- [3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	0 ¹ ΑΑο'-θ	546	665 J 1

·· · ♦· · ·♦ ···· • ·

- 186 -

2- [3- [ [ (3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutylthio]-5benzoxazolkarboxylová kyselina	/“O	525	666
N-[3 -(lH-imidazol-2-ylthio)-1,1dimethylpropyI[-N'- [3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	o' o ¹ N—“	430	667
2- [ 3 - [ [ [ 3 -M ethoxy-4- (5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3methylbutylthio] -3pyridinkarboxylová kyselina	.¾ _o . Ή ^'N^AY^N2<A'^s'r^lS o ΟγΑΑ OH	485	668
trifluoracetát (1:1)
4-[2-[[[3-methoxy-4-(5- oxazoyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropylthio]benzoová kyselina	0 '	470	669
2-(3 -[[[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutylthio]-6benzoxazolylkarboxylová kyselina	o	525	670

Příklady 632 až 634

Sloučeniny uvedené v tabulce 1f³ se připraví způsobem, který je analogický způsobu, popsanému pro příklad 398 v tabulce 1f¹ nahrazením 4-nitrofenolu vhodným anilinem a reakcí s 2,4_l4-trimethyl-2-oxazolinem nebo 2,4,4-trimethyl-5_l6-dihydro1,3(4H)oxazinem a kde to je nezbytné, odstraněním kterékoliv chránící skupiny konvenčním způsobem ·· «··· ·* 44·4 ··· · 4 4 4 · ·*««

4 4 4 4 4·· 4 ·4

444 4 ·4444

4 44 444 ·«999

- 187Tabulka 1f³

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. Č.
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2-(Nmethylanilino)ethyl] oxalamid	cul· -X)	423	632
N-(3 -Anilino-1,1 -dimethylpropyl)N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid, hydrochlorid (1:1)	,^CH> ⁰ Ůh Ά	423	633
4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3methylbutylaminojbenzoová kys.	XrS í . _ o¹* ^cm· UU°^m o	467	634

Příklady 407 až 414; 459 až 541 a 651 až 652

Typické způsoby použité pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 1g jsou uvedeny dále:

Příklad 408

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyljoxalamid (i) Míchaný roztok 3,23 g (16,8 mmol) 1-(4-methoxyfenyl)piperazinu, 2,00 g (16,8 mmol) 2-methyl-2-nitropropan-1-olu a 5,34 g (50,4 mmol) uhličitanu sodného v 40 ml *·4· • 4

188 ·· <··* ·· • 4 ·· * 444 *4 > · · 44 • · 4 ·* • 4 ««4·« n-butanolu se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Reakční směs se ochladí a zředí se 100 ml dichlormethanu. Roztok se filtruje a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (10:1) jako eluentu a získá se 1,86 g (6,34 mmol, 38 %) 1-(4-methoxyfenyl)-4-(2-methyl-2nitropropyl)piperazinu jako bílá pevná látka.

(ii) Roztok 1,86 g (6,34 mmol) 1-(4-methoxyfenyl)-4-(2-methyl-2nitrofenyl)piperazinu a 0,5 g palladia na aktivním uhlí v 50 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 24 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 1,59 g (6,04 mmol, 95 %) 2-[4-(4methoxyfenyl)-piperazin-1-yl)-1,1-dimethylethylaminu jako čirý olej. 2-[4-(4Methoxyfenyl)piperazin-1-yl)-1,1-dimethylethylamin se potom kopuluje na N-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl oxalamovou kyselinu postupem, který je analogický postupu popsaném v příkladu 1 a získá se N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[2[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1,1-dimethylethyl]oxalamid jako bílá pevná látka. MS: m/e 508 [M+H]⁺.

Sloučeniny příkladů 407, 409, 410, 411, 412 a podobné struktury se připraví analogickým postupem, 1-(4-methoxyfenyl)piperazin se nahradí vhodně substituovaným piperazinem.

Sloučeniny příkladů 413 a 414 se připraví analogickým postupem nahrazením 1-(4methoxyfenyl)piperazinu s terc.butyl-1-piperazinkarboxylátem a získá se terč.butytester 4-(2-amino-2-methylpropyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny, který se potom kopuluje na N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamovou kyselinu. Vzniklý produkt se potom deprotektuje a získá se N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1dimethyl-2-(1-piperazinyl)ethyl]oxalamid, který se může použít pro přípravu sloučenin příkladů 413, 414 a řada dalších N-acyl a N-sulfonylderivátů, jako jsou ty, které jsou uvedeny v tabulce 1 g, za použití acylačního nebo sulfonačního činidla.

189

Příklad 489

N-[2-[4-(Cyklohexylmethyl)-1 -piperazinyl]-1,1 -dimethyl]-N '-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyl]-N '-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

Míchaný roztok 48 mg N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(1piperazinyl)ethyl]oxalamidu (1,2 mmol) a 13 mg cyklohexankarboxaldehydu (1,2 mmol) v 1 ml 5% kyseliny octové v dichlormethanu se zpracuje roztokem 38 mg triacetoxyborohydridu sodného (1,8 mmol) v 1 ml 5% kyseliny octové v dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zředí 10 ml dichlormethanu a promyje se 8 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 8 ml vody. Organická vrstva se potom odpaří a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu a po odpaření se získá frakce 14,3 mg (0,3 mmol, 25 %) N-[2-[4-(cyklohexylmethyl)-1-piperazinyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu ve formě bílé pevné látky. MS: m/e 498,2 [M+H]⁺.

Další N-alkylované sloučeniny uvedené v tabulce 1g se připraví analogickými způsoby.

Tabulka 1g

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'- [1,1-dimethyl-2(4-fenyl-l- ' piperazinyl)ethyl]oxalanúd	O- 0 CH,	478	407
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyloxalamid	1 0 _x/ --- _NC O vo	508	408
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1	i 9 \/ ⁰	508	409

190

dimethylethyl] oxalamid
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3(4-fenyl-lpiperazinyl)propyl]oxalamid	κρ p o ·	492	410
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N' - [2-[4-(2methoxy-fenyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyl]oxalamid	1 ⁰ v	508	411
N-[2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl) fenyl] oxalamid	N*	492	412
N-[2-[(4-Benzensulfonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	0 XkP °	452	413
N-[2-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	0 ° γ’γΝ-Χ'Χχ'Ο (“jX ° Ν'*	506	414
N-[2-[4-[4- (T rifluormethyl)fenyl] -1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	CH, 0 CH, Χ'Χ’Χ	546	459
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2- [4-(2-methylfenyl)-1 - piperazinyl]ethyl]oxalamid	⁰	492	460
N-[2-[4-(2-Fluorfenyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'- \| [3-methoxy-4-(5-	Γ ϊ Γ Χ-0	496	461

oxazolyl)fenyl]oxaiamid
N-[2-[4-(4-Fluorfenyl-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	ůY	496	462
N- [3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(2methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyljoxalamid	\»N	508	463
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-thiofensulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	WxY ⁰ < J	548	464
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]ethyloxalamid	jer í. Í>Vo L,	584,1	465
N-[2-[4-(4-Fluorbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		560.1	466
N- [2-[4-(T rifluormethansulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl)] oxalamid	'A ϊχ,ψίχΟ '· N--'	534	467
N-[2-[4-(Isopropylsulfonyl)-lpiperazinyl]-!, 1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl)] oxalamid	CM, ycr·?·^	508.1	468
(E)-N-[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2- [4-(styrylsulfonyl)-1 -		568.1	469

192

piperazinyl] ethyl] oxalamid
N-[2-[4-(Ethansulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	o^J!A o	494,1	470
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(propansulfonyl)-1 piperazinyl] ethyl] oxalamid	EyyxyO · o	508,1	471
N-[2-[4-(3-Chlorpropansulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'- [3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	0 fí^HA/^Crs· i ⁰	542,1	472
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(o-toluensulfonyl)-1 piperazinyl] ethyl] oxalamid	°>jp	556,1	473
N-[2-[4-(Fluorbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	yQ <Ť. J o	560,1	474
N-[2-[4-(2-Kyanbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	A ·	567,1	475
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3,5dimethyl-4-isoxazolylsulfonyl)-1 piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl]oxalamid	•X	561,1	476
N-[2-[4-(5-fluor-2methylbenzensulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-	A

193 ·· ··· · ·· ···· ♦· • · · ··· · · · • · · ····· · ·

[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		574,1	477
N-[2-[4-(2,5- Difluorbenzensulfonyl)-1piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	A	578,1	478
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2[4-(l -methyl-lH-imidazoly-4sulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	X ·	546,1	479
N-[2-[4-(2,6- Difluorbenzensulfonyl)-1piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	vQ CH, Q H.C f o \|	578,1	480
N-[2-[4-(3,4- Difluorbenzensulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	cP ⁰	578,1	481
N-[2-[4(Cyklohexylmethansulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl]fenyl]oxalamid	ο_χ	562,2	482
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-fenylethansulfonyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid		570,1	483

♦ · ·

194

N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-(2-[4-(2,4dimethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]- 1,1 -dimethyl ethyl] oxalamid)		538	484
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(4-methylfenyl)-1 piperazinyl] ethyl] oxalamid	- I r r#	492	485
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-(2,4-dimethylfenyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	- iroA' .ΑσΑ-Α’ “	506	486
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N' - [2-[4-(3,4dimethoxyenyl)-1 -piperazinyl] 1,1 -dimethyl ethyl] oxalamid	Οι, XT LyÁXO š	538	487
N-[2-(4-Cyklohexyl-1 -piperazinyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4- (5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	o Cj	484,4	488
N-[2-[4-(Cyklohexylmethyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		498,2	489
N-[2-[4-(2-Methoxybenzyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	o'	522,1	490
N-[2-[4-(2-Hydroxybenzyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	, ΑΧ⁵	508,1	491

195

Ν-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenylJ-N'-[ 1, l-dimethyl-2[4-(2-methylbenzyl)-1 piperazinyljethyljoxalamid		506,1	492
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-tenyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	v kIŮa-/ yA N—⁴	498,1	493
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2- [4-(2(RS)-fenylpropyl)-1 piperazinyljethyljoxalamid		520,2	494
N - [3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenylJ-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(4-pivaloyl-lpiperazinyl)ethyljoxalamid	a- -s X A'·'	486,1	495
N-[2-[4-(2-Furoyl)-l-piperazinylJ- 1,1 -dimethylethylJ-N'-[3-methoxy-4- (5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		496,1	496
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenylJ-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-tenoyl)-lpiperazinyljethyljoxalamid	i? Ty	512,1	497
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenylJ-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(3-tenoyl)-lpiperazinyljethyljoxalamid		512	498
N-[2-[4-(2-Cyklopentylacetyl)-lpiperazinylj-1,1-dimethyl-ethylJ-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	yA⁰	512,1	499

196 ·· ····

N-[2-[4-(Cyklohexylkarbonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	o	512,1	500
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-methylbenzoyl)-1 piperazinyl] ethyl] oxalamid		520,1	501
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-)4-methylbenzoyl)-lpiperazinyljethyljoxalamid		520,1	502
N-[2-[4-(Cykloheptylkarbonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		526,2	503
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[(lH-pyrazol-4-yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		496,1	504
N-[2-[4-(Cyklopentylkarbonyl)-1piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		498,1	505
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -Dimethyl2-[4-[( 1 -methyl- lH-pyrrol-2yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		509,1	506
N- [3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[(l,2,3-thiadiazol-4-yl)karbonyl]- 1 -piperazinyl]-ethyl]oxalamid	A* WA	514,1	507

·« ···· • · • ·♦· ♦· ···· ··· ·· · · · · ·· · ·» ♦♦· ·4 ·«·

197

Ν-[2-[4-(3-Fluorbenzoyl)-1piper azinyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		524,1	508
N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N [3-methoxy-4-(5oxazolyDfenvl] oxalamid		524,1	509
N-[2-[4-(Cyklopropylkarbonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	AT^-' ⁰	470,1	510
N-[2-[4-(Cyklohexylacetyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethylj-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	A γΆ--¹	526,2	511
N-[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]-N'-[2-(4-(3,3dimethylbutyryl)-1 -piperazinyl]-1,1dimethylethyl]oxalamid		500,2	512
N-[2-[4-(3-Hydroxy-2,2dimethylpropionyl)-1 -piperazinyl]1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		502,1	513
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(3 -methyl-2-furoyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid		510,1	514
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-methyl-3 -furoyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid		510,1	515

198 ·· «··· ··

N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'~ [ 1,1 -dimethyl-2[4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3 yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid		510,1	516
N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(5-methyl-4isoxazoly)karbonyl]-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid		511,1	517
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(5-methyl-3isoxazoly)karbonyl]-l piperazinyl]ethyl]oxalamid	A ‘	511,1	518
N- [2- [4-(4-Aminobenzoyl)-1 piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl] -N' [3-methoxy-4-(5- . oxazolyl)fenyl] oxalamid		521,1	519
N-[2-[4-(2-Hydroxybenzoyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl] -N '[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid		522,1	520
N-[2-[4-(4-Hydroxybenzoyl)-1 piperazinyl]- l·, 1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		522,1	521
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	Aa říp	524,1	522

··

199 ·· ·«··

N- [ 3 -Methoxy-4 -(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(3-methyl-2-thenoyl)-lpiperazinyl] ethyl] oxalamid.	<ýcr?	526,1	523
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N' - [ 1,1 -dimethy 1-2[4-(4-methyl-2-thenoyl)-lpiperazinyl] ethyl] oxalamid		526,1	524
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2[4-(2,2,3,3-tetramethyl-lcyklopropyl)karbonyl]-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid	O	526,2	525
N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5yl)karbonyl]-l- piperazinyljethyl] oxalamid		528,1	526
N-[2-[4-(3-Kyanobenzoyl)-1piperazinyl] -1,1- dimethylethyl] -N' [3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid		531,1	527
N-[2-[4-[(Bicyklo[4.2.0]okta- 1 (6), 2,4-trien-7-yl)karbobnylJ-1 piperazinyl]-1,2-dimethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid	θ'	532,1	528
N-[2-[4-(3-Hydroxybenzoyl)-lpiperazinyl] -1,1 -dimethylethyl] -N' [3-methoxy-4-(5- oxazo ly l)feny 1] oxalamid	A'	522,1	529

200 • · ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · ·· · «···· ·· • » · » ·

N-[2-[4-(2-Ethylbutyl)-lpiperazinyl] -1,1-dimethylethyl] -N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid		486.1	530
N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2-. [4-(2-fenylethyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	rZ	506.2	531
N- [3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4 - [3 -(methylthio)propyl]-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid		490.1	532
N-[2-(4-(2,6-Difluorobenzyl)-1piperazinyl]-l,l-diméthylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid	A q A-·	528.1	533
N-[2-[4-(3-Furfuryl)-l-piperazinyl]l,l-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid		482.1	534
N-[2-[4-[(2-Benzofuranyl)methyl]- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'- [3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl)] oxalamid	H.C 1 U	532.1	535
N-[2-[4-(2-Kyanobenzyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N '[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	...	517.1	536
N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3,3dimethylbutyl)-1 -piperazinyl]-!, 1 dimethylethyl]oxalamid		486.2 I	537 J 1

• · · ····· · · ···

201

N-[3-Methoxy-4-(5oxazoIyl)fenyl]-N'- [ 1,1 -dimethyl-2- [4-[(2-chinolinyl)methyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid	-	543.2	538
terc.Butyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazo!yl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]-l-piperazinacetát	Vo	516	539
trifluoracetát 4-[2-[[[3-Methoxy4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino] -2-methylpropyl]-l-piperazinoctové kyseliny (1:1)	-V	460	540
N-[2-[4-(Cyklopropylmethyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- ' oxazolyl)fenyl]oxalamid	B ϊ^· 0. o θ⁴’	456	541
terc.Butyl 4-[4-[2-[[[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)anilino] oxalyljamino] -2methylpropyl]-1 -piperazinyl] benzoát	° VO	578	651
trifluoracetát 4-[4-[2-[[[3-methoxy4-(5-oxazolyl)anilino]oxalyl] amino]-2-methylpropyl]-1 piperazinyl]benzoové kyseliny	°Y’YⁿZn'V-'ⁿ'-^ 9 A o ;P_0H LO F	522	652

- 202 Příklad 415-420

Analogickým způsobem k tomu, který je popsán v příkladu 4, vycházeje z N-[3(aminomethylfenyl]-N '-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu a vhodného chloridu kyseliny karboxylové se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 1h.

Tabulka 1h

Název	Struktura	ME(ES) (M+Hf	Př. č.
Fenyl [3-[[[4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]benzyl] karbamát	rvn H,C ^N	487	415
N-[3-[(3- Fluorbenzamido)methyl]fenyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid		489	416
N-[3-[(3- Chlorobenzamido)methyl]fenyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid	⁰	505	417
N-[3-[(3- Methoxybenzamido)methyl]fenyl]- N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid	Cr^ ⁰ í¹*	501.2	418
N-[3-[(3,4- Dimethoxybenzamido)methyl]fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl)]oxalamid	0^χγ’-γΙ_ΝΧΥ“γζΧ_ι;, 0 0 CH, N-^	531.2	419
N-[3-[(3- Kyanobenzamido)methyl]fenyl]- N'-[3 -methoxy-4-(5-	0 0	496.1	420

203 • · ···· ·· · · · · ·· • · · · · · · · · • · · · · ··· · · ·· · «···· · · ···

oxazolyl)fenyl] oxalamid

Příklady 421 - 427 a 598 - 614:

Typické metody, použité pro přípravu sloučenin tabulky 1b, jsou popsány dole:

Sloučeniny příkladů 421 a 423 jsou připraveny reakcí N-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N '-[1,1 -dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]oxalamidu s vhodným acylačním činidlem.

Sloučenina příkladu 424 ée připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu 1, vycházeje z N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyloxalamové kyseliny, připravené podle popisu v příkladě 1, části (i) a (ii), a vhodného aminu.

Příklad 422

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N '-[1,1 -dimethyl-2-(fenylthio)ethyl]oxalamid (i) Směs 2 g (17,7 mmol) 2,4,4-trimethyl-2-oxazalinu a 1,95 g (17,7 mmol) trifenolu se zahřívá 18 hodin při teplotě 120 °C. Získaná pevná látka se po ochlazení trituruje ve směsi diethyletheru a benzínu (1:2), filtruje a získá se 2,55 g N-[1,1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyljacetamidu jako bílá pevná látka.

(ii) Roztok 2,5 g (11,2 mmol) N-[1,1-dimethyl-2-(fenylthio)ethyl]acetamidu, 3,18 g (11,2 mmol) isopropoxidu titanu a 3,09 g (16,8 mmol) difenylsilanu v 12 ml tetrahydrofuranu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Získaná směs se chromatografuje na silikagelu za použití, 3%, 6% a 10% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Tak se získají 2 g 1,1-dimethyl-2-(fenylthio)ethylaminu jako oranžový olej. 1,1-Dimethyl-2-(fenylthio)ethylamin se poté kopuluje s N-[3-methoxy-4-(5204 ·· ···· ·· ···· ·· • · ···· · · · • · ♦ · · ·♦· ♦ · oxazolyl)fenyl]oxalamovou kyselinou postupem analogickým k tomu, který je popsán v příkladě 1, a získá se N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2(fenylthio)ethyljoxalamid. MS: m/e 426 [M+H]⁺.

Sloučenina příkladu 427 se připraví postupem analogickým k tomu, který je popsán v příkladě 422, ale s tím rozdílem, že místo thiofenolu se použije 4-benzoxythiofenyl a chráněná skupina se odstraní za použití směsi bromovodíku v kyselině octové.

Sloučenina příkladu 607 se připraví z ethylesteru benzofuran-3-octové kyseliny alkylací methyljodidem za použití terc.butoxidu draselného jako báze, poté následuje hydrolýza, Curtiusova reakce, hydrolýza v ethylenglykolu a vodě při teplotě 180 °C. Získaný amin se poté kopuluje s N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamovou kyselinou, jako je popsáno v příkladě 1.

Sloučenina příkladu 426 se připraví postupem analogickým k tomu, který je popsán v příkladě 408 v tabulce 1, s tím rozdílem, že místo 1-(4-methoxyfenyl)piperazinu je použit tetrahydrochinolin.

Příklad 610

N-[2-[1 -(Methansulfonyl)-4-piperidinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N '-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid mg (0,12 mmol) methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 40 mg (0,1 mmol) N-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl-N'-[1,1-dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]oxalamidu v 1 ml dichlormethanu, poté se přidá 17 mg (0,15 mmol) N-ethylmorfolinu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Získaný roztok se zředí ethylacetátem, promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se zpracuje diethyletherem. Tak se získá 23 mg N-[2-[1-(methansulfonyl)-4-piperidinyl]-1,1-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamidu jako ne zcela bílá pevná látka. MS m/e 479 [M+Hf.

205 • 9 9999 99 999999 • 9 9 999999

9 9999999

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) Roztok 4,65 g (31 mmol) alfa, alfa-dimethyl-4-pyridinethylaminu, 15,6 g (0,154 mmol) triethylaminu a 13,5 g (61,9 mmol) di-terc.butyldiuhličitanu v 100 ml methanolu se míchá 2 dny při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (2:1) jako eluentu. Tak se získá 2,12 terc.butyl [1,1-dimethyl-2-(4-pyridyl)ethyl]karbamátu jako světle oranžová pevná látka. ¹H NMR (400 MHz CDCI3) δ: 1,29 (6H, s), 1,49 (9H, s), 3,04 (2H, s), 4,30 (1H, široký s), 7,10 (2H, d), 8,52 (2H, d).

ii) 2,1 g (8,4 mmol) terc.butyl [1,1-dimethyl-2-(4-pyridyl)ethyl]karbamátu v 20 ml methanolu se hydrogenuje 10% palladiem na uhlí jako katalyzátoru při teplotě 70 °C a 0,70 MPa 6 dní. Získaná suspenze se filtruje, odpaří do sucha a zbytek se zpracuje směsí diethyletheru a benzínu (1:9) a získá se 1,2 g terc.butyl [1,1-dimethyl-2-(4piperidinyl)ethyl]karbamátu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz DMSO) δ: 1,18 (6H, s), 1,28 - 1,41 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,52-1,69 (3H, m), 1,75 - 1,83 (2H, d), 2,74-2,84 (2H, t), 3,12-3,21 (2H, d), 6,40-6,48 (1H, široký s), 8,60-8,95 (1H, široký s).

iii) Roztok 1,2 g (4,68 mmol) terc.butyl [1,1-dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]karbamátu, 945 mg (9,36 mmol) triethylaminu a 2,33 g (9,36 mmol) N- (benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu v 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, poté se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:2) jako eluentu. Tak se získá 1,89 g benzyl 4-[2(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-1-piperidinkarboxylátu. ¹H NMR (400 MHz CDCI3) δ: 1,15-1,32 (2H, m), 1,29 (6H, s), 1,42 (9H, s), 1,49-1,78 (5H, m), 2,752,90 (2H, m), 4,05 - 4,16 (2H, m), 4,41 (1H, široký s), 5,12 (2H, s), 7,27 - 7,42 (5H, m).

• » · 4 · · · · · · · 4* • · · 4 · 4 4 44 4 • · · to···· 4 4«

4 4 « 4 4 4444·

206 ·· · ····. ·· ··· iv) Roztok 1,79 g (4,6 mmol) benzyl 4-[2-(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-1piperidinkarboxylátu v 6 ml směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1:1) se míchá 5 minut při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 20 ml dichlormethanu společně s 1,2 g (4,58 mmol) N-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamové kyseliny, 1,1 g (5,74 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu, 1,32 g (11,5 mmol) N-ethylmorfolinu a 1,1 g (6,9 mmol) 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu. Po míchání přes noc se roztok zředí s ethylacetátem, promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:1) jako eluentu. Tak se získá 1,14 g benzyl 4-{2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylamino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl}-1 -piperidinkarboxylátu jako bílá pěna. MS: m/e 535 [M+H]⁺.

v) Roztok 1,1 g (2,05 mmol) benzyl 4-{2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylamino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl}-1 -piperidinkarboxylátu v 25 ml methanolu se hydrogenuje 100 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru 4 hodiny. Získaná suspenze se filtruje a odpaří do sucha a získá se 732 mg N-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]oxalamidu jako ne zcela bílá pevná látka. MS: m/e 401 [M+H]⁺.

Sloučenina příklad 616 se připraví z ethylesteru benzofuran-3-octové kyseliny alkyací jodmethanem za použití terc.butoxidu draselného jako báze, a následně alkalickou hydrolýzou, Curtiusovou reakcí, hydrolýzou v ethylenglykolu a vodě při teplotě 180 °C. Získaný amin se poté kopuluje s N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyloxalamovou kyselinou, jak je popsáno v příkladě 1.

9999 99 999999

9 9 9 9 9 9 99

9 9 9999999 '-ϊίΥΊ 9 9 9 9 9 9 99

Z.XJ / · · · «· 9 9 · « ··

Příklad 619

N-[2-[ 1 -(Methansulfonyl)-4-piperÍdinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N '-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid mg (0,12 mmol) methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 40 mg (0,1 mmol) N-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl-N'-[1,1-dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]oxalamidu v 1 ml dichlormethanu, a následně 17 mg (0,15 mmol) N-ethylmorfolinu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Získaný roztok se zředí s ethylacetátem, promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se zpracuje diethyletherem. Tak se získá 23 mg N-[2-[1-(methansulfonyl)-4-piperidinyl]-1,1-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalimidu jako ne zcela bílá pevná látka. MS m/e 479 [M+H]⁺.

Výchozí materiál se připraví následovně:

i) Roztok 4,65 g (31 mmol) alfa, alfa-dimethyl-4-pyridinethylaminu, 15,6 g (0,154 mmol) triethylaminu a 13,5 g (61,9 mmol) di-terc.diuhličitanu v 100 ml methanolu se míchá 2 dny při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (2:1) jako eluentu. Tak se získá 2,12 g terc.butyl [1,1-dimethyl-2-(4-pyridyl)ethyl]karbamátu jako světle oranžová pevná látka. ¹H NMR (400 MHz CDCI3) δ: 1,29 (6H, s), 1,49 (9H, s), 3,04 (2H, s), 4,30 (1H, široký s), 7,10 (2H, d), 8,52 (2H, d).

ii) 2,1 g (8,4 mmol) terc.butyl [1,1-dimethyl-2-(4-pyridyl)ethyl]karbamátu, v 20 ml methanolu se hydrogenuje 400 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru při teplotě 70 °C a 0,707 MPa 6 dní. Získaná suspenze se filtruje, odpaří do sucha a zbytek se trituruje ve směsi diethyletheru a benzínu (1:9) a získá se 1,2 g terc.butyl [1,1dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]karbamátu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (400 MHz DMSO) δ: 1,18 (6H, s), 1,28-1,41 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,52-1,69 (3H, m), 1,75208 ·· ···· ·· ···· «·· • ♦ · · · ····· * · ♦ · · ···· · « « · · « · · · ·« « · • · · · ····· • · · ····· · · · · «

1,83 (2Η, d), 2,74 - 2,84 (2Η, t), 3,12 - 3,21 (2H, d), 6,40 - 6,48 (1H, široký s), 8,60 -8,95 (1H, široký s).

iii) Roztok 1,2 g (4,68 mmol) terc.butyl [1,1-dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]karbamátu, 945 mg (9,36 mmol) triethylaminu a 2,33 g (9,36 mmol) N(benzoxykarbonyloxy)sukcinimidu v 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, poté se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:2) jako eluentu. Tak se získá 1,89 g benzyl 4-[2(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-1-piperidinkarboxylátu. ¹H NMR (400 MHz CDCh) δ: 1,15-1,32 (2H, m), 1,29 (6H, s), 1,42 (9H, s), 1,49-1,78 (5H, m), 2,752,90 (2H, m), 4,05 - 4,16 (2H, m), 4,41 (1H, široký s), 5,12 (2H, m), 7,27 - 7,42 (5H, m).

iv) Roztok 1,79 g (4,6 mmol) benzyl 4-[2-(terc.butoxyformamido)-2-methylpropyl]-1piperidinkarboxylátu v 6 ml směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (1:1) se míchá 5 minut při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 20 ml dichlormethanu společně s 1,2 g (4,58 mmol) N-[4-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamovou kyselinou, 1,1 g (5,74 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbadiimidhydrochloridu, 1,32 (11,5 mmol) N-ethylmorfolinu a 1,1 g (6,9 mmol) 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu. Roztok míchá přes noc a poté se zředí ethylacetátem, promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzínu (1:1) jako eluentu. Tak se získá 1,14 g benzyl 4-{2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylamino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl}-1-pipridinkarboxylátu jako bílá pěna. MS: m/e 535 [M+Hf.

v) Roztok 1,1 g (2,05 mmol) benzyl 4-{2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylamino]oxalyl]amino]-2-methylpropyl}-1-piperidinkarboxylátu v 25 ml methanolu se hydrogenuje 100 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru 4 hodiny. Získané suspenze se filtruje a odpaří do sucha a získá se 732 mg N-[3-methoxy-4• · · ···

209 (5-oxazolyl)fenyl]-N'-[1,1-dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl]oxalamidu jako ne zcela bílá pevná látka. MS: m/e 401 [M+H]⁺.

Sloučeniny ze zbývajících příkladů uvedené v tabulce 1b se připraví způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným shora s ohledem na chemickou strukturu nebo způsoby popsanými shora pro příbuzné struktury.

Tabulka 1b

Název	Struktura	MS(ES) (M+H)⁺	Př. č.
Benzyl 4-{2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylamino] oxalyl] amino]-2-methylpropyl} -1 piperidinkarboxylát	0£ CM,	535	421
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyl] oxalamid	AT. X)	426	422
N-[2-( 1 - Acetyl-4-piperidinyl)- 1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	OyCH, OH,C CH,	443	423

210

N-(2-Cyklohexyl-1,1dimethylethyl)-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	y'^CH· lí ) ? CH.	400	424
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2-(Nmethylanilino)ethyl]oxalamid	xC-Y	423	425
N-[2-( 1,2,3,4-T etrahydro-1 chinolyl)-1,1 -dimethylethylJ-N'(3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid	¹ ? 9¾	449	426
N- [2-(4-Hydroxyfenylthio)~ 1,1 -dimethylethyl]-N'- [3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	N^O θ'	442	427
N-[3 -(4-Hydroxyfenyl)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	OH,C CH,	424	598
N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2-[(loxido-4-pyridyl)karboxamid] ethyljoxalamid	O 0 N-^	454	599
N-[2-(4-Acetylbenzamid)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	CH, OH,C CH, flj^⁰	479.1	600
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-[(4methylbenzamid)methyl]feny 1] oxalamid	fY	485.1	601

211

N- [3 - [(2-Methoxybenzamid) methyl]fenyl]-N'-[3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid	Íji ⁰ °	501.1	602
N-[3-[(4-Chlorobenzamido) methyl]fenyl]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid.	O 0	505.1	603
N-[3-[[(l,3-Benzodioxol-5Yl)karboxamid] methyl]fenyl] -N'-[3 -methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid		515.2	604
N-[2-(2,3 -Dihydro-1 -indolyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N '-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	ίΧΧ r-\	435	605
N-[2-(3,4-Dihydro-6-methyl- 2H-chinol-l-yl)-l,ldimethylethyl]-N'-[3 -methoxy- 4-(5 -oxazolyl)fenyl]oxalamid		463	606
N-[ 1 -(3 -Benzofuranyl)-1 methyl ethyl]-N'-[3 -methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid	CH,	420	607
N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(4fenoxypiperídin)propyl] oxala mid	ο*Ρ ch,	507	608
N-[2-( 1 -Butyryl-4-piperidinyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid	γ o-F ^ch	471	609
N-[2-[ 1 -(Methansulfonyl)-4piperidinyl]-l,l-dimethylethyl]N' -3 -methoxy-4-( 5 - oxazolyl)	αΧο ο M.C CK,	479	610

• 9 9999 99 9999 99♦ < · · 9 9 9 9 99 9 • 9 · 9 9 ··· 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99999 99 999

-212-

fenyl] oxalamid
N-[2-[ 1 -Benzensulfonyl)-4piperidinyl]-1,1-dimethylethyl]N'-[3 -methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl] oxalamid	2 ’ΑΧ	541	611
N- [2-( 1 -Izobutyryl-4piperi diny 1)-1,1 -dimethylethyl]N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid	onc CH,	471	612
terc.Butyl 4-[[[3-met[ioxy-4(5 -oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3 -methylbutyl] -1 piperidinkarboxylát	ch, ° ch, V-o o CH,	515	613
N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N' - [ 1,1 -dimethyl-3 -(4piperidinyl)propyl]oxalamid	Oi,	415	614

Příklad 428 až 432

Sloučeniny příkladů 428, 431 a 432 tabulky 1i se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 408 v tabulce 1 g, ale pro kopulační stupeň se použije N-[3-methoxy-4-(oxazolyl)fenyloxalamová kyselina nebo N-[3-methoxy-4(2-methyl-4-oxazolyl)fenyloxalamová kyselina místo N-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyloxalamové kyseliny.

Sloučeniny příkladů 429 a 430 tabulky 1 i se připraví postupy, které jsou analogické postupům popsaným pro přípravu sloučenin tabulky 1f.

Tabulka 1i

-21344 ···· 44 444444

4« * 4 4 4··· • 4 ♦ * 4 ··· 44

444 444444

4 44 444 44444

Název	Struktura.	MS(ES) (M+H)⁺	Př. Č.
N-[3 -Methoxy-(4oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl- 2-(4-fenyl-lpiperazinyl)ethyl]oxalamid		478	428
N-[2-(4-Benzyloxyfenyl)-1,1dimethylethyl[-N'-[3-methoxy-4(4-oxazolyl)fenyl]oxalamid		500	429
N-[2-(4-hydroxyfenyl)-l, 1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(4-oxazolyl)fenyl]oxalamid		410	430
N- [3 -Methoxy-4-(4oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methoxyfenyl)- l.-piperazinyl]1,1 -dimethylethyljoxalamid		508	431
N- [3 -Methoxy-4-(2-methyl-4oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]- 1,1 -dimethylethyljoxalamid	_t .,Χ	522.4	432

V předkládaném popise výraz „zahrnuje“ znamená „obsahuje nebo skládá se z“ a „zahrnující“ znamená „obsahující nebo skládající se z

Rysy popisované v předchozím popise nebo v následujících nárocích nebo doprovodných výkresech vyjádřené ve specifických formách nebo výrazech prostředků pro provedení funkce podle vynálezu nebo způsobu nebo postupu pro

··	····
• ·	•
•	*	•
•	•	•

··	«•9C ··
• ·	• ·	•
• ·	··· ·	•
• · ·	• · ·	•
• ·	• ·	•
··	··* ··

dosažení výsledku podle vynálezu mohou být použity separátně nebo kombinací takových rysů pro realizaci vynálezu v jeho rozmanitých formách.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I

NR⁴R⁸ kde

R¹ znamená heterocyklyl;

R² znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu;

R³ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu;

R⁵ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší k

alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu;

R⁶ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu;

R⁷ znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu;

R⁸ znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu; nebo R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují heterocyklylovou skupinu;

216 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde alespoň jeden ze symbolů R², R³, R⁵ a R⁶ není vodík.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R¹ znamená případně substituovaný oxazolový kruh.
4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹ znamená případně substituovaný oxazolový kruh, obecného vzorce:

R⁹ N—< ··. R² r¹A k ° H A· o R⁶^ ΆΛ'' R^{5 R} 0

(IX) kde

R² až R⁸ mají význam uvedený v nároku 1; a _Λ

R⁹ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl;

R¹⁰je vodík.
5. Sloučeniny podle nároku 4, kde R⁹ znamená methyl, ethyl nebo benzyl.

217
6. Sloučeniny podle nároku 4, kde R⁹ a R¹⁰ znamenají vodík.
7. Sloučeniny podle nároku 1 nebo podle nároku 2, kde R¹ znamená triazolyl.
8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R² znamená nižší alkoxyskupinu.
9. Sloučeniny podle nároku 8, kde R²je methoxyskupina.
10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁴ znamená nižší alkylovou skupinu, která je rozvětvená.
11. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁷ znamená vodík.
12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků, kde R⁸ znamená vodík.

13. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4, nebo 6, kterou je:

rYV ter.Butyl[3 -[[3 -methoxy-4-(5oxazolyl anilino]oxalyl]amino]benzyl]karbamát CH, 0 <>> H,C x T ΪΎ N-terc.Butyl-N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid

[3 -[[[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)anilino] oxalyl]amino]benzyl]karbamová kyselina, tetrahydro-3 (S)-furylester

-218-

tetrahydro-3(S)-furyl ester A N-[3 -(B enzamidomethyl)fenyl]-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid A, Izopropyl [3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl anilino] oxalyl] amino] benzyl] karbamát U ”* I tjí,. L> . N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]- N'-(1 -methyl-1 -fenylethyl)oxalamid u - N-(l, l-Dimethylpropyl)-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid -UVci O-^/¹ N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]- N'-(1,1,3,3 -tetramethylbutyl) oxalamid TXA «Hfi CH, N-( 1,1 -Dimethylpropargyl)-N'-[3 methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-(2-Hydroxy-l,l-dimethylethyl)-Ň'- ’ | [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid 0 CH, N-(l ,l-Dimethyl-2-fenylethyl)-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid Xs Fenyl [3-[[[4-(5-oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]benzyl]karbamát

4 4 4 4

-219·· · · · · · · · •4 4 444·· 44

ΟΓ N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]· N'-[3 -[(fenylkarbamoyl)methyl] fenyl] oxalamid ΪΎΤ Τ γ™· ,ΟχΑ/ ⁰ Ο CH, <\J terc.Butyl [2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino]-2methylpropyl]karbamát 9 H,C CH, γγΆ^Η· κΛ/ ⁰ HO 1 ('JI N-(2-Amino-1,1 -dimethylethyl)-N'-[3 methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid, trifluoracetát (1:1) _ X ;· N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]- N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(4-nitrofenyl) ethyl] oxalamid ~ ,w < / ^W (X o N-[3-(Aminomethýl)fenyl]-N'-[3methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid, trifluoracetát (1:1) j'^řSjZ^O'CH_J Tz Methyl [3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalylino]benzyl]karbamát N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl]- ’ N'-(3 -pyridyl)oxalamid XO ⁽Αχζ_> N-[3- [ (Benzenesulfonamido)methyl]phenyl] - N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid

• · · ·

-220-

N-(2-Dimethylamino-1,1dimethylethyl)-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid, hydrochlorid (1:1) N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl]N'-[ 1-methyl-1(methylkarbamoyl)ethyljoxalamid N-terc.Butyl-N'-[3-chlor-4-(5- óxazolyl)fenyl]oxalamid χΥος. Μ N-terc.Butyl-N'-[3 -methoxy-4-(4oxazolyl)fenyl]oxalamid

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce • · ·· · · · · · ·· • · · ····· ♦♦

0·· · · · ♦· • · ♦ ····· ·· ·

221 kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, m=1 až 5 a

R¹² je heterocyklyl nebo aryl, s podmínkou, že R¹² neznamená 4-fluorfenyl.
15. Sloučenina podle nároku 14 kde

R² je methoxyskupina, R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík a kde

R¹²je případně substituovaný fenyl a případně substituovaný heteroaryl, s podmínkou, že R¹² neznamená 4-fluorfenyl.

16. Sloučenina podle nároku 14 nebo 15, která je vybrána z tabulky 1c

222

Tabulka 1c

Název Struktura MS(ES) (M+H)⁺ Př. č. N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(4methylfenyl)ethyl]oxalamid Aw. o O< Y -Ά 408 302 N-[ 1,1 -Dimethyl-2-(2methylfenyl)ethyl]-N[3 methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N^O θ'“* o ch₃ 408 303 N- [3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(3-pyridyl)ethyl]oxalamid t-o σ'⁰’’ Ά O H.C CH, 395 304 N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl2-(3- methylfenyl)ethyl] oxalamid O ' ^{0 ch>} 408 305 N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(2-thienyl)ethyl]oxalamid „CH, 400 306 N-[2-(4-Benzyloxy-fenyl)-1,1dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid Ά· 500 307 ' N-[2-(4-Hydroxy-fenyl)-1,1- ¹ dimethyl-ethyl]-N'-(3 -methoxy-4- oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid /p-o σ'⁰⁴ 410 308 N-(3-Methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)-N'-[2-(4-methoxyfenyl)-1,1 -dimethyí-ethyl]oxalamid i cm, 424 309

223

N-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-l, 1 dimethyl-ethyl]-N '-(3 -methoxy-4oxazol-5 -yl-fenyl)-oxalamid „CH. <X Ϊ ° Jj* 410 310 N-( 1,1 -Dimethyl-2-fenylpropyl)-N'-(3-methoxy-4-oxazol5-yl-fenyl)-oxalamid „ch IUL JL Jl’ O«,^c 408 311 N-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-l, 1dimethyl-ethyl]-N'-(3-methoxy-4oxazol - 5 -yl -fenyl)-oxalamid /T*O o ΑγΥη oV ch»||J CH 410 312 N-(3-Methoxy-4-oxazol-5-ylfenyl)-N'-[2-(3-methoxyfenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl]oxalamid 424 313 N- [2- [4-(Kyanomethoxy)fenyl]- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid YUx »H»C CH, |1 J O » 449 314 2-[4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2- methylpropyl]fenoxy]octová kyselina oř 0 468 315 2-[2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]fenoxy]octová kyselina nr\ j fy“ 468 438 2-[3-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]fenoxy]octová kyselina OyC oH° “ví J °xA_m 468 439 N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(l-oxido-4- py ri dyl) ethyl] oxalamid Q ^ČCH, 411 440 N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(l-oxido-3- ΑΧ/ OV CH, 411 441

224 ·· ···· ·♦ ···· ·· ♦ · · · · · · • · ♦ ····· · • * · · · ···· ·· · ·· ··· ·· ···

pyridyl)ethyl]oxalamid N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(l-oxido-2- pyridy I)ethyl] oxalamid y? A pi. ÝW' ₀H,C CH, 411 442 2-[3-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl)]amino]-2methylpropyl]fenoxy]octová kyselina Aw Jh,c CH,|I J aL 468 443 N-[2-(2-Benzofuranyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid >CH, Λ-O O ’ AWx 434 444 N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(3-methyl-2benzofuranyl)ethyl]oxalamid „Ch JjHC enJ_Y % H_ř 448 445 N-[2-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)- · 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid AXwvY 464 446 N-[2-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid 0 1 CH» 464 447 N-[2-(6-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy- 4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid 9'°“’ vak r 464 448 Benzyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]benzoát zCH, 0 528 449 4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]benzoová kyselina O*P O 438 450

225

Benzyl 3-[2-[[[3-methoxy-4-(5- O'xazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyljbenzoát 528 451 3 - [2- [ [ [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]benzoová kyselina J-0 «H,C 438 452 N-[2-(3-Benzofuranyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid „CH AS i r') 6H.C CH, A/ 434 453 Benzyl 2-[2-[[[3-methoxy-4-(5- Pxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]-5benzofurankarboxylát 568 454 2- [2- [ [ [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]-5benzenfurankarboxylová kyselina ^-o o'°^ o 477.9 455 N-[3-Methoxy-4-(5oxazolylfenyl]-N'-[ 1 -[(4pyridyl)methyl]-lcyklop entyl] oxalamid r? r⁰· ⁿ^SíS ° 421 456 N-[3-Methoxy-4-(5- Oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1 -[(1 -oxido4-pyridyl)methyl] -1 cyklopentyl]oxalamid /A 7' 437 457 N-[2-(4-Methoxy-2-benzofuranyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy- 4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid H,C~O 464 458 N'-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[2-(2,6-dimethyl-4pyridyl)-1,1 -dimethylethyl] oxalamid o 423.22 653

226

• · ·*·· ··♦· ·· • • ♦ ♦ · • 9 9 99 • • · • · • ·· 9 9 • • · • · • • 9 ·· ·« ··· 99 99

N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(2,6-dimethyl-1 -oxido-4-pyridyl) ethyl] oxalamid ⁰ 439.3 654 N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1 -[(4-pyridyl)methyl]1-cyklopro pyl] oxalamid ⁰ V7 393 655 N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methyl] -1 cyklopropyl] oxalamid ⁰ N-¹ 409 656 N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(4-pyridyl)methyl]-l 1 -cyklobutyl]oxalamid (Ή 407 657 N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methyl]-l -cyklobutyl] oxalamid 421 658 N- [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1 -[(4-pyridyl)methyl]- 1-cyklohexyl]oxalamid N-J 435 659 N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l-[(l-oxido-4pyridyl)methyl]-lcyklohexyl] oxalamid λΑ ⁰ N-J 451 660 N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(2methyl-4-pyridyl)ethyl]oxalamid Ν'® 409 661 N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2-(2methyl-l-oxido-4pyridyl)ethyl]oxalamid o Α'ν’⁰ Ν'® 425 662

·· ···· ·♦ ···· ·· • • v · • » • • • • · • • · • · ··· • • • g • • · • • • • • • ·· • ·· ··· ·· ···

-227 2-[2-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]-5benzothiofenkarboxylová kyselina

17. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ jsou H nebo nižší alkyl a R¹⁹ je alkyl, cykloalkyl, heterocyklylalkyl nebo arylalkyl.
18. Sloučeniny podle nároku 17 kde

R²je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík.

19. Sloučeniny podle nároku 17 nebo 18 vybrané z tabulky 1d

Tabulka 1d

Název Struktura ♦ · · · · ·

-228-

N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N [ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(2- pyridinyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxala mid <A ’ N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'[1, l-dimethyl-2-[4-[(3pyridyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxalam id ι·0 · řA N-[2-[4-(2-Furfurylamino)fenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid fM, OHC |T ⁰ N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[ 1,1-dimethyl-2-[4-(2thenylaminó)fenyl] ethyl] oxalamid 0 H_gC Cm, A |T N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'~ [l,l-dimethyl-2-[4-(2,2dimethylpropylamino)fenyl]ethyl]oxalam id CH N-[2-[4-[(lH-Imidazol-2yl)methylamino]fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxázolyljfenyl] oxalamid 0 HC » p [Γ A · N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-[(4pyridyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxalam id N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl]-N [ 1, l-dimethyl-2-[4-[(2thiazolyl)methylamino]fenyl]ethyl]oxala mid cA N-[2-[4-(3 -Furfurylamino)fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- <A ‘

-229-

oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-[-(Hydroxymethyl)-2furfuiylaminojfenyl]-1,1 -dimethylethyl]N[3 -methoxy-4-(5 - Oxazolyl) fenyl] oxalami d ΓγγΧΧΟ'· · N_[2-(4-Benzylaminofenyl)-1,1dimethylethyl]N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N jO ίγ/Χϋ λ 0 Ca N-[2-[4-(2-Hydroxybenzylamino)fenyl]- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid ch, oh,c CK, O N-[2-[4-(3-Kyanobenzylamino)fenyl]l,l-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-N'[1,1 -dimethyl-2-[4-[4-(3 pyridyl)b enzylamino] fenyl] ethyl] oxalami d N-[2-[4-(2-Fluorbenzylamino)fenyl]- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid CH, 0

20. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸jsou H nebo nižší alkyl a

R²⁰ je alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl.
21. Sloučeniny podle nároku 20 kde

R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³jsou vodík.

22. Sloučeniny podle nároku 20 nebo 21 vybrané z tabulky

Tabulka 1e

Název Struktura N-[2-[4- (Cyklopropylkarboxamido)fenyl]- 1,1-dimethylethyl] -Ν'-[3-methoxy-4- (5-oxazolyl)fenyl]oxalamid Cti O HP CM, /V γ· N-[2-[4-(Cyklobutylkarboxami(io) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl

• · · · · · • · · · « · • ·

-231 -

. oxalamid N- {3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(4pi valamidofenyl)-1,1 dimethylethyljoxalamid ζΑ ° I N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν’- [ l,l-dimethyl-2- [4- [(lH-pyrrol2-yl)karboxamid]fenyl]ethyl] oxalamid ϊχ.γί.χσΆ N-[2-[4-[(2-Furyl) karboxamidlojfenylj-1 1 _ dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5' oxazolyl)fenyl] oxalamid Γ.'Ύό A⁰· · N-[2-[4-[(3-Furyl) karboxamidojfenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]oxalamid ^: Yí τ ⁰ N- [2- [4- [(lH-Imidazol-4-yl) karboxamidojfenyl]-1,1dimethyleťhyl] -Ν'- [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid P H,^C CH, PIJ 0 <\J N-[2-[4-[(Tetrahydro-2(RS)-furyl) karboxamidojfenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyljfenyl] oxalamid fn» fí V*· Γ II π A⁰'· · N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1_t1 -dimethyl-2-[4-[(2; pyridyl)karboxamiďojfenyljethyl]óx alamid : N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(4-pyridyl) * karboxamidojfenyljethyljoxalamid í*. s ΑΑΊι''¹ í

• · * · • · · · · · ··· • · ♦ · · ♦ · · ♦ · • · · · · ··· • · · · · · ·· ·· ·

-232-

N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -Ν'- [1,1 -dimethyl-2- [4- [ (2-thienyl) karboxamido]fenyl]ethyl]oxalamid η, P ^H,c cm, H— N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(3-thienyl) karb oxamiďo]] fenyl] ethyl] oxalamid N-[2-[4-(2-Cyklopentylacetamido) : fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid Χγ^ΝγΥγ N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-(2methylbenzamido)fenyl]ethyl]oxala mid S ha XY jY ^{0 k} N—¹ N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν'- [ 1,1 -dimethyl-2-[4-(4methylbenzamido)fenyl]ethyl]oxala mid N-[2-[4-(Cykloheptylkarboxamid) fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid ,ο^Αύ ° Μ N- [2- [4-[(5 -ísoxazolyl)karboxamido] fenyl]-1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid θ'**, C. ° Ιψ./», XY “yYyÚAU ⁰ <\J N-[2-[4-(Cyklopentylkarboxamidlo) fenyl]-l, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid γΥ · N-[2- {4-[(Tetrahydro-3 (RS)-furyl) karboxamido] fenyl] -1,1- . dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- Ά

• · ···· ·· ···· · · · • · · ··· ·· ·· • · · ····· ·· · • · · · · ···· •4 · ····· ·· ···

-233 -

oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(l -methyl1 1 H-pyrol-2-yl)karboxamidc]fenyl] ethyl] oxalamide <1, Γϊ T ¹ · - ’N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-(l,l-dimethyl-2-[4-[(l,2,3thiadiazol-4-yl)karboxamido]fenyl] ethyl] oxalamid ^CH» i? ^mc ί^Ύ ^xl|^Sv/' Η'*“* N-[2-[4-(3-Fluorbenzamido)fenyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid ⁰ H— N-[2-[4-(4-Fluorbenzamido)fenyl] -1,1 -diméthylethyl]-N'-[3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid ’ ος p^c 1 T li N-[2-[4-(2- Methoxybenzamido)fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(2-Chlorbenzamido) fenyl] -1,1 -dimethylethyl] -N '-[3 methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid c”. 9^H.C CH Γ Y B | ] N-[2-[4-(3~Chlorbenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid ⁰ N-[2-[4-(4-Chlorbenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • · · * · · · 9 9 9

-2349 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9-9 9

;N-[2-[4-[(lH-Indol-2-yl) ' karboxamido] fenyl]-1,1- ' d imethylethyl] -N' - [3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[l, l-dimethyl-2-[4-[4(dimethylamino)benzamido]fenyl]e thyl] oxalamid ⁰ N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]' -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-(3,3- ' dimethylbutyramido)]fenyl]ethyl]o xalamid ?<> í? v. ,<«, - N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[2-( 1 tetrazolyl)acetamido]fenyl]ethyl]ox alamid N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(5-oxo-2(S)pyrro!idinyl)karboxamido]fenyl]eth ‘ yljoxalamid £^y=₀ ^Chíra' N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-(l, 1 -dimethyl-2-{4-[(5-oxo-2R · pyrrolidinyl)karboxamido]fenyl]eth ' yljoxalamid Chiral N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ’ -N'-[l,l-dimethyl-2-[4-[(2nafthyl)karboxamido]fenyl]ethyl] ’ oxalamid N-[2-{4-[(6-Kyano-3-pyridyl) karboxamido] fenyl} -1,1 dimethyl ethyl] -N[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl] oxalamid

·· ···· ·· ···· ·· • · · * · · · · · • · e · · · · · · ·

- 235• · · · ···· ·· · ····· ·· · · ·

N-[2-[4-(3-Methoxybenzamido) fenyl]-l, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(3,5-Difluorbénzarnido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-[(lH-Indol-5-yl) karboxamido] fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid (E)-N-[2-[4-(2-Butenamido)fenyl]- · 1,1 -dirnethylethyl]-N'-[3-rnethoxy-4- (5-oxazolyl)fenyl] oxalamid CH, O Hf ]\f-[2-[4-(2-Methoxyacetamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid CA³ ° N-[3 -methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]N'-[ 1, l-dimethyl-2-[4-[(2-methyl-3furyl)karboxamido] fenyl] ethyljoxal amid ía ΊίΑ · - N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1, l-dimethyl-2-[4-[(5-methyl-4isoxazolyl)karboxamido]fenyl]eťhyl] oxalamid .yyť·^· - N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] ‘ -N'-[l, l-dimethyl-2-[4-[(3-methyl-4isoxazolyl)karboxamido]fenyl]ethyl] 1 oxalamid

-236-

N- [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1, l-dimethyl-2-[4-[(5-methyl-3isoxazolyl)karboxamido]fenyl]ethyl] oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[( 1 -oxido-3pyridyl)karboxamido]fenyl]ethyl]ox alamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[( 1 -oxido-4pyridyl)karboxamido] fenyl] ethyl] ox alamid N- [3 -Methoxy-4- (5 -oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -,dimethyl-2-[4-[(4,5 dimethyl -2-furyl)karb oxamid o] fenyl]ethyl] oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[l, l-dimethyl-2-[4-[(2,5dimethyL2H-pyrazol-3 -yl) karboxamido] fenyl] -1,1dimethylethvlloxalamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -Ν’- [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [ (3-methyl-2thienyl)karboxamido] fenyl] ethyl] ox ' alamid Ν'*⁴ N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fe_<nyl] -Ν'- [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [2-(3 thienyl)acetamido]fenyl] ethyl] oxala mid N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-[(4-methyl-2thienyl)karboxamido] fenyl] ethyl] ox alamid J—

-237-

N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N' - [ 1,1 -dimethyl-2- [4- [ (4-methyl' l,2,3-thiadiazol-5- yl)karboxamido]fenyl]ethyl]oxalami i d N-[2-[4-(4-Acetamidobenzamido) fenyl]-l, 1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N- [2- [4-(3,4 -Dimethoxybenzamido) fenyl]-l,l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid cr-¹ · N-[2-[4-(4-Chlor-2- methoxybenzamido)fenyl]-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid CH, ° A θ' N-[2-[4-(2,6-Dichlorobenzamido) fenyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-[(Bicyklo[4.2.0]okta-l(6),2,4 trien ;-7(RS)-yl)karboxamido] fenylj-l, 1-dimethyl ethyl] -N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid λ y-yxCrV⁰ ; N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2-[4-(2-oxo-2fenylacetamido)fenyl]ethyl]oxala mid N-[2-{ 4-[2-(2-Fluorfenyl) acetamido] fenyl} -1,1 - dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4;(5- f p, 0 HQ PH Γ’^!?Υ

-238ΦΦ φφφφ ·· φφφφ ·· φ • · · φφφ φφφφ • · φ φφφφφ φφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ • φ φ φφ φφφφ ♦ · φ φφ φφφ φφ φφφ

oxazolyl)fenyl] oxalamid Ν-[2- { 4-[2-(4-Fluorfenyl) acetamido]fenyl}-l,ldimethylethyl)-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid 0^ ⁰ N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl)fenylf -N-[2- { 4-[(4-methoxy-3 -thienyl) karboxamido]fenyl} -1,1- ¹ dimethylethyl] oxalamid r· N- [2- [4-(4-Acetylb enzamido) fenyl] -1,1- dimethylethyl] -N' - [3 methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid CX, N-[2-[4-[(l,3-Benzodioxol-5-yl) karboxamido] fenyl] -1,1dimethylethyl] -N[3 -methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[2-[4-[2-(2-Chlorfenyl) ' acetamido] fenyl] -1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid Cl N-[2-[4-[2-(4-Chlorfenyl) acetamido]fenyl]-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid tert-Butyl 4-[[4-[2-[[[3-methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]fenyl]karbamoyl)benz oát ⁰

·· ···· • · · · · ·

-2394-[[4-[2-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -2methylpropyl]fenyl]karbamoyl]benz oová kyselina

23. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

R^a, R^b jsou nižší alkyl nebo R^a a R^b společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří 3 až 7 členný karbocykl, a R¹² je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl a Z je O, S nebo NR²⁸, kde R²⁸je H nebo nižší alkyl.
24. Sloučeniny podle nároku 23 obecných vzorců:

-240- • 4 ···· ·· ···· *4· • 4 · 4 4*···· • 4 · 4···· 444 • · 4 444 44444 *44 4·4444

44 4 44*44 *4444 kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo..nižší alkyl, n=0 nebo 1, m=1 až 5 a

R¹²je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl,
25. Sloučeniny podle nároků 23 a 24, kde

R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík.

26. Sloučeniny podle nároku 23 až 25, vybrané z tabulky 1f¹

241

Tabulka 1f¹

Název Struktura N-[3 -(4-Hydroxy-fenoxy)-1,1dimethyl-propyl]-N'-(3-methoxy4-oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid O CH, AsJx N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(4methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]oxalamid O OS N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(4nitrofenoxy)propyl]óxalamid Q o-· 0 CH, Ά<_ν-° II o N-[3 -(2-Hydroxyfenoxy)-1,1 dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid O. A Artoo N-[3 -(4-Amino-fenoxy)-1,1.diimethyl-propyl]-N'-(3-methoxy4-oxazol-5-yl-fenyl)-oxalamid 1γΙ j? % ° Χχ N-[3-(4-Acetylamino-fenoxy)- 1,1 -dimethyl-propyl]-N'-(3methoxy-4-oxazol-5-yl-fenyl)oxalamid Ď O N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1 _? 1 -dimethyl-3 -(3 pyridyloxy)propyl]oxalamid 1^,. o' N-[3-(3-Hydroxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid

• 4 • · 4 · • ·

242 • · 4 444444 • 4 · · 4 * 4 * 44

44· 44 4 44

4 4'4 44444 ··4

N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyljoxalamid X o N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) feny 1] -N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(3 nitrofenoxy)propyl]oxalamid X’, N-[3-(3-Aminofenoxy)-l, 1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)feňyl]oxalamid N^O θ' ArS °' 4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3- methylbutoxyjbenzoová kyselina O 2-[3 -[[[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutoxylbenzoová kyselina X 3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]benzoová kyselina X, 2-[4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselina Ατχ o 2-(2-(3- [ [ [3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselina <χ\ „ V o N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-( 1,1 -dimethyl3-fenoxypropyl)oxalamid N^O o CH. X N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-( 1 oxido-3-pyridyloxy)propyl] H^O o-C·*· Χχ O CM. tx, N o‘

243

oxalamid N-[3 -(3,4-Dihydroxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid ° · ' γ-ο. OH N- [3 -M ethoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-[4(methylkarbamoyl)fenoxyjpropyl ]oxalamid o <«, O N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,4dimethoxyfenoxy)-l, 1dimethylpropyljoxalamid H,C'° ^ÍM- N-[3-[4-[(2-Hydroxyethyl) karbamoyl]fenoxy]-l, 1-dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid θ'““· · o O. N-[3-(3-Chlorfenoxy)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid 0 CH, N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N'- [ 1,1 -dimethyl-3 -(3 pyridyloxy)p ropyl] oxalamid °Vn N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, 1-dimethyl-3-(2pyridyloxy)propyl] oxalamid 2-[4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]fenyl]octová kyselina 2-[3-[3-([[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3-

244

methylbutoxy]fenyl]octová kyselina 4-[2-[[[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-2methylpropoxyl]benzoová kyselina 4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy] -2-methylb enzo o vá kyselina ^CH· L 3-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina 3 -[4-[3 -[[[3 -Methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]aminoJ3-methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina o 3-[2-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]fenyl]propionová kyselina ___ O^CH 0 CH, 2-[3-[3-[[[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]fenoxy]octová kyselině 4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]-3 -methylbenzoová kyselina _XCH, o N-[3-(4-Kyano-2methoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl] -N'-[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid Ρ» 0 HX OH, Xj] AnY-A < J “· N

245

N- [3 -(3 -Kyanofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3 -[4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl) fenoxy] -1,1 -dimethylpropyl]-N'[3 -methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid ca ° N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl3 -(2-morfolinofenoxy)propyl] oxalamid i”· A) ΥτίΑΑ Φ N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -[3 (dimethylámino)fenoxy] propyljoxalamid i·' ° .AřH, [A N-[3-(l,3-Benzodioxol-5-yloxy)- 1,1 -dimethylpropyl]-N'-[3 methoxy-4 -(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid en, o _v ch, ďV°> N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,4,5trimethoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl]oxalamid OyU¹ ČH. N—³ N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-(3,5dimethoxyfenoxy)-1,1dimethylpropyl] oxalamid S“. f o. ιίη yU o N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5-oxo-2- naftyloxy)-1,1 -dimethylpropyl] - N' - [3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid 0 CH 0 H,c Ol ί^ίΓΐ

246 • · · ·· · ·· ·· · · · · • · · · · · « • · · 9 · · ·« 9

9 99

N-[3-(2-Acetamido-5- Methylfenoxy)-1,1 dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid <řH Jvw ifS o N-[3-(3-Acetamidofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3-(lH-Indoí-4-yíoxyj-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid «^vv^CH- O o V=J N-[3-(2-Fluor-6methoxyfenoxy)-1,1. dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid 0 H.C CH. ^FYA i <J '^CH> N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(2oxo-2H-l-benzopyran-7yloxy)propyl]oxalamid N-[3 -(4-Acetyl-3 -methylfenoxy)- 1, l-dimethylpropyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid 04, A; (E)-N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, 1 -dimethyl-3-[4-(3oxo-1 -butenyl)fenoxy]propyl] oxalamid A ·. N-[3 -(3 - Acetylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid h v* Al

247

N-[3 -(4-Acetylfenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4( 5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid o N-[3-(4-Acetamido-2chlorfenoxy)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid ív ίΎΎ N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl3 -(4-pyridyloxy)propyl]oxalamid Ů os T T * fil o os N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-(1 oxido-4-pyridyloxy)propyl] oxalamid o N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(2,6dimethyl-4-pyridyloxy)propyl] oxalamid oi N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(2,6dimethyl-1 -oxido-4-pyridyloxy) propyl] oxalamid O( N- [2-(4-Kyanofenoxy)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid CH, 0 CH, N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N '-[3 -(2-methoxy-4pyridyloxy)-1,1 -dimethylpropyl] oxalamid * ,^CH> 1 N-[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2-[4(lH-tetrazol-5-vl)fenoxy]ethyl] CH, 0 C4

248

oxalamid N-[3 -(4-Kyanofenoxy)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid y. N-[2-(3-Kyanofenoxy)-l, 1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid í r· O ^CK> N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2-[3(1 H-tetrazol- 5 -yl)fenoxy] ethyl] oxalamid W> o C. N-N Λ X -ⁿ opa r N-[3 -Methoxy-4-(5TOxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3-[4(lH-tetrazol-5-yl)fenoxy]propyl] ¹oxalamid Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-lcyklobutyl] ethoxyjbenzoát Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -1 cyklopentyl] ethoxyjbenzoát Benzyl 4-[2-[l-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-1 cyklohexyl] ethoxy]benzoát 4-[2-[ 1 -[[[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-1 cyklopentyl] ethoxy]benzoová kyselině 4-[2-[ 1 -[[[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-lcyklohexyl]ethoxy]benzoová kyselina 0 a-aQaA

• · • · · ·

249

4-(2-( I-[[(3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)anilino]oxalyl)amino]-lcyklobutyl]ethoxy]benzoová kyselina Benzyl 2-methoxy-4-[3-[[[3methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxyjbenzoát 'XY· r ΧΦΊΧΧ) O 3-Chlor-4-[3-([[3-methoxy-4-(5oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]benzoová kyselina T? °'^CM· ^CH* 0 2- Methoxy-4-[3-[[[3-methoxy-4- (5 - oxazolyl) anilino ] oxalyl] amino]- 3- methylbutoxy] berizoová kyselina ^LV1 ’ o. Γ O 3 -Methoxy-4-[3 - [[ [3 -methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]3-methylbutoxy]benzoová kyselina o 4-(2-(1-(((3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-1 cyklopropyl]ethoxy]benzoová kyseliní oX'. OH l 2-Chlor-4-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-3methylbutoxy]benzoová kyselina 0^ ^CM· 0 4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazólyl) anilino] oxalyl] amino]-3methylbutoxy]-2chinolinkarboxylová kyselina —“ι-Ζ¹¹ (cis/trans)-4- [3- [ [ [3-Methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]3-methylbutoxy] -1 cyklohexankarboxylová kyselina 'X'n'Stⁿ4—°Ύι 0 ¹ '---ΑγΟΗ o

·· ··♦· ·· ····4* • · * · · · ·« • · · · · · · · ·· • · · · 9 · *· •· 0 9· 9 9999

250

(cis/trans)-4-[2-[[[3-Methoxy~4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]2-methylpropoxy]-lcyklohexankarboxylová kyselina <° A³ ° A^oh o 3-Fluor-4-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxy]benzoová kyselina ? ^F 0 ¹ kAyOH 0 3-Acetamido-4-[3-[[[3-methoxy-4-. (5 -oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] 3-methylbutoxy]benzoová kyselina 9' ί YS ο , ην·^ ο ¹ 0 3 -(Methansulfonamido)-4-[3 [[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutoxyjbenzoová kyselina Ο X i YS ο ηνΆ ο 4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) aniliho]oxalyl]amino]-3- methylbutoxy]-3,5 dimethylbenzoová kyselina ' τΧι 0 ¹ ,ΑΑγΟΚ ο 3- [ 3 - [ [ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3methylbutoxy]-2pyridinkarboxylová kyselina Ο °γ^0Η 8-[3-[ [ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy]-2chinolinkarboxylová kyselina ν-ο η' °γ^ΟΗ ' γΑ ο , Λ 0 ¹ i’- 5- [ 3- [ [ [ 3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutoxy] -2-ind ol karboxylová kyselina ^ΝΑ\ ° ftH Η °

-25127. Sloučeniny podle nároku 23 obecného vzorce kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

R^a, R^b jsou nižší alkyl nebo R^a a R^b společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří 3 až 7 členný karbocykl, a R¹² je heterocyklyl, ary) nebo nižší cykloalkyl.

28. Sloučeniny podle nároku 27 kde,

R²je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³jsou vodík.

29. Sloučeniny podle nároku 23, 27 a 28 vybrané z tabulky 1f² dále:

Tabulka 1f²

Název Struktura N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2(fenylthi o) ethyl] oxalamid Jh,c CH,

-252-

N-[2-(4-Hydroxyfenylthio)-l, 1dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid N^O O^X N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1, 1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyljoxalamid 1 N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l_jl-dimethyl-2-(2pyridylthio)ethyl]oxalamid Of X) 0 H.C CH, N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] -N' - [ 1,1 -dimethyl-3-(2pyridylthio)pro pyl] oxalamid N<^0 cr¹^ o ch, N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l₎l-dimethyl-3-(2thienylthio)propyl]oxalamid Y'' 0 0'°^ O CHj N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-3-(2pyrimidylthio)propyl]oxalamid NfY <r^CH· Uxxys O CH, N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl-3-(4pyridylthio)propyl]oxalamid n^o σ'*⁴ o CH, N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, 1 -dimethyl-3-(2thiazolylthio)propyl]oxalamid tťo 0'°^ 0 CH, N-[3-(4-Hydroxyfenylthio)-l, 1dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N- [3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1-dimethyl-3-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) propyl] oxalamid ,Ot, Ζ-Ό cr ’ o o^c cx, Ol

•9 9999

9 ·

- 253• · 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99

99 9 99999 99

999 999 · · ··

99 9 99999 99 9

N-[3-(2-Benzooxazolylthio)-l,ldimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid „CH CUL . N-[3-(2-Benzothiazolythio)-l, 1 dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid Ay Methyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropylthio]benzoát _N—o terc.Butyl 6-[3-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutylthio]-3pyridinkarboxylát XC· 0 CH, * 6- [3 - [ [ [3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) anilino]oxalyl]amino]-3- ' methylbutylthio]-3- ' pyridinkarboxylová kyselina trifluoracetát (1:1) · -K χγγ. 0 4- [3 - [ [ [3 -Methoxy-4 -(5 -oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3 methylbutylthio]benzoová kyselina ^CH. Π f ^CH· ΙΑΑχΗ O N-[2-(4-Benzyloxyfenylthio)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[ 2-(4-Benzyloxyphenylthio) -1,1- Λ dimethylpropyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid Ύ ϊ ° Υ-Ο'-'-φ 2- [ 3- [ [ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino] -3methylbutylthio] -5benzoxazolkarboxylová kyselina Αηγ. Q4

-254·· · ··· · · ···· · · • · · · · · · 9 · • · « · ♦ · · · · · ·· · ·· ··· *· ···

N-[3 -(lH-imidazol-2-ylthio)-1,1dimethylpropyl[-N'- [3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid tAo o'' AVyYV] 2- [ 3- [ [ [3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3methylbutylthio] -3pyridinkarboxylová kyselina trifluoracetát (1:1) A. Ao OH 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazoyl)anilino] oxalyl] amino] -2methylpropylthio]benzoová kyselina co,., y 2-[3 -[[[3 -Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutylthio]-6benzoxazolylkarboxylová kyselina 0

30. Sloučenina podle nároku 23 obecného vzorce kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹, R¹³a R²⁸ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

R^a, R^b jsou nižší alkyl nebo R^a a R^b společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří 3 až 7 členný karbocykl, a R¹²je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl.

-255I ·· ··*· ·· ··«· ·· • · · ♦ · · · · · • ♦ · · · · · · · · ··· · · ···· · ·· ··· 9· ···
31. Sloučeniny podle nároku 30, kde

R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹¹ a R¹³ jsou vodík a R²⁸je vodík nebo methyl.
32. Sloučeniny podle nároku 23, 30 a 31 vybrané z tabulky 1f³

Tabulka 1f³

Název Struktura N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2-(Nmethyl amino) ethyl] oxalamid oX. XO 'θ'ΧΧ. N-(3-Anilino-l,l-dimethylpropyl)N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid. hydrochlorid (1:1) Ch, N^O O U.ÝX0 ^{0 c}“« 4-[3-[[[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) anilino] oxalyl] amino]-3 methylbutylaminojbenzoová kyselina ,CS n o ΧΗνγ O
33. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce

-256- kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³ jsou vodík nebo nižší alkyl, n=0 nebo 1,

R²¹ je případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenylalkyl případně substituovaný fenylkarbonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl.
34. Sloučeniny podle nároku 33, kde

R² je methoxy a R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³jsou vodík.

35. Sloučeniny podle nároku 33 nebo 34 vybrané z tabulky 1g

Tabulka 1g

Název Struktura N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'- [l,l-dimethyl-2- · (4-fenyl-l- ' piperazinyl)ethyl]oxalamid N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1dimethylethyloxalamid Γτ^ο 9 v νΎ ^ο Ί-0 N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1

257

dimethylethyljoxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-3(4-fenyl-lpiperazinyl)propyljoxalamid i—ΐ A ťj! NA] 0 N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(2methoxy-fenyl)-1 -piperazinyl]-1,1 dimethylethyljoxalamid 1 ° \/ N-[2-(4-B enzyl-1 -piperazinyl)-1,1dimethylethylJ-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[2-[(4-B enzensulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1-dimethylethylJ-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylj oxalamid {Λ⁴ ° N-[2-(4-Benzoyl-1 -piperazinyl)-1,1 dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyljoxalamid 0^ ⁰ N-[2-[4-[4- (T rifluormethyl)fenyl] -1 piperazinyl]-1,1-dimethylethylJ-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2- [4-(2-methylfenyl)-1 - piperazinyl] ethyl] oxalamid Cž ⁰ N-[2-[4-(2-Fluorfenyl)-lpiperazinylj-1,1 -dimethylethylJ-N'[3-methoxy-4-(5-

258

44 ♦··· 44 «444 4« • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • ♦ · 4 4 444 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 44 4 44 4*4 44 4 4

oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(4-Fluorfenyl-lpiperazinyl]-1,1 -dimethyl ethyl] -N [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid p ΐ Γ jlV ^-o N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(2methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1,1dimethylethyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2[4-(2-thiofensulfonyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid Ap •ť. 9 v r i o N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]ethyloxalamid . 9«. ΓΑΖΑ ° k N-[2-[4-(4-Fluorbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl] -N'- [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid λΠ N-[2-[4-(Trifluormethansulfonyl)- 1 -piperazinyl]-l, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl)] oxalamid r ^cO'·· A · N-[2-[4-(Isopropylsulfonyl)-1 piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl] -N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl)] oxalamid 'A A · (E)-N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2- [4-(styryl sulfonyl)-1 -

···· • · • · ·· ·*··· ··· · · · · · ·· ' ♦ ·· ··· 99 ·

259

piperazinyl] ethyl] oxalamid N-[2-[4-(Ethansulfonyl)-1 piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2- [4-(propansulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid p* o «Μ r f -b Cr^ ⁰ N-[2-[4-(3-Chlorpropansulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(o-toluensulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid vQ y.yx-0· ·> N-[2-[4-(Fluorbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid vQ N-[2-[4-(2-Kyanbenzensulfonyl)- 1 -piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'- [3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3,5dimethyl-4-isoxazolylsulfonyl)-1 piperazinyl]-1,1-dimethylethyl] oxalamid N-[2-[4-(5-fluor-2- methylb enzensulfo nyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'-

260

>· ···· «· ··£· ·· • • • • · • ·» · • · • • • • • ··· • • • • • • » • • «> ·· • ·· • •e ·« »·

[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(2,5- Difluorbenzensulfonyl)-1piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2[4-( 1 -methyl-1 H-imidazoly-4sulfonyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid % Az^“· CM, 0 HC CM, [Ať* 'o . . ° N-[2-[4-(2,6- Difluorbenzensulfonyl)-1 piperazinyl]-1, l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid 39 CM, H.C f t O A N-[2-[4-(3,4- Difluorbenzensulfonyl)-1piperazinyl]-l, 1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid vOC ps 2^1 Γ° <A ⁰ N-[2-[4(Cyklohexylmethansulfonyl)-1 piperazinyl]-l,l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl]fenyl]oxalamid O_K N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-fenylethansulfonyl)-1 piperazinyl] ethyl] oxalamid vAJ

261 •· ···· · · ···· • · · · · · • · · · · ♦··

N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(2,4dimethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]- 1,1 -dimethylethyl] oxalamid) ·» N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(4-methylfenyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid _r , r X N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-(2,4-dimethylfenyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid J. N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3,4dimethoxyenyl)-1 -piperazinyl]- 1,1 -dimethylethyl] oxalamid rr 1' 1 Γ FfX „V N-[2-(4-Cyklohexyl-l-piperazinyl)- 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy-4- (5-oxazolyl)fenyl]oxalamid Cx ⁰ N-[2-[4-(Cyklohexylmethyl)-lpiperazinyl] -1,1- dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid Vr'Y N-[2-[4-(2-Methoxybenzyl)-1 piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[2-[4-(2-Hydroxybenzyl)-1 piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl] -N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid

4 ·

262

N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4 -(2-methylbenzyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'- [ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-tenyl)-l- piperazinyl]ethyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2- [4-(2(RS)-fenylpropyl)-lpiperazinyljethyljoxalamid N-[3 -methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ í; l-dimethyl-2(4-pivaloyl-lpiperazinyl)ethyl]oxalamid -λ N- [2- [4-(2-Furoyl)-1 -piperazinyl] - 1,1 -dimethylethyl]-N'-[3-jnethoxy-4- (5-oxazoIyl)fenyl]oxalamid ΛΑ-Y N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dímethyl-2[4-(2-tenoyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, 1 -dimethyl-2[4-(3-tenoyl)-l- ' piperazinyl]ethyl]oxalamid N-[2-[4-(2-Cyklopentylacetyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethyl-ethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid

• · · ·

N-[2-[4-(Cyklohexylkarbonyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyI]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-methylbenzoyl)-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid ....0¾ N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-)4-methylbenzoyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid N-[2-[4-(Cykloheptylkarbonyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[(lH-pyrazol-4-yl)karbonyl]-1piperazinyl]ethyl]oxalamid N-[2-[4-(Cyklopentylkarbonyl)-lpiperazinyl]-l, 1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -Dimethyl2-[4-[(l-methyl-lH-pyrrol-2yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-[( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)karbonyl]- 1 -piperazinylj-ethyljoxalamid oonX

·· ····

264

N-[2-[4-(3-Fluorbenzoyl)-lpiperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- .·, oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl]-N [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenvll oxalamid X N-[2-[4-(Cyklopropylkarbonyl)-lpiperazinyl]-l, 1-dimethylethylJ-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(Cyklohexylacetyl)-1 piperazinyl]-l,l-dirhethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid pY N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[2-(4-(3,3dimethylbutyryl)-1 -piperazinyl]-1,1dimethylethyl]oxalamid N-[2-[4-(3-Hydroxy-2,2dimethylpropionyl)-1 -piperazinyl]1,1 -dimethylethyl]-N'-[3 -methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid ccY N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(3-methyl-2-furoyl)-1piperazinyl] ethyl] oxalamid pí N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(2-methyl-3 -furoyl)-1 piperazinyl]ethyl]oxalamid ...c ^ΟΓΎ¹^

265 ·· ···· ·· ···· ·· • · · ♦ · · · · • t « ····· · · • · ··· · · · · ·

N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] -N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(5-methyl-lH-pýrazol-3yl)karbonyl]-l- pip erazinyll ethyl] oxalamid N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(5-methyl-4isoxazoly)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid N- [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-(5-methyl-3isoxazoly)karbonyl]-l- piperazinyl] ethyl] oxalamid N-[2-[4-(4-Aminobenzoyl)-1 piperazinyl]-1,1 -dimethylethyl] -N'[3-methoxy-4-(5- . oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(2-Hydroxybenzoyl)-1 piperazinyl] -1,1 -dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(4-Hydroxybenzoyl)-1 piperazinyl]- l·, 1 -dimethylethyl] -N '[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid Λ N - [3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-((2,5 -dimethyl-2H-pyrazol-3 yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid

·· ··· · • · · · « ·

266

N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2[4-(3-methyl-2-thenoyl)-lpiperazinyl] ethyl] oxalamid γσν- N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2[4-(4-methyl-2-thenoyl)-lpiperazinyl] ethyl] oxalamid· Ar N-[3-Methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1, l-dimethyl-2[4-(2,2,3,3-tetramethyl-lcyklopropyl)karbonyl]-l- 1 piperazinyllethylloxalamid N-[3 -Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2[4-[(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5yl)karbonyl]-lpiperazinyl]ethyl]oxalamid M, N-[2-[4-(3-Kyanobenzoyl)-lpiperazinyl]-l,l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-[(Bicyklo[4.2.0]okta- 1 (6), 2,4-trien-7-yl)karbobnyl]-1 piperazinyl]-l,2-dimethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyll oxalamid N-[2-[4-(3-Hydroxybenzoyl)-1piperazinyl]-l, 1 -dimethylethyl] -N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid o Oi

·· ···· ·· ····

N-[2-[4-(2-Ethylbutyl)-l- j piperazinyl]-l,l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2-. · [4-(2-fenylethyl)-l- piperazinyl]ethyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2[4 - [3 - (methylthio) propyl] -1 p i p erazi nyl] ethyl] oxal amid A'¹'⁰' K,c IfWPt O ýcA N-[2-[4-(2,6-Difluorobenzyl)-lpiperazinyl]-l,l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- ·.? oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[4-(3-Furfuryl)-l-piperazinyl]l,l-dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid μ ΓΤΛ·/ N-[2-[4-[(2-Benzofuranyl)methyl]- 1 -piperazinyl]-l, l-dimethylethyl]-N'- [3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl)] oxalamid yA N-[2-[4-(2-Kyanobenzyl)-lpiperazinyl]-l,l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl] oxalamid wA A N-[3-Methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(3,3d i m ethylbutyl)-1 -piperazinyl] -1,1dimethylethyl]oxalamid « υτ,Ο

·· ···♦

268 ·· ···· • · • ···

N-[3 -Methoxy-4-(5 oxazolyl)fenyl]-N '-[1,1 -dimethyl-2- [4-[(2-chinolinyl)methyl]-lpiperazinyl] ethyl] oxalamid terc.Butyl 4-[2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylpropyl]-1-piperazinacetát Ο^Ο-γ-CH. J Γ· ? Γ· o ArAY V-o trifluoracetát 4-[2-[[[3-Methoxy4-(5-oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2-methylpropyl]-l-piperazinoctové kyseliny (1:1) f v N-[2-[4-(Cyklopropylmethyl)-lpiperazinyl]-], l-dimethylethyl]-N'[3-methoxy-4-(5- ·, oxazolyl)fenyl]oxalamid O. 0 terc.Butyl 4-[4-[2-[[[3-methoxy-4(5-oxazolyl)anilino]oxalyl]amino]-2methylp ropyl] -1-piperazinyl] benzoát trifluoracetát 4-[4-[2-[[[3-methoxy4-(5 -oxazolyl)anilino] oxalyl] amino] -2-methylpropyl] -1 piperazinyl]benzoové kyseliny vo F

269

·· ···« ·· ···« 99 • • · • • • 9 9 9 9 • • t • 9 ··· • 9 • • · • 9 • 9 9 it • 99 999 99 99

36. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce

XVI kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R²², R²³, R²⁴, R²⁵ a R²⁶ jsou H nebo nižší alkyl,

R²⁷ je alkyl, aryl, heterocyklyl, alkoxy, aryloxý, heterocyklyloxy.
37. Sloučeniny podle nároku 36, kde

R² je methoxy, R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹³, R²², R²³, R²⁴, R²⁵ a R²⁶ jsou vodík.
38. Sloučeniny podle nároku 36 nebo 37, vybrané z tabulky 1h

Tabulka 1h

-270·· ···· ·· ···· ·· «· · · · · ··· • · · · · ··♦ ♦ · ·· · ····· ·« ·

Fenyl [3-[[[4-(5oxazolyl)anilíno]oxalyl]amino]benzyl] karbamát Αγ H,C ^N N-[3-[(3- Fluorbenzamido)methyl]fenyl]-N [3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-[(3- Chlorobenzamido)rnethyl]fenyl]-N'[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenyl]oxalamid o N-[3-[(3- Methoxybenzamido)methyl]fenyl]- N'-[3-metíioxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid yu o N-[3-[(3,4- Dimethoxybenzamido)methyl]fenyl]-N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl] oxalamid 0 0 CH, < J N-[3-[(3- Kyanob enzamido)methyl] fenyl] - N'-[3-methoxy-4-(5- oxazolyl)fenyl]oxalamid JYplXApAY yu o
39. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce

XVII

271 • · • · · · • · · · kde R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ a R¹⁰ mají význam uvedený shora,

R¹¹ a R¹³jsou H nebo nižší alkyl a

R¹² je heterocyklyl, aryl nebo nižší cykloalkyl.
40. Sloučeniny podle nároku 39, kde

R² je methoxy, R³, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹³ jsou vodík a kde R¹² je případně substituovaný fenyl nebo kde R²¹ má význam uvedený shora.
41. Sloučeniny podle nárokuů 39 nebo 40 vybrané z tabulky 1 i

Tabulka 1i

Název Struktura N-[3-Methoxy-4-(4oxazolyl)fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl2-(4-fenyl-lpiperazinyl)ethyl]oxalamid f. i f ΤοίΜα N-[2-(4-Benzyloxyfenyl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(4-oxazolyl)fenyl]oxalamid

• · · · « ·

272

N-[2-(4-Hydroxyfenyi)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(4-oxazo!yl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(4oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4-^:methoxyfenyl)-l -piperazinyl]1,1 -dimethylethyljoxalamid zy⁰'· p*· ϊ Γ ιΆ AU s ** N- [3 -Methoxy-4-(2-methyl-4- oxazolyl)fenyl]-N'-[2-[4-(4methoxyfenyl)-l-piperazinyl]- 1 1,1-dimethylethyljoxalamid , o , U oA ⁰

42. Sloučeniny podle nároku 1, vybrané z tabulky 1b

Tabulka 1b

Název Struktura Benzyl 4-{2-[[[3-methoxy-4-(5oxazolyl)fenylamino] oxalyl] a mino] -2-methylpropyl} -1 piperidinkarboxylát AU OV «Η, N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-2(fenylthio)ethyljoxalamid A. U N-[2-( 1 - Acetyl-4-piperidinyl)- 1,1-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid oV CH,

273 • 4 ···· 44 ······ • 4 · β 4 · · ·· • · 4 4 4 4 9 4 44

44 4 44 4 44 4«444

N-(2-Cyklohexyl-l, 1dimethylethyl)-N'-[3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid |j J fl CH, xxVxVj o CH, O N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-2-(Nmethylanilino)ethyl] oxalamid €U‘\ -X) N-[2-(l,2,3,4-Tetrahydro-lchinolyl)-1,1 -dimethylethyl] -N'[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyljoxalamid ⁰ N-[2-(4-Hydroxyfenylthio)- 1, 1-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N^O θ' Χχ-ο-. N-[3 -(4-Hydroxyfenyl)-1,1dimethylpropyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid ΎλΧ OH,C CH, N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l,l-dimethyl-2-[(loxido-4-pyridyl)karboxamid] ethyl] oxalamid O o v N-[2-(4-Acetylbenzamid)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[3-[(4methylbenzamid)methyl]feny l]oxalamid

274

N-[3-[(2-Methoxybenzamid) ’ methyl]fenyl]-N'-[3-methoxy4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[3 -[(4-Chlorobenzamido) methyl] fenyl] -Ν'- [3 -methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid. o o N-[3-[[(l,3-Benzodioxol-5Yl)karb oxamid] methyl]fenyl] -N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]oxalamid cA · N-[2-(2,3 -Dihydro-1 -indolyl)l,l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5 -oxazolyl)fenyl] oxalamid r· ůAX o N-[2-(3,4-Dihydro-6-methyl2H-chinol-1 -yl)-1,1dimethylethyl]-N'-[3-methoxy4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid νγΑ'ΑΟχ (jA ° N-[l-(3-Benzofuranyl)-lmethylethyl]-N'-[3-methoxy-4(5-oxazolyl)fenyl]oxalamid AAA £H,C CH, N-[3 -Methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]-N'-[ 1,1 -dimethyl-3 -(4fenoxypiperidin)propyl]oxala mid N-[2-(l-Butyryl-4-piperidinyl)- 1, l-dimethylethyl]-N'-[3methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl] oxalamid N-[2-[ 1 -(Methansulfonyl)-4piperidinyl] -1,1 -dimethylethyl]N'-3-methoxy-4-(5-oxazolyl) 0=3=0 Άί

275

fenyl] oxalamid N-[2-[ 1 -(Benzensulfonyl)-4pip eri dinyl] -1,1 -dimethylethyl]N[3 -methoxy-4-(5 -oxazolyl) fenyl]oxalamid o=s=o N-[2-(l-Isobutyryl-4piperidinyl)-1,1 -dimethylethyl]N'-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl] oxalamid Γ- °ÝÍ tert-Butyl 4-[3-[[[3-methoxy-4(5-oxazolyl)anilin] oxalyl] amino]-3 -methylbutyl]-1 piperidinkařboxylát CH, οΑ'ΊΓΑ hc 0 0 Os N-[3-Methoxy-4-(5-oxazolyl) fenyl]-N'-[l, l-dimethyl-3-(4piperidinyl)propyl]oxalamid CH, <j> Ol, ^NCo^

43. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až

42 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje následující obecné reakční schéma

276 (I) i, Kopulace a ii. Případně modifikace nr⁴r⁸ hnr⁴r⁸(V) kde R¹ až R⁸ mají význam uvedený v nároku 1 a případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
44. Sloučeniny obecného vzorce

OH (IV) kde R¹, R², R³, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v nároku 1.
45. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 4 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje následující reakční schéma:

277 kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený v nároku 1 a R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený v nároku 4 a sloučenina obecného vzorce IX se případně převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
46. Sloučeniny obecného vzorce (Vlil) kde R²,R³, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v nároku 1 a R⁹ a R¹⁰ mají význam uvedený v nároku 4.

278 • · -» · · ·
47. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje obecné reakční schéma:

kde R¹ až R⁸ mají význam uvedený v nároku 1 a případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
48. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároku 1 až 42 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které se připraví podle postupu nárokovaném v nároku 43 nebo nároku 47 nebo podle postupu, který je k nim ekvivalentní.
49. Sloučeniny podle nároku 4 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které se připraví podle postupu nárokovaném v nároku 45 nebo podle postupu, který je k němu ekvivalentní.
50. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo pomocnou látku a případně jednu nebo více dalších terapeuticky aktivních látek.
51. Farmaceutický prostředek podle nároku 50, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více terapeuticky aktivních látek je imunosupresant, chemoterapeutické činidlo, protivirové činidla., antibiotikum, antiparazitické činidlo, antifungální činidlo, protizánětlivé činidlo a/nebo antivaskulární hyperproliferační činidlo.

279 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · · ···
52. Farmaceutický prostředek podle nároku 51,vyznačující se tím, že jedno nebo více dalších terapeuticky aktivních látek je interferon nebo jeho deriváty.
53. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 pro použití v léčbě.
54. Sloučenina podle nároku 53 pro použití v monoterapii.
55. Sloučenina podle nároku 53 pro použití v kombinační terapii.
56. Způsob přípravy léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje přenesení sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 nebo její farmaceuticky přijatelné soli do galenické formy podání spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem a případně s jednou nebo více dalších pomocných látek.
57. Způsob podle nároku 56, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více terapeuticky aktivních látek je imunosupresant, chemoterapeutické činidlo, protivirové činidlo, antibiotikum, antiparazitické činidlo, antifungální činidlo, protizánětlivé činidlo a/nebo antivaskulární hyperproliferační činidlo.
58. Způsob podle nároku 57, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedno nebo více dalších terapeuticky aktivních látek je interferon nebo jeho deriváty.
59. Způsob léčení stavu nebo nemoci závislých na imunitě, virové nemoci, bakteriální nemoci parazitické nemoci, zánětu nebo zánětlivé nemoci, hyperproliferační vaskulární nemoci, nádoru nebo rakoviny u subjektu, vyznačující se tím, že se podá subjektu terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52.
60. Způsob léčení stavu nebo nemoci závislých na imunitě, virové nemoci, bakteriální nemoci, parazitické nemoci, zánětu nebo zánětlivé nemoci, hyperproliferační vaskulární nemoci, nádoru nebo rakoviny u subjektu, vyznačující se tím,

280 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · • · ♦ · · ··* ♦ · že se podá subjektu (a) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a (b) současně nebo sekvenčně se podá subjektu jedno nebo více terapeuticky aktivních látek.
61. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více terapeuticky aktivních látek je imunosupresant, chemoterapeutické činidlo, protivirové činidlo, antibiotikum, antiparazitické činidlo, antifungální činidlo, protizánětlivé činidlo a/nebo antivaskulární hyperproliferační činidlo.
62. Způsob podle nároku 61, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedno nebo více dalších terapeuticky aktivních látek je interferon nebo jeho deriváty.
63. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu nebo prevenci nemocí zprostředkovaných IMPDH.
64. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo společně nebo sekvenčně s jednou nebo více dalšími terapeuticky aktivními látkami ve způsobu léčení, zejména k léčení stavu nebo nemoci závislých na imunitě, virové nemoci, bakteriální nemoci, parazitické nemoci, zánětu nebo zánětlivé nemoci, hyperproliferační vaskulární nemoci, nádoru nebo rakoviny.
65. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 pro přípravu léčiva pro použití k léčení, zejména k léčení stavu nebo nemoci závislých na imunitě, virové nemoci, bakteriální nemoci, parazitické nemoci, zánětu nebo zánětlivé nemoci, hyperproliferační vaskulární nemoci, nádoru nebo rakoviny.
66. Použití podle nároku 65, kde léčivo je pro současné nebo následné podání s jednou nebo více dalšími terapeuticky aktivními látkami.
67. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 42, 48 nebo 49 v kombinační terapiii s jednou nebo více dalšími terapeuticky aktivními látkami ve způsobu léčení, zejména k léčení stavu nebo nemoci závislých na imunitě, virové nemoci, bakteriální

281

99 9999 ·9 ····99 ·· · 9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9 99 nemoci, parazitické nemoci, zánětu nebo zánětlivé nemoci, hyperproliferační vaskulární nemoci, nádoru nebo rakoviny.
68. Použití podle kteréhokoliv z nároků 63 až 67 pro léčbu nemocí nebo stavů závislých na imunitě, zejména pro léčbu autoimunní nemoci, nemoci vyplývající z reakce hostitele vůči transplantátu a odmítnutí transplantátu.
69. Použití podle kteréhokoliv z nároků 63 až 67 pro léčbu virové nemoci, zejména pro léčbu virové nemoci, kde virus je orthomyxovirus, parymyxovirus, herpesvirus, retrovirus, flavirus, pestivirus, hepatotropní virus, bunyavirus, Hantaan virus, Carparu virus, lidský papilloma virus, virus encefalitidy, aréna virus, reovirus, vesicular stomatitis virus, rhinovirus, enterovirus, Lassa fever virus, togavirus, poxvirus, adenovirus, rubiola virus, rubella virus nebo virus hepatitidy.
70. Použití podle nároku 69, kde virus je HIV.
72. Použití podle kteréhokoliv z nároků 63 až 67, pro léčbu hyperproliferační vaskulární nemoci, zejména pro léčbu hyperproliferační vaskulární nemoci, kde hyperproliferační vaskulární nemoc je restenóza, stenóza nebo ateroskleróza.
73. Použití podle kteréhokoliv z nároků 63 až 67, pro léčbu zánětu nebo zánětlivé nemoci, zejména pro léčbu zánětlivé nemoci, kde zánětlivá nemoc je osteoartritida, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma nebo respirační stres dospělých.
74. Použití podle kteréhokoliv z nároků 63 až 67, pro léčbu nádoru nebo rakoviny,, zejména pro léčbu rakoviny, kde rakovina je rakovina lymfomu nebo leukémie.
75. Použití podle kteréhokoliv z nároků 63 nebo 65 až 74, kde jedna nebo více dalších terapeuticky aktivních látek je imunosupresant, chemoterapeutické činidlo, antivirové činidlo, antibiotikum, antiparazitické činidlo, antifungální činidlo, protizánětlivé činidlo a/nebo antivaskulární hyperproliferační činidlo.
76. Použití podle nároku 75, kde jedna nebo více dalších terapeuticky aktivních látek je interferon nebo jeho deriváty.