CZ2001714A3

CZ2001714A3 - Farmaceutický přípravek na bázi ibuprofenu a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ2001714A3
Application number: CZ2001714A
Authority: CZ
Inventors: Pérez María Teresa Tarré; Casas Montserrat Trullols; Faus Xavier Font
Original assignee: Labortorio De Aplicaciones Farmacodinamicas, S. A.
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-26
Publication date: 2001-10-17
Also published as: EP1129709B1; ATE298567T1; SK2932001A3; EP1129709A2; ES2171110A1; CZ301553B6; DE60111657D1; PT1129709E; DE60111657T2; EP1129709A3; DK1129709T3; ES2171110B1; SK285338B6

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutického přípravku na bázi ibuprofenu s analgetickými, antipyretickými a protizánětlivými účinky. Tento vynález se rovněž týká způsobu přípravy tohoto přípravku.

Dosavadní stav techniky

Odborníkům je dobře známo, že terapeutické použití ibuprofenu, zvláště ibuprofenu aplikovaného v perorální kapalné formě, je omezeno jak pro jeho nízkou rozpustnost tak pro jeho hořkou chuť, která je neakceptovatelná.

Aby bylo možno tento problém vyřešit, byly činěny různé pokusy tuto chuť zastřít a zlepšit rozpustnost tohoto léčiva. V tomto smyslu jsou z dosavadního stavu techniky známy příslušné postupy, jejichž cílem je dosáhnout tohoto zastření chuti ibuprofenu a zvýšení jeho rozpustnost komplexací s cyklodextrinem (jako několik významnějších dokumentů je možno zmínit EP 0274444, EP 0490193, W093/20850 a W095/04528)

Tyto postupy přinesly různé výsledky, u některých z nich se podařilo akceptovatelným způsobem chuť ibuprofenu zastřít nikoli však účinně vyřešit problém nízké rozpustnosti ibuprofenu, u jiných je tomu naopak. Proto nejsou pro perorální aplikace známy takové přípravky s ibuprofenem, ve kterých by ♦♦ · ·· 9 • · · 99 9 • · · t *9 9

999999999

9 9 99

- 2 - .....

ibuprofen byl v rozpustné formě, a zároveň neměl zmíněnou nepřijatelně hořkou chuť.

Navíc jsou postupy známé z dosavadního stavu techniky, které umožňují zastřít chuť ibuprofenu a zlepšit jeho rozpustnost prováděny řadou následných kroků, prováděných převážně za přítomnosti vody, se zahříváním sušením a/nebo krystalizací.

V důsledku toho je žádoucí, aby byl k dispozici farmaceutický přípravek na bázi ibuprofenu s dostatečnou rozpustností aktivní složky a bez nepřijatelných organoleptických vlastností této složky.

Podobně by bylo žádoucí, aby byl k dispozici postup přípravy farmaceutického přípravku na bázi ibuprofenu, který odstraňuje nevýhody dosavadních přípravků, může být prováděn jednoduchým a nepříliš nákladným způsobem, a kterým by se získal přípravek ve formě prášku vhodného pro aplikaci ve formě roztoku ve vodě, nebo dokonce ve studené vodě.

Podstata vynálezu

Na základě toho co bylo uvedeno, prováděl přihlašovatel výzkumy v této oblasti a překvapivě zjistil, že kombinace rozpustné soli ibuprofenu a cyklodextrinu, zpracovaná dále popsaným způsobem umožňuje získat přípravky na bázi ibuprofenu ve formě prášku, které jsou po rozpuštění ve vodě vhodné pro peroralní aplikaci a u kterých je chuť aktivní složky zastřena.

Jak již bylo uvedeno, má ibuprofen negativní organoleptické vlastnosti. Podobně i rozpustná sůl ibuprofenu, která je obsažena v přípravku a používána ve způsobu podle tohoto vynálezu má tyto negativní vlastnosti a dokonce v ještě výraznější formě. Základní ideou tohoto vynálezu bylo použít jako aktivní složku sůl ibuprofenu, která již je rozpustná a u které je

• · • ·· • ♦ ♦♦ • ·9·9 99

99 zpracováním postupy podle tohoto vynálezu možno řešit problém špatné chuti. Tím se zároveň řeší jak problém špatné rozpustnosti ibuprofenu, tak jeho negativních organoleptických vlastnosti .

Předmětem tohoto vynálezu je zlepšení rozpustnosti přípravků na bázi ibuprofenu, které jsou známy z dosavadního stavu techniky.

Jiným předmětem tohoto vynálezu je zlepšení organoleptických vlastností farmaceutických přípravků na bázi ibuprofen^ které jsou známy z dosavadního stavu techniky.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutického přípravku na bázi ibuprofenu ve formě prášku pro perorální aplikaci ve formě vodného roztoku nebo dokonce ve formě roztoku ve studené vodě, který by měl přijatelnou chuť. Ještě jiným předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy zmíněného farmaceutického přípravku na bázi ibuprofenu se zlepšenými organoleptickými vlastnostmi a rozpustností.

Tyto a jiné předměty tohoto vynálezu budou zřejmé ze znění následujícího popisu.

Podle prvého aspektu poskytuje tento vynález farmaceutický přípravek na bázi ibuprofenu s analgetickými, antipyretickými a/nebo protizánětlivými účinky ve formě prášku, který je určen pro perorální aplikaci v rozpustné formě po rozpuštění ve vodě a má akceptovatelnou chuť.

Podle druhého aspektu poskytuje tento vynález způsob bez použití vody, bez zahřívání a bez sušení a/nebo krystalizace vhodný pro přípravu zmíněného přípravku.

V souladu s prvým aspektem tohoto vynálezu je poskytován farmaceutický přípravek na bázi ibuprofenu, který má formu prášku, je vhodný pro aplikaci v rozpustné formě po rozpuštění ve vodě, má přijatelnou chuť a vyznačuje se tím, že obsahuje jako aktivní složku lysinát ibuprofenu v kombinaci s cyklodextrinem a jiná farmaceuticky akceptovatelná vehikula.

φ φ

- 4 ♦ φ φ φ •φφφφ φ · φ φ φφφφ

Bylo zjištěno, že rozpustná sůl ibuprofenu, jinými slovy lysinát ibuprofenu, je lépe tolerován a působí rychleji, což je velmi důležité vzhledem k požadovanému analgetickému terapeutickému účinku. Výsledkem kombinace lysinátu ibuprofenu s cyklodextrinem je zastření nepřijatelné chuti zmíněné soli. Tato chuť je v konečném roztoku, který je aplikován zastřena. Na druhé straně práškovítá forma přípravku(sáčky obsahující jednu dávku), vhodná k rozpouštění ve vodě, usnadňuje aplikaci přípravku .

S výhodou je lysinát ibuprofenu přítomen v přípravku podle tohoto vynálezu ve spojení s β-cyklodextrinem ve hmotnostním poměru lysinát/p-cyklodextrin v rozmezí 1:2 až 1:4.

Jako farmaceuticky akceptovatelná vehikula jsou používány mimo jiné tyto látky: sodná sůl sacharinu, cyklamát sodný, citrónová silice, citrát sodný a sacharóza. Je pochopitelné, že tato vehikula která představují preferované provedení tohoto vynálezu, mohou být částečně nebo úplně nahrazena jinými látkami, běžně používanými pro tento účel ve farmacii.

Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu konkrétně obsahuje tyto koncentrace dále uvedených složek:

•13 až 55 hmotn.% směsi lysinátu ibuprofenu s β-cyklodextrinem;

0, 10	až	o,	20	hmotn.%	sodné soli sacharinu;
0,15	až	o,	30	hmotn.%	cyklamátu sodného;
0, 30	až	0,	60	hmotn.%	citrónové silice;
0, 50	až	1,	50	hmotn.%	citrátu sodného a

•30 až 70% sacharózy.

V souladu se druhým aspektem tohoto vynálezu je poskytován dříve popsaný způsob přípravy farmaceutického přípravku na bá zi ibuprofenu, při jehož přípravě není používána voda a který se vyznačuje tím, že jeho součástí jsou tyto kroky:

a) oddělené prosévání soli ibuprofenu a cyklodextrinu;

b) míchání uvedených dvou složek;

c) velmi intenzivní mícháni vzniklé směsi a • · φ • φ ··· · · · ·φ « • · · φ · · φ φ ·· • · φφφφ · φ · ♦♦♦· φ ·· • · · ····· _ „ ·· · φφ · ···

d) proséváni a míchání získané směsi s farmaceuticky akceptovatelnými vehikuly.

Jak již bylo uvedeno, je jako sůl ibuprofenu používán lysinát a jako cyklodextrin β-cyklodextrin.

Proséváni ve stupni a) je prováděno za užití síta 20 mesh s průměrem oka 0,80 mm.

Hmotnostní poměr ibuprofen:cyklodextrin ve stupni b) je s výhodou 1:2 až 1:4, míchání se provádí po dobu 15 až 60 minut

Velmi intenzivní míchání ve stupni c) je prováděno za namáhání střihem po dobu 5 až 40 minut.

Po proséváni a míchání směsi sůl/cyklodextrin a po přidání farmaceuticky akceptovatelného vehikula je získaný produkt ve formě prášku balen do jednodávkových sáčků, určených k následující perorální aplikaci tohoto produktu po rozpuštění ve vodě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek na bázi ibuprofenu ve formě prášku, určený pro aplikaci ve formě roztoku ve vodě, který má přijatelnou chuť, obsahuje jako aktivní složku lysinát ibuprofenu, a jehož dalšími složkami jsou cyklodextrin a jiná farmaceuticky akceptovatelná vehikula.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněným cyklodextrinem je β-cyklodextrin.
3. Přípravek podle nároků la 2, vyznačující se tím, že poměr hmotností lysinátu ibuprofenu k cyklodextrinu se pohybuje v rozmezí 1:2 až 1:4.
4. Přípravek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zmíněnými farmaceuticky akceptovatelnými vehikuly jsou sodná sůl sacharinu, cyklamát sodný, citrónová silice, citrát sodný a sacharóza.
5. Přípravek podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje tyto koncentrace dále uvedených složek:

- 13 až 55 hmotn.% směsi lysinátu ibuprofenu s β-cyklodextrinem;

- 0, 10 až 0, 20 hmotn.% sodné soli sacharinu; • - 0, 15 až 0, 30 hmotn.% cyklamátu sodného; - 0, 30 až 0, 60 hmotn.% citrónové silice; * - 0, 50 až 1, 50 hmotn.% citrátu sodného a

- 30 až 70% sacharózy.
6. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jeho jednotlivými kroky jsou:

a) oddělené prosévání soli ibuprofenu a cyklodextrinu;

b) míchání uvedených dvou složek;

c) velmi intenzivní mícháni vzniklé směsi a

d) proséváni a míchání získané směsi s farmaceuticky akceptovatelnými vehikuly.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že použitou solí ibuprofenu je lysinát ibuprofenu a tím, že použitým cyklodextrinem je β-cyklodextrin.

8. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j i c í s e t í m, že zmíněné proséváni v kroku a) je prováděno za užití síta mesh 20 s průměrem ok 0,80 mm. 9. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c i s e t í m, že míchání složek v kroku b) je prováděno při hmotnostním po-

měru sůl ibuprofenu/cyklodextrin s výhodou v rozmezí 1:1 až 1:4 po dobu 15 až 60 minut.
10. Způsob podle nároku 6; vyznačující se tím, že zmíněné velmi intenzivní míchání v kroku c) je prováděno za namáhání střihem a po dobu 5 až 40 minut.
11. Způsob podle nároku 6; vyznačující se tím, že jako farmaceuticky akceptovatelná vehikula jsou s výhodou používány sodná sůl sacharinu, cyklamát sodný, citrónová silice, citrát sodný a sacharóza.
12. Způsob podle nároků 6 až 11, vyznačující se tím, že v kroku d) jsou prosévána a vzájemně míšena tato množství dále uvedených složek:

- 13 až 55 hmotn.% směsi lysinátu ibuprofenu s βcyklodextrinem;

- 0,10 až 0,20 hmotn.% sodné soli sacharinu;

- 0,15 až 0,30 hmotn.% cyklamátu sodného;

- 0,30 až 0,60% hmotn.% citrónové silice;

- 0,50 až 1,50% hmotn.% citrátu sodného a

- 30 až 70 hmotn.% sacharózy.
13. Způsob podle nároků 6 až 12, vyznačující se tím, že vznikající přípravek ve formě prášku je balen do • · ·· ·· jednodávkových sáčků určených k následující perorální aplikaci tohoto produktu po rozpuštění ve vodě.