CZ2001850A3 - Deriváty 4,4-biarylpiperidinu s účinností na opioidní receptor - Google Patents

Deriváty 4,4-biarylpiperidinu s účinností na opioidní receptor Download PDF

Info

Publication number
CZ2001850A3
CZ2001850A3 CZ2001850A CZ2001850A CZ2001850A3 CZ 2001850 A3 CZ2001850 A3 CZ 2001850A3 CZ 2001850 A CZ2001850 A CZ 2001850A CZ 2001850 A CZ2001850 A CZ 2001850A CZ 2001850 A3 CZ2001850 A3 CZ 2001850A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
disease
comp
pain
Prior art date
Application number
CZ2001850A
Other languages
English (en)
Inventor
Spiros Liras
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2001850A3 publication Critical patent/CZ2001850A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Deriváty 4,4-biarylpiperidinu s účinností na opioidní receptor
Oblast1 techniky . '
Vynález se týká derivátů 4,4-biarylpiperidinu které jsou využitelné jako ligandy opioidních receptorů.
Dosavadní stav techniky
Ve studiích týkajících se opioidní biochemie, byly již identifikovány různé endogenní opioidní sloučeniny a neendogenní opioidní sloučeniny. Značné úsilí bylo v této oblasti’ věnované studiím pro objasnění mechanismu účinku opioidních léčiv, zejména jejich vztahu k opioidním receptorům buněčných a diferenciovaných tkání.
Opioidní léčiva se obvykle rozdělují z hlediska selektivity vazby na receptory buněčných a diferenciovaných tkání, na které se specifické léčivo váže jako ligand. Uvedené receptory zahrnují mí (μ), delta (δ) a kappa (k) receptory.
V odborné literatuře jsou popsané nejméně tři subtypy opioidních receptorů (mí, delta a kappa). V centrálním a $ periferním nervovém systémů mnoha druhů živočichů včetně člověka jsou přítomné všechny tři receptory. Aktivace delta receptorů u hlodavců vyvolává antinocicepci a u člověka může kromě.ovlivnění motility gastrointestinálního traktu indukovat analgezii. (viz T.F.Burks (1995), v práci The Pharmacology of
Opioid Peptides, redigované L.F.Tsengem, Harwood Academic Publishers) .
Velmi známé narkotické opiáty jako je morfin a jeho analoga jsou selektivní na opioidní receptor mí. Receptory mí ř
jsou zahrnuté v analgezii, depresi respirace a v inhibici průchodu gastrointestinálnim traktem. Receptory kappa zprostředkovávají analgetické a sedativní účinky.
Existence opioidního delta receptoru byla zjištěna poměrně nedávno po izolaci a charakterizaci endogenních enkefalinových peptidů, které jsou ligandy pro delta receptor. Výzkum v posledním desetiletí přinesl významné informace o delta receptoru ale zřetelný obraz jeho funkce dosud nevznikl. Delta receptory zprostředkovávají analgezii, ale bez průvodní inhibice průchodu gastrointestinálním traktem charakteristické pro mí receptory.
US patent č.4,816, 586, autor P.S.Portoghese, udělený k 28.březnu 1989, uvádí různé.antagonisty delta opioidního receptoru. 0 uvedených sloučeninách se uvádí že mají jedinečný profil antagonistů opioidního receptoru, a zahrnují sloučeniny vysoce selektivní pro delta opioidní receptor.
V US patentu 4,518,711, autorů Hrubý V.J. a sp., uděleného k 21.květnu 1985, jsou popsané cyklické, konformačně bráněné sloučeniny analogické enkefalinům. Tyto sloučeniny zahrnují jak agonisty tak antagonisty delta receptorů a podle uvedeného patentu mají terapeutické účinky, jako jsou
ý. v případě sloučenin s agonistickými účinky analgetické. Sloučeniny s antagonistickými účinky jsou navrhované k léčbě schizofrenie, Alzheimerovy choroby a respiračních a kardiovaskulárních chorob.
S.Goenechea a sp., v Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body J. Clin .Chem. Clin .Biochem., 1988, 26(2), 105 — 15, oopisuji studii metabolizace meklozinu u lidí po orálním podání polyarylpiperazinové,sloučeniny.
V-práci Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in rats, Dogs, and Man, Xenobiotica, 15(6), 445-62, Meuldermans W. a sp., je uvedena metabolická studie týkající se hladin oxatomidu v plasmě, jeho biotransformace a exkrece.
S
Iwamoto a sp., v Effects of KB-2796, A New Calcium : Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipin
J Binding , Jpn. J.Pharamcol., 1988, 48(2), 241-7, popisují účinek polyarylpiperazinu jako antagonisty vápníku.
Natsuka K. a sp., uvádějí v Synthesis and StruktureActivity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2-diphenylethyl) piperazine Derivates Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity, J.Med.Chern., 1987, 30 (10), 1779-1778, racemáty a enantiomery Ι-substituovaných 4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazínových derivátů.
Evropská patentová přihláška č.458,160 publikovaná 27.listopadu 1991, uvádí určité substituované deriváty difenylmethanu jako analgetické a protizánětlivé prostředky, ý které zahrnují sloučeniny, ve kterých methylenový můstek (spojující dvě fenylové skupiny) je na methylenickém uhlíku substituovaný piperidylovou nebo piperazinylovou skupinou.
í*
V patentu JAR č.8604522, publikovaném 12.prosince 1986 jsou popsané určité N-substítuované arylalkyl-a arylalkylensubstituované amino-heterocyklické sloučeniny zahrnující deriváty piperidinu, vhodné jako kardiovaskulární a antihistaminové prostředky a jako antisekretolytika.
4·
Evropská patentová přihláška č.133,323, publikovaná 20.února 1985, se týká určitých difenylmethylpiperazinových sloučenin vhodných jako antihistaminika bez sédativniho účinku.
* V oboru i nadále existuje potřeba opioidnich sloučenin se zlepšenými vlastnostmi, zejména sloučenin na které se .¼ nezískává návyk a které nemají další nežádoucí vedlejší účinky « ^aké obvyklé opiáty jako morfin a pethidin.
j Autor předloženého vynálezu zjistil, že existuje nová třída 4,4-biarylpiperidinových derivátů, které jsou účinnými a selektivními delta opioidními ligandy a jsou vhodné pro.léčbu chorob jako je rejekce při transplantaci orgánů a kožních štěpů, epilepsie, chronická bolest, neurogenní bolest, nesomatické bolesti, mrtvice, cerebrální ischemie, šok, trauma hlavy, trauma míchy, edém mozku, Hodgkinova nemoc, Sjbgrenův syndrom, systémový lupus erythematodes, onemocnění gastromtestmalniho traktu jako je gastritis, ' funkční choroby střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, akutní bolesti, neurogenní bolesti,
A nesomatické bolesti, alergie, respirační onemocnění jako je y astma, kašel a apnoe, zánětlivá onemocnění jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, psoriasis, a zánětlivé onemocnění í střev, onemocnění urogenitálního traktu jako je močová inkoritinence, hypoxie (např. perinatální hypoxie), poškození neuronů následkem hypoglykémie, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na opiáty, benzodiazepiny, kokain, nikotin nebo ethanol), abstinenční příznaky po vysazení drogy nebo alkoholu a cerebrální deficity < 5 ·’,··: :
.· i · · ·9 ·· '· ' '· · po chirurgickém zavedeni srdečního bypassů nebo po transplantaci.
Podstata vynálezuJ.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
kde R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Cq-Č8) alkóxy-(Co-C8).alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku je osm nebo méně, aryl-(Ci-C8) alkyl-, heteroaryl, heteroaryl-(Ci-C8) alkyl-, heterocyklyl, heterocyklyl-(Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl-, nebo (C3-C7) cykloalkyl-(Ci~C8) alkyl, kde uvedená arylová skupina a arylová část skupiny aryl-(Ci~C8) alkyl- se nezávisle zvolí ze skupiny, zahrnující fenyl a naftyl, a kde uvedená heteroarylová skupina heteroarylová část skupiny heteroaryl-(Ci-C8) alkyl- se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující pyrazinyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, isobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, karbazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, chinazolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, xanthinyl, * hypoxanthinyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridyl, imidazolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl a pyrimidinyl; a kde uvedená heterocyklická skupina a heterocyklická část uvedené skupiny heterocyklyl-(Ci-C8) alkylznamená skupinu zvolenou zahrnující nasycené nebo nenasycené nearomatické monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy, kde uvedené monocyklické kruhové systémy obsahují čtyři až sedm atomů uhlíku v kruhu z nichž jeden až tři mohou být případně nahrazené 0, N nebo S a kde uvedené bicyklické kruhové systémy obsahují sedm až dvanáct atomů uhlíku v kruhu, z nichž jeden až čtyři mohou být být případně nahrazené O, N nebo S; a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina v R1 může být případně substituovaná jedním až třemi substituenty, i výhodně jedním nebo dvěma substituenty které znamenají nezávisle zvolenou skupinu ze skupiny zahrnující halogen (tj.chlor, fluor, brom nebo jod), (Ci-C6) alkyl případně substituovaný jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy fluoru, fenyl, benzyl, hydroxy, acetyl, amino, kyan, nitro, (Ci-Cg) alkoxy, (Ci-C6) alkylamino a [ (Cý-Ce) alkyl]2amino, kde každá alkylová skupina zahrnutá v R1 (např. alkylové části alkylové, alkoxylové nebo alkylaminové skupiny) může být případně, substituovaná jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy fluoru;
R znamena skupinu ze skupiny zahrnující vodík, aryl, & heteroaryl, heterocyklyl, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4, nebo
C(OH)R5R6, kde každý substituent R4, R5 a R6 nezávisle má význam uvedený výše pro substituent R1, nebo R5 a R6 společně s atomem & uhlíku nebo dusíku ke kterému jsou oba připojené tvoří tří až sedmičlenný nasycený kruh obsahující žádný až tři heteruhlíky nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S, kde uvedená arylová, heteroarylová a heterocyklická skupina má význam popsaný výše pro R1, a kde každá arylová, heteroarylová a heterocyklická část substituentu R2 může být případně substituovaná jedním až třemi substituenty, výhodně jedním : . : :·..:.: ::
····· · ·· · ·'· ·· ·· ··· nebo dvěma substituenty které znamenají nezávisle zvolenou skupinu ze skupiny zahrnující halogen (tj.chlor, fluor, brom nebo jod), (Ci-C6)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy fluoru, fenyl, benzyl,. hydroxy, acetyl, amino, kyan, nitro, (Ci-Cg) alkoxy s případnou substitucí jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy * fluoru, (Ci-Cg) alkylamino . a [ (Ci-Cg) alkyl^amino.
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, NHSO2R7, . C(OH)R7Rs, fluor nebo CONHR7, kde R7 a R8 mají stejný nebo různý
- význam a znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující ř vodík, (C1-C4) alkyl, (Ci-CJ alkoxy a (Ci-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl o.
celkem 4 nebo méně atomech uhlíku, a kde každá alkylová část skupin R7 a R8 může být případně substituovaná jedním až sedmi (výhodně žádním až čtyřmi) atomy fluoru; a
Z a Z každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a (Ci-C5j alkyl;
s výhradou, že žádná heterocyklická nebo heteroaromatická část sloučeniny obecného vzorce (I) neobsahuje dva sousedící kruhové atomy kyslíku a že žádný kruhový atom kyslíku nesouvisí buď s kruhovým atomem dusíku nebo s kruhovým atomem síry;
a farmaceuticky přijatelných solí uvedených sloučenin.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují sloučeniny ve kterých R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující cyklopropylmethyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-fenylethyl, 2-methylpentyl, p-methylbenzyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo ’ 1-methylpentyl.
Další příklady výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují sloučeniny, ve kterých R2 znamená diethylamid,. methylethylamid a diethylkarbinol, tetrazol nebo pyrazol.
Další příklady výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují sloučeniny, ve kterých R3 znamená skupinu.ze skupiny zahrnující hydroxy, fluor, · CONH2, 'NHSO2CH3 nebo methoxy.
ÍV Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou ligandy opioidního receptoru a jsou vhodné při léčbě různých neurologických chorob a chorob í.' gastrointestinálniho traktu. Příklady chorob, které lze léčit sloučeninami podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi zahrnují choroby jako je rejekce při transplantaci orgánů a kožních štěpů, epilepsie, chronická bolest, neurogenní bolest, nesomatická bolest, mrtvice, cerebrální ischemie, šok, .trauma hlavy,; trauma míchy, edém mozku, Hodgkinova nemoc, Sjógrenův syndrom, systémový lupus erythematodes, onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, akutní bolest, neurogenní bolest, nesomatická bolest, alergie, t respiračni onemocnění jako je astma, kašel a apnoe, zánětlivá onemocnění jako je· revmatoidní artritida, osteoartritida a psoriasis, a zánětlivé onemocnění střev, onemocnění urogenitálniho traktu jako je močová inkontinence, hypoxie (např. perinatálni hypoxie), poškození neuronů následkem * hypoglykémie, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na opiáty, benzodiazepiny, kokain, nikotin nebo ethanol), abstinenční příznaky po vysazení drogy nebo alkoholu a cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo transplantaci.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceutické přijatelné adični sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami nebo s bázemi. Kyseliny vhodné k přípravě farmaceuticky přijatelných adičnich solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami zahrnují, kyseliny, tvořící netoxické adični sole, > tj. sole obsahující farmakologicky přijatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, kyselý fosfát, acetát, laktát, citrát, kyselý citrát, tartrát, hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, .benzoát, methansulfonát, í ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, a pamoát [t j .
1, l'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát)]. Chemické baze, vhodné jako prostředky pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičnich soli s bázemi podle vynálezu zahrnuji' baze tvořící netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami obecného vzorce (I). Uvedené netoxické bazické sole zahrnují sole odvozené od farma.kologicky přijatelných kationtů jako kationtů sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku atd.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné adični sole sloučenin obecného vzorce (I) s bázemi. Tyto sole se připraví obvyklými způsoby. Chemické baze, vhodné jako $ prostředky pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičnich ..solí s bázemi podle vynálezu zahrnují baze tvořící netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami obecného vzorce (I). Uvedené netoxické bazické sole zahrnují sole odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů jako kationtů sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku atd.
Přehled farmaceuticky přijatelných solí je uveden v práci autorů Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66,1-19 (1977).
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro léčbu choroby nebo stavu, kde uvedenou léčbu nebo prevenci lze provést nebo zlepšit modulací (tj. zvýšením nebo snížením) vazby na opioidní receptory savce, včetně člověka, která obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole které je účinné pro léčbu ,, uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž zahrnuje způsob léčby.choroby nebo stavu, kde uvedenou léčbu lze provést nebo zlepšit modulací vazby na <· opioidní receptory savce, který zahrnuje podávání takové množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole které je.účinné pro léčbu uvedené choroby nebo’stavu danému savci.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro léčbu choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující choroby nebo stavy jako jsou zánětlivé choroby jako je artritida (např. revmatoidní artritida a osteoartritida), psoriasis, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako · je astma, kašel a apnoe, alergie, onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční i distenze, funkční bolest, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy, trauma míchy, cerebrální ischemie, .
> cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo transplantaci, A onemocnění urogenitálního traktu jako je močová inkontinence, .
závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes,
Hodgkinova nemoc, Sjogrenův syndrom, epilepsie a rejekce při transplantaci orgánů a kožních štěpů u savce včetně člověka obsahující takové množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo 3ejí farmaceuticky přijatelné soli které je účinné pro modulaci glutamátové' neurotransmise a farmaceuticky přijatelný nosič. , ř·
Vynález rovněž zahrnuje způsob léčby nebo stavu ze. skgpiny zahrnující zánětlivé choroby jako je artritida, psoriasis, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako .je astma, kašel a apnoe, alergie, í' onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, funkční bolest, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy, trauma míchy, cerebrální ischemie, cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo transplantaci, onemocnění urogenitálního traktu jako je močová inkontinence, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes, ť Hodgkinova nemoc, Sjogrenův syndrom, epilepsie a rejekce při * transplantaci orgánů.a kožních štěpů u savce, zahrnující podávání danému savci včetně člověka takového množství * sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, které je účinné pro modulaci vazby naopioidní receptor.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro léčbu choroby nebo stavu, kde uvedenou léčbu .lze provést nebo zlepšit modulací vazby na opioidní^receptory savce včetně ♦ 4 . ' ♦% ·'· · • . ·*···*«· 12 : .:. r : ť • · ·' · · · '« ·' · ·♦ ·· ·· ··'· člověka, která obsahuje takové množství sloučeniny.obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné. sole které, je ' ucinne pro modulaci vazby na opioidní receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž zahrnuje.způsob léčby choroby.nebo stavu, kde uvedenou léčbu lze provést nebo zlepšit modulací vazby na opioidní receptory savce, včetně člověka, který zahrnuje podávání takové množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole které je účinné pro modulaci vazby na opioidní receptor danému savci.
Vynález rovněž zahrnuje způsob léčby nebo stavu ze : skupiny zahrnující choroby jako jsou zánětlivé choroby jako je artritida, psoriasis, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako je astma, kašel a.apnoe, alergie, onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, funkční bolest, neulcerozm dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvraceni, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy, trauma míchy, cerebrální ischemie, cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo transplantaci, onemocněni urogenitálního traktu jako je močová inkontinence, . závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes, Hodgkinova nemoc, Sjógrenův syndrom, epilepsie a rejekce při transplantaci orgánů a kožních štěpů u savce, zahrnující, podávání danému savci kterého je potřebné léčit takového množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole které je účinné pro léčbu uvedeného’stavu.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro lecby stavu ze skupiny zahrnující choroby jako jsou zánětlivé choroby jako je artritida, psoriasis,, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako je astma, kašel a apnoe, alergie, onemocnění'gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, funkční bolest, neulcerozni dyspepsie a další poruchy motility nebo, sekrece, a zvraceni, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy,:trauma míchy, cerebrální ischemie, cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo transplantaci, onemocnění urogenitálního traktu jako je močová inkontinence, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk.na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a. neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes, Hodgkinova nemoc, Sjógrenův syndrom, epilepsie a rejekce při transplantaci orgánů a kožních štěpů u savce, obsahující takové množství sloučeniny obecného vzorce (I) které je účinné pro léčbu uvedéného stavu a. farmaceuticky přijatelný nosič.
Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny uvedené v tomto popise stejně tak jako alkylové části dalších skupin uváděných v tomto textu (např. alkoxy), mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a mohou být rovněž cyklické (jako je např.cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl) nebo mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující cyklické části.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená O-alkyl, kde alkyl má význam uvedený výše.
Výraz alkylen použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu obsahující dvě vazebná místa (tj. -alkyl-, kde alkyl má význam uvedený výše).
o. Výraz léčba použitý v tomto popisu se týká reverze choroby, jejího zmírnění, nebo inhibice jejího vývoje, nebo prevence choroby nebo stavu nebo jednoho nebo více symptomů této choroby nebo stavu ke kterému se uvedený výraz vztahuje.
Výraz léčení použitý v tomto textu se vztahuje k vlastnímu provedení léčení, kde výraz léčba má význam . uvedený výše.
Výraz 'halo nebo halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, brom, chlor nebo jod.
•Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou mít asymetrická centra a proto mohou existovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález zahrnuje všechny optické I isomery a všechny další stereoisomery sloučenin obecného vzorce (I), a všechny jejich racemické a další směsi, a rovněž í' zahrnuje všechny farmaceutické kompozice a všechny způsoby j léčby popsané výše, které obsahují uvedené isomery nebo jejich směsi nebo se používají ve výše uvedených způsobech.
<«·
Obecný vzorec (I) zahrnuje i sloučeniny které mají vzorec totožný s výše uvedeným vzorcem až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku je nahrazeno jejich, isotopy. Tyto sloučeniny nacházejí vhodné použití ve výzkumu a jako diagnostické prostředky ve farmakokinetických t ‘z is ; ..: .: .: : λ • . · · · · . · t · i· t • * . ·φ ··' «· ·· ·♦'· metabolických studiích a ve studiích vazby. Specifické aplikace ve výzkumu zahrnují studie stanovení vazby s . radioligandy, autoradiografii a studie vazby in vivo.
Podrobný popis vynálezu . 1 ' * Sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit způsoby znázorněnými ve schématech 1-9.a popsanými níže. V reakčních '5 . schématech uvedených a popsaných níže mají, pokud není uvedeno jinak, Z1, Z2, R1, R2 a R3: a strukturní vzorec (I) význam uvedený výše.
Schéma 1 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vz.orce (I), ve kterých R3 znamená (Ch-CfJalkoxyskupLnu nebo fluor, R2 znamená CONR5R6 a R1 má výše uvedený. význam s tou výhradou, že není připojený k dusíku piperídinového kruhu ' uhlíkem na sekundární alkylové skupině nebo arylové skupině. Podle schématu 1 se brombenzenový derivát' obecného vzorce (0), kde R3 znamená methoxyskupinu nebo fluor, ochladí na -70 C v suchém tetrahydrofuranu a pak se k němu přidá roztok butyllithia. Získaný roztok se pak zpracuje s N-benzylpiperidinonem a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, za tvorby odpovídající sloučeniny obecného vzorce ' I · (i)
Alternativně se benzenový derivát vzorce (0) v tetrahydrofuranu zpracuje s hořčíkem při teplotě v rozmezí asi 0 °C až do teploty zpětného toku, výhodně se zahájením z* reakce při teplotě místnosti která se udržuje 3 hodiny, pak se reakční směs ohřeje na teplotu zpětného toku, udržuje se na této teplotě další hodinu a pak se ke směsi, přidá Nbenzylpiperidinon. Získaný roztok se pak míchá při teplotě . v rozmezí od asi 0 °C do teploty zpětného toku, výhodně při teplotě místnosti za tvorby odpovídající sloučeniny obecného vzorce (1).
Sloučenina obecného vzorce (lj připravená některým z výše uvedených způsobů, v dichlorethenu, se pak zpracuje s fenolem a s chloridem hlinitým nebo jinou Lewisovou kyselinou (např. . ' etherátem fluoridu boritého) a získaný roztok se míchá při teplotě .'v rozmezí od asi 0 °C do teploty zpětného toku, > výhodně při asi teplotě zpětného toku, za tvorby odpovídajícího fenolového derivátu obecného vzorce (2). ,4 —
Sloučenina obecného vzorce (2) se pak zpracuje anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové nebo.jiným vhodným reakčním 'prostředkem jako je N-fenyltrifluormethansulfonimid, v přítomnosti baze jako je pyridin, triethylamin, nebo jiný trialkylamin', hydrid alkalického kovu nebo karbonát alkalického kovu, za tvorby trifluormethansulfonátového esteru obecného vzorce (_3) . Uvedená reakce se obvykle provede v dichlormethanu při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty zpětného toku, výhodně při asi teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce (.3) se pak umístí do atmosféry oxidu uhelnatého o tlaku v rozmezí od asi 96,5 kPa až 689,5 kPa (14 až .1'00 psi) v roztoku dimethylsulfoxidu a nižšího alkanolu jako je methanol nebo ethanol, s vhodnou trialkylaminovou baží (např.triethylaminem) a octanem palladnatým s 1, 3-bis (difenylfosfino) propanem (DPPP) nebo jiným vhodným ligandem palladia. Lze také použít další vhodné palladiové katalyzátory jako je bis(trifenylfosfin)palladium- . dichlorid. Uvedená reakce seprovede při teplotě v rozmezí.od asi 20 °C do 100 °C.
Zpracováním esteru obecného vzorce (£) s aluminiumamidem primárního nebo sekundárního aminu, například diethylaminu, v rozpouštědle jako jako.je dichlorethan nebo toluen, při ) teplotě v rozmezí asi20 °C až do teploty zpětného toku,' výhodně při asi teplotě zpětného toku se získá odpovídající amid obecného vzorce (5). Variace zahrnující význam skupiny R1 na dusíku piperidinového kruhu lze provést následujícím. . způsobem, znázorněným uvedenými stupni zpracování (5—>6—>7) ve .»· schématu. 1, Sloučenina obecného vzorce (5) se umístí do.
atmosféry vodíku o tlaku v rozmezí od'asi 96,5 kPa .až 689,5 (14 až 100 psi) v ethanolu nebo v jiném rozpouštědle jako í je kyselina octová nebo methanol za výtěžku sloučeniny obecného ..vzorce (6) . Výše uvedená reakce se obvykle provede í při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku, výhodně se provede při . asi. teplotě místnosti .
v Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (6; s aldehydem a s triacetoxyhydroboritaném sodným nebo' jiným redukčním prostředkem (např. s tetrahydroboritanem sodným nebo kyantrihydroboritanem sodným) v dichlormethanu, 1,2dichlorethanu nebo v jiném vhodném rožpouštědle jako je methanol, ethanol nebo toluen, při teplotě v rozmezí asi-.O °C až 100 °C, výhodně při asi teplotě místnosti se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce (7).
:
£
Schéma 1
n-Buli/THF
Ph
Pyridin a anhydrid. kyseliny trifluormethansulfonové.
HO (Ph =fenyl)
R10OOC
Ph
R3 (R10 = (CrC6)alkyI)
Ph
R3
AICI3/ fenol
OTL
Z
N
Ph
R3 ;2
Z2
Pd(OAc)2 DPPP
R10OH, DMSO
Et3N, CO
Schéma 1 (pokračováni)
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R1 znamená skupinu připojenou k dusíku piperidinového kruhu přes arylovou část nebo přes primární nebo sekundární alkylovou část, lze připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce (6) s alkylačním nebo arylačním prostředkem obecného vzorce R1X, e kde x znamená odštěpitelnou skupinu jako je chlor, brom, jod, triflát (OTf), mesylát (QMs) nebo tosylát (OTs) a
S1'uhličitanem sodným nebo draselným nebo jiným uhličitanem alkalického kovu, nebo hydrogenuhličitanem, v rozpouštědle 3ako ίθ dimethylformamid, dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, při teplotě v rozmezí asi 20 °C až 100 °C jak je znázorněné níže ve schématu 2.
V souvislosti s významem sloučeniny R1X v případě, kdy X znamená aldehydovou skupinu (CHO) je třeba uvést, že aldehyd se navazuje na piperidinový dusík a R1 tak zahrnuje další atom uhlíku, kde uvedenou skutečnost zahrnuje příklad 16 (reaktant F->reaktant G) kde je použito označení RXCHO.
Schéma 2
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 znamená hydroxyskupinu, lze připravitdeprotekci odpovídajícího alkyletheru obecného vzorce (7) (kde R10 znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu) bromidem boritý, v dichlormethanu nebo .pomocí vodné kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové, nebo pomocí ethanthiolátu sodného v dimethylformaidu, při teplotě v rozmezí od 0 °C až teploty zpětného toku podle schématu 3. Pokud se použije.bromid boritý, výhodné je provedení při teplotě místnosti, a pokud se použije kyselina bromovodíková/kyselina octová, výhodné je provedení při teplotě zpětného toku, a.pokud se použije ethanmethiolát sodný je výhodné reakci provést při asi 100 °C až asi 120 °C.
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 = CONHR, lze připravit z odpovídajících fenolů obecného vzorce (9) jak je znázorněno níže ve schématu 4. Uvedený způsob lze provést přes přípravu triflátu obecného vzorce (10) za. podmínek stejných, jaké jsou uvedené pro přípravu sloučenin obecného vzorce (3) (viz schéma 1). Sloučenina obecného vzorce (10) se pak převede na odpovídající ester obecného vzorce (11) za podmínek stejných,· jaké jsou uvedené pro přípravu esterů obecného vzorce (£) (schéma 1). Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (11) s aluminiumamidem aminu v rozpouštědle jako je toluen nebo 1,2-dichlorethan, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až teploty zpětného toku, výhodně při teplotě zpětného toku,.nebo zpracováním stejné sloučeniny s lithiumamidem v etheru nebo v tetrahydrofuranu při teplotě'v rozmezí asi -78 °C až teploty zpětného toku, výhodně při asi -78 °C se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce (I) , kde R3 = CONHR4 a R4 má níže
uvedený význam (viz vzorec (12) uvedený níže). Schéma 4 0 anhydrid R\ P ’ kyselinv r 2 -ri-iuor- YX A, J methan-- p® '— JI sulfonové ' .... * C pyridin kN' Á R’ 9 10 R\ 0 . nA^-21 _2 5/ L J xxs R Pd(OAc)2DPPP ' A COOR10 ---- AA . RiOQH, DMSO ; L Et3N, CO « R (Et = ethyl) 11 A NH3R7CI, AIMe,\ ' - e X R\ P nA^/2 - r6/ 1 A^OTf (OTf = triflát ) z2 h^CONHR7
Alternativně se karboxamid obecného vzorce (12) připraví konverzí triflátového esteru obecného vzorce (10) na nitril obecného vzorce (13) zpracováním.s kyanidem zinečnatým a palladiovým katalyzátorem jako je tetrakistrifenylfosfinpalladium, v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo toulen, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku, výhodně při teplotě okolo teploty zpětného toku. Nitril'obecného vzorce (13) pak lze převést na karboxamid obecného vzorce (1_2) zpracováním s peroxidem vodíku a uhličitanem sodným v ethanolu, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až teploty zpětného toku, výhodně při teplotě okolo teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 znamená NHSO2R5 lze připravit způsobem znázorněným na schématu 5, hydrolýzou esteru obecného vzorce (11) na karboxylovou kyselinu obecného
vzorce (14) reakci s hydroxidem lithným nebo jiným hydroxidem alkalického kovu ve směsi.tetrahydrofuranu (THF) a vody, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku. Sloučenina obecného vzorce (14) se pak převedena anilin obecného vzorce (15) reakcí s difenylfosforylazidem v přítomnosti triethylaminu nebo jiné trialkylaminové baze, v terč.butanolu při teplotě zpětného toku, a následnou kyselou hydrolýzou s vodnou kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu nebo s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu. Sloučenina, obecného vzorce (15) se.pak sulfonyluje na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (16) pomocí aryl- nebo alkylsulfonylchloridu a pyridintriethylaminu nebo jiné trilalkylaminové baze v dichlormethanu, dichlorethanu nebo toluenu, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku, výhodně při teplotě asi teploty místnosti.
Schéma 5
2.5. .
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 ' znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo fluor a R2 znamená aromatickou nebo, heteroaromatickou skupinu (označené ve . schématu 6 jako sloučeniny obecného vzorce (17) lze připravit organometalicky zprostředkovanou kopulaci sloučeniny obecného vzorce (3) s aryl- nebo heteroarylboritou kyselinou kde aryl a heteroaryl· mají význam uvedený pro'R1 a R2, v rozpouštědle jako je ethanol nebo toluen, v.přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakistrifenylfosfinpalladium a trialkylaminovébaze (např.triethylaminu) nebo baze jako.je uhličitan alkalického, kovu jak je znázorněno níže na schématu 6. Uvedená reakce se obvykle provede při teplotě od asi: teploty místností do'asi teploty zpětného toku, výhodně při teplotě asi .teploty zpětného toku. \
Schéma 6
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 znamená tetrazolýl, lze připravit způsobem znázorněným na schématu 7 níže, konverzí vhodného triflátu obecného vzorce (3) na odpovídající nitril obecného vzorce (18) . Uvedený- způsob lze uskutečnit reakcí triflátové sloučeniny s kyanidem zinečnatým a palladiovým katalyzátorem jako je tetrakistrifenylfosfin • · ··· · ·'·'··· í : :··· · : · *··· · · · · palladium v rozpouštědle jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až 100 °C, výhodně při asi teplotě zpětného toku. Tvorba tetrazolu pak probíhá po zpracování získaného nitrilu s trimethylsilylazidem sodným a skatalytickým množstvím oxidu cínu v rozpouštědle jako je dimethylformamid, výhodně při teplotě asi zpětného toku, nebo v toluenu při teplotě v rozmezí, asi 20 °C až teploty zpětného toku. Alkylace tetrazolu probíhá reakcí s triethylaminem nebo s jinou trialkylaminovou baží nebo s hydridem alkalického kovu, jeho 4alkoxidem nebo uhličitanem, a s vhodnou.sloučeninou obecného vzorce R6X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu jako je chlor, brom, jod, triflát, mesylát nebo tosylát, v rozpouštědle jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 0.°C.až do asiteploty zpětného toku výhodně se provede při asi ..teplotě místnosti.
R3
Sloučeniny obecného.vzorce (1), ve kterých R3 znamená . fluor nebo methoxyskupinu ,a R2 znamená heterocyklus jako je oxazolin nebo thiazolin, lze připravit způsobem znázorněným ve . schématu 8 z vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce (20) , kterou lze připravit za stejných podmínek jaké jsou uvedené ·· ' Pro přípravu karboxylové kyseliny obecného, vzorce (12) ( schéma
). Karboxylové kyselina obecného vzorce (20) se nejprve převede na odpovídající chlorid kyseliny reakcí s oxalylchloridem nebo thionylchloridem a pak se zpracuje ’ s- vhodným aminoalkoholem obecného vzorce NH2C (R5) ,(R6) CH2OH· nebo s aminothiolem obecného vzorce NH2C (R5) (R6) CH2S . Konverze na chlorid kyseliny, se obecně provede v čistém stavu nebo v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dichlorethan, při teplotě od asi 0 °C až do asiteploty zpětného toku, výhodně se provede při asi teplotě zpětného toku. Zpracování s vhodným aminoalkoholem nebo s aminothiolem se obecně provede při podobných teplotách v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dichlorethan.· Dehydratační cyklizací s použitím thionylchloridu, v čistém -stavu složek nebo v dichlormethanu, při asi teplotě zpětného toku, nebo s použitím arihydridu kyseliny trifluormethansúlfonové a pyridinu nebo i s trialkylaminu jako, je triethylamin, v dichlormethanu, .' . í dichlorethanu nebo terahydrofuranu, při teplotě od asi -78 °Cí d° asi teploty zpětného toku, výhodně s počáteční teplotou asi -78 C a pak s. postupným ohřevem až na teplotu místnosti, se J (*0 získá požadovaná sloučenina obecného vzorce (I) . Tato série ' reakcí je znázorněná na schématu .8. prd přípravu sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých R3 znamená fluor nebo methoxyskupinu a R2 znamená 4,4-dimethyloxazolyl)(vzorec (23) ve schématu 8).
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (23) připravit způsobem znázorněným na schématu 8A zpracováním příslušného amidu vzorce (2) s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, pyridinem nebo trialkylaminovou baží jako je triethylamin, a vhodným aminoalkoholem nebo aminothiolem jak je popsané v předcházejícím odstavci, e v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dichlorethan, při teplotě od asi -78 °C do asi teploty místnosti, výhodně s počáteční teplotou reakce -78 °C a s pomalým ohříváním reakční směsi na teplotu místnosti.
Schéma 8A
& Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 znamená fluor nebo methoxyskupinu a R2 znamená karbinol jako je diethylkarbinol (viz schéma 9, sloučeniny obecného vzorce (24)) je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 9, zpracováním esteru obecného vzorce (4J alkylačním Grignardovým činidlem nebo alkyllithiovým prostředkem, v rozpouštědle jako je ether nebo tetrahydrofuran, při teplotě od asi -78 °C do asi teploty zpětného toku, výhodně způsobem, kde na počátku reakce probíhá při teplotě místnosti a pak se reakční směs ohřeje na asi teplotu zpětného toku.
24
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 znamená diazaoxazolový kruh, (viznapř. sloučeniny obecného vzorce (27) ve schématu 10) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 10 zpracováním methylesteru obecného vzorce (4) s hydrazinhydrátem v methanolu, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku, výhodně při teplotě okolo teploty zpětného toku, kde uvedeným způsobem vznikne hydrazid obecného vzorce (25). Následnou acylací chloridém kyseliny s pyridinem, triethylaminem nebo jiným trial.kylaminem v rozpouštědle jako je dichlormethan, dichlorethan nebo toluen, při teplotě od asi 0 C do přibližně teploty zpětného toku, výhodně při teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (26)· Cyklizaci lze provést s použitím kombinace činidel jako je trifenylfosfin/jodid a triethylamin nebo jiný trialkylamin, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotě od asi 0 °C do teploty okolo teploty zpětného toku, výhodně při asi teplotě místnosti, nebo s použitím anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a pyridinu nebo trialkylaminu v dichlormethanu nebo v tetrahydrofuranu, při teplotě od asi
-78 °C do asi teploty místnosti, výhodně'se zahájením reakce při -78 °C a potom s postupným ohřevem až na teplotu místnosti, nebo s použitím thionylchloridu v.dichlormethanu, nebo s použitím neředěných'složek, při teplotě od.asi teploty místnosti do přibližně teploty zpětného toku, výhodně při asi
Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých R3 znamená OH, NHSO2R7, C(OH)R7R8 nebo C(=O)NHR7 zahrnuje přípravu analogických sloučenin, ve kterých R3 znamená 0-(Ci-C6)alkyl a následnou derivatizaci s použitím standardních způsobů známých v.oboru znázorněných v předcházejících s schématech.
Výchozí složky použité ve způsobech podle schémat 1-10 jsou buď obchodně dostupné, nebo jsou známé z literatury, nebojsou dostupné z obchodně dostupných nebo známých slopučenin . * s použitím způsobů v oboru známých nebo popsaných výše.
Pokud není uvedeno jinak, tlak není ve výše uvedených kritická veličina. Obecně se reakce'prováděj i při tlaku od asi 101,3.kPa do asi 304,0 kPa (1 až 3 atm) výhodně při tlaku místnosti (asi 101,3 kPa tj. 1 atm).
Přípravu dalších sloučenin.obecného vzorce (I), která není konkrétně popsaná v předcházejícím popisu příprav lze provést použitím kombinací uvedených reakcí, jak bude 1 - i « „ - · .
pracovníkům v oboru zrejme.
Sloučeniny obecného vzorce (I) které jsou přirozeně bazické jsou schopné tvořit celou řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny vhodné . íý £ k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí výše ř íp uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami' y zahrnují kyseliny, tvořící netoxické adiční sole, tj. sole obsahující farmakologicky přijatelné anionty jako je hydróchlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát nebo hydrogensulfát,fosfát nebo.kyselý fosfát, acetát, laktát, citrát nebo kyselý citrát, tartrát nebo hydrogentartrát,
sukcinát,.maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfónát a pamoát [t j . 1, Γ-methylen-bis-(2-hydroxy-3naftoát)]. Ačkoliv pro podávání živočichům musí být uvedené sole farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí nejprve sloučeninu obecného vzorce (I) izolovat z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl, potom.ji jednoduše převést zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým prostředkem a. následně pak volnou bázi převést na farmaceuticky přijatelnou sůl. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami,se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném •rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se' získá požadovaná sůl v pevném stavu.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselý charakter, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Uvedené sole se připravují obvyklými způsoby. Chemické baze, vhodné jako prostředky pro přípravu farmaceuticky, přijatelných adičnich solí s bázemi podle vynálezu .zahrnují baze tvořící netoxické bazické sole $ s kyselými sloučeninami obecného vzorce (I). Uvedené netoxické bazické sole zahrnuji sole odvozené od farmakologicky $ přijatelných kationtů jako , jsou kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku atd. Tyto sole je možné připravit snadným Λ· „ .
způsobem zahrnujícím zpracování odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpaření získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze uvedené sole připravit smísením roztoků uvedených kyselých sloučenin v nižším alkanolu s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a následným odpařením získaného roztoku do
sucha jak je uvedeno výše. V každém případě se výhodně použijí stechiometrická množství reakčních prostředků, aby se zajistil úplnost kvantitativní průběh reakce a maximální výtěžky požadovaného konečného produktu. .
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole (dále také souhrnně označované jako aktivní sloučeniny podle vynálezu) jsou vhodné pro léčbu neurodegenerativních, psychotropních a drogami a alkoholem £ vyvolaných deficitů a jsou účinnými ligandy opioidního receptorů. Aktivní sloučeniny podle vynálezu lze proto použít k léčbě chorob a stavů, jako jsou choroby a stavy uvedené výše, které lze léčit modulací vazby na opioidní receptor.
Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) vázat se na různé opioidní receptory a jejich funkční aktivitu na těchto receptorech lze stanovit způsoby popsanými níže. Vazbu na delta opioidní receptor lze stanovit způsoby známými v oboru, jak jsou způsoby popsané v práci autorů Lei Fang a sp., J.-Pharm. Exp. Ther. , 268, 1994, 836-846 a v práci autorů Contreras a sp., Brain Research, 604, 1993, 160-164.
,, V popisech stanovení vazby a funkce která následují jsou použity následující zkratky a následující terminologie.' i
DAMGO znamená [D-Ala2, N-MePhe4 , Gly5-ol]enkef alin. i % U69593 znamená ((5a, 7a, 8b) - ( + )-N-methyl-N-(7-[l-
-pyrrolidinyl]-l-oxaspiro[4,5]dec-8-yl) -benzenacetamid) .
SNC-80 znamená ( + )-4-[ (aR)-a((2S, 5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl) -3-methoxybenzyl]-N, N-diethylbenzamid.
Zkratka nor BNI znamená nor-binaltorphimin.
CTOP znamená 1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentaazacykloeikosan.
Cyklický peptidový derivát DPDPE je [D-en2, D-Pen5]enkefalin).
*
[3H]-DAMGO, [3H]-U69593, nor BNI a CTOP jsou všechny obchodně dostupné, a to v příslušném pořadí u firmy DuPont, Amersham International, RBI a DuPont, Amersham International, r RBI a DuPont.
[3H]-SNC-80. byl připraven firmou Amersham International.
Stanovení vazby na opioidní receptor (mí a kappa) lze provést na přípravcích obsahujících membrány z mozku morčat. Stanovení vazby se provede během 60 minut při 25 °C v 50 mM tris pufru (pH 7,4). K označení vazebných míst mí a kappa se použije v příslušném pořadí [3H]-DAMGO (2 nM) a [3H]-U69593 (2 nM). Koncentrace proteinu může být asi 200 pg/jamku. Nespecifickou vazbu lze stanovit pomocí 10 μΜ naloxonu.
Stanovení vazby na delta receptor lze provést na i .....
stabilní linii CHO buněk exprimujících lidský.delta receptor. Stanovení vazby se provede během 120 minut při 25 °C v 50 mM tris pufru (pH 7,4). K označení vazebných míst delta receptoru lze použít [3H]-SNC-80. Koncentrace proteinu se volí přibližně 12,5 μg/jamku. Nespecifickou vazbu lze stanovit pomocí 10 μΜ naltrexonu.
Vazebnou reakci lze ukončit rychlou filtrací přes filtry ze skleněných vláken a promytím vzorků ledově chladným 50 mM tris pufrem (pH 7,4).
Agonistickou aktivitu na delta, mi a kappa opioidních receptorech lze stanovit následujícím způsobem.
Opioidní aktivita (delta, mí a kappa), se sleduje, jak je popsané níže, na dvou izolovaných tkáních, na myších chámovodech (MVD) (δ) a na myenterickém plexu morčat s připojeným podélným svalem (GSMR) (μ a κ) .
MVD (druh DC1, Charles River, 25-35 g) se zavěsí do 15 ml lázně pro uchovávání orgánů, obsahující Krebsův pufr prostý Mg++ který má následující složení (mM): NaCl, 119; KC1, 4,7; NaHCO3, 25; KH2PO4 1,2; -CaCl2 2,5; a glukosa, 11. Pufr se sytí plynem obsahujícím 95 % O2 a 5 % CO2. Tkáně jsou zavěšené mezi platinovými elektrodami připojenými k isometrickému převaděči s tenzí 500 mg a jsou stimulované 0,03 Hz pulsy s šířkou pulzu 1 msek při supramaximálním napětí. Hodnoty IC50 se stanoví regresní analýzou křivek koncentrace-odezva na inhibici elektricky indukovaných kontrakcí v přítomnosti 300 nM míselektivního antagonisty CTOP. Uvedený test hodnotí δ agonismus.
Myenterický plexus morčete (druh Porcellus, samci, 450500 g, Dunkin Hartley) s připojenými segmenty podélného svalu se zavěsí při vystavení tenzí 1 g do Krebsova pufru a stimuluje se 0,03 Hz pulsy s šířkou pulzu 1 msek při supramaximálním napětí. Funkční mí aktivita se stanoví v přítomnosti 10 nM nor-BNI s 1 μΜ selektivního agonisty DAMGO, přidaným do lázně na konci pokusu ke stanovení maximální odezvy. V tomto testu se stanoví agonismus pro mí receptor.
Funkční aktivita kappa se stanoví v přítomnosti 1 μΜ CTOP s 1 μΜ kappa selektivního agonisty U-69593 přidaným na konci pokusu ke stanovení maximální odezvy. Inhibice velikosti záškubů pro testované sloučeniny se vyjádří procentem inhibice vztaženým na inhibici standardním agonistou a vypočtou se odpovídající hodnoty IC50.
Ke stanovení aktivity léčivých přípravků podle vynálezu . jako agonistů a jako antagonistů delta opioidního receptoru .... lze použít následující způsob.
Buněčná kultura:
Ovariální buňky čínského křečka exprimující lidský delta opioidni receptor se dvakrát týdně pasážuji.v Hamisově F-12 médiu s glutaminem obsahujícím fetální· hovězí sérum a 450 μg/ml hygromycinu. Buňky se zpracují 3 dny před pokusem. Do trojité baňky se přidá 15 ml 0,05% trypsinu/EDTA, obsah se krouživým pohybem míchá a promyje se za dekantace. Pak se opět přidá 15 ml 0,05% trypsin/EDTA a baňka se umístí na dvě minuty do inkubátoru při 37 °C. Pak se buňky se oddělí nakloněním baňky a supernatant se odlije do 50 ml zkumavky. Do baňky se pak přidá 30 ml média aby se zastavil účinek trypsinu a pak .se obsah slije do 50 ml zkumavky. Zkumavka se pak odstřeďuje 5 minut při 1000 ot./min, médium se slije a peleta se resuspenduje v 10 ml média. Životaschopnost buněk se stanoví pomocí trypanové modři, buňky se spočítají a nanesou se 96jamkovou poly-D-lysinem potaženou destičky v koncentraci 7500 buněk/j amku.
Deska pro hodnocení antagonistických účinků:
Buňky se nanesou 3 dny.před stanovením a dvakrát se promyjí PBS. Pak se destičky umístí do vodní lázně 37 °C. Do určených jamek se pak přidá 50 μΐ pufru pro stanovení (PBS, dextrosa 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66,7 μg/ml IBMX). Do stanovených jamek se pak přidá padesát mikrolitrů příslušného léčiva a ponechají se 1 minutu. Potom se do příslušných jamek přidá padesát mikrolitrů 10 μΜ forskolinu + 0,4 nN DPDPE (konečná koncentrace je 5 μΜ forskolin a 0,2 nM DPDPE) a destička se ponechá 15 minut. Potom se reakce ukončí přídavkem 10 μΐ 6 N kyseliny perchloroctové do všech jamek. Obsah všech jamek se pak zneutralizuje přídavkem 13 μΐ 5 N KOH a stabilizuje se přídavkem 12 μΐ 2 M tris-pufru o pH 7,4. Pak se obsah protřepává na orbitální třepačce 10 minut a odstřeďuje se 10 minut při nastavení 7. Alikvotní podíl se použije pro 3H desku.
Deska pro hodnocení agonistických účinků:
Buňky se nanesou 3 dny před stanovením a dvakrát se promyjí PBS. Pak’ se destičky umístí do vodní lázně 37 °C. Do určených jamek se pak přidá 50 μΐ pufru pro stanovení (PBS, dextrosa 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66,7 μg/ml IBMX). Do stanovených jamek se pak přidá padesát mikrolitrů příslušného léčiva + 10 μΜ forskolinu (konečná koncentrace je 5 μΜ forskolinu) a destička se ponechá 15 minut. Potom se reakce ukončí přídavkem 10 μΐ 6 N kyseliny perchloroctové do všech jamek. Obsah všech jamek se pak zneutřalizuje přídavkem 13 μϊ 5 N KOH a stabilizuje se přídavkem 12 μΐ 2 M tris-pufru o pH 7,4. Pak se obsah protřepává na orbitální třepačce 10 minut a . odstřeďuje se 10 minut při nastavení 7. Alikvotní podíl se použije pro 3H desku.
Obě testovací destičky se pak umístí přes noc do soupravy pro stanovení vazby Amersham 3H cAMP a obsah se pak sklidí na GF/B filtry předem namočené v 0,5% PEI Skatronem s použitím 50 mM tris-HCl o pH 7,4, při 4. °C. Obsah na filtrech se pak vysuší přes noc na vzduchu a pak se umístí do vaků obsahujících 20 ml scintilační tekutiny Betaplate a odečtou se hodnoty na počítači částic na deskách Betaplate v průběhu 60 sekund na vzorek. Výsledky se analyzují s použitím programu Excel.
Kompozice podle vynálezu lze připravit obvyklým způsobem s použitím jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze formulovat do přípravků pro orální, bukální, transdermální (např.náplast), intranasální, parenterální (např. intravenózní, mtramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podání, nebo do forem vhodných pro inhalaci nebo insufláci.
Farmaceutické kompozice pro orální podání mohou být ve formě například tablet nebo tobolek, které se připraví vhodnými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou pojivá (pregelatinisovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (např. laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan % vápenatý); kluzné prostředky (např. stearan hořečnatý, talek, nebo oxid křemičitý); prostředky ovlivňují rozpadavost (např. bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); smáčecí prostředky (např. laurylsíran sodný). Tablety je možné potahovat způsoby známými v oboru. Tekuté přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být ve formě suchého produktu určeného k rozpuštění vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tekuté přípravky se připraví obvyklými způsoby s použitím
farmaceuticky přijatelných aditiv jako jsou suspendačni prostředky (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenovan.e jedlé tuky); emulgační prostředky (např. lecitin nebo arabská guma); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační prostředky (napr. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina ’ sorbová).
Kompozice pro bukální podání mohou být ve formě tablet nebo pastilek připravených obvyklým způsobem.
* Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formulovaný do přípravků pro parenterální injekční podání včetně obvyklých katetrizačních nebo infúzních způsobů. Přípravky určené pro injekční podání mohou být v jednodávkové forme,., napr. v ampulích nebo ve vícedávkové formě v nádobkách s přídavkem konzervačního prostředku. Výše uvedené kompozice mohou být rovněž ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu, a mohou obsahovat pomocné prostředky jako jsou suspendačni, stabilizační a/nebo dispergacni prostředky. Alterantivně může být účinná složka ve forme prasku určeného k rekonstituci s vhodným vehikulem, rwr· sterilní apyrogenní vodou, před použitím.
i Úcmne sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat do rektálních kompozic, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, & obsahující například obvyklé čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podání nebo inhalační podání je výhodné podávat sloučeniny podle vynálezu ve formě roztoku nebo suspenze obsazené v zásobníku pro tlakové rozprašování mačkáním nebo pumpováním pacientem, nebo formou aerosolového
spreje z tlakové nádobky nebo rozprašovače pomoci vhodného hnacího plynu jako je např. dichlorfluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluormethan, oxid uhličitý nebo další vhodný plyn. V případě použití tlakovaného aerosolového přípravku se je možné dávkovou jednotku zajistit pomocí dávkovacího ventilu. Tlaková nádobka nebo rozprašovač mohou obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní.sloučeniny. Pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru je možné použít tobolky nebo zásobníky obsahující práškovou směs sloučeniny podle vynalezu a vhodný práškový základ jako je laktosa nebo škrob.
Terapeuticky účinná denní dávka sloučenin obecného vzorce (I) a jejich solí pro orální nebo intravenózní podání podle vynálezu se obvykle bude pohybovat v rozmezí od 0,001 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti .léčeného subjektu, výhodně 0,1 až 20 mg/kg. Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich sole.lze rovněž podavat intravenózní infúzí v dávce obvykle v rozmezí 0,001 až 10 mg/kg/h.
Tablety nebo tobolky obsahující uvedené sloučeniny lze podávat jednou, dvakrát nebo vícekrát v daném časovém období tak jak je to žádoucí. Rovněž je možné podávat sloučeniny podle vynálezu v modifikované formě s uvolňováním po prodlouženou dobu.
Ošetřující lékař stanoví skutečnou dávku která bude pro konkrétního pacienta nejvhodnější a která se v jednotlivých případech bude měnit s věkem, hmotností a odezvou pacienta. Výše uvedené dávky jsou příklady dávek v průměrných případech. V jednotlivých případech však připadají v úvahu.i vyšší nebo nižší dávky, které vynález rovněž zahrnuje.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (I.) podávat inhalací nebo ve formě čípků nebo pesarů, nebo je aplikovat topicky ve formě omývadla, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Alternativní transdermální podání zahrnuje použití náplasti na kůži. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být včleněny do krému obsahujícího vodnou emulzi polyethylenglykolů nebo r tekutého parafinu. Mohou být rovněž včleněny v koncentraci asi až 10 % hmotnostních do masti obsahující bělený vosk nebo bílý měkký parafinový základ společně se stabilizátory a * konzervačními prostředky jejichž použití může být žádoucí.
Přípravu sloučenin podle vynálezu dále znázorňují následující příklady. Obchodně dostupné reakční prostředky lze použít bez dalšího čištění. Veškeré hodnoty stanovené NMR byly, stanovené pokud není uvedeno jinak při 250, 300 nebo 400 MHz v deuterochloroformu, a jsou uváděné v ppm (δ) a jsou vztažené ke konečnému deuteriovému signálu rozpouštědla použitého pro vzorek. Všechny nevodné reakce byly provedené v suchém nádobí se suchými rozpouštědly v inertní atmosféře pro výhodnost tohoto provedení a k dosažení maximálních výtěžků. Míchání bylo ve všech reakcích zajišťováno magnetickou míchací tyčkou pokud není uvedeno jinak. Hmotnostní spektra byla pokud není uvedeno jinak zaznamenána s použitím chemické ionizace nárazem. Teplotou okolí‘nebo místnosti se rozumí teplota 20-25 °C. I» ť Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N, N-diethyl-4-[4-(3- (hydroxyf enyl) piperidin-4-yl]benzamid
A. l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-ol
K roztoku 3-bromanisolu (20,9 ml, 0,16 mmol) v THF (150 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá v průběhu 10 minut n-BuLi (66 ml, 0,16 mmol, 2,5 M v hexanech). Získaná kaše se míchá při -78 °C 1 hodinu. Ke směsi se pak přidá roztok N-benzyl-4-piperidinonu (27,8 ml, 0,15 mmol) v THF (30 ml). Reakční směs se pak míchá při -78 °C 2 hodiny a pak při teplotě místnosti 10 hodin. Potom se směs.pomalu nalije na ledovou vodu (100 ml) a vodná vrštva se promyje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií pomocí směsi hexany/EtOAc (3:1) (.3:1) a získá se tak 42,2 g alkoholu (95% výtěžek). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,35-7,22 (slož. , 6H) , 7,077,04 (slož., 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,19-2,13 (slož., 2H), 1,72. (dd, 2H), 1,58 (s, 1H); MS (M+l) 298,3.
B . 4 -[l-benzyl-4-(3-methoxyfeny1) piperidin-4-yl]-fenol
K roztoku l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-olu (21,7 g, 73,1 mmol) v (CH2)2C12 (200 ml) se přidá fenol (20,7 g, 220 mmol) a potom po částech (vysoce exotermní průběh) A1C13 (29,3 g, 200 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 10 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a pomalu se vlije do směsi rozdrceného ledu (50 ml) a 30% vodného NH4OH (120 ml). Tato směs se intenzivně míchá 20 minut a pak se zfiltruje přes celit. Koláč na celitu se promyje CH2CI2 (200 ml). Organická vrstva se pak oddělí a vodná vrstva se promyje CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOU a zahustí se. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím směsi hexany/EtOAc (1:1) a získá se 20,1 g (73% výtěžek) . 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]-fenolu. TH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,287,20 (slož., 5H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 2H) ,
6,76 (s, 1H), 6,70-6,60 (slož., 3H), 3,69 (s, 3H) , 3,39 (s, ,2H), 2,50-2,40 (slož., 4H) , 2,39-2,29 (slož., 4H) ; MS (M+l) 347,2.
C. 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenylester kyseliny trifluormethansulfonové . .
( .Ke kaši 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenolu (22,3 g, 59,8 mmol) v CH2C12 (200 ml) se při 0. °C přidá * pyridin (9,26 ml, 89,7 mmol) potom po kapkách během 10 minut anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (15,1 ml, 89,7 mmol). Reakčni směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se roztok ochladí na 0 °C a přidá se 40 ml chladného nasyceného vodného NaHCCb. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Surový, zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím směsi hexany/EtOAc (3:1) a získá se 22,1 g (75% výtěžek) 4-[l-benzyl-4- (3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]fenylesteru , kyseliny trifluormethansufonové. 1H.NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32-72 (slož., 8H), 7,14 (d, 2H), 6,84 (d, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,72 (dd, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,41 (s,. 2H) , 2,55-2,38 (slož., * 8H); MS (M+l) 505,9.
D. Methylester 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoové kyseliny
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenylesteru kyseliny trifluormethansulfonové (10,0 g, 19,8 mmol) v Paarově tlakové baňce v MeOH (69 ml) se přidá DMSO (62 ml) a triethylamin (21,8 ml, 157 mmol). K uvedené reakčni směsi se přidá palladiumacetát (2,2 g, 9,1 mmol) a 1,346 * ...o,. . ...... . :
·· · ·· >· te ··· bis(difenylfosfino)propan (3-,75 g, 9,1 mmol). Získaná směs se protřepává při tlaku 275,8 kPa (40 psi) CO 4 hodiny při 70 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se diethyletherem (600 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (5 x 60 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím.směsi hexany/EtOAc (1:1) a získá se 6,9 g (85% výtěžek) methylesteru 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]benzoové. kyseliny. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28-7,16 (slož., 6H), 6,82 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,47-2,44 (slož., 8H); MS (M+l) 416,2.
E. 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid k roztoku diethylaminu (1,88 ml, 18,2 mmol) v CH2C1CH2C1 (7 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách trimethylaluminium (9,1 ml, 18,2 mmol, 2 M v hexanech). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak’se přidá roztok methylesteru 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoové, kyseliny (1,51 g, 3, 64 mmol) v (CH2)2C12 (6 ml) a reakční směs se zahřívá 14 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se roztok ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá nasycený vodný NaHCO3 (15 ml). Získaná směs se zfiltruje přes celit. Filtrační koláč na celitu se promyje CH2C12 (40 ml) . Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje CH2C12. (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií s EtOAc a získá se 1,4 g (84 % výtěžek) 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamidu. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,16 (slož., 10H), 6, 84-6, 80 (slož., 2H), 6,68 (dd, 1H) , • · · · · · · · · . ·« : : *·:· ·; ? ···.. i:
. · . ♦ · · · . · · ··
3,74 (s, 3H) , 3,52-3,48 (slož., 2H), 3,39 (s, 2H), 3,24-3,21 (slož., 2H) , 2,47-2,42 (slož., 8H), 1,22-1,20 (slož., 3H), 1,19-1,16 (slož., 3H) ; MS (M+l) 457,2.
F. N, N-diethyl-4-[4- ( 3-hydroxyf enyl) piperidin-4-yl]benzamid
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamidu (1,11 g, 2,49 mmol) v kyselině octové (8 ml) v Parrově tlakové aparatuře se přidá Pd(OH)2 (10% na uhlíku, 0,4 g). Reakční směs se protřepává v atmosféře H2 při tlaku 344,7 kPa (50 psi) 20 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit. Filtrační koláč na celitu se pak promyje EtOAc (250 ml) a organická vrstva se zahustí k odstranění kyseliny octové. Zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (10 ml) a 30% vodný NH4OH (10 ml). Pak se organická vrstva oddělí a promyje Se CH2C12 (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a zahuštěním se získá 0,74 g N., N-diethyl-4-[4-(3hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]benžamidu (83% výtěžek, který se použije bez dalšího čištění. /H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 7,247,06 (slož., 5H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,49-3,40 (slož., 2H), 3,21-3,15 (slož., 2H), 2,90-2,85 (slož., 4H), 2,39-2,33 (slož. , · 4H) , 1,20-1,15 (slož., 3H) , 1,08-1,02 (slož., 3H) ; MS (M+l) 353,2.
, Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 1 s použitím výchozí sloučeniny analogické titulní ’ sloučenině v příkladu 1A ve které R3 znamená fluor nebo methoxyskupinu a s přídavkem příslušného aminového reaktantu ve .způsobu podle příkladu 1E.
4-[l-benzyl-4-(3-methoxy-4-methylfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. NMR (400 Mz, CDC13) δ 7,01 (d, 1H) , • · · · · · · w « · · : ρψ · í J·..:.: : :
· ·· · · · · « · · · · ·· ·· ·· ·*·
6,68 (d, 1H) , 6,61 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,18 (s, 3H); MS (M+l) 471,2.
4-[l-benzyl-4- (3-methoxyfenyl) piperidín-4-yl]-N-methyl-benzamid. ^.NMR (400 Mz, CDC13) d 7,62 (d, 2H), 6,79 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H), 6,04 (br, TH), 3,77 (s, 3H) , 2,99 (d, 3H) ; MS (M+l). 415,2. .
4-[l-benzyl-4- (3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]-2-fluor/ -N,N-dimethylbenzamid. 'H NMR (400 Mz, CDC13) .ó 7,09 (d, 1H),
6,95 (d, 1H), 6,71 (d, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 2,89 Λ (s, 3H); MS (M+l) 447,2.
4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]-N-ethyl-N-methylbenzamid. XH NMR (400 Mz, CDC13) δ 6, 85-6, 79 (slož., 2H), 6,68 (d, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,1-2,82 (slož., 3H); MS (M+l) 443,2.
4-[l-benzyl-4-(3-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-
-N, N-diethylbenzamid. NMR (400 Mz, CDC13)‘ δ 7,02 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 2,62-2,22 (slož., 8H); MS (M+l)' 445,2. .
*
Příklad 2 '
Obecný způsob redukční alkylace N,N-diethyl-4-[4-(3Γ -hydroxy-, fluor- nebo methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzamidů
K roztoku N,N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]benzamidu (1 ekvialent) v CH2CI2 (0,4 M) se přidá aldehyd (1,2 ekvivalenty) a potom kyselina octová (1,2 ekvivalenty) a NaBH(OAc)3 (1,5 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs rozdělí do směsi stejných
objemů CH2CI2 a nasyceného vodného NaHCOs. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje CH2C12(3 x)Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií se získají požadované terciární aminy ve výtěžcích v rozmezí. 60-95 %.
Následující sloučeniny se připraví výše uvedeným způsobem podle příkladu 2 s použitím diarylsubstituovaného pyridinu ve kterém R3 znamená fluor nebo methoxyskupinu a R2 znamená vhodnou amidovou skupinu jako výchozí složky.
{4-[l-(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenyl}morfolin-4-yl-methanon. 3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,82 (d,lH), 6,79 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H), 3,75 (s, 3H) , 1,791,61 (slož., 8H); MS (M+l) 505,3. .
{4-[l-hexyl-4-( 3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]f enyl}-morfolin-4-yl-methanon. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,81 (d, 1H), 6,79 (d,lH), 6,68 (d, '1H), 3,75 (s, 3H), 1,46-1,41 (slož.,· 2H) , 0,84 (t, 3H) ; MS (M+l) 465,3.
N,N-diethyl-4-[4-(3-methoxyfenyl)-1-(2-fenylpropyl)piperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,82-6,79 (slož., 2H), 6,66 . (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), .1,22 (d, 3H); MS (M+l) 485,3.
N,N-diethyl-4-[l-hexyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (t, 1H) , 6,82-6,80 (slož., 2H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,42 (slož., 2H), 2,26-2,20 (slož., 2H), 0,84 (t, 3H); MS (M+l) 451,3.
50 : * * ·.
4-[l-(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-methoxyfenyl)-piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,81 (d, 1H), 6,76 (s,.lH), 6,68 (d, 1H), .3,73 (s, 3H) , 3,23-3,19 (slož., 2H), 2,47-2,39 (slož., 2H) ; MS (M+l) 491,3.
4-[l-(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-fluorfenyl)-piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,59-3,4 (slož., 2H), 2,262,20 (slož., 2H) ; MS (M+l) 479,3.
N,N-diethyl-4-[4-(3-fluorfenyl)-1-(3-fenylpropyl) piperidin-4-yljbenzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,02 (d, 1H) , 6, 69 (d, 1H) , 6, 81 (t, 1H) , 3,33-3,19 (slož. , 2H) , 2,50 (t,. 2H), 1,83-1,71 (slož., 2H); MS (M+l) 473,2.
N,N-diethyl-4-[4-(3-fluorfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]benzamid. 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,02 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 2,61-2,41 (slož., 8H), 2,26 (s, 3H); MS (M+l) 369,2.
N,N-diethyl-4-[4-(3-fluorfenyl)-l-hexylpiperidin-4-yl]benzamid. ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,02 (d, 2H) , 6,92-6,80 (slož,, 2H), 2,52-2,40 (slož., 2H) , 1, 63-1,45 (slož., 2H), 0,79 (t, 3H); MS (M+l) 439,3.
N,N-diethyl-4-[4-(3-fluorfenyl)-1-(4-methylbenzyl) piperidin-4-yl]benzamid. ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,08 (d, 2H) , 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,59-2,38 (slož., 8H), 2,31 (s, 3H); MS (M+l) 459,2.
N,N-diethyl-4-[4-(3-fluorfenyl)-1-(2-methylpentyl)piperidin-4-yl]benzamid. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,03 (d, 1H) ,
5i .... : .... ....
6,92 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 3,59-3,41 (slož., 2H), 1,75-1,59 (slož., 2H); MS (M+l) 439,3.
N, N-diethyl-4-[4- (3-f luorfenyl.) -1- (3-methylbutyl) piperidin-4-yl]benzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,02 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 3,31-3,19 (slož., 2H), 1,58-1,43 (m, 1H), 1,39-1,29 (slož., 2H), 0,86 (d, 6H); MS (M+l) 425,3. !
Přiklad 3
Alkylace N, N-diethyl-4-[4-(3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]- .... benzamidu
K roztoku N,N-diethyl-4-[4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzamidu (1 ekvivalent) v DMF (0,5 M) se. přidá K2CO3 (3-10 ekvivalentů) a alkyl- nebo heteroarylhalogenid (1-5 ekvivalentů) . Reakčni směs, se míchá 3-16 hodin při 60-120 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zředí diethyletherem a etherová vrstva se promyje solným roztokem. Organická fáze se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií se získají ve výtěžcích v rozmezí 30-85 % požadované aminy.
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím příslušného amidu ve výchozí složce.
4—[1-ally1-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7,19 (t, 1H), 6,846,80.(slož., 2H) , 6,69 (d, 1H), 5,88-5,79 (m, 1H), 5,15-5,10 (slož., 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95-2,87 (slož., 2H); MS (M+l) 407,2.
4-[l-cyklopropylmethyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDČ13) d 7,18 (t, 1H) , 6,85-6,79 (slož., 2H), 6,68 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,21-2,10 (slož., 2H), 1,88-1,78 (slož., 1H), 1,51-1,39 (slož., 2H); MS (M+l) 421,2.
N,N-diethyl-4-[4-(3-methoxyfenyl)-3,4,5, 6-tetrahydro-2H* [1,2']bipyridinyl-4-yl]benzamid. NMR (400 MHz, CDC13) d 8,15.
(d, 1H), 7,44 (t, 1H), 6, 88-6, 84 (slož., 2H), 6,69 (d, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 6,57 (t, 1H) , 3,75 (s, 3H)., 3,71-3,56 (slož., . 4H) , 2,58-2,40 (slož.,' 2H) ; MS (M+l) 444, 4.
N, N-diethyl-4-[4-(3-methoxyfenyl)-Í-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl]benzamid. *Η NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,27 (d, 2H), 6,88-6,80 (slož., 2H), 6,68 (d, 1H) , 6,44 (t, 1H) , 3,953,75 (slož., 4H),3,74 (s, 3H) , 3,30-3,19 . (slož., 2H) ; MS (M+l) 445,4.
Příklad 4
Deprotekce methylaryletherů
K roztoku methyletheru (1. ekvivalent) v CH2C12 (0,4 M) se Ůr při teplotě -78 °C přidá po kapkách roztok bromidu boritého (1-5 ekvivalentů) v CH2C12 (1,0 M) . Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C, potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 4-6 hodin. Pak se reakční směs pomalu zalije vodou a pH směsi se upraví na' 8 nasyceným roztokem voda/NH4OH. Vodná vrstva se promyje CH2C12. Organická fáze se vysuší . (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií se ♦ získají ve výtěžcích v rozmezí 60-95 % požadované fenoly.
Alternativně se deprotekce methyletherů provede hydridem sodným a ethanthiolem v DMF následujícím způsobem:
• ······· .· ··· · · 53.. ... : .... ... ...
K suspenzi NaH (10 ekvivalentů) v DMF (0,2 M) se při teplotě místnosti přidá po. kapkách ethanthiol (10 . ekvivalentů). Tato směs se míchá 5 minut. K reakční. směsi se přidá roztok methyletheru (1 ekvivalent) v DMF (0,2 M) . Získaná směs se zahřívá 10-16 hodin při 120 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zalije se vodou. Získaná směs se pak zředí diethyletherem a organická vrstva se promyje solným roztokem. Organická fáze se pak vysuší (MgSO4) a zahustí * se. Přečištěním rychlou chromatografií se získají ve.výtěžcích v rozmezí 60-95 % požadované fenoly.
Následující sloučeniny.se připraví způsobem popsaným v příkladu 4. ý
N,N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]benzamid. NMR (400 MHz, CDC13) 56,72-6,67 (slož., 2H) , 6,61 (d, 1H) , 3,51-3,41 (slož., 2H), 2,24-3,19 (slož., 2H) , 1,24 (s, 3H); MS (M+l) 367,1.
4-[l-allyl-4-(3-hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. NMR (400 MHz, CDC13)5 6,74-6,65 (slož., 2H), 6,64 (d, 1H) , 5, 99-5,88 . (m, 1H) , 5,22-5,15 (slož., 2H) , 3,35-3,19 (slož., 2H), 3,05-, 95 (slož., 2H) ; MS (M+l) 393,2.
jí* 4-[l-benzyl-4- (3-hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. ?H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6, 78 (d, 2H), 6,63 (d, 1H) , ‘6,61 (s, 1H), 3,50 (slož., 2H), 3,42 (s, 2H), 1,19-1,01 (slož., 3H) ; MS (M+l) 443,2.
4-[l-cyklopropylmethyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,90 (s, 1H) ,
·..· :* * ·..· ' ·..
6,78-6,61 (slož., 2H), 3,30-3,19 (slož., 2H), 0,69-0,64 (slož., 2H) , 0,33-0,30 (slož., 2H); MS (M+l) 407,2.
N,N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-fenethylpiperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,79 (d, 1H) , 6, 69 (s, 1H) , 6,63 (d, TH), 2,81-2,68, (slož., 2H); MS (M+l) 457,2.
*
N,N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-thiazol-2-ylmethylpiperidin-4-yl]benzamid. 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,69 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,68 (s, 1H), 6,59’ (d, 1H), 3,75 (s, 2H) ; MS (M+l) 450,1.
N,N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-thiofen-2-ylmethylpiperidin-4-yl]benzamid. 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,94-6, 60 (slož., 2H), 3,62 (s, 2H), 3, 55-3,45 (slož. , 2H); MS (M+l) 449,1.
N, N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-yl]benzamid. ?H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,98 (d, 2H) , 6,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H) , 6,46. (s, 1H),. 3,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H); MS (M+l) 457,2.
4-[1-butyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,74 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 1,48-1,39 (slož., 2H), 0,85 (t, 3H); MS (M+l) 409,3.
4-[l-(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,78 (s, 1H), 6,72-6, 66 (slož., 2H), 1,71-1,54 (slož., 7H) , 0,83-0,72 (slož., 2H); MS (M+l) 477,3.
N,N-diethyl-4-[l-hexyl-4-(3-hydroxyfenyl)-piperidin-4-yl]benzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,75 (d, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,64 (d, 1H), 1,59-1,41 (slož.,2H), 0,84 (t, 3H) ; MS (M+l) 437,3.
N, N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1- (3-methylbutyl)piperidin-4-yl]benzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,76 (s, -1H), 6,71 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 0,87 (d, 3H); MS (M+l) 423,3.
N, N-die.thyl-4-[4- (3-hydroxyfenyl) -l-isobutylpiperidin-4-yl]benzamid. ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6, 74 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 2,11-2,02 (slož., 2H) , 1,80-1,73 (m,:1H), .
0,86 (d, 6H) ; MS (M+l) 409,3.
N, N-diethyl-4-[4- (3-hydroxyfenyl) -1- (4-isopropylbenzyl) - ... pipeřidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400.MHz, CDC13) δ 7,08 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (d, .1H), 6,56 (s, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,88-2,79 (m, 1H), 1,20 (d, 6H); MS (M+l) 485,3.
N, N-diethyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-2H[1,2']bipyridinyl-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,178,12 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 6,81-6,72 (slož., 2H) , 6,66 (d, 1H) , 6,61-6,55 (slož., 2H), 3,70-3,42 (slož.., 6H) ; MS (M+l) 430,4.
N,N-diethy1-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl]benzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,27 (slož., 2H), 6,57 (s, 1H), 6,440 (d, 1H) , 3,91-3,85 (slož., 2H), 3,783,69 (slož., 2H), 3,51-3,47 (slož., 2H); MS (M+l) 431,3.
4-[l-benzoxazol-2-yl-4- (3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,34 (d,
1H), 7,02 (t, 1H), 6,81-7,74 (slož., 2H), 6,62 (dd, 1H), 3,813,71 (slož., 2H), 3,69-3,60 (slož2H); MS (M+l) 470,3.
4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-methylbenzyl) piperidin-4-yl]-N,N-dimethylbenzamid. XH NMR (400 MHz, ČDC13) δ 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,61 (d,.1H), 6,45 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ; MS (M+l) 429,3.
• >
4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(2-methylpentyl)piperidin-4-yl]-N,N-dimethylbenzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09 (t., .. 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,68 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,1-0,98 (m, 1H), 0,88-0,82 (slož., 6); MS (M+l) 409,3.
4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,05 (slož., 3H) , 6,77 (s., 1H) , 3,06 (s, 3H) , 2,.94 (s, 3H) , 0,84 (d, 6H); MS (M+l) 395,3. · •{4-[1-(4-fluorbenzyl)-4 -( 3-hydroxyfenyl) piperidin-4 -yl]fenyl}piperidin-l-yl-methanon. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,96 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,72I 3,59 (slož., 2H) , 3,36 (s, 2H) , 3,35-31 (slož., 2H)·; MS (M+l)
473,2.
{4-[l-hexyl-4- (3-hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]fenyl}morfolin-l-yl-methanon. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09 (t, 1H) , 6,75 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,86-3,22 (slož., 8H), 0,83 (t, 3H) ; MS (M+l) 451,3.
Příklad 5
3-[l-benzyl-4-(4-diethylkarbamoylfenyl)piperidin-4yl]fenylester kyseliny trifluromethansulfonové
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]N,N-diethylbenzamidu v CH2C12 (14 ml) se při 0 °C přidá pyridin (0,43 ml, 5,33 mmol) a potom po kapkách během 5 minut anhydrid kyseliny trifluorsulfonové (0,9 ml, 5,33 mmol). Reakčni směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok ochladí na 0 °C a přidá se 15 ml chladného nasyceného roztoku NaHCOa- Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje CH2C12 (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím směsi hexany/EtOAc (4:1) a získá sel,57 g (77% výtěžek) 3-[l-benzyl-4-(4-diethylkarbamoylfenyl)piperidin-4-yl]fenylester kyseliny trifluromethansulfonové. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,20 (slož., 11H) , 7,15-7,02 (slož., 2H), 3,63-3,43 (slož.,’2H), 3,42 (s, 2H), 3,35-3,29 (slož., 2H), 2,8-2,39 (slož., 8H), 1,31-1,21 (slož., 3H), 1,21-1,08 (slož., 3H); MS (M+l) 575,2.
Příklad 6 4-[1-benzyl-4-(3-kyanfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid
K roztoku 3-[l-benzyl-4-(4-diethylkarbamoylfenyl)piperidin-4-yl]fenylesteru kyseliny trifluromethansulfonové (1,82 g, 3,16 mmol) v DMF (14 ml) se přidá kyanid zinečnatý (0,26 g, 2,21 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (0,73 g, 0,63 mmol). Reakčni směs se míchá 5 hodin v atmosféře dusíku při 90 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zředí se diethyletherem (100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (5 x 10 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním směsí hexany/EtOAc (1:1) se získá 1,3 g (91% výtěžek) 4-[1-benzyl-4 -(3-kyanfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,69-7,20 (slož.,
·..· · : : .
·· · ·· ··
13H), 3,55-3,43 (slož., 2H), 3,41 (s, 2H), 3,31-3,19 (slož., 2H), 2,6-2,25 (slož., 8H), 1,28-1,19 (slož., 3H), 1,17-1,08 (slož., 3H) ; MS (M+l) 452,2.
Přiklad 7
4-[1-benzyl-4- (3-karboxamidofenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamid
K roztoku 4-[1-benzyl-4 -(3-kyanfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamidu (0,11 g, 0,24 mmol) v ethanolu (0,3 ml) se přidá 3 N vodný Na2CO3 (0,6 ml) a 30% vodný H2O2 (0,15 ml). Reakčni směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak zředí vodou (2 ml) a vodná vrstva se zředí CH2C12 (3 x 5)ml. Organická vrstva se.vysuší (MgSO4) a zahustí se. Zbytek K se přečistí rychlou chromatografií s použitím směsí CH2Cl2/MeOH (10:1) a získá se tak 35 mg (35% výtěžek 4-[l-benzyl-4-(3kyanfenyl) piperidin-4-yl]-N, N-diethylbenzamidu. NMR (400
MHz, CDCI3) δ 7,79 (s, 1H) , 7,55-7,20 (slož., 12H) , 6,13 (br, 1H), 5,62 (br, 1H), 3,48-3,40 (slož., 2H), 3,38 (s, 2H) , 3,233,19 (slož., 2H) , 2,51-2,39 (slož., 8H), 1,27-1,20 (slož., 3H), 1,15-1,07 (slož., 3H); MS (M+l) 470,3.
Příklad 8 l-benzyl-4-(3-methoxyfeny1)-4-(4-thiofen-2-ylfenyl)piperidin ‘ 59 ·..· : ·..· .Λ :
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenylesteru kyseliny trifluromethansulfonové (0,+ g, 0,2 mmol). v ethanolu (4,5 ml) a ve vodě (0,5 ml) se přidá kyselina 2-thiofenboritá (0,052 g, 0,5 mmol), uhličitan sodný (0,037 g, 0,29 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (0,02 g,0,18 mmol). Reakčni směs se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Směs se pak zfiltruje a fitrát se zahustí ve t. vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím směsi hexany/EtOAc (3:1) a získá se 0,08 g (92% výtěžek) l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)-4-(4-thiofen-2-ylfenyl)piperidinu. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (d,. 2H) , 7,33-7,18 (slož. , 10H) , 7,07-7,00 (m, 1H) , 6,89-6,63 (slož. , 2H), 6,69 (d, 1H) , 3,76 (S, 3H), 3,42 (s, 2H) , 2,61-2,39 (slož., 8H); MS (M+l) 440,2.
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým A způsobu popsanému v příkladu 8 s použitím vhodného esteru, ve kterém R3 znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo fluor.
3-[l-benzyl-4-(4-thiofen-2-ylfenyl)piperidin-4-yl]fenol. ςΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,46 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 6,80 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,40 (s, 2H); MS (M+l) 426, 0. .
3-[l-benzyl-4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-yl) -piperidin-4-yl]fenol. LH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,67-7,58 Z (slož., 4H), 7,44 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,626,59 (slož., 2H); MS (M+l) 488,2. ř*
3-[l-benzyl-4 - ( 4'-methylbifeny 1-4 - yl) piperidin-4-yl]fenol. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,45-7,40 (slož., 4H), 7,11 (t, 1H), 6,77 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H), 3,44 (s, 2H); MS (M+l) 434,3.
3-[l-benzyl-4-(3'-chlor-4'-fluor-bifenyl-4-yl) -piperidin-4-yl]fenol. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (dd, 1H) , 7,20-7,11 (slož., 2H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 3,44 (s, 2H) ; MS (M+l).. 488,2 .
Příklad 9 ·. . .
4-[l-benzyl-4- (3-methoxyf enyl) piperidin-4-yl]benzonitril
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)-piperidin-4-yl]fenylesteru kyseliny trifluormethansulfonové (2,2 g, 4,34 mmol) v DME (8 ml) se přidá kyanid, zinečnatý (0,61 g, 5,22 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (0,7 g,. 0,63 mmol). Reakčni směs se míchá 5 hodin v atmosféře dusíku při 90 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se diethyletherem (100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (5 x 10 ml), vysuší se (MgSO^) a zahustí se. přečištěním směsi hexany/EtOAc (2:1) se získá 1,52 g (92% výtěžek) 4-[1-benzyl-4-(3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]benžónitrilu. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28-7,18 (slož., 6H), 6,80 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,63-2,39 (slož., 8Hj; MS (M+l) 383,2. .
Příklad 10 l-benzyl-4- (3-methoxyfenyl) -4-[4-lH-tetrazol-5-yl) fenyl]piperidin K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzonitrílu (0,24 g, 0,63 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá dibutylstanniumoxid (0,025 g, 0,1 mmol) a trimethylsilylazid (0,15 g, 1,26 mmol). Reakčni směs se zahřívá 60 hodin. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu.
6i - ·..· : ..· ’
Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml) a pak se zahustí. Zbytek se pak rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu (5 ml) a ethylacetát. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií pomocí směsi CH2Cl2/MeOH (9:1) se získá 0,19 g (71% výtěžek) l-benzyl-4-(3methoxyfenyl) -4-[4-lH-tetrazol-5-yl) fenyl]piperidinu. NMR * . <400 MHz' CD3OD) δ 7,95 (d, 2H) , 7,44-7,41 (slož., 7H) , 7,23-
7,18 (m, 1H), 6,90-6,77 (slož., 2H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, ř 1H) , 4,21 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H), 3,30-2,41 (slož., 8H) ; MS (M+l) 426,2. %
Příklad 11 l-benzyl-4-[4-(4, 4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)fényl]-4-(3-methoxyfenyl)piperidin
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]n-methylbenzamidu (1,01 g, 2,44 mmol) v CH2C12 (24 ml) se přidá pyridin (0,30 ml, 3,71 mmol). Reakční směs se pak ochladí na -50 C a přidá se po kapkách během 1 minuty anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,45, 2,67 mmol). Reakční směs se míchá při -50 °C 1,5 hodiny a pak při teplotě- místnosti 0,5 hodiny. Směs se pak ochladí na -50 °C a přidá se 2-amino-2-methylpropanol (0,36 ml, 3,77 mmol). Pak se reakční re' ~ směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se pak přidá voda (5 ml) a vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (3 x 15 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií s použitím směsi hexany/EtOAc (1:1) se získá 0,75 g (68% výtěžek) l-benzyl-4-[4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydroxazol-2-yl) fenyl]-4-(3-methoxyfenyl) piperidinu. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,83 (d, 2H), 7,38-7,21 (slož., 7H), 7,18 (t, 1H), 6,81-6,75 (slož., 2H), 6,63 (d,lH), 4,08 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79-2,40 (slož., 8H), 1,38 (s, 3H); MS (M+l) 454,2.
Příklad 12
2-{4-[l-benzyl-4 - (3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]fenyl}propan-2-01
K roztoku methylesteru 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl)benzoové kyseliny (,3 g, 7,95 mmol) v THF (30 ml) se při 0 C přidá methylmagnesiumbromid (3 M v diethyletheru, 10,6 ml, 31,8 mmol). Pak se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom 5 hodin při 50 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a pomalu se zalije vodou (15 ml) k přerušení reakce. Vodná vrstva se promyje diethyletherem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSOU 3 zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií pomocí směsi hexany/EtOAc se získá 3,1 g (94 %) 2-{4-[l-benzyl-4 - (3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]f enyl}propan-2-olu. ?H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38-7,08 (slož., 10H), 6,81 (d, 1H) , 6,61-6,59 (slož., 2.H) , 3,8 (s, 3H) , 3,6 (s, 2H) , 2,52-2,23 (slož., 8H), 1,42 (s, 6H) ; MS (M+l) 415,2.
Následující sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 12.
{4 [1 benzyl 4 (3 fluor-5-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]-2-fluorfenyl}pentan-3-ol. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d,
2H), 7,18 (d, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 3,73 (s,. 3H) , 1,54 (s, 6H); MS (M+l) 434,0.
Následující fenolové deriváty se připraví analogickým způsobem jaký je popsaný v příkladu 12 s následnou deprotekcí způsobem popsaným v příkladu 4.
.63 ·„· : ·..· ..· ·.
3-{l- (3-cyklohexylpropyl) —4—[4— (1-hydroxy-l-methylethyl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,74 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 2,21-2,18 (slož., 2H), 1, 68-1,57 (slož., 4H), 0, 82-0,79 (slož., 2H) ; MS (M+l) 436, 3.
3-{l-benzyl-4-[4- (1-hydroxy-l-methylethyl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,80 (d, 1H) , 6,60-6,51 (slož., 2H), 3,39 (s, 1H), 2,55-2,18 (slož., 4H) ; MS (M+l) 402,2.
3-{l-benzyl-4-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) f enyl]piperidin-4-yl}-5-fluorfenol. ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,06 (d, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 6,42-6,30 (slož., 2H), 3,55 (s, 2H) , 1,52 (s, 6H) ; MS (M+l) 420, 1.
Přiklad 13
Hydrazid 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoové kyseliny (9,5 g, 22,9 mmol) v methanolu (60 ml) se přidá hydrazinhydrát (8 ml). Reakčni směs se zahřívá 36 hodin při teplotě zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se zahustí. Zbytek se.rozpustí v toluenu (50 ml) a zahuštěním ve vakuu se v kvantitativním výtěžku získá hydrazid 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoové kyseliny. Získaný zbytek se použije v následujícím stupni bez čištění. 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,39-7,05 (slož., 8H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,69 (s, 3H) , 3,38 (s, 2H), 2,62-2,37 (slož., 8H); MS (M+l) 416,3.
.: **:* *: : . ., • · · ···· <
Přiklad 14
N'-{4-[l-benzyl-4- (3-methoxyfenyl) -piperidin-4-yl]benzoyl}hydrazid cyklobutankarboxylové kyseliny , k roztoku hydrazidu 4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]benzoové kyseliny (0,7.g, 1,69 mmol) v CH2C12 (10 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ' katalytické množství DMAP (20 mg) a cyklobutankarbonylchlorid (0,19 ml, 1,69 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak5 > hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok promyje solným roztokem (5 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií s použitím směsi hexany/EtOAc (6:4) se získá 0,63 g (7 5% výtěžek) N'-{4-[l-benzýl-4-(3-methoxyfenyl) piperidin-4-yl]benzoyl}-hydrazidu cyklobutankarboxylové kyseliny. NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,59 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), //41-7,08 (slož., 8H) , 6,82-6,61 (slož., 3H), 3,79 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H) , 2,41-2,23 (slož., 8H), 2,ΙΟΙ,67 (slož., 6H); MS (M+l) 498,2.
Příklad 15 l-benzyl-4-[4-(5-cyklobutyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]-4-(3-methoxyfenyl) piperidin
K roztoku N -{4-[l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoyl}-hydrazidu cyklobutankarboxylové kyseliny (0,2 g, 0,40 mmol) v CH2C12 (3 ml) se přidá pyridin (0,08 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se pak ochladí na -78 °C. Potom se přidá po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,14 ml, 0,84 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se reakce přeruší zalitím nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml).
: :··;· · : : ’ ’.J ·· · · * ♦· ··
Vodná vrstva se promyje CH2CI2. (3 x 5 ml) a spojené extrakty se vysuší (MgSO4) a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií s použitím EtOAc se získá 0,19 g (kvantitativní výtěžek) l-benzyl-4-[4-(5-cyklobutyl-[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl) fenyl]-4- (3-methoxyfenyl) piperidinu. rH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,36-7,16 (slož., 6H) , 6,83 (d, 1H) , 6,80 é (s, 1H), 6,60 (d, 1H) , 3,81-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) , 3,45 (s,. 2H), 2,82-2,38 (slož., 10H), 2,21-2,19 (slož·, 2H); MS (M+l) 480,2.
Následující sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 15.
l-benzyl-4-[4-(5-cyklopropyl-[l, 3,4]oxadiazolyl-2-yl) fenyl]-4-(3-methoxyfenyl) piperidin. ΣΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ . 7,92-7,81 (slož., 2H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H); MS (M+l) 466,4.
Následující fenolové deriváty se připraví způsobem popsaným v příkladu 15 s následující deprotekcí způsobem podle příkladu 4.
3-{l-benzyl-4-[4-(5-methyl-[l, 3,4]oxadiazol-2-yl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 2H) , 7,41-7,37 (slož., 2H), 7,12 (t, 1H), 3,63 (s, 2H) , 2,57 (s, r 3H); MS (M+l) 426,3.
3-{l-benzyl-4-[4- (5-cyklopropyl-[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,887,72 (slož., 2H), 7,56-7,42 (slož., 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6, 69-6,63 (m, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 2,21-2,16 (m, 1H) ; MS (M+l) 452,2.
66 ·..· : ··’ * '
3-{l-benzyl-4-[4-(5-ethyl-[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 2H) , 7,11 (t, 1H) , 7,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 2,90 (q, 2H), 1,38 (t, 3H); MS (M+l) 440,4.
3-{l-benzyl-4-[4- (5-trifluormethyl-[l, 3,4]oxadiazol-2* -yl) f enyl]piperidin-4-yl}f enol. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,12 (t, 1H) ,' 6,75 (d, 1H) , 6,63-6,60 (slož., 2H), 3,42 (s, 2H); MS (M+l) 480,2.
6Ί
Přiklad 16
Další způsoby syntézy /· .x
OMe
R10OOC
OMe
Ph
Pd(OAc)2DPPP
R10OH, DMSO
Et3N, CO (R10 = (CrC6)alkyl)
R10OOC
znázorňující použití cyklopentylmethylové skupiny jako R1
(dokončení strukturv — nu ~ 3 u^uiy καθ K - OH se převede na . R3=CONH2 j e znázorněné níže):
aq. H2O2/Na2CO3, ethanol

Claims (16)

1. Sloučenina obecného vzorce (I)
kde R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C0-C8) alkoxy- (C0-C8) alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku je osm nebo méně, aryl, aryl-(Ci-C8)alkyl-, heteroaryl, heteroaryl-(Ci~C8) alkyl-, heterocyklyl, heterocyklyl-(Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl-, nebo (C3-C7)cykloalkyl-(Ci-C8) alkyl, kde uvedená arylová skupina a arylová část skupiny aryl-(Ci-C8) alkyl- se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující fenyl a nafty!, a kde uvedená heteroarylová skupina a heteroarylová část skupiny heteroaryl-(Ci-C8)alkylse nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující pyrazinyl, benzofuryl, chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, isobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, karbazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, chinazolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, xanthinyl, hypoxanthínyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5azauracilyl, triazolopyridyl, imidazolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl a pyrimidinyl; a kde uvedená změněný list
heterocyklická skupina a heterocyklická část uvedené skupiny heterocyklyl-(Ci-C8) alkyl- znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující nasycené nebo nenasycené nearomatické monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy, kde uvedené monocyklické kruhové systémy obsahují čtyři až sedm atomů uhlíku v kruhu z nichž jeden až tři mohou být případně nahrazené 0, N nebo * S a kde uvedené bicyklické kruhové systémy obsahují sedm až dvanáct atomů uhlíku v kruhu, z nichž jeden až čtyři mohou být být případně nahrazené 0, N nebo S; a kdé každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina v R může být i* ' , / f případně substituovaná jedním až třemi substituenty, výhodné jedním nebo dvěma substituenty které znamenají nezávisle zvolenou skupinu ze skupiny zahrnující halogen (tj.chlor, fluor, brom nebo jod), (Ci-C8)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy fluoru, fenyl, benzyl, hydroxy,., acetyl, amino, kyan, nitro, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkylamino a [ (Ci-C6) alkyl]2amino, kde každá ý alkylová skupina zahrnutá v R1 (např. alkylové části alkylové, * alkoxylové nebo alkylaminové skupiny) může být případně ' substituovaná jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy s fluoru;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující [hydrogen]aryl, . heteroaryl, heterocyklyl, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR , nebo \v C(OH)R5R6, kde každý substituent R4, R5 a R° nezávisle má význam uvedený výše pró substituent R1, nebo R5 a R6 společně s atomem uhlíku nebo dusíku ke kterému jsou oba připojené tvoří tří až sedmičlenný nasycený kruh obsahující žádný až tři heterouhlíky nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S, kde uvedena arylová, heteroarylová a heterocyklická skupina má význam popsaný výše pro R1, a kde každá arylová, heteroarylová a heterocyklická část substituentu R2 může být případně substituovaná jedním až třemi substituenty, výhodně jedním změněný list nebo dvěma substituenty které znamenají nezávisle zvolenou skupinu ze skupiny zahrnující halogen (tj. chlor, fluor, brom nebo jod), (Ci-Cg) alkyl případně substituovaný jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy fluoru,, fenyl, benzyl, hydroxy, acetyl, amino, kyan, nitro, (Ci-C6) alkoxy s případnou substitucí jedním až sedmi (výhodně žádným až čtyřmi) atomy e· fluoru, (Ci-Cg) alkylamino a [ (Ci-Cg) alkyl]2amino;
h.
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, NHSO2R7, C(OH)R R , fluor nebo CONHR , kde. R7 a R8 mají stejný nebo různý význam a znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C!-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy a (Ci-C4) alkoxy- (Ci-C4) alkyl o celkem 4 nebo· méně atomech uhlíku, a kde každá alkylová část skupin R a R8 může být případně substituovaná jedním až sedmi (výhodně žádním až čtyřmi) atomy fluoru; a
Z a Z každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a (C1-C5) alkyl;
s výhradou, že žádná heterocyklická nebo heteroaromatická část sloučeniny obecného vzorce (I) neobsahuje dva sousedící kruhové atomy kyslíku a že žádný kruhový atom kyslíku nesouvisí buď s kruhovým atomem dusíku nebo s. kruhovým atomem sí ry ;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 a R° znamenají každý nezávisle skupinu zvolenou ze skupin uvedených výše pro R7 a R8.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu ze. skupiny zahrnující cyklopropylmethyl, 3-cyklohexylpropyl,
2-fenylethyl, 2-methylpentyl, p-methylbenzyl, 2,2,2-trifluorethyl, nebo 1-methylpentyl.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující cyklopropylmethyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-fenylethyl, 2-methylpentyl, p-methylbenzyl, 2,2,2-trifluorethyl, nebo 1-methylpentyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 znamená methylethylamid, diethylamid, diethylkarbinol, tetrazol nebo pyrazol.
6. Sloučenina podle nároku 2, kde R2 znamená methylethylamid, diethylamid, diethylkarbinol, tetrazol nebo pyrazol.
7. Sloučenina podle nároku. 1, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, fluor, CONH2, NHSO2CH3 nebo methoxy.
8. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, fluor, CONH2, NHSO2CH3 nebo methoxy.
9. Farmaceutická kompozice pro léčbu choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující choroby nebo stavy jako jsou zánětlivé choroby jako je artritida, psoriasis, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako je astma, kašel a apnoe, alergie, onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, funkční bolest, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy, trauma míchy, cerebrální ischemie, cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo po transplantaci, onemocnění urogenitálního traktu jako je močová inkontinence, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes, Hodgkinova nemoc, Sjbgrenův syndrom, epilepsie a rejekce pri transplantaci orgánů a kožních štěpů U savce, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku.1 které je účinné pro léčbu výše uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosíc.
10. Farmaceutická kompozice pro léčbu choroby nebo stavu, kde podstata léčení' nebo prevence je založená nebo usnadněna modulací vazby na opioidní receptory savce, vyznačuj i c i s e tím, že obsahuje:účinné množství sloučeniny podle nároku 1 k léčbě, uvedene choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Způsob léčby choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující choroby nebo stavy jako jsou zánětlivé choroby jako je artritida, psoriasis, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako je astma, kašel a apnoe, alergie, onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, funkční bolest, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy, trauma míchy, cerebrální ischemie, cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo po transplantaci, onemocnění urogenitálního traktu jako je.močová inkont mence, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost, nebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes,
Hodgkinova nemoc, Sjdgrenův syndrom, epilepsie a rejekce při transplantaci orgánů a kožních štěpů u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1 které je účinné pro léčbu výše uvedené choroby nebo stavu,, savci kterého je potřebné léčit.
12. Způsob léčby choroby nebo stavu, kde podstata léčení nebo prevence je založená nebo usnadněná modulací vazby na opioidní receptory savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny.podle nároku 1 k léčbě uvedené choroby nebo stavu, savci kterého je potřebné léčit.
13. Farmaceutická, kompozice pro léčbu choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující choroby nebo stavy jako jsou zánětlivé choroby jako je artritida, psoriasis, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako je astma, kašel a apnoe, alergie, onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, funkční bolest, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy, trauma míchy, cerebrální ischemie, cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo po transplantaci, onemocnění urogenitálního traktu jako je močová inkontinence, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes, Hodgkinova nemoc, Sjdgrenův syndrom, epilepsie a rejekce .při transplantaci orgánů a kožních štěpů u savce, vyznačuj i c i s e.. t i m , že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro modulaci vazby na opioidní receptor a farmaceuticky přijatelný nosíc.
14. Farmaceutická kompozice pro léčbu choroby nebo stavu, kde podstata léčení nebo prevence je založená nebo usnadněna modulací vazby na opioidní receptory savce, v y z n a č u j i c i s e tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 k modulaci vazby na opioidní receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
15. Způsob léčby choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující choroby nebo stavy jako jsou zánětlivé choroby jako je artritida, psoriasis, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, choroby respiračních funkcí jako je astma, kašel a apnoe, alergie, onemocnění gastrointestinálního traktu jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého tračníku, funkční diarrhoea, funkční distenze, funkční bolest, neulcerózní dyspepsie a další poruchy motility nebo sekrece, a zvracení, mrtvice, šok, edém mozku, trauma hlavy, trauma míchy, cerebrální ischemie, cerebrální deficity po chirurgickém zavedení srdečního bypassu nebo po transplantaci, onemocnění urogenitálního traktu jako je močová inkontinence, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepiny, nikotin, heroin nebo kokain), chronická bolest, nesomatická bolest, akutní bolest a neurogenní bolest, systemický lupus erythematodes,. Hodgkinova nemoc,'Sjógrenův syndrom, epilepsie a rejekce při transplantaci orgánů a kožních štěpů u savce, vyznačuj i c i s e tím, že zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1 které je účinné pro modulaci vazby na opioidní receptor savci, kterého je potřebné léčit.
16. Způsob léčby choroby nebo stavu, kde podstata léčeni nebo prevence je založená nebo usnadněná modulací vazby na opioidní receptory savce, vyznačuj i c i . se., tím, že zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1 ktere je účinné pro modulaci vazby na opioidní receptor, savci ktereho je potřebné léčit.
CZ2001850A 1998-09-09 1999-09-06 Deriváty 4,4-biarylpiperidinu s účinností na opioidní receptor CZ2001850A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9956598P 1998-09-09 1998-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001850A3 true CZ2001850A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=22275622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001850A CZ2001850A3 (cs) 1998-09-09 1999-09-06 Deriváty 4,4-biarylpiperidinu s účinností na opioidní receptor

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6720336B2 (cs)
EP (1) EP1112255B1 (cs)
JP (1) JP2002524445A (cs)
KR (1) KR20010075024A (cs)
CN (1) CN1316993A (cs)
AP (1) AP2001002088A0 (cs)
AR (1) AR022376A1 (cs)
AT (1) ATE312819T1 (cs)
AU (1) AU749096B2 (cs)
BG (1) BG105411A (cs)
BR (1) BR9913512A (cs)
CA (1) CA2343236C (cs)
CO (1) CO5170416A1 (cs)
CZ (1) CZ2001850A3 (cs)
DE (1) DE69928945T2 (cs)
EA (1) EA200100203A1 (cs)
EE (1) EE200100145A (cs)
ES (1) ES2252960T3 (cs)
GE (1) GEP20033025B (cs)
GT (1) GT199900146A (cs)
HK (1) HK1040396A1 (cs)
HN (1) HN1999000149A (cs)
HR (1) HRP20010167A2 (cs)
HU (1) HUP0103542A3 (cs)
ID (1) ID29129A (cs)
IL (1) IL141506A0 (cs)
IS (1) IS5860A (cs)
MA (1) MA26686A1 (cs)
NO (1) NO20011183L (cs)
NZ (1) NZ509841A (cs)
OA (1) OA11648A (cs)
PA (1) PA8481301A1 (cs)
PE (1) PE20001053A1 (cs)
PL (1) PL346648A1 (cs)
SK (1) SK3032001A3 (cs)
SV (1) SV1999000147A (cs)
TN (1) TNSN99169A1 (cs)
TR (1) TR200100694T2 (cs)
WO (1) WO2000014066A1 (cs)
YU (1) YU11501A (cs)
ZA (1) ZA200101744B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
EP1038872A1 (en) 1999-02-22 2000-09-27 Pfizer Products Inc. 4-Phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
SE9902765D0 (sv) * 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6974824B2 (en) * 2001-01-08 2005-12-13 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
EP1279666A1 (en) 2001-07-24 2003-01-29 Pfizer Products Inc. 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
AU2003210916B9 (en) 2002-02-07 2008-12-18 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DK1567493T3 (da) 2002-11-26 2009-06-08 Pfizer Prod Inc Phenyl-substituerede piperidin-forbindelser til anvendelse som PPAR-aktivatorer
PL2368554T3 (pl) * 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharm Inc Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson
CL2004000754A1 (es) * 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US7872023B2 (en) * 2005-02-17 2011-01-18 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
US8524731B2 (en) * 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
MX2007010833A (es) * 2005-03-07 2009-02-17 Univ Chicago Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales.
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2006136837A2 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
DE102005061427A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
MX2009010550A (es) 2007-03-29 2009-12-14 Progenics Pharm Inc Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas.
JP5469593B2 (ja) 2007-03-29 2014-04-16 ワイス・エルエルシー 末梢性オピオイド受容体アンタゴニストおよびその使用
WO2008121348A2 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2263664A1 (en) * 2009-05-18 2010-12-22 Nestec S.A. Opioid receptors stimulating compounds (thymoquinone, Nigella sativa) and food allergy
CN116751156A (zh) 2017-01-17 2023-09-15 梅比斯发现公司 取代的3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺及其制备和使用方法
US11584765B2 (en) 2017-03-12 2023-02-21 Ecstasy LLC Polycyclic amines as sigma receptor modulators
EP3595661A4 (en) * 2017-03-12 2020-08-19 Xiaodong Wang POLYCYCLIC AMINES USED AS MODULATORS OF OPIOID RECEPTOR
US10258357B1 (en) * 2017-10-16 2019-04-16 Michael Bruce Horowitz Catheter based retrieval device with proximal body having axial freedom of movement
CA3188131A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Ecstasy LLC Polycyclic amines for opioid receptor modulation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1936452C3 (de) * 1969-07-17 1975-06-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidlnen
US4016280A (en) 1969-07-17 1977-04-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
DE2139085C3 (de) * 1971-08-04 1979-01-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2166997C3 (de) 1971-08-04 1980-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
DE2139084C3 (de) 1971-08-04 1979-03-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
ES2066721B1 (es) * 1993-05-18 1996-02-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la piridina 1,4-disustituida.
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
JPH11503140A (ja) * 1995-04-05 1999-03-23 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シグマ−受容体が変調した疾患を治療するための、置換されたピペリジン化合物またはピロリジン化合物の使用
WO1997042956A1 (en) 1996-05-16 1997-11-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Didhydropyrimidines and uses thereof
AU737095B2 (en) 1996-05-31 2001-08-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ID29129A (id) 2001-08-02
IL141506A0 (en) 2002-03-10
NO20011183D0 (no) 2001-03-08
JP2002524445A (ja) 2002-08-06
AU5383799A (en) 2000-03-27
PE20001053A1 (es) 2000-10-14
US20040138220A1 (en) 2004-07-15
US20020013321A1 (en) 2002-01-31
KR20010075024A (ko) 2001-08-09
CA2343236C (en) 2006-01-03
YU11501A (sh) 2003-10-31
EP1112255B1 (en) 2005-12-14
CN1316993A (zh) 2001-10-10
IS5860A (is) 2001-02-23
CA2343236A1 (en) 2000-03-16
HUP0103542A3 (en) 2002-11-28
ATE312819T1 (de) 2005-12-15
EE200100145A (et) 2002-06-17
HK1040396A1 (zh) 2002-06-07
GT199900146A (es) 2001-02-24
OA11648A (en) 2004-12-08
ZA200101744B (en) 2002-06-03
BG105411A (bg) 2001-12-29
PL346648A1 (en) 2002-02-25
AR022376A1 (es) 2002-09-04
HN1999000149A (es) 2000-01-12
MA26686A1 (fr) 2004-12-20
CO5170416A1 (es) 2002-06-27
TNSN99169A1 (fr) 2005-11-10
AU749096B2 (en) 2002-06-20
DE69928945T2 (de) 2006-07-27
US6720336B2 (en) 2004-04-13
NZ509841A (en) 2003-08-29
NO20011183L (no) 2001-05-04
BR9913512A (pt) 2001-06-05
EA200100203A1 (ru) 2001-08-27
PA8481301A1 (es) 2000-09-29
EP1112255A1 (en) 2001-07-04
DE69928945D1 (de) 2006-01-19
AP2001002088A0 (en) 2001-03-31
SV1999000147A (es) 2000-09-06
TR200100694T2 (tr) 2001-10-22
GEP20033025B (en) 2003-07-25
SK3032001A3 (en) 2002-04-04
HRP20010167A2 (en) 2002-02-28
ES2252960T3 (es) 2006-05-16
WO2000014066A1 (en) 2000-03-16
HUP0103542A2 (hu) 2002-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1112255B1 (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
US6586431B1 (en) 3,3-Biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
CA2299036C (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperidine derivatives
US6960609B2 (en) 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
JP2007517906A (ja) ４−アリールピペリジン
MXPA01002485A (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
MXPA00001828A (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
MXPA01006789A (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives