CZ2001957A3 - Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz - Google Patents

Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz Download PDF

Info

Publication number
CZ2001957A3
CZ2001957A3 CZ2001957A CZ2001957A CZ2001957A3 CZ 2001957 A3 CZ2001957 A3 CZ 2001957A3 CZ 2001957 A CZ2001957 A CZ 2001957A CZ 2001957 A CZ2001957 A CZ 2001957A CZ 2001957 A3 CZ2001957 A3 CZ 2001957A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
atom
Prior art date
Application number
CZ2001957A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303681B6 (cs
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr.
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Philip Frost
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22585009&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2001957(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ2001957A3 publication Critical patent/CZ2001957A3/cs
Publication of CZ303681B6 publication Critical patent/CZ303681B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinki nás
Oblast techniky
Vynález se týká některých substituovaných derivátů 3-kyanochinol inů sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení určitých proteintyrosinkináz (PTK) růstového faktoru a jiných proteinkináz, čímž inhibují abnormální růst určitých buněčných typů. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k léčení některých chorob, které jsou způsobeny deregulací těchto PTK. Sloučeniny .podle- vynálezu jsou prot i rakov i novým i činidly a hodí se k léčení rakoviny savců. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu hodí k léčení polycystické ledvinové nemoci savců. Vynález se týká také způsobu přípravy takových 3-kyanochinol inů, jejich použití k léčení rakoviny a polycystické ledvinové nemoci a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Proteintyrosinkinázy jsou třídou enzymů, které katalyzují převod fosfátové skupiny od ATP do tyrosinového zbytku na proteinovém substrátu. Proteintyrosinkinázy zřetelně mají význam v normálním růstu buněk. Četné proteiny růstového faktoru fungují jako tyrosinkinázy a tímto procesem ovlivňují signalizování. Interakce růstových faktoruů s těmito receptory je nutnou okolností v normální regulaci růstu buněk. Avšak za některých podmínek, jako výsledek bud' mutace nebo nadměrné exprese, se mohou tyto receptory stát deregulováným i, přičemž je následkem je neřízená proliferace buněk, která může vést k růstu nádoru a nakonec k onemocnění nazývanému rakovina (Wilks A.F., Adv. Cancer Res. 60, str.43, 1993; a Parsons J.T.
- 2 a Parsons S.J. Important Advances in Onkology, DeVita V.T.Ed., J.B. Lippincott Co. Phi la, 3 (1993)1. Jako receptory kináz růstového faktoru a jejich protoonkogeny, které byly identifikovány a které jsou cílem sloučenin podle vynálezu, se uvádějí kináza epidermového receptoru růstového faktoru (EGF-R)kináza, proteinový produkt onkogenu erbB) a produkt produkovaný· erbB-2 (označovaný také jako neu nebo HER2) onkogenem. Jelikož je fosforylační jev nutným signálem pro výskyt dělení buněk a jelikož nadměrně expresované nebo mutované kinázy byly spojovány s rakovinou, inhibitory tohoto děje, inhibitory proteintyrosinkinázy, budou mít terapeutickou hodnotu pro léčení rakoviny a jiných chorob charakterizovaných neřízeným nebo abnormálním růstem buněk. Například nadměrná exprese produktu receptorové kinázy onkogenu erbB-2 byla spojována s rakovinou prsu a vaječníků (Slamon D.J. a kol. Science, 244, str 707, 1989; a Science 235, str. 1146, 1987). Deregulace kinázy EGF-R byla spojována s epi dermo i dn í m i nádory (Reiss M. a kol., Cancer Res. 51, str. 6254, 1991), nádory prsu [Macias A. a kol. Ant i cancer Res. 7, str. 459, 1987) a nádory zahrnujícími ostatní hlavní orgány (Gullick W.J., Brit. Med. Bull. 47, str. 87, 1991). Vzhledem k významu, který mají neřízené receptorové kinázy v pathogenezi rakoviny, se mnohé dřívější studie týkaly vyvinutí specifických inhibitorů PTK jako možných proti rakovinových terapeutických činidel (například Burke T.R., Drugs Future, 17 str. 119, 1992; a Chang C.J., Geahlen R.L., J. Nat. Prod. 55, str. 1529, 1992). Sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu kináz EGF-R a hodí se proto k léčení některých chorobných stavů, jako je rakovina způsobená, alespoň zčásti, deregulací tohoto receptoru. Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k léčení a k prevenci určitých předrakovi nových stavů, jako je růst polypů v tlustém střevu, působeného, alespoň zčásti, deregulací tohoto receptoru.
Je také známo, že deregulace receptorů EGF je činitelem v růstu epite1 iálových cyst v chorobě popisované jako polycys tická nemoc ledvin ( Du J., Wilson P.D.. Amer. J. Physiol. 269(2Pt 1), str. 487, 1995: Nauta J. a koi., Pediatric Research 37(6), str.755, 1995: Gattone V.H. a koi., Developmental Biology 169(2), str. 504, 1995: Wilson P.D. a koi., Eur. J. Cell Biol. 61(1), str.131, 1993). Sloučeniny podle vynálezu, které inhibují katalytickou funkci receptorů EGF, jsou tedy vhodné k léčení této choroby.
Mitogeny aktivovaná proteinkinázová (MAPK) cesta je hlavní cestou buněčné signální převodové kaskády od růstových faktorů do buněčného jádra. Cesta zahrnuje kinázy ve dvou úrovních: MAP kináza kináz (MAPKK) a jejich substráty MAP kinázy (MAPK). V rodině MAP kinázy jsu různé isoformy (Rony Seger a Edwin G. Krebs, FASEB, sv. 9, str. 726, červen 1995). Sloučeniny podle vynálezu mohou inhibovat působení dvou z_^chto kináz: MEK a MAP kinázy a jejich substráty ERK a MAP kinázy. MEK se aktivuje fosforylací na dvou serinových zbytcích kináz ve směru členovů rodiny raf. Při aktivaci katalyzuje MEK fosfory láci na threoniném a tyros i novém zbytku ERK. Aktivovaný ERK pak fosforyluje a aktivuje transkripční faktory v jádru, jako je fos a jun nebo ostatní buněčné cíle se sekvencemi PXT/ SP. Zjistilo se, že ERK a p42MAPK je nezbytný pro proliferaci a diferenciaci. Zjistilo se, že nadměrná exprese a/nebo nadměrná aktivace MEK nebo ERK, je spojována s různými rakovinami lidí (například Vimala S.Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo a Craig C. Malbon, J. Cl in. Invest, sv. 99, č. 7, duben 1997). Ukázalo se, že inhibice MEK zabraňuje aktivaci ERK a následnou aktivaci substrátů ERK v buňkách, vedoucí k inhibici stimulace růstu buněk a reversaci fenotypu ras-transformovaných buněk (David T. Dudlewy, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS, sv. 92, str. 7686, srpen 1995). Jelikož, jak bude dále uvedeno, mohou sloučeniny podle vynálezu inhibovat spojené působení MEK a ERK, jsou vhodné k léčení chorob jako je rakovina, jež jsou charakterizovány neřízenou proliferaci buněk a které, alespoň zčás ti, závisí na cestě MARK.
Epitělová buněčná kináza (ECK) je receptor proteintyrosinkinázy (RPTK) patřící do rodiny EPH (Erythropoietin Producing Hepatoma). Ačkoli původně identifikovaná jako epitelová vazebná specifická tyrosinkináza, ECK se následně ukázala jako expresovaná na cévních endothe1ových buňkách, buňkách hladkého svalstva a fibrob1astech. ECK je typ I transmembránového glykoproteinu s extrace1ulární 1 igand-vázající doménou sestávající z cystě inem-bohaté oblasti následované třemi fibronektinovými replikami typu III. Intrabuněčná doména ECK má tyrosinkinázovou katalytickou doménu, která iniciuje signální transdukční kaskády reflektující funkci ECK. ECK se váže a je následně aktivována protireceptorem. Ligand pro kinázu souvisí s Eph (LERK-1), což je okamžitá původní odezva genového produktu snadno indukovate1ná liniově neomezeným způsobem prozánětlivých cytiokinů, jako je IL-1 nebo TNE. Ukázalo se, že rozpustný LERK-1 stimuluje angiogenezi zčásti stimulující ECK v myším modelu korneální angiogeneze. Na rozdíl od normálních protidílů expresuji nádorové buňky různých vazeb konst i tučně LERK-1 a tato exprese může být dále přeregulována hypoxií či prozánět1 ivými cytokiny. Mnohé z těchto nádorových buněk také expresují ECK při vyšších úrovních než jejich normální proti díly, čímž vytvářejí příležitost autokrinní stimulace cestou interakce ECK:LERK-1. Zvýšená exprese obou ECK a LERK-1 byla uváděna v souvislost s transformací melanomů z neinvazivní horizontální fází růstu do velmi invazivních vertikálních růstových metastazových melanomů. Společná ECK;LERK-1 pravděpodobně podporuje růst nádoru cestou jeho nádorový růst podporujícího angiogenníhp účinku. Tedy inhibice ECK aktivity tyrosinkinázy zprostředkuje signální kaskádu vyvolanou jeho vazbou a křížové propojení s LERK-1 může být terapeuticky příznivé v přípdě rakoviny, zánětlivých onemocnění a hyperproliferačních poruch. Jak bude ukázáno dále, sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu tyrosinkinázy ECK a jsou proto užitečné pro léčení sho- 5 ra uvedených nemocí.
Růst většiny nádorů závisí na angiogenezi zahrnující aktivaci, proliferaci a migraci cévních endotelových buněk a jejich následnou diferenciaci do kapilár. Angiogeneze nádoru jim umožňuje přístup ke kyslíku a živinám z krve a také jim poskytuje přiměřenou perfuzi. Inhibice angiogeneze je tudíž významnou terapeutickou strategií nejenom u rakoviny, ale také v řadě chronických nemocí, jako jsou například rheumatoi dní arthritida, lupénka, diabetická ret inopathie, věkem podmíněná makulární degenerace. Nádorové buňky produkují řadu angiogenních molekul. Vaskulární endothelový růstový faktor (VEGF) je jedním takovým angiogenním faktorem. VEGF, homodimerní disulfidy řízený člen rodiny PDGF, je pro endothelové buňky specifickým mitogenem a známo; že způsobuje hluboké zvětšování vaskulární endothelové permeability v napadených tkáních. VEGF je také faktorem přežití endothe1ových buněk bránících stárnutí. Téměř všechny nukleované tkáně v těle mají schopnost expresovat VEGF v odezvě na různé příznaky včetně například hypoxie, zbavování glukózy, pokročilých produktů glykace, zánětlivých cytokinů. Růst podporující angiogenní působení VEGF se zprostředkovávají hlavně cestou jeho signalizující receptoré kinázové vložené domény obsahující receptor (KDR). Expresí KDR vykazuje většina endotelových buněk, avšak aktivace angiogenními činidly vede k výrazné přeregulaci KDR na endotelových buňkách Většina angiogenizovaných krevních cév expresuje vysoké hladiny KDR. KDR je receptor proteintyrosinkinázy s extrace1ulrní VEGF vaznou doménou sestávající ze 7 imunog1 obul inovitých domén a cytoplasmová doména, obsahující katalytickou tyrosinkinázovou doménu, se štěpí kinázovou včleněnou oblastí. Vázání VEGF způsobuje dimerizaci KDR vedoucí k její autofosforylaci a k niniciaci signalizační kaskády. Tyrosinkinázová aktivita KDR je podstatná pro zprostředkování jejích funkčních působení jako receptoru pro VEGF. Inhibice KDR zrostředkovávaného funkčního působení iniciací KDR katalytické aktivity se považuje za důležitou terapeutickou strategii při ošetřování angiogenizovaných chorobných stavu včetně rakoviny. Jak bude dále doloženo, inhibiují sloučeniny podle vynálezu tyrozinkinázovou aktivitu KDR a jsou proto užitečné pro ošetřování shora uvedených chorobných stavů.
Kromě shora uvedeného působení jsou některé sloučeniny podle vynálezu vhodné pro přípravu jiných sloučenin podle vynálezu.
Sloučeninami podle vynálezu jsou určité substituované
3-kyanochinoliny. Pro účely tohoto spisu je chinolinový kruhový systém číslován jak nyní uvedeno, přičemž se také uvádí číslování pro ch i nazol i nový kruh ··
Dosud nebyly popsány žádné 3-kyanochinoliny s biologickou aktivitou inhibitorů proteintyrosinkinázy. 3-Kyanochinolin, mající jako substituent 4-(2-methylani1ino)skupinu, mající gastrickou (H+/K+)-ATPázovou inhibiční aktivitu ve vysokých koncentracích popsal Ife R.J. a kol. (J. Med. Chem. 35(18), str. 3413, 1992).
Jsou známy chinoliny, které nemají v poloze 3 kyanoskupinu a na rozdíl od sloučenin podle vynálezu jsou nesubstituovány v poloze 4, o kterých se uvádí, že inhibují proteintyrosinkinázu (Gazit A. a kol., J. Med. Chem. 39(11), str. 2170 (1996). Řada chinolinů, které mají pyridylovou skupinu jako substituent v poloze 3 je prostá substituentu v poloze 4, nebyla popsána jako inhibitor dětičkami podmíněného růstového faktoru receptorkinázy (Dolle R.E. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 2627, 1994; a Maguire M.P. a koi., J. Med. Chem. 372, str. 129,1994). Zveřejněné světové přihlášky vynálezu číslo WO 96/09294 a WO 98/13350 popisují inhibitory proteintyrosinkináz, které zahrnují 4-ani1inochinoliny s velkou rozmanitostí substituentú v poloze 5 až 8, ale které musejí také mít atom vodíku nebo fluoru v poloze 3. Americký patentový spis číslo 5 480883 popisuje chinolinové deriváty, které jsou inhibitory proteintyrosinkináz, tyto deriváty nemají však jednotnou kombinaci substituentů včetně 3-kyanoskupiny, obsažené ve sloučeninách podle vynálezu. Zveřejněné světové přihlášky vynálezu číslo WO 98/02434 a WO 98/02438 popisují chinolinové deriváty, které jsou inhibitory tyrosinkinázy, tyto qhinoliny nemají však důležitý 3-kyanový substituent.
Vedle chinolinů, určitých derivátů chinazolinu, které jsou v řadě ohledů podobné sloučeninám podle vynálezu, jsou známy látky jako inhibitory proteintyrosinkináz . Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP-520722 popisuje 4-anilinochinazo1 iny, které obsahují jednoduché substituenty, jako je atom chloru, trif1uoromethy1ová skupina nebo nitroskupina v polohách 5 až 8. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP-566226 popisuje podobné sloučeniny, avšak s daleko větší rozmanitostí substituentů v polohách 5 až 8. Zveřejněná světová přihláška vynálezu číslo W0 96/09294 popisuje sloučeniny s podobnými substituenty v polohách 5 až 8 se substituentem v poloze 4, sestávajícím z několika systémů polycyklického kruhu. Několik jednoduchých substituovaných chinazolinů je popsáno také ve zveřejněných světových přihláškách vynálezu číslo W0 95/24190, W0 95/21613, W0 95/15758. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP-602851 a zveřejněná světová přihláška vynálezu číslo W0 95/23141 popisuje podobné chinazolinové deriváty s arylovou skupinou vázanou v poloze 4 může být obměnou struktur heterocyklického kruhu. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP-635498 popisuje některé chinazolinové deriváty, které mají alkenoylaminové a alkinoylaminové skupiny mezi substituenty v poloze 6 a atom halogenu v poloze 7, Zveřejněná světová přihláška vynálezu číslo WO 95/19774 popisuje sloučeniny, ve kterých jeden nebo několik atomů uhlíku v poloze 5 až 8 může být nahraženo heteroatomy za získání řady bicyklických systémů, kde levý kruh je pětičlenný a šestičlenný heterocyklický kruh; kromě toho jsou možné různé substituenty na levém kruhu. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP-682027-A1 popisuje určité pyrro1opyrimidi nové inhibitory PTK. Zveřejněná světová přihláška vynálezu číslo WO 95/ 19770 popisuje sloučeniny, ve kterých levý aromatický kruh základní chinazolinové struktury je nahrazen nejrůznějšími heterocykl ickými kruhy takže konečné inhibitory jsou tricyklické. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP-635507 popisuje chinazoliny, které mají přídavně pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický kruh s případnou substitucí kondenzovaný v poloze 5 a 6.
Kromě shora uvedených zveřejněných přihlášek vynálezů jsou četné publikace popisující 4-an i 1 inochinazoliny (například Fry D.W. a kol., Science 265, str. 1093, 1994; Rewcastle G.W. a kol., J. Med. Chem. 38, str. 3482, 1995; a Bridges A.J. a kol., J. Med. Chem. 39, str. 267, 1996). Nejsou však známy publikace, které by popisovaly 3-kyanochinoliny jakožto inhibitory PTK.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I (CH2)n-X
- 9 kde znamená skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu pyridinylovou, pyrimidiny1ovou nebo fenylovou, přičemž skupina pyridiny1ová, pyrimidiny1ová a fenylová má popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, ha 1ogenmethy1ovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a 1koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky1 th ioskupi nu s 1 až 6 atomy uhlLku. hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupi nu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, am inoskupi nu, alky1am inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dia1ky1 aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, feny1 am inoskupi nu, benzylaminoskupinu, alkanoy 1 am inoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a1ki noy1 am inoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalky 1 ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboaIkoxyalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, am inoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Na1ky1 am inoalky1ovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dia1kylam inoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoyl am inoskupinu, skupinu -NH-, atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR-,
- 10 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
Gi, Gz, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethylovou, halogenmethylovou, a 1kanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a1ki noy1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kenoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alki noy1oxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhl í ku^a 1 ky 1 th i oskup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu a1ky1 sulfiny1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1ky1 sulfony1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonam idoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, a1kiny1 sulfonam idoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethyl ovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, benzylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, a1koxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylam inoskupinu, skupinu vzorce (C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p-\ V(C(R6)2)k-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y· Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y2a podmínky, že buď Gi nebo Gz, nebo Gt i Gz znamená skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p-Nx /N-ÍCÍReJA-Y- ( ReR9-CH-M-(C(R6)2)k-Y(C(R6)2)p
R'7-(C(R6)2)g-Y- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-, H nebo R2-N— i
Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu —(CH2)a— , -o— ,a. j — N— H6
R7 s -NRgRg, -J, -ORó, -N(Ró)3 \ nebo -NRóíORó).
R'7 skupinu -NR6(0R6), -N(R6)3+, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N, N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, N-alky1 -N-alkiny1 am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N-alkeny1 -N-alkiny1 am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkinylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl je vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlí ku,
M skupinu >NRď, -0-, >N-(C(Rď)2)pNReRó nebo ŽN- ( C( R&)2)p-ORó skupinu >NRĎ, -0* nebo vazbu,
Het heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu morfoli novou, thiomorfoli novou, thiomorfolin-S-oxidovou, thiomorfolin-S,S-dioxidovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, aziridinovou, pyridinovou, imidazolovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazolovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazi novou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou a obecného vzorce (OCH2CH2O)r
přičemž je heterocyk1 ická skupina popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Re, popřípadě monosubst i tuována nebo disubstituována na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou -N(Ró)2 nebo -0R&, popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(Re)2)sORó nebo -(C(Ró)2)sN(Re)2, nebo popřípadě monosubst i tuována nebo disubstituována na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0- nebo -0(C(Re)2)s0_,
Rů atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkýlovou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, a1ky1 am inoskupi nu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, skupinu halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sku- 13 pinu hydroxy1ovou, karboxy1ovou, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu,. a 1 kanoy 1 am i noskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku,
(C(R5)2) (C(r5)2)
(C(Rs)2) (C(r5)2)
R3
Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p—Νχ /N-(C(R6)2)r- , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)rnebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- za podmínky, že alespoň alespoň jednou skupinou R3 je skupina obecného vzorce (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)p—N\ n-ícír^),.
(C(R6)2)p
R’7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M (C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ;
na soběnezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
- 15 (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)p—Νχ N-(C(Re)2)r- , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)rRBR9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)rRs a R9 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce
-(C(Re)2)rNReRe nebo - ( C( Re) 2) r ORe ,
J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a 0 nebo 1, g 1 až6, k 0 až4, n 0 až1, p 2 až4, q 0 až4, r 1 až4, s 1 až6, u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě, kdy znamená
Re skupinu alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je takový alkenylový nebo alkinylový podíl vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a dále za podmínky, že v případě, kdy znamená γ skupinu -NRó- a Ry skupinu -NR^Rď, -N(Rď)3+ nebo -NR6(OR6), znamená g 2 až 6,
M atom kyslíku -0- a Ry skupinu -ORď, znamená p 1 až 4,
Y skupinu -NR&-, znamená k 2 až 4,
Y atom kyslíku -O- a M nebo W -0-, znamená k 1 až 4,
W neznamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku, znamená g 2 až 4 a v případě že znamená
W znamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku a Y -0- nebo -NRď-, znamená k 2 až 4.
Farmaceuticky přijatelnými solemi se míní soli odvozené od organických a anorganických kyselin, jako jsou kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.
Alkylový podíl skupiny alkylové, alkoxyskupiny, alkanoyl oxyskupiny, skupiny alkoxymethylové, alkanoyloxymethylové, alky 1 sul f i nyl ové , alky1 sulfonylové, am inoa1ky1ové, N-alkylaminoalkylové, N, N-dialky1 am inoalky1ové, N-alkylaminoalkoxyskupi ny, N, N-di a1ky1 am inoa1koxyskupiny, alkylsul fonamidoskupiny, karboalkoxyskupiny, skupiny karboalkylové. karboxyalky1ové , karboalkoxya1ky1ové, alkanoylaminoskupiny, skupiny N-alkylkarbamoylové a N, N-dialky1karbamoy1ové má jak přímý tak rozvětvený řetězec. Alkenylový podíl skupiny alkenylové alkenoyloxymethylové, alkenyloxyskupiny a alkenylsulfonam idoskupiny má jak přímý tak rozvětvený řetězec a jednu nebo několik nenasycených vazeb a zahrnuje všechny možné konfigurační izoméry. Alkinylový podíl skupiny alkinylové, alkinoyloxymethylové, al kiny1oxyskupiny a alkinylsulfonamidoskupiny má jak přímý tak rozvětvený řetězec a jednu nebo několik nenasycených vazeb a zahrnuje všechny možné konfigurační izoméry. Karboxylovou skupinou se míní skupina -COzH. Karboalkoxyskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku se míní skupina -COaR’’ , kde znamená R' 1 alkylo vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Karboxyalky1ovou skupinou se míní skupina -HOaC-R' ' ' ,kde znamená R’ ' ’ dvouvaanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Karboalkoxyalkylovou skupinou se míní skupina R''OaC-R’’', kde znamená R''’ dvouvaznou alkylovou skupinu a kde R’ a R' maj í dohromady 2 až 7 atomů uhlíku. Karboalkýlovou skupinou se míní skupina -COR'', kde znamená R' ’ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkanoyloxyskupinou se míní skupina -OCOR' ’ , kde znamená R’ ' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. AIkanoyloxymethylovou skupinou se míní skupina R''COzCHz, kde znamená R'’ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. A1koxymethy1ovou skupinou se míní skupina R''OCHz, kde znamená R’ ‘ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. AIkylsulfinylovou skupinou se míní skupina R· ' SO, kde znamená R' ' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. A1ky1su1fony1ovou skupinou se míní skupina R SOa, kde znamená R' ' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkylsulfonam idoskupinou , alkeny1 sulfonam idoskupinou a a1kinylsulfonam idoskupinou se míní skupina R''SOaNH-, kde znamená R' alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se Λ až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku. N-Alkylkarbamoylovou skupinou se míní skupina R’ ’ NHCO-, kde znamená R’ ’ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. N, N-di alky1karbamoy1ovou skupinou se míní skupina R’'R'NCO-, kde znamená R' 'alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž R' ’ a R' mají stejný nebo různý význam. Pokud je skupina symbolu X substituována, je s výhodou monosubstituována, disubstiuována nebo trisubstituována, přičemž je nej výhodněji monosubstituována. Je výhodné, aby alespoň jeden ze symbolů Ri a R4 znamenal atom vodíku a nejvýhodnější je, když oba tyto symboly znamenají atom vodíku. Je také výhodné, když X znamená fenylovou skupi nu, Z skupinu -NH- a n nulu.
Symbol Het znamená heterocyklus shora definovaný, který je popřípadě monosubst i tuován nebo d i subst i tuován skupinou Re, na atomu uhlíku nebo dusíku, popřípadě monosubstituován nebo disubstituován na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou
-N(RĎ)a nebo ORó, popřípadě monosubst i tuován nebo disubstituován na atomu uhlíku skupinou (C(R&)2)sOR6 nebo ( C( Rď ) 2) s N( Ró ) 2 či popřípadě monosubst i tuován nebo di subst i tuován na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0- nebo (C(R&)2)sO- (karbonylové nebo ketalové skupiny): v některých případech, kdy je skupina Het substituována -0- (karbonyl), může být karbonylová skupina hydratována. Skupina Het může být vázána na skupinu W když q znamená nulu, prostřednictvím atomu uhlíku na heterocyklickém kruhu, nebo když Het znamená dusík obsahující heterocykl ickou skupinu, která obsahuje také nasycenou vazbu mezi uhlíkem a dusíkem, může být taková heterocyk1 ická skupina vázána na uhlík prostřednictvím dusíku, když W znamená vazbu. Jestliže q znamená nulu a Het dusík obsahující heterocyklickou skupinu, která obsahuje také nenasycenou vazbu mezi uhlíkem a dusíkem, může být atom dusíku heterocyklické skupiny vázán na uhlík, jestliže W znamená vazbu a takový heterocyklus má pozitivní náboj. Jestliže je Het substituována skupinou Rď , může být susbtituent na atomu uhlíku kruhu nebo v případě dusík obsahující heterocyklické skupiny, která má také nasycenou vazbu mezi uhlíkem a dusíkem, může být takový dusík substituován skupinou Rt>, nebo v případě dusík obsahující heterocykl ické skupiny, která také obsahuje nenasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku může být takový atom dusíku substiuován skupinou Rď, přičemž v takovém případě má heterocyklus pozitivní náboj. Jakožto výhodná heterocyklická skupina se uvádějí skupina pyridinová, v poloze 2,6 di subst i tuovaná skup ina mor f o linová, v poloze 2,5 disubstituovaná skupina thiomorfolinová, v poloze 2 substituovaná skupina imidazolová, substituovaná
- 19 skupina thiazolová, skupina thiazolidinová, na atomu dusíku substituovaná skupina imidazolová, na atomu dusíku substituovaná skupina 1,4-piperazinová, na atomu dusíku substituovaná skupina pi peridinová, skupina dioxanová, 1,3-dioxolanová a na atomu dusíku substituovaná skupina pyrrolidinová.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku. V takovém případě zahrnují sloučeniny podle vynálezu jednotlivé své diastereomery, racemáty a jednotlivé R a S enantiomery. Některé sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb: v takovém případě zahrnují sloučeniny podle vynálezu všechny možné konfigurační izomery a směsi těchto izomerů.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) reaguje sloučenina obecného vzorce
R4 kde Ri , Gi, Gz , R4, Z, n a X mají shora uvedený význam, s dehydratačním činidlem, přičemž se převádí aminokarbonylová skupina na kyanoskupinu nebo
b) reaguje sloučenina obecného vzorce Ai - NH -Az nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce
Q - A3 kde znamená Q odstupující skupinu a Ai, Az a A3 mají takový význam, aby sloučeninou Ai - NAz A3 byla sloučenina o becného vzorce I nebo
c) reaguje sloučenina obecného vzorce
A4 - OH nebo její sul se sloučeninou obecného vzorce
Q - As kde Q má shora uvedený význam a A4 a As maj í takový význam, aby sloučeninou A4 - O - As byla sloučenina obecného vzorce I nebo
d) aduje se kyselina na sloučeninu obecného vzorce I, takže vznikne adiční sul s kyselinou.
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou objasněny na následujících schématech. Sloučeniny jsou označovány arabskými číslicemi stejně jako na schématech.
Způsob přípravy sloučenin a meziproduktů obecného vzorce 5 je popsána na schéma 1, přičemž Za n mají shora uvedený význam a X' znamená cyk1oalky1ovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo znamená skupinu pyri diny1ovou, pyrimidiny1ovou nebo fenylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxya1ky1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethy lovou, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupi nu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nit roskupinu, karboxyskupi nu, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou, thiofenoxyskupinu, ben zylovou skupinu, am inoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylam inoskupinu, benzylaminoskupinu, a1kanoy1am inoskupinu s 1 az atomy uhlíku, alkenoy1 am inoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
- 21 alkinoy1 aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu am inomethylovou, N-alky1 am inomethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminomethylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylam i noskupi nu: Ri' , Rz’ , R3’ a R4· znamenají vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, a 1 keny 1 oxyskupi nu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkiny1oxyskupi nu 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu halogenmethy1ovou, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, a1ky1thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu a 1 ky1 sulfiny1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alky1 sulfony1 ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1 sulfonam idoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupi nu, karboa1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, benzylovou skupinu, a1koxyaminoskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialky1 am inoskupi nu se 2 až 12 atomy uzhlíku, N,N-dialky1 am inoa1ky1ovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzyl am inoskupinu, N-a1kylkarbamoy1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku a N,N-dialkylkarbamoy1ovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku.
Podle reakčního schéma 1 se ester chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2 hydrolyzuje zásadou za získání karboxylové kyseliny obecného vzorce 3. Skupina karboxylové kyseliny obecného vzorce 3 se převádí na acy1 imidazolovou skupinu zahříváním s karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF) s následnou adicí amoniaku za získání amidu obecného vzorce 4. Dehydratací amidové funkční skupiny dehydratačním činidlem, jako je například trifluora- cetanhydrid v pyridinu nebo oxid fosforečný v inertním roz- pouštědle, se získají 3-kyanochinoliny obecného vzorce 5 podle vynálezu. Pokud má některý meziprodukt asymetrický atom uhlíku, může se používat jako racemát nebo jako jednotlivý R nebo S enantiomer a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. Estery chinolin-3-karboxy1ové kyseliny obecného vzorce 2, chinolin-3-karboxy1ové kyseliny obecného vzorce 3 a amidy chinolin-3-karboxy1ové kyseliny obecného vzorce 4, potřebné pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou již známy nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře (Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers Timothy J., Yeh Li An, J. Med. Chem. 36, str. 2828, 1993; Savini Luisa, Massarelli Paola, Pellerano Cesare, Bruni Giancarlo, Farmaco 48(6), str. 805, 1993; Ife Robert J., Brown Thomas H. , Keeling David J., Leach Colin, J. Med. Chem. 35, str. 3413, 1992; Hani fin J. William, Capuzzi Rosemary, Cohen
Elliott, J. Med. Chem. 12(5), str. 1096, 1969; Marecki Paul E., Bambury^Ronald'E., J. Pharm. Sci. 73(8), str. 1141, 1984: Pellerano Cesare, Savini Luisa, Massarelli Paola, Bruni Giancarlo, Fiaschi A.I., Farmaco 45(3), str. 269, 1990; Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm. Sci. 73(8), str. 114, 1984: zveřejněná světová přihláška vynálezu číslo WO 89/08105, americký patentový spis číslo US 4 343804 a 3 470186).
Schéma 1
1. terbonylďiimidazoL, DMF
2. NH3
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 12 je objasněn ve schéma 2, přičemž X, Z, n, Ri , Gi, G2 a R4 mají shora uvedený význam. Substituovaný anilin obecného vzorce 6 se zahřívá v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla s reakčním činidlem obecného vzorce 7 za získání meziproduktu obecného vzorce 8 v podobě směsi izomerů. Thermolýza sloučeniny obecného vzorce 8 ve vysoko vroucím rozpouštědle, jako je difenylether o teplotě varu 200 až 350 C, poskytuje 3-kyanochinoliny obecného vzorce 9; tyto meziprodukty mohou být také ve 4-hydroxychinoli nové tautomerní formě. V případě, kdy znamená R4 atom vodíku, mohou být meziprodukty obecného vzorce 9 připraveny jako směs dvou regi oizomerů. Tyto izomery se mohou dělit o sobě známým způsobem například frakční krystal izací nebo chromatografickými způsoby. Oddělené izomery se pak mohou převádět jednotlivě na sloučeniny podle vynálezu. Nebo se tyto izomery mohou oddělit v pozdějším stupni přípravy. Zahříváním sloučenin obecného vzorce 9 v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla s chloračním činidlem, jako je například oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný, se získají 4-chlor-3-kyanochinoliny obecného vzorce 10. Kondenzací sloučenin obecného vzorce 10 s nukleofilním aminovým, anilinovým, merkaptanovým, thiofenolovým, fenolovým nebo alkoholovým činidlem obecného vzorce 11 se získají 3-kyanochinoliny obecného vzorce 12; tato kondenzace se může urychlit zahřátím reakční směsi nebo použitím zásaditých katalyzátorů, jako například jsou tri alkyl aminy nebo hydrid sodný v inertním rozpouštědle a alkoxidy sodné nebo draselné v alkoholových rozpouštdlech. Pokud mají substituenty asymetrický atom uhlíku, mohou
- 24 se meziprodukty používat jako racemát nebo jako jednotlivé R nebo S enantiomery a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. Pokud mají substituenty několik asymetrických atomů uhlíku, mohou být obsaženy diastereoizomery; tyto diastereoizomery se mohou dělit o sobě známým způsobem například frakční krystalizací nebo chromato grafickými způsoby. V případě, kdy skupiny Ri , Gi, Ga a R4 obsahují primární nebo sekundární am inoskupiny, se tyto aminoskupiny mohou nejdříve chránit před reakcí se sloučeninou obecného vzorce 7. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terčbutoxykarbonylová ( BOO a benzy1oxykarbonylová (CBZ). Chránící skupina BOC se může odstraňovat z konečných produktů obecného vzorce 12 zpracováním kyselinou napříklajd tri f 1 uoroctovou, skupina CBZ se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případě, kdy skupiny Ri, Gi, Gz a R4 obsahují hydroxylové skupiny, se tyto hydroxylové skupiny mohou nejdříve chránit před reakcí se sloučeninou obecného vzorce 7. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč.-butyldimethylsilylová, tetrahydropyranylová nebo ben-
zylová. První dvě tyto chránící skupiny z konečných produktů obecného vzorce 12 například octovou nebo chlorovodíkovou, může odstraňovat katalytickou hydrogenací Schéma 2 c2h5o co2c2h5 11 7 CN Gv r4 6 Ri 0 PhOPh ' g/My 1 H se mohou odstraňovat zpracován í m kyše1 i nou skupina benzylová se Ri R4 H CO2C2H5 8 neboj POCI3YPCI5
R4
H-Z—(CH2)n —X n-butanol
R4
Meziprodukt obecného vzorce 15 (identický s meziproduktem obecného vzorce 9 ze schéma 2) se může připravovat způsobem podle schéma 3. Zahříváním substituovaného anilinu obecného vzorce 13 v přítomnosti di methy1formamiddimethy1 acetalu nebo v nepřítomnosti rozpouštědla poskytuje meziprodukty obecného vzorce 14. Reakci meziproduktů obecného vzorce 14 s lithiovým aniontem aceton itri 1u, připraveným za použití zásady, například n-butyl1 ithia v inertním rozpouštědle se získají 3-kyanochinoliny obecného vzorce 15 nebo jejich 3-kyano-4-hydroxychinolinové tautomery, které se mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu. V případě, kdy skupiny Ri , Gi, G2 a R4 obsahují primární nebo sekundární am inoskupiny, se tyto aminoskupiny mohou nejdříve chránit. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč.-butoxykarbony1ová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Chránící skupina BOC se může odstraňovat z konečných produktu obecného vzorce 15 zpracováním kyselinou například trif1uoroctovou, skupina CBZ se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případě, kdy skupiny Ri, Gi, G2 a R4 obsahují hydroxylové skupiny, se tyto hydroxylové skupiny mohou nejdříve chránit. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč .-butyldimethy1si 1ylová, tetrahydropyranylová nebo benzylová. První dvě tyto chránící skupiny se mohou odstraňovat z konečných produktů obecného vzorce 15 zpracováním kyselinou například octovou nebo chlorovodíkovou, skupina benzylová se může odstraňovat katalytickou hydrogenací
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 24 je objasněn ve schéma 4, přičemž Ri , Gz , R4 Z, n a X mají shora uvedený význam a Rio znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou isobutylovou skupinu), Rz‘ skupinu obecného vzorce
(C(R5)2)UX/ (C(R5b)v R5
(C(R5)2) (C(R5)2)
J-(CH2)
J-(CH2)
J-(CH2)s-= a Rď, R3, Rs, J, s, r, u a v mají shora uvedený význam. Podle reakčního schéma 4 se 4-chlor-3-kyano-6-nitrochinolin obecného vzorce 16 může nechávat reagovat s aminem nebo s anilinem obecného vzorce 17 při zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, butanol nebo methoxyethanol, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z skupinu -NH-. Reakce sloučeniny obecného vzorce 16 s merkaptanem nebo s thiofenolem obecného vzorce 18 v inertním rozpouštědle se muže provádět za použití zásady, například hydridu sodného, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom síry -SReakce sloučeniny obecného vzorce 16 s alkoholem nebo s fenolem obecného vzorce 19 v inertním rozpouštdle se může provádět za použití zásady, například hydridu sodného, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom kyslíku -0-. Sloučeniny obecného vzorce 20 se mohou redukovat za získání 6-amino-3-kyanochinolinu obecného vzorce 21 za použití redukčních činidel, jako je hydrosiřičitan sodný, ve dvoufázovém systému sestávajícím z tetrahydrofuranu a z vody v přítomnosti malého množství katalyzátoru přenosu fáze nebo za použití železa při udržování na teplotě zpětného toku v protických rozpouštědlech obsahujících kyselinu octovou nebo chlorid amonný. Acylací sloučeniny obecného vzorce 21 chloridem kyseliny obecného vzorce 22 nebo směsným anhydridem obecného vzorce 23 (který se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), v přítomnosti organické zásady, jako je pyridin, triethylamin, diisopropy1ethy1am in nebo N-methylmorfolin, se získají sloučeniny
- 28 podle vynálezu obecného vzorce 24. Pokud mají sloučeniny obecného vzorce 22 nebo 23 asymetrický atom uhlíku, mohou se používat jako racemát nebo jako jednotlivé R nebo S enantiomery a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. V případě, kdy skupina Ra' obsahuje primární nebo sekundární am inoskupiny, se tyto aminoskupiny mohou nejdříve chránit před vytvořením anhydridu nebo chloridu kyseliny. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč.-butoxykarbony1ová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Chránící skupina BOC se může odstraňovat z konečných produktu obecného vzorce 24 zpracováním kyselinou například trifluoroctovou, skupina CBZ se muže odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případě, kdy skupina Ra ’ obsahuje hydroxylové skupiny, se tyto hydroxylové skupiny mohou nejdříve chránit před vytvořením anhydřidu nebo chloridu kyseliny. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč .-butyldi methyl si lylová, tetrahydropyrany1ová nebo benzylová. První dvě tyto chránící skupiny se mohou odstraňovat z konečných produktu obecného vzorce 24 zpracováním kyselinou například octovou nebo chlorovodíkovou, skupina benzylová se muže odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy meziprodukty obecného vzorce 17, 18 nebo 19, ve kterých X obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny, může být nutné tyto skupiny chránit před reakcí se sloučeninou obecného vzorce 16. Používají se stejné skupiny chránící amin nebo alkohol, jako uvedeno shora a odstraňují se stejným způsobem, jako uvedeno shora pro sloučeniny obecného vzorce 24.
Schéma 4
H2N-(CH2)n-X (17) nebo
- 29 _______Fe
CH3CO2H, C2H5OH
Podobným způsobem jako podle schéma 4 se mohou meziprodukty obecného vzorce 25 převádět na sloučeniny obecného vzor ce 26 podle vynálezu.
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou potřebné urči té aminy. Některé reprezentativní aminy jsou uvedeny v seznamu A, přičemž Re, pa R mají shora uvedený význam. Tyto aminy jsou obchodně dostupné, jsou z chemické literatury známé nebo se mohou připravit jednoduchými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. V některých případech mají tyto aminy asymetrické atomy uhlíku; mohou se používat jako racemát nebo jako jednotlivý R nebo S enantiomer a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. Aminy ve všech schématech a jiné podobné aminy mají vždy obecný vzorec (R*)zNH, přičemž tento vzorec představuje primární i sekundární ami n .
Seznam A
Re · I I
NH /NH Re (C(R6)2)p Re
R6 'r. N-(C(R6)2)p —NH N-(C(R6)2)p —NH r6 R®
R6 Re Re
N-(C(R6)2)P —NH Re-O-(C(R6)2)f „ Re—N—(C(R6)2)f
A. Ví Re
Re-0-(C(R6>2)p — NH Re-O-fC^, Re N
I Ό >*6 w ^wv*6/2n ρθ J— (C(R6)2)p Re /UH <
R6-O-(C(R6)2)P —NH R6—N-(C(R6)2),
ReO'
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou potřebné určité alkoholy. Některé reprezentativní alkoholy jsou uvedeny v seznamu B, přičemž Re, p a R mají shora uvedený význam. Tyto alkoholy jsou obchodně dostupné, jsou z chemické literatury známé nebo se mohou připravit jednoduchými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. V některých případech mají tyto alkoholy asymetrické atomy uhlíku; mohou se používat jako race
- 31 mát nebo jako jednotlivý R nebo S enantiomer a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. Alkoholy ve všech schématech a jiné podobné alkoholy mají vždy obecný vzorec R'OH.
Seznam B r6
R6-OH ^-(C(R6)2)p-OH R6-O-(C(R6)2)ř-OH r6
R6-O-(C(R6)2)r
Y-OH
Re-O-ÍCÍR^^r
R6- N- (C(R^)r R6 \
OH
R6-N-(C(R6)2)r ' R6
R6-O-(C(R6)2)r
Y~OH r6-n-(c(r6)2);
h6
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou potřebné určité směsné anhydridy obecného vzorce 31, 43 a 38; připravují se podle schéma 5 až 6, přičemž Re, Rio, X, Z, n as mají shora uvedený význam. Symbol J’ znamená atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu tosylátovou (p-toluensulfonátovou) nebo mesylátovou (methansulfonátovou). Reakce sloučeniny obecného vzorce 27 s aminem podle seznamu A se provádí zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a délka zahřívání závisejí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 27. Delší doby zahřívání a vyšší teploty jsou nutné v případě, když s znamená větší číslo než 1. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 28 alkyl 1ithiovým reakčním
- 32 činidlem za ukončení reakce v prostředí oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 29. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 31 za použití reakčních činidel, jako jsou isobutylchloroformát v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrfouran, v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin. Tyto anhydridy se mohou používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu způsobem podle schéma 4. Reakce sloučeniny obecného vzorce 27 s alkoholem podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenuk1eofi 1ní zásady, jako je uhličitan draselný nebo česný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton nebo N,N-dimethylformamid. V některých případech se alkohol podle seznamu B může používat také jako reakční rozpouštědlo. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 32 alkyllithiovým reakčním činidlem za ukončéTíí reakce v prostředí suchého oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 33. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 34 za použití reakčních činidel, jako je isobuty1chloroformát, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrfouran, v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin. Tyto anhydridy se mohou používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu způsobem podle schéma 4.
Schéma 5 (Rj2NH
J (C(R6)2)S—~ H --------- (Rj2N—(C(R6)2)s—=—H 27 28 O
R10O-C 30
1. THF, n-BuLi Cl
---------- (Rj2N—(C(R6)2)s—=-CO2H -------
2. C02 THF,
N-methylmor^iolin zO (Rj2N—(C(R6)2)S—=-Cz ZO cP X0-Rio
R'OH
J'—(C(R6)2)s—= .THF, n-BuLi . C02
Ή --------K2CO3, aceton nebo
NaH, THF
R'O—(C(R6)2)S—==33
R’O—(C(R6)2)s-=-H co2h
O RioO“< 30
Cl
THF, N-methylmon· iolin<
zO R'O—(C(R6)2)S—=-< .0
A
Oz OR10 34
Jak je zřejmé ze schéma 6, přičemž Ri , Gz, R4, Ró, Rio, X, Z, n a s mají shora uvedený význam, se alkoholy obecného vzorce 35 mohou chránit terč .-butyldimethylsi 1ylovou chránící skupinou reakcí s odpovídajícím si 1y1 chior idem v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP). Získaný chráněný alkohol obecného vzorce 36 se převádí na acetylenové Grinardovo činidlo, které se jako takové udržuje v prostředí suchého oxidu uhličitého za získání karboxylové kyseliny obecného vzorce 37. Jak shora popsáno, převádí se tyto kyseliny na směsné anhydridy obecného vzorce 38, které reakcí se 6-am i no-3-kyanochinolinem obecného vzorce 39 poskytují sloučeniny obecného vzorce 40. V konečném stupni reakčního sledu se silylová chránící skupina odstraňuje zpracováním kyselinou v protické rozpouštědlové směsi za získání sloučenin obecného vzorce 41.
Schéma 6
HO—(C(R6)2)s......—=—H
CH2CI2, (C2H5)3, DMAP t-BuSi(CH3)2-O—(C(R6)2)S -=~ H
O .THF, MeMgBr >O THF, R10O-\
------------ t-BuSi(CH3)2-O—(C(R6)2)s.....— - < ---------- . CO2 OH N-methylmortyiolin '
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou připravovat způsobem podle schéma 7, přičemž Ri , Gz, R4, Ra, Rio, X> Z, n a s mají shora uvedený význam. Symbol J' znamená atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu tosylátovou nebo mesylátovou. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 42 alkyl 1 ithiovým reakčním činidlem za ukončení reakce při nízké teplotě v prostředí suchého oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 43. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 44 za použití reakčních činidel, jako je isobutylchloroformát v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrfouran, v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin. Tyto anhydridy se mohou používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu například reakcí se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 45 způsobem podle schémat. Reakce sloučeniny obecného vzorce 46 s alkoholem podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofi lni zásady, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformámid za získání sloučenin obecného vzorce 47. V ně
- 35 kterých případech se alkohol podle seznamu B může používat také jako reakční rozpouštědlo. Reakce sloučeniny obecného vzorce 46 s aminem podle seznamu A za získání sloučeniny obecného vzorce 48 se provádí zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a délka zahřívání závisejí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 46. Delší doby zahřívání a vyšší teploty jsou nutné v případě, když s znamená větší číslo než 1.
Schéma 7
J·---(CfRehk42
1. THF, n-BuLi
2. C02 zo c'
OH ‘Cl J1---(CÍRekV ZO —c' + .0
Oz ORW
R<
THF,
N-methylmor]' ιοΙίη,
R4
R<
Použitím podobných způsobů, jako jsou shora popsány, se může sloučenina obecného vzorce 45b převádět na sloučeninu obecného vzorce 47b nebo 48b.
47b
Jiné chloridy a anhydridy karboxylové kyseliny, potřebné pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu, se mohou připravovat podle schéma 8, přičemž Ró , R3, Rio. X, Z, J' , na s mají shora uvedený význam a Q’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Estery obecného vzorce 49, 53 nebo 57 se mohou hydrolyzovat zásadou, jako je například hydroxid barnatý, za získání odpovídajících kyselin obecného vzorce 50, 54 nebo 58. Tyto kyseliny se mohou převádět na odpovídající chloridy karboxy1ových kyselin obecného vzorce 51 nebo 56 použitím oxalylchloridu a jako katylzátoru N,N-dimethylformamidu v inertním rozpouštdle nebo na odpovídající směsné anhydridy obecného vzorce 55 nebo 59 použitím isobutylchloroformátu a organické zásady, jako je například N-methylmorfolin. Odstupjící skupina ve sloučeninách obecného vzorce 52 se může nahradit aminoskupinou podle seznamu A nebo alkoholovou skupinou podle seznamu B shora popsanými způsoby za získání meziproduktů obecného vzorce 57 a 53. Tyto chloridy karobxylových kyselin obecného vzorce 51 a 56 a tyto anhydridy obecného vzorce 55 a 59 se mohou používat pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu za použití způsobů podle shora uvedených schémat.
- 37 Schéma 8
R3 /C QQ
J·1—(Cfe^s^«3 49
Ba(OH)2 ethanol, H2O (COCI)2
0¾¾ DMF ( at)
Ba(OH)2
R3 C QQ •s R3 ethanol, H2O
ROH
K2CO3, aceton nebo
NaH, THF r3 c qh
R ' ©-( C R3
R3 C QQ r · e-( c r3 53
Cl
THF.
N-methylmor^olin or (COCI)2 CH2CI2, DMF (cat) z°x P 3 0 R3 'C C.
2=( O
R 1 ©-( C R3 r3 c o c i
R ' ©-( C (6^)/ R3
56
RnC QQ 4^(0(6^ R3 (R')2NH
Ro C QQ ( F^'N—( C (e^)' R3
Ba(OH)2 ethanol, H2O
Použitím stejného způsobu jako podle schéma 8 je možné připravovat analogické chloridy a anhydridy karboxylové kyselí, uvedené v seznamu C, přičemž Re, Ra, pas mají shora uvedený význam a G znamená skupinu vzorce \ \ />R10
Λ Cl nebo /7“ 0_Q^ o' o ° a A skupinu vzorce -N(R’ )z, -OR' nebo J’ , přičemž skupina -N(R’)z je odvozena od aminů podle schéma A, skupina -0R‘ je odvozena od alkoholu podle seznamu B a J’ je odstupující skupina shora definovaná. Použitím chloridů a anhydridů karboxylové kyseliny při způsobech podle shora uvedených schémat a za podmínek objasněných a doložených v příkladech praktického provedení se mohou připravovat mnohé sloučen iny-« podl e vynálezu.
Seznam C
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 62 a 63 se mohou připravovat podle schéma 9, přičemž Ri, G2 R4 , Re, R3 , Rio, X, Z, J’ , n a s mají shora uvedený význam. Reakce chloridu karboxylové kyseliny obecného vzorce 60 a 6-amino-3-kyanochinolinú obecného vzorce 61 za použití organické zásady v inertním rozpouštědle poskytuje sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 62. Reakce sloučeniny obecného vzorce 62 s alkoholem podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenuk1eofi 1ní zásady, jako je uhličitan draselný nebo česný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton nebo N, N-dimethylformamid, za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 63. V některých případech se alkohol podle seznamu B může používat také jako reakční rozpouštědlo. Reakce sloučeniny obecného vzorce 62 s aminem podle seznamu A za získání sloučeniny obecného vzorce 64 se provádí zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid. Teplota a délka zahřívání závisejí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 62. Delší doby zahřívání a vyšší reakční teploty jsou nutné v případě, když s znamená větší číslo než 1. Kromě toho použitím tohoto způsobu se chloridy a směsné anhydridy karboxylové kyseliny podle seznamu C mohou používat pro přípravu analogických sloučenin podle vyná1 ezu.
- 40 Schéma 9
ROH
K2CO3. acetom nebo NaH, THF
R'0—(C^h),
Použitím shora popsáných způsobu se mohou sloučeniny obecného vzorce 61b převádět na sloučeninu obecného vzorce 63b nebo 64b přes meziprodukty obecného vzorce 62b.
63b
Reakce sloučenin obecného vzorce 62 nebo 62b s dusík obsahující heterocyklickou sloučeninou HET, která obsahuje také nenasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku, se provádí varem pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 64c a 64d, přičemž sloučenina má pozitivní náboj. Proti iont J' se muže nahradit jakýmkoliv jiným farmaceuticky přijatelným aniontem za použití vhodné ionexové pryskyřice.
Některé sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat podle schéma 10, přičemž Ri, G2 , R3, R4, Re. Rio, X, Z, J' , n a r mají shora uvedený význam. Acetylenické alkoholy obecného vzorce 65 se mohou kopulovat s halogenidy, s mesyláty nebo s tosyláty obecného vzorce 66 za použití zásady, jako je hyd
- 42 rid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Získaný acetylen obecného vzorce 67 se zpracovává alkyl lithiovým činidlem při nízké teplotě. Následným udržováním reakčni směsi v prostředí oxidu uhličitého se získají karboxylové kyseliny obecného vzorce 68. Tyto kyseliny se nechávají reagovat se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 69 přes směsné anhydridy za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 70. Nebo se mohou připravovat meziprodukty obecného vzorce 67 z alkoholu obecného vzorce 71 zpracováním zásadou, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a přidáním acetylenu obecného vzorce 72, který má vhodnou odstupující skupinu. Podobným způsobem se aminoalkoholy obecného vzorce (Re)aN - (C(Ró)a)r - OH reakcí se sloučeninou obecného vzorce 72 a způsobem podle schéma 10 mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu obecného*vzorce (R6)2N—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r
- 43 Schéma 10
HO—(C(R6)2)r-=-H
1.THF, NaH — '...... — >
2. R6o—(CWA-J1
R6o—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r ΞΞΞ-Η ----67 2· C02
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r
OH
1. R10oX Cl
N-methyl mor^iolin
2.
THF, pyridine, nebo N-methylmorj^olin
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r
R6O—(C(R6)2)r-OH .THF, NaH ......- ' . J'—(C(R6)2)r—=—H
R6O—(C(R6)2)r-O~(C(Re)2)r—ΞΞΞ-Η
Použitím podobných způsobů, jako jsou shora popsány, se může sloučenina obecného vzorce 69b převádět na sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce 70b.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 76 a 77 se připravují podle schéma 11, přičemž Ri, R3» R4i Re 3 n mají shora uvedený význam a aminoskupina NH(R’’)z je volena ze souboru zahrnuj í c í ho skup i nu
Varem pod zpětným chladičem sloučeniny obecného vzorce 73 a 74 v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, se získá meziprodukt obecného vzorce 75, který může reagovat s aminem v ethanolu pod zpětným chladičem za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 76. Zpracováním meziproduktu obecného vzorce 75 nadbytkem alkoxidu sodného v inertním rozpouštědle nebo v rozpouštědle, od kterého je alkoxid odvozen, se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 77.
Schéma 11
R6OH or THF (R)2NH
Podobným způsobem, jako je shora popsáno, se mohou sloučeniny obecného vzorce 74b převádět na sloučeniny obecného vzorce 76b nebo 77b.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 83 se nohou připravovat podle schéma 12, přičemž Ri, Gz R4 , R&, R3 Rio, X, Z, n a r mají shora uvedený význam. Reakce merkaptokarboxylových kyselin obecného vzorce 78 s reakčními činidly obecného vzorce 79 poskytuje sloučeniny obecného vzorce 80. Sloučeniny obecného vzorce 80 se také mohou připravovat z merkaptanu obecného vzorce R3SH za použití merkaptokyseliny obecného vzorce 78, triethylaminu a 2,2’-dipyridyldisulfidu. Vytvořením směsného anhydridu se získá sloučenina obecného vzorce 81, která se kondenzuje se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 82 za získání sloučenin podle vynálezu.
Schéma 12 HS—(C(R6)2)r—COOH o2 h3c-s-sr3 79 or 2-,2Ó-dipyridyl disulfide, R3SH
78 O r,o°A THF, N-methylmor lolin^ THF, pyridin*· Et3N,THF K3s-s—(C(R6)2)r-O 80 Rl z-ÍC^Jn-X R3S-S—(CfRehX-C-O-^Rw + Ji 7 J 81 82 H \ ·* R3S S (C(R5)2)r R4
Podobným způsobem, jako je shora popsáno, se mohou sloučeniny obecného vzorce 82b převádět na sloučeniny obecného vzorce 83b.
83b
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 86 až 88 se mohou připravovat podle schéma 13, přičemž Ri, Gz R4, Rs, J' , X, Z a n mají shora uvedený význam a Q’ znamená skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku hydroxylovou nebo atom vodíku. Alkylace sloučeniny obecného vzorce 84 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 85 se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je N, N-dimethylformamid za použití zásady, jako je uhličitan draselný, za získání sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 86. Pokud znamená Q' alkoxyskupinu, může se esterová skupina hydrolyzovat za získání kyseliny použitím zásady, jako je hydroxid sodný v methanolu. Podobným způsobem za použití meziproduktu obecného vzorce 89 a 90 se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 87 a 88.
Schéma 13 + ΗχΑ o r5 84 R4 £ o R5 0 Ri Rs r4 86 ^(CH2)n-X r\g ,. r\i 4. Q'^O r4 87 r5 R5yVJ' Q,X% 89 z^(CH2)n-X X^CN k2co3 r DMF 15 z/(CH2)n-X Z ffY°H r, Γ«™--χ RsyVByÁJy® Rs GjAfV R< 88 Q'\^° Rsx^J-x/J' r5 90
Podobnými způsoby, jako je shora popsáno, se mohou slou čeniny obecného vzorce 85b převádět na sloučeniny obecného vzorce 86b až 88b.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 93 se mohou připravovat podle schéma 14, přičemž Ri, Ga, R4, Rs, X, Z a n mají shora uvedený význam. Rekce sloučeniny obecného vzorce 91 se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 92 se může provádět za použití nadbytku organické zásady, jako je triethylamin a v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 93.
Schéma 14
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 96 se mohou připravovat podle schéma 15, přičemž Ri, Gi, R4, Rs, Rb, W, Het, X, Z, k a n mají shora uvedený význam, Mitsunobovou rekcí fenolu obecného vzorce 94 a alkoholu obecného vzorce 95 v i nertním rozpouštědle. Nebo se Mitsunobova rekce může provádět za použití sloučeniny obecného vzorce 97 za získání sloučeniny obecného vzorce 98. Tato sloučenina se může převádět na sloučeninu obecného vzorce 96 způsobem podle schéma 4. Heterocyklická skupina se může zavádět do polohy 6 použitím odpovídající sloučeniny, ve které znamená Gi hydroxylovou skupinu a Gz je v poloze 7.
- 51 Schéma 15
2-(CH2)n-X
N=NI I 1· EtO2C CO;Et PPh3 „ Het-W-ťCÍRebk-n-^X^řK
2. Het-W-ÍCfR^k-O-HO γ N
9496
N=N 1· EtO2C CO2Et PPh3
2. Het-W-(C(R6)2)k-O-H
H2N-(CH2)n-X (17) nebo
HS-(CH2)n-X (18). NaH.THF nebo z^(CH2)n-X CN
HCHCHab-X (18). NaH.THF
Gi
Het-W-(C(Re)2)^0
Jsou možné manipulace s určitými funkčními skupinami, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu a kterých se může použít pro různé 3-kyanochinoliny jakožto meziprodukty jakož také pro konečné sloučeniny podle vynálezu. Tyto manipulace se týkají skupin symbolu Ri, Gi, Gz nebo R4, které jsou substituenty 3-kyanpchinolinů, jak je zřejmé ze shora uvedených schémat. Některé manipulace s těmito funkčními skupinami jsou dále popsány.
Jestliže znamená Ri, Gi, Gz nebo R4 nitroskupina, může se tato skupina převádět na aminoskupinu redukcí za použití jako redukčního činidla například železa v kyselině octové nebo katalytickou hydrogenací. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 aminoskupinu, může se tato aminoskupina převádět na odpovídající dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku alkylací alespoň dvěma ekvivalenty alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylací za použití aldehydu s 1 až 6 atomy uhlíku a redukčního činidla, jako je kyanoborhydrid. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 methoxyskupinu, může se tato skupina převádět na odpovídající hydroxylovou skupinu reakcí s demethylačním činidlem, jako je bromid boritý v inertním rozpouštědle nebo zahříváním s pyridiniumchloridem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 aminoskupinu, může se tato skupina převádět na alkylsulfonamidoskupinu, alkeny1sulfonamidoskupinu nebo alkinylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku reakcí alkylsulfonylchloridu, alkenylsulfonynchloridu nebo alkinylsulfonylchloridu v inertním rozpouštědle za použití zásaditého katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 aminoskupinu, může se tato skupina převádět na alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku alkylací jedním ekvivalentem alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylací za použití aldehydu s 1 až 6 atomy uhlíku a redukčního činidla, jako je kyanoborhydrid sodný, v protickém rozpouštědle, jako je voda nebo alkohol nebo jejich směsi. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato skupina převádět na odpovídající alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 hydroxyskupinu, může se tato skupina převádět na alkenoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem kyseliny karbo xylové v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 hydroxyskupinu, může se tato skupina převádět na alkinoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem kyseliny karboxylové v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 karboxyskupinu nebo karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, může se tato skupina převádět na hydroxymethylovou skupinu redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je borovodík, 1 ithiumborhydrid nebo 1 ithiumal uminiumhydrid, v inertním rozpouštědle; hydroxymethylová skupina jako taková se může převádět na odpovídající halogenmethylovou skupinu reakcí v inertním rozpouštědle s halogenačním reakčním činidlem, jako je bromid fosfority za získání bromomethylové skupiny nebo chlorid fosforečný za získání chlořmethylově skupiny. Hydroxymethylová skupina se může acylovat vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin, za získání sloučenin podle vynálezu s odpovídající alkanoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 halogenmethylovou skupinu, může se tato skupina převádět na aIkoxymethýlovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku vytěsněním atomu halogenu alkoxidem sodným v inertním rozpouštědle. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 halogenmethylovou skupinu, může se tato skupina převádět na aminomethylovou skupinu, N-alkylaminomethylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo N,N-dialkylaminomethylovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku vytěsněním atomu halogenu amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem v inertním rozpouštědle.
Kromě shora popsaných způsobů existují četné způsoby vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu, popsané v patentové literatuře. Jakkoliv tyto způsoby popisují způsob přípravy určitých chinazolinů, jsou použitelné také pro přípravu odpovídajícím způsobem substituovaných 3-kyanochinolinů. Takové způsoby jsou popsány ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33981 pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Ri, Gi, Ga nebo R4 znamenají alkoxyalkylaminoskupiny. Způsoby popsané ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33980 jsou vhodné pro přípravu 3-kyanochinol i nových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Ri, Gi, Ga nebo R4 znamenají aminoalkylalkoxyskupiny. Způsoby popsané ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33979 jsou vhodné pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Ri, Gi, Ga nebo R4 znamenají alkoxyalkylaminoskupiny. Způsoby popsané ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33978 jsou vhodné pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Ri, Gi, Ga nebo R4 znamenají aminoalkylaminoskupiny. Způsoby popsané ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33977 jsou vhodné pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Ri, Gi, Ga nebo R4 znamenají aminoalkylalkoxyskupiny. Ačkoli uvedené zveřejněné přihlášky vynálezu popisují sloučeniny, kde uvedená funkční skupina je zavedena do polohy 6 chinazolinů, může být stejné chemie použito k zavedení stejných skupin do poloh obsazených skupinami Ri, Gi, Ga nebo R4 sloučenin podle vynálezu.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny v řadě standardních farmakologických testů, které ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu mají významnou aktivitu jako inhibitory proteintyrosinkináz a jsou antiproliferativními činidly. Na základě aktivity prokázané standardními farmakologickými testovacími postupy, jsou proto sloučeniny podle vynálezu užitečnými antineoplastickými činidly. Testovací postupy a dosažené výsledky jsou popsány dále.
Inhibice receptoru kinázy epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor Receptor Kinase (EGF-R)) pomocí rekombinantního enzymu
Reprezentativní zkoušené sloučeniny se vyhodnocují z hlediska schopnosti inhibovat fosforylaci tyrosinového zbytku peptidového substrátu katalyzovanou receptorovou kinázou epidermálního růstového faktoru. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenci arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzymem použitým při tomto testu je His-značená cytoplasmická doména EGFR. Zkonstruoval se rekombinantní baculovirus (vHcEGFR52) obsahující EGFR cDNA kódující aminokyseliny 645 až 1186 předcházející Met-Ala-( His)e. Buňky Sf9 ve 100 mm destičkách se infikují v množství 10 pfu/buňku a buňky se sklidí 48 hodin po infikování. Připraví se cytoplasmový extrakt pomocí 1% Triton X-100 a vnese se na sloupec Ni-NTA. Po promytí sloupce 20 mM imidazolu se HcEGFR eluuje 250 mM imidazolu (v 50 mM mohohydrogenfosforečnanu sodného, hodnota pH 8,0, 300 mM chloridu sodného). Spojené frakce se dialyzují proti 10 nM HEPES, hodnota pH 7,0, 50 mM chloridu sodného, 10% glycerolu, 1 pg/ml antipainu a leupeptinu a 0, 1 mM Pefabloc SC. Protein se zmrazí ve směsi suchého ledu a methanolu a uloží se při teplotě -70 °C.
Z testovaných sloučenin se připravují 10 mg/ml zásobní roztoky ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Před testem ze zásobní roztoky zředí na 5Ó0 uM 100% DMSO a ředí se v řadě na žádané koncentrace pufrem HEPES (30 mM HEPES, hodnota pH 7,4.
Pro enzymovou reakci se vnese 10 μΐ každého inhibitoru (o různé koncentraci) do každého důlku 96 důlkové destičky. Přidá se 3 μΐ enzymu (1:10 zředění v 10 mM HEPES, hodnota pH 7,4 pro konečnou koncentraci 1=120). Nechá se v klidu po dobu 10 minut na ledu, přidá se 5 m 1 peptidu (80 mM konečná koncetrace) 10 Ml 4X pufru (tabulka A), 0,25 m1 33P-ATP a 12 yl vody. Reakce se nechá probíhat po dobu 90 minut při teplotě místnosti celý objem se nakape na P81 filtrační papír. Filtrační kotoučky se promyjí 2X s O, 5 % kyseliny fosforečné a radioaktivita se měří za použití kapalinového sci nt i 1ačního čítače.
Tabulka A
Reakční činidlo Konečná 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7,4) 12,5 mM 50 m1
10 mM Na3V04 50,0 uM 20 yl
1M MnClz 10, 0 mM 40 yl
ImM ATP 20,0 uM 80 Ml
33P-ATP 2,5 uCi 25 Ml
Inhibiční údaje reperezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I. ICso je koncentrace testované sloučeniny potřebná ke snížení celkového množství fosforylovaného substrátu o 50 %. Procento inhibice testované sloučeniny se stanoví pro nejméně tři různé koncentrace a hodnota IC50 se vyhodnocuje z křivky odezvy na koncentraci. Procento inhibice se vyhodnocuje podle vzorce:
% inhibice = 100-[CPM(drogy)/CPM(kontroly)1x 100 kde CPM(drogy) je v jednotkách čtení za minutu a je číslo vyjadřující množství značených ATP (g33P) začleněných do RR-SRC peptidového substrátu enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v přítomnosti testované sloučeniny měřené jako čtení ka- 57 -
palinového scint i 1ačního čítače. CPM(kontrola) je v jednotkách čtení za minutu a je to číslo vyjadřující množství značeného ATP(g-33P) do RR-SRC peptidového substrátu enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v nepřítomnosti testované sloučeniny měřené jako čtení kapalinového scintilačního čítače. Hoodnoty CPM se korigují na čtení pozadí způsobené ATP v nepřítomnosti enzymatické reakce. Hodnoty ICso v tabulce I jsou průměry jednotlivých stanovení.
Tabulka I (rekombinantní enzym)
Inhibice epidermového růstového receptoru kinázy
Sloučenina ICso Číslo testu
μΜ
72 0,0060 1
74 0,0100 1
75 0,0004 2
76 0,0100 2
77 0,0060 1
79 0,00036 3
82 0,0500 1
93 1,0000 1
95 1,0050 1
96 0,1000 1
108 0,0260 2
106 0,0130 2
107 0,5000 1
109 0,0070 2
89 0,0100 1
115 0,0050 1
91 0,0015 1
119 0,00005 1
103 0,0080 2
- 58 - ·; : : : ::.. : :
• ····· ♦ · · ♦ · ·
Inhibice epi tělové buněčné kinázy (ECK)
Pro standardní farmakologický test se biotinylovaný peptidový substrát nejdříve imobilizuje na neutravidinem povlečených mikrotitračních destičkách. Přidá se testovaná droga, epitelová buněčná kináza (ECK), Mg + + , vanadát sodný (proteintyrosinfosfatázový inhibitor) a vhodný pufr k udržení hodnoty pH (7,2) do mikrotitračních důlků obsahujících imobi1izovaný substrát. Přidá se ATP k iniciaci fosforylace. Po inkubaci se testovací destičky promyjí vhodným pufrem zanechávajícím fosforylováný peptid, který se vystaví působení křenové peroxidázové (HRP)-konjugované antifosfotyrosinové monoklonální protilátky. Destičky, zpracované protilátkou, se opět promyjí a aktivita HRP v jednotlivých důlcích se kvantifikuje jako reflexe stupně fosforylace substrátu. Tohoto rádiograficky neaktivního formátu se použije k identifikaci inhibitorů ECK aktivity tyrosínkinázy, kde ICso je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu z 50 %. Získané výsledky reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou v tabulce II. Několik údajů pro danou indikaci sloučeniny znamená, že byla testována něko1 ikrát.
Inhibice receptoru obsahujícího vloženou doménu kinázy (KDR; katalytická doména receptoru VEGF)
Při tomto standardním způsobu farmakologického testu se smísí protein KDR v přítomností nebo v nepřítomnosti inhibiční sloučeniny s peptidem substrátu určeného k fosforylaci (kopolymer glutamové kyseliny a tyrosinu, E:Y=4:1) a s jinými kofaktory, jako je Mg++ a vanadát sodný (inhibitor proteintyrosinfosfatázy) ve vhodném pufru k udržení hodnoty pH (7,2). K iniciaci fosforylace se přidá ATP a radioisotopem značená ATP (buď P33 nebo P33). Po inkubaci se kvantifikuje radioaktivní fosfát spojený s frakcí testované směsi nerozpustnou v kyselině jako odezva fosforylace substrátu. Tohoto radiak
- 59 - ·· :“::Z * • ····· · · · · · · tivního formátu se použije k identifikaci inhibitorů aktivity KDR tyrosinkinázy, přičemž IC50 je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu z 50 % . Získané výsledky reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou v tabulce II. Několik hodnot pro danou indikaci sloučeniny znamená, že byla testována několikrát.
Zkouška mitogenem aktivované proteinkinázy (MARK)
K vyhodnocení inhibitorů kinázy MAP (mitogenem aktivovaného proteinu) se použije standardního farmakolog ického dvousložkového testovacího způsobu, který měří fosforylaci serin/threoninového zbytku ve vhodné sekvenci v substrátu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti domnělého inhibitoru. Napřed se použije rekombinantní lidské MEK 1 (MAPKK) k aktivování rekombinantní lidské ERK-2 (MAPK) a aktivovaná MAPK (ERK) se ínkubuje se substrátem (peptid MBP nebo peptid MYC) v přítomnosti ATP, Mg+2 a značeného 33P ATP. Fosforylováný peptid se zachytí na fosfocelulózovém filtru P81 (papírový filtr nebo uložení na mikrotitrační destičce), promyje se a načítá se scintilačním způsobem.
Peptidové substráty, použité při tomto testu, jsou MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR) nebo syntetický Myc substrát, (KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA. Použité rekombinantní enzymy se připraví jako fuzní proteinmy GST lidské ERK-2 a lidské MEK-1. Vzorky inhibitoru se připraví jako 10X zásobní roztoky v 10% DMSO a použije se příslušného podílu k uvolnění buď 10 ug/ml pro jednobodovou skrinovaci dávku nebo 100, 10, 1 a 0,1 uM konečné koncentrace pro křivku závislostí odezvy na koncentraci. Konečné koncentrace DMSO jsou menší než nebo rovné 1 %.
Reakce probíhá v 50 mM kinázovém pufru o hodnotě pH 7,4 v reakčním objemu 50 ul. Vhodný objem kinázového pufru a vzorku inhibitoru se přidá do zkumvky. Dodá se příslušné zředění
- 60 enzymu na 2 až 5 ug rekombinantu MAPK (Erk) na zkumavku. Inhibitor se inkubuje s MAPK (Erk) po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Rekombinantní Mek (MAPKK) (0,5 aš 2,5 ug) nebo plně aktivovaný Mek (0,05 -0,1 jednotek) se přidá k aktivování Erk o a inkubuje se 30 minut při teplotě 30 C. Substrát a gama 33P ATP se přidají k dosažení konečné koncentrace 0,5 až 1 mM MBPP nebo 250 až 500 uM Myc; 0,2 až 0,5 uCi gama 33p ATP/zkumavka;
μΜ ATP konečná koncentrace. Vzorky se inkubují 30 minut při teplotě 30 Ca reakce se ukončí přísadou 25 pl ledově studené 10% DCA. Po vychlazení vzorků na ledě po dobu 30 minut, se 20 μ1 vzorku přenese na filtrační fotocelulozový papír P81 nebo na vhodnou MTP s vloženým filtrem P81. Filtrační papíry nebo MTP se promyjí dvakrát velkým množstvím 1% octové kyseliny a dvakrát vodou. Filtry a MTP se krátce osuší na vzduchu před přísadou zářiče a vzorky se načítají ve vhodém scintilačním čítači ke čtení izotopu 33P. Vzorky zahrnují pozitivní kontrolu (aktivovaný enzym plus substrát); prosté enzymové kontroly; prosté substrátové kontroly; vzorky s různou koncentrací domnělého inhibitoru; a vzorky se srovnávacími inhibitory (jiné účinné sloučeniny nebo nespecifické inhibitory jako staurosporin nebo K252 B).
Hodnoty se udávají jako cpm. Opakování se způměruje a koriguje se zřetelem na základ. Střední hodnoty se uvádějí v tabulce a vypočte se procento inhibice pro testovanou sloučeninu jako (korigovaná cpm kontroly - korigovaná cpm vzorku/kontroly) X 100 = % inhibice. Pokud se testuje několik koncentrací inhibitoru, stanovuje se hodnota IC50 (koncentrace, při které dochází k 50% inhibici) graficky, ze křivky s odezvou na dávku pro procento inhibice nebo vhodným počítačovým programem. Výsledky pro reprezentativní sloučeniny jsou uvedeny v tabulce II, přičemž se sloučeniny hodnotí vícekrát než jednou.
- 61 Tabulka II
Inhibice kinázové včleněné domény obsahující receptor (KDR), epitelovou buněčnou kinázu (Eck a mitogenem aktivovanou proteinkinázu (Mek-Erk)
Vzorek VEGF μΜ Eck μΜ Mek a Erk μΜ erbB2 % inh. 2 μg/ml
72 >41,724 > 100,0 96
74 >42,982 > 100,0 95
75 >37,284 100, 0
76 >40,617 > 100,0 96
77 >42,162 > 100,0 105
78 >21,269 40, 0 53
79 >38,610 80, 0
82 >1,8315 > 1,832 30, 0
85 >21,584 10, 0 87
4, 0
1,8
Inhibice růstu rakovinových buněk měřená počtem buněk
Buněčné linie lidského nádoru se nanesou do 96 důlkové destičky (250 μΐ/důlek, 1 aš 6 x 104 buněk/ml) v prostředí RPMI 1640, obsahujícím 5 % FBS (zárodečného hovězího séra). Dvacet hodin po nanesení na destičku se přidají testované sloučeniny v koncentracích 5 log (0,01 aš 100 mg/ml) nebo v nišších koncentracích pro mocněji působící sloučeniny. Po 48 hodinách vystavení testované sloučenině se buňky fixují trichloroctovou kyselinou a zabarví se Sulforhodaminem B. Po promytí trichloroctovou kyselinou se vázané barvivo šolubilizuje v 10 mM Tris bázi a stanovuje se optická hustota za poušití čítače destičky. Za podmínek testu je optická hustota úměrná počtu buněk na důlek. Stanovuje se hodnota IC50 (koncentrace, při které dochází k 50% inhibici růstu buněk) z růstu inhibičních křivek. Test podrobně popsal Philip Skehan a kol. (J.
- 62 Natl. Cane. Inst. 82, str. 1107 až 1112, 1990. Hodnoty jsou uvedeny v tabulce III. Informace o některých buněčných liniích použitých při tomto testu jsou dosažitelní v organizaci American Type Tissue Collection: Cell Linies and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8. vydání.
Tabulka III
Inhibice růstu rakov i nových buněk měřená počtem buněk
(ICsowg/ml)
Příklad MDAMB435 SW620 A431 SKBR3 3T3 HER2/3T3
85 27,600 17, 980 4, 910 1,740
75 0, 200 0, 500 0, 100 0, 040
74 3, 900 0, 600 0, 900 1,000
72 3, 500 0, 400 0, 900 0, 800
77 0, 100 0, 100 0, 030 0, 020
79 0, 3oo 0, 100 0, 040 0, 010
76 0, 284 0, 239 0, 050 0, 031
78 3, 194 >5,000 0, 369 1,495
91 1,830 1,730 0, 232 0, 181 2,87 0,375
89 2, 070 1,530 0, 245 0, 107 2,04 0,192
90 1,740 1,240 0, 234 0, 148 2,10 0,329
92 3, 320 2, 510 0, 283 0, 188 2,79 0,350
In vivo inhibice růstu lidských epidermoidních nádorů (A431)
BALB/c Nu/nu myší samice (Charles River, Wilmington, MA) se použije pro standardní testy in vivo. Lidské epidermoidní karcinomové buňky A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland it CRL-155) se nechají růst in vitro, jak shora popsáno. Jednotka 5 X 106 buněk se injektuje SC myši. Jakmile nádory dosáhnou hmotnosti 100 až 150 mg, rozdělí se myši na ošetřované skupiny (den nula). Myši se ošetřují IP nebo PO jednou denně v den 1, 5 a 9 nebo v den 1 až 10 po procesu klasifikace nádorů dávkami 80, 40 nebo 20 nebo 10 mg/kg/dávka hodnocené sloučeniny ve 0,2% Klucelu. Kontrolním
- 63 myším se nepodává žádná droga. Hmotnost nádoru se stanovuje každých sedm dní [(délka X šířka3)] a 28 dní po ukončení testu. Stanovuje se pro každou zkoušenou skupinu relativní růst nádoru (střední hmotnost nádoru v den 7, 14, 21 a 28 dělená střední hmotností nádoru v den nula). Procento T/C (nádor/kontrola) se stanovuje dělením relativního růstu nádoru ošetřované skupiny relativním růstem nádoru skupiny s plcebo a násobením stem. Sloučenina se považuje za účinnou, pokud procento T/C je významně menší než 100 %.
Schopnost sloučeniny podle příkladu 92 inhibovat růst lidských epidermoidních nádorů (A431 in vivo je doložena v tabulce IV.
Tabulka IV
In vivo inhibice růstu lidských epidermoidních nádorů (A431) myši ošetřované sloučeninou podle příkladu 92 a b c.d b c.d b c.d bc.d e ošetření den 7 X T/C den 14 X T/C den 20 X T/C den 28X T/C drogou og/kg/dávka
0,5X Hethocel 5,51 10,43 12,36 14,1810/10
0,4X Tveen 80 př, 92 (40 PO) 1,49 27x 1,58 15x 2,60 21x 6,22 445/5 př. 92 (10 PO) 3,94 72 10,41 100 14,76 119 22,51 1595/5
a) sloučenina se podává ode dne 1 po den 10 PO
- 64 b)
s. hm. nádoru v den 7, 14, 21, 28 relat. růst nádoru
s. hm. nádoru v den O relat. = relativní, s. hm. = střední hmotnost
c) relat. růst nádoru ošetřované skupiny % T/C = X 100 relat. růst nádoru skupiny placebo
d) statistická analýza (Studentův T-test) log relativní růst nádoru; χ znamená statisticky p <0,01) významné snížení relativního růstu nádoru ošetřované skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou placebo
e) S/T = tt přežilých/ti ošetřených v den + 28 po hodnocení
Jak je zřejmé z výsledů testu uvedených v tabulce IV, je sloučenina podle příkladu 92 účinným inhibitorem růstu nádoru in vivo při orálním podávání dávky 40 mg/kg.
Schopnost sloučeniny podle příkladu 89 inhibovat růst lidských epidermoidních nádorů (A431 in vivo je doložena v tabulce V.
Tabulka V
In vivo inhibice růstu lidských epidermoidních nádorů (A431) myši ošetřované sloučeninou podle příkladu 89
a b c.d b c.d b c.d b c.d e
ošetření drogou ag/kg/dávka den 7 '4 T/C den 14 X T/C den 21 4 T/C den 28 % T/C
0,5'4 Methocel 4,18 10,44 15,08 28,23 9/10
0,4'4 Tveen 80
Př. 89 (40 PO) 0,49 ilx 0,58 6x 3,11 21x 7,20 26» 5/5
př. 89 (10 PO) 2,09 50x 3,37 32 5,76 38* 7,24 26x 4/5
a) sloučenina se podává ode dne 1 po den 10 PO
b) s. hm. nádoru v den 7, 14, 21, 28 relat. růst nádoru =
s. hm. nádoru v den 0 re lat. = relativní, s. hm. = střední hmotnost
c) re lat. růst nádoru ošetřované skupiny % T/C = ------------------------------------------ X 100 re lat. růst nádoru skupiny placebo
d) statistická analýza (Studentův T-test) log relativní růst nádoru; χ znamená statisticky p <0,01) významné snížení relativního růstu nádoru ošetřované skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou placebo
e) S/T = # přežilých/ti ošetřených v den + 28 po hodnocení
- 66 Jak je zřejmé z výsledů testu uvedených v tabulce V, je sloučenina podle příkladu 89 účinným inhibitorem růstu nádoru in vivo při orálním podávání dávky 40 mg/kg a 10 mg/kg.
Na základě výsledků získaných s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu antineoplastickými účinnými látkami vhodnými pro ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů, které expresují EGFR, jako jsou neoplasmy prsu, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, jícnu, žaludku, střev, vaječníků nebo plic. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů l prsu, které expresují receptorový protein produkovaný erB2 (Her2)onkogenem. Vzhledem k dosaženým výsledkům se sloučeniny podle vynálezu hodí také k léčení polycystické ledvinové kinázy.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat jako takové nebo mohou být kombinovány s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči pro podávání. Jsou to například rozpouštědla, ředidla a podobné látky a mohou se podávat orálně ve formě tablet, kapslí, dispergovatelných prášků, granulí nebo suspensí obsahujících například přibližně 0,05 až 5 % suspenzačního činidla, sirupu obsahujícího například 20 až 50 % cukru, a elixírů obsahujících například 20 až 50 % ethanolu, nebo parenterálně ve formě sterilních injektovate1ných roztoků obsahujících 0,05 až 5 % suspenzační přísady v isotonickém mediu. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat například 0,05 až 90 % účinné látky v kombinaci s nosičem obvykleji hmotnostně 5 % až 60 %. (Procenta jsou míněna i nadále vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.)
Účinná dávka použité aktivní přísady se může měnit v závislosti na příslušné použité sloučenině, na způsobu podání
- 67 a na závažnosti léčeného stavu. Obecně se však dosahuje uspokojivých výsledků, jsou-li sloučeniny podle vynálezu podávány v denních dávkách 0,5 až 1000 mg/kg hmotnosti, vhodně v dělených dávkách dva až čtyřikrát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Celková denní dávka je 1 až 1000 mg, s výhodou 2 až 500 mg. Dávkovači forma, vhodná pro vnitřní použití, je 0,5 až 1000 mg účinné látky ve směsi s pevným nebo s kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovači režim může být nastaven k zajištění optimální terapeutické odezvy. Může se například podávat několik dělených dávek denně, nebo může být dávka poměrně snížena podle indikace terapeutického stavu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně i intravenozně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pevnými nosiči jsou škrob, laktóza, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, sacharóza a kaolin, a jako kapalné nosiče se uvádějí sterilní voda, polyethylenglykoly, ne iontová povrchově aktivní činidla a jedlé oleje, jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej podle povahy účinné látky a příslušné formy podání. Pro přípravu farmaceutických prostředků se mohou s výhodou použít běžně používané pomocné přísady, jako jsou ochucovadla, barviva, konzervační činidla a antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Pro snadnost přípravy a podávání jsou vhodnými farmaceutickými prostředky pevné prostředky, obzvláště tablety a kapsle s pevným nebo s kapalným obsahem. Přednost se dává orálnímu podání. V některých případech může být žádoucí podávat sloučeniny přímo do dýchacích cest ve formě aerosolu.
Sloučeniny podle vynálezu nohou být podávány také parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky a suspense těchto účinných látek v podobě volných zásad nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou připravovat ve vodě vhodně smí sené s povrchově aktivními činidly, jako je hydroxypropylcelulóza. Mohou se také připravovat disperze v glycerolu, v tekutých polyethylenových glykolech a v jejich směsi v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání mohou tyto prostředky obsahovat konzervační prostředky k zabránění růstu mikroorgan i smů.
Jako farmaceutické formy, vhodné pro injektování, se uvádějí sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky k příležitostné přípravě sterilních injektovate1ných roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být forma sterilní a musí být tekutá do té míry, aby byla injektovatelná. Musí být stálá za podmínek manipulace a skladování a musí být chráněna před znečištěním mikroorganismy, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační medium obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a tekutý polyethylenglykol, jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
K léčení rakoviny, se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s jinými protinádorovými látkami nebo s ozařováním. Tyto ostatní látky a ozařování se mohou používat současně nebo v rozdílnou dobu než sloučeniny podle vynálezu. Tyto kombinované terapie mohou vést k synergii a ke zlepšené účinnosti. Například sloučenin podle vynálezu je možno použít v kombinaci s účinnými látkami například ze souboru zahrnujícího mitotické inhibitory, jako je taxol nebo vinblastin; alkylační činidla, jako je cisplatin nebo cyklofosámid: antimetabolity, jako je 5-f 1 uorouraci 1„ nebo hydroxymočovina: DNA interkalátory, jako je adriamycin nebo bleomycin; topoisomerázové inhibitory jako je etoposid nebo kamptothecin: antiangiogenická činidla jako je angiostatin: a antiestrogeny, jako je tamoxi fen.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitri 1
Směs 30,2 g (245,2 mmol) 3-methoxyani 1 inu a 41,5 g (245,2 mmol) ethyl ( ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje 30 minut na teplotě 140 C v nepřítomnosti rozpouštědla. Do výsledného oleje se přidá 1200 ml Dowthermu. Roztok se udržuje za míchání 22 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexany. Pevná látka se překrystaluje z kyseliny octové a získá se 17 g 1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxochino1 in-3-karbonitri 1u: hmotové spektrum (elektrospre j , m/e) · M+H 200,9.
Příklad 2
1,4- Di hydro-7-methoxy-6-n i tro-4-oxochinoli n-3-karboni tri 1
Do suspenze 10 g 1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu ve 160 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové se přidá během tří hodin 6 g (74,9 mmol) dusičnanu amonného. Směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Přebytek anhydridu se odo straní při teplotě 45 C za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s 500 ml vody. Pevná látka se oddělí a promyje se vodou. Pevná látka se rozpustí v 1000 ml vroucí kyseliny octové a roztok se zpracuje odbarvovacím uhlím. Směs se zfiltruje a zkoncentruje se na objem 300 ml. Po vychladnutí se pevná látka oddělí a získá se 5,4 g 1,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxochinolin-3-karbonitrilu v podobě hnědé pevné látky:
- 70 hmotové spektrum (elektrosprej , m/e): M+H 246.
Příklad 3
4-Chioro-7-methoxy-6-ni troch!no1 in-3-karboni tr i 1
Směs 5,3 g (21,6 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxochinolin-3-karbonitrilu a 9 g (43,2 mmol) chloridu fosforečného se udržuje dvě hodiny na teplotě 165 °C. Směs se zředí hexany a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 700 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu, čímž se získají 5,2 g 4-chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zabarvené pevné látky.
Příklad 4
4-[(3-Bromofeny1lamino]-7-methoxy-6-ni trochinolin-3-karboni tri 1
Roztok 5,2 g (19,7 mmol) 4-chloro-7-methoxy-6-nitrochino1in-3-karbonitrilu a 3,7 g (21,7 mmol) 3-bromoanl1 inu ve 130 ml methoxyethanolu se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Pevná látka se promyje vodou a vysuší se na vzduchu. Pevná látka se chromatografuje na silikagelu s použitím systému chloroform/ethylacetát 9=1 jako elučního činidla. Rozpouštědlo se z frakcí produktu odstraní a získají se 1,2 g 4-[(3-bromofenyl) amino]-7-methoxy-6-nitrochinol in-3-karboni trilu v podobě žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 399,0, 402,0.
Příklad 5
6-Amino-4-[(3-bromofenyl) amino]-7-methoxychinolin-3-karbonitri 1
Směs 2,05 g (5,1 mmol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-7-melhoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 1,37 g (25,7 mmol) chloridu amonného a 0,86 g (15,4 mmol) práškovítého železa se míchá dvě hodiny pod zpětným chladičem ve směsi 26 ml vody a 26 ml methanolu. Směs se zředí ethylacetátem a horká směs se zfiltruje. Organická vrstva se z filtrátu oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s použitím systému chloroform/ethylacetát jako elučního činidla. Frakce produktu se spojí, čímž se získá 1,3 g 6-amino-4-[(3-bromofenyl) amino]-7-methoxychinolin-3-karbon itri 1u v podobě žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 369,1, 371,1.
Příklad 6
Ethylester 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny
V baňce se mechanicky míchá 4-nitroani1 in (60,O g, 0,435 mol) a ethyl ( ethoxymethylen)kyanoacetát (73,5 g, 0,435 mol). Směs se udržuje půl hodiny na teplotě 100 C, přičemž se roztaví a znovu ztuhne. Překrystaluje se 114 g surového produktu z dimethyl formámidu, čímž se získají 44,2 g žlutých krystalů s teplotou tání 227 až 228 C.
Příklad 7
1,4-Dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-karbonitri 1
Suspenze 25,0 g (95,8 mmol) ethylesteru 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny v 1,0 1 Dowthermu A se udržuje o
12,5 hodiny na teplotě 260 C v prostředí dusíku. Vychladlá suspenze se slije do 1,5 1 hexanu, produkt se oddělí, promyje se hexanem a horkým ethanolem a vysuší se ve vakuu. Získá se 18,7 g hnědé pevné látky. Analytický vzorek se získá překrystalováním ze systému dimethyl formámid/ethanol :
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 216.
Příklad 8
4-Chloro-6-mi trochi no1 in-3-karbonitri 1
Směs 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin3-karbonitri 1u a 160 ml oxychloridu fosforečného se udržuje pět a půl hodiny na teplotě zpětného toku. Oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se vlije na led a neutralizuje se hydrogenuhličitaném sodným. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu (50 °C). Získá se 33,5 g tříslově zbarvené pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 234.
Příklad 9
4-[(3-Bromofenyllamino]-6-mitrochinolin-3-karboni tri 1
Směs 17,0 g (73,1 mmol) 4-chloro-6-mitrochinolin-3-karbonitrilu a 15,1 g (87,7 mmol) 3-bromoani1 inu ve 425 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a těkavý materiál se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje s hexanem, produkt se oddělí a promyje se hexanem. Surový produkt se promyje vodou a vysuší se ve vakuu (60 °C). Získá se 22,5 g žluté pevné látky. Analytický vzorek se získá překrystalováním z ethylacetátu. Teplota tání je 258 až 259 C.
Příklad 10
6-Am i no-4-[(3-bromofeny1) amino]chi no1 in-3-karbon i tr i 1
Směs 4,00 g (10,8 mmol) 4-[(3-bromofenyl) amino]-6-nitrochinol in-3-karbonitrilu a 12,2 g (54,2 mmol) dihydrátu chlori- 73 -
du cínatého ve 160 ml ethanolu se održuje jeden a pul hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po vychladnutí na teplotu 25 C, se do směsi přidá ledová voda a hydrogenuhličitan sodný a směs se míchá po dobu dvou hodin. Extrakcí chloroformem, zpracováním prostředkem Darco, vysušenia (síranem hořečnatým) a odstraněním rozpouštědla se získá 3, 9 g hnědých krystalů: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e):M+H 339.
Příklad 11
4-[ ( 3, 4-D ibromofeny1) amino]-6-n i trochi noli n-3-karbon i tri 1
Směs 6,20 g (26,6 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-dibromoani1 inu ve 160 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného a těkavý materiál se odpaří. Zbytek se suspenduje s hexanem, oddělí se, promyje se hexanem a vysuší se. Nerozpustný materiál se opakovaně extrahuje vroucím ethylacetátem a roztok se zfiltruje přes silikagel. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3,80 g zelené pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 449.
Příklad 12
6-Am i no-4-[(3,4-dibromofeny1) am i nolchi nolin-3-karbon i tr i 1
Směs 4,90 g (10,9 mmol) 4-[(3,4-dibromofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a„ 12,4 g (54,7 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 200 ml ethanolu se udržuje jeden a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po vyo chladnutí na teplotu 25 C, se reakční směs zředí ledovou vodou, neutralizuje se hydrogenuhličitaném sodným a směs se míchá po dobu dvou hodin. Roztok se extrahuje chloroformem, zpracuje se prostředkem Darco, vysuší se (síranem hořečnatým)
- 74 a odpaří. Po vysušení ve vakuu (40 °C) se získá 1,25 g hnědé pevné látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 417, 419, 421.
Příklad 13
6-Ni tro-4-[(3-tri fluoromethylfenyl) amino1 chino1 in-3-karboni tri 1
Směs 10,6 g (45,7 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 8,82 (54,8 mmol) 3-(trifluoromethyl)ani 1 inu ve 270 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakčni směs se zředí ethanolem, neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Zbytek se suspenduje v hexanu, pevný podíl se oddělí, promyje se hexanem a vodou a vysuší se ve vakuu (60 C), čímž se získá 10,9 g žluté pevné látky. Překrystaluje se 2,00 g vzorku z ethanolu, čímž se získá 1,20 g jasně žluté pevné látky o teplotě tání 260 až 261 C.
Příkld 14
6-Am i no-4-[(3-trifloromethy1feny1) amino]chi noli n-3-karbon i tri 1
Směs 6,00 g (16,8 mmol) 6-nitro-4-[(3-trif1oromethylfenyl)aminolchinolin-3-karbonitrilu a 18,9 g (83,3 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 240 ml ethanolu se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po vychladnutí na o teplotu 25 C, se reakčni směs zředí ledovou vodou, neutralizuje se hydrogenuhličitaném sodným a směs se míchá po dobu dvou hodin. Produkt se extrahuje chloroformem, zpracuje se prostředkem Darco, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří. Zbytek se zfiltruje přes silikagel (10% methanol v chloroformu), odpaří se a vysuší ve vakuu (40 C) , čímž se získá 4,87 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): M+H 329.
Příklad 15
[4-(3-Bromofenylam ino)-3-kyanochi nolin-6-yl]amid 4-bromobut2-enové kyseliny
Roztok 1,65 g (0,01 mol) 4-bromokrotonové kyseliny (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52 str. 3167, 1930) v 15 ml dichloromethanu se zpracuje 1,74 ml (0,02 mol) oxalylchloridu a 1 kapkou N, N-dimethylformamidu. Po jedné hodině se rozpouštědla odstraní na rotační odparce. 4-Bromokrotonylchlorid se vyjme do 25 ml tetrahydrofuranu a přikape se 3,39 g 6-amino-4-(3-bromofenylami no)chinolin-3-karbonitrilu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Následně se přikape 1,92 ml (0,011 mol) diisopropylethyl am i nu. Po přidání 25 ml vody a 50 ml ethylacetátu se vrstvy oddělí. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přidá se do pevné látky ve vakuu. Pevná látka se digeruje jednu hodinu při teplotě zpětného toku ethylacetátem a za horka se od ethylacetátu odfiltruje. Získá se 3,31 g (68% výtěžek) [4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-bromobut-2-enové kyseliny.
Příklad 16
Ethylester 2-kyano-3-(2-methyl-4-nitrofenyl ) akrylové kyseliny
Směs 2-methyl-4-nitroani1 inu (38,0 g, 250 mmol), ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu (50,8 g, 300 mmol) a 200 ml toluenu se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se směsí 1:1 ether-hexan a zfiltruj.e se. Výsledná bílá pevná látka se promyje hexanetherovou směsí a vysuší se. Získá se 63,9 g ethylesteru 2-kyano-3-(2-methyl-4-nitrofenyl)akrylové kyseliny o teplotě tání 180 až 210 C.
Příklad 17
1,4-Dihydrochi no1in-8-methyl-6-nitro-3-karbonitri 1
Míchaná směs 64 g (230 mmol) ethylesteru 2-kyano-3-( 2methyl-4-nitrofenyl) akrylové kyseliny a 1,5 1 prostředku
Dowtherm A se udržuje 12 hodin na teplotě 260 °C, ochladí se, zředí se hexanem a zfiltruje se. Takto získaná šedá pevná látka se promyje hexanem a vysuší se. Získá se 51,5 g 1,4-dihydrochinolin-8-methy1 -6-nitro-3-karbonitri 1u o teplotě tání 295 až 305 °C.
Příklad 18
4-Chloro-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitri 1
Míchaná směs 1,4-dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-karbonitrilu (47 g, 200 mmol) a 200 ml oxychloridu fosforečného se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se smísí s methylenchloridem při teplotě 0 Ca zpracuje se suspenzí ledu a uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Roztok se vysuší a zkoncentruje se na objem 700 ml. Produkt se vysráží přísadou hexanu a ochladí se na teplotu 0 C. Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 41,6 g 4-chloro-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 19
4-[(3-Bromofenyl) amino]-8-methyl-6-ni trochi nolin-3-karboni tri 1
Míchaná směs 4-chloro-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu (14,8 g, 60 mmol), 3-bromoani1 inu (12,4 g, 72 mmol), pyridinhydrochloridu (6,93 g, 60 mmol) a 180 ml ethoxyethanolu se udržuje 1,5 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se,
vlije se do směsi vody a uhličitanu sodného k nastavení hodnoty pH na 8 až 9. Výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se, digeruje se ve vroucím etheru, vysuší se a získá se 22,6 g 4-[(3-bromofenyl) amino]-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu o teplotě tání 263 až 267 °C.
Pšíklad 20
4-[(3-Bromofeny1)-N-acetylam i no]- 8-methyl-6-n i trochinoli n-3karbon i tr i 1
Míchaná směs 4-[(3-bromofenyl) amino]-8-methyl-6-nitrochinol in-3-karbonitri 1u (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) dimethylaminopyridinu, 40 ml acetanhydridu a 80 ml pyridinu se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku a zkoncentruje se při teplotě 50 C ve vakuu. Zbytek se smísí s methylenchlori dem a 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Po filtraci přes cel lit se organická vrstva promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s použitím systému 1 % octové kyseliny v methylenchlor idu jako elučního činidla, čímž se získá 11,2 g jantarové skloviny. NMR (CDC13)d 2,29 (N-acetylová skupina).
Příklad 21
8-Bromomethyl-4-[(3-bromofenyl)-N-acetylamino]-6-nitrochino1 in-3- karbonitri 1
Míchaná směs 4-[(3-bromofenyl)-N-acetylamino]-8-methyl-6- n i trochi nol i n-3-karbon i tr i lu ('10,6 g, 25 mmol), N-bromosukcinimidu (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g dibenzoylperoxidu a 200 ml tetrachloromethanu se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, zpracuje se dalšími 0,30 g dibenzoylperoxidu a udržuje se další dvě a půl hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se, zředí se methylenchloridem a smísí se s vodným roz tokem siřiči tanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se postupně vodou, hydrogenuhliči taném sodným a vodou. Roztok se vysuší a odpaří se, čímž se získá 15 g 8-bromomethyl-4-[(3-bromofenyl1-N-acetylam ino]-6-ni trochino1in-3-karbonitrilu v podobě bílé pěny. NMR (CDCI3I d 5,19 (dd,CHzBr).
Příklad 22
4-[ ( 3-Bromofeny1) amino]-8-dimethylaminomethyl-6-ni trochino1in
-3-karbon i tr i 1
Do míchaného roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu (2,0 M; 115 ml; 230 mmol) se přidá během 15 minut při teplotě 0 °C roztok 8-bromomethyl-4-[(3-bromofenyl1 -N-acetylamino]-6-nitrochinolin-3-karbonitri 1u (11,6 g, 23 mmol) v 115 ml tetrahydrofuranu. Po ohřevu na teplotu 25 C se směs 2 hodiny míchá. tetrahydrofuranu se odpaří a zbytek se udržuje 1 hodinu pod zpětným chladičem ve 230 ml methanolu s 12,7 g (92 mmol) uhličitanu draselného. Směs se nechá vychladnout, nasytí se oxidem uhličitým a zkoncentruje se. Zbytek se rozdělí mezi methy lenchl or id a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu s použitím systému methylenchlorid/ethylacetát/methanol/triethylanid jako elučniho činidla, čímž se získá 6,0 g 4-[(3-bromofenyllamino]-8-methylaminomethyl-6-ni trochinolin-3 -karbon itri 1u v podobě žluté pevné látky o teplotě 223 až 226 o c.
Příklad 23
6-Amino-4-[(3-bromofeny1 lamino]-8-dimethylaminomethylchinolin3-karbon i tr i 1
Míchaná směs 4-[(3-bromofenyl1 amino]-8-dimethylaminomethyl-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu (5,98 g, 14,1 mmoll, železné- 79 -
ho prášku (2,76 g, 49 mgatomů) , kyseliny octové (5,67 ml, 99 mmol) a 70 ml methanolu se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku a methanol se odpaří. Zbytek se míchá 10 minut s vodou, oranžová sraženina se odfiltruje a promyje se 2% kyselinou octovou. Filtrát se alkalizuje na hodnotu pH 10 5N roztokem hydroxidu sodného. Výsledná sraženina se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol/triethylamin jako elučního činidla, čímž se získá 3,34 g jantarově zbarvené pevné látky; hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): H+H 396,2, 398,1.
Příklad 24
6-Amino-4-[(3-jodofenyl) amino]chino1 iη-3-karboni tri 1
Směs 6,70 g (16,1 mmol)4-[(3-jodofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 300 ml ethanolu a 18,2 g (80,5 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se zahřívá v prostředí dusíku. Po dvou hodinách se ohřev odstaví a přidá se ledová voda. Přidá se hydrogenuhličitan sodný k dosažení zásadité hodnoty pH, čímž vznikne hustá žlutá směs. Míchá se dvě a půl hodiny. Extrahuje se chloroformem, organický podíl se smísí s prostředkem Darco a zfiltruje se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu, čímž se získá 3,48 g 6-amino-4-[(3-jodofenyl) amino]chinolln-3-karbonitrilu v podobě žlutohnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 387,0.
Příklad 25
4-[(3-Jodofenyl) am i no]-6-n i trochi no1 i n-3-karbon i tr i 1
Směs 3,10 ml (25,7 mmol) 3-jodoani1 inu, 200 ml ethanolu a
5,00 g (21,4 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu se udržuje tři a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a alkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného. Rozpouštědla se odeženou a reakční směs se azeolropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem a pevná látka se oddělí. Vysuší se na vzduchu, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Pevná látka se vysuší ve vakuu a získá se 7,38 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 417,0.
Příklad 26
6-Amino-4-[(3-methylfenyl) amino]chino1 iη-3-karboni tri 1
Do baňky s kulatým dnem se v prostředí dusíku vnese 253 mg 10% palladia na uhlí a katalyzátor se překryje 140 ml ethanolu. Přidá se 2,49 g (8,18 mmol) 6-nitro-4-[(3-methylfenyl)aminoJchinolin-3-karbonitrilu a 640 μΐ (20,4 mmol) bezvodého hydrazinu. Směs se udržuje dvě hodiny a 15 minut na teplotě zpětného toku a za horka se zfiltruje přes celit. Rozpouštědlo se odežene, reakční směs se vysuší ve vakuu a získá se 2,455 g žlluté pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): m+H 275,2.
Příklad 27
- N i tro-4-[(3-methylfenyl) am i no]chi nolin-3-karboni tri 1 '1 Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 2,75 ml (25,7 mmol) 3-toluidinu se udržuje čtyři a půl hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se přidává nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Reakční směs se suspen- 81
duje v hexanu, pevná látka se oddělí a vysuší se na vzduchu. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Vaří se v ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a ziltruje se. Rozpouštědlo se odežene, pevná látka vysuší ve vakuu a získá se 4,82 g žllutooranžové pevné látky;
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 305,2.
Příklad 28
6-Amino-4-[(3-chlorofenyl) am inolehino1 in-3-karboni tri 1
Směs 6,30 g (19,4 mmol) 4-[(3-chlorofenyl) amino]-6-nitrochinol in-3-karbonitrilu, 300 ml ethanolu a 21,9 g (97 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po dvou a půl hodinách, přidá se ledová voda a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Míchá se dvě hodiny a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, rozpouštdlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 5,74 g žlutohnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 295,1, 297,1.
Příklad 29
- [ (3-Chlorofeny1) am i no]-6-ni tro-chi noli n-3-karboni tr i 1
Směs 10,0 g (42,9 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 260 ml ethanolu a 5,40 ml 3-chloroani1 inu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po čtyřech hodinách, směs se nechá vychladnout na teplotu 25 C, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí a vysuší na vzduchu, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se ve vroucím ethylacetá tu, smísí se s prostředkem Darco a ziltruje se. Rozpouštědlo se odežene, zbytek se vysuší ve vakuu a získá se 6,5 g žlluté pevné látky;
hmotové spektrum ( e1ektrosprej, m/e); M+H 325,0, 327,0.
Příklad 30
6-Amino-4-[ ( 3-methoxyfenyl) amino]chino1 iη-3-karbon i tri 1
Do baňky s kulatým dnem se v prostředí dusíku vnese 325 mg 10% palladia na uhlí a zalije se 165 ml ethanolu. Přidá se 3,29 g (10,3 mmol) 4-[(3-methoxyfenyl)amíno]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 800 μΐ bezvodého hydrazinu a zahřívá se pod zpětným chladičem. Po jeden a půl hodině se zfiltruje přes celit, rozpouštědlo se odežene, směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 2,876 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej; m/e): m+H 291,2.
Příklad 31
4-[(3-Methoxyfenyl) amino]-6-nitrochinolin-3-karboni tri 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,0 ml (26,0 mmol) m-anisidinu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po čtyřech a půl hodinách, směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědla se odežene a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem a krystaly se oddělí, promyjí se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se 5,94 g surového produktu ve 320 ml vroucího ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a zfiltruje se. Po odehnání rozpouštědla a vysušení ve vakuu se získá 5 g žluto-oranžové pevné látky; hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): M+H 291,1.
Příklad 32 6-Amino-4-[(3-chloro-4-f1uorofenyl) amino]chi nolin-3-karboni tr i 1
Směs 5,360 g (15,6 mmol) 4-[(3-chloro-4-fluorofenyl) amino] -6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 250 ml ethanolu a 17,67 g (78,2 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po jedné a půl hodině, přidá se ledová voda a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Míchá se dvě hodiny a extrahuje se chloroformem. Do dělicí nálevky se přidá solanka k lepšímu rozdělení vrstev. Organická vrstva se smísí s prostředkem Darco a vysuší se síranem sodným. Zfiltruje se, rozpouštědlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 4,460 g žlutohnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 312,9, 315,0.
Příklad 33
4-[(3-Chloro-4-fluorofenyl) amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitri 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nítrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,75 g (25,8 mmol) 3-chloro-4-fluoroanilinu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po třech a půl hodinách a přidá se nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve 250 ml vroucího ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a odfiltruje se. Po odehnání rozpouštědla se vysuší ve vakuu a získá se 6,036 g žlluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 343,1, 345,1.
Příklad 34
6-Am i no-4-[(4-bromofenyl) am i no]chi no1i n-3-karboni tri 1
Směs 3,10 g (8,40 mmol) 4-[(4-bromofenyl) amino]-6-nitrochinol in-3-karbonitrilu, 155 ml ethanolu a 9,47 g (42,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po čtyřech hodinách a přidá se ledová voda. Směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a míchá se dvě hodiny. Při stále zásadité reakci se směs extrahuje chloroformem, organická vrstva se smísí s prostředkem Darco a vysuší se síranem sodným, zflitruje se, rozpouštdlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 2,265 g žlutohnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 339,0, 341,0.
Příklad 35
4-[ ( 4-Bromofenyl) amino]-6-ni trochinolin-3-karboni tri 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 4,42 g (25,8 mmol) p-bromoani 1 inu se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí a vysuší, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se vaří v 1,4 1 ethylacetátu a bez dokonalého rozpuštění pevné látky se směs smísí se s prostředkem Darco a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se vysuší ve vakuu a získá se 3,524 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) : M+H 369,0, 370,9.
Příklad 36
6-Amino-4-[(3,4-di fluorofenyl) amino]chino1 iη-3-karboni tri 1
Směs 4,530 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-difluorofenyl)amino]-6nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 15,72 g (69,4 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po jeden a půl hodině, přidá se voda a směs se alkal izuje hydrogenuhliči taném sodným. Míchá se dvě hodiny a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se smísí s prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštdlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu, čímž se získá 3,660 g žlutozelené pevné látky·- hmotové spektrum ( elektrosprej , m/e) : M+H 297,1.
Příklad 37
4-[(3,4-Di fluorofenyl) amino]-6-ni trochinolin-3-karboni tri 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 250 ml ethanolu a 2,55 ml (25,8 mmol) 3,4-difluoroanilinu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se po třech a půl hodinách odstaví a přidá se nasycený roztok hydrogenuhli či tanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí a vysuší se na vzduchu. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se v ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a ziltruje se. Po odehnání rozpouštědla se vysuší ve vakuu a získá se 5,02 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 327,1.
Příklad 38
6-Amino-4-[(3-chloro-4-thiofenoxyfenyl) amino]chino1in-3-karboni tr i 1
Směs 6,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-chloro-4-thiofenoxyfenyDamino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 250 ml ethanolu a 17,66 g (78,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po dvou hodinách, přidá se velké množství ledové vody a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného. Míchá se dvě hodiny a při stále zásadité reakci se směs extrahuje chloroformem. Organická vrstva se smísí s prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštdlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu, čímž se získá 5,996 g žlutohnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 403,1, 405,1.
Příklad 39
4-[(3-Chloro-4-thi ofenoxyfeny1) am i no]-6-n i trochi noli n-3-karboni tr i 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 44chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 250 ml ethanolu a 6,07 g (25,6 mmol) 3-chloro-4-thiofenoxyani1 inu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se po osm hodinách odstaví a přidá se nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se téměř úplně ve 400 ml ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a ziltruje se. Rozpouštědlo se odežene, směs se vaří v hexanu k odstranění stop nadbytku anilinu, vysuší se ve vakuu a získá se 6,90 g červené pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 433,1, 435,1. '4
Příklad 40
6-Amino-4-[ ( 3-kyanofenyl) amino]chino1in-3-karboni tri 1
Do baňky s kulatým dnem se vnese v prostředí dusíku 100
- 87 mg 10% palladia na uhlí a přelije se 50 ml ethanolu. Přidá se 1,0Ó g (3,17 mmol) 4-[(3-kyanofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3karbonitrilu a 250 μΐ (7,39 mmol) bezvodého hydrazinu a směs se udržuje na teplotě zpětného toku. Ohřev se odstaví po dvou hodinách a směs se zfiltruje za horka přes celit. Rozpouštědlo se odežene, směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 887 mg žluté pevné látky; hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) ' M+H 286,2
Příklad 41
4-[(3-Kyanofenyl) amino]-6-ni trochinolin-3-karboni tri 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,04 g (25,8 mmol) 3-aminobenzonitrilu se udržuje na teplotě zpětného toku. Ohřev se po třech a půl hodinách odstaví a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědla se odeženou a směs se vysuší na vzduchu, suspenduje se s hexanem a pevná látka se oddělí. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Vyvaří se ve velkém objemu ethylacetátu, pevná látka se oddělí, vysuší se ve vakuu, čímž se získá 5,15 g žlutohnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 316,0.
Příklad 42
6-Ami no-4-[(3-ethinylfenyl) aminolehinolin-3-karbonitri 1
Směs 2,00 g (6,36 mmol) 4-[(3-ethinylfenyl) amino]-6-nitrochinol i n-3-karbon i tr i 1 u, 100 ml ethanolu a 7, 19 g (31,8 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se u.držuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po třech a půl hodinách a přidá se ledová voda. Směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a míchá se dvě hodiny. Extrahuje se chloroformem, organická vrstva se smísí s prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se, rozpouštdlo se
odežene a produkt se vysuší ve vakuu, čímž se získá 1,737 g žlutohnědé pevné látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 285,2.
Příklad 43
4- [ (3-Ethinylfeny1) am i no]-6-ni trochinoli n-3-karbon i tr i 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,82 g (32,60 mmol) 3-ethinylani1 i nu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se po třech a půl hodinách odstaví a přidává se nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného až do zásadité reakce. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanol em. Zbytek se suspenduje s hexanem a pevná látka se oddělí. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se v ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco, zfiltruje se, rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu. Získá se 4,544 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 315,1.
Příklad 44
4-[(3-Bromo-4-f1uorofeny1) am i no]-6-ni trochinoli n-3-karbon i tr i 1
Směs 3,8 g (16,33 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 3,7 g (20 mmol) 3-bromo-4-fluoroani1 inu ve 200 ml ethanolu se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje se hydrogenuhli či taném Rodným. Produkt se oddělí v podobě 6,5 g (71% výtěžek) světležluté pevné látky: ESMS m/z 387,3, 389,2 o teplotě tání 269 až 270 C (za rozkladu).
Příklad 45
6-Amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenyl) ami no]chinolin-3-karbonitri 1
- 89 Směs 8 g (20,67 mmol) 4-[(3-chloro-4-fluorofenyl) amino]6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 4 g (72,35 mmol) železného prášku a 8,9 g (165,3 mmol) chloridu amonného ve 240 ml methanolu a vody (2=1) se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zfiltruje za horka a promyje se methanolem a vodou. Produkt se vysráží z filtrátu během chladnutí. Pevná látka se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 5,8 g (79% výtěžek) žlutohnědé pevné látky.
ESMS m/z 356,8, 358,8 o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 46
4-[(3-Chloro-4-fluorofenylamino]-7-methoxy-6-ni trochi noli n3-karbon i tr i 1
Směs 4,4 g (16,7 mmol) 4-chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin3-karbonitri 1u a 2,67 g (18,3 mmol) 3-chloro-4-fluoroani1 inu ve 110 ml methoxyethanolu se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se zředí ethyl acetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu s použitím systému ethylacetát/ methanol jako elučního činidla a získají se 3 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej , m/e) : M+H 372,9.
Příklad 47
6-Am ino-4-(3-chloro-4-fluorofen^lamino)-7-methoxychinolin-3karboni trii
Směs 4,88 g (13 mmol) 4-[(3-chloro-4-fluorofenyl) amino]-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,2 g (97,5 mmol) chloridu amonného a 3,3 g (58,5 mmol) železa se míchá čtyři a půl hodiny při teplotě zpětného toku v 60 ml vody a 60 ml met
- 90 hanolu. Směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a zfiltruje se za horka. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická vrstva vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatograf i i na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol jako elučního činidla a získá se 3,88 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 343,4.
Příklad 48
- [ (3-Bromo-4-f1uorofenyl) am i no]-7-methoxy-6-n i trochi no1 i n-3karbonitri 1
Směs 3,52 g (9,7 mmol) 4-chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin3-karbonitrilu a 2,0 g (10,7 mmol) 3-bromo-4-fluoroani1 inu ve 150 ml methoxyethanolu se udržuje pět a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se zředí ethyl acetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, načež se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/ hexan jako elučního činidla a získá se 4-[ ( 3-bromo-4-f1uorofenyllamino]-7-methoxy-6-ni trochinoli n-3-karboni tri 1.
Příklad 49
6-Amino-4-(3-bromo-4-f1uorofenylamí no)-7-methoxychinolin-3karbonitril
Směs 2,9 g (6,95 mmol) 4-[( 3-bromo-4-f luorofenyl) amino] -7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 6,5 g (121,6 mmol) chloridu amonného a 4,05 g (73 mmol) železa v 50 ml vody a 50 ml methanolu se udržuje šest hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zředí horkým ethylacetátem a zfiltruje se za horka. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sod- 91 -
ného, organická vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol jako elučního činidla a získá se 2,11 g světležluté pevné látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 386,7 a 388,8.
Příklad 50
7-Ethoxy-4-hydroxychinolin-3-karbonitri 1
Směs 10 g (73 mmol) 3-ethoxyani1 inu a 12,3 g (73 mmol) ethyl (ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje v 90 ml prostředku Dowtherm sedm hodin ma teplotě 140 °C. Do této směsi se přidá 250 ml prostředku Dowtherm. Směs se míchá a udržuje se dvanáct hodin při teplotě zpětného toku za periodického oddestilování vyloučeného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a filtrací se získá 9,86 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): m+H 214,7.
Příklad 51
7-Ethoxy- 4-hydroxy- 6-n i troch i no1 i n- 3-karbon i tr i 1
Do suspense 5 g (23 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxychinolin-3- karbonitri 1u v 75 ml anhydridu kyseliny trifluorooctové se přidá během šesti hodin 5,5 g (69 mmol) dusičnanu anonného při teplotě místnosti. Nadbytek anhydridu se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 45 C. Zbnýtek se smísí se 300 ml vody. Pevná látka se oddělí a zpracuje se vroucím ethanolem, čímž se získá 3,68 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 259,8.
Příklad 52
4-Chioro-7-ethoxy-6-ni trochinoli n-3-karboni tr i 1
Směs 3,45 g ( 13 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitri 1u, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 2, 1 g béžové pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej , m/e) : M+H 277,7.
Příklad 53
4-[(3-Bromofeny1am i no)-7-ethoxy-6-n i trochinoli n-3-karbon i tr i 1
Směs 2,1 g (7,6 mmol) 4-chloro-7-ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 0,91 ml (8,3 mmol) 3-bromoani1 inu ve 100 ml ethanolu se udržuje čtyři a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakčni směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Ethanol se odstraní ve vakuu. Směs se zředí ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem sodným. Roztok se zkoncentruje, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Po vysušení se získá 2,6 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 412,8 a 414,9.
Příklad 54
6-Amino-4-(3-bromofenylamino)-7-ethoxychinolin-3-karboni tri 1
Směs 2,5 g (6 mmol) 4-[(3-bromofenyl) amino]-7-ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 2, 4 g (45 mmol) chloridu amon ného a 1,5 g (27 mmol) železa se míchá čtyři hodiny ve 40 ml vody a 40 ml methanolu pod zpětným chladičem. Směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a horká směs se zfiltruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Roztok se zkoncentruje a oddělí se 1,5 g béžové pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 382,8 a 384,8.
Příklad 55
8-Methoxy-4-hydroxy-6-ni trochinolin-3-karboni tri 1
Směs 12,6 g (75 mmol) 2-methoxy-4-nitroani 1 inu a 12,7 g (75 mmol) ethyl ( ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje na teplotě 120 C ve 100 ml prostředku Dowtherm přes noc a při teplotě 180 C po dobu dvacet hodin. Do této směsi se přidá 300 ml prostředku Dowtherm. Roztok se míchá a pod zpětným chladičem se udržuje dvanáct hodin v prostředí dusíku s periodickým oddest i 1ováním vyloučeného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a zfiltrací se získá 12 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrospre j , m/e)-· M+H 245,8.
Příklad 56
4-Chloro-8-methoxy-6-n i trochinoli n-3-karboni tri 1
Směs 4 g (16 mmol) 8-methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného se udržuje dvě a půl hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Po odstranění rozpouštědla se získá 2,05 g tříslo
- 94 vě zbarvené pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): h+H 263,7.
Příklad 57
6-Ni tro-4-(3-bromofenylami no)-8-methoxychinolin-3-karboni tri 1
Směs 1,9 g (7,6 mmol) 4-chloro-8-methoxy-6-nitrochinolin3-karbonitrilu a 0,86 ml (8,3 mmol) 3-bromoani1 inu v 95 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethanol se odstraní ve vakuu. Směs se zředí ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a vysuší se chloridem sodným. Roztok se zkoncentruje, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Po vysušení se získá 2,3 g žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej' m/e): m+H 398,8 a 400,8.
Příklad 58
6-Amino-4-(3-bromofenylamino)-8-methoxychinolin-3-karboni tri 1
Směs 2,15 g (5 mmol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 1,95 g (37,5 mmol) chloridu amonného a 1,26 g (22,5 mmol) železa se míchá tři hodiny ve 40 ml vody a 40 ml methanolu pod zpětným chladičem. Směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a horká směs se zfiltruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Roztok se zkoncentruje a oddělí se 0,43 g tmavožluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 368,9 a 370,9.
Příklad 59
4-Chlorobut-2-inová kyselina
Ve 40 ml tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku rozpustí propargyl chlorid (2 ml, 26,84 mmol) a ochladí se na teplotu -78 C. Po přidání n-buty11 ithia (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M v n-hexanu) se míchá patnáct minut a dvě hodiny se roztokem probublává při teplotě -78 C proud suchého oxidu uhličitého. Reakční roztok se zfiltruje a neutralizuje se 3,5 ml 10% kyseliny sírové. Po odpaření roztoku se zbytek extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem solanky a vysuší se síranem sodným. Po odpaření suchého etherového roztoku se získá 0,957 g (60 %) produktu v podobě oleje’ ESMS m/z 116,6 (M+H+).
Příklad 60
4-Dimethylaminobut-2-inová kysel ina n-Butyl1 ithium v hexanu (96 ml, 2,5 M v n-hexanu) se pomalu přidá dp 1-dimethylamino-2-propinu (20 g, 240 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá jedo nu hodinu při teplotě -78 C a přes noc se probublává suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší se ve vakuu, čímž se získá 15,6 g 4-dimethylaminobut-2-inové kyseliny: hmotové spektrum (m/e); M-H 126.
Příklad 61
Bis-(2-methoxyethy1)prop-2-inylamin
Propargylbrom id (17,8 g, 150 mmol) se přikape do směsí bis(-2-methoxyethy1) aminu (20 g, 150 mmol) a uhličitanu česného (49 g, 150 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasycenmém roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří a získá se 20 g bis-(2-methoxyethyl) prop-2-inylaminu: hmotové spektrum (m/e): M+H 172.
Příklad 62
4-[Bis-(2-methoxyethyl) am ino]but-2-i nová kysel i na n-Butyl1 ithium v hexanu (42 ml, 2,5 M v n-hexanu) se pomalu přidá do bis-(2-methoxyethyl)prop-2-inylaminu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C, pak se nechá přes noc probublávat suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 18 g 4-[bis-(2-methoxyethyl)amino]but-2-inové kyseliny: hmotové spektrum (m/e): M-H 214.
Příklad 63
1-Methyl-4-prop-2-inylpiperazin
Do směsi 1-methylpiperazinu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu česného (65 g, 200 mmol) ve 350 ml acetonu se přikape propargylbromid (23,8 g, 200 mmol). Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 7,5 g 1-methyl-4-prop-2-inylpiperazinu: hmotové spektrum (m/e): M+H 139.
Příklad 64
4-(4-Methyl piperazin-1-yl)but-2-inová kysel ina n-Butyl1 i thium v hexanu (17,2 ml, 2,5 M v n-hexanu) se pomalu přidá do 1-methyl-4-prop-2-inylpiperazinu (6,0 g, 43,5 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C a přes noc se probublává suchým oxidem uhličitým. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem,. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 7 g 4-(4-methylpiperazin-2-yl)but-2-inové kyseliny: hmotové spektrum (m/e): m-H 181.
Příklad 65 (2-Methoxyethyl)methylprop-2-inylamin
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) se při kape do směsi N-(2-methoxyethyl)methylaminu (20 g, 225 mmol) a uhličitanu česného (73 g, 225 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 14 g ( 2-methoxyethyl)methylprop-2-inylaminu: hmotové spektrum (m/e): M+H 127.,, Příklad 66
4-(2-Methoxyethyl)methy1 am inobut-2-inová kysel ina
Do ( 2-methoxyethyl)methylprop-2-inylaminu (12,0 g, 94,5
mmol) v 90 ml tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku pomalu přidá n-butyl1 ithium v hexanu (37,8 ml, 2,5 Μ v n-hexanu). Směs se míchá jednu hodinu při tepotě -78 °C a přes noc se probublává suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethy1acetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 15 g 4-(2-methoxyethyl)methylaminobut-2-i nové kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M-H 170.
Příklad 67
AIlylmethylprop-2-inylamin
PropargyIbromid (33,4 g, 281 mmol) se přikape do směsi isopropylmethylaminu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu česného (90 g, 281 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 4,6 g allylmethylprop-2-inylaminu: hmotové spektrum (m/e): m+H 110.
Příklad 68
4-( Al 1ylmethylam i no)but-2-inová kysel ina n-Butyl1 ithium v hexanu (16,4 ml, 2, 5 H v n-hexanu) se pomalu přidá do allylmethylprop-2-inylaminu (4,5 g, 46 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá o jednu hodinu při teplotě -78 C a přes noc se probublává suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v metha
- 99 nolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 4,1 g 4-(allylmethylamino)but-2-inové kyseliny: hmotové spektrum (m/e): m-H 152.
Příklad 69
4-Methoxymethoxybut-2-inová kysel i na
Do suspenze 8,2 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji ve 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě O °C za míchání v prostředí dusíku přikape během patnácti minut 10 g propargyl alkoholu. Směs se míchá dalších třice minut. Do míchané směsi se při teplotě 0 C přidá 15,8 g chloromethylmethyletheru. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se destiluje (35 až38 C, 0,532 kPa), čímž se získá 8,5 g tekutiny. Destilát se rozpustí ve 200 ml etheru. Roztok se míchá v prostředí dusíku, ochladí se na teplotu -78 °C a během 15 minut přidá 2,5 mol n-butyl1 ithia v hexanech. V míchání se pokračuje po dobu další jeden a půl hodiny. Suchý oxid uhličitý se vede nad povrchem míchané reakční směsi v prostředí dusíku přes noc při teplotě -78 °C až teplotě místnosti. Směs se vlije do směsi 14 ml kyseliny chlorovodíkové a 24 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje jednu hodinu na teplotě 100 C při 0,532 kPa, čímž se získá 10,4 g 4-methoxymethoxybut-2- i nové kyšelíny.
Příklad 70
4-Bromokrotonová kyselina
Způsobem podle Brauna (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, str. 3167, 1930) se ochladí 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mol) methyl -4-bromokrotonátu ve 32 ml ethanolu a 93 ml vody na -11 °C.
- 100 -
Reakčni směs se intenzivně míchá a po dávkách se přidá během jedné hodiny 15,77 g (0,05 mol) jemně práškovítého hydroxidu barnatého. V chlazení a v intenzivním míchání se pokračuje přibližně šestnáct hodin. Reakčni směs se extrahuje 100 ml etheru. Vodná vrstva se zpracuje 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mol) koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se extrahuje 3 až 100 ml dávkami etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí 50 ml solanky a vysuší se síranem sodným. Roztok se vyjme do oleje ve vakuu. Olej se vyjme přibližně 400 ml vroucího heptanu a zbude guma. Heptanový roztok se oddělí a odpaří se na 50 ml. Po vychladnutí se získá 3,46 g produktu.
Příklad 71
4-(2-Methoxyethoxy)but-2-inová kyselina
Do suspenze 6,04 g (151 mmol) 60% hydridu sodného ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C za míchání přikape během patnácti minut 10 g (131,4 mmol) 2-methoxyethanolu. Po jedné hodině se přikape 19,54 g (131,4 mmol) 80% propargylbromidu. Míchá se po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se destiluje o (48 až 51 C, 0,532 kPa), čímž se získá 11,4 g bezbarvé tekutiny. Destilát se rozpustí ve 250 ml etheru a ochladí se na o teplotu -78 C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během 15 minut přikape roztok 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5M n-butyl1 ithia v hexanech. Po jedné a půl hodině se nechá směsí probublávat suchý oxid uhličitý za pomalého ohřevu na teplotu místnosti. Reakčni směs se udržuje v prostředí oxidu uhličitého přes noc. Do směsi se přidá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a pevný chlorid sodný. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje jednu hodinu ve vakuu, čímž se získá 11,4 g 4-(2-methoxyethoxy)but-2-i nové kyseliny:
hmotové spektrum (eklektrosprej m/e, negative mode): M-H 156,8.
- 101 Příklad 72
[4-(3-Bromofenylam i no)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-(2-methoxy ethoxy)but-2-inové kyseliny
Do roztoku 0,56 g (3,54 mmol) 4-(2-methoxyethoxy)but-2inové kyseliny a 0,46 g (3,4 mmol) isobutylchloroformátu ve 12 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě O C za míchání 0,36 g (3,54 mmol) N-methylmorfolinu. Míchá se po dobu patnáct minut a přidá se 1,0 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]chinolin-3-karbonitrilu. Míchá se po dobu tří hodin při o teplotě 0 C a 17 hodin při teplotě místnosti a směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličutánu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatograf i í na silikagelu při použití směsi chloroformu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 0,53 g 4-[3-bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amidu 4-( 2-methoxyethoxy)but-2- i nové kyseliny v podobě žlutého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej , m/e) : M+H 480,9.
Příklad 73
4-( Methoxymethoxy)but-2-i nová kyše1 i na
Do suspenze 8,2 g (205 mmol) 60% hydridu sodného ve 271 o ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C za míchání přikape 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkoholu. Po třiceti minutách se přidá 15,8 g (196,2 mmol) chl orojnethyl methyl etheru. Po míchání přes víkend při teplotě místnosti se směs zfiltruje a rozpoušo tědlo se odstraní. Zbytek se destiluje (35 až 38 C, 0,532 kPa), čímž se získá 8,54 g bezbarvé tekutiny, která se rozpuso tí ve 200 ml etheru a ochladí se na teplotu -78 C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během patnácti minut přikape roztok 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5 M n-butyl1 i thia v hexa
102 nech. Po jeden a půl hodině se směsí probublává suchý oxid uhličitý za pomalého ohřevu na teplotu místnosti. Reakční směs se udržuje přes noc v prostředí oxidu uhličitého. Do směsi se přidá 14 ml kyseliny chlorovodíkové ve 24 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje ve vakuu, čímž se získá 10,4 g 4-( methoxymethoxy)but-2-i nové kyseliny jako kapaliny.
Příklad 74
[4 - ( 3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-methoxy methoxy)but-2-i nové kyseliny
Do roztoku 0,51 g (3,54 mmol) 4-(methoxymethoxy)but-2-inové kyseliny a 0,46 g (3,4 mmol) isobutylchloroformátu ve o ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě O C za míchání 0,36 g (3,54 mmol) N-methylmorfolinu. Po patnácti minutách se přidá 1,0 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]chino1in-3-karbonitrilu. Po tříhodinovém míchání pří teplotě místnosti se směs vlije do nasayceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Směs se extrahuje ethy1acetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografii na silikagelu při použití směsi chloroformu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 0,66 g Í4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-ylJamidu 4-methoxymethoxy)but-2-i nové kyseliny v podobě žlutého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e)= M+H 465,1, 467,0.
Příklad 75
N - [ 4- [ ( 3-Bromofenyl) aminol-3-kyano-6-chinolinyll-4-(bis-(2methoxyethyl) amino)-2-butinamid
Isobutylchloroformát (0,785 g, 5,75 mmol) se přikape do ledově studeného roztoku 4-(bis-methoxyethylamino)-2-butinové
- 103 -
kyseliny (1,9 g, 8,85 mmol) a N-methylmorfolinu (0,9386 g, 9,28 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Po třicetiminutovém míchání se přikape roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl) am i no]chinolin-3-karbonitrilu v 10 ml a pyridinu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 C. Reakce se ukončí ledovou vodou, reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a solanky a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje a čistí se bleskovou sloupcovou chromatografií. Frakce produktu se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,82 (35% výtěžek) světle hnědé pevné látky.
ESMS m/z 536,1, 538,1 (M+H+). Teplota tání 98 až 101 °C.
Příklad 76
N-[4-[(3-Bromofenyl) amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(N-methoxyethyl-N-methyl ami no)-2-butinamid
Isobutylchloroformát (0,785 g, 5,75 mmol) se přikape do ledově studeného roztoku 4-( N-methoxyethy1-N-methylamino)-2-butinové kyseliny (1,5 g, 8,84 mmol) a N-methylmorfolinu (1,36 g, 13,3 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Po třiceti minutovém míchání se přikape roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-am i no-4-[ ( 3-bromofenyl)-amino]chinolin-3-karbon itrilu o v 15 ml pyridinu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 C. Reakce se ukončí ledovou vodou, reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a solanky a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje a čistí se bleskovou sloupcovou chromatografií. Frakce produktu se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,32 (15% výtžek) rudohnědé pevné látky.
ESMS m/z 492,0, 494,0 (M+H+). Teplota tání 95 C (za rozkladu).
104
Příklad 77
N-[4-[(3-Bromofenyllamino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(N-allyl-Nmethylamino)-2-butinamid
Isobutylchloroformát (0,785 g, 5,75 mmol) se přikape do ledově studeného roztoku 4-(N-al1y1 -N-methylami no)-2-butinové kyseliny (1,4 g, 8,84 mmol) a N-methylmorfolinu (0,94 g, 9,3 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Po třiceti minutovém míchání se přikape roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino4-[ ( 3-bromofeny1) am i no]chinolin-3-karbonitrilu v 15 ml pyridio nu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 C. Reakce se ukončí ledovou vodou, reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a solanky a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje a čistí se bleskovou sloupcovou chromatografii. Frakce produktu se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,60 g (29% výtěžek) hnědé pevné látky, o ESMS m/z 474,4, 476,4 (M+H+). Teplota tání 133 až 135 C.
Příklad 78
[ 4-[ ( 3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yllamid 1-methyl 1,2,5, 6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny
Roztok 1 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)aminoJ-chinolin-3-karbonitrilu a 1,9 g (14,7 mmol) di isopropylethyl aminu se míchá v 19 ml tetrahydrofuranu a po částech se přidá při teplotě 0 C pevný hydrochlorid N-methyl-1,2,5,6-tetrahydronikotinylchloridu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti, směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethyl acetátem. Roztok se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát, čímž se získá 0,92 g žlutého prášku:
105 hmotové spektrum (elektrosprej , m/e): M+H 462,4, 464,4
Příklad 79
[(4-(3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-((2S)-2methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-but-2-inové kyseliny
Do ledově chladného roztoku 1,46 g (7,40 mmol) 4-((23)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-but-2-inové kyseliny v 85 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku se přidá 0,897 g (8,88 mmol) N-methylmorfolinu a 0,811' g (5,92 mmol) isobutylchloroformátu. Míchá se po dobu třicet hodin a za studená se přikape roztok 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofeny)aminoJchino1 in-3-karboni trilu v 8 ml pyridinu. Reakční směs se pomalu během tří hodin zahřeje na teplotu 25 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody, přidá se hydrogenuhličitan sodný a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu (10 % methanolu v ethylacetátu). Výtěžek je 0,560 g [(4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-ylamid 4- (( 2S)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)but-2-inové kyseliny v podobě hnědé pěny: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 518,0, 520,0.
Příklad 80
4-((28)-2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)butinová kyselina
Roztok butyl lithia v hexanu (35,9 mmol) se přidá během deseti minut do roztoku 5,49 g (35,9 mmol) (2S)-2-methoxymethyl- 1-prop-2-inylpyrrolidinu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C v prostředí dusíku. Po jednohodinovém míchání za studená se roztok probublává oxidem uhličitým při pomalém ohřívání na teplotu 25 °C. Míchá se přes noc, načež se přidá 100 ml vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se vyhodí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví 20% kyselí
- 106 nou sírovou na 7 a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se suspenduje s methanolem a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7,06 g (4-((2S)-2-methoxymethylpyrrolidiη-1 -y1) but inové kyseliny v podobě hnědé pěny: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 198,0.
Příklad 81 (2S)-2-Methoxymethyl-1-prop-2-inylpyrrolidin
Směs 4,82 g (41,9 mmol) S-2-( methoxymethyl) pyrrolidinu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu česného a 5,00 g (41,9 mmol) propargylbromidu v 80 ml acetonu se míchá při teplotě 25 C přes noc. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se zředí malým množstvím vody a nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se etherem. Extrakt se zpracuje prostředkem Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 5,93 g (2S)-2-methoxymethyl-1-prop-2-iynylpyrrolidin v podobě žlUto-oranžového oleje: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): 153,8.
Příklad 82
[4-(3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-(1,4-dioxa8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inové kyseliny
Do ledově studeného roztoku 1,75 g (7,78 mmol) 4-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ionvé kyseliny ve 100 ml tetrahydrof uranu v prostředí dusíku se přidá 0,942 g (9,33 mmol) N-methylmorfolinu a následně 0,852 g (6,22 mmol) isobutylchloroformátu. Míchá se po dobu třicet minut za studená a přikape se roztok 1,05 g (3,11 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)aminochinolin-3-karbonitrilu v 8 ml pyridinu. Míchá se po dobu pěti hodin za studená a reakční směs se vlije do směsi ledové vody a nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Směs se ex- 107 trahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší a odpaří. Chromatograf i í zbytku na silikagelu (20 % methanolu v ethylacetátu) se získá 0,590 g [4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inové kyseliny v podobě hnědé pěny: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 546,0, 548,1.
Příklad 83
4-( 1,4-Dioxa-8-azaspirot 4,5]dec-8-y1) but-2-inová kysel ina n-Butyl1 ithium v hexanu (55,8 mmol) se přikape do roztoku 10,1 g (55,8 mmol) 3-(1,4-dioxa-8-azaspirot4,51dec-8-yl)but-2inu ve 185 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C v prostředí dusíku Po jednohodinovém míchání se při teplotě -78 C se probublává roztokem oxid uhličitý při pomalém ohřevu na teplotu 25 °C. Po míchání přes noc se reakční směs zředí 100 ml vody, extrahuje se ethylacetátem a extrakty se vyhodí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 6 2M klyse linou sírovou a směs se odpaří. Zbytek se suspenduje s methanolem a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4,5 g 4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inové kyseliny v podobě hnědé amorfní pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 225,8.
Příklad 84
3-(1,4-Di oxa-8-azaspirot 4,5]dec-8-yl)but-2-in
Směs 10,0 g (69,9 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu, 22,8 g (69,9 mmol) uhličitanu česného a 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromidu ve 165 ml acetonu se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Přidá se malé množství vody a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zbytek se extrahuje etherem. Etherové extrakty se zpracují prostředkem Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 10,8 g 3-(1,4-dioxa-8-azaspirot 4,5]dec-8-yl) but-2-in v podobě oranžového oleje:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 181,8.
Příklad 85
[ 4 - (3-Bromofenylamino)-6 - ( 2-ethoxy-3, 4-dioxocyklobut- 1-enylamino)chinolin-3-karboni tri 1
Směs 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-(3-chlorofenylamino)chinolin-3-karbonitrilu, 20 ml ethanolu a 0,873 ml (5,90 mmol) 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po čtyřech hodinách se ohřev odstaví, směs se nechá vychladnout na teplotu 25 C a míchá se přes noc. Roztok se dekantuje a rozpouštědlo se odžene. Přidá se ether ke krystalizaci, pevné látky se oddělí a vysuší se. Vaří se v ethylacetátu k odstranění cyklobutenové výchozí látky. Vysuší se ve vakuu, čímž se získá 249 mg žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 463,2.
Příklad 86
4-(4-Chloro-2-fluorofenylamino)-6, 7-dimethoxychinolin-3karbonitri 1
Směs 2,0 g 4-chloro-6, 7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 1,46 g 4-chloro-2-fluoroani1 inu, 0,925 g pyridinhydrochloridu a 125 ml ethoxyethanolu se míchá jednu hodinu v prostředí dusíku při teplotě zpětného toku. Směs se ochladí a přidá se do 1000 ml vody. Do směsi se přidá uhličitan sodný do hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 2,61 g 5-(4-chloro-2-£luorofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 139 až 141 °C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 357,9.
- 109 Příklad 87
4-(4-Chloro-2-f1uorofenylamino)-6,7-dihydroxychinolin-3karbonitril
Směs 0,358 g 4-(4-chloro-2-fluorofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitri lu a 3-pyridinhydrochloridu se míchá o dvacet minut v prostředí dusíku při teplotě 210 až 220 C. Směs se ochladí a přidá se do 50 ml 3% roztoku hydroxidu amonného. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,302 g 4-(4-chloro-2-fluorofenylamíno)-6,7-dihydroxychinolin-3-karboni trilu v podobě pevné látky o teplotě tání 270 až 272 C hmotové spektrum (EI,m/e): M 329,0363.
Příklad 88
4-(4-Chloro-2-fluorofenylamíno)-6-methoxy-7-(2-pyridin-4-yl ethoxy)chinolin-3-karbonitri 1
Do roztoku 0,655 g trifenylfosfinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikape 0,348 mg diethylazodikarboxylátu. Roztok se míchá jednu minutu a přidá se do směsi 0,330 g 4-(4-chloro-2fluorofenylamino)-6,7-dihydroxychinolin-3-karbonitrilu a 0,500 g 2-( 4-pyridyl)ethanolu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a přidá se 10 ml methanolu.
Do roztoku 0,655 g tri feny1f osfinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikape 0,348 mg diethylazodikarboxylátu. Roztok se míchá jednu minutu a přidá se do shora uvedené směsi. Směs se míchá přes noc a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím systému 5 % methanolu v dichloromethanu jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní z frakcí, čímž se získá 0,034 g 4- (4-chloro-2-fluorofenylamíno)-6-methoxy-7-(2-pyri din-4-yl-ethoxy)chinolin-3-karbonitri lu
- no v podobě bílého vosku: hmotové spektrum (El, m/e): H 448,1104. Regiochemie byla určena nepochybně analysou NMR (Proton, DQF-COSY, NOESY. (1H13C)-HMQC, (1H13C)-HMBC, (*H15N)-HMBC.
Příklad 89
[4-(3-Ch1oro-4-f1uorofeny1amino)- 3 -kyano- 7 -methoxych inolin-6-yl]am iddihydrochior id 4-[ ( 2-methoxyethyl)methylamino]but-2-enové kyseliny
Do míchaného roztoku 1,2 g (3,5 mmol) 6-amino-4-(3-chloro4-fluorofenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a O,52 g (4,0 mmol) di isopropylethylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C se přidá roztok 4-bromokrotonylchlorIdu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se přidá 1,87 (21 mmol) 2-
-methoxyethy1methy1am inu. Po jedné hodině při teplotě místnosti se směs vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se suší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatograf i í na silkagelu. Produkt se eluuje systémem ethylacetát/ methanol/triethylamin 40:8=1, čímž se získá 0,87 g volné zásady. Zásada se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a přidá se 10 ml roztoku hydrogenchloridu v etheru. Pevná látka se oddělí, čímž se získá 1,02 g [4-(3-chloro-4-f1uorofeny1amino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amiddihydrochlorid 4-[(2-methoxyethyl) methylamino]but-2-enové kyseliny v podobě žlutého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 498,0, (M+2H)+2 248,5.
Příklad 90
[4-(3-Chloro-4- f1uorofenylami no)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amiddihydrochlorid (S)-4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)but-2-enové kyše1 i ny
Způsobem podle příkladu 89 se převede 1,2 g (3,5 mmol) 6-a-Ill mino-4-( 3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxychinolin-3-kar bonitrilu a 2,4 g (21 mmol) (S)-(+)-(2-methoxymethyl) pyrrolidinu na 1,5 g [4-( 3-chloro-4-f1uorofeny1amino)-3-kyano-7-methoxychinoli n-6-yl1 am iddihydrochiorid (S)-4-(2-methoxymethyl pyrrolidin-1-yl)but-2-enové kyseliny v podobě žlutého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej m/e: M+H 524,0 (M + 2H)+2 262,4. Tato reakce se může provést také s (R)-(-)-2-( methoxymethyl pyrrolidinem nebo s racemickým 2-( methoxymethyl) pyrrolidinem za získání R-enantiomeru nebo racemátu.
Příklad 91
[4-(3-Chloro-4-f1uorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amidhydrochlorid 4-(3-hydroxymethylpiperidin-1-yl )but-2-enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 89 se 1,1 g (3,2 mmol) 6-amino-4- ( 3-chloro-4-fluorofenylaminoo)-7-methoxychinolin-3-karboni t rilu a 2,2 g (19,2 mmol) 3-hydroxymethylpiperidin převádí na 0,76 gg titulní sloučeniny, získané v podobě žlutého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e: m+H 524,0, (M+2H)+2 262,3.
Příklad 92
[4- ( 3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-( 1,4-di oxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl) but-2-enové kysel iny
Způsobem podle příkladu 89 se 1,05 g (3,06 mmol) 6-amino-4- ( 3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 2,6 g (18,4 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiroL4, 51dekanu převádí na 0,62 g titulní sloučeniny. Získaná volná zásada má podobu žlutého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 552,0, (M+2H)+2 270,5.
Příklad 93
[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-( 2-hydroxymethylpiper idiη-1 -yl) but-2-enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 89 se 1,05 g (3,06 mmol) 6-amino- 4-(3-chloro-4-f1uorofeny1amino)-7-methoxychinoli n-3-karboni trilu a 2,1 g (18,4 mmol) 2-hydroxymethylpiperidinu převádí na 0,67 g titulní sloučeniny. Získaná volná zásada má podobu špinavě bílého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 524,3, (M+2H)+2 267,7.
Příklad 94
[4-(3-Chloro-4-f1uorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-bromobut-2-enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 15 se 4-bromokrotonylchlorid a 6-amino-4- ( 3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxychinolin-3karbonitril se převádí na titulní sloučeninu získanou v podobě pevné látky, která se může čistit varem v methanolu.
Příklad 95
3-(3-[4- ( 3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychino1in-6-ylkarbamoyl]allyl)-5-methylthiazol-3-iumbromid
Roztok 0,5 g (1 mmol) [4-(3 chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamidu 4-bromo-but-2-enové kyseliny a 0,6 g (6,1 mmol) 5-methylthiazolu se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zředí ethylacetátem a ochladí se. Pevná látka se oddělí a překrystaluje se ze systému methanol/aceton/ethylacetát, čímž se získá 0,2 g titulní sloučeniny v podobě žlutého prášku: hmotové spekrum (elektrospre j, m/e) :M+ 508,0, (M+2H)+2 254,4, 255,1.
113
Příklad 96
3-{3-[4- ( 3-Chloro-4-f1uorofenylamino)-3-kyano-7-nethoxychino1in-6-ylkarbamoylJallyl)-4-methylthiazol-3-iumbromid
Roztok 0,7 g (1,4 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)3-kyano-7-methoxycxhinoolin-6-ylJamidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 0,85 g (8,6 mmol) 4-methylthiazolu se udržuje 17 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zředí ethylacetátem a ochladí se. Pevná látka se oddělí a překrystaluje ze systému methanol/aceton/ethylacetát, čímž se získá O,3 g titulní sloučeniny v podobě žlutého prášku: hmotové spekrum (elektrosprej, m/e): M+ 507,9, 509,8 (M+H)+2 254,4, 255,1.
Příklad 97
Methyl-4-benzyloxy-2-(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoát
Míchaná směs 70,0 g (244 mmol) methyl-2-amino-4-benzyloxy5-methoxybenzoátu (Phytochemistry 15, str. 1095, 1976) a 52 ml dimethylformamid/dimethylacetalu se udržuje jeden a půl hodiny na teplotě 100 °C a odpaří se přímo ve vysokém vakuu, čímž se získá 81,3 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 140 °C, NMR (CDCI3) d 3,01 (s, Me2N) .
Příklad 98
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychino1 i η-3-karbon i t i 1
Do míchaného roztoku 26,9 ml n-butyl1 ithia (2,5M v hexanu) v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 C se přidá 3,51 ml acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu během deseti minut. Míchá se po dobu třicet minut při teplotě -78 Ca směs se
-114zpracuje 10 g methy1 -4-benzy1oxy-2-( dimethy1 aminomethy1enamino)-5-methoxybenzoátu ve 20 ml tetrahydrofuranu během 5 minut. Po 15 minutách při teplotě -78 °C se míchaná směs udržuje 30 minut na teplotě O °C. Zpracuje se 5 ml octové kysel iny, ohřeje se na teplotu 25 °C a míchá se 30 minut. Směs se odpaří k suchu a zředí se vodnýn roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavě bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, ethylacetátem a etherem. Po vysušení se získá 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě o špinavě bílé pevné látky, o tepjotě tání vyšší než 255 C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e)= M+H 307.
Příklad 99
7-Benzy1oxy-4-ch1oro-6-me thoxych inolin-3-karbon i tr i 1
Do míchané suspenze 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 ml oxalyl chloridu (2M v methy1enchlori du) a 2 kapky N,N-dimethylformamidu. Směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku a přidává se do ní vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do ukončení vývoje bublin. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se odpaří na malý objem a pak se nechá projít vrstvou magnesolu. Eluuje se 50 ml methylenchloridu a po odpaření se získá 0,6 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 282 až 284 C = hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 325..
Příklad 100
4-Chloro-7-hydroxy-6- me thoxych i no1 i n-3-karbon i tr i 1
Míchaná suspenze 0,54 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1u v 10 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 10 ml chloridu boritého (1M v methylen
-115chloridu). Směs tmavne při ohřevu na teplotu místnosti a pevná látka se vysráží. Po jednohodinovém míchání již není žádná reakce patrná. Pevná látka (nezreagovaný výchozí látka) se odfiltruje, zbylý roztok se ochladí na teplotu O Ca přikape se methanol. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v systému methylenchlorid/methanol/aceton. Zbytek se vyčistí chromatograf i í na silkagelu s gradientem rozpouštědla 1 až 5 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,075 g 4-chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitri lu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 245 °C (za rozkladu): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m+H 235,2.
Příklad 101
4-Chloro-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karboni tri 1
Směs 0,070 g 4-chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,062 g 3-(4-pyridyl)- 1-propanolu a 0,235 g trifenylfosfinu ve 3 ml methylenchloridu se v prostředí dusíku ochladí na teplotu 0 °C. Přikape se 0,14 ml diethylazodikarboxylátu. Po třiceti minutách se nechá reakční směs ohřát na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny. Směs se zkoncentruje na 1 ml a čistí se chromatografií na silkagelu za použití gradientu rozpouštědla 1 až 2 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,090 g 4-chloro-6-methoxy-7-( 3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilu v podobě špinavě bílé gumy.
Příklad 102
4- ( 3-Hydroxy-4-methylfenalam i no)-6-methoxy-7-(3-pyr i di n4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitri 1
Směs 0,090 g 4-chloro-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbon itrilu, 0,050 g 3-hydroxy-4-methylani 1 i nu,
- 116 0,039 g pyridinhydrochiori du a 3 ml ethoxyethanolu se míchá v prostředí dusíku 20 minut při teplotě zpětného toku. Směs se ochladí a zfiltruje. Produkt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší se, čímž se získá 0,080 g 4-( 3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitriIhydrochloridu v podobě pevné látky o teplotě tání vyšší než 153 C (za rozkladu)= hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 440,9.
Příklad 103
[4- (3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yllamid 4-diallylamino-but-2-enové kyseliny
Roztok 0,24 g (0,5 mmol) 4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamidu 4-bromobut-2-enové kyseliny v 1 ml N, N-dimethylformamidu a 4 ml tetrahydrofuranu se míchá tři hodiny s 0,49 ml (4 mmol) diallylaminu. Reakce se ukončí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml ethylacetátu. Nerozpustná sraženina se oddělí a promyje se vodou, čímž se získá 23,7 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl1 amidu 4-diallylamino-but-2-enové kyseliny (volná zásada): hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M+H 506,0. Ethalacetátová vrstva se promyje vodou. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí preparát ivni chromatografi i HPLC, sloupec C18, gradient od 2% acetonitrilu obsahujícího 0,05 % trif1uoroctové kyseliny, do 100% acetonitrilu obsahujícího 0,05 % trif1uoroctové kyseliny ve 12 min), čímž se získá 97,9 mg produktu v·podobě bis-triluoroacetátové soli: hmotové spektrum ( elektrosprej, m/e): m+H 506,0.
Příklad 104
[ 4 - ( 3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6ylJamid 4-[bis-(2-methoxyethyl)amino-but-2-enové kyseliny
- 117 Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3chloro-4-f1uorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychi noli n-6-yl1am i d 4-bromobut-2-enové kyseliny a bis(2-methoxyethy1)amin na 52,3 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin6-yl]amid 4-[bis-(2-methoxyethyl)amino-but-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoroacetátové soli: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 542,0.
Příklad 105
3-Kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4- ( [ 1,3]dioxolan-2-ylmethylmethylamino)but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-bromobut-2-enové kyseliny a [1,31dioxolan-2-ylmethylmethylamin na 116,2 mg 3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl1 amid 4-([l,31dioxolan-2-ylmethylmethylamino)but-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoroacetátové soli): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 526,0.
Příklad 106
[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-[bis-2-hydroxyethyl)amino]but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-bromobut-2-enové kyseliny a bis-2-hydroxyethyl)amin na 22,2 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-[bis-2-hydroxyethyl)aminolbut-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoroacetátové soli (ve formě volné zásady): hmotové spektrum (elektrosprej, (m/e): M+H 514,0 a 60,7 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yll amid 4-[bis-2-hydroxyethyl)aminolbut-2-enové kyseliny ve formě
bis-trif1uoracetátové soli):
hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): M+H 514,0
Příklad 107
[4 - ( 3-Chloro-4-f1uorofeny1amino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6ylJamid 4-thiomorfolin-4-ylbut-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-bromobut-2-enové kyseliny a thiomorfolin na 48,1 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-thiomorfolin-4-ylbut-2-enové kyseliny (ve formě volné zásady) : hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 512,0 a 33,2 mg [ 4 - ( 3-chloro-4-f1uorof enylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-thiomorfolin-4-ylbut-2-enové kyseliny v podobě bistr i f 1 uoroacetátové soli): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 512,0.
Příklad 108
[4- ( 3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yl]amid 4-[ 4-( 2-hydroxyethyl)piperaziη-1-y1]but-2-enové kyse1 iny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3chloro-4-f1uorofeny1 am i no)-3-kyano-7-methoxychi nolin-6-yl]am i d 4-bromobut-2-enové kyseliny a 4-(2-hydroxyethyl)piperazin na 32,3 mg [4-(3-chloro-4-f1uorofeny1ami no)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperaziη-1-yl]but-2-enové kyseliny (volná báze) a hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 539,1 a 42,2 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylami no)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[4-(2-hydroxyethyl)píperazin- 1-yl]but-2-enoové kyseliny (v podobě volné zásady) hmotové spektrum (elektrosprej (m/e): M+H 539,1 a 42,2 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-119-
[4-(2-hydroxyethyl) piperaziη-1-yl]but-2-enové kyseliny v podobě bis-trif1uoroacetátové soli): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 539,1.
Příklad 109
[ 4 - (3-Chloro-4-fluorofenylamino)- 3-kyano-7-methoxychinolin-6yl]amid 4-(1,4,7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl)but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-bromobut-2-enové kyseliny a 1,4,7-trioxa-10-azacyklododekan na 37,5 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-(1,4,7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl)but-2-enové kyseliny (volná báze): hmotové spektrum (elektrosprej (m/e):M+H 584,1 a 17,1 mg [4-(3-chloro-4-fluorofeny1 amino)-3kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amidu 4-(1,4, 7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl)but-2-enové kyseliny v podobě bistrifluoroacetátové sol i):hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) = M+H 584,1.
Příklad 110
[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yllamid 4-( methoxymethylami no)but-2-enové kyseliny
Směs 1 g [4-(3-chloro-4-fluorofenylam i no)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamidu 4-bromobut-2-enové kyseliny (2,04 mmol, 1 ekv.), 1,2 g N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu (12,25 mmol, 9 ekv.) a 1,5 g hydrogenuhli či tanu sodného (18,38 mmol, 9 ekv.) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a surový produkt se odfiltruje. Po bleskové chromatografi i (ethylacetát/methanol/triethylamin 40:4:1) se izoluje 0,486 g [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-ylla midu 4-( methoxymethyl ami no)but-2-enové kyseliny (50,7% výtě120 šek) o teplotě tání 210 až 217 C.
Příklad 111
[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamíno)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yllamid 4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-ylJamidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 103,2 mg (1,02 mmol) 4-hydroxypiperi dinu ve 2,25 ml dimethyl formám i du se míchá tří hodiny při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného, sraženina se odfiltruje a promyje se hexanem, čímž se získá první výtěžek produktu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se čistí preparátivní chromatografií TLC, čímž se získá druhý výtěžek produktu. Oba výtěžky se spojí na 105,8 mg (41% výtěžek) pevné látky o teplotě tání vyšší než 215 C.
Příklad 112
[4-(3-Chloro-4-f1uorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yllamid 4-[1,4 Ibipiperidinyl- 1 -yl-but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 172 mg (1,02 mmol) 4-piperidinopiperidinu v 5,0 ml dimethylformamidu se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a jednu hodinu při teplotě 60 °C. Vychladlá suspenze se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se čistí se preparát ivní chromatografií TLC, čímž se získá 100 mg (40% výtěšek) žluté pevné látky o teplotě tání 140 až 144 C.
- 121 : : · • ····· · · ··· ·
Příklad 113
[4-(3-Chioro-4-f1uorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinoli n-6yllamid 4-thiazolidin-3-yl-but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-ylJamidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 80 ju 1 (1,02 mmol) thiazol idinu ve 2,25 ml dimethylformamidu se míchá 19,5 hodin při teplotě místnosti. Vychladlá suspenze se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se čistí preparativní chromatografii TLC, čímž se získá 95,6 mg (38% výtěžek) žluté pevné látky o teplotě tání 135 až 138 °C.
Příklad 114
[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yllamid 4-(2,6-dimethylpiperidin-1-ylbut-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-y1]am idu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 137 ml (1,02 mmol) cis-2,6-dimethylpiperidinu ve 2,25 dimethyl formamidu se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se promyje hexanem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 170,4 mg (64% výtěžek) tříslově zbarvené o pevné látky o teplotě tání 120 až 122 C.
Příklad 115
[ 4 - (3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6i yl]amid 4-[bis-(2-hydroxypropyl)amino]but-2-enové kyseliny
122
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 136 mg (1,02 mmol) 1,1’ - iminodi-2-propanolu ve 2,25 dimethyl formám idu se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a o dvě hodiny při teplotě 60 C. Do vychladlé směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se promyje hexanem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 240,1 mg (87%) tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 122 až 125 °C.
Příklad 116
[4-(3-Chloro-4-f1uorofenylam i no)-3-kyano-7-methoxychi noli n-6yllamid 4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-( 3-chloro-4-f1uorofenylamino)- 3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amidu 4-bromobut-2-enové kysel i ny a 85 jal (1,02 mmol) R-(+)-3-pyrrolidinolu v 5,0 ml dimethylformamidu se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a jednu hodinu při teplotě 60 °C. Do vychladlé směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného a směs extrahuje ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se čistí preparát ivní chromatografií TLC, přičemž se získá 84,2 mg (33% výtěžek) žluté pevné látky o teplotě tání 215 až 220 C.
Příklad 117
[4-(3-Chloro-4-£luorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yl]amid 4-[(2-hydroxyethyl) methylamino]-but-2-enoové kyseliny
[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychino1in-6-yl]amid 4-bromobut-2-enové kyseliny (250 mg, 0,51 mmol) a 2-(methylamino)ethanol (97 mg, 1,02 mmol) se za míchání v prostředí dusíku rozpustí v 9 ml bezvodého dimethyl formámidu.
- 123 - *
Po 48 hodinách se směs rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhl i či tanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří za vzniku gumy. Guma se čistí chromatograií na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol/triethylamin (40=4=1) jako elučního činidla, čímž se získá 183 mg (74%) vyčištěného produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 210 až 214 C.
Příklad 118
[4 - ( 3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yllamid 4-( 2, 5-dimethylpyrrol idi η-1 -yl) but-2-enoové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 117 se nechává reagovat [4- ( 3-chloro-4-f1uorofeny1amino)-3-kyano-7-methoxychino1in-6-yllamid 4-bromobut-2-enové kyseliny (0,51 mmol) se 2,5-dimethylpyrrolidinem (1,02 mmol, 101 mg) v dimethylformamidu. Surový produkt se čistí chromatografií jako podle příkladu 117 a získá se 214 mg (82% výtěžek) žlutého produktu o teplotě tání 110 až 113 C.
Příklad 119
[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinol in-6yllamid 4-( 4,4-di hydroxypiperidin-1-yl)but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 117 se míchá [4-(3-chlor-4-fluorofenylam ino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl lamid 4-bromobut-2-enové kyseliny (0,51 mmol) v dimethylformamidu se 4-piperidonmonohydráthydrochloridem (470 mg, 3,06 mmol) a s hydrogenuhliči taném sodným (386 mg, 4,59 mmol) po dobu 24 hodin. Surový produkt se čistí stejně jako podle příkladu 117 a získá se 192 mg (72% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 225 až 230 C.
- 124 : : · • ····· · · ··· ·
Příklad 120
6-(4-Chiorobutylamino)-4-( 3-chloro-4-f1uorofeny1amino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitri 1
Do roztoku 1,12 g 4-chlorobutanalu a 5,3 ml 2M kyseliny o sírové v 11 ml tetrahydrofuranu se při teplotě O C přidá roztok 2,0 g 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu ve 40 ml dimethylformamidu. Přidá se po částech 0,4 g borohydridu sodného. Po jedné hodině se přidá další 1,0 g aldehydu, 10 ml dimethyl formámi du a 5 ml 3M kyseliny sírové, načež následuje přidání po částech 0,8 g borohydridu sodného. Po dvou hodinách se směs vlije do vody a hodnota pH se nastaví na 9. Směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 6-(4-chlorobuty1am ino)-4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitri 1 v podobě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 121
4- (3-Chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxy-6 - ( 4-morfolin-4-ylbutylamino)chinolin-3-karbon i tri 1
Příklad 122
4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxy-6-pyrrolidin-l-ylchinolin-3-karbonitri 1
Směs 2,5 g 6-(4-chlorobutylamino)-4-(3-chloro-4-fluorofenylamino) -7-methoxy-3-chinol inkarboni tri lu, 7,54 g morfolinu a 0,17 g jodidu sodného ve 30 ml dimethylformamidu se míchá sedm hodin při teplotě 750 C. Směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevná látka se oddělí. Tento produkt se rozpustí v ethylacetatu. Roztok se vysuší síranem
125 hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/methanol/ triethylamin jako elučního činidla. Vícepolární složkou (0,54 g) je 4-(3-chloro-4-f1uorofeny1ami no)-7-methoxy-6-( 4-morfolin-4-ylbutylaminochimolin-3-karbonitri 1, méně polární složkou (0,28 g) je sloučenina podle vynálezu 4-(3-chloro-4-fluorofeny1 am i no)-7-methoxy-6-pyrrolidin-l-yl-chi noli n-3-karbon i tr i 1 , získaný v podobě žluté pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 397,4.
Příklad 123
4-(3-Chloro-4-f1uoroani 1 ino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol - 1-yl)-3chinolinkarbonitri 1
Suspenze dimethylformamidu (4,5 ml) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorani1ino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu (0,2 g, 0,5839 mmol), 2, 5-dimethoxytetrahydrofuranu (0,1 ml, 0,77 mmol) a 4-chloropyridiniumchloridu (0,05 g, 0,333 mmol) se udržuje přes noc na teplotě 108 °C. Reakční směs se smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solanky a ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se zfiltruje přes vrstvu silikagelu, vysuší se, čímž se získá 119 mg 4-(3-chloro-4-f1uoroani 1ino)-7-methoxy-6-(IH-pyrrol- 1-yl)-3-chinolinkarbonitrilu v podobě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 192,5 až 193,5 C; hmotová spektrometrie se vysokou rozlišitelností (elektrospre j, m/e): M+H 393,0913.
Příklad 124
6- [ ( 2-Chloroethy1) amino]-4-(3-chloro-4-fluoroani lino)-7-methoxy-3-chi nol inkarbonitri 1
Do roztoku 1 g 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroani1ino)-7- methoxy-3-chinolinkarbonitri 1u (2,92 mmol) ve 20 ml dimethyl
- 126 : : · • · · · · · · · ··· · formamidu se při teplotě O C přidá 50% vodný roztok chloroformaldehydu (0,75 ml, 5,84 mmol) a 3M kyselina sírová (2,92 ml, 8,76 mmol) v 5,3 ml tetrahydrofuranu a následně po dávkách 1,1 9 prášku borohydridu sodného (29,68 mmol). Po míchání směsi přes noc při teplotě místnosti se vysrážená sraženina oddělí a rozdělí se mezi ethylacetát a 10 N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 0,7648 g žádaného produktu v podobě žluté pevné látky. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 0,5831 g lesklých jehlovitých krystalů o teplotě tání 207,2 až 207,8 C: hmotová spektrometrie s vysokou rozlišitelností (El,m/e): 404,060. Filtrát se zpracuje 10N hydroxidem sodným a ethylacetátem a po zpracování shora uvedeným způsobem se získá dalších 0,38 g surového produktu.
Příklad 125
6-(1 -Aziridinyl)-4-(3--chloro-4-fluoroani1 ino)-7-methoxy3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1
Do roztoku 0,202 g (0,5 mmol) 6-[(2-chloroethyl) amino]-4-(3-chlor-4-fluoroanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarboni trilu ve 4 ml dimethylformamidu se přidá 0,075 g jodidu sodného (0,5 mmol) a 0,069 g uhličitanu draselného (0,5 mmol). Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě 75 C, pak se dekantuje do studeného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 0,19 g světle hnědé pevné látky. Surový produkt se promyje hexanem a získá se 0,1 g žluté pevné látky o teplotě tání 197 až 199 °C: hmotová spektrometrie se vysokou rozlišitelností (EI,m/e): M 368,0888.
- 127
Příklad 126
1-( Dimethylaminomethylenamino) -3-chlorobenzen
Směs 3-chloroani1 inu (63,8 g, 0,50 mol) a dimethy1formamiddimethylacetalu (106 ml, 0,75 mol) se udržuje dvě hodiny
O o na teplotě 100 C a odpaří se při teplotě 60 C při tlaku 0,0665 kPa, čímž se získá a 91,8 g jantarově zbarveného oleje: ms 183,0 (M+H) + .
Příklad 127
-(Dimethylaminomethylenamino)-3-chloro-4-nitrobenzen
Do míchaného roztoku 1-(dimethylaminomethylenamino)-3-chlorobenzenu (67,5 g, 0,37 mol) ve 148 ml ledové kyseliny octové se přidá během patnácti minut 70% kyselina dusičná (70 ml, 1,11 mol) a ochladí se na teplotu 10 C. Do vzniklého roztoku se během třiceti minut přidá AcaO (222 ml, 2,58 mol) za chlazení k udržení teploty 15 až 20 °C. Roztok se zahřeje a udržuje se dvacet minut na teplotě 65 °C. Výsledná exotermická reakce se studenou vodou udržuje 45 minut na teplotě 65 až 68 o v °
C, načež se reakční směs udržuje 90 minut na teplotě 65 C. Reakční směs se ochladí na teplotu 10 °C, smísí se s dicyklohexylmočovinou a reakce se ukončí ledem a 10N hydroxidem sodným (850 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se opatrně vodou, vysuší se zfiltruje přes Magnesol a zkoncentruje se za získání 62,2 g červené gumovité látky. Bleskovou chromatograf i í zbytku na silikagelu se systémem dicyklohexylmočovina/ ethylacetát/metanol se získá jantarově zbarvená pevná látka o teplotě tání 78 až 90 °C; ms 228,1 (M+H)+.
Příklad 128
Ethylester ( E/ Z) - 2-kyano-3-(3-chloro-4-n i trofeny1am i no)akry1ové
- 128 : : · • ····· · · · · · · kyše1 i ny
Do míchané směsi 1 -(dimethylaminomethylenamíno)-3-chloro4-nitrobenzenu (7,9 g, 35 mmol) a 17,4 ml kyseliny octové se při teplotě 25 C přidá ethylkyanoacetát (5,2 g, 46 mmol). Výsledná směs se udržuje jeden a půl hodiny na teplotě zpětného toku a míchá se 45 minut s vodou. Výsledná jantarově zbarvená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, pak směsí hexan/ ethylacetát (5=1) a vysuší se. Teplota tání 195 až 205 °C, ms 294,1 (M-H).
Příklad 129
1,4-Dihydrochinolin-7-chloro-6-nitro-4-oxo-3-karboni trii
Míchaný roztok ethylesteru (E/Z)-2-kyano-3-(3-chloro-4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny (2,36 g, 8,0 mmol) a 240 ml D prostředku Dowtherm A se udržuje dvě hodiny na teplotě 260 C, zředí se hexanem a zfiltruje se. Takto získaná tříslově zbarvená pevná látka se digeruje vroucím ethylacetátem, zfiltruje se a vysuší, čímž se získá 1,47 g 1,4-dihydrochinolin-7-chloo ro-6-nitro-4-oxo-3-karbon i tri 1u o teplotě tání 320 až 330 C (za rozkladu), ms 248,1 (M-H).
Příklad 130
4,7-Dichloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitri1
Míchaná směs l,4-dihydrochinolin-7-chloro-6-nitro-4-oxo-3-karbonitrilu (14,7 g, 58,9 mmol) a 59 ml oxychloridu fosforečného se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku. Oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se smísí s methylenchloridem při teplotě O C a zpracuje se suspenzí ledu a uhličitanu draselného. Směs se zfiltruje přes Celit a organická vrstva filtrátu se oddělí, promyje se vodou, vysuší
- 129 se a zkoncentruje, čímž se získá 10,7 g tříslově zbarvené pevné látky. Překrystalováním ze směsi hexan/dicyklohexylmočovina se získá 4, 7-dichloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitri 1 o teplotě tání 143 až 153 C, ms 266,7 (M-H)“.
Příklad 131
4- ( 3-Chloro-4-fluoroanilino)-7-chloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitri 1
Míchaná směs 4,7-dichloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (10,7 g, 40 mmol), 3-chloro-4-fluoroani1 inu (7,0 g, 48 mmol), pyridinhydrochloridu (4,6 g, 40 mmol) a 200 ml 2-propanolu se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku. 2-Propanol se odpaří a zbytek se míchá ve vodě s hydrogenuhliči taném draselným (hodnota pH přibližně 8). Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a směsí hexan/dicyklohexylmočovina (5= 1) a vysuší se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 11,3 g žluté pevné lýtky o teplotě tání 259 až 263 C, ms 377,1 (M+H)+.
Příklad 132
4-(3-Chloro-4-fluoroani1 i no)-7 - ( 4-methyl - 1 -piperazinyl)-6nitro-3-chinolinkarbonitri 1
Míchaná směs 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-chloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (1,88 g, 5,0 mmol), N-methylpiperazinu (5 ml, 45 mmol) a 10 ml toluenu se udržuje 45 minut na teplotě zpětného toku, směs se odpaří k odstranění těkavých látek a míchá se ve vodě s uhlíičitaném draselným (2,75 g). Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 2,26 g produktu. Roztok v acetonu se nechá projít vrstvou silikagelu za použití jako elučního činidla systému aceton/methanol/triethylamin (50=2=1). Po odpaření se
- 130 získá červená pevná látka o teplotě tání 240 až 246 C, ms 441,2 (M+H)+, 221,2 (M+2H)+2.
Příklad 133
6-Am i no- 4 - (3-chloro-4-f1uoroan i 1 i no)-7 - (4-methyl - 1 -piperazi ny1)3-chi noli nkarbon i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 23 se redukuje 4-(3-chloro-4-fluoroani 1 i no)-7-(4-methyl -1-piperazinyl)-6-nitro-3-chinolinkarbonitri 1 železným práškem a kyselinou octovou v methanolu, čímž se získá 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroani lino) -7-( 4-methyl- 1-piperazinyl)-3-chinolinkarbonitri1 v podobě amorfní pevné látky, ms 411,2 (M+H)+, 206,2 (M + 2H)+2.
Příklad 134
N-[4 - ( 3-Chloro-4-fluoroani 1ino)-3-kyano-7-(4-methyl- 1-piperazinyl )-6-chinolinyl]-2-buti námid
Do míchaného roztoku 2-butlnové kyseliny (0,25 g, 3,0 o mmol) a 1,5 ml dicyklohexylmočovinou se při teplotě 0 C přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,21 g, 1,0 mmol). Po patnácti minue o tách se směs ohřeje na teplotu 25 C, znovu se ochladí na 0 C a zpracuje se 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(4-methyl- 1-piperaziny1)-3-chinolinkarbonitri 1em (0,21 g, 0,50 mmol) a promyje se 0,5 ml dicyklohexylmočovinou. Výsledná směs se mío chá osmnáct hodin při teplotě 25 C a zfiltruje se k odstranění dicyklohexylmočoviny. Do filtrátu se přidá vodný roztok uhličitanu draselného (0,4 g, 3 mmol). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Zbytek se v podobě roztoku v dicyklohexylmočovině nechá projít vrstvou silikagelu. Produkt se zpracuje systémem aceton/methanol/tri ethyl amin (50:2=1) a zkoncentruje se, čímž se získá 0,165 g amorfní pevné látky: ms 477,2 (M+H)+, 239,1 (M+2H)+2
- 131
Příklad 135
3-Chloro-N-I4- ( 3-chloro-4-f1uoroan i 1 i no)-3-kyano-7-(4-morfo1inyl-6-chinolinylJpropanamid
Do míchaného roztoku 3-chloropropionové kyseliny (0,65 g, o 6,0 mmol) ve 3 ml dicyklohexylmočoviny se při teplotě O C přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,41 g, 2,0 mmol). Po patnácti o minutách se směs zahřeje na teplotu 25 C, znovu se ochladí o na O Ca zpracuje se 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroani1ino)-7-(4-morfolinyl)-3-chinolinkarbonitri 1em (0,40 g, 1,0 mmol) a promyje se 1 ml dicyklohexylmočoviny. Výsledná směs se míchá
O dvacet hodin při teplotě 25 C, zředí se dicyklohexylmočovinou a míchá se s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zfiltruje k odstranění dicyklohexylmočoviny. Organická vrstva filtrátu se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Zbytek se v podobě roztoku v dicyklohexylmočovině nechá projít vrstvou silikagelu. Produkt se eluuje systémem dicyklohexylmočovi na/ethylacetát/methanol/triethylamin (25 = 25 = 2:1) a zkoncentruje se, čímž se získá 0,38 g amorfní pevné látky, ms 488, 1 (M+H) + .
Příklad 136
N-[4-(3-Chloro-4-f1uoroani lino)-3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6chinolinyl]akrylam id
Do míchaného roztoku 3-chloro-N-[4-(3-chloro-4-f1uoroan i 1 i no)-3-kyano-7-(4-morfoli nyl-6-chinoli nylJ propanam i du (0,30 o g, 0,61 mmol) v 1,2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C přikape během jedné minuty 1,2 ml 1,0 M KOtBu/tBuOH. Po dvou Q hodinách při teplotě 0 C se reakce ukončí přidáním pevného oxidu uhličitého a směs se rozdělí mezi dicyklohexylmočovinu a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá 0,28 g N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6-chinolinyl]akrylamidu v podobě bílé amorf
- 132 ní pevné látky, ms 452,2 (M+H)
Způsobem podle příkladu 1 až 136 a způsoby popsanými v patentových spisech číslo WO-98/43960 a W0-99/09016 se připraví sloučeniny podle vynálezu, jejichž seznam je v tabulce VI. Ve čtvrtém sloupci jsou uvedeny teploty tání ve stuponích Celsia. Vodorovná čárka mezi číslicemi nahrazuje výraz až.
Tabulka VI
Příklad Sloučenina Teplota o tání C Hm.spektrum
137 [4-(3-bromofenylamino)-3- amorfní -kyano-7-ethoxychinolin-6- -yljamid 4-[(2-methoxyethyl)- methyl-amino]but-2-enoové kyseliny 538,0(M+H)
138 4-(2,4-dichloro-5-methoxyfenyl - 122-125 amino)-7-[3-(4-hydroxypiperidin- 1-yl) propoxy]-6-methoxychinol in 3-karbonitri 1 531,0(M+H)
139 4- ( 2,4-di chloro-5-methoxyfenyl- 133-137 aminó)-7-{3-í4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl]propoxy)-6-methoxychinolin 3-karbonitri 1 560,1(M+H)
140 4- (2-bromo-4-chlorofenylamino-7- 186-188 {2-[ ( 2-hydroxyethyl)methylamino] - ethoxy)-6-methoxychinolin-3-kar- bon i tr i 1 597.0(M+H) 254, 2 (M+2H)+2
141 4- ( 2, 4-di chloro-5-methoxyfenyl- 129-131 aminó)-7-{3-[(2-hydroxyethyl)- methylaminolpropoxy)-6-methoxy- 533,0(M+H)
- 133 -
chinolin 3-karboni tri 1
142 4-( 2, 4-dichloro-5-methoxyfenyl- 116-118 505,2(M+H) am i no)-6-methoxy-7-(3-thi omorfo- 1in-4-ylpropoxy)chinolin-3-kar- bonitril
143 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenyl- 98-102 529,2(M+H) amino)-6-methoxy-7-[3-(2-methoxyethyl am i no)propoxy]chi no1i n-3-karbon i tr i1
144 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenyl- 114-117 587,2(M+H) amino)-6-methoxy-7-[3-(4-met- hy 1 pi per i di n- 1 - y 1 ) propoxy ] chi - no1i n- 3-karbon i tr i1
145 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyfenyl- 155-157 545,3(M+H) amino)-7-[3-(2, 6-dimethylmor- folin-4-yl) propoxy]-6-methoxy- chinolin-3-karboni tri 1
146 4-(2-brom-4-chlorfenylamino)- 156-158 562,1(M+H) 7-{2-[4- ( 2-hydroxyethyl) pi - 281,7 perazin-1-yl]ethoxy!-6-metho- (M+2H)+2 xych i noli n-3-karbon i tr i1
147 4-(2-brom-4-chlor-fenylamino)- 165-167 533,1(M+H) 7-[2 - ( 4-hydroxypiperidin-1-yl) - 267,1 ethoxy]-6-methoxychinolin-3- (M+2H)+2 -karboni tri 1
148 4-(2-brom-4-chlorfenylami‘no) - 164-166 533,0(M+H) -6-methoxy-7-(2-thiomorfolin- 268,1 -4-ylethoxy)chinolin-3-kar- (M+2H)+2 bon i tr i1
149 4-( 2, 4-di chi or-5-methoxyfeny1 - 115-120 529,2(M+H)
134 amino)-7-13-(2,5-dimethylpyrrol idin-l-yl)propxy]-6-methoxy) chinolin-3-karbonitri 1
150 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenylam i no)-7-13-(3-hydroxypropy1 amino)propoxy]-6-methoxy)chi no1i n- 3-karbon i tr i1 142-147 505,2(M+H)
151 ethylester 1 -<3-[3-kyano-4-(2, 4dichlor-5-methoxyfenyIamino)-6methoxychinolin-7-y1oxy]propyl piperidin-4-karboxylové kyseliny 95-101 587,2(M+H)
152 7-13-(4-acetyl - 1-piperazinyl) - propoxy]-4-1(2,4-dichlor-5-methoxy feny 1 ) amino]-6-methoxy-3- -ch i no1 i nkarbon i tr i1 115-118 558,2(M+H)
153 4-( 3-chlor-4-fluorani1ino)-7- -methoxy-6-(4-morfolinyl)-3- -ch i no1i nkarbon i tr i1 413, 2( M+H)
154 7-13-(4-benzylpi perazin-l-yl)propoxy]-4-(2,4-dichlor-5-met- hoxyfenylamino)-6-methoxychi- nolin-3-karboni tri 1 140-142 606,2(M+H)
155 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenylamino)-7-13-(2-hydroxyethylamino)propoxy]-6-methoxychino- 1i n- 3- karbon i tr i1 161 - 164 491,1(M+H)
156 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyfenyl- amino)-7-(3-lethyl-(2-hydroxy- 162-165 519,2(M+H)
135 ethyl) amino]propoxy)-6-methoxychinolin-3-karbon i tr i 1
157 7-<3-[bis-(2-methoxyethyl) ami no]propoxy)-4-(2, 4-dichior-5-methoxyfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbon i tri 1
112-113 563,1(M+H)
158 7-(3-[bis-(2-hydroxyethyl) ami - 156-159 no]propoxy)-4-(2,4-di ch1or-5-methoxyfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbon i tri 1
535, 1(M+H)
159 4-(3-chlor-4-fluorani1ino-7- 235-239 428,1(M+H) - (4-morfolinyl)-6-nitro-3- -chinolinkarbonitri 1
160 N-[4-(3-chior-4-fluorani1ino)- 260-266d 464,1(M+H) -3-kyano-7 - ( 4-morfolinyl)-6- - chinolinyl]-2-butinamid
161 6-amino-4-(3-chlor-4-fluor- amorfní 398,2(M+H) ani 1ino)-7-(4-morfolinyl) - -3-chinolinkarbonitri 1
162 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani- 75-80 560,2(M+H) 1ino)-6-methoxy-7-( 3-{[2-(4- -morfo1inyl) ethyl]amino)pro- poxy) -3-chinolinkarboni tri 1
163 7-{3-[(2-ani1inoethyl) amino- 90-94 566,2(M+H) propoxy)-4-(2,4-dichior-5-methoxyani1ino)-6-methoxy-3-chino1 i nkarbon i tr i1
- 136 - • ««· · · · · ··· • ······ ··· ·· ·· ·· ··
164 N-(4-(3-chlor-4-f1uorani1ino)- -3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6- -chinolinylJakrylamid amorfη i
165 4-(3-chlor-4-fluorani1ino)-7-(4-(2-( di methy1am i no)ethyl]- - 1-piperazinyl)-6-ni tro-3-chi noli nkarbon i tr i1 467,2(M+H)
166 6-amino-4-(3-chlor-4-fluoranili- no) -7-(4-(2-( di methy1am i no)et- hyl 1-1-piperazinyl)-3-chi - noli nkarbon i tr i1 468,2(M+H) 234, 7 (M+2H)+2
167 N-(4-(3-chlor-4-fluorani1ino)-3-kyano-7-{4-(2-( dimethylamino)ethyl]- 1-piperazinyl)-6-chino1inyl) akrylamid 522,2(M+H) 261,7 (M+2H)+2
168 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani1ino)- -6-methoxy-7-{(2-(4-(2-methoxyethyl )-1-piperazinyl]ethyl lami- no) -3-chi no1i nkarbon i tri 1 53-55 559,3(M+H) 280, 2 (M+2H)+2
169 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino) -6-methoxy-7-{3-(2H-1,2,3- tri azol-2-yl) propoxy]-3-chi nolinkarbonitri 1 190-191 499,4(M+H)
170 4-(2,4-dichlor-5-methoxyahi lino) -6-methoxy-7-í3-(1H-1,2,3- tri azol - 1-yl) propoxy]-3-chi no1i nkarbon i tr i1 188-190 499,4(M+H)
171 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani1i- 215-218 456, 3(M+H)
no)-6-methoxy-7-(3-thienyl )-3- 137 -chinolinkarbonitri 1
172 4 - [(E)-2-(2-chinolinyl)ethe- nyl ]ani 1 in 53-54 572,5(M+H) 286, 9 (M+2H)+2
173 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilimo) -6-methoxy-7-{[2-(2H-1,2, 3-tr i azol-2-y1)ethyl 1 am i no)-3-chinolinkarboni tr i 1 210-211 484,1(M+H)
174 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino) -6-methoxy-7-<[2-(1Η-1,2,3- triazol- 1-yl)ethyl]amino)-3-chinolinkarboni tri 1 225-228 484,1(M+H)
175 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanili- no) -7-(3 - thienyl) -3-chi no1 i nkarbonitri 1 211-212 426,0(M+H)
176 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani 1 i no)-6-methoxy-7-E3-(1H-1,2, 4-tr i azol- 1 -y1) propoxy]-3-chi no1i nkarbon i tr i1 206-208 499, 1( M+H)
177 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyani1ino)-7-[3-(1H-imi dazo1-1-yl)propoxy] --6-methoxy-3-chinolinkarbon i tr i1 155-170 498, 1( M+H) 249, 6 (M+2H)+2
178 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino) --6-methoxy-7-[3-(IH-pyrazol- 1-yl) propoxy]-3-chinolinkarbon i tr i1 187-1880 498, 1(M+H)
179 N - [ 3-kyano-4-(2,4-dichlor-5methoxyani1ino)-6-methoxy- 57 599, 2( M+H) 300, 3
138
7-chinoliny1)-N-[4-(4-ethyl - - 1-piperasinyl)butylJacetamid (M+2H)+a
180 N-[3-kyano-4-(2,4-dichlor-5methoxyanilino)-6-methoxy- 7-chinolinyl]-N-[3-(4-ethyl - 1 piperazinyl) propylJacetamid 58,5-59 585, 1 ( M+H) 293, 2 (M+2H)+a
181 4-(2,4-di chlor-5-methoxyan i1ino)-6-methoxy-7-{3-[4-(2-methoxyethyl )-1-piperazinyl) pro- poxy) -3-chinolinkarbonitři 1 118-120 574, 1(M+H)
182 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino) -6-methoxy-7-(1H-pyrrol - 1 - -yl)-3-chinolinkarbonitri 1 229-230 439, 1(M+H)
183 4-(4-brom-2-fluorani1ino)-6methoxy-7-[2-(lH-l,2,3-triazo 1-1-yl)ethoxyJ-3-chinolinkarboni tri 1 180-182 483, 0(M+H)
184 4-(4-brom-2-fluorani1ino)-6methoxy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl) ethoxyJ-3-chinolinkarbon i tr i1 93-103 483,0(M+H)
185 4-(2,4-dichlor-5-methoxyan!- 1i no)-6-methoxy-7-[3-(1H-tetraazol - 1-yl) propoxyJ-3-chinolinkarboni tri 1 210-214 500, 1(M+H)
186 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani- 1ino)-6-methoxy-7-[3-(2H-tetraazol-2-yl) propoxyJ-3-chino- 1 i nkarbon i tr i1 228-230 500,0(M+H)
- 139 - • · · «· · 9 • * · 9 9 9 9 • 9 · · · 9 · 9 9 • 9 · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
187 4 - (4-brom-2-fluorani1 i no)-6methoxy-7-[2-(lH-l,2,3-triazol- 1-yl) ethoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 180-184 483, 0( M+H)
188 4 - ( 4-brom-2-fluorani1 i no)-6methoxy-7-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-yl) ethoxy]-3-chino- 1 inkarboni tri 1 95-103 483,0(M+H)
189 4-(2,4-dichlor-5-methoxyáni1 ino) 7-{3-[(2-(dimethylam ino)ethyl]- (methyl) am i no]propoxy)-6-methoxy-3-chi nol inkarbonitri 1 85-90 532, KM+H) 266, 7 (M+2H)+2
Průmyslová využitelnost
Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jsou jakožto inhibitory proteintyrosinkinázy vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování například nádrových onemocnění a polycystické ledvinové nemoci.

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce I (CH2)n-X
R4 kde znamená
X skupinu cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu pyridinylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou, přičemž skupina pyridinylová, pyrimidinylová a fenylová má popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupipu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3
- 141 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Nalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N, Ndialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupínu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Z skupinu -NH-, atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR-,
R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
Gi, Ga, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethylovou, halogenmethylovou, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkinoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxysku
- 142 pinu, benzylovou skupinu, am inoskupinu, hydroxyaminoskupinu, a1koxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoy1ovou skupinu, N-alky1 -N-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, feny1 am inoskupinu, benzyl aminoskupi nu, skupinu vzorce (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p— Νχ /N-ÍCÍRejA-Y- ( R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(Re)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y- . R7-(C(R6)2)p-M-(c(R6)2)k-Y- ·or Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Yza podmínky, že bud' Gi nebo Gz, nebo Gi i Gz znamená skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (C(R6)2)p ’ Rr(C(R6)2)p~N\ /N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-GH-M-(C(R6)2)k-Y(C(R6)2)p ’
R'7~(C(R6)2)g-Y- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-, nebo r2-n— ,
Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu —(CH2)a— , -O— ,a. -N— , n6
R7 -NR^Ró, -i, -°r6> -N(Ró)3 \ nebo -NR6(ORó);
R’y Skupinu -NReíORe), -N(Re)3 + , alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku,
- 143 N,N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, N-alkyl-N-alkinylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N-alkenyl-N-alkinylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N, N-di a1kiny1 aminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl je vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
Μ
W
Het skupinu >NRe, -0-, >N-(C(Re)2)pNReRe nebo >N-( C( Re) 2) p - ORe skupinu >NRď, -O- nebo vazbu, heterocyk1 ickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu morfoli novou, thiomorfolinovou, thiomorfolin-S-oxidovou, thiomorfolin-S, S-dioxidovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, aziridinovou, pyridinovou, imidazolovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazolovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazi novou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou a obecného vzorce (OCH2CH2O)r
přičemž je heterocyklická skupina popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Re, popřípadě taonosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou -N(Re>2 nebo -ORe, popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(R6)2)sORe nebo -(C(Re)2)sN(Re)2, nebo popřípadě monosubst i tuována nebo disubstituována na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -O- nebo -0( C( Re) 2) s0-.
Re atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, al kenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6
144 atomy uhlíku, cyk1oa1kylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, skupinu halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethy1ovou se 2 až atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, karboxy1ovou, karboa1koxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupi nu, skupinu benzoylovou, benzylovou, feny 1 am i noskupi nu, benzylaminoskupinu, a1kanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku,
Rz skupinu obecného vzorce
Ra na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \ R7-(C(R6)2)p—N\ N-(C(Re)2)r(C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo · Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r
- 146 za podmínky, že alespoň alespoň jednou skupinou R3 je skupina obecného vzorce (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p— Νχ /N-(C(R6)2)r- , (C(R6)2)P
R'7-(C(Re)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8Rg-CH-M—(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R8)2)q-W~(C(R6)2)r· ’
Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkýlovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p— Νχ ^-(CfRe^r , (C(Re)2)p
R7-(C(Re)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(Re)2)r
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ’ r8 a R9 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce -(C(R6)z)rNR6R6 nebo -(C(Re)2)rORe,
J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a 0 nebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4,
147 n 0 až 1,
P 2 až 4, g 0 až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě, kdy znamená Re skupinu alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je takový alkenylový nebo alkinylový podíl vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a dále za podmínky, že v případě, kdy znamená Y skupinu -NRe- a Ry skupinu -NReRe, -N(Re)3+ nebo -NReCORe), znamená g 2 až 6, M atom kyslíku -0- a Ry skupinu -ORe, znamená p 1 až 4, Y skupinu -NRď-, znamená k 2 až 4, Y atom kyslíku -0- a M nebo W -0-, znamená k 1 až 4, W neznamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku, znamená g 2 až 4 a v případě že znamená
W znamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku a Y -0- nebo -NR&-, znamená k 2 až 4.
2.
Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zna mená Z skupinu -NH- a n O nebo její farmaceuticky přijatelná
3.
Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, kde zna
- 148 mená X popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde zna- mená Ri a R4 atom vodíku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
a) [4-(3-bromfeny1 amino)-3-kyanochinolin-6-y11 amid 1-methyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
b) N-[4-[(3-bromfeny1lamino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(N-allyl-
-N-methyl amino)-2-butinamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ,
c) N-[4-[(3-bromfenyl) amino]-3-kyano-6-chino1inyl]-4-(N-methoxyethyl-N-methylamino)-2-butinamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
d) N-[4-[(3-bromfenyllamino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(bis-(2-methoxyethyl1 amino)-2-butinamid nebo jeho farmaceuticky při jatelná sůl ,
e) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yllamid 4-methoxymethoxybut-2-inové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ,
f) 4-(4-chior-2-f1uorfeny1am i no)-6-methoxy-7-(2-pyri din-4-y1 ethoxy)chinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
g) [4-(3-bromfeny1 amino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-(2-methoxyethoxy)but-2-inové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ,
h) [4-(3-bromfeny1amino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-((2S)-2-
- 149 -ethoxymethylpyrrolidin-1-yl)but-2-inové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
i) [4-( 3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yllamid 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
j) 4- ( 3-bromfenylamino)-6-(2-ethoxy-3,4-dioxocyklobut- 1 -enylamino)chinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijaté 1 ná sůl,
k) [4 - ( 3-chlor-4-f1uorfeny1 am i no)- 3-kyano-7-methoxychi noli n-6-yljamid 4-[(2-methoxyethyl)methy1 amino]but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
1) [ 4- ( 3-chlor-4-fluorfenylam ino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amiddihydrochlorid (S)-4-[(2-methoxymethyl pyrrolidin-1 -ylbut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
m) [ 4- ( 3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-( 3-hydroxymethylpiperidin-1-yl)but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
n) [4 - ( 3-chlor-4-fluorfenylami no)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl) but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
o) [ 4 - ( 3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-ylJamid 4-( 2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
p) [4 - ( 3-chlor-4-fluorfenylam ino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-bromobut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
q) 4-(3-hydroxy-4-methylfenalamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky
- 150 přijatelná sůl,
r) [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-diallylamino-but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
s) [4-(3-chlor-4-f1uorfeny1amino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-[bis-(2-methoxyethyl)amino-but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
t) 3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-([1,3]dioxolan-2-y1 methylmethylamino)-but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
u) [4-( 3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
v) [4- (3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-thiomorfolin-4-ylbut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
w) [4- ( 3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yljamid 4-[4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl]but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
x) [4-(3-chlor-4-fluorfenylami no)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-(1,4,7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl) but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
y) [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-( methoxymethylam i no)but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
z) [4-(3-chlor-4-fluorfenylami no)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4- ( 4-hydroxypiperidin-1-yl)but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
- 151 aa) [4-(3-chlor-4-f1uorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychi noli n-6-yl]amid 4-(1,4 Jbipiperidinyl- 1 -ylbut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, bb) [4 - ( 3-chlor-4-f1uorfenylam i no)-3-kyano-7-methoxychi noli n-6-yllamid 4-thiazolidin-3-ylbut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, cc) 3-(3-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)- 3-kyano-7-methoxychinolin-6-y1 karbony1]ally1)-5-methylthiazol-3-iumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, dd) [4 - ( 3-chlor-4-f1uorfenylam i no)-3-kyano-7-methoxychi nolin-6-yllamid 4-(2,6-dimethylpiperidin-1-ylbut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ee) [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinoli n-6-yllamid 4-[bis-2-hydroxypropyl)aminolbut-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky při jatéIná sůl, ff) [4-(3-chlor-4-fluorfenylami no)-3-kyano-7-methoxychinoli n-6-yl]amid 4-(4-hydroxypyrrol i diη-1 - yl) but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, gg) [4 -(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[(2-hydroxyethy1)methy1ami no]but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hh) [4-(3-chlor-4-f1uorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yllamid 4-( 2,5-dimethylpyrrol i din-1-yl) but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ii) [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)- 3-kyano-7-methoxychi nolin-6-yl]amid 4-(4,4-dihydroxypiperidin- 1 -yl )but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
- 152 j j) 4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-methoxy-6-pyrrolidin-l-ylchinolin-3-karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl , kk) 4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol - 1 - yl) -3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
11) 6 - ( 1-aziridinyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, mm) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-y]amid 4-[ 2-methoxyethyl)methylamino]but-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nn) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenalamino)-7-[3-(4-hydroxypiperidiη-1 -yl) propoxy]-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, oo) 4 - ( 2, 4-dichlor-5-methoxyf enylamino)-7-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylJpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pp) 4-(2-brom-4-chlorfenylamino-7-{2-[(2-hydroxyethy1)methyl amino]ethoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, qq) 4 - ( 2, 4-di chlor-5-methoxyfenylamino)-7-{3-[(2-hydroxyethyl)methyl am i no]propoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, rr) 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyfenylamino)-6-methoxy-7-(3-thiomorfolin-4-yl-propoxy)chinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
- 153 ss) 4-(2,4-di chlor-5-methoxyfenylam ino)-6-methoxy-7-[3-(2-methoxyethyl am i no) propoxy] chi nol i n-3- karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, tt) 4-(2,4-di chi or-5-methoxyfenylamino)-6-methoxy-7-[3-(4-methyl piperidin-1-yl) propoxy]chinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, uu) 4-(2,4-di chi or-5-methoxyfenylamino)-7-[3-(2,6-di methyl morfolin-4-yl)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vv) 4-(2-brom-4-chlor-fenylamino)-7-(2-[4-( 2-hydroxyethyl)piperazi η-1 -y1]ethoxy)-6-methoxychi noli n-3-karboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ww) 4-(2-brom-4-chlorfenylami ho)-7-[2 - ( 4-hydroxypiperidin-1 -yl) ethoxy]-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceutic- ky přijatelná sůl, xx) 4-(2-brom-4-chlorfenylam ino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolin-4-ylethoxy)chinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, yy) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenylamino)-7-[3-(2,5-dimethyl pyrrolidin-l-yl)propoxy]-6-methoxychinoli n-3-karbon!trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zz) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenylamino)-7-[3-(3-hydroxypropyl am i no)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, aaa) ethylester 1 -{3-[3-kyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenylamino)-6-methoxychinolin-7-yloxy]propyllpiperidin-4-karboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
154 bbb) 7-[3-(4-acetyl - 1-piperazinyl) propoxy]-4-[ ( 2, 4-dichlor-5-
- methoxyfenyl) amino]- 6-methoxy-3-chinolinkarbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ccc) 4 - ( 3-chlor-4-fluorani1 ino)-7-methoxy-6-(4-morfolinyl) -3-
- chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl , ddd) 7-[3 - ( 4-benzylpiperazin-1-ylpropoxy]-4-(2, 4-dichlor-5methoxyfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, eee) 4 - ( 2, 4-di chlor-5-methoxyfeny1am i no)-7-[3 - ( 2-hydroxyethy1 amino)propoxy]-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, fff) 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyfenylamino)-7-{3-[ethyl - ( 2-hydroxyethylaminojpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ggg) 7-{3-[bis-(2-methoxyethy1) amino]propoxy)-4-(2, 4-di chlor-5-methoxyfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hhh) 7-{3-[bis-(2-hydroxyethy1) ami no]propoxy}-4-(2, 4-dichlor-
- 5-methoxyfeny1 am ino)-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, i i i) 4- ( 3-chlor-4-f1uorani1 i no)-7-(4-morfoli nyl)-6-nitro-3-
- chinolinkarboni tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jjj) N-[4-(3-chlor-4-f1uorani1 ino)- 3-kyano-7 - ( 4-morfolinyl)-6-chinolinyl]-2-butinamid nebo jeho farmaceuticky přija155 te1ná sůl, kkk) 6-ami no-4-(3-chlor-4-fluorani1ino)-7- ( 4-morfolinyl)-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
111) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani 1ino)-6-methoxy-7-[ 3 - {[2-(4morfolinyl)ethyl J amino)propoxy]-3-chinolinkarbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, mmm) 7-{3-[(2-an i 1 i noethy1) am i no]propoxy)-4-(2,4-di chlor-5-methoxyani1ino)-6-methoxy-3-chinolinkarbonitri1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nnn) N-[4-(3-chlor-4-fluorani1ino)-3-kyano-7-(4-morfolinyl) -6-chinoliny1]akry1am id nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl , ooo) 4-(3-chlor-4-fluoran i 1ino)-7-{4-[2-dimethylamino)ethyl]- 1-piperazinyl)-6-nitro-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ppp) 6-ami no-4-(3-chlor-4-fluorani1ino)-7-{4-[2-(di methyamino)ethy1]- 1 -piperaziny1)-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, qqq) N-(4-(3-chlor-4-f1uorani 1ino)-3-kyano-7-(4-[2-( dimethyl amino)ethyl]- 1-piperazinyl)-6-chinolinyl)akrylamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, rrr) 4-(2,4-di chlor-5-methoxyan i 1 i no)-6-methoxy-7-(<2-[4-(2-methoxyethy1)-1-piperazinyl]ethyl)amino)-3-chinolinkarbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, sss) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani 1ino)-6-methoxy-7-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl) propoxy]-3-chinolinkarboni tri 1 nebo jeho
- 156 farmaceuticky přijatelná sůl, ttt) 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(1Η-1,2,3-triazol- 1-yl) propoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, uuu) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(3-thienyl)-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijate1ná sůl, vw) 4-[ ( E)-2-(2-chinolinyl)ethenyl]ani 1 in nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, www) 4-(2,4-di chior-5-methoxyan i 1 i no)-6-methoxy-7-í[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethyl lamino)-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, xxx) 4-(2, 4-di chi or-5-methoxyan i 1 i no)-6-methoxy-7-<[2-(lH-
- 1,2, 3-triazol- 1-yl)ethyl lamino)-3-chinolinkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, yyy) 4-(2,4-di chior-5-methoxyan i 1 i no)-7-(3 - thienyl)-3-chi no1inkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zzz) 4-(2,4-di chi or-5-methoxyan i 1 i no)-6-methoxy-7-[3-(1H-
- 1,2,4-tri azol - 1-y1) propoxy]-3-chinoli nkarbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, aaaa) 4-( 2, 4-dichi or-5-methoxyani 1 ino)-7-[3-(1H-imidazol- 1 -
- yl) propoxy]-6-methoxy-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, bbbb) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani lino)-6-methoxy-7-[3-(1H-pyrazol- 1-yl) propoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 157 cccc) N-[3-kyano-4 - ( 2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-
- 7-chi noli ny1]-N-[4-(4-ethyl -1-piperazi nyl) butyl]acet amid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, dddd) N-[3-kyano-4 - ( 2, 4-di chlor-5-methoxyan i 1 i no)-6-methoxy-
- 7-chi noli nyl]-N-(3-(4-ethyl - 1-piperazi nyl) propyl) acet amid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, eeee) 4-(2, 4-di chlor-5-methoxyani 1 ino)-6-methoxy-7-{3-[4-(2-methoxyethyl)- 1-piperazinyl]propoxy1-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ffff) 4-(2,4-di chlor- 5-methoxyan i 1 i no)-6-methoxy-7-( 1H-pyrrol - 1 -y1)-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, gggg) 4-(4-brom-2-f1uoran i 1ino)-6-methoxy-7-[2-(lH-l,2,3-triazol- 1 -y1) ethoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hhhh) 4 - (4-brom-2-f1uoran i 1 i no)-6-methoxy-7-[ 2 - (2H-1,2,3-tr iazol-2-yl) ethoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, i i i i) 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyani 1ino)-6-methoxy-7-[3-(1H-tetrazol- 1-yl) propoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, j j j j) 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani lino)-6-methoxy-7-[3-(1H-tetrazol-2-yl) propoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kkkk) 4-(4-brom-2-f1uoran i 1ino)-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,3-tri azol- 1-yl) ethoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
- 158 1111) 4-(4-brom-2-f1uorani 1 i no)- 6-methoxy-7-[2-(2H-1,2,3-tr iazol-2-yl) ethoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul nebo mmmm) 4-(2,4-di chi or-5-methoxyani 1 i no)-6-methoxy-7-(3-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl) am i no]propoxy)-6-methoxy-3-
- chi no1inkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl .
6.
Způsob ošetřování, inhibice růstu a vymýcení neoplazmu savců, s e tím, že se savcům, kteří takové ošetření potřebuj í, podává účinné množství sloučen i ny obecného vzorce (CH2)n-X
Ri G1
G2
C=N (I) r4 kde znamená
X skupinu cyk1oa1ky1ovou se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkýlovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu pyridinylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou, přičemž skupina pyridinylová, pyrimidinylová a fenylová má popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu- alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 159 alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, am inoskupinu, alky1 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Nalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N, Ndialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Z skupinu -NH-, atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR-,
R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
Gi, Gz, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyl oxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethylovou, halogenmethylovou, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alki noy1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkinoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxysku- 160 -
pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kylsulfony1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny1 sulfonam i doskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkiny1 sulfonamidóskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trif1uormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, benzylovou skupinu, am inoskupinu, hydroxyaminoskupinu, a1koxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dia1kylkarbamoy1ovou skupinu, N-alkyl-N-alkeny1am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzyl am inoskupi nu, skupinu vzorce (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p—Νχ /N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y- . r7-(C(R6)2)p-M-(C^ Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Yza podmínky, že buď Gi nebo Gz, nebo Gi i Gz znamená skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p— Νχ N-(C(R6)2)k-Y- R8Rg-CH-M—(C(R6)2)k-Y- , (C(R6)2)p
R'7-(C(Re)2)g-Y- - R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-, H nebo R2—N— í
Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu
- 161 (CH2)a— t —O— ,an< —N— R6
R7 i3 -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3 ; nebo -NR6(OR6);
R’7 skupinu -NRe(ORe), -N(Re)3 + , a1kenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kinoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N - a1ky1 -N-alkeny1 am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dia 1keny1 am inoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, N-alky1 -N-alkiny1 am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N-alkeny1 -N-alkiny1 aminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N- di a 1kiny1am inoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl je vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
M skupinu >NRe, -0-, >N-(C(Re)2)pNReRó nebo >N-( C( Re) 2) p - ORď
W skupinu >NRe, -O- nebo vazbu,
Het heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu morfoli novou, thiomorfolinovou, thiomorfolin-S-oxidovou, thiomorfolin-S,S-dioxidovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, aziridinovou, pyridinovou, imidazolovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazolovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazinovou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, Letrahyd^opyranovou a obecného vzorce (OCH2CH2O)r přičemž je heterocyklická skupina popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku nebo na atomu
- 162 -
dusíku skupinou Re, popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou -N(Re>2 nebo -ORe, popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku jednovaznou skupinou - ( C( Re) 2) sORe nebo -(C(Re)2)sN(Re)2, nebo popřípadě monosubst i tuována nebo disubstituována na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -O- nebo - 0( C( Re ) 2 ) s O - ,
Re atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, skupinu halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až átomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, karboxy1ovou, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku,
R2 skupinu obecného vzorce
R3 R3 Q R3 F\
R3 R3
163
R3
R3-S-S-
Re
O
O /(WusA °\ A (C(R5)2)<A /(C(R5)2)u s
X «XRstó,R5
r6
na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupínu s 1 až
6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkýlovou se 2 až
164
7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p— N , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo ' Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r ’ za podmínky, že alespoň alespoň jednou skupinou skupina obecného vzorce (C(R6)2)p / \ Rr(C(R6)2)p—N , (C(R6)2)p
R'7-(C(R6)2)s- . R74C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- i
Re na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboa1koxyskupinu s atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboa1kylovou se atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (CÍRe^p
Rr(C(R6)2)p-Nx N-(C(R6)2)r , (C(R6)2)P
R7-(C(R6)2)s- . R74C(R6)2)P-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ί
R3 je
1 až 6
1 až 6
2 až 7
Rs a Rg na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce
-(C(R6)2)rNR6R6 nebo - ( C( R& ) 2) rORó,
- 165 J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
Q alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a 0 nebo 1, g 1 aš 6, k O aš 4, n O aš 1, p 2 aš 4, q 0 aš 4, r 1 aš 4, s 1 aš 6, u O aš 4 a v O aš 4, přičemš suma u+v je 2 aš 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě, kdy znamená Re skupinu alkenylovou se 2 aš 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 aš 7 atomy uhlíku, je takový alkenylový nebo alkinylový podíl vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a dále za podmínky, še v případě, kdy znamená Y skupinu -NRó- a Ry skupinu -NReRe, -N(Re)3 + nebo -NRe(ORe), znamená g 2 aš 6, M atom kyslíku -0- a Ry skupinu -ORe, znamená p 1 aš 4, Y skupinu -NR&-, znamená k 2 aš 4, Y atom kyslíku -0- a M nebo W -0-, znamená k 1 aš 4, W neznamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku,
- 166 znamená q 2 až 4 a v případě že znamená W znamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku a Y
-O- nebo -NR&-, znamená k 2 až 4.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m, že neoplazmus je ze souboru zahrnujícího neoplazmus plic, ledvin, močového měchýře, úst, hrtanu, jícnu, žaludku, střeva, vajčníku a plic.
8. Způsob ošetřování, inhibice progrese a vymýcení poly- cystického onemocnění ledvin savců, vyznačující se t í m , že se savcům, kteří takové ošetření potřebují, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I (CH2)n-X
( I) kde znamená
X skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu pyridiny 1ovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou, přičemž skupina pyridinylová, pyrimi diny1ová a fenylová má popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnuj í čího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu,
- 167 trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, am inoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylam inoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylamínoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Nalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,Ndialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Z skupinu -NH-, atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR-,
R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
Gi, Gz, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethylovou, halogenmethylovou, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkinoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6a torny uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupi nu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, benzylovou skupinu, am inoskupinu, hydroxyaminoskupinu, a1koxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylam inoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, N-a1ky1 -N-alkeny1 aminoskupi nu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorce (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p—N-(C(R6)2)k-Y- R8Rg-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y- Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- ,cr Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Yza podmínky, že buď Gi nebo Gz, nebo Gi i Gz znamená skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (C(R6)2)p
R7-(C(Re)2)p-\ /N-ARehk-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- .
(C(R6)2)p
R'7-(C(R6)2)g-Y- . R7(G(R6)2)p*^~(^(R6)2)k*Y* , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y· ·
H nebo R2 N » dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu
- 169 (CH2)a O , a; —N—
Re
R-7 -NR^Ró, -J, -ORg, -N(Rg)3 , nebo -NRg(ORg)
R’7 skupinu -NReCORe), -N(R&)3+, alkenoxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkinoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alky1 -N-alkeny1 am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkeny1 am inoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, N-alky1 -N-a1kiny1 am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N-alkeny1 -N-alkiny1 am inoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkiny1am inoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl je vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhl í ku,
M skupinu >NR&, -0-, >N-(C(Re)2)pNReRe nebo >N-(C(Re)z)p-0R6
W skupinu >NRe, -0- nebo vazbu,
Het heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu morfolinovou, thiomorfolinovou, thiomorfolin-S-oxidovou, thiomorfolin-S,S-dioxidovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, aziridinovou, pyridinovou, imidazolovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazolovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazi novou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, tetrahydrqpyranovou a obecného vzorce (OCH2CH2O)r
přičemž je heterocyklická skupina popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku nebo na atomu
- 170 dusíku skupinou Re, popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou -N(Re)s nebo -ORe, popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku jednovaznou skupinou - ( C( Re)2)sORe nebo -(C(Re)2)sN(Re)2 , nebo popřípadě monosubst i tuována nebo disubstituována na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0- nebo -0(C(Re)2)s0-,
Re atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalky1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovou skupinu, am inoskupinu, a1kylam inoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, skupinu halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxy1ovou, karboxylovou, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, feny 1 am i noskup i nu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku,
Rs skupinu obecného vzorce
- 171 -
Re~N,
na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
- 172 -
(C(R6)2)p / \ R7-(C(R6)2)p-N N-(C(R6)2)r , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- .
za podmínky, že alespoň alespoň jednou skupinou R3 je skupina obecného vzorce (C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p-Nx N-ÍCÍRe)^ , (C(R6)2)p
R'7-(C(R6)2)s- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- .
Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (CÍR^p
R7-(C(R6)2)p—Νχ JHCWzV , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- · R7-(C(R6)2)p-^-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ’
Re a Rg na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce - ( C(Re)2)rNReRe nebo -(C(Re)2)rORe,
- 173 J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a 0 nebo 1, g 1 až6, k O až4, n 0 až1,
P 2 až4, q 0 až4, r 1 až4, s 1 až6, u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě, kdy znamená
R6 skupinu alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je takový alkenylový nebo alkinylový podíl vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a dále za podmínky, že v případě, kdy znamená
Y skupinu - NRe> - a Ry skupinu -NReRe, -N(Re)3+ nebo -NRóíORe), znamená g 2 až 6,
M atom kyslíku -O- a Ry skupinu -0R&, znamená p 1 až 4, Y skupinu -NRď-, znamená k 2 až 4, Y atom kyslíku -0- a M nebo W -0-, znamená k 1 až 4, W neznamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku,
- 174 znamená q 2 až 4 a v případě že znamená
W znamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku a Y -O- nebo -NR&-, znamená k 2 až 4.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I (CH2)„-X
< I>
kde znamená skupinu cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, která popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovymi skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu pyridinylovou. pyr1 mi dlnylovou nebo fenylovou. přidemž skupina pyridinylová. pyr imldinylová a fenylová má popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty se souboru zahrnuj i clho atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmelhylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskuplnu s laž6 atomy uhlíku. hydroxyskuplnu. trifluormethylovou skup.nu, kyanoskupinu. nitroskupinu. karboxyskupinu, karboal koxyskuplnu se 2 až 7 atomy uhlíku. karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskuplnu. fenylovou skupinu, thlofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskuplnu. alkylamlnoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamlnoskuplnu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylamlnoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s ! až 6 atomy uhlíku, alkenoylamino
175 skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Nalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N, Ndialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylam inoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Z skupinu -NH-, atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR-,
R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
Gi, Gs, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethylovou, halogenmethylovou, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoy1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkanoyloxyffiethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, a1kinoyloxymethy1ovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s 1, až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny1sulfonam i doskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy
- 176 uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, benzylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dia1ky1 am inoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, N-alky1 -N-alkeny1 aminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, feny1 am inoskupinu, benzyl aminoskupi nu, skupinu vzorce (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)p-N\ /-(CÍRe^k-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- .
X (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y- , R7-(C(R6)2)p-M-(c(R6)2)k-Y- · '’ Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Yza podmínky, že buď Gi nebo Ga, nebo Gi i Ga znamená sku pinu ze souboru zahrnujícího skupinu (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p—Νχ /-(C(R6)2)k-Y· , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- .
(C(R6)2)p
R'7-(C(R6)2)g-Y- , R7-(C(R6)2)p'M(^(R6)2)k_Y· . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-,
H nebo R2-N— »
Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu —(CH2)a— , -O- .a —N- ,
R7 , -NR6R6> -J’ or6> -N(Ró)3 \ nebo -NRó(0R6)>
r-7 skupinu -NRe(ORa), -N(R6)3+, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 177 -
N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylam inoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, N-alky 1 - N-a1kinylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N-alkeny1 -N-a1kinylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N, N-di alkinylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl je vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlí ku,
Μ
W
Het skupinu >NRe, -0-, >N-(C(Re)2)pNReRe nebo > N-( C( Re) 2) p -ORe skupinu >NRe, -O- nebo vazbu, heterocyk1 ickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu morfoli novou, thiomorfolinovou, thiomorfolin-S-oxidovou, thiomorfolin-S,S-dioxidovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, aziridinovou, pyridinovou, imidazolovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazolovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazinovou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou a obecného vzorce (OCH2CH2O)r
přičemž je heterocyk1 ická skupina popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Re, popřípadě monosubstituována nebo di substituována na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou -N(Re>2 nebo -ORe. popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(Re)2)s0Re nebo - ( C( Re) 2)sN( Re)2, nebo popřípadě monosubst i tuována nebo disubstituována na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -O- nebo -0(C(Re)2)b0-,
R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, al- 178 kenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, skupinu halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoyloxymethylovou se 2 až atomy uhlíku, a 1ky1 thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxy1ovou, karboxy1ovou, karboa1koxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, feny 1 am i noskupi nu, benzyl am inoskupinu, alkanoylam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku,
Rz skupinu obecného vzorce
- 179 -
R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p-Nx N-(C(R6)2)r- , (C(Re)2)p
R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- í
- 180 -
za podmínky, že alespoň alespoň jednou skupinou R3 je skupina obecného vzorce (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)P“N\ . N-(C(R6)2)r- , (C(R6)2)p
Ry (C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- i
Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkýlovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p- N-CCfRehV , (C(R6)2)p
R'7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r
R8R9-CH-M—(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)rRe a R9 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce
-(C(Rď)2)rNReRe nebo -(C(R&)2)rORe,
J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a 0 nebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, η Ο až 1,
Ρ 2 až4, q 0 až4, r 1 až4, s 1 až6, u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě, kdy znamená Re skupinu alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je takový alkenylový nebo alkinylový podíl vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a dále za podmínky, že v případě, kdy znamená Y skupinu -NR&- a Ry skupinu -NR&R&, -N(Rď)3+ nebo -NReíORe), znamená g 2 až 6,
M atom kyslíku -0- a Ry skupinu -ORe, znamená p 1 až 4, Y skupinu -NRď-, znamená k 2 až 4, Y atom kyslíku -0- a M nebo W -0-, znamená k 1 až 4, W neznamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku, znamená q 2 až 4 a v případě že znamená
W znamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku a Y -0- nebo -NRď-, znamená k 2 až 4.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejích farmaceuticky vhodných solí .vyznačující se tím, že a) reaguje sloučenina obecného vzorce
Gi
Ρ 7ΛθΗ2)η-Χ
Ti 4 .
co-nh2 θ2 kde Ri , Gi, Gz , R4, Z, n a X mají shora uvedený význam, s dehydratačním činidlem, přičemž se převádí aminokarbonylová skupina na kyanoskupinu nebo
b) reaguje sloučenina obecného vzorce
NH -Az nebo její súl se sloučeninou obecného vzorce
Q - A3 kde znamená Q odstupující skupinu a Ai, Az a A3 mají takový význam, aby sloučeninou Ai - NAz - A3 byla sloučenina obecného vzorce I nebo
c) reaguje sloučenina obecného vzorce
A4 - OH nebo její sul se sloučeninou obecného vzorce
Q - As kde Q má shora uvedený význam a A4 a As mají takový význam, aby sloučeninou A4 - 0 - As byla sloučenina obecného vzorce I nebo
d) aduje se kyselina na sloučeninu obecného vzorce I, takže vznikne adi ční sůl s kyselinou.
CZ20010957A 1998-09-29 1999-09-22 Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz CZ303681B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16228998A 1998-09-29 1998-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001957A3 true CZ2001957A3 (cs) 2001-09-12
CZ303681B6 CZ303681B6 (cs) 2013-03-06

Family

ID=22585009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010957A CZ303681B6 (cs) 1998-09-29 1999-09-22 Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz

Country Status (28)

Country Link
EP (4) EP1117649A1 (cs)
JP (1) JP4537582B2 (cs)
KR (1) KR100736502B1 (cs)
CN (1) CN1144786C (cs)
AR (1) AR035002A1 (cs)
AU (1) AU6159499A (cs)
BE (1) BE2014C048I2 (cs)
BR (2) BR9914164A (cs)
CA (1) CA2344168C (cs)
CY (2) CY1115124T1 (cs)
CZ (1) CZ303681B6 (cs)
DK (1) DK2253620T3 (cs)
EA (1) EA004427B1 (cs)
ES (1) ES2457396T3 (cs)
FR (1) FR14C0055I2 (cs)
HK (1) HK1208456A1 (cs)
HU (2) HU230728B1 (cs)
IL (2) IL142092A0 (cs)
LT (1) LTPA2014028I1 (cs)
LU (1) LU92428I2 (cs)
NO (1) NO20011574L (cs)
NZ (1) NZ510580A (cs)
PL (1) PL218769B1 (cs)
PT (1) PT2253620E (cs)
SI (1) SI2253620T1 (cs)
SK (1) SK287767B6 (cs)
WO (1) WO2000018740A1 (cs)
ZA (1) ZA200102501B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200102505T2 (tr) * 1999-02-27 2003-01-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-kinazolin ve kinolin türevleri.
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE50111799D1 (de) * 2000-04-08 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US6821988B2 (en) * 2001-11-27 2004-11-23 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases
AU2002352878B2 (en) 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2003250701A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
CA2542007C (en) 2002-10-09 2010-06-29 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
SI1625121T1 (sl) 2002-12-20 2010-04-30 Pfizer Prod Inc Derivati pirimidina za zdravljenje abnormalne rasti celic
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
WO2005026150A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1930128A (zh) 2004-01-16 2007-03-14 惠氏公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成
ATE413389T1 (de) 2004-02-03 2008-11-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
HRP20110958T1 (hr) 2004-05-06 2012-01-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
EP1758887A1 (en) 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06011658A (es) 2004-05-14 2006-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
ES2354457T3 (es) 2005-09-20 2011-03-15 Astrazeneca Ab Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer.
WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
UY30282A1 (es) * 2006-04-14 2007-11-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US8466151B2 (en) 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
CN101638383B (zh) * 2008-07-29 2013-07-10 北大方正集团有限公司 喹啉衍生物及其药物组合物和用途
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
WO2011120153A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
CN202470348U (zh) * 2012-02-29 2012-10-03 珠海格力电器股份有限公司 导风板驱动装置及使用该驱动装置的空调室内机
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
ES2734713T3 (es) * 2015-07-06 2019-12-11 Gilead Sciences Inc Moduladores Cot y métodos de utilización de los mismos
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
TWI915558B (zh) 2019-06-14 2026-02-21 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN110540534B (zh) * 2019-10-24 2020-11-13 枣庄学院 一种有机中间体化合物的合成方法
CA3175541A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
EP4126862B1 (en) 2020-04-02 2025-05-21 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
WO2026017799A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Substituted 3-cyanoquinolines for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470186A (en) 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
GB8804443D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
CA2183655C (en) 1994-02-23 2001-03-06 Lee D. Arnold 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007855A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen
US6391874B1 (en) 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200102501B (en) 2002-01-05
SI2253620T1 (sl) 2014-06-30
CA2344168C (en) 2011-04-05
HUP0103633A2 (hu) 2002-02-28
IL142092A (en) 2007-07-04
PL346972A1 (en) 2002-03-11
EA200100412A1 (ru) 2001-10-22
KR20010085856A (ko) 2001-09-07
BE2014C048I2 (cs) 2019-03-05
EP1117649A1 (en) 2001-07-25
EP2253620A1 (en) 2010-11-24
JP4537582B2 (ja) 2010-09-01
CZ303681B6 (cs) 2013-03-06
FR14C0055I2 (fr) 2016-06-10
EA004427B1 (ru) 2004-04-29
NZ510580A (en) 2003-03-28
PT2253620E (pt) 2014-04-15
SK3892001A3 (en) 2001-12-03
CN1320118A (zh) 2001-10-31
KR100736502B1 (ko) 2007-07-06
HUS1700048I1 (hu) 2017-12-28
HK1208456A1 (en) 2016-03-04
EP2253620B1 (en) 2014-03-12
HU230728B1 (hu) 2017-12-28
AR035002A1 (es) 2004-04-14
BR9914164A (pt) 2001-06-26
PL218769B1 (pl) 2015-01-30
JP2002525359A (ja) 2002-08-13
CY2014034I2 (el) 2016-04-13
CY2014034I1 (el) 2016-04-13
HUP0103633A3 (en) 2003-01-28
DK2253620T3 (da) 2014-03-31
CY1115124T1 (el) 2016-04-13
NO20011574D0 (no) 2001-03-28
FR14C0055I1 (cs) 2014-08-22
WO2000018740A1 (en) 2000-04-06
LTPA2014028I1 (lt) 2014-08-25
LU92428I2 (fr) 2014-06-10
CN1144786C (zh) 2004-04-07
BRPI9914164B1 (pt) 2019-02-19
CA2344168A1 (en) 2000-04-06
NO20011574L (no) 2001-05-28
BRPI9914164B8 (pt) 2021-05-25
IL142092A0 (en) 2002-03-10
EP1950201A1 (en) 2008-07-30
AU6159499A (en) 2000-04-17
SK287767B6 (sk) 2011-09-05
EP2896612A1 (en) 2015-07-22
ES2457396T3 (es) 2014-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100736502B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100705142B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린
CZ299136B6 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
AU776962B2 (en) Substituted 3-cyano-(1.7), (1.5), and (1.8)-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
CA2404445A1 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HK1121149A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003227A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
KR20130013163A (ko) 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
HU230095B1 (hu) Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok
HK1035188B (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20240922