CZ2001962A3

CZ2001962A3 - Nový prostředek

Info

Publication number: CZ2001962A3
Application number: CZ2001962A
Authority: CZ
Inventors: John Evenden; Seth-Olov Thorberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2001-08-15
Also published as: ID28359A; KR20010099648A; EE200100156A; EP1121119A1; SK3272001A3; CA2342585A1; JP2002524509A; AR023657A1; WO2000015219A1; HUP0103569A2; IS5877A; SE9803157D0; HUP0103569A3; AU6378199A; TR200100769T2; BR9913765A; ZA200101951B; NO20011313D0; NO20011313L; PL346769A1

Description

Přítomný vynález se týká prostředku, který obsahuje první složku (a), kterou je monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b), kterou je 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu. Přítomný vynález se dále týká způsobu přípravy inventivního prostředku, farmaceutických formulací obsahujících zmíněný prostředek a použití tohoto prostředku, přičemž se jeho složky podají buď společně nebo zvlášť, pro zdokonalení léčby afektivních poruch jako jsou deprese, anxieta, obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD) atd.

Dosavadní stav techniky

Dnes se obecně považuje, že pro dosažení plného klinického účinku antidepresiv je nutno tato léčiva podávat po dobu 2 až 4 týdnů. Naproti tomu vedlejší účinky se objeví okamžitě. Z toho vyplývá, že pomalý nástup působení antidepresiv vede ke vzniku vulnerabilního období pro pacienty, v průběhu kterého se objeví vedlejší účinky těchto léčiv avšak bez účinků terapeutických. Většinou je těžkým úkolem pro ošetřujícího lékaře přesvědčit pacienta, aby v terapii pokračoval během této periody. Protože je nástup účinku postupný, u pacientů se suicidálními úmysly může být navíc počáteční efekt dosažen, aniž by došlo k plnému odeznění symptomů, čímž vzniká časový prostor, během kterého existuje reálné riziko spáchání sebevraždy a z toho vyplývající časté požadavky hospitalizace. Antidepresivní prostředek s rychlým nástupem účinku by byl nejen vhodný z hlediska rychlejší redukce symptomů, ale byl by také pro pacienty a lékaře mnohem přijatelnější a redukoval by potřebu a trvání hospitalizace. Stejný časový interval k dosažení plného klinického účinku byl prokázán také při léčení ostatních afektivních poruch jako je anxieta a OCD.

V dokumentu WO 96/33710 je popsáno, že sloučenina (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-dicyklobutylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, který má vysokou afinitu k 5-HT receptorům a antagonizuje odpovědi zprostředkované receptorem 5-ΗΤχ_Α, indukuje rapidní zdokonalení u depresivních pacientů léčených inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.

Podstata vynálezu

Přítomný vynález se týká nového prostředku obsahujícího první složku (a), kterou je specifický 5-HT_1Aantagonista monohydrat (R)-3-N,N-di-cyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b) , kterou je 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluor-fenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, které jsou inhibitory zpětného vychytávání 5-HT. Zmíněný prostředek má rychlejší nástup účinku a následně poskytuje mnohem účinnější léčení pacientů trpících afektivními poruchami, obzvláště depresí.

Nyní se ukázalo na studiích na zvířatech, že akutní podání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání 5-HT (SSRI) snižuje šíření elektrického impulzu v 5-HT neuronech prostřednictvím reakce negativní zpětné vazby zprostředkované pravděpodobně kolaterálními 5-HT axony uvolňujícími 5-HT v jádrech raphe (šev). Inhibicí somatodendritických 5-HTi_A autoreceptorů v jádrech raphe •· · ······ ·· • · · · · · · ··· • ♦ ····· · · ruší selektivní antagonisté pokles rychlosti šíření vzruchu zapříčiněné inhibitory zpětného vychytávání 5-HT. To znamená, že selektivní blokáda somatodendritického autoreceptoru, jako je 5-HTi_a antagonista, může mít klinický potenciál při zdokonalování účinnosti inhibitorů zpětného vychytávání 5-HT (SSRI) a nabízí nový racionální postup pro rychlé navození efektu léčby afektivních poruch, například při antidepresivní terapii.

Sloučenina monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartarat (NAD 299) zde zmiňovaná je popsána v J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 216 až 225 (1997) jako selektivní antagonista 5-HT_iA receptorů.

Monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartarat má vysokou afinitu ke specifické podskupině 5-HT_1a receptorů v CNS, působí na tento 5-HT_1a receptor antagonisticky a dále vykazuje dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání.

1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril jako racemát nebo enantiomer, ve formě volné báze, jako farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo solvát je inhibitor zpětného vychytávání 5-HT (SSRI). 1-[3-(Dimethylamino) -propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril v jeho racemické formě je znám jako citalopram, který je komerčně dostupný. Enantiomer (+)-1-[3-(dimethylamino) propyl]-1- (para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril zde popisovaný, je popsán v US Patentu č. 4 943 590.

Farmaceuticky přijatelné soli 1-[3-(dimethylamino)-propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitrilu v racemických nebo enantiomerních formách mohou být hydrochloridy, hydrobromidy, maleaty, tartaraty, acetaty, • · · · · · · ··· • · · · · · · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· · oxalaty, fumaraty atd. , a jsou také zahrnuty v prostředku podle přítomného vynálezu. Také jsou zde zahrnuty solvátové formy, jako je hydrát a hemihydrat.

Prostředek podle přítomného vynálezu může existovat jako jeden farmaceutický prostředek obsahující složku a) a složku b) nebo jako dvě různé farmaceutické formulace, jedna obsahující složku a) a druhá složku b). Farmaceutické prostředky mohou být ve formě tablet nebo kapslí, prášků, směsí, roztoků nebo jako jiné vhodné formy farmaceutických prostředků, jako jsou náplasti a prostředky pro aplikaci do nosu.

Prostředek podle přítomného vynálezu lze připravit tím způsobem, že je složka a) inkorporována do shodného farmaceutického prostředku jako složka b), například míšením provedeným běžným způsobem.

Přítomný vynález dále zahrnuje způsob zdokonalení nástupu terapeutického účinku současným podáním prostředku obsahujícího monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, buď jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu.

Dalším provedením přítomného vynálezu je kit obsahující dávkovou jednotku monohydratu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a dávkovou jednotku 1—[3—(di— methylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitrilu, jako racemátu nebo jako enantiomeru, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, popřípadě s příslušným návodem k použití.

Farmaceutické prostředky

Podle přítomného vynálezu budou sloučeniny v prostředcích podle přítomného vynálezu obvykle podány perorálně, rektálně, transdermálně, nasálně nebo injekčně, a to ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinné složky ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Dávková forma může být tvořena formulací pevnou, polotuhou nebo kapalnou. Účinné látky budou obvykle tvořit 0,1 až 99 % hmotnostních příslušného prostředku, specifičtěji 0,5 až 20 % hmotnostních pro prostředky podávané injekčně a 0,2 až 50 % hmotnostních pro prostředky vhodné pro perorální podání.

Farmaceutický prostředek zahrnuje účinné složky, popřípadě ve spojení s přídatnými prostředky, excipienty, například ředidly, a/nebo inertními nosiči.

Pro přípravu farmaceutických formulací prostředku podle přítomného vynálezu ve formě dávkových jednotek pro perorální podání, mohou být zvolené sloučeniny smíseny s pevným excipientem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako jsou bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojidlem, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, prostředky podporujícími desintegraci, jako je natriumglykolat škrobu, zesíťovaný PVP a zesíťovaná natriummkaramelóza, a se zvlhčujícím přípravkem jako je stearat horečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a jim podobné sloučeniny, a s protilepícím přípravkem, jako je mastek nebo koloidní oxid křemičitý, a poté se stlačuje do tablet. Pokud jsou požadovány tablety potažené, pak se jádra připravená způsobem popsaným výše, obalí polymerem, který je odborníkovi v oboru známý, například HPMC, HC nebo jiné deriváty celulózy nebo PVP, a to tak, že se polymer rozpustí ve vodě nebo snadno těkavém

• · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· · organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Alternativně mohou být tablety potaženy koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a jim podobné sloučeniny. K těmto povlékacím hmotám lze přidat barvidla, například pro snadné rozlišení jednotlivých tablet obsahujících různé účinné látky nebo různá množství účinných sloučenin.

Pro formulaci měkkých želatinových kapslí mohou být účinné látky smíseny například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule s účinnými látkami, s použitím výše uvedených tabletových excipientů, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby (například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy, plastikátory, polyethylenglykol, vosky, lipidy nebo želatina. Také kapalné a polotuhé varianty léčiva mohou být naplněny do tvrdých želatinových kapslí.

Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny ve formě čípků, které obsahují účinné látky ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí obsahujících účinné sloučeniny ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné formulace pro perorální způsob podání mohou být ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí, například to mohou být roztoky obsahující 0,2 až 20% hmotnostních účinných látek zde popsaných, zbytek bude cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takovéto kapalné formulace mohou popřípadě obsahovat barvidla, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo, nebo jiné excipienty odborníkovi v oboru známé.

• · ··«· ·· • · · · « · • · · · · · · • · · · · · • ♦ · · · • · · · · · · ·

Roztoky pro parenterální způsob podávání injekcí mohou být připraveny jako vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli účinných látek, s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přípravky a mohou být pohodlně předloženy v ampulích obsahujících různé jednotkové dávky.

Vhodné denní dávky účinných sloučenin v prostředku podle přítomného vynálezu pro terapeutické režimy pro člověka jsou přibližně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro perorální způsob podávání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro způsob parenterální. Denní dávky účinné složky monohydratu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartaratu se mohou značně odlišovat od denních dávek účinné složky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitrilu, jako racemátu nebo jako enantiomeru, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, avšak stejně tak mohou být dávky obou účinných složek shodné.

Lékařské a farmaceutické použití

V dalším svém aspektu poskytuje přítomný vynález použití prostředku obsahujícího první složku (a), kterou je monohydrat (R)-3-N,N-dicyklo-butylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b), kterou je 1-[3-(di-methylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, jako jsou například afektivní poruchy. Příklady afektivních poruch zahrnují poruchy CNS, jako poruchy nálady (deprese, velké depresivní epizody, dysthymie, sezónní afektivní porucha, depresivní fáze bipolární poruchy), anxiosní poruchy ·· · ·· ···· ·· • · · · 9 · · · · · • · · · · · · · · • · ·· · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··· (obsedantně kompulzivní porucha, panická porucha s/bez agorafobie, sociální fóbie, specifická fóbie, generalizovaná anxiosní porucha, posttraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy kontroly impulzivního chování, trichotellománie) a poruchy spánku. Dále mohou být prostředky zde popsanými léčeny další poruchy CNS, jako jsou poruchy příjmu potravy (obezita, anorexie, bulimie), premenstruální syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, zneužívání tabáku, autismus, porucha soustředění, hyperaktivní porucha, migréna, poruchy paměti (například s věkem související zhoršení paměti, presenilní a senilní demence, například u Alzheimerovy choroby), patologická agresivita, schizofrenie, endokrinní poruchy (například hyperprolaktinemie), mozková příhoda, dyskineze, Parkinsonova nemoc, poruchy termoregulace, bolest a hypertenze. Mezi příklady dalších poruch zprostředkovaných hydroxytryptaminem patří inkontinence moči, vasospasmus a kontrola růstu tumorů (například karcinomu plic) a i tyto poruchy může být možné léčit prostředkem zde popsaným.

Farmakologie

Potenciace serotoninem (5-HT) navozeného 5-HT_xautoreceptor blokujícího účinku zprostředkovaného citalopramem za použití monohydratu (R)-3-N,N-dicyklo-butylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu (NAD 299).

Materiál a způsoby

Použijí se samci krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 290 až 450 g (B&K Universal, Sollentuna, Švédsko). Zvířata se udržují po dobu alespoň po dobu 3 týdnů poté, co jsou obdržena, než se použijí v následujícím experimentu.

··

I» ·· · ·

• ♦ · · ··· • · ··· « 4· ··· · 4 · ·· • · · · ·· ·· ··· · · ···

Postupy

Studie se provedou metodami intracerebrálni mikrodialýzy u krys v bdělém stavu. Za účelem stanovení jakýchkoliv regionálních odlišností mezi dorsálnimi a mediánními serotoninergními projekčními oblastmi inervovanými z raphe se dialyzační sondy simultánně aplikují jak do frontální kůry (FCx) tak do dorsálního hipokampu (DH).

Mikrodialýza

Krysy jsou uvedeny do celkové anestezie směsí 67 mg/kg hydrochloridu ketaminu (Ketalar®, Park-Davis) a 13 mg/kg hydrochloridu xylazinu (Rompun®, Bayer-Leverkusen), aplikované intraperitoneálně (IP). Mikrodia-lyzační sondy ve tvaru U (celková délka dialyzačního vlákna je 4 mm, optická hustota 220 pm) se stereotakticky implantují do frontální kůry (frontal cortex, FCx) a do dorsálního hipokampu (DH); špičky sond v AP +3,5, ML -3,0, DV -4,2 a 4,3, ML +2,5, DV -4,2, ve vztahu k bregmatu a povrchu tvrdé pleny (Paxinos a kol., The Rat Brain in Stereotactic Coordinates, 2.vyd., Academie Press, San Diego (1996)). Mikrodialyzační studie se provedou u zvířat při vědomí po 40 až 48 hodinách po probuzení, během tohoto období se zvířata udržují izolovaně. Potrava a voda je povolena podle chuti, zvířata se udržují v plastických klecích následně použitých v experimentální fázi. V den experimentu se vstupy sond napojí na stříkačkovou perfusní pumpu (CMA/100; CMA Microdialysis AB, Švédsko), která dodává umělý cerebrospinální mok (S. Hjorth, J. Neurochem., 60, 776 až 779 (1993)) rychlostí 1,3 μΐ/min. Dialyzační frakce získané za 20 minut se odeberou ze zkumavky u východu sondy a ihned se analyzují na množství 5-HT a 5-HIAA standardními HPLC-EC způsoby. Poté se zahájí perfuze a v průběhu časového úseku 2 až 3 hodin se stanoví stabilní základní hladiny dialyzátu ♦ · · ·· ···»· ··· ···· ···*«*« • » * » ··· » »· • «··· ··«·« • · ·· ·«·« ·«·· ··♦ ·· «·· ·· ···

5-HT, toto probíhá před podáním léčiva. Dvě skupiny krys dostanou injekci citalopramu v dávce 5,0 mg/kg subkutánně v čase nula, za 60 minut se kontrolní skupině podá NaCl a druhé skupině se podá 0,3 mg/kg NAD 299 subkutánně. Hladiny dialyzátu 5-HT z frontální kůry (FCx) vyjádřené jako % odvozené od odpovídající základní hladiny před injekcí jsou znázorněny na obr..

Výsledky

NAD 299 podaný v dávce 0,3 mg/kg subkutánně 60 minut po podání citalopramu v dávce 5 mg/kg subkutánně silně potencuje citalopramem navozené zvýšení hladin 5-HT (serotoninu) oproti kontrolám (které dostanou citalopram a NaCl) .

Závěr

Údaje prezentované na obr. ukazují, že monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartaratu (NAD 299) vykazuje silné 5-HTi_A autoreceptor blokující vlastnosti, jak je dokázáno jeho schopností antagonizovat vzestupy tonu endogenního agonisty (serotoninu) na 5-HT_iA autoreceptorech indukované citalopramem, přičemž dochází k citalopramem indukovanému vzestupu 5-HT v oblastech předního mozku. Prostřednictvím blokády 5-HTi_a autoreceptorů se může monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-hydrogen-tartaratu stát klinicky užitečný v léčení poruch zprostředkovaných serotoninem, obzvláště poruch nálady.

Následující příklad, který není limitující, ilustruje přítomný vynález.

Příklad provedení vynálezu

Vhodný farmaceutický prostředek zahrnující prvou složku (a) a druhou složku (b) v jediné dávkové formě má následující složení:

Prostředek mg/tabletu

Účinná složka léčiva (a)5

Účinná složka léčiva (b)20

Mikrokrystalická celulóza100

Kukuřičný škrob40

Povidon4

Voda50

Natrium-glykolat škrobu8

Stearat horečnatý

Claims

1. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje první složku (a), kterou je monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b), kterou je 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj Ιοί s e t í m,že druhou složkou (b) je 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril v racemické formě.

3. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ί- ο i se t í m,kde druhou složkou (b) je (+)—l—[3— (dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril .

4.Použití prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.

5. Použití podle nároku 4 pro výrobu léčiva pro léčení afektivních poruch.

6. Použití podle nároku 5 pro výrobu léčiva pro léčení poruch nálady.

7. Použití podle nároku 6 pro výrobu léčiva pro léčení deprese.

8. Způsob léčby poruch zprostředkovaných 5hydroxytryptaminem, vyznačující se tím, že se pacientovi trpícímu těmito poruchami podá prostředek podle některého z nároků 1 až 3.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že se jedná o léčení afektivních poruch.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m, že se jedná o léčení poruch nálady.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že se jedná o léčení deprese.

12. Způsob zdokonalení nástupu terapeutického účinku, vyznačující se tím, že se společně podá prostředek některého z nároků 1 až 3.

13. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že účinné složky jsou ty, které jsou popsány v kterémkoliv z nároků 1 až 3, popřípadě společně s přídatnými prostředky, excipienty a/nebo inertními nosiči.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v yznačující se tím, že prvá složka (a) se podá společně s druhou složkou (b).

15. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 13 nebo 14 pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.

16. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 13 nebo 14 pro použití při léčení afektivních poruch.

·· · · · · · · ··· • · · · ··· · ·· • · ······· • ···· · · · • · · · ·· · ···· ··· ·· ··· ·· ·

17. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 13 nebo 14 pro použití při léčení poruch nálady.

18. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 13 nebo 14 pro použití při léčení deprese.

19. Způsob přípravy prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se prvá složka (a) inkorporuje do stejného prostředku jako druhá složka (b).

20. Způsob přípravy prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že prvá složka (a) představuje jednu farmaceutickou formulaci a je zkombinována s druhou složkou (b), která představuje druhou farmaceutickou formulaci.

19. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje první složku (a), kterou je monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b), kterou je 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, popřípadě s návodem k použití.