CZ20021023A3 - Vakcína - Google Patents
Vakcína Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021023A3 CZ20021023A3 CZ20021023A CZ20021023A CZ20021023A3 CZ 20021023 A3 CZ20021023 A3 CZ 20021023A3 CZ 20021023 A CZ20021023 A CZ 20021023A CZ 20021023 A CZ20021023 A CZ 20021023A CZ 20021023 A3 CZ20021023 A3 CZ 20021023A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carrier
- hpv
- human papillomavirus
- protein
- antigens
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims abstract description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000021145 human papilloma virus infection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 claims description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims description 3
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 101800000874 Small capsid protein Proteins 0.000 claims description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 101710135729 Major capsid protein L1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000008696 hypoxemic pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108700005307 Human papillomavirus HPV L1 Proteins 0.000 description 1
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000028802 immunoglobulin-mediated neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 208000001307 recurrent respiratory papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/01—DNA viruses
- C07K14/025—Papovaviridae, e.g. papillomavirus, polyomavirus, SV40, BK virus, JC virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6075—Viral proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/20011—Papillomaviridae
- C12N2710/20022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
Description
OBLAST TECHNIKY
Předkládaný vynález se týká nosiče pro který se skládá z modifikovaného hlavního kapsidového proteinu LI lidského papiloma viru (protein HPV-L1), který je zbaven typově specifických epitopú způsobujících tvorbu neutralizujících protilátek. Vynález rovněž zahrnuje oligo- nebo polynukleotid kódující řečený nosič, vakcíny obsahující řečený nosič nebo řečený oligo- nebo polynukleotid, stejně jako způsoby používající nosič nebo nebo oligo- nebo polynukleotid ve vakcinaci proti virovým, bakteriálním nebo parazitárním infekcím stejně jako proti vývoji určitých rakovinných onemocnění. Obzvláště se týká infekce lidským papilomavirem a vývin rakoviny jako následek takovýchto infekcí. DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Lidský papilomavirus (HPV) je již dlouho známý jako hlavní příčina rakoviny děložního čípku (1) a v posledních letech byl rovněž identifikován jako původce rakoviny penisu, vulvy, pochvy, konečníku a orofaryngu. Také existují indikace, že virus může způsobovat některé rakoviny prostaty, jícnu, a jiné rakoviny hlavy a krku. Vývoj HPV vakcíny představuje proto prioritu v současném výzkumu prevence rakoviny (2).
Existuje více než 100 různých typů HPV. Ačkoliv typy jsou definovány genetickou homologií, genotypy ukázaly překvapivě dobrou shodu se serotypy tj . hyperimunní antiséra proti jednomu typu budou neutralizovat pouze ten samý typ a ne jiné genotypy. Křížové neutralizace byly popsány pouze pro určité blízce příbuzné typy a měly titr o dva řády nižší než pro typově specifické neutralizace (2, 3) .
Kapsida HPV sestává ze 72 kapsomer z nichž každá obsahuje 5 kopií hlavního kapsidového proteinu LI HPV. Malý kapsidový protein
L2 je v kapsidě přítomen v mnohem nižších množstvích (1 : 12 v porovnání s LI proteinem) a umístění L2 je nejisté (2).
• · specifickým překvapivá, evolučně
Řada malých virů exprimuje kapsidové proteiny jež se po expresi samy skládají aby vytvořily viru podobné částice (VLPs) (tj . částice morfologicky podobné virovým částicím, ale postrádající virový genom). Hlavní kapsidový protein LI HPV patří mezi nejlépe prostudované (2) . VLPs HPV obsahující pouze LI jsou morfologicky podobné VLPs obsahujícím jak LI tak L2 (2) . Jak částice obsahující pouze LI tak částice s L1/L2 jsou vysoce účinné při vyvolávání odezvy vedoucí k tvorbě vysokého titru neutralizujících protilátek v několika zvířecích modelech (králíci, krávy, psi a opice rhesus), dokonce jsou-li injikovány bez adjuvans (2) .
Bylo ukázáno, že vakcinace papilomavirovými VLP je velmi účinnou pro ochranu zprostředkovanou neutralizujícími protilátkami proti kožní i slizniční infekci papilomaviry, ale pouze typově způsobem (2) . Tato silná typová specifita je protože hlavní kapsidový protein HPVs je vysoce konservativní protein s velmi malým počtem aminokyselinových změn mezi geneticky příbuznými, ale ne křížově reagujícími typy HPV.
Nejběžnějšími onkogenními HPVs jsou HPV16, 18, 31 a 45. HPV 16 je přítomen v přibližně 50 % rakovin děložního čípku, HPV18 přibližně ve 2 0% a tyto čtyři typy společně odpovídají za >80% všech rakovin děložního čípku. Proto běžně uvažovanou strategií je příprava vakcín obsahujících kapsidy HPV těchto čtyř nejběžnějších typů HPV (2).
Ačkoli se zdá pravděpodobné, že touto strategií lze dosáhnout významného snížení výskytu rakoviny, nevýhody. Vytvoření vakcín obsahujících aktivní složky zahrnuje podstatné vedlejší výdaje pro výrobu a testování účinnosti a kontrolu kvality každé složky.
Kromě toho asi 10 - 2 0% rakovin děložního čípku je způsobeno typy HPV, které nejsou zahrnuty mezi kandidáty vakcín v současnosti vyráběných. Nehledě na skutečnost, že vakcína vůbec nemůže chránit proti těmto typům, existuje rovněž možnost, že má určité konkrétní 4 dohromady smíchané vyloučení 4 nejběžnějších onkogenních typů HPV může způsobit zvýšení velkého rozšíření ostatních onkogenních typů HPV, takže další snížení účinnosti protirakovinné prevence. Předpovědi vycházející z populačně biologických studií ukazují, že tento později uvedený scénář je pravděpodobný, pokud zde bude existovat interference mezi různými virovými typy. Několik nepřímých důkazů naznačuje, že existuje interference mezi typy HPV.
Několik dalších typů HPV způsobuje značnou morbiditu a mortalitu zejména HPV 6 a 11, které způsobují genitální kondylomata a opakované respirační papilomatosy a HPV 5 a 8, které způsobují kožní rakoviny v hostitelích se sníženou imunitou. Nehledě na zřejmé výhody široce křížově reagující vakcíny, nebyla navržena možnost připravit široce křížově reagující vakcínu modifikací proteinu LI tak, aby neobsahoval imunodominantní typově specifické epitopy. Několik povrchově exponovaných křížově reaktivních epitopů je exponováno na částicích papilomavirů (WO 96/33737, ale ty nejsou imunogenní v přítomnosti imunodominantního typově specifického epitopu (4) . Modifikací LI odstraněním imunodominantních typové specifických epitopů by proto mělo být možné vytvořit křížově reaktivní papilomavirovou vakcínu využitím modifikovaného proteinu HPV-L1 jako nosiče, odvozeného od epitopů protilátek exponovaných na povrchu HPV.
Navíc jsou VLP vysoce účinné při vyvolávání odezvy cytotoxických T lymfocytů (CTL) a bylo publikováno, že VLP vakcíny jsou vysoce účinné (prostřednictvím mechanismu závislého na CD8 buňkách) při prevenci a léčbě transplantovatelných rakovin v několika myších modelech, nehledě na fakt, že je imunizace prováděna exogenním proteinem (5) . Zdá se, že vysoká imunogenita je částečně důsledkem zachování aktivního mechanismu pro infekci buňky (označovaného jako pseudoinfekce neboř není vnesen virový genom), v jehož důsledku je kapsidový protein procesován a vystaven v presentující dráze MHC třídy I (6) . VLPs jsou proto předmětem obecného zájmu z hlediska biotechnologie vakcín neboř • · · · • · • ·
• · · · · · • · · · · · · ·
Λ ··· ····· • · · · · «······ ·· · mohou být použity jako prostředek pro účinné imunogenní vnesení jakéhokoli antigenu (7).
V několika systémech byla prokázána účinná imunizace použitím VLP HPV divokého typu nesoucích cizí antigeny, např. antigeny MÁGE melanomu a antigeny viru lidské imunitní nedostatečnosti.
Potencionálním problémem při použití VLP jako prostředků pro imunogenní vnášení je blokování typově specifickými neutralizujícími protilátkami. Ve Švédsku je 16% dospělé populace seropositivní na HPV-16, což odráží důležitost tohoto problému. Navíc se očekává, že therapeutická vakcinace bude vyžadovat opakovaná ošetření která pravděpodobně indukují typově specifickou protilátkovou odpověď proti nosiči divokého typu VLP.
Proto by mělo být možné vyvolat imunitní odpověď proti vnesenému peptidu modifikací Ll proteinu tak aby byly odstraněny typově specifické epitopy způsobující produkci neutralizujícíh protilátek, jak bylo popsáno (8) a vnesením protilátky nebo epitopů T-buněk do tohoto nosiče bez zablokování typově specifických neutralizujících protilátek proti vlastnímu nosiči. POPIS VYNÁLEZU
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout prostředky pro prevenci a léčbu virových, bakteriálních nebo parazitárních infekcí, obzvláště lidským papilomavirem a vývoje benigních nebo maligních následků těchto infekcí stejně jako prostředků pro léčbu a prevenci rakoviny.
Předkládaný vynález poskytuje použití modifikovaného HPV-L1 proteinu zbaveného typově specifických epitopů způsobujících produkci neutralizujících protilátek jako nosiče látky do buněk. V důsledku této modifikace neindukuje tento HPV-L1 proteinový nosič zřetelnou produkci neutralizujících protilátek proti samotnému nosiči. Ve formě tohoto vynálezu může být ze zmíněného proteinu odstraněna jedna nebo více aminokyselin.
Konkrétně, vynález poskytuje takovýto HPV-L1 protein ve fusi s peptidem.
• · • · ·· • · • · · · • · · ···· · · · · ·· · • ··· ······· · ·
Vynález také poskytuje takovýto nosič, který je schopen zvýšit odezvu ochranných protilátek. Tato imunitní odpověď může být křížově reaktivní proti dvěma nebo více serologicky definovaným subtypům lidského papilomaviru.
Nosič musí být fysicky spojen s peptidem pro nějž působí jako nosič a vytváří tak fusní protein.
Konkrétně, jsou rozpoznávány peptidy odvozené od HPV proteinů a definující lineární epitopy protilátek a epitopy T-buňky.
Jsou také zahrnuty kombinace zmíněného nosiče s malým plášťovým proteinem lidského papilomaviru (HPV-L2 protein), nativním nebo modifikovaným. Tento HPV-L2 protein může být sám také fušován s jedním nebo s více peptidy.
Vynález také poskytuje oligo- nebo polynukleotid kódující zmíněný nosič. Vynález umožňuje vytvoření lepšího základu pro vyvolání odezvy zprostředkované MHC třídy I, t j . vytvoření cytotoxických T-buněk, bez vyvolání tvorby typově specifických neutralizujících protilátek proti nosiči nebo bez tvorby typově specifických neutralizujících protilátek přítomných na počátku.
Je také možno použít protein HPV-L1 modifikovaných dle shora uvedeného popisu, jako nosič oligo- nebo polynukleotidů do buněk. DETAILNÍ POPIS VYNÁLEZU
V jednom ze svých aspektů vynález poskytuje nosič pro vneseni látky do buněk, skládající se z hlavního kapsidového proteinu LI (HPV-L1), který byl záměrně odstraněn(y) typově specifické neutralizujících protilátek.
lidského papilomaviru protein modifikován tak, aby byl(y) epitop(y) způsobující produkci
V jedné přednostní formě je zmíněný HPV-1 protein ve fusi s peptidem.
Přednostně obsahuje řečený peptid jeden nebo více epitopů Tbuněk, obzvláště takové epitopy, které jsou odvozeny z nádorových, bakteriálních, parazitárních, virových nebo auto- antigenů. V jiné přednostní formě, řečený peptid obsahuje jeden nebo více epitopů protilátek jako jsou nádorové, bakteriální, parazitární, virové nebo auto-antigeny, obzvláště papilomavirové antigeny.
• · • · · ·
Nosič může být také spojen s malým kapsidovým proteinem L2 lidského papilomaviru (protein HPV-L2), který může být následovně fušován s jedním nebo více dalších peptidů. Tyto další peptidy jsou např. epitopy T-buněk nebo protilátek, které mohou být odvozeny od nádorových, bakteriálních, parazitárních, virových nebo auto- antigenů.
V další formě je fusní protein použit jako nosič oligo- nebo poynukleotidů, např. takové oligo- nebo polynukleotidy, které kódují antigen nebo imunostimulační (póly)peptid.
Z dalšího hlediska, poskytuje vynález oligo- nebo polynukleotidy, kódující nosič tak jak je definován.
Z dalších hledisek, poskytuje vynález vakcíny obsahující jakožto aktivní složku nosič nebo oligo- nebo polynukleotid jak je shora definován.
Z dalších hledisek vynálezu jsou poskytnuty způsoby pro prevenci nebo léčbu virových, bakteriálních nebo parazitárních infekcí vakcinací nosičem nebo oligo- nebo polynukleotidem jak je shora definováno. V přednostní formě je infekce způsobena papilomavirem.
Jsou rovněž poskytnuty způsoby zabránění nebo léčbu rozvoje benigních nebo maligních následků infekce lidským papilomavirem pomocí vakcinace fusním proteinem nebo oligo- nebo polynukleotidem, jak je definováno shora.
Ve formě způsobů je řečená infekce lidským papilomavirem bradavice nebo papilomatosa hrtanu.
Další hlediska vynálezu zahrnují způsoby pro zabránění nebo léčení rakoviny, zahrnující rakovinu děložního čípku, penisu, vulvy, pochvy, konečníku a orofaryngu vakcinací fusním proteinem nebo oligo- nebo polynukleotidem, jak je definováno shora.
REFERENCE
- 1. H. zur Hausen. Viruses in human cancers. Science 1991;
254: 1167-1173.
• · • · ··· ····· • · · · • · ·
- 2. D. R. Lowy and J. T. Schiller. Papillomaviruses and cervical cancer: Pathogenesis and vaccine development. J. Nati. Cancer Inst. Monographs 1998; 23: 27-30.
3. W. I. White, S. D. Wilson, W. Bonnez, R. C. Rose, S. Koenig and J. A. Suzich. In vitro infection and typerestricted antibody-mediated neutralization of authentic human papillomavirus type 16. J. Virol. 1998; 72: 959-964.
4. H. L. Greenstone, J. D. Nieland, K. E. deVisser, Μ. E.
De Bruijn, R. Kirnbauer, R. B. Roden, D. R. Lowy, W. M. Kast and J. T. Schiller. Chimeric papillomavirus virus-like particles elicit antitumor immunity against the E7 oncoprotein in an HPV16 tumor model. Proč. Nati. Acad. Sci.
USA 1998; 95: 1800-1805.
5. S. Peng, I. H. Frazer, G. J. Fernando and J. Zhou. Papillomavirus virus-like particles can deliver defined CTL epitopes to the MHC class I pathway. Virology 1998; 240: 147157.
6. M. Muller, J. Zhou, T. D. Reed, C. Rittmuller, A.
Burger, J. Gabelsberger, J. Braspenning and L. Gissmann. Chimeric papillomavirus-like particles. Virology 1997; 234:
93-111.
7. White, W. I., Wilson, S. D. , Palmer-Hill, F. J.,
Woods, R. M., Ghim, S.-J., Hewitt, L. A., Goldman, D. Μ. ,
Burke, S. J. , Jenson, A. B., Koenig, S. and Suzich, J. A.:
Characterization of a Major Neutralizing Epitope on Human Papillomavirus Type 16 LI. Virology, 1999; 73: 4882-4889.
8. Wang, Z., Christensen, N. D. , Schiller, J. T. and
Dillner, J.: A monoclonal antibody against intact Human Papillomavirus type 16 capsids blocks the serological reactivity of most human sera. J. Gen. Virol., 78, 2209-2215 (1997) .
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nosič pro vnesení látky do buněk, tvořený hlavním kapsidovým proteinem lidského papilomaviru (protein HPV-L1), který byl záměrně modifikován odstraněním hlavního typově specifického epitopu(ů) způsobujícího tvorbu neutralizujících protilátek.
- 2. Nosič podle patentového nároku 1, ve kterém byla odstraněna jedna nebo více aminokyselin.
- 3. Nosič podle patentového nároku 1, ve kterém je řečený protein HPV-L1 ve fusi s peptidem.
- 4. Nosič podle patentového nároku 3, ve kterém je řečený peptid tvořen jedním nebo více epitopy T-buněk.
- 5. Nosič podle patentového nároku 4, ve kterém je jeden nebo více řečených epitopů T-buněk odvozenen ze skupiny antigenů zahrnujících nádorové, bakteriální, parazitární, virové nebo auto-antigeny.
- 6. Nosič podle patentového nároku 3, ve kterém je řečený peptid tvořen jedním nebo více epitopy protilátky.
- 7. Nosič podle patentového nároku 6, ve kterém je jeden nebo více řečených epitopů protilátky odvozen ze skupiny antigenů zahrnujících nádorové, bakteriální, parazitární, virové nebo auto-antigeny.
- 8. Nosič podle patentového nároku 7, ve kterém je jeden nebo více řečených epitopů protilátky odvozen z antigenů lidského papilomaviru.
- 9. Nosič podle kteréhokoliv z patentových nároků 6-8, schopný vyvolat tvorbu ochranných protilátek.
- 10. Nosič podle patentového nároku 9, ve kterém je řečená odezva ochranných protilátek křížově reaktivní proti dvěma nebo více serologicky definovaným subtypům lidského papilomaviru.
- 11. Nosič podle patentového nároku 10, ve kterém jsou řečené ochranné odezvy vyvolány proti dvěma nebo více proteinům ze • ♦ * » * · ·* »··· *· · • · · · · · · • · · · · » ♦ · · • ·«· ······· • · · · · · ····»·· · · · skupiny proteinů HPV-L1, odvozených od lidského papilomaviru podílejícího se na vzniku nádoru.Nosič podle patentového nároku 11, ve kterém je řečená odezva ochranných protilátek křížově reaktivní proti dvěma nebo více proteinům ze skupiny proteinů HPV-L1, zahrnujících LI proteiny HPV-16, HPV-18, HPV-31 a HPV-45.Nosič podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-12 v kombinaci s malým kapsidovým proteinem L2 lidského papilomaviru (protein HPV-L2).Nosič podle patentového nároku 13, ve kterém je řečený protein HPV-L2 ve fusi s jedním více dalšími peptidy.Nosič podle patentového nároku 14, ve kterém je jeden nebo více z řečených peptidů vybrán ze skupiny antigenů zahrnujících nádorové, bakteriální, parazitární, virové nebo auto-ant igeny.Nosič podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-15, ve kterých je řečená látka oligo- nebo polynukleotid.Nosič podle patentového nároku 16, kde řečeným oligo- nebo polynukleotidem kóduje jeden nebo více antigenů nebo imunostimulačních (póly)peptidů.Vakcína, obsahující jakožto aktivní složku nosič, jak je definováno v kterémkoliv z patentových nároků 1-17. Polynukleotid kódující nosič, jak je definováno v kterémkoliv z patentových nároků 1-17.Vakcína, obsahující jakožto aktivní složku polynukleotid, jak je definováno v patentovém nároku 19.Způsob pro zabránění nebo léčení virálních, bakteriálních nebo parazitárních infekcí vakcinací nosičem, jak je definováno v kterémkoliv z patentových nároků 1-17.Způsob podle patentového nároku 21 pro zabránění nebo léčení infekce lidským papilomavirem.Způsob pro zabránění nebo léčbu rozvoje benigních nebo maligních následků infekce lidským papilomavirem pomocí • 9 · · • · » 99999» »· • · «99 • »»»» • 9 »* • 9 · 9 • · ·9 9 9 9 « · 9 • * · · t 9 vakcinace nosičem, jak je definováno v kterémkoliv z patentových nároků 1-17.24. Způsob podle patentového nároku 23, ve kterém je řečená infekce lidským papilomavirem vybrána ze skupiny zahrnující bradavice nebo papilomatosu hrtanu.25. Způsob pro zabránění nebo léčbu rakoviny pomocí vakcinace nosičem, jak je definováno v kterémkoliv z patentových nároků 1-17.26. Způsob podle patentového nároku 25, ve kterém je řečená rakovina vybrána ze skupiny zahrnující rakovinu děložního čípku, penisu, vulvy, pochvy, konečníku a orofaryngu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9903534A SE514982C2 (sv) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Bärare innehållande ett huvudkapsidprotein L1 från humant papillomavirus samt dess användning |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021023A3 true CZ20021023A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=20417209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021023A CZ20021023A3 (cs) | 1999-09-30 | 2000-09-19 | Vakcína |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1222200B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003510064A (cs) |
| KR (1) | KR20020047195A (cs) |
| CN (1) | CN1373771A (cs) |
| AT (1) | ATE313559T1 (cs) |
| AU (1) | AU771481B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014666A (cs) |
| CA (1) | CA2384723A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021023A3 (cs) |
| DE (1) | DE60025016D1 (cs) |
| EE (1) | EE200200157A (cs) |
| HR (1) | HRP20020092A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0202770A3 (cs) |
| IL (1) | IL148741A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003328A (cs) |
| NO (1) | NO20020615L (cs) |
| NZ (1) | NZ516725A (cs) |
| PL (1) | PL355012A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002111554A (cs) |
| SE (1) | SE514982C2 (cs) |
| SK (1) | SK4222002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200200802T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001023422A1 (cs) |
| YU (1) | YU22202A (cs) |
| ZA (1) | ZA200200886B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY139500A (en) * | 2003-11-12 | 2009-10-30 | Merck Sharp & Dohme | Optimized expression of hpv 58 l1 in yeast |
| EP1730175B1 (en) * | 2004-03-24 | 2010-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Optimized expression of hpv 52 l1 in yeast |
| DE102004036913A1 (de) * | 2004-07-16 | 2006-02-09 | Responsif Gmbh | Verwendung von Pentameren zur Herstellung eines Medikaments |
| CN1796403B (zh) * | 2004-12-22 | 2010-04-28 | 三峡大学 | 用于多型人乳头瘤病毒感染防治的多肽和疫苗 |
| CN100392084C (zh) * | 2006-03-13 | 2008-06-04 | 曾毅 | 含密码子优化型hpv16l1基因的重组腺病毒 |
| CN101914139B (zh) * | 2010-07-16 | 2012-11-21 | 四川大学 | 人类乳头瘤病毒(hpv)衣壳蛋白l1多肽及其制备与应用 |
| KR102797824B1 (ko) | 2017-06-23 | 2025-04-17 | 버이뮨 아이엔씨. | 키메라 바이러스-유사 입자 및 면역 반응의 항원-특이적 재지향자로서의 이의 용도 |
| SG11202106931PA (en) | 2018-12-27 | 2021-07-29 | Verimmune Llc | Conjugated virus-like particles and uses thereof as anti-tumor immune redirectors |
| US20220152166A1 (en) * | 2019-02-08 | 2022-05-19 | Rensselaer Polytechnic Institute | A contraceptive vaccine based on the sperm-associated protein catsper |
| IL302190A (en) | 2020-10-19 | 2023-06-01 | Verimmune Inc | Virus-induced preparations and methods for redirecting immune responses in the use of said preparations for cancer treatment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996011272A2 (de) * | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Medigene Gesellschaft Für Molekularbiologische Diagnostik, Theraphie Und Technologie Mbh | Papillomavirusähnliche partikel, fusionsproteine sowie verfahren zu deren herstellung |
| FR2768749A1 (fr) * | 1997-09-22 | 1999-03-26 | Inst Nat Sante Rech Med | Virus artificiels derives de papillomavirus, et leurs utilisations, notamment en therapie genique |
| DE19812941A1 (de) * | 1998-03-24 | 1999-10-07 | Medigene Ag | Arzneimittel zur Vermeidung oder Behandlung von Papillomavirusspezifischem Tumor |
-
1999
- 1999-09-30 SE SE9903534A patent/SE514982C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-19 HU HU0202770A patent/HUP0202770A3/hu unknown
- 2000-09-19 NZ NZ516725A patent/NZ516725A/xx unknown
- 2000-09-19 JP JP2001526572A patent/JP2003510064A/ja active Pending
- 2000-09-19 SK SK422-2002A patent/SK4222002A3/sk unknown
- 2000-09-19 AT AT00966633T patent/ATE313559T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 CZ CZ20021023A patent/CZ20021023A3/cs unknown
- 2000-09-19 CA CA002384723A patent/CA2384723A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-19 TR TR2002/00802T patent/TR200200802T2/xx unknown
- 2000-09-19 KR KR1020027004124A patent/KR20020047195A/ko not_active Withdrawn
- 2000-09-19 MX MXPA02003328A patent/MXPA02003328A/es unknown
- 2000-09-19 PL PL00355012A patent/PL355012A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 DE DE60025016T patent/DE60025016D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-19 EP EP00966633A patent/EP1222200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-19 IL IL14874100A patent/IL148741A0/xx unknown
- 2000-09-19 HR HR20020092A patent/HRP20020092A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 EE EEP200200157A patent/EE200200157A/xx unknown
- 2000-09-19 CN CN00812618A patent/CN1373771A/zh active Pending
- 2000-09-19 YU YU22202A patent/YU22202A/sh unknown
- 2000-09-19 AU AU76951/00A patent/AU771481B2/en not_active Ceased
- 2000-09-19 RU RU2002111554/13A patent/RU2002111554A/ru unknown
- 2000-09-19 BR BR0014666-8A patent/BR0014666A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 WO PCT/SE2000/001808 patent/WO2001023422A1/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-31 ZA ZA200200886A patent/ZA200200886B/en unknown
- 2002-02-08 NO NO20020615A patent/NO20020615L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0202770A2 (hu) | 2002-12-28 |
| YU22202A (sh) | 2005-06-10 |
| DE60025016D1 (de) | 2006-01-26 |
| JP2003510064A (ja) | 2003-03-18 |
| ATE313559T1 (de) | 2006-01-15 |
| EE200200157A (et) | 2003-04-15 |
| AU771481B2 (en) | 2004-03-25 |
| EP1222200A1 (en) | 2002-07-17 |
| CN1373771A (zh) | 2002-10-09 |
| SE9903534L (sv) | 2001-03-31 |
| NZ516725A (en) | 2003-03-28 |
| EP1222200B1 (en) | 2005-12-21 |
| RU2002111554A (ru) | 2004-03-27 |
| AU7695100A (en) | 2001-04-30 |
| HRP20020092A2 (en) | 2003-06-30 |
| HUP0202770A3 (en) | 2004-07-28 |
| ZA200200886B (en) | 2003-03-26 |
| PL355012A1 (en) | 2004-03-22 |
| SE514982C2 (sv) | 2001-05-28 |
| MXPA02003328A (es) | 2004-09-10 |
| KR20020047195A (ko) | 2002-06-21 |
| CA2384723A1 (en) | 2001-04-05 |
| BR0014666A (pt) | 2002-06-18 |
| IL148741A0 (en) | 2002-09-12 |
| SE9903534D0 (sv) | 1999-09-30 |
| TR200200802T2 (tr) | 2002-09-23 |
| SK4222002A3 (en) | 2002-10-08 |
| NO20020615D0 (no) | 2002-02-08 |
| WO2001023422A1 (en) | 2001-04-05 |
| NO20020615L (no) | 2002-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jochmus et al. | Chimeric virus-like particles of the human papillomavirus type 16 (HPV 16) as a prophylactic and therapeutic vaccine | |
| Slupetzky et al. | A papillomavirus-like particle (VLP) vaccine displaying HPV16 L2 epitopes induces cross-neutralizing antibodies to HPV11 | |
| Stanley | Progress in prophylactic and therapeutic vaccines for human papillomavirus infection | |
| WO1998023635A1 (en) | Novel promiscuous t helper cell epitopes | |
| US5874089A (en) | Protecting against canine oral papillomavirus (copy) | |
| CZ20021023A3 (cs) | Vakcína | |
| JP2002516291A (ja) | パピローマウイルス・ウイルス様粒子による経口免疫感作 | |
| AU2003232951B2 (en) | Chimaeric human papillomavirus 16 L1 proteins comprising an L2 peptide, virus-like particles prepared therefrom and a method for preparing the particles. | |
| Jagu et al. | A multimeric L2 vaccine for prevention of animal papillomavirus infections | |
| Müller et al. | A long way: history of the prophylactic papillomavirus vaccine | |
| US20040146531A1 (en) | Virus-like particles devoid of HPV 16 type-specific antibody epitopes as carriers of peptides for introduction into cells | |
| Tindle | Immunomanipulative strategies for the control of human papillomavirus associated cervical disease | |
| Onon et al. | The use of vaccines in treating cervical cancer: present status and future prospects | |
| Sapp et al. | Synthesis, properties and applications of papillomavirus-like particles | |
| Dillner | Prospects for vaccination | |
| WO1996033737A1 (en) | Peptide-based vaccine against papillomavirus infection | |
| Deng et al. | The preparation of human papillomavirus type 58 vaccine and exploring its biological activity and immunogenicity in vitro | |
| Im et al. | Prevention of cervical cancer with vaccines | |
| WO2008115631A2 (en) | Plant-produced compositions for treating papillomavirus infection and related methods | |
| Fiander | Human papillomavirus vaccines | |
| Kazaks et al. | 11 Papillomavirus-Derived Virus-Like Particles | |
| Crawford | Vaccines against human papillomaviruses and associated tumors | |
| US20050090435A1 (en) | Pharmaceutical compositions, and a method of preparing and isolating said pharmaceutical compositions, and use of said pharmaceutical compositions for prophylactic treatment of lesions and carcinomas | |
| Christensen | Ricai Han, Nancy M. Cladel, Cynthia A. Reed, Xuwen Peng | |
| Karanam et al. | Protection of Rabbits against Challenge |