CZ20021083A3

CZ20021083A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20021083A3
Application number: CZ20021083A
Authority: CZ
Inventors: Joseph Kyuwung Yoon; Richard William Saunders; Mahdi Bakir Fawzi
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1999-09-27
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2002-06-12
Also published as: HK1045109A1; NO20021475L; CA2388474A1; CN1391466A; HUP0202972A2; IL148541A0; EP1216033A1; HUP0202972A3; EA200200414A1; PL354282A1; JP2003510269A; NO20021475D0; ZA200203312B; WO2001022945A1; BR0014351A; MXPA02003189A; KR20020039354A; AU7615000A; AR025780A1

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Tato přihláška vynálezu se týká nových prostředků s obsahem N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu a farmaceuticky přijatelných solí takové látky i způsobů výroby takových prostředků. Vynález se zvláště týká orálně podávaných prostředků s obsahem těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Dosavadní stav techniky popisuje mnoho způsobů výroby kapalných nebo polopevných opouzdřených farmaceutických prostředků. V Bull. Tech./Gattefosse Rep. 89, 27 - 38, 1996, autoři Shah a spol. popisují způsob výroby tvrdých želatinových tobolek, zejména pro použití, které zvyšuje biologickou dostupnost špatně rozpustných nebo špatně absorbovaných léčiv.

Patent US 4 620 974 (Hersh a spol.) popisuje tvrdé želatinové tobolky, zahrnující čepičku ze dvou posuvných částí, s lubrikantem, obsahujícím polyethylenglykol o molekulové hmotnosti přibližně mezi 200 a 900, který je přítomný ve směsi s prostředkem v koncentraci přibližně od 0,5 do 25 % hmotnostních.

WO 96/40071 (Lamberti) popisuje způsob a zařízení k výrobě tobolek o minimálním objemu. WO 96/41622 (Tanner a spol.) popisuje suspenze, vhodné pro opouzdření v želatinových tobolkách, obsahujících zejména pevnou fázi pevných částic a kapalnou fázi, schopnou suspendovat pevnou fázi.

·» ···<

- 2 * φ • φ φ * φ φ φφφ · φ φφ φφφφ φ

« «

φ* • φ φφ • φ φ φ » · φ • · * φ • φ φ φφ φφφφ

Patent US 5 641 512 (Cimiluca) poskytuje analgetika, opouzdřená v měkké želatině, jejichž obal obsahuje xanthinové deriváty, jako je kofein.

Patent US 4 578 391 (Kawata a spol.) popisuje olejovité prostředky protinádorových činidel, obsahujících alespoň jedno slabě v oleji rozpustné nebo vodou rozpustné protinádorové léčivo, alespoň jeden tuk nebo olej a alespoň jedno solubilizační adjuvans v olejovitém vehikulu, zvolené z (crown) etheru, lecitinu, polyethylenglykolu, propylenglykolu, vitaminu E, polyoxyethylenalkyletheru a sacharózových esterů mastných kyselin.

EP 0 815 854 A1 popisuje v podstatě průhledný, polopevný výplňový materiál měkkých želatinových tobolek, přičemž tento materiál je dostatečně viskózní, takže ho nelze při teplotě místnosti z tobolky vytlačit pomocí injekční stříkačky.

Patent US 4 744 988 (Brox) popisuje měkké želatinové tobolky, zahrnující želatinový obal, změkčovadlo a náplň polyethylenglykolu a vícesytného alkoholu a alespoň jedné aktivní látky, které jsou charakterizovány tím, že obal obsahuje 4 až 40 % sorbitalu nebo sorbitanů, alespoň polovinu hmotnosti použitého polyethylenglykolu představuje polyethylenglykol o střední molekulové hmotnosti 600 a plnivo tobolek obsahuje až do 20 % hmotnosti glycerolu a/nebo 1,2-propylenglykolu.

WO 95/19579 (Dhabhar) poskytuje způsob rozpuštění obtížně rozpustných farmaceutických činidel ve směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu za použití polyvinylpyrrolidonu se specifickou viskozitou a střední molekulovou hmotností přibližně od 5 000 do 25 000.

to* toto··

- 3 • to to · • to · to · ·· ·· to· • · · · « « · · e · • · · · ·· to· ····

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje orálně podávané prostředky N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4jbenzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamidu, známého také jako VPA - 985 nebo farmaceuticky přijatelných solí této látky, mající strukturu:

VPA - 985 je antagonista V2 receptorů (antagonista vasopressinu) se schopností vyvolat u savců odstraňování vody, aniž by docházelo k exkreci nezbytných elektrolytů. Syntéza této sloučeniny a jejích solí je uvedena v patentu US 5 516 774 (Albright a spol.), který je zde plně začleněn jako reference. VPA 985 je rovněž uveden jako Příklad 482 v patentu US 5 516 774. Tato sloučenina je vysoce nerozpustná v obou běžných, orálně přijatelných olejích, jako je světlicový nebo sezamový olej a ve vodných systémech. Farmaceutický prostředek s jejím obsahem proto vyžaduje nový přístup.

e*·* ·· · · « «4 · « · · « · « « · « ft „ Λ _ · · ·*««··· “ ···· 4 *· <4 <ι· »»tr

Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují (v procentech hmotnost/hmotnost):

a) přibližně od 1 % do 20 % N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]benzodiazepin - 10(11 H)-yl-karbonyl) - 3 - chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamidu, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou přibližně 1 % až 16 % nebo přibližně 5 až 16 % nebo přibližně 5 až 18 % této aktivní sloučeniny:

b) přibližně od 1 % do 18 % složky povrchově aktivní látky, s výhodou přibližně od 5 % do 18 % nebo přibližně od 5 % do 15 % složky povrchově aktivní látky a ještě lépe přibližně od 5 % do 10 % složky povrchově aktivní látky;

c) přibližně od 50 % do 80 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů (PEG), s výhodou přibližně od 55 % do 70 % jednoho nebo více z polyethylenglykolů o různých molekulových hmotnostech; a

d) přibližně od 1 % do 20 %, s výhodou přibližně od 5 % do 15 % a ještě lépe přibližně od 8 % do 12 % složky:

i) jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin;

nebo ii) polyvinylpyrrolidonu (PVP) o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, s výhodou o hodnotě K přibližně od 17, jak je definováno v americkém lékopisu/národním lékopisu; nebo iii) kombinace jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin a PVP, jak bylo definováno výše.

Vhodné farmaceuticky přijatelné sole

N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfe

0· ···«

- 5 »» ·· • 0 · · » · ♦

···· • · · • * · a ·» 44

9 4

4449 nyl]-5-fluor-2-methylbenzamidu zahrnují takové, které jsou odvozené od organických a anorganických kyselin jako kyseliny mléčné, citrónové, octové, vinné, jantarové, maleinové, maionové, chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, dusičné, sírové, methansulfonové a podobných známých přijatelných kyselin.

Polyethylenglykolová složka může být vytvářena jedním nebo více z polyethylenglykolových polymerů, s výhodou z obchodně dostupných PEG polymerů od PEG 200 do PEG 4 000, tj. takových PEG polymerů, které mají střední molekulovou hmotnost přibližně mezi 190 a 4 800. Upřednostňovanější jsou PEG polymery o středních molekulových hmotnostech přibližně 190 do 3 450 a nejupřednostňovanější o hodnotách přibližně mezi 400 a 1 540. Mezi upřednostňovanými PEG polymery jsou PEG 400, mající střední molekulovou hmotnost přibližně mezi 380 a 420, PEG 1 000, mající střední molekulovou hmotnost přibližně mezi 950 a 1050. Poměr mezi typy PEG o vysoké a nízké molekulové hmostnosti je v PEG složce s výhodou s přibližně od 2,5:1 do 1:2,5, a lépe přibližně 1:1. Jako příklad bude upřednostňovaná směs PEG polymerů podle vynálezu zahrnovat směs PEG 400 a PEG 1 000 v poměru 1:1. Může být výhodné zvolit směs PEG složek, která bude mít teplotu tání rovnající se nebo blízkou fyziologické teplotě savce, který obdrží prostředek. Přednost se může dávat takové směsi konečných složek, která má viskozitu v rozmezí přibližně od 0,14 do 1,50 Pa.s při 37 °C a lépe v rozmezí od 0,30 do přibližně 0,80 Pa.s při 37 °C.

Povrchovně aktivní látky, které lze použit v předkládaném prostředku, zahrnují, ne však výlučně, polysorbát 20 (monolaurát polyoxyethylen-20-sorbitanu), polyoxyethylen-60-sorbitanu), polyoxyethylen-40-sorbitanu), (monostearát (monopalmitát (monooleát polysorbát 60 polysorbát 40 polysorbát 80 polyoxyethylen-80-sorbitanu), Spán 80 - sorbitanoleát, výrobek firmy ICI Americas, Wilmington, Delaware, polysorbát 81 (monooleát ·· ·· w

- 6 ·· • · ···· • · • · • · • · · ♦»· *··· ·· • · · • · • · • · ···· polyoxyethylen-80-sorbitanu), polysorbát 85 (trioleát polyoxyethylen-80-sorbitanu), polysorbát 120, žlučové kyseliny a jejich sole, definované Martindalem v The Extra Pharmacopoeia, 30. vydání, na stranách 1 341 až 1 342, jako jsou taurocholáty sodné, deoxytaurocholáty sodné, kyselina chenodeoxycholová a kyselina ursodeoxycholová a polypropylenglykoly nebo poloxamery (ethylenoxidové a propylenoxidové blokové kopolymery jako povrchově aktivní látky), jako jsou látky Pluronic F 68, Pluronic L 44, Pluronic L 101, nebo kombinace jedné či více z uvedených sloučenin. Pro použití v tomto vynálezu se upřednostňuje polysorbát 80, buď sám o sobe, nebo v kombinaci s jednou či více z ostatních povrchově aktivních látek.

Sacharózové estery mastných kyselin, vhodné pro použití v tomto vynálezu, zahrnují ty estery, které jsou obchodně dostupné a v oboru známé, vhodné pro orálně podávané farmaceutické prostředky, včetně monoesterů, diesterů a triesterů sacharózy, nebo směsí těchto látek. Specifickými příklady esterů vhodných pro použití v tomto vynálezu, jsou monolaurát sacharózy, monomyristát sacharózy, monopalmitát sacharózy, monostearát sacharózy, distearát sacharózy, tristearát sacharózy, trimyristát sacharózy a tripalmitát sacharózy, nebo jejich kombinace.

Do prostředků podle tohoto vynálezu mohou být kromě těchto sloučenin přidány i jiné zesilující nebo ochranné farmaceuticky přijatelné antioxidanty nebo konzervační činidla, až do množství přibližně 4 % prostředku vzhledem k jeho hmotnosti a lépe až do 3 % hmotnosti. Příklady mohou zahrnovat askorbylpalmitát, benzylalkohol, butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT) a podobně. Příklady těchto sloučenin v předkládaných prostředcích mohou zahrnovat BHA v koncentraci přibližně od 0,3 % do 2,5 % (procenta hmotnost/hmotnost) a BHT v koncentraci přibližně od 0,005 % do 0,15 % (procenta hmotnost/hmotnost), s výhodou směs BHA a BHT v

• · · · • · · · • ·

- 7 • · ·· · · · · · • ···· ··· •· · · « · · ······ těchto rozmezích koncentrace. Další ztělesnění zahrnují přibližně 0,2 % BHT.

Prostředek podle tohoto vynálezu, používající jedno nebo více z těchto antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel, obsahuje:

a) přibližně od 1 % do 20 % nebo přibližně 5 až 16 % nebo přibližně 5 až 18 % N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methyl benzamidu; nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky, s výhodou přibližně od 1 % do 16 %, nebo přibližně od 5 do 16 %, nebo přibližně od 5 % do 18 % této aktivní složky;

d) přibližně od 1 % do 20 %, s výhodou přibližně od 5 % do 15 % jednoho nebo více z sacharózových esterů mastných kyselin, nebo polyvinylpyrrolidonu (PVP) o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, s výhodou o hodnotě K přibližně od 17, jak je definováno v americkém lékopisu/národním lékopisu: a

e) přibližně od 0,1 % do 4 %, s výhodou přibližně od 0,1 % do 3 % jednoho nebo více z antioxidantů nebo konzervačních činidel, například přibližně od 0,3 % do 2,5 % (procenta hmotnost/hmotnost) BHA a/nebo přibližně od 0,005 % do 0,15 % (procenta hmotnost/hmotnost) BHT.

- 8 • · • · · · • · · ·

Jedno upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek, zahrnující

a) přibližně od 5 % do 16 % N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzami du, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole;

b) přibližně od 5 % do 10 % složky povrchově aktivní látky;

c) složku přibližně od 55 % do 70 % jednoho nebo více z polyethylenglukolů o různých molekulových hmotnostech;

d) přibližně od 5 % do 15 % polyvinylpyrrolidonu (PVP) o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, s výhodou o hodnotě K přibližně od 17, jak je definována v americkém/národním lékopisu; a

e) přibližně od 0,3 % do 2,5 % (% hmotnost/hmotnost) BHA a přibližně od 0,005 % do 0,15 % (% hmotnost/hmotnost) BHT.

Prostředky podle tohoto vynálezu jsou po vyrobení s výhodou uzavřeny v utěsněném obalu, jako jsou měkké nebo tvrdé želatinové tobolky. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být vyráběny jako kapalné nebo polokapalné prostředky a vloženy do tobolek. Podobně mohou být, za použití přijatelné škály složek a/nebo teplot, prostředky před opouzdřením vyráběny v podobě gelu nebo pevné látky.

Tento vynález také zahrnuje způsob výroby zde předložených prostředků. Způsob obsahuje kroky, v nichž se:

a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, PEG a složky povrchově aktivní látky k vytvoření směsi prvního nosiče;

b) zvýší teplota směsi prvního nosiče do rozmezí přibližně 75 °C až 95 °C, s výhodou přibližně 80 °C až 90 °C;

c) přidá aktivní farmakologické činidlo (VPA-985), nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, k vytvoření směsi prvního farmaceutického prostředku;

d) míchá směs prvního farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání, dokud není směs prvního farmaceutického prostředku čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C, lépe přibližně od 130 °C do 170 °C, ještě lépe při teplotě přibližně od 135 °C do 150 °C, nebo přibližně od 135 °C do 145 °C;

e) ochladí směs prvního farmaceutického prostředku, pokud je to nezbytné, na teplotu přibližně od 60 °C do 110 °C a lépe přibližně od 80 °C do 90 °C;

f) přidává množství sacharózového esteru (esterů) mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření směsi konečného farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, do té doby, dokud není směs konečného farmaceutického prostředku čirá.

V případech, kdy jsou použity volitelné antioxidanty nebo konzervační činidla, jako BHA, BHT a podobně, mohou být použity následující kroky, v nichž se:

a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, složka PEG (jako je směs PEG 400 a PEG 1 000) a složka povrchově aktivní látky (jako je polysorbát 80), k vytvoření směsi prvního nosiče;

b) zvýší teplota směsi prvního nosiče na rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C a s výhodou přibližně od 80 °C do 90 °C;

- 10 ··· ·

c) k směsi prvního nosiče přidají volitelné antioxidační nebo konzervační činidla k vytvoření směsi druhého nosiče, která se po té míchá nebo jiným způsobem mísí až do té doby, kdy je směs druhého nosiče čirým roztokem;

d) přidá aktivní farmakologické činidlo nebo složka léčiva (VPA-985), nebo farmaceuticky přijatelná sůl takových látek, k vytvoření směsi prvního farmaceutického prostředku;

e) míchá první směs farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání do té doby, dokud směs prvního farmaceutického prostředku není čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 130 °C do 150 °C a lépe při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;

f) volitelně ochladí první farmaceutický prostředek na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C, s výhodou pak přibližně od 80 °C do 90 °C;

g) přidává množství sacharózového esteru (esterů) mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření směsi konečného farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, do té doby, dokud není směs konečného farmaceutického prostředku čirá.

Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že viskozita a forma konečného prostředku může být během zpracování upravena složkami, spadajícími do rozsahu tohoto vynálezu a použitím různého rozmezí teplot. Například může být vyráběn tekutý nebo polotekutý prostředek, obsahující tekutější druhy PEG, povrchově aktivní látky a PVP, spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Gelovitější viskoznější nebo polopevné prostředky mohou být vyráběny s kombinacemi PEG složek o vyšších molekulových hmotnostech a složek PVP o vyšších hodnotách K. Nadto mohou být složky ochlazeny na teplotu nižší než je jejich teplota tání, pokud je žádoucí rozemletí nebo jiné zpracování

- 11 konečného prostředku. K vytvoření peletizovaného výchozího prostředku může být tekutý prostředek podle tohoto vynálezu rozprašován na ochlazený povrch pokrytý teflonem (Teflon®) vytvoření malých pevných kuliček, které mohou být jednotlivě potahovány nebo shromážděny k dalšímu zpracování.

Dále jsou uvedeny specifické příklady prostředků, patřících do rozsahu tohoto vynálezu, na které se však neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 mg/tobolku: orální prostředek VPA-985 s 10% léku

Místo polysorbátu 80 v tomto prostředku podle příkladu 1 mohou být použity i další série polysorbátů, jako Tween (tj. polysorbát) 20, 40 a 60, jak samotné, tak i ve vzájemné kombinaci a/nebo s polysorbátem 80.

% hm./hm. na tobolku várka (mg) 20 000 tobolek (g)

Aktivní složka:

VPA-985 @ 1 00 %	10,42	50,00	1 000,00
Inaktivní složky:
PEG 1 000, NF	30,96	148,61	2 972,16
Povidon USP K-17	10,00	48,00	960,00
Polysorbát 80, NF	10,00	48,00	960,00
BHT, NF	0,09	0,42	8,32

*»rr*«*

	- 12 -	• • · · ·	• · 9 · · • 99 99
BHA, NF	0,87	4,16	83,20
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 480,00	do 9 600

USP = US lékopis, NF = národní lékopis, povidon = polyvinylpyrrolidon

1. Do vhodné nádoby pro míšení se odváží polysorbát 80, PEG 400 a PEG 1 000, míchají se za použití svrchního mixeru a ohřejí se na teplotu 85±5 °C.

2. Do nádoby pro míšení se přidají BHT a BHA, a to k prevenci vytváření žmolků velmi pomalu. Nepřetržitě se míchají při teplotě 85±5 °C, dokud nevznikne čirý roztok.

3. Do nádoby se přidá VPA-985 při teplotě 85±5 °C, a to velmi pomalu k prevenci vytváření žmolků. Teplota se pomalu zvyšuje na 125 ± 5 °C a míchá se až do úplného rozpuštění VPA-985.

4. Roztok z kroku 4 se ochladí na 60 ± 5 °C.

5. Do kroku 5 se pomalu, k prevenci vytváření žmolků, přidá povidon, USP, K-17 (Plasdone C-15, firmy ISP) .

Roztok se ponechá zahřát na teplotu 85 ± 5 °C a míchá se, dokud se roztok nestane čirým.

6. 480 mg konečného roztoku se (v kroku 10) opouzdří do tobolek velikosti 1 při 38 ± 5 °C, za použití plnícího přístroje pro měkké nebo tvrdé želatinové tobolky. Během opouzdření se tělo tobolky ochlazuje za použití kapalného dusíku k prevenci prosakování

7. Tobolky se uzavřou roztokem želatiny (podle volby).

• · · · » «

- 13 • ♦ · · φ · • .· · · · · · ·

Příklad 2 mg/tobolku: orální prostředek VPA-985 s 10% léku % hm./hm. na tobolku várka (mg) 20 000 tobolek (g)

Aktivní složka:

VPA-985 @ 100 %	10,42	50,00	1 000,00
Inaktivní složky:
Povidon USP K-17	10,00	48,00	960,00
(Plasdon C-15, ISP)
Poloxamer 188, NF	12,00	57,60	1152,00
BHT, NF	0,09	0,42	8,32
BHA, NF	0,87	4,16	83,20
PEG 400, NF	dle potřeby do 100	dle potřeby do 480,00	dle potřeby do 9 600 g
Tento prostředek se vyrábí stejně jako prostředek o	složení podle
příkladu 1 (50 mg/tobolku)	s tím rozdílem,	že v tomto	prostředku se

používá 12 % poloxameru místo polysorbátu 80. Hmotnost pro opouzdření činí 480 mg.

Příklad 3 mg/tobolku

Příklad 3 poskytuje prostředek s kombinací dvou nebo více povrchově aktivních látek.

• φ • · · 9 9 9 * * « ·

Φ Φ ··· · φ ·

- 14 Φ Φ

ΦΦΦΦ Φ φ φφ · φφφφ

	% hm./hm.	na tobolku (mg)	várka 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka:
VPA-985 @ 100 %	10,64	51,07	1 021,44
Inaktivní složky:
PEG 1 000, NF	28,60	137,28	2 745,60
Povidon USP K-17	10,00	48,00	960,00
(Plasdon C-15, ISP)
Polysorbát 40, NF	5,00	24,00	480,00
Poloxamer 188, NF	10,00	48,00
BHT, NF	0,09	0,43	8,64
BHA, NF	0,87	4,18	83,52
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 480,00	do 9 600

Prostředek podle příkladu 3 se vyrábí stejným způsobem jako prostředek podle příkladu 1 (50 mg/tobolku) s tím rozdílem, že v kroku 1 se přidávají dvě povrchově aktivní látky, polysorbát 40 a poloxamer 188 spolu s PEG 400 a PEG 1 000. Hmotnost pro opouzdření činí 480 mg.

Příklad 4 mg/tobolku: orální prostředek VPA-985 s 5 % léku % hm./hm. na tobolku várka (mg) 20 000 tobolek (g)

Aktivní složka:

VPA-985 @100% 5,49 25,00 500,00

• · · ·

- 15 Inaktivní složky:

PEG 1 000, NF	32,66	148,61	2 972,16
Povidon USP K-17	10,55	48,00	960,00
(Plasdon C-15, ISP)
Polysorbát 80, NF	10,55	48,00	960,00
BHT, NF	0,09	0,42	8,32
BHA, NF	0,91	4,16	83,2
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 480,00	do 9 600 g

Prostředek podle příkladu 4 se vyrábí stejným způsobem jako prostředek s 50 mg/tobolku, viz výše, s tím rozdílem, že teplota zahřívání k rozpuštění VPA-985 v kroku 3 činí 115 ± 5 °C místo 120 ± 5 °C. Hmotnost pro opouzdření je 455 mg.

Příklad 5 100 mg/tobolku: orální prostředek VPA-985 s 15 % léku
	% hm./hm.	na tobolku (mg)	várka 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka:
VPA-985 @ 100 %	15,38	100,00	2 000
Inaktivní složky:
PEG 1 000, NF	28.98	188,35	3 767,05
Povidon USP K-17	10,00	65,00	1 300,00
(Plasdon C-15, ISP)³Polysorbát 80, NF	9,45	61,39	1 227,91
BHT, NF	0,08	0,53	10,64

·· AAA*

	- 16 -	A· AAA A· · A A AAA A AAA AAAA A AA AA AA AAAA
BHA, NF	0,82	5,32	106,42
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 650,00	do 13 000,00

Tento prostředek se vyrábí za použití stejných kroků jako prostředek o 50 mg/tobolku, viz výše, s tím rozdílem, že zahřívací teplota k rozpuštění VPA-985 v kroku 3 je 145 ± 5 °C místo 120 ± 50 °C. Hmotnost pro opouzdření je 650 mg v tvrdé želatinové tobolce o velikosti 0.

Příklad 6

VPA-985: 150 mg v tobolce velikosti 00 % hm./hm. na tobolku várka (mg) 20 000 tobolek (g)

Aktivní složka:

VPA-985 @ 100 %	16,48	149,97	2 999,36
vní složky:
PEG 1 000, NF	26,30	239,33	4 786,60
Povidon USP K-17	1 715,00	136,50	2 730,00
(Plasdon C-15, ISP)
Polysorbát 80, NF	9,32	84,81	1 696,24
BHT, NF	0,08	0,73	14,56
BHA, NF	0,81	7,37	147,72
PEG 400, NF	dle potřeby do 100	dle potřeby do 910,00	dle potřeby do 18 200,00
Prostředek podle příkladu 6 se vyrábí za použití	stejných kroků

jako prostředek s 50 mg/tobolku, s tím rozdílem, že zahřívací teplota k

- 17 • φ ·φφ· • · ··»«

ΦΦ φφ φ · · · · φ · φ ♦ • · φφφ · · · φ φφφφ φφφ ··· φφ · · · φ φ φ φ φ rozpuštění VPA-985 v kroku 3 je 150 ± 5 °C místo 145 ± 5 °C. Hmotnost pro opouzdření činí 910 mg do tvrdé želatinové tobolky o velikosti 00.

Následující specifické příklady 7 až 11, znázorněné v tabulce 1, viz níže, byly formovány tak, jak je popsáno výše k vytvoření prostředků s obsahem 10 % N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu (VPA-985), různých koncentrací PEG 400, PEG 1 000, dvou složek PVP o hodnotách K = 15 a K = 90 a kombinace BHA a BHT jako adjuvantní složky.

Tabulka 1

Př. č.	PEG 400 (%)	PEG 1000 (%)	PVP K 15 (%)	PVP K 90 (%)	BHT (%)	BHA (%)	NATC (%)	VPA- 985 (%)
7	55,40	20,00	10,00	0,00	0,20	2,00	2,40	10,00
8	40,40	35,00	10,00	0,00	0,20	2,00	2,40	10,00
9	75,40	0,00	5,00	5,00	0,20	2,00	2,40	10,00
10	65,40	10,00	0,00	10,00	0,20	2,00	2,40	10,00
11	40,40	35,00	5,00	5,00	0,20	2,00	2,40	10,00

Podobně byly následující příklady 12 až 32 vytvářeny zde uvedeným způsobem za použití PEG 400, PEG 1 000, PVP o hodnotě K = 17, VPA-985, BHA a BHT jako antioxidačních nebo konzervačních činidel a přídavných sloučenin, uvedených jako jiné.

0000

00

0 0 0

0 0

0 0 00 0000

- 18 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 00 00

Tabulka 2

Př. č.	PEG 400	PEG 1000	PVP K-17	VPA- 985	BHA	BHT	Jiné	Jiné
12	40,40	35,00	10,00	10,00	2,00	0,20	taurocholát sod. 2,40	-
13	75,40		5,00	10,21	2,00	0,20	taurocholát sodný 2,40	PVP K-90 5,00
14	42,59	.35,00	10,00	10,21	2,00	0,20	-	-
15	34,35	28,23	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 15,00	-
16	42,59	20,00	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 15,00	-
17	37,10	30,49	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 10,00	-
18	35,72	29,36	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 12,50	-
19	34,35	28,23	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 15,00	-
20	37,10	30,49	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 10,00	-
21	34,35	28,23	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 15,00	-
22	35,72	29,36	10,00	10,21	2,00	0,20	poloxamer 188 12,50	-
23	36,86	30,30	10,00	10,64	2,00	0,20	Pluronic L 44 10,00	-
24	36,86	30,30	10,00	10,64	2,00	0,20	Pluronic L 44 10,00	-

• to toto to· ·

- 19 • to ···« «· to· •to ···· • · • to · · · · · • to «to ·· ····

25	39,61	32,55	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 40 5,00	-
26	41,25	33,91	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 40 2,00	-
27	39,61	32,55	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 20 5,00	-
28	41,25	33,91	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 20 2,00	-
29	34,12	28,04	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 40 5,00	polox? 10,00
30	36,86	30,30	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 40 10,00	-
31	36,86	30,30	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 80 10,00	-
32	34,12	28,04	10,00	10,64	2,00	0,20	Tween 80 5,00	polox. 10,00

polox.* = poloxamer 188

Příklad 33

Orální prostředek s 10 % léčiva, 25 mg/tobolku v tobolce o velikosti 3.

Místo polysorbátu 80 mohou být rovněž použity jiné série polysorbátů, jako Tween (neboli polysorbát) 20, 40 a 60.

% hm./hm. na tobolku várka (mg) 20 000 tobolek (g)

Aktivní složka:

VPA-985 @ 100 %

10,42

25,00

500,00

0 0 00 0 0 0 *· • 0 0·· 0 0000

0 0 0 00 0 • · · 0 0 0 0 0 0 0

0 0000 000

0000 0 00 00 00 0000

- 20 0 00 0

Inaktivní složky:

PEG 1 000, NF	30,96.	74,31	1 486,08
Povidon USP K-17	10,00	24,00	480,00
Polysorbát 80, NF	10,00	24,00	480,00
BHT, NF	0,09	0,21	4,16
BHA, NF	0,87	2,08	41,60
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 240,00	do 4 800,00

Zastupuje:

- 21 MEM • Φ ···· φφ ·« « φ · Φ Φ · 9 9 9 9 • φ Φ Φ Φ ΦΦ *

Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ •ΦΦΦ Φ ΦΦ ·Φ Φ· ΦΦΦΦ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje v procentech hmotnostních:

a) přibližně od 1 % do 20 % N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c]£1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky;

b) přibližně od 1 % do 18 % složky povrchově aktivní látky;

c) přibližně od 50 % do 80 % složky jednoho nebo více z polyethylenglykolů; a

d) přibližně od 1 % do 20 % složky:

i) jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin; nebo ii) polyvinylpyrrolidonu s hodnotou K přibližně mezi 15 a 90;

nebo iii) kombinace jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin a polyvinylpyrrolidonu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje v procentech hmotnostních:

a) přibližně od 5 % do 16 % N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky;

b) přibližně od 5 % do 18 % složky povrchově aktivní látky;

c) přibližně od 55 % do 70 % složky jednoho nebo více z polyethylenglykolů; a *<*$·>

• 4 4 ·« 4

44 44

44 4 4 4 * 444«

- 22 - ·*· ««····· ···* · ·· ·· ·· ·«»·

d) přibližně od 1 % do 20 % složky:

i) jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastné kyseliny; nebo ii) polyvinylpyrrolidonu s hodnotou K přibližně mezi 15 a 90;

nebo iii) kombinace jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastné kyseliny a polyvinylpyrrolidonu, jak bylo definováno výše.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že složka povrchově aktivní látky zahrnuje polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 40, polysorbát 80, Spán 80-sorbitanoleát, polysorbát 81, polysorbát 85, polysorbát 120, sodné taurocholáty, sodné deoxytaurocholáty, kyselinu chenodeoxycholovou, kyselinu ursodeoxycholovou, polyoxypropylenglykoly nebo poloxamery, nebo kombinace takových sloučenin.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že složka jednoho nebo více z polyethylenglykolů zahrnuje jeden nebo více z polyethylenglykolů, majících průměrnou molekulovou hmotnost přibližně mezi 190 a 3 450.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t i m, že složka jednoho nebo více z polyethylenglykolů zahrnuje jeden nebo více z polyethylenglykolů, majících průměrnou molekulovou hmotnost přibližně mezi 400 a 1 540.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t i m, že složka jednoho nebo více z polyethylenglykolů zahrnuje směs polyethylenglykolů 400 a polyethylenglykolů 1 000 v poměru přibližně mezi 2,5:1 a 1:2,5.

«· 00

0 0 0 0 0

- 23 • « *00 0

0« • 0 «00 • 0 0 0 0 0 0 0 0

0000 0 *»·

0 0 0 0 0

0 « 0 0 0

00 <0 0000
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že složka polyvinylpyrrolidonu má hodnotu K přibližně 17.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje v procentech hmotnostních:

a) přibližně od 1 % do 20 %N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky;

b) přibližně od 5 % do 18 % složky povrchově aktivní látky;

c) přibližně od 50 % do 80 % složky jednoho nebo více z polyethylenglykolu; a

d) přibližně od 1 % do 20 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; a

e) přibližně od 0,1 % do 3 % jednoho nebo více z antioxidačních nebo konzervačních činidel.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující s e t í m, že

a) složka povrchově aktivní látky zahrnuje polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 40, polysorbát 80, Spán 80-sorbitanoleát, polysorbát 81, polysorbát 85, polysorbát 120, sodné taurocholáty, sodné deoxytaurocholáty, kyselinu chenodeoxycholovou, kyselinu ursodeoxycholovou, polyoxypropylenglykoly nebo poloxamery, nebo kombinace takových sloučenin;

b) složka jednoho nebo více z polyethylenglykolů zahrnuje jeden nebo více z polyethylenglykolů, majících průměrnou molekulovou hmotnost mezi 400 a 1 540; a / U/X, <3 ‘ (i , >

- 24 ·· φφφφ φ φ · • · • φ ♦ • φ φφφφ · φφ φφφφ ·φ φφ • φ φ φφφφ φφφ φ φ φ • < φφφφ · φφφφ φφφ φφ ·φ φφ φφφφ

c) jedno nebo více z antioxidačních nebo konzervačních činidel je zvoleno z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu butylovaného hydroxyanisolu, nebo butylovaného hydroxytoluenu, nebo z kombinací takových látek.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m, že obsahuje v procentech hmotnostních:

a) přibližně od 5 % do 16 %N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-ch!orfenyí]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky;

b) přibližně od 5 % do 18 % složky povrchově aktivní látky;

c) přibližně od 55 % do 70 % složky jednoho nebo více z polyethylenglykolů; a

d) přibližně od 1 % do 20 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; a

e) přibližně od 0,3 % do 2,5 % hmotnostního butylovaného hydroxyanisolu a/nebo přibližně od 0,005 % do 0,15 % hmotnostního butylovaného hydroxytoluenu.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, v yz n a č u j í c í se t í m, že obsahuje v procentech hmotnostních:

a) přibližně od 5 % do 16 %N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky;

b) přibližně od 5 % do 18 % složky povrchově aktivní látky, obsahující polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 40, polysorbát 80, Spán 80 - sorbitanoleát, polysorbát 81, polysorbát 85, polysorbát 120, • · • · • · · ·

- 25 sodné taurocholáty, sodné deoxytaurocholáty, kyselinu chenodeoxycholovou, kyselinu ursodeoxycholovou, polyoxypropylenglykoly nebo poloxamery, nebo kombinací takových sloučenin;

c) složku přibližně od 55 % do 70 % jednoho nebo více z polyethylenglykolů, majících průměrnou molekulovou hmotnost mezi 400 a 1 540; a

d) přibližně od 1 % do 20 % polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; a

e) přibližně od 0,3 % do 2,5 % hmotnostního butylovaného hydroxyanisolu a přibližně od 0,005 % do 0,15 % hmotnostního butylovaného hydroxytoluenu.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t i m, že je obsažen v tvrdé nebo měkké želatinové tobolce.
13. Způsob výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího v hmotnostních procentech přibližně od 1 % do 20 %

N-[4-(5H-pyrrol[2,1 -c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky; přibližně od 1 % do 18 % složky povrchově aktivní látky; přibližně od 50 % do 80 % složky jednoho Či více z polyethylenglykolů, přibližně od 1 % do 20 % složky jednoho nebo více sacharózových esterů mastných kyselin nebo poiyvinyipyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; nebo kombinace jednoho či více z sacharózových esterů mastných kyselin a polyvinylpyrrolidonu; vyznačující setím, že zahrnuje kroky v nichž se:

a) spojí složka povrchově aktivní látky a složka jednoho či více z polyethylenglykolů k vytvoření směsi prvního nosiče;

- 26 b) zvýší teplota směsi prvního nosiče do rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C;

c) přidá N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamid, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, k vytvoření směsi prvního farmaceutického prostředku:

d) první farmaceutický prostředek míchá až do doby, dokud není směs prvního farmaceutického prostředku čirá;

e) první farmaceutický prostředek ochladí, pokud je to žádoucí, na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C;

f) přidává množství jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření směsi konečného farmaceutického prostředku.
14. Způsob výroby podle nároku 13, v y z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se:

a) spojí složka povrchově aktivní látky a složka jednoho či více z polyethylenglykolů k vytvoření směsi prvního nosiče;

b) zvýší teplota směsi prvního nosiče do rozmezí přibližně od 80 °C do 90 °C;

c) přidá N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamid, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, k vytvoření směsi prvního farmaceutického prostředku;

d) první farmaceutický prostředek míchá až do doby, dokud není směs prvního farmaceutického prostředku čirá;

·· ···· ·· ···· ·· ·· • ··· ·····

e) první farmaceutický prostředek ochladí, pokud je to žádoucí, na teplotu přibližně od 80 °C do 90 °C;

f) přidává množství jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin a /nebo povidonu k vytvoření směsi konečného farmaceutického prostředku.
15. Způsob výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího v hmotnostních procentech přibližně od 1 % do 20 %

N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky; přibližně od 5 % do 18 % složky povrchově aktivní látky; přibližně od 50 % do 80 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů, přibližně od 1 % do 20 % složky jednoho nebo více sacharózových esterů mastné kyseliny nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; a přibližně od 0,1 % do 3 % jedné nebo více z adjuvantních látek; vyznačující setím, že zahrnuje kroky v nichž se:

a) spojí složka povrchově aktivní látky a složka jednoho či více z polyethylenglykolů k vytvoření směsi prvního nosiče;

b) zvýší teplota směsi prvního nosiče do rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C;

c) přidá se ke směsi prvního nosiče jedna nebo více z antioxidačnich látek jedna nebo více z konzervačních činidel k vytvoření směsi druhého nosiče;

d) přidá N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-meíhylbenzamid, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, k vytvoření směsi prvního farmaceutického prostředku;

e) míchá směs prvního farmaceutického prostředku;

• · • · * ·

- 28 • 4 444 44 « • 4 4 · 4 444 4 ·

4 4 4 4 4 4 · 4 4 «4444 44 · 4 «···«·

f) ochladí volitelně první farmaceutický prostředek na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C;

g) přidává složka přibližně od jednoho do 20 % jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90 k vytvoření směsi konečného farmaceutického prostředku.
16. Způsob výroby podle nároku 15, vyznačující se tím, že:

a) složka povrchově aktivní látky se skládá z polysorbátu 20, polysorbátu 60, polysorbátu 40, polysorbátu 80, Spán 80 sorbitanoleátu, polysorbátu 81, polysorbátu 85, polysorbátu 120, sodných taurocholátů, sodných deoxytaurocholátů, kyseliny chenodeoxycholové, kyseliny ursodeoxycholové, polyoxypropylenglykolů nebo poloxamerů, nebo z kombinací takových látek;

b) složka jednoho či více polyethylenglykolů se skládá z jednoho či více polyethylenglykolů, majících průměrnou molekulovou hmotnost přibližně mezi 400 a 1 540; a

c) jedno nebo více z antioxidačních nebo konzervačních činidel se zvolí z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu, butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu, nebo z kombinací takových látek.
17. Způsob výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího v hmotnostních procentech přibližně od 1 % do 20 %

N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky; přibližně od 5 % do 18 % složky povrchově aktivní látky; přibližně od 50 % do 80 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů, složku přibližně od 1 % do 20 % polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; a složku antioxidačního nebo konzervačního

- 29 činidla, kterou představuje přibližně od 0,3 % do 2,5 % butylovaného hydroxyanisolu a přibližně od 0,005 % do 0,15 % butylovaného hydroxytoluenu, vyznačující setím, že zahrnuje kroky v nichž se:

a) spojí, s výhodou míšením nebo mícháním, složka jednoho či více z polyethylenglykolů a složka povrchově aktivní látky k vytvoření směsi prvního nosiče;

b) zvýší teplota směsi prvního nosiče do rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C;

c) přidá k směsi prvního nosiče složka antioxidačního nebo konzervačního činidla k vytvoření směsi druhého nosiče;

d) přidá N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamid, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, k vytvoření směsi prvního farmaceutického prostředku;

e) směs prvního farmaceutického prostředku míchá nebo mísí do té doby, dokud není směs prvního farmaceutického prostředku čirá;

f) první farmaceutický prostředek přivede na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C;

g) přidá složka představovaná přibližně od 1 do 20 % povidonu k vytvoření směsi konečného farmaceutického prostředku.
18. Způsob výroby podle nároku 17, vyznačující setím, že:

a) složka povrchově aktivní látky se skládá z polysorbátu 20, polysorbátu 60, polysorbátu 40, polysorbátu 80, Spán 80 sorbitanoleátu, polysorbátu 81, polysorbátu 85, polysorbátu 120, sodných taurocholátů, sodných deoxytaurocholátů, kyseliny

• · * · • ·

- 30 chenodeoxycholové, kyseliny ursodeoxycholové, polyoxypropylenglykolů nebo poloxamerů, nebo z kombinací takových látek; a

b) složka jednoho či více polyethylenglykolů se skládá z jednoho či více polyethylenglykolů, majících průměrnou molekulovou hmotnost přibližně mezi 400 a 1 540.
19. Způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího v procentech hmotnostních přibližně od 5 % do 16 %

N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, nebo farmaceuticky přijatelné sole této látky; přibližně od 5 % do 18 % složky povrchově aktivní látky; přibližně od 55 % do 70 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů, složku přibližně od 5 % do 15 % polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; a složku antioxidačního nebo konzervačního činidla, kterou představuje přibližně od 0,3 % do 2,5 % butylovaného hydroxyanisolu a přibližně od 0,005 % do 0,15 % butylovaného hydroxytoluen, vyznačující se ti m,že zahrnuje kroky v nichž se:

a) spojí, s výhodou míšením nebo mícháním, složka jednoho či více z polyethylenglykolů a složka povrchově aktivní látky k vytvoření směsi prvního nosiče;

b) zvýší teplota směsi prvního nosiče do rozmezí přibližně od 80 °C do 90 °C;

c) přidá k směsi prvního nosiče složka antioxidačního nebo konzervačního činidla k vytvoření směsi druhého nosiče;

d) přidá N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamid, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, k vytvoření směsi prvního farmaceutického prostředku;

- 31 • · · ·

e) zvýší teplota směsi prvního farmaceutického prostředku na teplotu přibližně od 135 °C do 145 °C;

f) míchá nebo mísí směs prvního farmaceutického prostředku do té doby, dokud směs prvnhoí farmaceutického prostředku není čirá;

g) uvede první farmaceutický prostředek na teplotu přibližně od 80 °C do 90 °C;

h) přidá složka představovaná přibližně od 5 % do 15 % povidonu k vytvoření směsi konečného farmaceutického prostředku.