CZ200212A3 - Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ200212A3
CZ200212A3 CZ200212A CZ200212A CZ200212A3 CZ 200212 A3 CZ200212 A3 CZ 200212A3 CZ 200212 A CZ200212 A CZ 200212A CZ 200212 A CZ200212 A CZ 200212A CZ 200212 A3 CZ200212 A3 CZ 200212A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
general formula
group
meaning given
solvates
compound
Prior art date
Application number
CZ200212A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ200212A3 publication Critical patent/CZ200212A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Derivát benzoyIpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutic ký prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu benzoyIpyridazinu obecného vzor ce I
R4 kde znamená
R1 , R^ na sobě nezávisle H, OH, 0A , SA, SOA, -SOa-A, F, Cl nebo A'2M-CCH2)n-0-, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R3, R4 na sobě nezávisle H, A, Hal, OH, 0A, N02, NHA,· NA2, CN, COOH, COOA, NHCOA, NHSO2A nebo NHCOOA,
R5, R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo a1kýlovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku,
A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alky lencykloa1kýlovou s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alke nylovou se 2 až 8 atomy uhlíku,
A’ alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, η 1, 2, 3 nebo 4,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridaziny jakožto progesteronové receptorové ligandy jsou popsány například v J. Med. Chem. 38, str. 4878 C1995). Podobné sloučeniny jsou známy také z německého patentového spisu číslo DE 196 32 549 AI.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují selektivní inhibici fosfodiesterázy IV, která souvisí s intracelulárním zvýšením cAMP (N. Sommer a kol., Nature Medicine 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibici PDE IV lze doložit například podobným způsobem, jaký popsal C.W. Davis (Biochlm. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetřování astmatických onemocnění. Antiastmatlcké působení inhibitorů
PDE IV popsal například T.J. Torphy a kol. (Thorax 46, str. 512 az 523, 1991) a múze se stanovit způsobem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Jelikož cAMP inhibuje osteoclastové buňky a stimuluje os — teogeneticke buňky (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research IS^*1 Annual Meeting, 1996), mohou se sloučeniny podle vynálezu používat také k ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho antagonistické působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (TNF) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí jako jsou například rheumatická arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, reakce odmítání transplantátů, kachexie a sepse.
Protizánět1 ivé působení sloučenin podle vynálezu a jejich účinnost při ošetřování autoimunních onemocnění, jako jsou rozptýlená skleróza nebo rheumatická arthritida, se mohou doložit například podobným způsobem, jaký popsal N. Sommer a kol., (Nature Medicine 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetřování kachexie. Antikachektické působení se může zkoušet na modelech kachexie závislých na TNE (P. Costelli a kol., J. Cl in. Invest. 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997).
Inhibitory PDE IV mohou také inhibovat. růst nádorových buněk a jsou proto vhodné pro terapie nádorů CD. Marko a kol., Cell Biochem. Biophys. 28 od str. 75, 1998). Působení inhibitorů PDE IV při ošetřování nádorů je popsáno například ve svě4 tových patentových spisech číslo VO 95 35 281, VO 95 17 399 nebo VO 96 00 215.
Inhibitory PDE IV mohou bránit mortalitě modelů sepse a hodí se proto k léčení sepse CV. Fischer a kol., Biochem. Pharmacol 45, od str. 2399, 1993).
Kromě toho se mohou sloučeniny podle vynálezu používat pro ošetřování poruch paměti, atherosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS.
Působení inhibitorů PDE IV při ošetřování astma, zánětlivých onemocnění, diabetes mellitus, atopické dermatitidy, lupénky, AIDS, kachexie, nádorového růstu nebo nádorových metastáz je popsáno například v evropském patentovém spise číslo EP 779291.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich so lí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina o becného vzorce II
R1
R2 (II)
N-N kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
kde R3, R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esteri fikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV
CIV) •kde R1, R2 a R5 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
kde R3, R4 a R6 má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce VI
kde R1, R2, Rb a R6 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
kde R3 a R4 mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterif ikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adiční produkty sloučenin obecného vzorce I a molekul inertního rozpouštědla, které se vytvářejí vzájemnou přitažlivou sílou. Jako solváty se příkladně uvádějí monohydráty a dihydráty nebo alkohol á ty.
-Jednotlivé symboly R1, R2, R3 , R4 , R&, R6 a L mají u obecných vzorců I, II, III, IV a V, VI a VII uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Symbol A znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s vý7 hodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/ nebo chloru a dále výhodněji cykloalkýlovou skupinu.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo n-hexylová skupina. Obzvláště výhodnými jsou skupina methylová, ethylová, trifluormethylová, propylová, isopropylová, butylová, n-pentylová, n-hexylová nebo n-decylová skupina.
Cykloalkýlová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a [sic] cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a dále také skupina cykloheptylová, obzvláště však skupina cyklopentylová.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina allylová, 2-butenylová nebo 3-butenylová, isobutenylová, sek-butenylová, dále s výhodou skupina 4-pentenylová, iso-pentenylová nebo 5-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také skupina propylenová nebo butylenová skupina.
AIkylencykloalkýlová skupina má s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová a methyl encyk lobu ty lová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methy1encyklohexylová nebo methy1encykloheptylová, dále také skupina ethy1encyklopropylová a ethy1encyk1obutylová, ethylencyklopentylová, ethy1encyklohexylová nebo ethylen cy k1ohepty1ová, propy1encyk1openty1 ová, propy1encyk1ohexy1ová, butylencyklopentylová nebo butylencyk1ohexy1ová skupina.
Skupinou symbolu A' je s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová nebo butylová.
Index n znamená s výhodou 2 nebo 3.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R·*· a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady methylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 methoxyskuplnu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskup inu, 1,2-d i f1uorethoxyskup inu, 2,2-difluorethoxyskup i nu, 1,2,2-trifluorethoxyskup i nu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskuplnu.
Obzvláště s výhodou znamená R1 methoxyskuplnu, ethoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R2 methoxyskuplnu nebo ethoxyskupinu .
S výhodou znamená R3 skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu hydroxylovou, Oalkylovou, OPh, NO2, alkylaminoskupinu, cykloalkylamínoskupinu, dlaikylamínoskup!nu, alky1cykloalkylaminoskupinu, skupinu NHCOalkylovou, NH-COcykloalkylovou, NHSO2alkylovou, NHSO2cykloalkylovou, NHCOOalkylovou, NHCOOcykloalkylovou, přičemž alkylový a cykloalkylový podíl mají shora uvedený význam. Obzvláště s výhodou zna9
mená R3 nitroskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexyloxyskupinu nebo decyloxyskupínu nebo atom chloru nebo fluoru, skupinu NC00CH3, NCOOC2H5, NSO2CH3, NCOCH3 nebo NCOCHCCH3>2
Skupina symbolu R3 je obzvláště výhodně v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu, S výhodou znamená R4 atom vodíku.
Fenylová skupina, substituovaná skupinou R3/R4 znamená s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-methyIfenylovou, o-, m- nebo p-ethyIfenylovou, o-, m- nebo ppropylfenylovou, 0-, m- nebo p-isopropylfenylovou, 0-, m- nebo P-terc-butyIfenylovou, 0-, m- nebo p-N,N-dimethylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- p-hydroxyfenylovou, 0-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-isopropoxyřenylovou, o-, m- nebo p-butoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-pentoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-hexyloxyfenylovou, 0-, m- nebo p-decyloxyfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethy1fenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o- , m- nebo p-bromfenylovou, 0-, m- nebo p-acetylaminofenylovou, o-, m- nebo p-isopropylkarbonylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-methansulfonylaminofenylovou, 0-, mnebo p-ethansulfonylaminořenylovou, 0-, m- nebo p- methoxykarbonylaminofenylovou, o-, m- nebo p- ethoxykarbonylaminořenylovou , dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-dimethylřenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-dihydroxyřenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-difluorřenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-dichlorřenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-dimethoxyřenylovou.
Skupinou symbolu R5 a R6 je s výhodou na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolfl má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ih, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
la R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu 0A;
Ib R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu 0A,
A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
Ic R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu 0A,
A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku
R3, R4 na sobě nezávisle H, skupinu NOa, Cl, CF3 , CN, nebo 0A;
Id R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu 0A,
A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku
R3 . R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3 , CN, nebo 0A,
R5 , R6 na sobě nezávisle H nebo methylovou skupinu;
le R1 skupinu 0A nebo cykloalkoxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R2 skupinu 0A,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 , R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2 , Cl, CF3 , CN, COOA nebo 0A,
R5 , R6 atom vodíku;
If R1 skupinu OH, 0A nebo cykloalkoxyskupinu se 3 až
atomy uhlíku,
R2 skupinu OH nebo Oft,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 , R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2 , Cl, CF3 ,CN,
COOA nebo OA,
R5· R6 na sobe nezávisle atom vodíku nebo skupinuA;
R1 skupinu OH, OA, cykloalkoxyskupinu se 3 až7 atomy uhlíku nebo skupinu A'N-CCHa)n-0-,
R2 skupinu OH nebo OA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, A’ alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3, R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2 , Cl, CF3 , CN,
COOA nebo OA,
R5, R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A, π 2 nebo 3;
Ih R1 skupinu OH, OA, cykloalkoxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu A'N-(CH2)n~0-,
R2 skupinu OH nebo OA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A' alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3, R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3, CN, COOA nebo OA,
R5, R6 atom vodíku, n 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenrVeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakcních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve výchozích látkách obecného vzorce II až IV mají R1 a R2 shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterif1kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskuplnu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskuplnu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenyIsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskuplnu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskuplnu).
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou v některých případech známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou 20 až 100 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, di isopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylengly kolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethyIglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamld, dimethylformámid (DMF); nitrily jako aceton!tril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučenlny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Ve sloučeninách obecného vzorce III, V a VII znamená zbytek -CO-L zbytek předaktivované karboxylové kyseliny, zvláště halogenidu karboxylové kysel iny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpoutědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII. Výchozí látky obecného vzorce VI a VII jsou známy. Sloučeniny obecného vzorce VI jsou popsány například v německém patentovém spise číslo DE 19826841. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpoutědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět, na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařeném rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, ptmelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová , p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce
I.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzor ce I ze svých solí může uvolňovat zásadami Cjako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátůi jakožto léčiv.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy IV.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přija telné soli a/nebo solváty se mohou používat pro výrobu farma-15-
ceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto líče lem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl nebo solvát.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli a solváty se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloadenosinmonofosfátu CcAMP) k inhibiči nebo k prevenci zánětu a ke svalovému uvolnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou jakožto PDE IV inhibitory obzvláště vhodné pro ošetřování alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například rheumatická arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporóza, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiné sloučeniny s podobným profilem působení, jako je například rolipram, s výhodou v dávce 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení- Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal ižací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 2,2 g 4-amino-N-<3-[3-C3—ethoxy-4-methoxyfeny1)-5,6-d1hydro-4H-pyr i daz i n-1-karbony1 ] f eny1)benzam i du C A ) [ př 1 pravitelného katalytickou hydrogenací 4-nitro-N-<3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-1-karbony1]feny1>benzamídu ve 150 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 3,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti] a 0,6 ml pyridinu ve 70 ml dichlormethanu se zpracovává 0,96 g 4-nitrobenzoylehloridu v 10 ml dichlormethanu a následně se míchá po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování se získá N-(4-<3-[3-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]fenylani i nokarbonyl} feny 1 } -4-ni trobenzam id o teplotě tání 272 °C.
Obdobně se získá reakcí A s benzoylchloridem
N-C4-Í3-C3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbonyUf eny1)benzam i d o teplotě tání 267 C;
se 3-nitrobenzoylehloridem
N-C4-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Uf enylamí nokarbonyUf eny1)-3-n i trobenzam i d o teplotě tání 204 C;
se 2,4-dichlorbenzoylehloridem
N-C4-í3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Ufeny1am i nokarbony Ufenyl)-2,4-dichlorbenzam i d o teplotě tání 253 °C;
se 3-chlorbenzoylchloridem
N-¢4-<3-[3-í3-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr1daziny1karbonyUf eny1am i nokarbony1>feny1)-3-ch1orbenzam i d o teplotě tání 219 °C;
se 4-chlorbenzoyIchloridem
N-C4-Í3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbonyUf enylamí nokarbonyUf eny1)-4-ch1orbenzam i d o teplotě tání 253 C;
se 3,4-dichlorbenzoylehloridem
N-¢4-13-13-í3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyx' i daz i nyl karbony 1 1fenylaminokarbony1)feny1)-3,4-dichlorbenzamid o teplotě tání 224 C;
se 4-trifluormethylbenzoyIchloridem
N-¢4-13-[3-í3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony11 fenylaminokarbonyUfeny1)-4-trifluormethy1benzamid o teplotě tání 262 C.
Obdobně se získají dále uvedené sloučeniny za použití jako výchozí látky 3-amino-N-13-í 3-13-et.hoxy-4-methoxyf eny 1 )-5,6-d i hydro-4H-pyr idazin-1-karbony11feny1)benzam i du 1B) =
N-13-13-13-13-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbonyl]feny1aminokarbony1)feny1)benzamid o teplotě tání 146 C;
N-13-13-[3-í3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f enylamí nokarbonyUf eny1)-3-n i trobenzami d o teplotě tání 228 C;
N-¢3-13-13-13-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony11 fenylaminokarbonyUfeny1)-4-nitrobenzamid o teplotě tání 245 C;
N-C3-{3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-1 ,.Ι^,β-^θΙ.^ΙινάΓΟ-Ι-ρνΓ 1daz i ny1karbonyIlf eny1am i nokarbony1)feny1)-3-ch1orbenzam i d o teplotě tání 128 °C;
N-C3-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbonyIlf eny1am i nokarbony1)f eny1)-4-ch1orbenzam i d o teplotě tání 207 °C;
N-C3-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am1nokarbony1> f eny1)-2,4-dichlorbenzam id o teplotě tání 210 °C;
N-C3-<3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbonyIlf eny1am i nokarbony1)feny1)-4-methoxybenzam i d o teplotě tání 208 °C.
Obdobně se získají následující sloučeniny reakcí A se 4-methoxykarbony1benzoylehloř i dem
N-C4-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1)feny1)-4-methoxykarbony1benzamid o teplotě tání 248 až 250 °C;
se 4-kyanobenzoylehloridem
N-C4-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony11fenylamínokarbony1)feny1)-4-kyanobenzamid o teplotě tání 243 až 245 °C;
se 2,4-dinitrobenzoylchloridem
N-¢4-{3-[3-C 3-ethoxy-4-methoxyf eny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-py r i daz i ny1karbony11feny1am i nokarbony1> fenyl)-2,4-dini trobenzamid o teplotě tání 246 až 247 °C;
se 4-fluorbenzoylchloridem
N-C4-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-py20
ri dazi ny 1karbony11 f enylani nokarbony1>feny1)-4-f1uorbenzami d;
se 4-butoxybenzoylehloridem
N-C4-Í3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Ufenylamí nokarbonyUf eny1)-4-butoxybenzam i d;
se 4-pentoxybenzoylehloridem
N-C4-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-l, 4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Uf eny1am i nokarbony1> feny1)-4-pentoxybenzam i d;
se 4-ethoxybenzoylehloridem
N-(4-<3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony Ufeny1)-4-ethoxybenzam i d;
se 3,4-dimethoxybenzoylchloridem
N-(4-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony11fenylaminokarbonyDfeny1)-3,4-dimethoxybenzamid;
se 3-methylbenzoylchloridem
N-C4-Í3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony11f enylamí nokarbony Ufeny1)-3-methy1benzam i d;
se 3-methoxybenzoylehloridem
N-C4-Í3-[3-<3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny 1 karbony Uf eny 1 am i nokarbony llf eny 1) -3 -methoxy benzam i d.
Obdobně se získají dále uvedené sloučeniny za použití jako výchozí látky 4-amino-N-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-l-karbony1]fenyDbenzamIdu C“C)= s benzoylchloridem
N-C4-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyx’ i daz i ny 1 karbony 1 ] fenylaminokarbonyDfeny1)benzamid o teplotě tání 278 C;
se 3-nltrobenzoylehloridem
N- ¢4-14- [ 3- 13-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr1daz1ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1)f eny1)-3-n i trobenzam i d o teplotě tání 284 C;
se 4-nltrobenzoylehloridem
N-¢4-<4-[3-13-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f enylamínokarbony1)f eny1)-4-n i trobenzam i d o teplotě tání 279 C;
se 3-chlorbenzoylehloridem
N-¢4-14-[3-13-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbonyUfenylamínokarbony1> f enyl)-3-chlorbenzam i d o teplotě tání 278 C;
se 4-chlorbenzoylehloridem
N-¢4-14-[3-¢3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbonyUf eny1am i nokarbonyUf eny1)-4-ch1orbenzam i d o teplotě tání 281 C;
se 3-methoxybenzoy1ch1oři dem
N-¢4-14-13-13-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz1ny1karbony1]feny1am i nokarbonyUf eny1)-3-methoxybenzam i d o teplotě tání 228 až 230 C;
se 4-methoxybenzoylehloridem
N-14-14-[3-13-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz1ny1karbony11f eny1am i nokarbonyUfeny1)-4-methoxybenzam i d o teplotě tání 331 C;
se 4-methylbenzoylehloridem
N-14-14-[3-13-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyx'’ 1 daz i ny 1 karbony Uf eny 1 am i nokarbony Uf eny 1) -4-methy 1 benzam 1 d o teplotě tání 298 C;
se 4-kyanobenzoy1chloridem
N-C4-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Ufeny1am i nokarbonyUfeny1)-4-kyanobenzami d o teplotě tání 258 C.
Obdobně se získají dále uvedené sloučeniny za použití jako výchozí látky 3-amino-N-<4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-1-karbony 11 f eny Ubenzamidu (C ) s benzoylchloridem
N-C3-<4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylaminokarbonyUfeny1)benzamid o teplotě tání 217 až 218 °C;
se 3-n i trobenzoy1ch1or i dem
N-(3-<4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f enylamí nokarbony Uf eny1)-3-n i trobenzami d o teplotě tání 269 aaž 271 °C;
se 4-nitrobenzoyIchloridem
N-C3-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Uf enylamí nokarbony1> feny1)-4-n i trobenzam i d o teplotě tání 279 C;
se 3-chlorbenzoyIchloridem
N-(3-<4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony Ufenyl)-3-chlorbenzam i d o teplotě tání 232 až 233 C;
se 4-chlorbenzoyIchloridem
N-C3-<*4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr idaziny1karbony1]f eny1am inokarbony Uf eny1)-4-ch1orbenzamid o teplotě tání 270 C;
se 3-methoxybenzoyIchloridem
N-C3-{4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz1ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1) f eny1)-3-methoxybenzam1d o teplotě tání 237 až 239 C;
se 4-methoxybenzoylehloridem
N-(3-<4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz1ny1karbony1]f enylamí nokarbony1)feny1)-4-methoxybenzam i d o teplotě tání 248 až 249 °C;
se 4-methylbenzoylehloridem
N-C3-<4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Uf eny1am i nokarbony1> feny1)-4-methy1benzam i d o teplotě tání 254 až 255 C;
se 4-kyanobenzoylehloridem
N-C3-Í4-C 3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony Uf enylamí nokarbony1)feny1)-4-kyanobenzam i d o teplotě tání 260 C.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 4-amino-N-<3-[3-C3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-1-karbony1]feny1)benzamidu CD) se 4-nitrobenzoylehloridem
N-(4-<3-[3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1)f eny1)-4-n i trobenzami d o teplotě tání 202 °C.
Obdobně jsko podle příkladu 1 se získá reakcí 4-amino-N-<3-[3-C3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-l-karbony1]feny1)benzamidu CE) se 3-nitrobenzoylehloridem
N-(4-(3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbony11 f enylamí nokarbony1 Heny1)-3-n i trobenzamid o teplotě tání 208 C.
se 4-chlorbenzoylehloridem
N-(4-(3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1>-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinyIkarbony11fenylaminokarbonyl>fenyl)-4-chlorbenzamid o teplotě tání 257 C.
se 4-kyanobenzoylehloridem
N-(4-(3-[3-(3-cyklopenty loxy-4-methoxyf eny 1) -1,4,5,6-tet.rahydro-1-pyr i daz i ny1karbony11f enylamí nokarbony1>feny1)-4-kyanobenzamid o teplotě tání 271 C.
Příklad 3
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí N-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-5,6-dihydro-4H-pyr idazin-1-karbony 1 ] feny1>-N-methy1-4-methylaminobenzam idu se 4-ch1orbenzoy1ch 1or i dem
N-(4-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1>-1,4,5,6-tetrahydro-1-py ridazinyIkarbony1]fenyl-N-methylaminokarbonyl)fenyl)-N-methyl-4-chlorbenzamid v podobě amorfní sloučeniny vzorce
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá N-(4-(3-[3-(3
-cyk1openty1oxy-4-methoxyf eny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyri dazi ny1karbony11fenylamínokarbony1)feny1-4-nitrobenzamid o tep1otě tání 202 až 205 °C a
N-(4-<3-[3-(3-<N,N-dimethy1aminoethoxy)-4-methoxyfeny1)-1,4,56-tetrahydro-1-pyri daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1}feny1-4nitrobenzamid o teplotě tání 274 C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad Ά
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I,
9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfatu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium— chloridu v 940 ml dvakrat destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek. Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost.
Derivát arylalkanoyIpyridazlnu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou pro schopnost brznění fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování astmatických onemocnění, alergických a zánětltvých onemocnění, autoimunních nemocí, reakcí odmítání transplantátů a k léčení poruch paměti.

Claims (10)

Derivát benzoylpyridazinu obecného vzorce I kde znamená R1, R2 na sobě nezávisle H, OH, OA, SA, SOA, -SO2-A, F, Cl nebo A'2M-(CH2)n-0-, nebo R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-, R3 , R4 na sobě nezávisle H, A, Hal, OH, OA, NO2, NHA, NA2, CN, COOH, COOA, NHCOA, NHS02A nebo NHCOOA, R5, R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu
1, 2, 3 nebo 4,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 1.0 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alky 1 encyk 1 oa 1 kýlovou s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl ovou se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,
2- Derivát benzoyIpyridazlnu podle nároku 1 obecného vzorce I (a) N-C4-Í3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1)f eny1) -4-n i trobenzam i d.
3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí a solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Cli) kde R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R4 (III) kde R3,' R4 , R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1 a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV kde
(IV)
R1, R2 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat. se sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde [sic] R3, R4 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylevou skupinu nebo reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo še sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde R1, R2 , R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
kde [sic] R3 a R4 má význam uvedený v nároku 1, a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
4- Derivát benzoyIpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.
5- Derivát benzoyIpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jako inhibitory fosfodiesterázy IV.
6- Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného Vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo solvát.
7. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se t í m, že se zpracovává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo její solváty s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
8- Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli a solváty pro ošetřování alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, atoplcké dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například rheumatická arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporózy, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastaz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
9- Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejejích fyziologicky vhodných solí a solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánetlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například rheumatická arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová ko— litida, osteoporózy, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, atheroskle— rózy a AIDS.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejích fyziologicky vhodných solí a solvátů pro potírání nemocí.
CZ200212A 1999-07-10 2000-06-27 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ200212A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19932315A DE19932315A1 (de) 1999-07-10 1999-07-10 Benzoylpyridazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200212A3 true CZ200212A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=7914352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200212A CZ200212A3 (cs) 1999-07-10 2000-06-27 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6696446B1 (cs)
EP (1) EP1194411B1 (cs)
JP (1) JP2003504358A (cs)
KR (1) KR20020019923A (cs)
CN (1) CN1146545C (cs)
AR (1) AR024672A1 (cs)
AT (1) ATE269311T1 (cs)
AU (1) AU763005B2 (cs)
BR (1) BR0012328A (cs)
CA (1) CA2378595A1 (cs)
CZ (1) CZ200212A3 (cs)
DE (2) DE19932315A1 (cs)
DK (1) DK1194411T3 (cs)
ES (1) ES2220513T3 (cs)
HK (1) HK1048116A1 (cs)
HU (1) HUP0201828A3 (cs)
MX (1) MXPA02000317A (cs)
NO (1) NO20020096D0 (cs)
PL (1) PL353175A1 (cs)
PT (1) PT1194411E (cs)
SI (1) SI1194411T1 (cs)
SK (1) SK72002A3 (cs)
WO (1) WO2001004099A1 (cs)
ZA (1) ZA200201087B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368035A1 (en) * 2001-02-12 2003-12-10 MERCK PATENT GmbH Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases
MXPA04003668A (es) * 2001-10-31 2004-07-22 Merck Patent Gmbh Inhibidores de fosfodiesteresa de tipo 4 y usos de los mismos.
PL369738A1 (en) 2001-11-05 2005-05-02 Merck Patent Gmbh Hydrazono-malonitriles
US9389796B1 (en) * 2015-02-23 2016-07-12 International Business Machines Corporation Efficient register preservation on processors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3704879A1 (de) 1987-02-17 1988-08-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
DE50006829D1 (de) 2004-07-22
EP1194411B1 (de) 2004-06-16
PL353175A1 (en) 2003-11-03
NO20020096L (no) 2002-01-09
BR0012328A (pt) 2007-01-02
HK1048116A1 (zh) 2003-03-21
ATE269311T1 (de) 2004-07-15
SI1194411T1 (en) 2004-10-31
CA2378595A1 (en) 2001-01-18
DE19932315A1 (de) 2001-01-11
AU763005B2 (en) 2003-07-10
CN1360581A (zh) 2002-07-24
CN1146545C (zh) 2004-04-21
JP2003504358A (ja) 2003-02-04
ES2220513T3 (es) 2004-12-16
AR024672A1 (es) 2002-10-23
AU6688300A (en) 2001-01-30
DK1194411T3 (da) 2004-10-18
HUP0201828A2 (hu) 2002-12-28
KR20020019923A (ko) 2002-03-13
WO2001004099A1 (de) 2001-01-18
US6696446B1 (en) 2004-02-24
EP1194411A1 (de) 2002-04-10
MXPA02000317A (es) 2002-07-30
NO20020096D0 (no) 2002-01-09
SK72002A3 (en) 2002-05-09
PT1194411E (pt) 2004-11-30
ZA200201087B (en) 2003-07-30
HUP0201828A3 (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6417188B1 (en) Arylalkanoylpyridazines
US6479494B1 (en) Arylalkanoyl pyridazines
JP2011016839A (ja) Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
PL178314B1 (pl) Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów, sposób ich otrzymywania i lek zawierający podstawione benzamidy
MX2009000801A (es) Compuestos que tienen actividad antagonista crth2.
CN110357789B (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
CZ291868B6 (cs) Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6376493B1 (en) Benzoylpyridazines
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
US6696446B1 (en) Benzoylpyridazines, their preparation and use
JPH0196180A (ja) ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物
HUT74162A (en) Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
EP0030835A1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2H)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
SK50162004A3 (sk) Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinónové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom