CZ20021443A3

CZ20021443A3 - Způsob podávání inhibitoru fosfodiesterázy 4

Info

Publication number: CZ20021443A3
Application number: CZ20021443A
Authority: CZ
Inventors: Robert D. Murdoch; Theodore J. Torphy; Barry D. Zussman
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation; Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-26
Publication date: 2003-01-15
Also published as: BR0015039A; JP2003513038A; HUP0203682A3; SK7292002A3; WO2001032165A1; NO20021937L; IL148813A0; CA2389293A1; MA25562A1; AR026254A1; AP2002002446A0; CO5271676A1; BG106623A; DZ3249A1; CN1387433A; AU772909B2; NZ518002A; TR200201150T2; PE20011004A1; US20030212112A1

Description

Předložená přihláška vynálezu se týká zlepšeného způsobu léčby pacienta lékem, který inhibuje isozym fosfodiesterázy 4 (PDE4) způsobem, který předchází vedlejším účinkům, zatímco vede ke zvýšené systémové expozici (například, plocha pod křivkou). Tento způsob se týká snížení míry vzestupu léku v plazmě a/nebo zpoždění začátku absorbce léku. Výsledek je takový, že při dané dávce léku mohou být vedlejší účinky, které mohou být způsobeny lékem při této plazmatické koncentraci z přípravku s okamžitým uvolňováním, odstraněny nebo podstatně sníženy v četnosti vzniku nebo v závažnosti nebo může být podstatně zvýšena dávka léku, při vyloučení jednoho nebo více, jestliže ne všech, nepříznivých vedlejších účinků, které jsou s ním někdy spojeny.

Dosavadní stav techniky

Fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) třídu enzymů, které hydrolyzují všude se vnitrobuněčné druhé posly, adenosin 35'-monofosfát (cAMP) a guanosin 3',5'-monofosfát (cGMP) na jejich odpovídající neúčiné 5'-monofosfátové metabolity. Uvažuje se o existenci alespoň deseti různých tříd PDE isozymů, každá z nich vykazuje jedinečné fyzikální a kinetické vlastnosti a každá představuj í vyskytuj ící

·· ·· 9 9 ** · · 9 · · · • 9999 9 9 · • 4 4 9 9 9 9

9 »* 9 4 · · · · představuje produkt jiné genové třídy. Jsou rozlišovány za pomoci arabských čísel 1-10.

Enzymem, na který se zaměřuje předložená přihLáška vynálezu, je PDE4 isozym ve všech svých různých formách a v celé oblasti svého výskytu ve všech buňkách. Je to cAMPselektivní enzym s malou konstantou K_m (cAMP K_m=l-5 μΜ) , který má malý účinek na cGMP (K_m>100 μΜ) .

Běžné inhibitory PDE, které se používají v léčbě zánětu a jako bronchodilatátory, léky jako theofylin a pentoxyfylin, inhibují PDE isozymy bez výběru ve všech tkáních. Tyto sloučeniny způsobují vedlejší účinky, zřejmě protože neselektivně inhibují všechny třídy PDE isozymů ve všech tkáních. Nemoce, na které je láčení zaměřeno, mohou být účinně léčeny za pomoci těchto sloučenin, ale mohou vzniknout nechtěné vedlejší účinky, které by, pokud by bylo možné se jim vyhnout nebo je minimalizovat, zvýšily celkový terapeutický účinek tohoto přístupu k léčbě některých nemocí.

Novým přístupem, jdoucím směrem ke zlepšení profilu vedlejších účinků inhibitorů PDE, je příprava nové generace sloučenin, které inhibují pouze jediný PDE isozym, t.j., ten PDE isozym, který převažuje ve tkáni uvažovaných buněk. Převažujícím cAMP PDE isozymem v imunitních a zánětlivých buňkách je PDE4. Je to také hlavní regulátor obsahu cAMP ve hladké svalovinš dýchacích cest. Selektivní inhibice PDE4 takto vede ke zvýšení obsahu cAMP v imunitních a zánětlivých buňkách, stejně tak jako v hladké svalovině • to ·· ·· ·· ·· toto ·« ··· ···· • · ····· * to ··»····>·· · • · «tor· ··· ··· ··· ·· ·· ·· ···· dýchacích cest. Toto vede k protizánětlivým účinkům, stejně tak jako k bronchodilataci. Jeden nebo oba tyto terapeutické účinky jsou užitečné v léčbě množství nemocí, které zahrnují astma a COPD, ale nejsou jimi omezeny. PDE4 inhibitory, zvláště PDE4-specifické inhibitory, jsou užitečné také v léčbě jiných nemocí spadajících do rámce zánětu (například astma, chronická obstruktivní bronchopulmonální nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, reumatoidní artritida), účinků, které se týkají nádor nekrotizujícího faktoru a poruch kognitivních funkcí (například multi-infarktová demence, kognitivní dysfunkce nebo mrtvice).

Přestože by teoreticky isozym-selektivní inhibitory PDE měly představovat zlepšení ve srovnání s neselektivními inhibitory, do současně doby testované selektivní inhibitory nejsou zbaveny vedlejších účinků, které vznikly rozšířením inhibice o uvažovaný isozym v nevhodné tkáni nebo tkáni, na kterou není cíleno použití léku, nebo protože mohou mít křížovou reaktivitu s jinými PDE isozymy. Například klinické studie se selektivním PDE4 inhibitorem rolipramem, který byl vytvořen jako lék proti depresi, ukazují, že má psychotropní účinek a vede ke gastrointestinálním účinkům, například pálení žáhy, nucení na zvracení a zvracení. Vedlejší účinky denbufylinu, jiného inhibitoru PDE4, určeného pro léčbu multi-infarktové demence, mohou také zahrnovat pálení žáhy, nucení na zvracení a zvracení. Má se za to, že tyto vedlejší účinky vznikají jako výsledek inhibice PDE4 ve specifických • · ·· · » ftft • ft · * ftftft « • · · * · · · ftft · • · ft··· · · · • •ft ··· ftft ·· ftft ftftftft oblasetech centrálního nervového systému a gastrointestinálního systému.

Zatímco až doposud nebyl nikdo schopný identifikovat sloučeninu, která je úplně zbavena nechtěných vedlejších účinků při všech možných velikostech dávek, byla identifikována alespoň jedna sloučenina, která se zdá být lépe tolerována než předešlé inhibitory PDE4, jmenovitě cis-4-kyano-4-[3-cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexan1-karboxylová kyselina. Ariflo® je registrovaná známka pro tuto sloučeninu. A zatímco se zdá, že Ariflo® má zlepšený terapeutický poměr a může být podáván perorální cestou k dosažení účinného terapeutický účinku u COPD při určitých dávkách, bylo shledáno, že s růstem hladiny plasmě při zvýšené velikosti dávky za použití perorálních tablet a tablet okamžitým uvolňováním se začínají manifestovat nechtěné vedlejší účinky, jako jsou vedlejší účinky připisované CNS.

Za účelem překonání tohoto potenciálního omezení byla vyvinuta velká snaha za účelem určení způsobů, kterými by dávka Ariflo®, a tak i dosažené koncentrace v plasmě, mohly být zvýšeny bez způsobení původních vedlejších účinků. Účelem této práce bylo určit, zda-li by mohlo být dosaženo většího terapeutického účinku zvýšením systémové expozice nebo hladin sloučeniny v plasmě bez vzniku vedlejších účinků. Bylo shledáno, že rostoucí velikosti dávky a velikosti dávky plazmatické koncentrace Ariflo®, při současném odstranění nebo minimalizaci vedlejších účinků, může být dosaženo buď zpožděním začátku absorbce, snížením • · ·· toto toto toto • · · · · · · · · · ♦ • · ····· · · « • · · · « · ··· ··· '··· ·· *· «to toto·· míry vzestupu plazmatických. hladin Ariflo® nebo obojího. Účinků bylo dosaženo za pomoci jednoho možného provedení podle předložené přihlášky vynálezu, přípravku s kontrolovaným nebo postupným uvolňováním. Přípravky s kontrolovaným uvolňováním, které je možné podávat v jediné dávce, obsahují několikanásobek množství, které může jinak být podáváno v léku, který inhibuje PDE4, při dosažení jak počáteční terapeuticky účinné hladiny v plasmě, tak i udržení těchto hladin v plasmě po dobu prodlouženého časového úseku. Proto tato předložená přihláška vynálezu poskytuje nový způsob pro podávání léku, který inhibuje PDE4, při vyloučení nebo minimalizaci vedlejších účinků snížením míry vzestupu léku v plazmě nebo zpožděním začátku absorbce léku; fenomén může být také kombinován. To může také vést k cestě, která podstatně zvyšuje dávku léku, při vyloučení nebo bez růstu nepříznivých vedlejších účinků, které s tím mohou být spojeny, jak vyplývá ze srovnání s podáváním stejného léku ve formě preparátu s okamžitým uvolňováním nebo s případem, kde dochází k okamžité absorbci.

Podstata vynálezu

Předložená přihláška vynálezu se týká způsobu, který vede ke zvýšení dávky nebo systémové expozice léku, který inhibuje PDE4, ve srovnání s léčebným podáním v jediném časovém okamžiku, alespoň přibližně 2-krát a který vede ke snížení závažnosti nebo odstranění nebo zabránění vzniku jednoho nebo více vedlejších účinků, způsob sestává z • » ·· ·* ·· ·· • · ·· · · ♦ · · ♦ · • · · · ··· · · »' • · · · 4 · « · · ··· ··· «· ·· ·♦ ··♦* přípravy přípravku s kontrolovaným uvolňováním, který zahrnuje uvedený lék a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který je schopný vytvořit přípravek s kontrolovaným uvolňováním, který opožďuje nástup v plasmě detekovatelných množství uvedeného léku a kde je výsledná rychlost vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě alespoň přibližně o 10 % nižší, než rychlost vzestupu plazmatické koncentrace přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství léku, který je podáván stejnou cestou a při podání uvedeného přípravku pacientovi.

Předložená přihláška vynálezu se týká způsobu snížení závažnosti nebo odstranění nebo zabránění vzniku jednoho nebo více vedlejších účinků léku, který inhibuje PDE4, způsob sestává z podání léku v přípravku a/nebo způsobem, který vede ke snížení rychlosti vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě o alespoň přibližně 10 % méně, než je rychlost vzestupu koncentrace v plasmě u přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství léku, který je podáván stejnou cestou.

Předložená přihláška vynálezu se týká způsobu snížení závažnosti nebo odstranění nebo zabránění vzniku jednoho nebo více vedlejších účinků léku, který inhibuje PDE4, způsob sestává z podání léku v přípravku a/nebo způsobu, který vede ke zpoždění nástupu v plasmě detekovatelných množství uvedeného léku a vede ke snížení rychlosti vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě o alespoň přibližné 10 %, ve srovnání s rychlostí vzestupu z • · · · · k · · · ··· ··· ♦* ·* ···· přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství léku, který je podáván stejnou cestou.

Předložená přihláška vynálezu se týká způsobu, který vede ke zvýšení dávky nebo systémové expozice léku, který inhibuje PDE4, v léčebném podání v jediném časovém okamžiku o alespoň přibližně 2-krát a ke snížení závažnosti nebo odstranění nebo zabránění vzniku jednoho nebo více vedlejších účinků, způsob sestává z podání přípravku, který obsahuje lék a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient způsobem, který vede ke snížení rychlosti vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě o alespoň přibližně 10 % méně, než je rychlost vzestupu plazmatické koncentrace přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství léku, který je podáván stejnou cestou.

Předložená přihláška vynálezu se týká zlepšeného způsobu podávání léku, který inhibuje PDE4, pacientům, kteří trpí nebo jsou náchylní k nemoci, která je léčitelná podáním takového léku, kde lék způsobuje vedlejší účinky, které se týkají inhibice PDE4, když je podáván jako přípravek s okamžitým uvolňováním, zlepšení spočívá v přípravě léku ve formě přípravku, který opožďuje začátek absorbce, jak vyplývá z nástupu uvedeného léku v plasmě a vede ke snížení rychlosti vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě o alespoň přibližně 10 % méně, než je rychlost vzestupu přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství léku, který je podáván stejnou cestou.

• * * · · · · · *« • ft ftft ft · · ftft·· • ft ····· ftft · • ft········ · • · ···· ftftft • ftft ftftft ftft ftft ftft ftft··

Předložená přihláška vynálezu se týká zlepšeného způsobu podávání léku, který inhibuje PDE4 pacientům, kteří trpí nebo jsou náchylní k nemoci, která je léčitelná lékem, který inhibuje PDE4, kde lék vede, když je podáván v preparátu s okamžitým uvolňováním, k vedlejším účinkům, které se týkají inhibice PDE4, zlepšení spočívá v přípravě léku ve formě přípravku, který opožďuje začátku absorbce, jak vyplývá z nástupu prokazatelných množství uvedeného inhibitoru v plasmě a kde rychlost vzestupu koncentrace v plasmě je snížena o alespoň přibližně 10 %, ve srovnání s rychlostí vzestupu plazmatické koncentrace přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství inhibitoru, který je podáván stejnou cestou.

Předložená přihláška vynálezu se týká zlepšeného způsobu zvýšení dávky nebo systémové expozice léku, který inhibuje PDE4, který může být podáván pacientovi, při současném snížení závažnosti nebo odstranění nebo zabránění vzniku jednoho nebo více vedlejších účinků .spojených s podáním přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné nebo menší množství uvedeného léku, zlepšení spočívá v přípravě léku ve formě přípravku s kontrolovaným uvolňováním, který opožďuje začátek absorbce, jak vyplývá z nástupu prokazatelných množství uvedeného léku v plasmě, vede ke snížení rychlosti vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě o alespoň přibližně 10 % ve srovnání s rychlostí vzestupu koncentrace v plasmě z přípravku s okamžitým uvolňováním, který je podáván stejnou cestou.

	9 • 9 9	9«	99 9 9 ·9	9» 9 9	99 • 9 9
• •	9 9
	•	•	9	• 9	•	9 9
• 9	9 9·		99	• 9	9 9	999

Přehled vyobrazení v textu

Obr. 1 je graf plazmatických hladin Ariflo® pro několik dávek daných ve formě tablety s uvolňováním.

Obr. 2 je sloupcový diagram nepříznivých událostí spojených s několika různými dávkami Ariflo®, podávaným ve formě tablet s okamžitým uvolňováním.

Obr. 3 je graf průměrného rovnovážného stavu koncentrace v plasmě vzhledem k časovým profilům pro dva CR přípravky a IR přípravky, které obsahují Ariflo®.

Detailní popis předložené přihlášky vynálezu

Bylo shledáno, že zlepšení terapie při použití PDE4inhibičních léků spočívá ve zpoždění začátku absorbce léku a/nebo snížení rychlosti absorbce tohoto inhibitoru. Jeden nebo oba přístupy splňují dva požadavky: 1) umožňují zvýšení celkového množství léku, který je podáván v jediném časovém okamžiku, což vede ke zvýšení koncentrace v plasmě nebo systémové expozice; a 2) tato vyšší dávka předchází všem nebo většině vedlejších účinků nebo podstatně snižuje jejich vznik a/nebo závažnost, ve srovnání s preparátem s okamžitým uvolňováním, který obsahuje mnohem méně léku. Samozřejmě lze také použít zlepšení podle předložené přihlášky vynálezu k odstranění nebo snížení vzniku nebo závažnosti vedlejších účinků dávky při stejné dávce preparátu s okamžitým uvolňováním.

♦ 9 *· fc· fc* ·· » · fc · · · fc 9999 • · · · · fcfc «· · • · fc··· fc fc · • •fc «·· ·· fcfc fcfc fc···

Pokud se týká rostoucího terapeutického indexu (více léku a méně vedlejších účinků), lze zvýšit na alespoň přibližně dvojnásobek množství PDE4 inhibujícího léku, který je podáván po daný čas, ve srovnání s preparátem s okamžitým uvolňováním. Ve skutečnosti bylo shledáno, že 60 mg tableta s kontrolovaným uvolňováním pro podávání ústy má méně vedlejších účinků než vedlejší účinky vzniklé podáním 20 mg perorální tablety s okamžitým uvolňováním. Bylo prokázáno, že je možné zvýšit dávku jednotlivého podání PDE4 inhibitoru 2- nebo 3-násobnou mírou, a je možné ji zvýšit 4- nebo 5-násobně, pokud se selektivně vyberou a optimalizují excipienty, optimalizuje se cesta podání, bere se ohled na fyzikální formu léku nebo se bere ohled na kombinaci jednoho nebo více z těchto a jiných možných faktorů.

Předložená přihláška vynálezu zahrnuje přípravky k podání, které obsahují lék, který inhibuje PDE4 isozym a který vede k nějakým vedlejším účinkům, když je podáván ve formě preparátu s okamžitým uvolňováním. Výhodnou podskupinou těchto léků jsou léky, které specificky inhibují PDE4. Výhodnější skupinou jsou ty léky, které mají IC₅₀ poměr (vysoká/nízká vazba) rovný přibližně 0,1 nebo vyšší, jako je dále popsáno v U.S. patentu 5,998,428 a odpovídající PCT přihlášce vynálezu č. WO 95/00139, publikované 5. ledna 1995. Tento U.S. patent je zde uveden jako reference a je zde plně použit. Bez omezení předložené přihlášky vynálezu mohou další příkladné PDE4 inhibitory, které mohou být obsaženy v těchto přípravcích, zahrnovat následující inhibitory:

4 4 4 4« » 4 4 ’ • 4 44

Některé reprezentativní sloučeniny, které jsou použitelné podle předložené přihlášky vynálezu, jsou uvedeny v U.S. patentu 5,552,438 ze 3.září 1996. Tento patent a sloučeniny, které popisuje, jsou v zahrnuty jako reference. Sloučeninou zvláštního zájmu, která je popsána v U.S. patentu 5,552,438, je cis-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4metoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová kyselina a její sole, estery, prekurzory nebo fyzikální formy.

AWD-12-281 společnosti Astra (Hofgen, N. a kol., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6-10. září, Edinburgh) 1998, Abst. str. 98); 9-benzyladeninový derivát pod jménem NCS-613 (INSERM); D-4418 od společnosti Chiroscience and Schering Plough; benzodiazepinový inhibitor PDE4 identifikovaný jako CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/ Warner-Lambert); benzodioxolový derivát Kyowa Hakko popsaný v WO 9916766; V11294A společnosti Napp (Landells, L. J. a kol., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (19-23. září, Ženeva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393) ; roflumilast (CAS reference číslo 162401-32-3) a ptalazinon (WO 9947505) společnosti Byk-Gulden; nebo sloučenina identifikovaná jako T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. a kol. J. Pharmakol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162). Zde popsaný způsob může nebo by mohl být přínosný pro jakoukoli z těchto nebo všechny tyto sloučeniny.

Dosažení zlepšení prostřednictvím předložené vynálezu je takové, že se mění uvolňování, podávání nebo konverze inhibitoru způsobem, přihlášky absorbce, který buď • «·#· ♦ « ·· ·· ··· · » · · • ·*··· toto * • ·« toto ··· · · » toto·· ··· «toto ··* «· ·· toto tototo· snižuje rychlost vzestupu aktivní skupiny léku, jak lze měřit z koncentrací v plasmě a/nebo opožďuje absorbci léku nebo prekurzorů aktivní skupiny léku. Standardem pro srovnání, vůči kterému se měří snížení rychlosti vzestupu a/nebo opoždění nástupu absorbce, je přípravek s okamžitým uvolňováním, který je podáván stejnou cestou, současně a za stejných podmínek s použitím stejné poloviny.

Jakékoli množství prostředků může dosáhnout těchto úkolů. Nějaké příklady jsou: přípravky s kontrolovaným uvolňováním; technologie potažených tablet; kapslová mikropumpová technika; rampová infuze; suspenze nebo vehikula, která mají depotní působení, jako podávání tixotropních přípravků. Příklady a způsoby popisu a vysvětlení přípravy přípravků tohoto typu jsou dostupné v textech jako Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, U.S.A. 18042 nebo v pozdějších dodatcích nebo Drugs and Pharmaceutical Sciences, sv. 29 a Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Application, Second Edition, vydavatel Joseph R. Robinson a Vincent H. Lee, publikoval Marcel Dekker lne.

Lze také měnit fyzikální formu léku pro dosažení opožděného nástupu absorbce nebo snížení rychlosti vzestupu podáním léku v polymorfní formě, ve formě solvátu, hydrátu a podobné; nebo například použitím prekurzorů nebo solí.

Cesta podávání není kritickým faktorem. Provedení předložené přihlášky vynálezu lze provést nezávisle na • 0 ·· 00 00 ·· 00 00 0 0 0 000«

0« 0· ··· 0 0 · • « «00« «·· ««« 00· 0· 04 04 0·«4 cestě podání. Nejvýhodnějšího použití se dosáhne podáváním přípravků perorální cestou, bukálně, nazálně, inhalací, čípky, intravenozní injekcí, subkutálně nebo vnitrosvalovou injekcí. Může se také použít různých topických přípravků, jako jsou balzámy, masti a techniky dermálních náplastí, stejně tak jako intraperitoneální injekce nebo očních přípravků.

Alespoň 10 minutové zpoždění nástupu rostoucích koncentrací v plasmě je výhodné, přestože zpoždění někde mezi 10 a 45 minutami, tedy 30 minut nebo více (1 hodina nebo více) je také užitečné a použitelné. Toto načasování zpoždění se týká všech forem provedení předložené přihlášky vynálezu, nejenom výhodných přípravků jako jsou tablety s kontrolovaným uvolňováním. Může být měřeno s referencí k začátku absorbce, jak lze měřit proti tabletám s okamžitým uvolňováním (IR), přestože IR přípravek je ale jeden možný standard.

% snížení rychlosti vzestupu koncentrace léku v plasmě je prahem pro odstranění nebo snížení vzniku vedlejších účinků nebo závažnosti vedlejších účinků při dané dávce léku nebo pro růst množství léku, který je podáván, buď v jediném časovém okamžiku nebo při použití titrační nebo infuzní techniky. Takové snížení se určí srovnáním s preparátem s okamžitým uvolňováním, který je podáván stejnou cestou. Například, pokud se jako přístup vybere cesta podávání ústy, potom jsou tablety s okamžitým uvolňováním nebo kapsle s okamžitým uvolňováním standardem, vůči kterému se měří 10 % snížení rychlosti vzestupu. Vyšší • ft *· • · ft « · ··· » · · * 9· 99 »·

9 9 « ft · · • · · ft · · •ft 9999 snížení rychlosti vzestupu je také v rozsahu předložené přihlášky vynálezu, t.j. 10-25 %, včetně 15-20 % nebo 20-25 % nebo vyššího procenta.

Pro účely předložené přihlášky vynálezu se upřednostňuje příprava produktu, který obsahuje mezi přibližně 1 mg až 200 mg, výhodněji 5 až 100 mg, nejvýhodněji 5 nebo 10 až 60 mg aktivního složku. Dodatečně upřednostňovaná dávková množství těchto rozmezí jsou 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 nebo 90 mg na přípravek.

Výhodný způsob pro snížení míry vzestupu a/nebo zpoždění nástupu absorbce je technologie kontrolovaného uvolnění. Ta se týká přípravy léku s excipienty, měnící a rozšiřující periodu, po kterou je aktivní složk uvolňován z nosiče. Je zde používán termín kontrolovanéé uvolňování (CR). Tento typ přípravku je někdy popisován jako přípravek s postupným uvolňováním nebo podávači systém s neokamžitým uvolňováním. Kontrolované uvolňování zahrnuje jakýkoli přípravek, který může být charakterizován uvolňovacím profilem, kde je dávka množství léku uvolňována během času, buď epizodicky nebo průběžné během času. Také zahrnuje přípravky, kde je úvodní uvolnění léku opožděno jakožto výsledek vnější bariéry nebo potažení, které je selektivně rozpustné v prostředí, kam je přípravek umístěn nebo přípravek, kde se potažení nerozpadne v prostředí, do kterého se přípravek v počátku zavedl, ale potom postupuje do jiného prostředí, ve kterém se vnější potažení rozpustí nebo se rozpadne, po čemž se lék uvolňuje během času. Cestou dalších ilustrací a vysvětlování mohou tyto podávači systémy být • · ·· ♦ · ftft ftft • •ftft · · · ftftftft • ♦ ftft ftftft ftft · • ♦ ···· ftftft • ftft ··· ftft ft· ftft ftftftft specifickým receptorovým uvolňování charakterizovány jako: i) podávači systém s opožděným uvolňováním, ii) podávači systém s kontrolovaným nebo prodlouženým uvolňování, iii) podávači systém s místněuvolňování nebo iv) podávači systém s Detailnější vysvětlování těchto různých systémů je dostupné v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, U.S.A. 18042 nebo pozdější dodatcích nebo Drugs and Pharmaceutical Sciences, sv. 29: Controlled Drug Delivery: Fundamentals a Application, Second Edition, vydané Joseph R. Robinson a Vincent H. Lee, publikoval Marcel Dekker lne.

Výhodnými provedeními předložené přihlášky vynálezu jsou perorální přípravky s opožděným uvolňováním. Tyto systémy mohou být závislé na rozpuštění, jak je ilustrováno u rozpustných potažených produktů nebo produktů s rozpustnou matricí nebo mohou být připraveny za pomoci osmotických systémů nebo iontoměničových pryskyřic. Nejvýhodnější přístup je poskytnout perorální produkt s kontrolovaným uvolňováním, který je založený na technologii rozpuštění matrix.

Zpoždění nástupu absorbce a snížená rychlost absorbce korelují se snížením vedlejších účinků, když se podával inhibitor PDE4 pacientům v perorálním CR přípravku, který obsahuje trojnásobné množství léku v porovnání s tabletou s okamžitým uvolňováním, která nebyla dobře tolerována. Také bylo pozorováno, že CR tableta vedla ke sníženému stupni absorbce, který se odráží ve snížené rychlosti vzestupu • « ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··« · · * · • · 99 999 99 9

9 99 19 991 9 9

1 9 9 9 9 9 9 1

991 999 99 11 ·· ·*·· koncentrací v plasmě, ale dosáhla C_max o několik hodin později, které přesáhlo C_max spojené s nepříznivými vedlejšími účinky tablety s okamžitým uvolňováním·. To znamená, že když se pacientovi podá tableta s okamžitým uvolňováním, korelují silně C_max a vedlejší účinky. Tato korelace nebyla pozorována u CR přípravku, přestože vedla k vyššímu C_max. Není jasné, jestli výsledky, pozorované u CR přípravku jsou závislé nebo se týkají jednoho nebo obou těchto pozorování nebo jiného faktoru nebo kombinace faktorů, jako jsou T_max, ka, Tlag (absorbční zpožďovací čas) nebo nějakého dalšího faktoru nebo fenoménu. Bez ohledu na podstatu mechanismu je výsledek takový, že je nyní možné významě zvýšit množství inhibitoru PDE4 podaného v určitý časový okamžik a vyhnout se otázkám míry tolerance spojených s PDE4 inhibitory u některých segmentů populace a dosáhnout v plasmě hladiny v plasmě, které poskytují terapeutický účinek u cílové nemoci.

Přípravky s kontrolovaným uvolňováním, které jsou doložené příklady v předložené přihlášce vynálezu mohou být připraveny za pomoci vybraných excipientů z jakéhokoli množství nebo typu materiálů, které poskytují požadovaný profil kontrolovaného uvolňování, který je potřebný pro odstranění vedlejším účinkům, zatímco umožní významné zvýšení množství léku, který je obsažen v přípravku, ve srovnání s preparátem s okamžitým uvolňováním. Aniž by bylo snahou omezit předmět vynálezu, je výhodné použít technologii rozpuštění matrice, která je založena na polymerech kyseliny akrylové. Karbomer je nechráněné jméno pro tyto materiály. Jsou to polymery o vysoké molekulární • · ·· ·· ·· • to toto tototo to · to · • to · · ··· ·« · • · ···· ··· ··· ··· ·· ·· ·· to··· hmotnosti, které jsou připraveny za pomoci zesíťováním akrylových kyselin s podobnými polymery allyl-sacharózy nebo al-yl etherů pentaerytritolu. Takové polymery mají také název akritamer nebo karbopol. Chemický název a CAS registrační číslo pro třídu je karboxypolymetylen [5418257-9]. Příkladné karbomery jsou karbomer 910 [91315-32-1], karbomer 934 [9007-16-3], karbomer 934P [9003-01-4] a karbomer 940 [76050-42-5]. Tyto polymery obsahují mezi 5668 % skupin karboxylových kyselin, počítáno vzhledem k suché hmotnosti. Směs dvou nebo více karbomerů rozdílné molekulární hmotnosti může být použita pro změnu a manipulaci rychlosti uvolňování. Příklady jsou uvedeny níže. Navíc upřednostňovaný přípravek může obsahovat vazebné činidlo, plnidla, lubrikační činidla a podobně.

Upřednostňované excipienty, ovlivňující rychlost uvolňování, jsou karbomery, zvláště kombinace dvou nebo více různých karbomerů. Obzvláště se upřednostňují ty karbomery, které jsou známé jako Karbopoly a jsou komerčně dostupné od firmy BF Goodrich. Upřednostňované karbomery jsou: Carbomer 934P (Carbopol 974P) a Carbomer 941P (Carbopol 971P).

Výhodný přípravek bude obsahovat mezi přibližně 1-25 % hmotnosti léku, s výhodou množství mezi 3-20 % hmotnosti léku a popřípadě množství mezi přibližně 5 a 15 % hmotnosti léku. Další specifická množství jsou vysvětlena v níže uvedených příkladech. Pokud se týče karbomerů, může být použit jeden nebo více karbomerů, za účelem získání účinku kontrolovaného uvolňování. Upřednostňuje se použití

	•		• to	• to	• to	toto
	• to	•	•	•	• ·	• 1
	•	•	•	to··	• to	•
						•
	•	•	•	• ·	to to	•
• ·	• to to		··	• ·	• ·	• tototo

karbomerů v daném přípravku. Když se připravuje výhodný přípravek, který obsahuje výše popsanou kyselinu, použijí se jeden nebo oba ze dvou karbomerů v rozmezí mezi 0-9 % pro každý z karbomerů. Tato procenta jsou hmotnostní procenta. Další specificky upřednostňovaná procenta karbomerů jsou uvedena v níže vysvětlených příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou poskytnuty za účelem ilustrace provedení předložené přihlášky vynálezu. Jejich smyslem není žádnou cestou, ani stupněm omezit rozsah předložené přihlášky vynálezu. V níže uvedených patentových nárocích je uvedeno to, co je vynálezci nárokováno.

Příklad 1

Tablety s okamžitým uvolňováním

Tablety s okamžitým uvolňováním, které se používají ve studiích na pacientech, studujících míru tolerance Ariflo® na člověku, byly připraveny za pomoci standardních prostředků a obsahují složky uvedené v tabulce 1.

» • ft	ft ftft	ft	»·	ft	•	•	•ft ft	ftft • ft
•	ft	•		ft	ftftft	«	ft	ft
ft								•
ft	•	•		•	• ·	•	ft	•
• ftft	ftftft		• ft		ft ·		• ft	• ftftft

Tabulka 1

Tablety s okamžitým uvolňováním

Složky	Množství (mg/tableta)	Množství (mg/tableta)	Množství (mg/tableta)
Ariflo®:	5, 0	10,0	15,0
Laktóza monohydrát	113,0	108	103
Mikrokrostalícká celulóza	70,0	70,0	70,0
Škrobový glykolát sodný	10,0	10,0	10,0
Stearát hořečnatý	2,0	2,0	2,0
Opadry běloba	5,0	5,0	5,0
Celková hmotnost tablety (mg)	205, 0	205	205

Příklad 2

Léčba IR přípravky a výskyt nepříznivých událostí

Byla provedena dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní skupinová studie za účelem zjištění bezpečnosti, míry tolerance a farmakokinetiky Ariflo® u zdravých jedinců mužského pohlaví.

Vybralo se devadesát čtyři zdravých jedinců mužského pohlaví, nekuřáků ve věku 18-45 let u kterých nebyla zjištěna intolerance na teofylin nebo teofylinové deriváty.

	*·	··
	• ·	•	i <
	•	•	··»	• *
	•	*	• Φ	• 9
• A	Ί ·		9

Jedinci dostali jednu dávku o velikosti 2, 4, 7, 10, 15 nebo 20 mg/placebo během dne 1, 48 hodin později jedinci dostali stejnou dávku jako během dne 1, dvakrát denně po dobu dalších 6,5 dnů. Každou dávkou byla kapsle, která obsahovala excipienty a byla připravena způsobem, který je popsán v Příkladu 1. Instrukce spočívaly v podání každé kapsle perorální cestou s vodou 2 hodiny před jídlem.

Perioda mezi fázemi nahrazena placebem, dávkovacím režimem.	jediné za	dávky a opakovaných dávek byla
účelem	udržení	soudržnosti s
Plazmatické hladiny	pro	každou	dávku v	každém časovém
okamžiku, při kterém se	odebrala krev,	jsou uvedeny v

obrázku 1.

Druhy nepříznivých událostí byly zaznamenány před podáním dávky a potom po 12 hodinových intervalech po dobu studie a znovu při pokračování. Spontálně vzniklé nepříznivé události byly také zaznamenány.

Celkové množství 236 nepříznivých událostí po podání dávky bylo zaznamenáno u 68 z 94 jedinců, na které se působilo medikací. Pouze 12 z těchto nepříznivých událostí bylo klasifikováno jako těžké nepříznivé události a nastaly u 9 jedinců. Tyto nepříznivé události zahrnovaly nucení na zvracení, bolesti hlavy, zvracení, dyspeptické potíže, bolesti zad a závrať. Nejčastější s léčbou vzniklé nepříznivé události v závislosti na dávce jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Nepříznivé události: IR přípravek

Nepříznivá událost	Placebo	20 mg*	15 mg	10 mg	7 mg	4 mg*	2 mg
Bolesti hlavy	6	6	5	3	6	8	3
Závrat	5	9	1	1	1	2	2
Nucení na zvracení	3	12	6	3	0	5	1
Zvracení	0	7	1	0	1	2	1
Bolest břicha	0	5	0	0	2	0	0
Ztuhlost	0	3	0	0	0	0	0
Zvýšení hladiny ALT	3	0	2	4	0	1	0
Zvýšení hladiny AST	1	0	0	2	0	0	0
Vystavení jedinci	23	18#	9	10	9	16	9

* zahrnuje vyřazené jedince vzhledem k chybě v dávkování.

# žádný z jedinců dvou 20mg skupin nedokončil studii.

Obrázek 2 shrnuje údaje o nepříznivých událostech v tabulce 2 ve formě sloupcového grafu.

• · · · · · · · · ••ti tititi titi titi ·· titititi

Vznik nepříznivých událostí až do dávek, které jsou menší nebo rovny 10 mg, byl nerozpoznatelný od placeba. Při dávce 15 mg byla sledována jediná epizoda pocitu na zvracení. Tyto události nastaly pouze během dne 1 nebo v první den fáze opakované dávky a nebyly zaznamenány prodloužené epizody pocitů na zvracení po dobu týdne podávání dávek. Nucení na zvracení bylo také zaznamenáno u placeba. Při dávce 20 mg ukazoval profil nepříznivých událostí během dne 1 a během dne 1 fáze opakované dávky, že sloučenina nebyla dobře tolerována a studie byla ukončena. Vlastnostmi, které odlišily 15 mg skupinu od 20 mg skupiny nebyla pouze zvýšená četnost pocitu na zvracení, ale nástup zvracení, závrať, bolesti břicha a ztuhlosti u významného množství j edinců.

Příklad 3

Titrační studie dávky

Byla provedena dvoj tě slepá, placebem kontrolovaná, ze dvou částí složená studie se stoupající dávkou, za účelem zjištění míry tolerance a farmakokinetiky rostoucích dávek Ariflo® (až do 60 mg denně, v dělených dávkách) u dobrovolných zdravých jedinců mužského pohlaví, kteří jsou dobře živeni.

Studie byla provedena podáním tablety s okamžitým uvolňováním, připravené jako v příkladu 1 a obsahujících lOmg, 15mg, 20mg, 25mg a 30mg (nebo placebo) dvakrát denně

(b.i.d.) po snídani a večeři, ve shodě s následujícím schématem stoupajících dávek:

Dny	1-3	10	mg	SB-207499	b.i.d.	nebo	placebo	b.i.d.
Dny	4-6	15	mg	SB-207499	b.i.d.	nebo	placebo	b.i.d.
Dny	7-9	20	mg	SB-207499	b.i.d.	nebo	placebo	b.i.d.
Dny	10-12	25	mg	SB-207499	b.i.d.	nebo	placebo	b.i.d.
Dny	13-15	30	mg	SB-207499	b.i.d.	nebo	placebo	b.i.d.

Tato studie ukázala, že použitím režimu vzestupné dávky (10, 15, 20, 25 a 30 mg dvakrát denně s jídlem po dobu 3 dnů u každé velikosti dávky s IR přípravkem příkladu 1, byla dosažena dobře tolerovaná denní dávka o velikosti 30 mg dvakrát denně. Střední plazmatické hladiny Ariflo® jsou uvedené v grafu obrázku 1 jako linie, která je přerušovaná tečkami.

Příklad 4

Přípravek s kontrolovaným uvolňováním - různá množství léku

Byla připravena série tablet s kontrolovaným uvolňováním, která obsahuje 5 různých koncentrací léků. Tablety se

následně uvedeny v	připravily tabulce 3.	za pomoci excipientů, které jsou
Míchání
Směsi se	vytvoří za	použití složek, které jsou	uvedeny v
tabulce	3. Všechny	excipienty a léky, kromě	stearátu

·· · to ··· ···· • · ····· ·· · • · ···· ··· •toto ··· «to «· to« totototo hořečnatého, byly vloženy do míchacího zařízení a byly míchánye. Potom byl přidán stearát hořečnatý a směs byla dodatečně míchána po dobu 3 minut. Po dobu míchání se excipienty a lék mísily, procházely přes síto a potom se znovu mísily.

Lisování

Přibližně 350 mg každé směsi se lisuje na tabletu. Používala se cílová pevnost tablety 10 kp.

Tabulka 3

Složení tablet

Složka	Hmotnost složky v miligramech
Lék (Ariflo®)	20	30	40	50	60
Hydrogenfosforečnan vápenatý	259	249	239	229	219
Carbomer 934P	9	9	9	9	9
Carbomer 941P	9	9	9	9	9
Stearát hořečnatý	3	3	3	3	3
Opadry běloba OY-S-9603	7,5	7,5	7,5	7,5	7,5
Purifíkovaná voda	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q. s.
Celková hmotnost tablety (mg)	307,5	307,5	307,5	307,5	307,5

« · · ti titi ti* titi • ti titi tititi titititi • ti ····· ti· · • ti titititi tititi •titi tititi ·· «ti ti· ti···

Opadry běloba byla suspendována v purifikované vodě a tato suspenze se použila pro potažení tablet; voda, se odpařila poté, co byly tablety potaženy a netvořila žádnou část konečného produktu.

Typický in vitro profil rozpouštění těchto tablet je uveden v tabulce 4.

Tabulka 4

Profil rozpouštění

Čas (hodiny)	% Uvolnění
0	0
1	9
3	38
5	63
8	83
12	95

Příklad 5

Přípravek s kontrolovaným uvolňováním

Tři série přípravků s kontrolovaným uvolňováním se připravily za pomoci způsobů míchání a lisování, které jsou popsány v Příkladu 4. Jedna série byla připravena za účelem získání velké rychlosti uvolňování. Druhý a třetí přípravek byly navrženy za účelem získání středně rychlé a pomalé

• · ···· · ft · ··· · · · ft* «· * * · · · · rychlosti uvolňování. Specifické detaily pro každou sérii tablet jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Složky tablety

	Uvolňování
	rychlé	středně rychl	pomalé
	% hmot.	% hmot.	% hmot.
Lék (Ariflo)	3,3	3,3	3,3
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý	88,0	88,5	88,5
Carbomer 934P	5,4	3,3	-, o X. Ό
Carbomer 941P	0,0	1,6	4,9
Stearát hořečnatý	1,0	1,0	1,0
Opadry běloba OY-S- 9603	2,4	2,4	2,4
Purifikovaná voda	q.s.	q.s.	q.s.

Opadry běloba byla suspendována v purifikovaná vodě a tato suspenze byla použita pro potažení tablet; voda se odpařila poté, co byly tablety potaženy a netvořila žádnou část konečného produktu.

Tyto přípravky vedly k in vitro údajům o rozpouštění (% uvolňování) jak jsou uvedeny v Tabulce 6.

• fc ·» fcfc ·« · · • · · ♦ fc·» · ♦ · « • · fc · · · · fcfc · • fcfc· fcfc fc··· fc « fc «··· fc · fc • fcfc ··· fcfc fcfc fcfc ····

Tabulka 6

Profil uvolňování v závislosti na čase

Čas (hodiny)	rychle	středně rychle	pomalu
0	0	0	0
1	21	15,3	8
2	41	28	15
3	68	43	22
5	97	68	36
8	100	87	51
12	100	98	69
18	—	—	90
24	—	—	101

Příklad 6

Přípravky s kontrolovaným uvolňováním

Byly připraveny se tablety s kontrolovaným uvolňováním, které obsahovaly pět různých množství léku. Složky a množství každého složku na množství léku jsou uvedeny v tabulce 7. Tablety byly připraveny tak, jak se popisuje v příkladu 3.

• toto·· to to • · · · · · · · · ··· ·*· «· ♦· ·· ····

Tabulka 7

Přípravky přípravku s kontrolovaným uvolňováním

Složky jádra tablety 20 mg	30 mg	40 mg	50 mg	60 mg
Ariflo®	20,0	30,0	40,0	50,0	60,0
Hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý	259,0	249, 0	239,0	415,0	498,0
Carbomer 934P (Carbopol 947P)	9,0	9,0	9,0	15,0	18,0
Carbomer 941 (Carbopol 971P)	9,0	9,0	9,0	15, 0	18,0
Stearát hořečnatý	3,0	3,0	3,0	5,0	6, 0

Hmotnost jádra tablety - celkem	300,0	300,0	300,0	500,0	600,0
Složky potahu
Opadry běloba (OY-S-9603)	7,5	7,5	7,5	125	15, 0
Hmotnost tablety - celkem	307,5	307,5	307,5	512,5	615,0

• · ·· ftft ·· ftft ftft ftft · · # ♦♦·♦ • · · · · · ft ·· · • ftftft ftftft ftft · · ftft ftftftft

Příklad 7

Srovnání IR Tablety a CR Tablet

V první studii se Ariflo® podávál ve formě obvyklých tablet s okamžitým uvolňováním (IR) v množství jediné a mnohočetných (dvakrát denně) dávek. 15 mg tableta (podávaná jednou a opakovaně) byla rozumně dobře tolerována, ale podání jediné 20 mg dávky bylo tak špatně tolerováno, že mnohočetné podání nebylo provedeno. Bylo pozorováno, že tento problém s mírou tolerance, který se vztahuje nějakou cestou k koncentracím v plasmě vzhledem k tomu, že nepříznivé zážitky (nejvíce gastrointestinální) byly pozorovány při koncentraci nebo blízko koncentrace C_max. C_maxpro 15 mg IR tabletu nastala přibližně za 2 hodiny. Zatímco 15 mg dávka Ariflo® v IR tabletě byla velmi účinná v léčbě COPD, některé typy astma neodpovídaly optimálně na tuto dávku předanou tabletou s okamžitým uvolňováním. K dosažení denních dávek vyšších než 15 mg dvakrát denně byly vytvořeny alternativní dávkovači strategie, které by mohly zvýšit celkovou denní expozici (plocha pod křivkou), při současně možném překonání problému na koncentraci závislých gastrointestinálních nepříznivých zážitků při C_max s IR tabletou. CR přípravek byl prozkoumáván na základě pozorování z jedné studie, kde režim 30 mg dvakrát denně IR tablety mohl dosáhnout cílů míry tolerance a zvýšení AUC v dotitrovacím režimu, ve kterém se dávka postupně zvýšila z 10 na 30 mg dvakrát denně (Obrázek 3: linka s kruhy). Pokud se týče PDE4 inhibitorů, bylo toto nová informace, t.j., informace, že pomalé zvyšování hladiny dávkek předešlo

většině nebo všem problémům, týkajících se míry tolerance a současně umožnilo zvýšení dávky. Potom se vytvořily CR přípravky, aby bylo možné pozorovat, zda-li vlastnosti CR chránily pacienty od rychlého růstu koncentrace a vysoké koncentrační špičky, která je pozorovatelná u IR tablet, a spojená s nepříznivými zážitky, které není možné tolerovat.

Byly srovnány zkoumané CR přípravky s rozmezím profilů rozpouštění; byl použit přípravek identifikovaný jako středně rychle v tabulce 5. Studie na člověku ukázaly, že režimy s opakovanými dávkami o velikosti 60 mg dvakrát denně nebo 30 mg dvakrát denně byly oba dobře tolerovány a AUC byla zvětšena (Obrázky 1). Nebylo možné zjistit rozsah, ve kterém je zpoždění nástupu absorbce (čas zpoždění) nebo snížení rychlosti vzestupu možné přisoudit lepší míře tolerance těchto dvou CR přípravků. Tato práce také nevedla k vyloučení možnosti, že jeden nebo více dalších farmakokinetických faktorů (například T_max, ka atd.) mohou přispět k pozorované zvýšené míře tolerance. Mechanismus účinku zůstává nejasný, výsledky jsou ale jasné: AUC je význame zvýšená a vedlejší účinky jsou výrazně minimalizované nebo nejsou vůbec přítomné. Celková biologická dostupnost (AUC) tedy nebyla významě narušena přípravou Ariflo® do CR tablety, popsané v příkladu 4. Tabulka 8 uvádí výsledky těchto studií, který používaly jako IR přípravky ty, které jsou popsané v příkladu 1.

• 9 ·9 • 9 9 · • 9 9

9 9

9999

Tabulka 8

Rovnovážný stav PK parametrů (CR a IR 60 a 30 mg /den)

	Kontrolované uvolňování*	Okamžité uvolňování*
	2 x 3 0 mg jednou denně (n=7)	30 mg dvakrát denně (n=8)	30 mg dvakrát denně (n=8)	15 mg dvakrát denně (n=8)	15 mg dvakrát denně (n=15)
Denní dávka	60 mg	60 mg	60 mg	30 mg	30 mg
Cmax [pg.h/ml]	4,13 (25 %) 2,92 5,35	2,43 (36 %) 1,09 3,75	3,05 (18 %) 2,37 3,96	1,34 (24 %) 1,02 1,79	1,70 (28 %) 0,98 2,48
AUC(0-24) [pg.h/ml]	40,5 (19 %) 30,3-50,4	39,9 (34 %) 18,9-60,4	43,0 (26 %) 31,5-61,2	18,4 (30 %) 14,2-27,7	20,0 (35 %) 8,93-3,22
C před podáním dávky (am.) [pg/ml]	0, 62 (34 %) 0,29 0,82	1,58 (31 %) 1,44 2,47	0,96 (44 %) 0, 60 1,71	0,40 (49 %) 0,19 0,74	0,47 (48 %) 0,11 0,92
Špičkový poměr [C_max/C_rain]	9,6 (42 %) 5,1 - 14,8	2,3 (29 %) 1,6 - 3,2	3,5 (31 %) 2,0 - 5,4	3,9 (42 %) 2,4 - 7,1	4,3 (48 %) 2,2 10,8
T_raax [h]	6, 0 4,0 - 8,0	6,0 2,0 - 8,0	2,0 1,0 - 4,0	2,5 2,0 - 6,0	3, 0 1,5 - 4,0

··' ♦ · ·· ♦» • ♦ · · · ♦ · ♦ φ · · • · ΦΦΦ·· · φ 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 · · • · · · 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 ·· 999 9

Farmakokinetické (PK) data jsou uvedena jako průměr, koeficientem odchylky mezi jedinci, a rozmezím (střed a rozmezí T,n_ax) .

* Podáváno s jídlem

Obrázek 3 znázorňuje graficky koncentrace v ng/ml Ariflo v plasmě ve vybraných časových okamžicích v průběhu 24 hodin. Linka, která je přerušovaná kolečkz, představuje data ze studie titrace dávky příkladu 3. Tečkovaná linka, která je přerušovaná trojúhelníky, odráží hladiny v plasmě pozorované v člověku po podání 30 mg přípravku Ariflo® z druhého sloupce pod Kontrolované uvolňování v tabulce 8 (Tableta: Tabulka 5: střední rychlost uvolňování). Konečně linie, která je přerušovaná trojúhelníky, udává hladiny v plasmě pozorované u člověka po podání jednorázové dávky dvou 30 mg CR tablet; první sloupec v Kontrolované uvolňování v tabulce 8 (Tableta: Tabulka 5: střední rychlost uvolňování).

Příklad 8

Účinek jídla

Za účelem prozkoumání účinku jídla a antacid na biologickou dostupnost a rychlost absorbce Ariflo byly navrženy studie. V první studii jedinci (n=28) dostali jedinou 15 mg Ariflo tabletu s okamžitým uvolňováním, připravenou podle příkladu 7, ve dvou příležitostech; o hladu a při vysoce tučné • « ·· «· *♦ ·* 99 99 9 9 9 * 9 9 ·

9 9 999 99 «

9 99 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999999 9· ♦· ·* ···· snídani podle US Food a Drug Administration. Tabulka 9 podává detaily o vysoce tučné snídani

Tabulka 9 plátky toastového chleba; 20 g másla, 50 g marmelády;

plátky slaniny; 2 smažených vajec (nebo 80 ml tekutých vej ec);

porce smažených rajčat rovná přibližně 125 g;

g másla přidaného ke slanině, vajíčkům, rajčatům;

g smetanového sýra s 60 % obsahem tuku (například

Philadelphia) nebo 200 ml obvyklé/vysokotučné mléko; bezkofeinová káva nebo ovocný čaj, cukr.

Způsoby léčby byly nádhodně rozděleny a dávky byly podávány v týdeních intervalech. Byly odebírány vzorky krve až do 48 h po podání dávky, a plazmatické koncentrace Ariflo (měřeno za pomoci LC/MS/MS) byly vystaveny standardní farmakokinetické (PK) analýze.

Jídlo s vysokým obsahem tuku snížilo rychlost absorbce (T_raax2 hodiny, C_max 40 %) , ale nemělo účinek na biologickou dostupnost (AUC nezměněna), ve srovnání se samostatně vybraným jídlem.

Claims

1. Použití látky, která inhibuje PDE4, pro přípravu léku s kontrolovaným uvolňováním, který obsahuje uvedený lék a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který je schopný vytvořit přípravek s kontrolovaným uvolňováním, který opožďuje nástup v plasmě detekovatelných množství uvedené látky a kde výsledná rychlost vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě je alespoň o přibližně 10 % nižší, než rychlost vzestupu plasmatické koncentrace u přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství léku a je podáván pacientovi stejnou cestou.

2. Způsob přípravy podle nároku 1, kde PDE4 inhibitor je přítomen v přípravku v množství přibližně 1-25 % hmotn., přibližně 0-10 % hmotn. karbopolu 971P, 0-10 % hmotn. karbopolu 974P a dodatečné farmaceuticky přijatelné excipienty k doplnění do 100 % hmotn.

3. Způsob přípravy podle nároku 1, kde látkou, která inhibuje PDE4, je kyselina cis-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová nebo její sůl, ester, prekurzor nebo fyzikální forma, v množství mezi 10 a 60 mg.

4. Způsob přípravy podle nároku 1, kdy látkou, která inhibuje PDE4, je roflumilast, AWD-12-281, NCS-613, D-4418, CI-1018, V11294A nebo T-440.

5. Přípravek s kontrolovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje látku, která inhibuje PDE4, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který je schopný vytvořit přípravek s kontrolovaným uvolňováním, který opožďuje nástup v plasmě detekovatelných množství uvedené látky a kde výsledná

-Tf* · · · · · ft ·· ftft ·· • ftft ftftftft ··« • ftftft ··· ftft · • ·· ······ · • · ft····· • ftft ftftft ftftft ftft ftft ftftftft rychlost vzestupu koncentrace uvedeného léku v plasmě je alespoň o přibližně 10 % nižší, než rychlost vzestupu plasmatické koncentrace u přípravku s okamžitým uvolňováním, který obsahuje stejné množství léku a je podáván pacientovi stejnou cestou.

6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že PDE4 inhibitor je přítomen v přípravku v množství okolo 1-25 % hmotn., okolo 0-10 % hmotn. karbopolu 971P, 0-10 % hmotn.

karbopolu 974P a dodatečné farmaceuticky přijatelné excipienty k doplnění do 100 % hmotn.

7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že látkou, která inhibuje PDE4, je kyselina cis-4-kyano-4-[ 3(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová nebo její sůl, ester, prekurzor nebo fyzikální forma, v množství mezi 10 a 60 mg.

8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že látkou, která inhibuje PDE4, je roflumilast, AWD-12-281, NCS-613, D4418, CI-1018, V-11294A nebo T-440.