CZ20021847A3 - Způsob výroby thienopyrimidinů - Google Patents
Způsob výroby thienopyrimidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021847A3 CZ20021847A3 CZ20021847A CZ20021847A CZ20021847A3 CZ 20021847 A3 CZ20021847 A3 CZ 20021847A3 CZ 20021847 A CZ20021847 A CZ 20021847A CZ 20021847 A CZ20021847 A CZ 20021847A CZ 20021847 A3 CZ20021847 A3 CZ 20021847A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- reaction
- solvent
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- -1 -COOA Chemical group 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(N)SC2=C1 KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKMQWNDVUWBSKV-ZKCHVHJHSA-N COC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 CKMQWNDVUWBSKV-ZKCHVHJHSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HUQQDOKKXZCNOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(N)SC2=C1 HUQQDOKKXZCNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- ZQJNPHCQABYENK-LJGSYFOKSA-N COC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 ZQJNPHCQABYENK-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OICJTSLHQGDCTQ-UHFFFAOYSA-N [1]benzothiolo[3,2-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 OICJTSLHQGDCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VCKZNVMJHXMZED-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCC1C1=NC(Cl)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 VCKZNVMJHXMZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
01-1386-02-Ma
Způsob výroby thienopyrimidinů
Oblast, techniky
Vynález se týká způsob výroby thienopyrimidinů obecného vzorce I
kde znamená
R1 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2- nahrazeny skupinami -CH=CH~, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž jsou tyto skupiny jednou substituovány skupinou -COOH, -C00A, CONH2, CONHA, C0N<A>2 nebo CN a A znamená alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výkonnými výchozími sloučeninami‘‘pro přípravu léčiv, jelikož karbonylová skupina pyrimidinů umožňuje vázat různé zbytky a otvírá tak cestu pro nová léčiva, jejichž vlastnosti se mohou modifikovat obměnou navázaných skupin Léčiva, obecného vzorce vém spise číslo která obsahují heterocyklický systém sloučenin I, jsou popsána například v německém patentoDE-198 190 23 Al. Tyto sloučeniny a jejich so2 i se dobré snáší a mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP-fosfodiesterázy (PDE V). Hodí se proto k ošetřování nemocí srdečního krevního oběhu, zvláště pro ošetřování nedostatečnosti srdce a pro ošetřování a/nebo terapii poruch potence Cerekční dysfunkce) .
Pro široké použití těchto sloučenin je proto žádoucí poskytnout vhodné výchozí látky v dostatečném množství. Pro přísné požadavky na čistotu léčiv musí být tyto výchozí látky vysoce čisté. Kromě toho je třeba, aby reakce probíhala s vysokým i_výtěžky pro udržení nízké ceny sloučenin a aby byly vyloučeny problémy s odstraňováním odpadů.
V publikaci Houben-Weyl, E9b/2, st.r. 29 až 30 se popisuje způsob přípravy v poloze 2 substituovaných chinazolin-4(3H)onů Nechávají se reagovat kyselina antranilová nebo estery kyseliny antranilové s nitrily.
K.G. Dave a kol. CJ. Heterocyclic Chem. 17, str. 1497, 1980) popisuje způsob přípravy kondenzovaných pyrimidinů- Popisuje se rovněž způsob přípravy benzothienoi3.2-dlpyrimidinů jakož také substituovaných 4-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydrobenzolb]thieno[2.3-d]pyr i m i d i nň.
Úkolem vynálezu je vyvinout způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jednoduše proveditelný, poskytující sloučeniny obécného vzorce I v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě. Vynález řeší tento úkol.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se ester 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II
kde R2 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methylovou skupinu a nitril obecného vzorce III
NsC - R1 (III) kde R1 má shora uvedený význam, nechávají reagovat v rozpouštědle v roztoku nebo v suspenzi v přítomnosti kyseliny.
Jakožto zbytek R2 esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce II se uvádějí s výhodou skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-buty lová , avšak také skupina n-pentylová, neopenty1ová, isopentylová nebo hexylová skupina. Symbol R1 v nit-rilu obecného vzorce III znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2- nahrazeny skupinami -CH=CH-. Jakožto alkylové skupiny se príkldně uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová,
1.1- , 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2.2- , 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-^t.hy 1-1-methy 1 propylová , 1-ethyl-3-methylpropylovou,
1.1.2- iÝebo 1,2,2-trimethylpropylová, lineární nebo rozvětvená skupina heptýlová, oktylová, nonylová nebo decylová. Symbol R1 může, znamenat také skupinu but-2-en-ylovou nebo hex-3-en-ylovou .
Jakožto cykloalkylové nebo cykloalkylaikylenové skupiny s 5 až 12 atomy uhlíku se uvádějí skupina cyklopentylmethylenová, cyklohexy1methylenová, cyklohexy1ethylenová, cyklohexylpropylenová nebo cyklohexylbutylenová skupina. Cykloalkylová skupina má s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku. Příkladně se uvádí skupina cyklopent-y lová, eyklohexylová nebo cyklohept-y lová. Symbol R1 může znamenat také skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou.
Shora uvedené skupiny jsou jednou substituovány skupinou -COOH, -COOA, CONH2 , CONHA, C0NCA>2 nebo CN. Symbol A znamená alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová nebo propylová, jakož také skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terč-butylová, avšak také skupina n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Při způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I získají ve formě solí. Obyčejně vypadávají z reakčního roztoku jako krystalická sraženina a mohou se získat jednoduchým odfiltrováním v dostatečné čistotě.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují tak, že se ester karboxylové kyseliny obecného vzorce II a nitril obecného vzorce III předloží ve vhodném rozpoutědle a přidá se kyselina tak, že se například do roztoku zavádí v plynné formě. Výtěžek reakce a čistota reakčního produktu obecného vzorce I se mohou podstatně zvýšit a reakční doba se může podstatně zkrátit, jestliže se v rozpouštědle nejdříve rozpustí nadbytek kseliny, s výhodou se rozpouštědlo kyselinou nasytí a následně se přidá ester 2-aminobenzothiofen-3-karboxylově kyseliny obecného vzorce I*I a nitril obecného vzorce III. Nadbytkem kyseliny se míní tak vysoké množství kyseliny, že při kvantitativním zreagování sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III a následném vysrážení ve formě soli zůstane v roztoku ještě nevázaná kyselina. Toto množství kyseliny má být již na začátku reakce obsaženo v reakční směsi.
Reakce se provádí tak, že se nejdříve připraví s výhodou nasycený roztok kyseliny v rozpouštědle a odděleně roztok
obsahující sloučeninu obecného vzorce II a obecného vzorce III Oba roztoky se pak zároveň zavedou do reakční nádoby k reakci nebo se předloží roztok kyseliny a přidá se roztok sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III. Je však také nožné předložit roztok sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III a přidat roztok kyseliny. V takovén případe by se však roztok kyseliny měl přidávat co možná rychle do roztoku sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III
Jakožto vhodná se uvádějí rozpouštědla ze souboru zahrnujícího ethery, alkoholy, estery, vodu, formamidy, aminy, karboxy lové_ kysel iny , chlorované uhlovodíky a jejich směsi. Zvláště výhodným rozpouštědlem je dioxan. Jakožto vhodné ethery se příkladně uvádějí diethy1ether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan. Vhodnými alkoholy jsou příkladně methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol. Vhodnými jsou také glykolethery jako ethylenglýkolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether Cmethylglykol nebo ethy lglykol) a diethylenglykoldimethylether Cdiglyme). Vhodnými amidy jsou acetamid, dimet-hy lacetamid, N-methy 1 pyrrol i don , dimethyl formami d . Vhodnou karboxylovou kyselinou je příkladně kyselina octová. Jakožto ester se může používat například ethylacetát. Vhodnými chlorovanými uhlovodíky jou například trichlorethylen, 1,2-dichloethan, tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan. Mohou se také používat směsi těchto rozpouštědel .
KySteliny se vhodně volí ze souboru zahrnujícího Bronstedovy a Lewisovy kyseliny, jako jsou zvláště kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, polyfosforečná, methansulfonová, trifluormethansulfonová, trifluoroctová, chlorid hlinitý a fluorid boritý. Obzvláště výhodnými jsou plynné kyseliny především kyselina chlorovodíková.
Reakce se vhodně provádí při teplotě -10 až 100 C, s výhodou 0 až 60 C a především při teplotě 10 až 50 C.
Při obzvláště výhodném způsobu provádění vynálezu se v průběhu reakce zavádí další kyselina do směsi. Tak lze dosáhnout téměř kvantitativního vysrážení sloučeniny obecného vzorce I ve formě soli kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I představují hodnotnou výchozí sloučeninu pro další přípravy. Další aktivaci sloučenin obecného vzorce I lze dosáhnout převáděním v dalším kroku sloučeniny obecného vzorce I chloračním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV
(IV)
Chlor je možno jednoduše nahradit dpovídajícími nukleofily. Chlorační činidla se vhodně volí ze souboru zahrnujícího SOCI2 POCI3, PCI5 a C1COCOC1.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou bud' známé nebo se mohou připravovat pro pracovníka v oboru o sobě známými způsoby. Příkladná příprava sloučenin obecného vzorce II a III je dále popsána na příkladu obzvláště výhodných sloučenin. Pro jiný význam symbolů R1 a R2 se reakce mohou provádět obdobně.
Příprava methylesteru 2-aminobenzothiofen-3-karboxylově kysel i ný* vzorce 7 vychází z t-hiosal icy love kyseliny vzorce 1. Karboxylová skupina se redukuje 1ithiumaluminiumhydridem, čímž se získá alkohol vzorce 2. Následně se benzylchloridem thiolová skupina převádí na thioether vzorce 3. Hydroxylové skupina sloučeniny vzorce 3 se nechává reagovat s kyselinou chlorovodíkovou na chlorid vzorce 4, který se nechává reagovat s natrlumkyanidem na nitril vzorce 5. Nitril reaguje s dimethylkarbonátem na sloučeninu vzorce 6, která se nakonec cyklizuje na sloučeninu vzorce 7.
BnCl
HCI
NaCN kJ\s/C7H7
H3COCOOCH3
.........>
Příprava výhodného methylesteru trans-4-kyanocyklohexankarboxylové kyseliny vychází z methylesteru trans-cyklohexan-1,4-dikarboxylové kyseliny vzorce 8, který se nejdříve zmýdelnuje hydroxidem draselným na monomethylestei' vzorce 9, který se nechává reagovat s thionylchloridem na chlorid kyseliny a pak se převádí amoniakem na amid kyseliny vzorce 10. Z amidu kysel iny;.vzorce 10 se nakonec získá žádaný nitril vzorce 11.
H3COOC.....
COOCH3
KOH kxA
C00CH3
1. soch
2. nh3
H2NOC,,
COOCH3 c6h5so2ci
Pyridin
NC,„
COOCH3 a
Podle vynálezu se sloučeniny vzorce 7 a 11 cyklizují na imidon vzorce 12. Reakcí s thionylchloridem se může získat sloučenina vzorce 13, jejíž chlor se může nukleofilně substituovat. a může být tak výchozí sloučeninou pro přípravu četných farmakologicky účinných součenin.
a
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava methylesteru 4-(benzothienoí2,3-d]3H-4-oxopyrimidin-2-y1)cyklohexankarboxylové kyseliny vzorce 12 (varianta A)
Rozpustí se 9079 g methylesteru 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny vzorce 7 a 8600 g methylesteru trans-4-kyanocyklohexankarboxylové kyseliny 11 v 50 1 1,4 dioxanu. Reako ční směs se udržuje na teplotě 45 C a po dobu 15 hodin se zavádí plynný chlorovodík do reakční směsi. Reakce se sleduje chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému methanol/methylenchlorid, 1=1). Po deseti dnech se vypadlá sraženina odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 79,1 % teorie. Podle chromatografie HPLC za použití systému acetonitril/ voda (objemově) 60^40 za přísady 0,1 % trifluoroctové kyseliny se jeví čistota 86¾. To odpovídá výtěžku podle obsahu 68 % teorie.
Příklad 2
Příprava methylesteru 4-(benzothienoí2,3-d]3H-4-oxopyrimidin-2-y1fcyklohexankarboxylové kyseliny vzorce 12 (varianta B)
Do první přítokové nádoby se předloží 50 1 1,4-dioxanu a temperuje se na 10 C. Následně se po dobu 15,5 hodin zavádí 14,8 kg plynného chlorovodíku.
Ve druhé reakční nádobě se předloží 50 1 1,4-dioxanu a 9079 g methylesteru 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny vzorce 7 a 8600 g methylesteru trans-4-kyanocyklohexankarboxylové kyseliny 11. Reakční směs se zahřeje na teplotu 45 C a po dobu 20 minut se přidává roztok 1,4-dioxanou nasycený chlorovodíkem. Během přidávání vykrystaluje béžová sraženina. Při vnitřní teplotě 34 až 45 C se v průběhu 4,75 hodin zavede ·· ·· · · · · · · * ·
• · · · · · ·
9 9 · · · · · 9 9 9 9 dalších 6 kg plynného chlorovodíku. Reakční směs se míchá pres noc při teplotě 34 C. Příští den se v průběhu osmi hodin zavede dalších 10 kg plynného chlorovodíku a reakční směs se míchá přes noc. Vypadlá sraženina se oddělí a suspenduje se v 60 1 dokonale odsolené vody. Přidáním 12 1 vodného amoniaku (hmotnostně 13¾) se hodnota pH nastaví na 9. Po ukončeném přidávání se míchá ještě 45 minut a vypadlá krystalická sraženina se odfiltruje na nuči. Zbytek na filtru se promyje dvakrát 12 1 plně odsolené vody a produkt se usuší za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Výtěžek je 10,75 kg bílých krystalů o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Příklad 3
Příprava methylesteru 4-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexankarboxylové kyseliny vzorce 13
Předloží se 12,5 1 thionylchloridu a za míchání se ochladí na teplotu 25 C. Přidá se 2320 g sloučeniny vzorce 12 a přikape se 1100 ml dimethylformamidu. Míchá se přes noc a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odtáhne- Krystalický zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vnese se pomalu na směs ledu a vody. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se extrahují vodou, vodným hydroxidem sodným a opět vodou a vysuší se síranem sodným. Po zflltrování se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestihuje. Krystalický zbytek se za studená promyje dilsopropyletherem a krystaly se oddělí odfiltrováním. Krystaly se suší při teplotě 50 C až k dosažení stálé hmotnosti. Získá se 1420 žlutých krystalů o teplotě tání 127 C.
Průmyslová využitelnost
Jednoduše proveditelný způsob výroby thienopyrimidinů poskytující produkt v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě.
Claims (8)
- PATENTOVÉNÁROKY1.Způsob výroby thienopyrimidinfi obecného vzorce ICI) kde znamenáR1 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skuliny CH
- 2 - nahrazeny skupinami -CH=CH-, . .skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou nebo fenylmethy1ovou, přičemž jsou tyto skupiny jednou substituovány skupinou -COOH, -COOA, CONH2, -CONH2 CONHA, C0N(A)2 nebo CN a A znamená alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se ester 2-aminobenzothiofen-3-karboxylove kyseliny obecného vzorce IICil) kde R2 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atóťny uhlíku, zvláště methylovou skupinu a nitril obecného vzorce III·N=C - R1 kde R1 má shora uvedený význam, nechávají reagovat v rozpouštědle v roztoku nebo v suspenzi v přítomnosti kyseliny2- Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nejdříve rozpustí nadbytek kyseliny v rozpouštěd12 • * «« «««φ · · • · · · · « • · · · · le, s výhodou se rozpouštědlo kyselinou nasytí a následně se přidá ester 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II a nitril obecného vzorce III.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznač u j íc í se tím, že se rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího ethery, alkoholy, estery, vodu, amidy, karboxylové kyseliny, chlorované uhlovodíky a jejich směsi
- 4. Způsob podle nároku 1 až 3,vyznačující se t. í m, že se kyselina volí ze souboru zahrnujícího Bronstedovy .a Levisovy kyseliny, zvláště kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, polyfosforečnou, methansulfonovou, trifluormethansulfonovou, trifluoroctovou, chlorid hlinitý a fluorid boritý.
- 5. Způsob podle nároku 1 až 4,vyznačující se ot í m, že se reakce provádí při teplotě -10 až 100 C, s výhoo e dou při teplotě 0 až 60 C a především při teplotě 10 až 50 C.
- 6. Způsob podle nároku 1 až 5,vyznačující se tím, že se v průběhu reakce zavádí do reakční směsi další kyselina.
- 7. Způsob podle nároku 1 až 6, vyznačuj ící tím, že se v dalším kroku sloučenina obecného vzorce I vádí chloračním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV s e pře- (IV) kdeR1 má v nároku 1 uvedený význam.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se chlorační činidlo volí ze souboru zahrnujícího
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958926A DE19958926A1 (de) | 1999-12-07 | 1999-12-07 | Verfahren zur Herstellung von Thienopyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021847A3 true CZ20021847A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=7931692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021847A CZ20021847A3 (cs) | 1999-12-07 | 2000-12-07 | Způsob výroby thienopyrimidinů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689885B2 (cs) |
| EP (1) | EP1244675A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003516406A (cs) |
| KR (1) | KR20020053888A (cs) |
| CN (1) | CN1407988A (cs) |
| AR (1) | AR026731A1 (cs) |
| AU (1) | AU2006401A (cs) |
| BR (1) | BR0016170A (cs) |
| CA (1) | CA2392692A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021847A3 (cs) |
| DE (1) | DE19958926A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203754A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02005084A (cs) |
| NO (1) | NO20022671D0 (cs) |
| PL (1) | PL355153A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002118333A (cs) |
| SK (1) | SK7542002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001042248A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203794B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7274295B2 (en) * | 2002-10-30 | 2007-09-25 | At&T Bls Intellectual Property, Inc. | Instantaneous mobile access to all pertinent life events |
-
1999
- 1999-12-07 DE DE19958926A patent/DE19958926A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-12-06 AR ARP000106452A patent/AR026731A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-07 MX MXPA02005084A patent/MXPA02005084A/es unknown
- 2000-12-07 CA CA002392692A patent/CA2392692A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-07 HU HU0203754A patent/HUP0203754A2/hu unknown
- 2000-12-07 EP EP00983247A patent/EP1244675A1/de not_active Withdrawn
- 2000-12-07 WO PCT/EP2000/012351 patent/WO2001042248A1/de not_active Ceased
- 2000-12-07 JP JP2001543546A patent/JP2003516406A/ja active Pending
- 2000-12-07 CZ CZ20021847A patent/CZ20021847A3/cs unknown
- 2000-12-07 PL PL00355153A patent/PL355153A1/xx unknown
- 2000-12-07 SK SK754-2002A patent/SK7542002A3/sk unknown
- 2000-12-07 BR BR0016170-5A patent/BR0016170A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 AU AU20064/01A patent/AU2006401A/en not_active Abandoned
- 2000-12-07 CN CN00816708A patent/CN1407988A/zh active Pending
- 2000-12-07 RU RU2002118333/04A patent/RU2002118333A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-12-07 KR KR1020027007019A patent/KR20020053888A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-07 US US10/149,125 patent/US6689885B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-13 ZA ZA200203794A patent/ZA200203794B/en unknown
- 2002-06-06 NO NO20022671A patent/NO20022671D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20022671L (no) | 2002-06-06 |
| SK7542002A3 (en) | 2002-12-03 |
| MXPA02005084A (es) | 2004-08-23 |
| EP1244675A1 (de) | 2002-10-02 |
| ZA200203794B (en) | 2003-11-26 |
| AR026731A1 (es) | 2003-02-26 |
| CN1407988A (zh) | 2003-04-02 |
| RU2002118333A (ru) | 2003-12-20 |
| NO20022671D0 (no) | 2002-06-06 |
| BR0016170A (pt) | 2002-08-20 |
| US6689885B2 (en) | 2004-02-10 |
| PL355153A1 (en) | 2004-04-05 |
| JP2003516406A (ja) | 2003-05-13 |
| DE19958926A1 (de) | 2001-06-13 |
| WO2001042248A1 (de) | 2001-06-14 |
| KR20020053888A (ko) | 2002-07-05 |
| HUP0203754A2 (hu) | 2003-03-28 |
| CA2392692A1 (en) | 2001-06-14 |
| AU2006401A (en) | 2001-06-18 |
| US20030096994A1 (en) | 2003-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2322526A1 (en) | Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof | |
| NZ514445A (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds useful as LH agonists | |
| AU2004268820A1 (en) | Pyrimidothiophene compounds | |
| SK140994A3 (en) | Imidazopyridazines, method of their production and pharmaceutical preparation on their base and method of their production | |
| CA2453664A1 (en) | Process for preparation of amidine derivatives | |
| US9012641B2 (en) | Crystalline forms of Prasugrel salts | |
| EP2794610B1 (en) | Processes and intermediates for preparing pralatrexate | |
| JPH11193283A (ja) | ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体 | |
| NZ541064A (en) | Benzofuran derivative | |
| WO2001064675A1 (en) | Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists | |
| CZ20021847A3 (cs) | Způsob výroby thienopyrimidinů | |
| AU2005223338A1 (en) | Synthesis of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno(2, 3-b)(1,5)benzodiazepine and salts thereof | |
| NO328683B1 (no) | Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet | |
| Bandyopadhyay et al. | Exploration of polystyrene-supported 2-isobutoxy-1-isobutoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline (PS-IIDQ) as new coupling agent for the synthesis of 8-substituted xanthine derivatives | |
| US6797828B1 (en) | Processes for the preparation of 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazoles and intermediates thereof | |
| NZ531375A (en) | Glycine-substituted thieno [2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity may be used to treat fertility disorders | |
| KR20010090193A (ko) | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
| CN101293854B (zh) | 培美曲塞的新中间体及制备方法与应用 | |
| KR101896349B1 (ko) | 디미라세탐의 제조 방법 | |
| HK1054742A (en) | Method for producing thienopyrimidines | |
| WO2006020904A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors | |
| Biagi et al. | New C (2)‐substituted 8‐alkylsulfanyl‐9‐phenylmethyl‐hypoxanthines III | |
| Copar et al. | Amino acids in the synthesis of heterocyclic compounds. Transformations of thiazolones into imidazole derivatives | |
| CA3095264A1 (en) | Process for the synthesis of 2-[(2s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6- (3-methyl-1 h-pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one | |
| JPWO2000021916A1 (ja) | アミン誘導体の製造法 |