CZ20021982A3 - Deriváty adamantanu - Google Patents

Deriváty adamantanu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021982A3
CZ20021982A3 CZ20021982A CZ20021982A CZ20021982A3 CZ 20021982 A3 CZ20021982 A3 CZ 20021982A3 CZ 20021982 A CZ20021982 A CZ 20021982A CZ 20021982 A CZ20021982 A CZ 20021982A CZ 20021982 A3 CZ20021982 A3 CZ 20021982A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
dec
tricyclo
ylmethyl
benzamide
Prior art date
Application number
CZ20021982A
Other languages
English (en)
Inventor
Lilian Alcaraz
Mark Furber
Timothy Luker
Michael Mortimore
Philip Thorne
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20021982A3 publication Critical patent/CZ20021982A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátů adamantanu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem, způsobu výroby těchto farmaceutických prostředků a jejich použiti v terapii.
Dosavadní stav techniky •v
Receptor P2X7 (dříve znám jako receptor P2Z) , což je iontový kanál otevírající se po navázání ligandu, je přítomen v různým typech buněk, z velké části buněk, o nichž je známo, že se účastní zánětlivého/imunitního procesu, zvláště makrofágů, mastocyrů a lymfocytů (T a B) . Aktivace receptorů P2X7 extracelulárními nukleotidy, obzvláště adenosintrifosfátem, vede k uvolnění interleukinu-ΐβ (IL-Ιβ) a tvorbě velkých buněk (makrofágy/mikrogliální buňky), degranulaci (mastocyty) a L-selektirovému odpadávání (lymfocyty). Receptory P2X7 jsou rovněž umístěny na buňkách předkládajících antigen (APC), keratinocytech, slinných acinárních buňkách (příušní buňky), hepatocytech, erytrocytech, erytroleukemíckých buňkách, monocytech, fibroblastech, buňkách kostní dřeně, neuronech a ledvinných mesangiálních buňkách.
Bylo by žádoucí připravit sloučeniny účinné jako antagonisté receptorů P2X7 pro použití při léčbě zánětlivých, imunitních nebo kardiovaskulárních chorob a při etiologiích, při kterých může receptor F2X7 hrát roli.
Podstata vynálezu . 9 *
Podle předloženého vynálezu je. poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I?
ve kterém
D představuje skupinu CH; nebo skupinu CH2CH2, výhodně skupinu CH?;
Fj představuje skupinu C(O)NH nebo, výhodně, skupinu
NHC(0) ;
F.’ a R? každý nezávisle představuje atom vodíku nebo atom halogenu (např. fluoru, chloru, bromu nebo jodu) nebo aminoskupinu (NH2) , nitroskupinu (Ν0;), alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethyl;
F? představuje skupinu obecného vzorce (II)
X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
NH, SO nebo SO?;
Y představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
NR1*, SO nebo S02;
Z představuje skupinu -OH, -SH, -CO2H, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NReR7, skupinu
-C(O)NR8R9, imidazolylovou skupinu, 1-methylimidazolylovou skupinu, skupinu -N(R10)C(O)-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, skupinu -OC (O) NR12R1j, skupinu -OCH2OC (0) R14, skupinu -OCH2OC (0) OR15 nebo skupinu -0C (0) OCH2OR16;
R4 představuje alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Rc, R7, R8, R9, R10, R12 a Rl3 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jednou hydroxylovou skupinou (např. 1, 2 nebo 3 hydrcxylovými skupinami);
R1*1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případné substituovanou alespoň jedním substituentem (např. 1, 2 nebo 3 substituenty) nezávisle zvoleným z hydroxylové
Jfefe ·· «« fefe fefefe fe* « fefefe · · fefefe fefe fefefe · fe • fe fefefe fefe ·· fefefefe skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a
F.14, R*5 a Rlc každý nezávisle představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu, že
i) když E představuje skupinu NHC(O); X představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a Y představuje atom. kyslíku, pak Z představuje skupinu -NR6R7, kde R6 představuje atom vodíku a R7 představuje buď atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alespoň jednou hyddroxylovou skupinou, a (ii) když E představuje skupinu NHC(O), X představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NH, Y představuje skupinu NH a R-’ představuje skupinu CH2CH2, pak Z není skupina -OH nebo imidazolyiová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
V kontextu předloženého popisu, pokud není uvedeno jinak, mohou být alkylový substituent nebo alkylová část v substituční skupině lineární nebo rozvětvené.
V předloženém vynálezu alkylová skupina nebo část může obsahovat až 6 atomů uhlíku, jejích příklady zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Výhodně R7 a R2 kažoý nezávisle představují atom vodíku nebo atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu.
Výhodněji R1 a R2 každý nezávisle představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, nebo aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu.
Nejvýhodněji R1 a R2 každý nezávisle představují atom vodíku nebo atom chloru.
Výhodně X představuje atom kyslíku nebo skupinu
NH.
Výhodně Z představuje skupinu -OH, skupinu -SH, skupinu -CO2H, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -NR6R7, skupinu -C(0)NRsR9, imídazolylovcu skupinu, 1-methylimidazolylovou skupinu, skupinu -N (R1'3) C (0) -alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -OC (0) NR12Rlj, -OCH2OC (0) R14, skupinu -OCH2OC (O) OR15 nebo skupinu -OC (0) -OCH2ORie.
Obzvláště výhodné skupiny Z zahrnují skupinu -OH, skupinu -CCnH, methoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, skupinu -NR^R7, skupinu -C(O)NRKR9, skupinu -N C (0) CH3, imídazolylovcu skupinu, 1-methylimidazolylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -OC (0) NR12R1'1, skupinu “OCH2OC (0) R14, skupinu -OCH2OC (0} OR15 a skupinu
-OC (0) och2ork .
R4 výhodně představuje alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například lineární alkylovou skupinu, jako je skupina -(CH2)2- nebo skupina - (CH2)3-.
řb’ výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, například skupinu -CH2-, skupinu -(CH2)2-, skupinu -(CH2)3-, skupinu -CH2CH (CH3) -, skupinu -CH (CH3) CH2~,
- (CH2) 2C (CHs) 2- nebo skupinu ~CH2C (CH3) 2-.
Výhodně Rc, R7, R8, Rs, R10, R12 a R13 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jednou hydroxylovou skupinou.
Y je příhodně skupina NR11. Je výhodné, když R11 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jedním substituentem nezávisle zvoleným z hydroxylové skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku.
R4, R15 a R1S každý nezávisle představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnuj i:
hydrochlorid 2-chlor-5-[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-N- (tricyklo [3,3.1. i3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, •9 ·· ·· • · » · • 9 · · • · · 9 «· 9» ·»·* hydrc-chlorid {2 - [ 4 - chlor-3- (tricyklo [ 3.3.1.13'7 ] dec-l-ylmethyl)karbamoylfenylamino]ethyamino}octové kyseliny, hydrc-chlorid 2-chlor-5- [3- (3-hydroxypropylamino) propoxy ] -N- (tricyklo [3.3.1. I3'7] dec-l-y lmethy 1) benzamidu,
2-chlor~5~ [2 (3-hydroxypropylarn.ino) ethylamino) -N- (tricyklo[3.3.1.13'] dec-l-y lmethy!) benzamid-acetát,
5-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino)-2-chlor-N-(tricyklo[ 3.3 . 1.13''] dec-l-y lmethy 1) benzamid-acetát,
5-[2-(2-acetylaminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyklo [ 3.3.1.I3' ’’ ] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát, (2- [4-chlor-3- (tricyklo [3.3.1.. I3'7] dec-l-ylmethyl) karbamoylfenylamino]ethylamino}propionová kyselina,
2-chlor-5-[2-(2-methylkarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmethyl)benzamid-acetát,
2-chlor-5- [.2 — (2-dimethylkarbarnoylethylamino) ethylamino] -N- (tricyklo ! 3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát,
2-chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy]-N-(tricyklo[3.3.1.13' ’] dec-l-ylmethyl) benzamid,
1ydrochlorid 5-[2-(2-aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N(tricyklo- [ 3.3.1.13,7] -dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrcchlorid 2-chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethoxy]-N(tricyklo [ 3 . 3.1. I3'7] dec-lylmethyl) benzamidu,
2- chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxyl-N-(tricyklo[ 3.3.1.I3';] dec-1 -ylmethyl) benzamid, (±)-2-chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-N-(tricyklo [3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamíd,
3- chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricykloí 3 . 3.1. i3' ' j dec-l-ylmethyl) benzamíd, hydrochlorid (S)-2-chlor~5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy] ~N-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N- (tricyklo [3.3.1, l3' '] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (S)-2-chlor-5-[2-(2-hydroxy-l-methylethylamino) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3,1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[2-(2-hydroxy-l-methylethylamino)ethoxy]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu, f ±) -2-chlor-5- [2- (3-hydroxypropylsu.lf myl) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3,1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[2-(3-hydroxypropylsulfonyl)ethoxy]-N-(tricyklo[ 3.3.1, l3' ' ] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochlorid (±)-5-[2-(2-aminoethylsulfinyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyklo[3.3.1.13, ' ]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochlorid 5-[2-(2-aminoethylsulfonyl)etkoxyj-2-chlor-N- 9 ·· » « • · «· ·· • » · , * « · <
- (trícyklo [ 3.3.1. l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 5-[3-(2-aminoethylthio)propoxy]-2-chlor-N- (tricyklo[3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (±)-5-[3-(2-aminoethylsulfinyl)propoxy]-2-chlor-N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochlorid 5- [3- (2-aminoethylsulfonyl)propoxy] -2-chlo.r-N - (tricyklo [3.3.1.I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-S-({2-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]ethyl}amino) -N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochlorid 2-chlor-5-(2-{2—[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy}ethoxy)-N-(tricyklo[3.3.1.I3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu.
2-chlor-5-[(2-{[2-(methylthio)ethyl]amino}ethyl)amino]-M- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, acetátová sůl 2-chlor-5-[(2-{[2-(methylsulfinyl)ethyl]amino}ethyl)amino]-N-(tricyklo[3.3.1.i3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, dihydrochlorid 2-chlor-S-{2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ethoxy]-N- (tricyklo[3.3.1.I3''] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
2-chlor-5-[(2-([2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]amine} ethyl) amino] -N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[(2 —{[2-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino}ethyl) amino] -N- (tricyklo [3.3,1.I3'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid a
2-chlor-5-[(2—{[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]ethyl)amino] -N- (tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid .
Předložený vynález dále poskytuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována výše, kterýžto způsob zahrnuje:
a) kayž Y představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NRn, reakci sloučeniny obecného vzorce (III)
kde L představuje odstupující skupinu (např. atom halogenu) a D, E, R1, R2, X a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (IVi
R20_ fď__Z (IV) kde R2tl představuje skupinu -OH, skupinu -SH nebo skupinu ·« · 4
-tJHR1 a R:', R11 a Z mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo
b) když Y představuje skupina SO nebo skupinu S02, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y představuje atom síry, s vhodným oxidačním činidlem a případně po a) nebo b) převedení získané sloučeniny obecného vzorce (I) na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Způsoby podle tohoto vynálezu lze příhodně provádět v rozpouštědle, např. organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, nebo alkoholu, jako je ethanol, isopropanol nebo butanol, při teplotě např. v rozmezí od 0 do 200 °C, výhodně v rozpmezí od 0 do 150 °C. Oxidačním, činidlem použitým v kroku b) uvedeném výše může například být kyselina 3-chlorperoxybenzoová nebo peroxyrnonosí ran draselný, komerčně prodávaný pod ochrannou známkou „GXONE.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou buď známy v oboru, např. z WO 99/29660 a WO 99/29661, nebo mohou být snadno připraveny za použití známých postupů. Sloučeniny obecného vzorce (III), kde X je atom kyslíku, mohou být připraveny z odpovídajícího fenolu (WO 99/29660 a
WO 99/29661) a halogenalkanolu, jako je 2-chlorethanol, 3chlorpropanol nebo 4-chlorbutanol, za přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodíkarboxylátu. Sloučeniny obecného vzorce (III), kde X je skupina NH, mohou být připraveny z odpovídajícího anilinu (WO 99/29660 a
WO 99/29661) a halogenalkanalu, jako je chloracetaldehyd, 4-chlorbutanal, 5-chlorpentanal, nebo z příhodně chráněného hydrcxyalkanalu, jako je 3-terc-butyldimethylsilyloxypropanal, za přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný. V posledně uvedeném případě odstranění chránící skupiny a aktivace, například konverzí na methylsulfonátovou skupinu, poskytuje sloučeniny obecného vzorce (III). Sloučeniny obecného vzorce (III), kde X je atom síry, mohou být připraveny z odpovídajícího thiofenolu za přítomnosti dihalogenalkanu, jako je 1-brom-2-chlorethan, l-brom-3-chlorpropan nebo l-brom-4-chlorbutan, za přítomnosti báze, jako je uhličitan cesnatý.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou buď komerčně dostupné, jsou dobře známé v literatuře nebo mohou být připraveny známými postupy.
Odborník v oboru zjistí, že ve způsobech podle předloženého vynálezu jisté funkční skupiny, jako jsou hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny nebo aminoskupiny ve výchozích činidlech nebo meziproduktových sloučeninách, mohou vyžadovat chránění chránícími skupinami. Příprava sloučenin obecného vzorce (I) může tedy zahrnovat, v příhodném stadiu, odstraněni jedné nebo více chránících s kupin.
Zavedení chránících skupin a jejich odstranění je popsáno v 'Protective Groups in Organic Chemistry', redigoval J.W.F. McOmie, Plenům Press (1973) a v 'Protecti ve Groups in Organic Synthesis', 2. vydání, T.W. Greene a p.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
*· ·* ·· • · · · * • · · · • · · · · · • · φ « · φ · φ Φ Φ · * 4
Sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené výše se mohou převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, výhodně adiční soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromíd, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartrát, citrát, šťavelan, methansulfonát nebo p-toluensulfonát, nebo soli s alkalickým kovem, jako je sodná nebo draselná sůl.
Jisté sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopny existence ve stereoisomerních formách. Ro2umí se, že tento vynález zahrnuje všechny geometrické a optické isomery sloučenin obecného vzorce (I)a jejich směsi včetně racematů. Tautomery a jejich směsi rovněž tvoří aspekt předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodné v tom, že mají farmakologickou aktivitu a mají využití jako modulátory aktivity receptoru P2X?. Jsou tedy indikovány jako farmaceutika pro použití při léčbě nebo prevenci revmatoidní arthritidy, osteoarthritidy, psoriasy, alergické dermatitidy, asthmatu, přehnané odpovědi dýchacích cest, chronické obstrukční plicní choroby (COPD), bronchiticly, septického šoku, glomerulonefritidy, choroby dráždívého tračníku, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy, atherosklerosy, růstu a metastáz maligních buněk, myoblastické leukémie, diabetů, reurodegeneratívní choroby, Alzheimerovy choroby, meningítidy, osteoporosy, popálenin, ischemické srdeční choroby, mrtice, periferní vaskulární choroby a varixů.
Předložený vynález tudíž poskytuje sloučeninu • Φ obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl r.ebo solvát, jak je zde výše definována, pro použití při léčbě.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak jsou zde výše definovány, pro výrobu léčiva k použití při léčbě.
V kontextu předloženého popisu pojem „léčba také zahrnuje „profylaxi, pokud není uvedeno jinak. Pojmy „terapeutický a „terapeuticky je třeba vykládat obdobně.
Očekává se, že profylaxe je obzvláště relevantní při ošetřování osob, které utrpěly předchozí epizodu choroby nebo stavu, o který jde nebo jsou jakkoli považovány za zvýšeně rizikové s ohledem na takovou chorobu r.ebo stav. Osoby s rizikem vývoje určité choroby nebo stavu obecně zahrnují osoby, které mají rodinnou anamnézu choroby nebo stavu nebo osoby, které byly genetickým testováním nebo screeningem identifikovány jako obzvláště citlivé k vývoji této choroby nebo stavu.
Tento vynález dále poskytuje způsob provádění imunosuprese (např. při léčbě revamtoidní artritidy, choroby dráždivého tračníku, atherosklerosy, psoriasy, piicni choroby, např. COPD nebo bronchitidy, nebo chorob centrálního nervového systému, např. Alzheimerovy choroby nebo mrtvice), kterýžto způsob zahrnuje podávání terapeuticky účíného množství sloučeniny obecného vzorce *
(I) nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu, jak je zde výše definována, pacientovi.
·* ♦*
Pro výše zmíněná terapeutická použití se samozřejmě bude podaná dávka lišit s použitou sloučeninou, způsobem podání, požadovanou léčbou a indikovaným stavem nebo poruchou. Pro provádění imunosuprese denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) obvykle bude v rozmezí od ,001 mg/kg do 30 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se mohou použít samotné, ale obecně se budou podávat ve formě farmaceutického prostředku, ve kterém je sloučenina obecného vzorce (I)/sůl/solvát (aktivní složka) ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
V závislosti na způsobu podáni bude farmaceutický prostředek výhodně obsahovat od 0,05 do 99 % hmotnostních, výhodněji od 0,10 do 70 % hmotnostních aktivní složky a od 1 do 99,95 % hmotnostních, výhodněji od 30 do 99,90 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné pomocné látky, ředidla nebo nosiče, všechna procenta hmotnostní jsou vztažena k celkové hmotnosti prostředku.
Předložený vynález tedy také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, jak je zde výše definována, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, který zahrnuje míšení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak je zde výše
definována, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebe nosičem.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se může podávat topicky (např. do plic a/nebo dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, heptafluoralkanových aerosolů a formulací suchých prášků; nebo systémově, např. orálním podáním ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáním ve formě roztoků nebo suspenzí, nebo subkutánním podáním nebo rektálním podáním ve formě čípků nebo transdermálně.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález bude dále vysvětlen odkazem na následující ilustrativní příklady.
Příklad 1
Hydrochlorid 2-chlor-5-[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-N- (tricyklo- [ 3.3.1.13'7] dec-1-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 2-chlor~5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyklo [ 3.3.1. 1J'7 ] dec-l-ylmetbyl) benzamidu (WO 99/23661) (0,2
o) a N,N-diisopropylethylaminu (0,27 ml) v ethanolu (5 ml) se přidá jodid sodný (0,08 g) a 2-methoxyethylamin (0,11 c). Reakční nádoba se uzavře a reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C 15 hodin před odpařením za sníženého tlaku.
to·
- 17 •to ·* ·· • · ♦ to • · · · to * · · to • to · · «· to· ····
Odparek se rozdělí mezi sthyl-acetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí K-PHPLC. (eluování 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu) k získání 5~ (N-(2-methoxyethyl)-2-aminoethyl}amino-2-chlor-N- i tricyklo [ 3.3.1.I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu jako polotuhé látky. Ta se převede na hydrochloridovou sůl mícháním s 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a odpařením za sníženého tlaku k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,085 g).
MS (APCI -tve) 420/422 (M+H)+ f
1H NMR (CD;SOQ) 5 8,27 (1H, t) ; 7,20 (1H, d) ; 7,73 (2H, m
3,63 ( 2 Η, t) ; 3,46 (2H, t); 3,40 <3H, s); 3 ,26 (2 Η, m) ;
3,04 (2H, d); 1,98 (3H, s); 1,77 (3H, d); 1 , 67 (3H, d) ;
1,62 ( 6H, s) .
Příklad 2
Hydrochlorid {2-[4-chlor-3-i (tricyklo[3.3.1. l3'7] dec-1-
ylmethyl)karbamoylfenylamino]ethylamino}octové kyseliny
a) 1,1-Dimethylethylester [2-[4-chlor-3-(tricyklo[3.3.1.13' '] dec-l-ylmethyl) karbamoylfenylamino] ethylamino}octové kyseliny
Připraví se podle způsobu z příkladu 1 za použití
2--chlor-5 - (2-chlorethyl) amino-N- (tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a terc-butylglycinu (0,26 g) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako hnědé pěny (0,10 g).
NMR (CD3OD) δ 7,13 (1H, d) ; 6,66 (2H, m) ; 3,20 (2H, t) ; 3,02 (2H, s); 2,79 (2H, t) ; 1,97 (3H, s) ; 1,76 (3H, d) ; 1,72 (3H, d); 1,61 (6H, s); 1,43 (9H, s).
b) Hydrochlorid { 2-[ 4-chlor-3-(tricyklo [ 3.3.1.13'7] dec-1-ylmethyl)karbamoylfenylamino]ethylamino}octové kyseliny
K 1,1-dímet.hylesteru {2-[4-chlor-3-(tricyklo[ 3.3.1. I3' ’ ]dec-l-yl-methyl)karbamoylfenylamino]ethylamino}octové kyseliny (0,10 g, přiklad 2a) se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (5 ml 4M roztoku) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin než se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dvakrát rekrystaluje ze směsi propan-2-ol/ethyl-acetát/ether k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,0C6 g).
r- ř i k 1 a d 3
Hydrochlorid 2-chlor-5-[3-(3-hydroxy-propylamino)propoxy]-N- (tricyklo [ 3.3.1. i3'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamidu
OH
- 19 a) 2-Chlor-5- [3-chlorpropoxy] -N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-yimethyl)benzamid
K roztoku 2-chlor-5-hydroxy-N-(tricyklo[3.3.1.13' '] dec-l-ylmethyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,48 g) v ethanolu (5 ml) se přidá uhličitan česný (0,977 g) a reakční směs zahřívá na teplotu 85 °C 10 minut než se přidá 1-brom-3-chlorpropan (0,74 ml). V zahřívání se pokračuje 24 hodin, než se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje se vodou (2x) , poté roztokem hydrogensíranu draselného a roztokem chloridu sodného. Organické části se vysuší (síran hořečnatý), odpaří a odparek vyčistí chromatografii na silikagelu (eluuje se 20% ethyl-acetátem v isohexanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako světle žluté pěny (0,50 g).
1HNMR (CDC13) δ 7,28 (2H, m) ; 6,91 (1H, m) ; 6,34 (1H, t) ; 4,13 (2H, t); 3,73 (2H, t) ; 3,58 (2H, d) ; 2,23 (2H, tt) ; 2,10 (2H, d) ; 1,73 (3H, d) ; 1,65 (3H, d) ; 1,59 (6H, s).
b) Hydrochlorid 2-chlor-5-[3-(3-hydroxy-propylamino)propoxy ] -M- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 2-chlor-5-[3-chlorpropoxy]-N- (trícyklo f 3.3.1, 1J'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,25 g, příklad 3a) a N,N-diisopropylethylaminu (0,54 mi) v ethanolu (5 ml) se přidá jodid sodný (0,08 g) a 1-propanolamin (0,24 ml). Reakční nádoba se uzavře a reakční směs zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezí ethyl- 20 ·» * « · « · ar·
-acetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje dalším ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí NPHPLC (eluuje se 0 až 25% ethanolem v dichlormethanu) k získání 2-chlor-5-[3-(3-hydroxy-propylamino)propoxy]-N-(tricyklo[3.3.1.1J'Ί]dec-1-ylmethyl)benzamidu jako polotuhé látky. Tato sloučenina se převede na hydrochloridovou sůl mícháním se 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a odpařením za sníženého tlaku k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé .látky (0,036 g) .
MS (APCI ive) 435/437 (M+H)+,
NMR (CD:5OD) 5 8,28 (1H, t); 7,27 (1H, d) ; 6,93 (2H, m) ;
4,05 (2H, t); 3,62 (2H, t) ; 3,15 (2H, m) ; 3,09 (2H, t);
2,96 (2H, m) ; 2,10 (2H, tt) ; 1,89 (3H, s) ; 1,82 (2H, tt) ;
1,68 (3H; d) ; 1,59 (3H, d) ; 1,53 (6H, s) .
Příklad 4
2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethylamino]-N-(tricyklo[3.3.1.13' ’] dec-1-ylmethyl) benzamid-acetát
K roztoku 2-chlor-5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyklo [ 3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (WO 99/29661) (0,2
c) a N,N-diisopropylethylaminu (0,5 ml) v 1-butanolu (10 ml) se přidá jodid sodný (0,08 g) a 3-aminopropan-l-ol (0,12 g). Reakční nádoba se uzavře a reakční směs zahřívá na teplotu 110 °C 15 hodin než se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 0 až 100% ethanolem v dichlormethanu s 1 % triethylaminu) a dále se vyčistí RPHPLC (eluuje se 15 až S5% acetonitrilem v 0,1% vodném AcONHí) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,035 g).
MS (. APC1 +ve) 376/378 (M+H)+,
]H NMR (CDCi3, δ 7,12 (1H, d) ; 6,88 (1H, d); 6,58 {1H, dd) ;
6, 52 (1H, s); 4,20-4,80 (4H + voda, s) ; 3,71 (2H, s); 3,38
(2 Η, d) ; 3,12 (2H, d); 2,99-3,05 (4H, m); 1,99 (3H, s);
1, 97 (3H, s); 1,81 (2H, kvin.); 1,68 (6H, q) ; 1,57 (6H, s)
Příklad 5
5-[2-(2-Aminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyklo[ 3.3.1.13' ’ ] dec-1 -ylmethy 1} benzamíd-acetát
a) 1,1-Dimethylethylester (2-{2-[4~chlor-3-(tricykloí 3.3.1.13, ’]dec-1-yimethylkarbamoyl)fenylamino]ethylamino} ethyl) karbamové kyseliny
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití
2-chlor-5- (2-chlorethyl) amino-N- (tricyklo [3.3.1.I3'7] dec-lylmethyl )benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a terc-butylesteru (2-aminoethyl)karbamové kyseliny (0,25 g) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako hnědého oleje (0,25 g) .
MS (APCI +va) 405/407 (M+H-Boc)+.
b) 5-[2-(2-Aminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyklo[ 3.3.1.13' ’] dec-l-ylmethyl) benzamíd-acetát
4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (2 ml) se přidá k roztoku 1,1-dimethylethylesteru [2-[2-[4-chlor-3- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl karbamoyl} fenylamino] ethylamíno]ethyl]karbamové kyseliny, (0,25 g, příklad 5a) v isopropanolu (5 ml). Po 15 hodinách se reakční směs odpaří a odparek vyčistí RPHPLC (eluuje se 15 až 95% acetonitrilem v 0,1% vodném AcONH4) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhá látka (0,035 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)+, 3H NMR (CDC13) δ 7,12 (1H, d) ; 7,00 (1H, d) ; 6,61 (1H, dd) ; 6,50 (1H, t); 3,28 (2H, s); 3,10 (2H, d) ; 3,02 (2H, s) ;
2,95 (4H, s); 2,20-2,80 (5H + voda, s) ; 1,99 (6H, s); 1,68 (6H, q); 1,57 (6H, s).
Příklad 6
5-[2-(2-Acetylaminoethylanino)ethylamíno]-2-chlor-N-(tricyklo [3.3.1.13' ’] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití 2-chlor-5- (2-chlorethylamino) -N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a N-(2-aminoethyl)acetamidu (0,16 g) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,03 g).
MS (APCI +ve) 447/449 (M+Hr, JH NMR (CDC13) δ 7,15 (1H, d) ; 6,95 (1H, d) ; 6,68 (1H, s);
6, 60 (1H, dd) ; 6,4 7 (1H, - t); 3,41 <2H, q) ; 3,33 (2H, t);
3,15 (2H, d) ; 2,99 (2H, t); 2,87 (2H, t); 2,20-2 ,60 (3H +
voda, s) ; 1,99 (3H, s) ; 1,98 (3H, S) ; 1,95 (3H, s); 1,68
(6K, q) ; 1, 58 (6H, s) .
Příklad 7 (2 - [ 4-Chlor-3 - (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-1 -ylmethyl) karbarnoylf enylamino] ethylamino] propionová kyselina
C!
• . W* _ · »« ·· · · • · · · · · « · · · • ·· « « · · o • · · · ·· «·· · · • · · · o « · · ··· ·· ··· ·· «· ··♦·
a) 1,1-Dimethylethylester {2-[4-chlor-3-(tricyklo[.3.3.1.I3'7] dec-l-ylmethyl) karbamoylfenylamino] ethylamino}prcpionové kyseliny
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití 2-chlor-5- (2-chlorethyl) amino-N- (tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a 1,1-dimethylethylesteru β-alaninu (0,29 g) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje (0,20 g).
MS (APCI +ve) 490/492 (M+H)’.
b) {2-[4-Chlor-3- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) karbamoylfenylamino]ethylamino}propionová kyselina
K roztoku 1,1-dimethylethylesteru {2-[4-chlor-3-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmethyl) karbamoylf enyl amino] ethylamino}propionové kyseliny (0,20 g, příklad 7a) v dichlormethanu (5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml). Po 15 hodinách se roztok odpaří a vyčistí RPHPLC (eluuje se 15 až 95% acetonitrilem v 0,1 % vodném roztoku AcONH4) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,010 g).
MS (APCI +ve) 434/436 (M+H)+, \Η WP (C.nC) 3/d6-DMSO/di-TFA/CD3OD) δ 7,18 (1H, d) ; 6,78
(1H, d) ; 61 68 (1H, dd) ; 3,50 (2H, t ) ; 3,2 5 (2H, t) ; 3,22
\ 1 J t +· \ · - i r ί n r -L ( Q j 2,78 (2 H, t) ; 2,00 (3H, s); 1,69
(. 6H, q); 1,59 (6H, 3 ) .
Přiklad 8
2-Chlor-5-[2-(2-methylkarbamoylethylamino)ethylamino]-N·· ·· ·« • · « · * • · · « * « ricyklo[3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití 2-chlor-5- (2-chlorethy lamino) --N- (tricyklo [3. 3.1. I3,7] dec-i-ylmethyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a 3-amino-N-methylpropionamidu (0,22 g) k získání sloučeniny
pojmenované v záhlaví (0, 08 g) •
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+,
3Η NMR (CDC13) δ 7,13 (1H, d); 6,90 (1H, d) z 6,59 (1H, dd) ;
6,20-6,40 (5H + voda, m); 3,40 (2H, t); 3, 14 (2H, d) ; 3,08
3,01 (4H, m) ; 2,73 (2H, d); 2, 52 (ZH, t) f 2, 0 0 (6H, s) ;
1,68 (6H, q) ; 1,58 (6H, s).
Příklad 9
2-Chlor-5-[2-(2-dimethylkarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyklη Γ3.3.1.13'7]dec-l-ylmethyl)benzamid-acetát .N
Cl
O
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití 2-chlor-5- (2-chlorethylamino) -N- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (WO 99/29661) (0, 2 g) a 3-amino-N,N-dimet.hylpropionamidu (0,23 g) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,005 g).
MS (7\PCI +ve) 461/463 (M+H)+, 3Η NMR (CDC13) δ 3,14 (1H, d) ; 6,95 (1H, d) ; 6,63 (1H, dd) ;
6, 37 (1H, t); 3,35 (2H, t) ; 3,16 (2H, d) ; 3,02-2,99 (7H,
m) ; 2 !,94 (3H, s); 2,63 (2H, t); 2,60-2,20 (3H + voda , s) ;
2,05 (3H, s); 2,00 (3H, s); 1,69 (6H, q) ; 1,58 (6H, s) .
Příklad 10
2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy]-N-(tricyklo[3.3.1.13'' ] dec-l-ylmethyl) benzamid
K roztoku 2-chlor-5-[3-chlorpropoxy]-N-(tricyklo( 3.3.1.13'' ] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,06 g, příklad 3a) a 1,8-diazsbicyklo(5.4.0)undec-7-enu (0,07 ml) v 1-butanolu (5 ml) se přidá jodid sodný (0,023 g) a 3-merkaptopropan-1-ol (0,04 ml). Reakční nádoba se uzavře a směs se zahřívá na teplotu 100 °C 24 hodin. Reakční směs se naředí ethyl-acetátem a 2-krát se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, 2-krát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného. Organické části se vysuší
• · · · « · · 4 4 *·· ·· *·· 94 «« 44·· (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí NPHPLC (eluuje se 0 až 2% ethanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,05 g).
MS (APCI +ve) 452/454 (M+H)+,
NMR (CDC13) Ó 7,29-7,26 (2H, m) ; 6,90 (1H, dd) ; 6,36
(1H, t); 4,09 (2H, t); 3,76 (2H, q) ; 3,17 <2H, d) ; 2,71
(2H, t) ; 2,65 (2H, t); 2,06 (2H, kvin.); 2,00 (3H, s) ; 1,85
(2H, kvin . ) ; 1 ,69 (6H, q) ; i ,58 (6H, s) .
Příklad 11
Hydrochlorid 5-(2-(2-aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N- (tricyklo [ 3.3.1.13' 71 dec-1-ylmethyl) benzamidu
a ) 2-Chlor-5- [ 2 -chlorethoxy] -N- (tricyklo [ 3.3.1.13' ' ] dec-1ylmethyl)benzamid
K roztoku 2-chlor-5-hydroxy-N-(tricyklo03.3.1.13' ’] dec- 1-ylmethyl) benzamidu (WO 99/29661) (0,30 g), trifenylfosfinu (0,25 g) a 2-chlorethanolu (0,07 ml) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (0,15 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se další trifenylfosfin (0,12 g) a diethylazodikarboxylát (0,08 ml) a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Přidá se oxid křemičitý a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na • - Í8 - * ·· ·· ··
0 0 0 ♦♦ · 0 0 · 0 •·0 0000· 0 • 0 · * 00 00» 0 0 •90 000 000
00* ·· 000 00 0« 000 0 silikagelu (eluuje se 20% ethyl-acetátem v isohexanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako lehce zbarveného oleje (0,31 g).
2H NKR (ds-DMSO) 5 8,30 (1H, t) ; 7,39 (1H, d) ; 7,03 (1H, dd); 6,9€ Í1H, d); 4,29 (2H, t) ; 4,04 (2H, t); 2,92 (2H, d) ; 1,93 (3H, s); 1,72-1,44 (12H, m) .
b) 1,1-Dimethylethylester (2-{3-[ 4-chlor-3-(tricyklo[ 3.3.1.I3'’’] dec-l-ylmethylkarbamoyl) fenoxy] ethylthio} ethyl) karbamové kyseliny
K roztoku 2-chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyklo[ 3.3.1.I3, '] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,1 g, příklad 11a) a 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-enu (0,12 ml) v isopropanolu (3 ml) se přidá jodid sodný (0,04 g) a terc-butylester (2-merkaptcethyl)karbamové kyseliny (0,14 ml). Reakčni nádoba se uzavře a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Reakčni směs se naředí ethyl-acetátem a extrahuje se 2-krát 2K kyselinou chlorovodíkovou, 2-krát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného. Organické části se vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí NPHPLC (eluuje se 0 až 2% ethanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (0,32 g).
MS (ARCI +ve) 523/525 (M+H)\
c) Hydrochlorid 5-[2-(2-aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N· (tricyklo[3.3.1.1.3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (2 ml) se přidá k roztoku 1,1-dimethyl ethylesteru [2-[3-[4-chlor-3-
0 - - 0 00 ·♦ ··
• · • • 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 ·
0 9 0· 0 9 9 0 0 0 0 •00 00 • 0 · 0 0 0 0 0 0
- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl karbamoyl) fenoxy] ethylthic]ethyl]karbamové kyseliny (230 mg, přiklad 11b) v merhanolu (5 ml). Po 15 hodinách se roztok odpaří, poté se vyčistí PPHPLC (eluuje se 15 až 50% acetonitrilem v 0,1% vodném roztoku AcONH4) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako acetátové soli. Acetátová sůl se převede na hydrochlcridovou sůl mícháním s 4M kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxanu. Odpaření a tríturace díethyletherem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako tuhou látku (0,055 g).
MS (APCI +ve) 423/425 (M+H)+, 3Η 11 HP, (d5~DMSO) Ó 8,30 (1H, t); 7,95 (3H, s) ; 7,39 (1H,
d) ; 3,02 (1H, dd); 6,94 (1H, d); 4,19 (2H, t); 3,02-2,91 (6H, m) ; 2,85 (2H, t); 1,94 (3H, s) ; 1,63 (6H, q) ; 1,52 (6H, s) .
Příklad 12
Hydrochlorid 2-chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethoxy)-N- (tricyklo [ 3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 2-chlor~5~[2-chlorethoxy]-N-(tricyklof 3.3.1.13' '] dec-l-ylmethyl) benzamidu (příklad 11a, 0,15 g) a K,N-diiscpropylethylamínu (0,50 ml) v l-butanolu (4 ml) se přidá joc.id sodný (0,06 g) a 3-aminopropan-l-ol (0,09 ml). Reakční nádoba se uzavře a směs zahřívá na teplotu 110 cC
• • · • ·· • ·· ·· · 9 • · · ·· ·· • » · • ·
• ·· · • · *· • · · ·· · ·· • · · • · · · · ·
po dobu 24 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí RPHPLC (eluuje se 25 až 95% acetonítrilem/O,1% vodným rozíokem AcONHJ k získání 2-chlor-5-{2-[(3-hydroxypropyl)amino] ethoxy }-N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu jako acetátové soli. Ta se převede na hydrochloridovou sůl mícháním s 4M kyselinou chlorovodíkovou v dicxanu a odpařením za sníženého tlaku. Rekrystalizace ze směsi isohexan/isopropanol poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (0,1 g).
MS (APCI - rve) 42 1/423 (M+H)+,
]H NMR (d5 •-DMS 0) 6 8,08 (2H, s); 8, 32 (1H, t) ; 7,43 <1H,
d) ; 7,06 (ÍH, dd ); 6,98 (1H, d), ? 4 ,79 (1H, - t); 4,27 (2H,
t) ; 3,4 9 (2H, q) ; 3,40 ( Z H z S / f 3, 0 5 (2H, s) ; 2,93 (2H, d) ;
1, 94 (3H, s) ; 1, 79 (2H, kvin.); 1, 58 (6H, q) ? 1,52 (OH, s) .
Příklad 1d
2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxyJ-N-(tricyklo [ 3.3.1.13' ^ ] dec-l-ylmethyl) benzamid
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (0,14 g, 70%) se přidá k roztoku 2-chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy]
« • · ♦ - 3.1 - • · · ·· · · • · · ·· »* • · 9 9 9 ·
• ·* · * · *« ··· ♦· • · · « · ···9
-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmethyl) benzamidu (příklad 10, 0,1 g) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se přidá hydroxid vápenatý (0,1 g) a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Reakčni směs se vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří. Odparek se trituruje ethanolem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,030 g) .
MS (APCI rve) 484/486 (M+H)+, TH NMR (ds-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,38 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,93 (1H, d); 4,68 (1H, t); 4,11 (2H, t); 3,49 (2H, q); 3,25 (2H, t); 3,14 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,12 (2H, kvin.); 1,94 (3H, s); 1,85 (2H, kvin.); 1,63 (6H, q); 1,52 ( 6H, s) .
Příklad 14 (±)-2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-N-(tricyklo [3.3.1, l3'' ] dec-1-ylmethyl) benzamid
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (0,065 g, 70%) se přidá k roztoku 2-chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy] -N- (tricyklo[3.3.1.13' ’] dec-1-ylmethyl) benzamidu (příklad 10, 0,11 q) v dichlormethanu (10 ml). Po 15 hodinách se surová reakční směs vyčistí NPHPLC (eluuje se 0 až 10%
B • fe fe • fe • • · fe fe · fefe « « fefe • • fefe * ·
*
* • · • « • • fe
fefefe • · fefefe fe · fefe • fefefe
ethanolem v dichlormethanu) k získáni sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,055 g).
MS (APCI +ve) 468/470 (M+H)+, ’h NMR (dg-DMSO) 5 8,29 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,93 (1H, d) ; 4,63 (1H, t) ; 4,12 (2H, t); 3,50 (2H, q) ; 3,00-2,64 (6H, m) ; 2,09 <2H, kvin.); 1,94 (3H, s); 1,80 (2H, kvin.); 1,62 (6H, q) ; 1,52 (6H, s).
Příklad 15
2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricyklo[3.3.1.13'] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se podle způsobu z příkladu 10 za použití 2-chlor-5-(2-chlorethoxy)-N-(tricyklo[3.3.1.1J'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (přiklad 11a, 0,34 g) a 3merkaptopropan-l-olu (0,25 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,4 q).
MS (APCI tve) 438/440 (M+H)'', 3H NMR (dg-DMSO) δ 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, d) ; 7,00 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 4,47 (1H, t) ; 4,15 (2H, t); 3,45 <2H, q) ; 2,92 (2H, d) ; 2,86 (2H, t); 2,63 (2H, t) ; 1,94 (3H, s) 1,72-1,57 (8H, m) ; 1,51 (6H, s).
.1
Příklad 16
Hydrochlorid (S)-2-chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy] -N- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití 2-chlor-5- (2-chlorethoxy) -N- (tricyklo [3.3 . 1. I3'7] dec-1-ylmethyl) benzamidu (0,17,g, příklad 11a) a (S)-l-amino-2-propanolu (0,11 ml). Reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí RPHPLC (eluuje se 25 až 95% acetonitrílem v 0,1% vodném roztoku AcONH4) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako acetátové soli. Ta se převede na hydrochloridovou sůl mícháním s 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a odpařením; za sníženého tlaku. Rekrystalizace ze směsi ischexan/isopropanol poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako tuhou látku (0,05 g).
MS (APCI +vs) 421/423 (M+H)+,
!u λ 1 - u..h\ '-*ě — 8,80 (2H, d) ; 8,32 (1H, t); 7,4 2 (1H,
d) ; ‘?,05 (1H, dd) ; 6, 98 (1H, d) ; 5,36 (1H, d) ; 4,29 (2H,
t); 4,05-3,95 (1H, m) ;, 3,35 (2H, s); 3,10-3,00 (1H, m) ;
2,93 (2H, d); 2,85 (1H, m) ; 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q>;
1,52 (6H, s) ; 1,12 (3H, d) .
34”• · .1 .·· > :
• ·
Příklad 1 i
Hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyklo[3.3.1.I3 ' ]dec-l-ylmethyl)benzamidu
Chirálni
postupu z příkladu 4 za použití
Připraví se podle 2-chlor-5- (2-ch loret ho xy)-N- (tricyklo [3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (příklad 11a, 0,17 g) a (R)-l-amino-2-propanolu (0,11 ml). Reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí RPHPLC (eluuje se 25 až 95% acetonitrilem v 0,1% vodného roztoku Ac.ONH4) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako acetátové soli. Ta se převede na hydrochloridovou sůl mícháním s 4M Kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a odpařením za sníženého tlaku. Triturace diethyletherem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako tuhou látku (0,055 g) .
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+,
C 4 4. Μ V -Mi J D / H . ,1V i, kJ. Q -DMSO) 6 8 , 8 (2H, m) ; 8, 32 (1H, t) ; 7, 42 (1H, d
7, 0 5 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 5,3 6 (1H, d); 4,29 (2H, t);
4, 05- -3, 95 (1H, m) ; 3,35 (2H, s) ; 3,10-3,00 (1H, in) ; 2,93
(2 H, d) ; ( >,90-2,80 (1H, m) ; 1 , 94 (3H, s) ; 1,63 (6H, q) ;
-i-, 52 ( 6H, s); 1,12 (3H, d).
Příklad 18
Hydrochlcrid (3}-2-chlor-5-[2-(2-hydroxy-l-methylethylamino)ethoxy]-N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
OH Chirální
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití 2-chior-5- (2-chlorethoxy) -N- (tricyklo [3.3.1. l·3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (příklad 11a, 0,17 g) a (S)-2-amino-l-propanolu (0,11 ml). Reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí RPHPLC (eluuje se 25 až 95% acetonitrilem v 0,1% vodném roztoku AcONHj k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako acetátové soli. Ta se převede na hydrochloridovou sůl mícháním s 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a odpařením za sníženého tlaku. Triturací diethyletherem se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako tuhá látka (0, O’? g) .
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H) \ :H NMR (dĚ-DMSO) δ 8,75 (2H, d); 8,32 (1H; t); 7,42
d) ; 7,05 (1H, dd); 6,99 (1H, d) ; 5,-40 ΠΗ, t) ; 4,29 ti; 3,69-3,63 (1H, m) ; 3,56-3,50 (1H, m) ; 3,40-3,30 voda, s); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s) ; 1,63 (6H, q) ; (6H, s); 1,22 (3H, d).
(1H, (2H, (3 H +
1,52
Přiklad 19
• fc *
Hydrochlcrid (R)-2-chlor-5-Í2-(2-hydroxy-l-methylethylarr.ino) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3.1. I3'7 ] dec-l-ylmethyl) -
Chirální
Připraví se podle způsobu z příkladu 4 za použití 2-chlor-5- (2-chlorethoxy) -N- (tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (příklad 11a, 0,17 g) a (R)-2-amino-l-propanolu (0,11 ml). Reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a roztek hydrogenuhličitanu sodného, vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčisti RPHPLC (eluuje se 25 až 95% aceton!trilem v 0,1% vodném roztoku AcONHJ k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako acetátové soli. Ta se převede na hydrochloridovou sůl mícháním s 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a odpařením za sníženého tlaku. Triturací diethyletherem se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako tuhá látka (0,05 g) .
MS (7vPCI -ve) 421/423 (M+H)\
NMR (d6- -DMSO) δ 8,75 (2H, d) ; 8,32 (1H, t) ; 7,42 (1H,
d ) ; 7 , 05 ( 1H, dd); 6, 99 (1H, d) ; 5, 40 (1H, t) ; 4,29 (2H,
t) ; 3, 69-3 ,63 (1H, m) ; 3,56-3,50 (1H, m) ; 3,40-3,30 (3H +
voda, s) ; 2,93 (2H , d) ; 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52
(6H, s ); i ,22 (3H, d) .
Příklad 20 (+)-2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylsulfinyl)ethoxy]-N-itricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamíd
Připraví se podle způsobu z příkladu 14 za použití 2-ch.l.or-5- [2 - (3-hydroxypropylthio) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3.1.13''] dec-l-ylmethyl) benzamidu (příklad 15, 0,12 g) a 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (0,07 g, 70%) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,07 g).
MS (APCI +ve) 454/456 (M+H)+,
NMR (dg-DMSO) δ 8 , 31 (1H, t) ; 7,39 (1H, d) ; 7,05 (1H,
dd) ; 6,97 (1Η, d) ; 4,64 (1H, t); 4,30· -4,50 (2H, m); 3,55
( 2H, q) ; 3,30-3,22 (1H, m) ; 3,07-3,01 (1H, m); 2,93 -2,83
(3H, m); 2,81-2,74 (1H, m) ; 1,94 (3H, s) ; 1,80 (2H, kvin
1,66 (6H, q); 1,52 (6H, s) .
Příklad 21
2-Chlor-5- [2-· (3-hydroxypropvlsulfonyl) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3.1.I3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se podle způsobu z příkladu 13 za použiti 2-chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N(tricyklo-[ 3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (příklad 15, 0,12 g) a 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (0,14 g, 70%). Vyčištěním NPHPLC (eluuje se 0 až 5·%—ethan o lem v dichlormethanu) se získá sloučeniny pojmenovaná v záhlaví (0 , 0 7 g) .
MS (APCI +ve) 470/472 (M+H)+, 3H NMR (d&-DM£O) δ 8,31 (1H, t); 7,40 (1H, d); 7,05 (1H, dd) ; 6,98 (1H, d) ; 4,70 (1H, t) ; 4,38 (2H, t); 3,62 (2H,
t); 3,50 (2H, q) ; 3,20 (2H, t) ; 2,92 (2H, d) ; 1,94 (3H, s) ; 1,85 (2H, kvin.); 1,66 (6H, q) ; 1,52 (6H, s).
Příklad 22
Hydrochlorid (±) -5- [2 - (2-am.inoe t hy 1 sulf iny 1) ethoxy] - 2-chlor-N- (tricyklo [ 3 . 3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
O
I*
S —
• · » « · · « · v*
a) 1,1-Dimethylethylester (2-{3-[4-chlor-3-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-yimethyl karbamoyl) fenoxy]ethylsulfinyl}ethyl)karbamové kyseliny
Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,1 g, 70%) se přidá k roztoku 1,1-dimethylethylesteru (2-{3-[4-chlor-3- (tricykloLS.S.l.l3'1] dec-1-yimethyl karbamoyl) fenoxy] etbylthíc}ethyl)karbamové kyseliny (příklad 11b, 0,2 g) v dichlormethanu (10 ml). Po 2 hodinách se přidá hydroxid vápenatý (0,3 g) a v míchání se pokračuje dalších 30 minut Reakční směs se vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří, Vyčištěním NPHPLC (eluuje se až 10% ethanolem v dichlormethanu) poskytne sloučeninu pojmenovanou v podzáhlaví (0,14 g).
MS (APCI +ve) 439/441 (M+H-Boc)+.
b) Hydrochlorid (±)-5-[2-(2-aminoet.hylsulfinyl)ethoxy]-2-chlor-N- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-1-yimethyl) ben z amidu
4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (2 ml) se přidá k roztoku 1,1-dimethylethylesteru (2-{3-[4-chlor-3 - (tricyklo [3.3.1.13'7] dec- 1-ylmethylkarbamoyl) fenoxy] ethylsulfinyl}ethyl)karbamové (0,14 g) v methanolu (10 ml) Po 15 hocinách se reakční směs odpaří a odparek se rekrystaluje ze směsi isohexan/isopropanol, k získání produktu označeného v záhlaví (0,05 g).
MS (APCI +ve) 439/441 (Μ+Η)\ 7H NMR (ds-DMSO) 5 8,32 (1H, t); 8,06 (3H, s); 7,40 (1H,
d); 7,07 (1H, dd); 6,99 (1H, d); 4,45-4,30 (2H, m); 3,45- 4(T\
1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Příklad 23
Hydrochlorid 5-[2-(2-aminoethylsulfcnyl)ethoxy]-2-chlor-N~(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 1,1-Dimethylethylester (2-{3-[4-chlor-3-(tricyklo[ 3.3.1.13'7] dec-l-ylmethylkarbamoyl) fenoxy] ethylsulfonyi]ethyl)karbamová kyselina
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (0,3 g, 70%) se přidá k roztoku 1,1-dimethylethylesteru (2-{3-[4-chlor-3- (tricyklo[ 3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl karbamoyl) fenoxy] ethylthic}ethyl)karbamové kyseliny (příklad 11b, 0,2 g) v dichlormethanu (10 ml). Po 2 hodinách se přidá hydroxid vápenatý (0,3 g) a v míchání se pokračuje dalších 30 minut Reakční směs se vysuší (síran horečnatý), zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří. Vyčištěním NPHPLC (eluuje se až 10% ethanolem v dichlormethanu) se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví (0,12 g).
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H-ROC)+.
b) Hydrochlorid 5-[2-(2-aminoethylsulfonyl)ethoxy]-2-chlor -N- (tricyklo [ 3.3.1.13'7 ] dec-J -y Ime thyl) benzamidu
-Μ « · *
··
4Μ kyselina chlorovodíkové v dioxanu (2 ml) se přidá k roztoku 1,1-dimethylethylesteru (2-{3-[4-chlor-3-ítricyklo[3.3.1. I3,7] dec-1-ylmethyl karbamoyl) fenoxy] ethylsulfonyl}ethyl)karbanové kyseliny (příklad 23a, 0,14
g) v methanolu (10 ml). Po 15 hodinách se reakční směs odpaří a odparek rekrystaluje ze směsi isohexan/isopropanol k získání produktu označeného v záhlaví (0,05 g) .
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H)+,
NMR (dg-DMS 0) δ 8,32 (1H, t) ; 8,10 (3H, s) ; 7,42 (1H,
d) ; ^,10 <1H, dd) ; 7, 04 (1H, d) ; 4,40 (2H, t) ; 3,80 (2H,
t) ; 3,55 (2H, t.) ; 3,25 (2H, t) ; 2,95 (2H, d) ; 1,94 (3H, s)
1, 63 (6H, q); 1, 52 (6H, s) .
Příklad 24
Hydrochlorid 5-[3-(2-aminoethylthio)propoxy]-2-chlor-N- (t ricyklo [3.3.1.13'7] dec-1-ylmethyl) benzamidu
a) i,1-Dimethylethylester (2-{3-[4-chlor-3-(tricyklo[3.3.1.13' ’] dec-l-ylmethylkarbamoyl) fenoxy]propylthio} ethyl)kaibamové kyseliny
Připraví se podle způsobu z příkladu 11b z 2-chlor-5- (3-chlorpropoxy) -N- (t ricyklo i3.3.1.1J'7] dec-1 -ylmethyl)benzamidu (příklad 3a, 0,47 g) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (1,0 g).
·· ** φ »
MS (APCI +ve) 537/539 (M+H)+.
b) Hydrochlorid 5-[3-(2-aminoethylthio)propoxy)-2-chlor-N-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle způsobu z příkladu 11c z 1,1dimethylethylesteru (2-{3-[4-chlor-3-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmethylkarbamoyl)fenoxy]propylthio}ethyl)karbamové kyseliny (příklad 24a, 0,34 g) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,065 g).
MS (APCI +ve) 437/439 (M+H)+,
1 H NMR (d s-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,94 (3H, s); 7,37 (1H,
d) ; 7,00 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 4,07 (2H, t); 2,98 (2H,
t); 2,92 (2H, d); 2,71 (2H, t); 2,66 (2H, t) ; 2,02-1,95
(5H, m) ; 1,63 (6H, g); 1,52 (6H, s).
Příklad 25
Hydrochlorid (±)—5-[3—(2-aminoethylsulfinyl)propoxy)-2-chlor-N-(tricyklo[3.3.1.13, ]dec-l-ylmethyl)benzamidu
NH.,
Připraví se podle způsobu z příkladu 22 z 1,1-di• · · 0 0 0 ·«« ··· ·· 0·· 00 «0 0900 meLhylethylesteru (2- { 3- [4-chlor-3- (tricyklo [3.3.1.13,7]dec-l-ylmethylkarbamoyl)fenoxy]propylthio}ethyl)karbamové kyseliny (příklad 24a, 0,3 g) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,16 g) .
MS (.APCI +ve) 4 53/455 (M+H)”, *Η NMR (d6-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 8,05 (3H, s) ; 7,38 (1H,
d) ; 3,01 (1H, dd) ; 6,93 (1H, d) ; 4,13 (2H, t) ; 3,30-2,87 (8H, m); 2,10 (2H, kvin.); 1,94 (3H, s) ; 1,63 (6H, q) ; 1,52 (6H, s) Přiklad 26
Hydrochlorid 5-[3-(2-aminoethylsulfonyl)propoxy]-2-chlor-N- (tricyklo[3.3.1.I3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
Připraví se podle způsobu z příkladu 23 za použiti 1,1-čimethylethylesteru (2-{3-[4-chlor-3-(tricyklo [ 3 . 3.1. ] dec-l-ylmethyl karbamoyl) fenoxy]propylthio} erhy')karbamové kyseliny (příklad 24a, 0,2 g) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,07 g) .
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)\ lH NMR (dg-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 8,12 (3H, s); 7,39 (1H, d) ; '?f02 (1H, dd) ; 6,94 (1H, d) ; 4,15 (2H, t); 3,60-3,20 (6H - voda, m); 2,92 (2H, d); 2,12 (2H, kvin.); 1,94 (3H,
s) ; 1,63 (6H, q); 1,53 (6H, s) .
.:- 44·^ • * · * · · • * • · · tt
Příklad 27
2-Chlor-5-({2-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]ethyl}ami-
MS (APCI +ve) 448/450 (M+H)4, ]H NMR (dg-DMSO) 5 8,15 (1H, t) ; 7,10 (1H, d) ; 6,60-6,50 (2H, m) ; 5,86 (1H, t); 3,06 (2H, q) ; 2,89 (2H, d) ; 2,732,60 (4H, m) ; 1,93 (3H, s) ? 1,63 (6H, q) ; 1,52 (6H, s); 1,08 (6 Η, s) .
Příklad 28
Hydrochlorid 2-chlor-5-(2-(2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy}ethoxy} -N- (tricyklo [3.3.1.I'1'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamidu
O
Cl
a) 2-Chlcr-5-[2-(2-chlorethoxy)ethoxy]-N-(tricyklo[ 3 . 3 .1.13' ] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se podle způsobu z příkladu 11a z 2-chlor-5-hydroxy—N- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (WO 99/29661, 1,0 g) , 2-(2-chlorethoxy) ethanolu (0,5 ml), trifenylfosfinu (1,0 g) a diethylazadikarboxylátu (0,7 ml). Chromatografii s elucí směsí isohexan/ethyl-acetát 4:1 až 7:3 poskytne produkt pojmenovaný v podzáhlaví jako tuhou látku (1,2 g).
MS (APCI +ve) 426/428/430 (M+H)+, ;H MKR (CDC13) δ 7,30-7,26 (2H, m) ; 6,93 (1H, dd) ; 6,33 (1H, t); 4,20 (2H, t); 3,88 (2H, t); 3,82 (2H, t); 3,65 (2H, t) ; 3,17 (2H, d) ; 2,00 (3H, s); 1,68 (6H, q) ; 1,58 (6H, s) .
b) Hydrochlorid 2-chior-5-{2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy}ethoxy)-N-(trícyklo[3.3.1. V'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
2-Hydroxyethylamin (0,15 ml) se přidá ke směsi 2-chlor-5- [2- (2-chlorethoxy) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3.1.13'']dec-í-ylmethyl)benzamidu (0,1 g, příklad 28a), jodidu draselného (0,005 g) a triethylaminu (0,5 ml) v n-butanolu (4 ml). Směs se zahřívá v uzavřené zkumavce na teplotu 100 cC po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organické části se oddělí a prcmyji vodou, poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, následovaného roztokem chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Vyčištěním RP-HPLC, přičemž se eluuje gradientem methanol/0,1% vodná kyselina trifluoroctová. Odpařením se · ·· • · ♦ « * získá prcdukt jako trifluoracetátová sůl, která se převede na hvdrochloridovou sůl zpracováním 4M kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxanu k získání produktu pojmenovaného v záhlaví (0,030 g) .
MS (APCI +ve) 451/453 (M+H)+, JH NMR (dj-DMSO) δ 8,62 (2H, široký s); 8,29 (ÍH, t); 7,37 (ÍH, d) ; 7,01 (ÍH, dd) ; 6,93 (1H, d) ; 4,16 (2H, t) ; 3,853,70 (4H, m); 3,65 (2H, t); 3, i 7 (2K, kvin.); 3,02 (2H, kvin.); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s) ; 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s) .
Příklad 29
2-Chlc>r-5- [ (2-{ [2- (methylthio) ethyl] amino Jethyl) amino] -N- ( tricyklo [ 3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
a) 2-Chlc r-5-nitro-N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K roztoku 2-chlor-5-nί t.robenzoové kyseliny (1,22 g) v N,N-dimethylformamidu (1,5 ml) se přidá 1,1-karbcnyldiimidazol (1,0 g). Výsledná reakční směs se míchá 2,5 hodiny a poté se přidá 1-adamantanmethylamin (1,0 g). Po 14 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu a organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a roztokem
·« fefe fefefefe chloridu sodného a poté se vysuší síranem sodným (Na2SO4) . Organické vrstva se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 3 až 10% methanolern v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako žluté tuhé látky (1,7 g).
MS (APCI tve) 348/350 (M+H)+,
NMR (CDC13) δ S,53 (1H, d) , 8,2 (1H, dd) , 7,6 (1H, d) ,
6,2 (1H, široký s), 3,2 (2H, d), 2,0 (3H, široký s), 1,8 (12 Η, m) .
b) 5-Amino-2-chlor-N~ (tricyklo [ 3.3.1.I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Roztok 2-chlor-5-nitro-N- ftricyklo[3.3.1.13'7]dec-í-ylmethyl)benzamidu (příklad 29a, 0,50 g) a chloridu amonného (0,5 g) se rozpustí v 50% vodném ethanolu. Přidá se práškcvé železo (0,5 g) a směs se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, než se ochladí a tuhé látky se odstraní filtrací. Matečná kapalina se zpracuje 10% roztokem hyc.roxidu sodného a produkt se extrahuje do ethyl-acetétu. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným (Na^SCg) a odpaří k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu k získání .sloučeniny po jmenované v podzáhlaví jako bílé 'tuhé látky (0,4 g) .
MS (APCI +ve) 319/321 (M+H)+,
NMR (d°-DMSO) 6 8,14 (1H, t) ; 7,03 (1H, dd) ; 6,56 (2H,
m) ; 5,36 (2H, s) ; 2,89 (2H, d); 1,95 (3H, s); 1,7 (12H, m)
c) 2-Chlcr-5-[ (2-chlorethyl) amino] -N-(tricyklo[3,3.1.13'J]dec-'_-ylir.ethyl) benzamid
5-Ami no-2-chlor-N- (tricyklo [ 3.3.1.I3'7] dec-l-ylmethyl ) benzamid (7 g, příklad 29b) a chloracetaldehyd (50% roztok ve vodě, 6,6 ml) se míchají v methanolu (120 ml) pod atmosférou dusíku 10 minut. Přidá se směs 6M kyseliny chlorovodíkové (1,8 ml) a methanolu (1,8 ml), následovaná kyanoborchydridem sodným (1,48 g). Tato směs se míchá 2,5 hodiny. Methanol se poté odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuh]ičitanu sodného a dichloromethan. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku k získáni sloučeniny pojmenované v záhlaví (8,2 a).
MS (APCI +ve) 381/383/385 (M+H}+, XH NMR (CDC13) δ 7,18 (1H, d) ; 7,02-6,99 (1H, m) ; 6,64-6,61 (1H, m); 6,37 (1H, široký s); 4,19 (1H, široký t); 3,723,69 (2H, m) ; 3, 53-3,49 (2H; m) ; 3,17 (2H, d) ; 2,01 (3H, široký s); 1,69 (6H, m); 1,59 (6H, široký s).
d) 2-Chlcr-5-[ (2 — {[2-(methylthio)ethyl]aminojethyl)amino]-N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
2-Cn 1 or-5- I (2-chlorethyl) amino] -N- (tricyklo[3 . 3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid (0,200 g, příklad 29c),
2- (methylthio)ethylamin (0,478 g), triethylamin (0,7 ml) a tetrahydroluran (4 mi) se zahřívají dohromady v uzavřené zkumavce na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se do ethyl-acetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčistí na silikagelu (eluent 19:1 / dichlormethan:methanol) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako gumovité látky (0,129 g)
MS (APCI +ve) 436/438 (M+H)+, 2H NMR (CDC13) δ 7,15 (1H, d) ; 6,97 (1H, d) ; 6,60 (1H, dd) ;
6,33 (1H, široký t); 4,41 (1H, široký t); 3,21-3,16 (4H,
m) ; 2,91-2,82 (4H, m) ; 2,66 (2H, t) ; 2,17 (3H, s); 2,00 (3H, široký s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, široký s).
Příklad 30
2-Chlor-5- [ (2- { [2 - (methylsulfinyl) ethyl ] amino}ethyl] arnino) — N- (tricyklo [3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl ] benzamid-acetát
a) 1,1-Dimethylethylester {2-[ ( 4-chlor-3-{ [ (tricyklo[ 3.3.1 .I3' '] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl} fenyl ] amino) ethyl][2-(methylthio)ethyl]karbamové kyseliny
2-Chlor-5-[(2-{[2-(methylthio)ethyl]aminojethyl)amino] -N- (tricyklo [3.3.1. I3'?] dec-l-ylmethyl) benzamid (příklad 2Sd, 0,284 g) , di-terc-butyldikarbonát (0,284 g) , triethylamin (0,2 ml) a díchlormethan (5 ml) se míchají dohromady 48 hodin pod atmosférou dusíku, poté se vlijí do vody a extrahují ethyl-acetátem. Spojené extrakty se • 4 · 4 * · « 4 4 • 44 «4 444 44 «4 4444 vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (0,330 g) jako c 1 eje.
MS (APCI +ve) 536/538 (M+H)+.
b) 1,1-Dimethylethylester {2-[ (4-chlor-3-{ [(tricyklo[3.3.1.13' ’] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl} fenyl) amino]ethyl}[2-(methylsulfinyl)ethyl]karbamové kyseliny
Připraví se podle způsobu z příkladu 22 z 1,1-dimethylethylesteru { 2- [ (4-chlor-3 ( [ (tricyklo (3.3.1.13'7 ] dec-1-ylmethyl)amino]karbonyl}fenyl)amino]ethyl}[2-(methylthio)ethyl]karbamové kyseliny (0,460 g, příklad 30a), 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (0,315 g) a dichlormethanu (20 ml). Přidá se přebytek hydroxidu vápenatého, následovaný přebytkem síranu hořečnatého. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčistí na silikagelu (19:1 / dichlormethan:methanol) k. získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako gumovité látky (0,141 g) a odpovídajícího sulfonu (0,057 g)
MS (APCI +ve) 552/554 (M+H) .
c) 2-Chlor-5-[(2 - { [2-(methylsulfinyl)ethyl]amino}ethyl)amino] -N- (tricyklo [ 3.3.1.13' '] dec-l-ylmethyl)benzamid-acetát
1,1-Dimethylethylester {2-[(4-chlor-3-{[(tricyklo f 3.3 . 1. I3': ] dec-l-ylmethyl) amino ] karbonyl} fenyl) amino]ethyl}[2-(methylsulfinyl}ethyl]karbamové kyseliny (0,141 g, příklad 30b), 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (10 ml) a methanol (10 ml) se 3 hodiny míchají dohromady pod • « atmosférou dusíku. Směs se vlije do 25% vodného roztoku amoniaku a odpaří za sníženého tlaku k získání volné báze. Ta se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluuje se 19:1:0,1 / dichlormethan:methanol:amoniak) a výsledný olej se znovu vyčistí RPHPLC (eluent NH4OAc : acetonitril / 75%:25% až 5%:95% gradient) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,030 g).
MS (ARCI +ve) 452/454 (M+H)4, ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,15 (1H, d) ; 6,96 (1H, m) ; 6,62-6,59 (1H, ; 6,36 (1H, široký t); 3,23-3,07 (6H, m); 2,93-2,78 (4H, ,62 (3H, s); 2,00 (3H, široký s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, s) .
Příklad 31
Dihydrochlorid 2-chlor-5-{2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethoxy)-N- (tricyklo [ 3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) -
Připraví se z 2-chlor-5-[2-(2-cnlorethoxy)ethoxy ] -N- (tricyklo Γ3.3.1.1J'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,380 g, příklad 28a) podle postupu popsaného v příkladu 28b k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,038 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+Hj4,
• 9« ·· • · 4 4 4 4 4 ··
• ·« 4 4 « · 4 4
• 4 4 • 4 4 4 4 4
• · · 4 4 4 4 4 4 4 44 « 4 4 4
NMR (dg-DMSO) δ 8,71-8,40 (2H, m) , 8,33 (1H J - 6,2 Hz),
7,43 (1H, d, J = 8,7), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 3,0 Hz), 6,99
(1H, d, J = 3,1 Hz,), 5,21 (1Η, s), 4,31 (2H, t, J = 5,2
Hz), 3,46-3,23 (2H, m), 2,99 (3H , d, J = 5,8 Hz) , 2,93 (3H,
d, J = 6,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1, 63 (6H, m), 1 , 52 (s, 6H),
1,28 (s, 6H) .
Příklad 22
2-Chlor-5-[(2-( [2-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino}ethyl)amino]-N-(tricyklo[3.3.1.I3'']dec-l-ylmethyl)benzamid
a) 2-Chlor-5-[(2 — {[2-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino}ethyl)amino]-N-(tricyklo[3.3.1.I3'7]dec-l-ylmethyl)ben zamid
2-Chlor-5-[(2-chlorethyl)amino]-N-(tricyklo[3.3.1.13'’] dec-l-ylmethyl) benzamid (příklad 29c, 0,100 g), 3-methylhistamín (0,200 g) , N,N-diisopropylethylamin (0,5 ml), jodid draselný (0,040 g) a n-butanol (4 ml) se zahřívají dohromady v uzavřené zkumavce na teplotu 110°C po dobu 24 hodin. Roztok se ochladí, vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethyl-acetáten. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruji a odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčistí na
• - V* - * ·· * · • · tt *♦ « 0 · « · ·
0« • 0 · • 4
• • · * · • ·
·« » • · ··· «·
silikagelu (eluent 19:1:0,1 dichlormethan/methanol/amoniak) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako gumovité látky {0,053 g) .
MS (APCI + VS) 470/472 (M+H)4,
]H NMR (C DC13) δ 7,37 (1H, s); 7,15 (1H, d) ; 6, 93-6,92 (1H,
m) ; 6,75 (1H, s) ; 6,61-6,57 (2 Η, m) ; 4,31 (1H, široký t);
3,56 (3 Η, s) ; 3,23-3,16 (4H, m) ; 2, 89 (4H, t); 2,75 (2H,
t); 2,00 (3H, široký s) ; 1,69 (6H, m); 1,59 (6H, široký s)
Příklad 33
2-Chlor-5-[(2-{[2-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino } ethyl) amino] -N- (t rioyklo [ 3.3,1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se jako v příkladu 32 za použití 2-chlor-5- [ (2-chlorethyl) amino] -N- (tricyklo [ 3.3.1.13'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (příklad 29<
- Π ΟΠΟ <-1 \ 1 «-VCljO Ή Ή ? 1 J f V ř Z.V U y f f X i 11 tt 1_ i 1 J -L.
histaminu (0,400 g), N,N-diisopropylethylaminu (1 ml), jodidu draselného (0,080 g) a n-butanolu (4 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako gumovité látky (0,040 g; MS (APCI +ve) 470/472 (M+H)4, 'H NMR (CDC13) δ
• ** ·· *·
• ·# • · · · · »
• a · • a a · · * i a 1 a « e · · a a a a
s , 7, 13 (1H, d); 6,94 (1H, d) ;
; 6,37 (1H, široký t}; 4,56 (1H,
,20-3, 15 (4 Η, m) ; 2,93- 2,87 (4H,
m) ; 2,73 (2H, t); 2,00 (3H, široký s); 1,69 (6H, m) ; 1,58 (6H, s) .
Příklad 34
2-Chlor-5-[(2- {[3-(IH-imidazol-l-yl)propyl]amino}ethyl)amino] -N- (tricyklo [3.3.1.15'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
2-Chlor-5-[(2-chlorethyl)amino]-N-(tricyklo[3.3.1.I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid (příklad 29c, 0,200 g) , N-(3-aminopropyl)imidazol (0,957 g), triethylamin (1,2 ml), jodid sodný (0,010 g) a tetrahydrofuran (4 ml) se zahřívají dohromady v uzavřené zkumavce na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Roztok se ochladí, vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethyl-acetatem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčisti na silikagelu (eluent 19:1:0,1 dichlormethan/methanol/amoníak) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako gumovité látky (0,176 g).
MS (ARCI +ve) 470/472 (M+H)+,
- 55 • to «to · » to *
R (ds -DMS' Dj δ 8, 18 (1H, t) ; 7 ,58 (1Η, s); 7,14-7 10
m) ; < S, 86 (1H, s) ; 6, 60-6,57 (2x4, m) ; 5,85 (1H, t; ) ;
(2H, t) ; 3,07 -3,06 (2H, m) ; 2,90-2,89 (2H, m); 2, , 67-
(2H, m) ; 2,46 -2,43 (24, m) ; 1,93 (3H, široký s) r 1,85-
(2H, m) ; 1,64 (6H, široký m) ; 1,51 (6H, široký s) .
Farmakolcgická analýza
Jisté sloučeniny, jako benzoylbenzoyladenosintrifosfát (bbATP), jsou známy jako agonisté P2X7 receptoru, navozujíce tvorbu pórů v plasmatické membráně (Drug Development Research, 37(3), 126 (1996}). V důsledku toho při aktivaci receptoru za použití bbATP za přítomnosti ethidiumbromidu (fluoresceční sondy DNA) se pozoruje zvýšení fluorescence ethidiumbromidu intracelulárně navázaného na DNA. Zvýšení fluorescence se může použít jako měřeni aktivace P2X7 receptoru a tudíž ke kvantifikaci účinku sloučeniny na P2X7 receptor.
Tímto způsobem se každá sloučenina pojmenovaná v záhlavích příkladů 1 až 34 testuje na antagonistickou aktivity na P2X7 receptoru. Test se tedy provede na mikrotitrových deskách s 96 jamkami s plochým dnem, přičemž jarrky jsou vyplněny 250 μΐ testovacího roztoku obsahujícího
200 μΐ suspenze buněk ΤΗΡ-Ί (2,5 x 10fc buněk/ml) obsahující 10 d ethiaiumuiomzciu, 25 μΐ pufrovacrho roztoku s vysckym obsahem draslíku obsahujícího 10 5 M bbATP a 25 μ.ϊ
S VysukýlLl uÍJSčlil^ni dl~ dS l· j_ ku OdSadUj iCliiO sloučeniny. Deska se zakryje plastovým při teplotě 37 °C 1 hodinu. Deska se pufrovacíno roztoku 3 x 105 M testované krytem a inkubuje se poté odečte pomocí čítače fluorescence desek Perkin-Elmer, excitace 520 nm, emise 595 nm, šířka štěrbiny: Ex 15 nm, Em
- 56 • · · · * · nm. Pro účely srovnání se bbATP (agonista P2X7 receptoru) a pyridoxal-5-fosfát (antagonista P2X-? receptoru) použijí v testech odděleně jako kontroly. Ze získaných odečtu se vypočítá hodnota pIC5o pro každou testovanou sloučeninu, tato·hodnota je záporným logaritmem koncentrace testované sloučeniny nezbytné ke snížení agonistické aktivity bbATP o 50 %. Každá ze sloučenin z příkladů 1 až 88 vykazuje antagonistickou aktivitu majíc hodnotu pIC$o > 5,0.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) (I)
    E
    R1 a R2
    E
    R1 a R2 o
    Ro
    Rpředstavuje skupinu CH2 nebo skupinu CH2CH2, představuje skupinu C(O)NH nebo skupinu NHC(O);
    každý nezávisle představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebe trifluormethyl;
    představuje skupinu obecného vzorce představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NH, SO nebo S02;
    představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR11, SO nebo S02;
    - 58 * ·
    Z představuje skupinu -OH, -SH, -CO2H, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NRSR7, skupinu ~C(O)NRSR9, imidazolylovou skupinu, 1-methylimidazolylovou skupinu, skupinu -N(R10)C(O}-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -OC (0) NR12R13, skupinu -OCH2OC (0) R14, skupinu -OCH2OC (0) OR15 nebo skupinu -OC (0) OCH2ORlé;
    R4 představuje alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
    R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R6, R7, Rr, R9, R10, R1Z a R13 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jednou hydroxylovou skupinou,
    R1' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jedním substituentem nezávisle zvoleným z hydroxylové skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R14, R‘J a RJb každý nezávisle představuje alkylovou skupinu
    - 59 • · s 1 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že
    i) když E. představuje skupinu NHC(O); X představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a Y představuje atom kyslíku, pak 2 představuje skupinu -NR6R7, kde Rs představuje atom vodíku a R7 představuje buď atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alespoň jednou hyddroxylovou skupinou, a (ii) když E představuje skupinu NHC(O), X představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NH, Y představuje skupinu NH a R'J představuje skupinu CH2CH2, pak 2 není skupina -OH nebo imidazolylová skupina;
    nefco její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde D představuje skupinu ch3 .
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde E představuje skupinu NHC(O).
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R1 a Rí každý nezávisle představuje atom vodíku nebo atom chloru nebo bromu nebo aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu NH.
    - 60 *· ·· ♦' « · · · • · • * • · ♦ ♦
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde Y představuje skupinu NR11.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R11 představuje atom vodíku.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde Z představuje skupinu -OH, skupinu -CO2H, methoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsu1fenylovou skupinu, skupinu -NReR7, imidazolylovou skupinu, 1-methylimidazolylovou skupinu, skupinu -C(O)NR8RÍ), skupinu -N (R10) C (O) CH3, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v akylové části, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu ~OC (O) NR12R13, skupinu -OCH2OC (O) R14, skupinu -OCH2OC (0) OR1’ nebo skupinu -0C (0) OCH2OR±6.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sůl nebo solvát podle nároku 1, která je zvolena ze skupiny zahrnující:
    hydrochlorid 2-chlor-5-[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid {2-[4-chlor-3-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-yl· methyl)karbamoylfenylamino]ethyaminojoctové kyseliny, hydrochlorid 2-chlor-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-N- 11 rr cyklo [ 3.3.1 .13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    2-chl.or-.5-[2(3-hydroxypropylamino)ethylamino)-N-(tricyklol 3.3 .. 1. I3, ;] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát,
    5-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino)-2-chlor-N-(tricyklo[3.3,1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát,
    5- [ 2 - (2-acetylaminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyk lo[3.3.1. I3 *' '] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát, { 2- [4-chlor-3- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl) karbamoyl fenylamino]ethylamino}propionová kyselina,
    2-chior-5-[2-(2-methylkarbamoylethylamino)ethylamino]-N- (tricyklo [ 3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát,
    2-chlor-5-[2-(2-dimethylkarbamoylethylamino)ethylamino]-N- (tricyklo [ 3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid-acetát,
    2-ch„or-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy]-N-(tricyklo[3.3. l.l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochlcrid 5-[2-(2-aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N(tricyklc - [3.3.1.13,7] -dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 2-chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethoxy]-N(tricyklc [ 3.3.1. I3'7] dec-lylmethyl) benzamidu,
    2- chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxyl-N-(tricyklo [3.3.1. l·3, ’ ] dec-l-ylmethyl) benzamid, (±)-2-chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl(propoxy]-N-(tricyklo [3.3.1. Ib' ’ ]dec-l-ylmethyl)benzamid,
    3- chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
    - 62 hydrochlorid (S)-2-chior-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy] -N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy ] -N- (tricyklo[3.3.1. I3'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (S)-2-chlor-5-(2-(2-hydroxy-l-methylethylamino) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[2-(2-hydroxy-l-methylethylair.ino) ethoxy]-N- (tricyklo[3.3.1.13,' ] dec-l-ylmethyl) benzamidu, (±) -2-chlor-5- [2- (3-hydroxypropy.lsulf inyl) ethoxy] -N- (tricyklo [3.3.1.I3' ] dec-l-ylmethyl) benzamid,
    2-ch_or-£-[2-(3-hydroxypropvlsulfonyi)ethoxy]-N-(tricyklo [3,3,1.I3’ ' ] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochlorid (±)-5-[2-(2-aminoethylsulfinyl)ethoxy]-2-chior-N- (tricyklo [ 3 - 3.1.1J'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 5-[2-(2-aminoethylsulfonyl)etkoxy]-2-chlor-N
    - (tricyklo [3.3.1. I3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 5-[3-(2-aminoethylthío)propoxy]-2-chlor-N- ; tricyklo [3.3 . 1. i3' ' ] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (±)-5-[3-(2-aminoethylsulfinyl)propoxy]-2-chior-N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 5 - [ 3-(2-aminoethylsulfonyl)propoxy]-2-chlor-N
    -ítricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, *·
    2-chlor~5-({2-[ ( 3-hydroxy-3-methylbutyl) amino] ethyl} amino) -N- (tricyklo [3.3.1. I3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochlorid 2-chlor-5-(2-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy) ethoxy) -N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) ben z amidu,
    2-chlor-5-[(2-{[2-(methylthio)ethyl]amíno}ethyl)amino]-N-ítricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl} benzamid, acetátová sůl 2-chlor~5-[(2-{[2-(methylsulfinyl)ethyl]amino)ethyl) amino] -N- (tricyklo [3.3.1.13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, dihydrochlorid 2-chlor-5-{2-((2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ethoxy } -N- (tricyklo [3.3.1. I·3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    2-chlor-5-[(2 - {[2-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino}ethyl) amino] -N- (tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) ben zamid,
    2-chlor-5-[(2-([2-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]aminoíethyl) amino] -N-(tricyklo[3,3.1.13'7] dec-l-ylmethyl) ben zamítá
    2-ch_or-5~[(2-{[3-(iH-imidazol-1-yl)propyl]amino}ethyl)amino] -N- (tricyklo[3.3.1.13''] dec-l-ylmethyl} benzamid.
    - 64 vzorce (I) podle í m, že zahrnuje:
  10. 10. Způscb přípravy sloučeniny obecného nároku 1,vyznačuj.ící se t
    a) když Y představuje atom kyslíku NR11, nebo síry nebo skupinu reakci sloučeniny obecného vzorce (III) (III) kde L představuje odstupující skupinu a D, E, R1, mají význam definovaný u obecného vzorce (I)
    R2, X a R4 se sloučeninou obecného vzorce (IV)
    R20___ R5_ Z (IV) kde R20 představuje skupinu -OH, skupinu -SH nebo skupinu -NHR11 a R'J, R11 a Z mají význam definovaný u obecného
    Τ T V- .-Ί / T 'l Vi '* u .... — \ J- / i 1 U
    b) když Y představuje skupinu SO nebo skupinu SO?, reakci odpovídájící sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y představuje atom síry, s vhodným oxidačním činidlem
    - 65 00 »
    0 0 0 0 a případně po a) nebo b) převedení získané sloučeniny obecného vzorce (I) na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
  12. 12. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 11, vyznačující se t i m, že zahrnuje míšení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné seli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, pro použití při léčbě.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, pro výrobu léčiva pro použití při léčbě revmatoidní artritidy.
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, pro výrobu léčiva pro použití při léčbě chronické obstrukčni plicní choroby.
    Λ t
    ΐ
    V
  16. 16. Použití sloučeniny obecného vzorce (1} nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro použití v terapii.
  17. 17. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 k výrobě léčiva pro použití při léčení revamtoidní artritidy.
  18. 18. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 k výrobě léčiva pro použití při léčení chronické obstrukční plicní choroby.
  19. 19. Způsob provádění imunosuprese, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pacientovi, který to potřebuje.
  20. 20. Způsob léčení revmatiodní artritidy, vyznačuj ιοί se t i m, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9.
  21. 21. Způsob léčení chronické obstrukční plicní choroby, v yznačující se t i m, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9.
CZ20021982A 1999-12-09 2000-12-01 Deriváty adamantanu CZ20021982A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904505A SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021982A3 true CZ20021982A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=20418060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021982A CZ20021982A3 (cs) 1999-12-09 2000-12-01 Deriváty adamantanu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6720452B2 (cs)
EP (1) EP1240132B1 (cs)
JP (1) JP2003516382A (cs)
KR (1) KR20020060991A (cs)
CN (1) CN1407968A (cs)
AR (1) AR032139A1 (cs)
AT (1) ATE263748T1 (cs)
AU (1) AU2036301A (cs)
BR (1) BR0016227A (cs)
CA (1) CA2394236A1 (cs)
CO (1) CO5261526A1 (cs)
CZ (1) CZ20021982A3 (cs)
DE (1) DE60009747T2 (cs)
EE (1) EE200200295A (cs)
HK (1) HK1046527A1 (cs)
HU (1) HUP0300618A3 (cs)
IL (1) IL149762A0 (cs)
IS (1) IS6405A (cs)
MX (1) MXPA02005668A (cs)
NO (1) NO20022727L (cs)
NZ (1) NZ518985A (cs)
PL (1) PL357103A1 (cs)
RU (1) RU2002118213A (cs)
SE (1) SE9904505D0 (cs)
SK (1) SK7622002A3 (cs)
WO (1) WO2001042194A1 (cs)
ZA (1) ZA200203834B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA05012086A (es) * 2003-05-12 2006-02-22 Pfizer Prod Inc Inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
US20070032465A1 (en) * 2003-05-29 2007-02-08 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7-receptor antagonist and a tumour necrosis factor alpha
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
JP2008504360A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロキシル保護された前駆体を脱保護することによる５−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−ベンズアミド誘導体の製造方法
AU2005258924A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-`1,2,4!-triazin-2-YK!benzamide derivatives with P2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
US20060063834A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Frangioni John V Substituted adamantanes, and methods of making the same
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
KR100643514B1 (ko) * 2005-05-17 2006-11-23 (주)아모레퍼시픽 히드록시벤조산 아미드 화합물과 그 제조방법 및 이를함유하는 미백화장료 조성물
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
EP2096923B1 (en) 2006-11-27 2014-01-22 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
JP5423679B2 (ja) 2007-10-31 2014-02-19 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
US8232290B2 (en) 2008-03-25 2012-07-31 Affectis Pharmaceuticals Ag P2X7R antagonists and their use
KR20100053150A (ko) * 2008-11-12 2010-05-20 한국생명공학연구원 아릴옥시아세틸계 유도체를 유효성분으로 포함하는 ｄｎａ 메틸트렌스퍼레이즈 억제용 약학적 조성물
EP2243772B1 (en) 2009-04-14 2012-01-18 Affectis Pharmaceuticals AG Novel P2X7R antagonists and their use
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
AU2011252351A1 (en) 2010-05-14 2012-10-11 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
KR101995088B1 (ko) 2011-07-22 2019-07-02 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
KR101957843B1 (ko) * 2011-10-06 2019-03-14 (주)아모레퍼시픽 신규 아다만탄 유도체 화합물
MX336247B (es) 2012-01-20 2016-01-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amida heterociclicos como antagonistas del receptor p2x7.
US9718774B2 (en) 2012-12-12 2017-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonist
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
EP2956135B1 (en) 2013-01-22 2016-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
KR102220847B1 (ko) 2013-01-22 2021-02-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
CN115052856B (zh) 2020-01-31 2024-10-08 组合化学工业株式会社 3-烷氧基苯甲酰胺衍生物及有害生物防除剂

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3732305A (en) 1970-03-03 1973-05-08 Us Army S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof
US3789072A (en) 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU682051B2 (en) 1993-08-10 1997-09-18 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK receptor ligands
US5912260A (en) 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
CZ20013608A3 (cs) 1999-04-09 2002-05-15 Astrazeneca Ab Adamantanové deriváty
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300618A2 (hu) 2003-07-28
DE60009747D1 (de) 2004-05-13
IS6405A (is) 2002-05-31
HUP0300618A3 (en) 2003-12-29
RU2002118213A (ru) 2004-01-10
PL357103A1 (en) 2004-07-12
CA2394236A1 (en) 2001-06-14
ATE263748T1 (de) 2004-04-15
NO20022727D0 (no) 2002-06-07
NO20022727L (no) 2002-07-29
BR0016227A (pt) 2002-10-01
EP1240132A1 (en) 2002-09-18
US20020193414A1 (en) 2002-12-19
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09
NZ518985A (en) 2004-02-27
HK1046527A1 (zh) 2003-01-17
KR20020060991A (ko) 2002-07-19
DE60009747T2 (de) 2005-04-28
AR032139A1 (es) 2003-10-29
AU2036301A (en) 2001-06-18
CO5261526A1 (es) 2003-03-31
CN1407968A (zh) 2003-04-02
WO2001042194A1 (en) 2001-06-14
EP1240132B1 (en) 2004-04-07
SK7622002A3 (en) 2003-01-09
IL149762A0 (en) 2002-11-10
JP2003516382A (ja) 2003-05-13
US6720452B2 (en) 2004-04-13
EE200200295A (et) 2003-08-15
MXPA02005668A (es) 2002-09-02
ZA200203834B (en) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021982A3 (cs) Deriváty adamantanu
RU2197477C2 (ru) Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ воздействия на иммуносупрессию
ES2279031T3 (es) Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares.
US6204288B1 (en) 1,2-dithiolane derivatives
SK8432000A3 (en) Adamantane derivatives
CZ250995A3 (en) Pyridine derivatives, process of their preparation and intermediates employed in this process as well as pharmaceutical compositions containing thereof
JP2001525406A (ja) 新規な化合物
US20040006245A1 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US6127394A (en) 1,2-Dithiolane derivatives
DE69811110T2 (de) Phenyl-alkyl imidazole als h3 rezeptor antagonisten
DE69405815T2 (de) Acylharnstoffe
US6472397B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds having antiplatelet aggregation effect and medicinal use thereof
DE69707602T2 (de) Substituierte Vinylharnstoff-Derivate und ihre Verwendung als ACAT-Inhibitoren
JPH11500752A (ja) フェニルアセトアミド誘導体
CN1738794B (zh) 双胍和二氢三嗪衍生物
RU2272025C2 (ru) Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких
US20080306151A1 (en) Deuterium-enriched fenofibrate
JP2885941B2 (ja) 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸
CZ20002041A3 (cs) Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HK1057034A1 (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases
HK1057034B (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases