CZ20022006A3 - Substituované norbornylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva nebo diagnostika - Google Patents

Substituované norbornylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva nebo diagnostika Download PDF

Info

Publication number
CZ20022006A3
CZ20022006A3 CZ20022006A CZ20022006A CZ20022006A3 CZ 20022006 A3 CZ20022006 A3 CZ 20022006A3 CZ 20022006 A CZ20022006 A CZ 20022006A CZ 20022006 A CZ20022006 A CZ 20022006A CZ 20022006 A3 CZ20022006 A3 CZ 20022006A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
exo
endo
methanoinden
amine
formula
Prior art date
Application number
CZ20022006A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Heinelt
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Jan-Robert Schwark
Klaus Wirth
Hans-Willi Jansen
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20022006A3 publication Critical patent/CZ20022006A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C07C2603/68—Dicyclopentadienes; Hydrogenated dicyclopentadienes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných norbornylaminových derivátů s atomem dusíku v exo-konfiguraci, s endo-anelovaným pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhem, právě tak jako substituovaných norbornylaminových derivátů s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s exo-anelovaným pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhem, způsobu jejich přípravy a použití jako léčiva nebo diagnostika.
Dosavadní stav techniky
Patentový spis US 4 024 274 (HOE 74/F018) popisuje norbornylaminy podobného strukturního typu, avšak o neznámé prostorové struktuře, které vykazují dobré diuretické a saluretické vlastnosti.
Při screeningu mnoha příkladů v uvedeném spisu bylo nápadné, že některé sloučeniny tohoto strukturního typu silně inhibovaly sodík/protonový měnič subtypu 3 (NHE3). Nejúčinnější sloučenina byla poté testována na salidiuretickou účinnost, ale překvapivě nebylo možno dokázat žádný salidiuretický účinek, takže souvislost mezi NHE3-aktivitou a salidiurézou nemohla být prokázána.
Protože prostorová struktura tricyklu nebyla známa, existovala možnost čtyř enantiomerních párů, tedy celkem osmi různých prostorových struktur. U těchto enantiomerních párů se ukázalo, že pouze dva páry vykazují silný NHE3-inhibiční účinek, zatímco oba zbývající páry enantiomerů nemají téměř žádné NHE3-blokační vlastnosti.
·· · · · · · · ·· ·· ·· • · · ··· ···· * · · ····· · · · * · · ·· · · · · · · ·
Podstata vynálezu
Vynález se týká substituovaných norbornylaminových derivátů s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhem vzorce I, a s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s exo-anelovaným pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhem vzorce la
kde
A je (C1-C4)-alkylenová skupina;
je volný elektronový pár nebo (C1-C4)-alkylová skupina;
je (C1-C4)-alkylová skupina nebo atom vodíku;
přičemž když Sl a S2 znamenají alkylovou skupinu, X ve výsledném seskupení [-N+(S1S2)-X”] odpovídá farmakologicky přijatelnému aniontu nebo trifluoracetátu;
B je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, který může být jednou nebo několikrát nezávisle na sobě substituován oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, (C1-C4)-alkoxylovou skupinou nebo (C1-C4)-alkylovou skupinou;
• · · · • · ·
• · 9 9 9 9 · ·· 9 99999 ·» · “3“ · · · 999· 9 9 ·
Rl, R2, R3, R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, hydroxylové skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R(11), skupina -CONR(11)R(12), skupina -SOrR(ll), skupina -SOsNR (11) R (12) , (C1-C4)-alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxylová skupina, (Ci~C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkyloxylová skupina, hydroxy-(C1-C4)-alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkoxylová skupina nebo fenyloxylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo je substituována až třemi na sobě nezávislými substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a methoxylové skupiny;
aminoskupina, (C1-C4) -alkylaminoskupina, di- (C1-C4) -alkylaminoskupina, amino-(C1-C4)-alkylová skupina, di- (C1-C4) -alkylamino- (C1-C4) -alkylová skupina, (C3.-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru;
Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4) -alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
r je 0, 1 nebo 2;
s je 1 nebo 2;
nebo • · ·· · ··· ···· • · · ····· ·· ·
Λ ··· ·····**··
-4- ··· ···· ··· ·· · ·· ·· ······ dvojice Rl a R2, R2 a R3, R3 a R4, nebo R4 a R5 mohou tvořit skupinu -0-(CH2) n-0~; n je 1 nebo 2;
a přitom zbývající skupiny Rl, R2, R3, R4 nebo R5 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R(11), skupina -CONR(11)R(12), skupina -SOrR(ll), skupina -SOsNR(11)R(12), (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4)-alkoxylová skupina, (C1-C4)-alkoxy- (C1-C4) -alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkoxylová skupina, hydroxy- (C1-C4) -alkylová skupina, aminoskupina, (C1-C4)-alkylaminoskupina, di-(C1-C4) -alkylaminoskupina, amino- (C1-C4) -alkylová skupina, di-(C1-C4) -alkylamino- (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4) -alkylamino- (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
r je 0, 1 nebo 2;
s je 1 nebo 2;
s výjimkou benzyl(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo trifluoracetátů.
Preferovány jsou sloučeniny s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce I • · • ·
-5a s atomem dusíku v exo-konfigurací a exo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce la, kde
A je (C1-C2) -alkylenová skupina;
je volný elektronový pár nebo methylová skupina;
je atom vodíku;
B je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
Rl, R2, R3, R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxylová skupina, methoxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom j odu;
nebo
R2 a R3 společně tvoří skupinu -O-CH2-O-; a zbývající skupiny Rl, R4 a R5 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, (Ci~C2)-alkoxylová skupina, aminoskupina, (Ci-C2)-alkylaminoskupina nebo di- (Ci-C2) -alkylaminoskupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
s výjimkou benzyl(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo • «
0
• 0 0 • 0 0 0 0
šestičlenným kruhem vzorce I, as atomem dusíku v exo-konfiguraci a exo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce Ia, kde
A je (C1-C2)-alkylenová skupina;
je volný elektronový pár;
je atom vodíku;
B je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
Rl, R3 a R5 jsou atom vodíku;
a R2 a R4 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methoxylová skupina, atom fluoru nebo atom chloru;
nebo
R2 a R3 spolu tvoří skupinu -O-CH2-O-; a
Rl, R4 a R5 jsou atomy vodíku;
s výjimkou benzyl(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
Obzvláště jsou preferovány následující sloučeniny s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce I, a s atomem dusíku v exo-konfiguraci a exo-anelovaným pětičlenným kruhem vzorce Ia:
exo/endo-(3-chlorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-benzo[l, 3]dioxol-5-ylmethyl-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin,
AA AAAA
-7•A AA AA • · AAA· • AAA A A A • AAA
A A AAAA exo/endo-(rac)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(+)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(-)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-[l- (3-methoxyfenyl) ethyl]- (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-metha noinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-metha noinden-5-yl)amin, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)- (3-methoxybenzyl)amin, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)-(3-methoxybenzyl)amin, exo/endo-(dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-yl)-(3-methoxybenzyl) amin, exo/endo-(3,5-difluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl) amin, exo/exo-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin a exo/exo-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
Nejvíce ze všeho jsou preferovány následující sloučeniny s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce I:
exo/endo-(3-chlorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)amin,
-894 44· 4 * · · · • 4 « ·4· • 4 4 4 4 4 44 «44 · · «
4 44 49 exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-benzo[l, 3]dioxol-5-ylmethyl-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(rac)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-( + )-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-yl)-(3-methoxybenzyl)amin, exo/endo-(-)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin a exo/endo-(3,5-difluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
Jako adiční soli s kyselinami přicházejí přitom v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, jako například halogenidy, zvláště hydrochloridy, laktáty, sírany, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty, adipáty, fumaráty, glukonáty, glutamáty, glycerolfosfáty, maleináty a pamoáty. Tato skupina odpovídá také farmakologicky přijatelným aniontům. V úvahu však přicházejí i trifluoracetáty.
Pokud sloučenina vzorce I nebo Ia obsahuje jedno nebo několik asymetrických center, mohou tyto sloučeniny existovat jak v konfiguraci S tak v konfiguraci R. Sloučeniny mohou existovat ve formě optických izomerů, diastereoizomerů, racemátů nebo jejich směsí. Vždy ovšem musí být aminový substituent v poloze exo a anelovaný kruh musí být v poloze endo, respektive exo.
Zmíněné alkylové nebo alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I nebo Ia, vyznačujícího se tím, že »4 4*44 ·
• » 1 » • · 4 » 4 44«
-9• 44
4
4* ·4 >4 4
4 4 • ·· · ♦ 4 4 •4 4· ·4 4444
a) sloučenina vzorce II nebo Ha
se v přítomnosti vhodného redukčního činidla a pokud možno také Lewisovy kyseliny podrobí reakci se sloučeninou vzorce III, čímž vzniknou přímo sloučeniny vzorce I nebo la,
přičemž Sl, S2, B, Rl, R2, R3, R4 a R5 mají výšeuvedený význam, zatímco nezávisle na sobě A' je vazba nebo (C1-C3) -alkylová skupina a A je atom vodíku nebo (C1-C3)-alkylová skupina, a A' a A společně s atomem uhlíku karbonylové skupiny representují tolik atomů uhlíku jako výšepopsané A;
nebo
b) ze sloučenin vzorce II nebo Ha a III vzorce IV nebo IVa získaný meziprodukt
R2
R2 *9 9999
9 9 «4 «9
9 9 ♦ 9 99»
-10«9 *9 »9
9 9 • 9
9
9
9 9 přičemž když SI je (C1-C4)-alkylová skupina, vznikne oniový atom dusíku, ke kterému je přiřazen například chloridový nebo tosylátový ion, se izoluje a pak se pomocí vhodných redukčních činidel převede na sloučeniny vzorce I nebo Ia, nebo
c) sloučenina vzorce II nebo Ha se podrobí reakci s alkylačním činidlem vzorce V
kde U je nukleofilně substituovatelná skupina jako atom chloru, bromu a jodu nebo mesylát, tosylát, triflát nebo jiná dobře nahraditelná skupina, a ostatní zbytky mají výšeuvedený význam, avšak zde atomu uhlíku karbonylové skupiny odpovídá atom uhlíku, vázaný na U, s výhodou v přítomnosti nenukleofilních bází jako je diisopropylethylamin, nebo
d) amidy karboxylových kyselin vzorce VI nebo Via
kde A* je vazba nebo (C1-C3)-alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše, se redukují na odpovídající aminy;
• ·
-11nebo
e) sloučeniny vzorce I nebo Ia, kde SI je volný elektronový pár a S2 je atom vodíku, se monoalkylují nebo dialkylují alkylačními činidly vzorce VII
S* - U (VII), kde S* je (C1-C4)-alkylová skupina a U má výšeuvedený význam, čímž vznikají terciární aminy nebo kvarterní amoniové soli;
nebo
f) dicyklopentadienylplatinový komplex vzorce VIII
(VIII) se podrobí reakci s aminy typu vzorce IX
kde Sl, S2, Rl, R2, R3, R4 a R5 mají výšeuvedený význam, přičemž nezávisle na sobě A' je vazba nebo (C1-C3)-alkylová skupina a A” je atom vodíku nebo (C1-C3)-alkylová skupina a A' a A” společně s atomem uhlíku, na který je vázán atom dusíku, reprezentují tolik atomů uhlíku jako výšepopsaný zbytek A, • · • ·· · • · • ·
-12·· a načež se vzniklý meziprodukt redukuje na sloučeniny vzorce I (J.K. Stille, D.B. Fox, J. Tůn. Chem. Soc. 1970 (92), 1274);
a připravené sloučeniny I a Ia se popřípadě převedou na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo trifluoracetát.
Patentový spis US 4 024 274 (HOE 74/F018) popisuje norbornylaminy podobného strukturního typu, avšak o neznámé prostorové struktuře, které vykazují dobré diuretické a saluretické vlastnosti.
Při screeningu mnoha příkladů v uvedeném spisu bylo nápadné, že některé sloučeniny tohoto strukturního typu silně inhibovaly sodík/protonový měnič subtypu 3 (NHE3). Nejúčinnější sloučenina byla poté testována na salidiuretickou účinnost, ale překvapivě nebylo možno dokázat žádný salidiuretický účinek, takže souvislost mezi NHE3-aktivitou a salidiurézou nemohla být prokázána.
Protože prostorová struktura tricyklu nebyla známa, existovala možnost čtyř enantiomerních párů, tedy celkem osmi různých prostorových struktur. U těchto enantiomerních párů se ukázalo, že pouze dva páry vykazují silný NHE3-inhibiční účinek, zatímco oba zbývající páry enantiomerů nemají téměř žádné NHE3-blokační vlastnosti. Rentgenostrukturní analýza ukázala, že u nejvíce NHE3-aktivního páru enantiomerů se jedná o sloučeniny s definovanou exo-konfigurací atomu dusíku a definovanou endo— anelací pětičlenného kruhu. Pár enantiomerů, který je poněkud méně aktivní, má definovanou exo-konfiguraci atomu dusíku a definovanou exo—anelaci pětičlenného kruhu. Oba zbývající páry enantiomerů s definovanou endo/exo-, respektive endo/endo— konfigurací nevykazují téměř žádný NHE3-inhibiční účinek.
Překvapující bylo dále to, že definované oddělené enantiomery jedné ze sloučenin, uvedených v příkladech provedení, ve kterých je definovaná exo-konfigurace atomu dusíku a definovaná endo-anelace pětičlenného kruhu, mají podobnou NHE3-aktivitu.
• · · ·
-13• · · ·
Díky zrcadlovému prostorovému uspořádání těchto enantiomeru by se totiž dal očekávat velký rozdíl v aktivitách.
V protikladu ke známým inhibitorům sodík/protonového měniče subtypu 3 podle EP-OS 825 178 (HOE 96/E226) , které reprezentují relativně polární struktury a odpovídají acylguanidinovému typu (J.-R. Schwark a spol., Eur. J. Physiol. (1998), 436, 797), se u sloučenin podle vynálezu jedná o překvapivě lipofilní látky, které nejsou acylguanidinového typu a které representují zcela nové struktury, inhibující NHE3. Po již zmíněných acylguanidinech a po zpožděně působícím squalaminu (M. Donowitz a spol., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144; aktivita byla pozorována po jedné hodině) se podle naší literární rešerše jedná teprve o třetí doposud známou skupinu NHE3-inhibitorů. Ve srovnání s výšeuvedenými známými NHE3-inhibitory se sloučeniny podle vynálezu vyznačují vyšší prostupností membránami a nezpožděným účinkem.
NHE3 byl nalezen u různých druhů zvláště ve žluči, střevech a ledvinách (Larry Fliegel a spol., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998), jeho přítomnost však byla dokázána i v mozku (E. Ma a spol., Neuroscience 79: 591-603).
Sloučeniny vzorce I nebo Ia podle vynálezu jsou vhodné k použití jako hypertenziva pro léčbu primární a sekundární hypertenze.
Mimo to mohou tyto sloučeniny samy o sobě nebo v kombinaci s NHE-inhibitory, specifickými vůči jinému subtypu, zmenšovat nebo zabraňovat ischemickému poškození orgánů, které jsou akutně nebo chronicky málo zásobovány kyslíkem.
Hodí se tedy jako léčiva například při operativních zákrocích (například při transplantaci ledvin a jater, přičemž tyto sloučeniny se mohou použít pro ochranu orgánů v dárci před odebráním i během něho, k ochraně odebraných orgánů například při manipulaci s nimi nebo při jejich uchovávání ve fyziologických roztocích, právě tak jako při přenosu do organizmu příjemce) nebo při akutním nebo chronickém selhání • · · · • ·
-14·· ·· • · · ♦ «9 9 · 9999 ledvin. Zvláště výhodně je možno zamezit ischemickému poškození střeva.
V souladu se svým ochranným působením proti ischemicky způsobeným poškozením, sloučeniny podle vynálezu jsou potenciálně vhodné také jako léčiva pro terapii ischemii nervového systému, zvláště centrální nervové soustavy, přičemž jsou vhodné pro léčbu mrtvice nebo edému mozku. Nadto se sloučeniny vzorce I nebo Ia právě tak hodí pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakterielního šoku.
Sloučeniny podle vynálezu dále vyvolávají zlepšení motoriky dýchání, a proto se mohou použít při následujících klinických stavech a onemocněních: poruchy centrální motoriky dýchání (například centrální zástava dechu, náhlá smrt u dětí, pooperační hypoxie), muskulárně podmíněné dýchací poruchy, dýchací poruchy po dlouhodobém umělém dýchání, dýchací poruchy při adaptaci na vysokou nadmořskou výšku, obstruktivní a smíšené formy zástavy dechu ve spánku, akutní a chronické nemoci plic, spojené s hypoxií a hyperkapnií.
Sloučeniny podle vynálezu zvyšují rovněž svalový tonus horních cest dýchacích, takže potlačují chrápání.
Osvědčuje se kombinace NHE-inhibitoru s inhibitorem karboanhydrasy (například s acetazolamidem), který vyvolává metabolickou acidózu a tím zvyšuje dýchací výkon; tato kombinace je výhodná tím, že se vyznačuje zesíleným účinkem při menším množství účinné látky.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají mírně projímavý účinek, a proto mohou být s výhodou použity jako projímadlo nebo při hrozícím ucpání střeva, přičemž je zvláště výhodné, že se zabrání ischemickým poškozením, spojeným s takovým ucpáním.
Rovněž existuje možnost prevence tvorby žlučových kamenů.
-15Nadto sloučeniny vzorce I nebo Ia podle vynálezu vykazují inhibitivní účinnost vůči proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého cévního svalstva. Proto sloučeniny vzorce I nebo Ia podle vynálezu připadají v úvahu jako cenná léčiva při onemocněních, ve kterých primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk, a mohou se proto použít jako antiaterosklerotika, léčiva proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti endoteliální dysfunkci, nebo proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště proti hyperplazii nebo hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněčného Na/H-antiporteru, jehož hladina při mnohých onemocněních (esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod.) je zvýšená i v buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako jsou například erytrocyty, trombocyty nebo leukocyty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, použitelné například jako diagnostika pro určení a rozlišení určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny vzorce I nebo Ia vhodné pro preventivní terapii, zabraňující vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Mimo to bylo nalezeno, že NHE-inhibitory mají příznivý vliv na serumlipoproteiny. Je všeobecně uznáváno, že pro vznik arteriosklerotických změn v cévách, zvláště koronárního onemocnění, jsou podstatným rizikovým faktorem příliš vysoké hladiny tuků v krvi, t.zv. hyperlipoproteinemie. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto snížení zvýšené hladiny serumlipoproteinů mimořádný význam. Sloučeniny podle vynálezu je proto možno využít k profylaxi a regresi aterosklerotických změn, protože vyřazují jeden z rizikových faktorů. Pro tuto ochranu cév proti syndromu endoteliální dysfunkce se tak sloučeniny vzorce I nebo Ia stávají cennými • · · ·
-16léčivy pro prevenci a terapii koronárních oběhových spasmů, aterogenese a aterosklerózy, hypertrofie levé komory a dilatované kardiomyopatie, a trombotických onemocnění.
Uvedené sloučeniny naleznou výhodné uplatnění při přípravě léčiva pro prevenci a terapii zástav dechu ve spánku a muskulárně podmíněných dýchacích poruch; při přípravě léčiva pro prevenci a terapii chrápání; při přípravě léčiva pro snižování krevního tlaku; při přípravě léčiva s projímavým účinkem pro prevenci a terapii ucpání střev; pro přípravu léčiva pro prevenci a terapii onemocnění, vyvolaných ischémií a reperfuzi centrálních i periferních orgánů jako jsou akutní selhání ledvin, mrtvice, endogenní šokové stavy, střevní onemocnění atd.; pro přípravu léčiva pro terapii hypercholesterolémie; pro přípravu léčiva pro prevenci aterogeneze a aterosklerózy; pro přípravu léčiva pro prevenci a terapii onemocnění, vyvolaných vysokou hladinou cholesterolu; pro přípravu léčiva pro prevenci a terapii onemocnění vyvolaných endoteliální dysfunkcí; pro přípravu léčiva pro terapii ektoparazitárních onemocnění; pro přípravu léčiva pro terapii uvedených onemocnění v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s ACE-inhibitory (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) a antagonisty receptorů angiotensinu. Jako výhodná se jeví kombinace NHE-inhibitoru vzorce I nebo la s látkou snižující hladinu tuků v krvi, s výhodou s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy (jako je například lovastatin nebo pravastatin) , přičemž posledně jmenovaná látka zavádí hypolipidémický účinek, čímž zvyšuje hypolipidémické vlastnosti NHE-inhibitoru vzorce I nebo la; tím se docílí zesíleného účinku při sníženém množství účinných látek.
Předmětem vynálezu je též podání inhibitorů výměny sodík-proton vzorce I nebo la jako nových léčiv pro snížení zvýšené hladiny tuků v krvi, právě tak jako kombinace inhibitorů výměny sodíkproton s hypotenzívně a/nebo hypolipidémicky účinnými léčivy.
Lékové formy, obsahující sloučeninu vzorce I nebo la, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně • · ··· ·
-17• · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· · · · · · · nebo inhalačně, přičemž preferovaná aplikace závisí na konkrétním obrazu nemoci. Sloučeniny vzorce I nebo Ia se přitom mohou použít samostatně nebo ve směsi s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinárním tak v humánním lékařství.
Volba vhodných pomocných látek pro žádanou aplikační formulaci závisí na zkušenostech odborníka. Vedle rozpouštědel, gelatinačních činidel, čípkových bází, pomocných tabletovacích přísad a ostatních nosičů se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, protipěnivé přísady, ochucovadla, konzervační přísady, solubilizátory nebo barviva.
Pro orální aplikaci se aktivní sloučeniny smísí s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a upraví se běžnými metodami na vhodné lékové formy jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče je možno použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Může se také připravit suchý nebo i vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny použijí ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, a to podle potřeby ve směsi s obvyklými látkami jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo jiné pomocné látky. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy jako například ethanol, propanol, glycerin, nebo také roztoky cukrů jako je glukóza nebo mannit, nebo také směs různých výšejmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro použití ve formě aerosolů nebo sprejů se hodí například roztoky, suspenze nebo emulze účinné sloučeniny vzorce I nebo Ia ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, zvláště v ethanolu nebo vodě, nebo ve směsi takových rozpouštědel.
» Φ φφφφ
-18• φ · φφφ · ♦ φ · •Φ φ φφφφφ · φ · φ φ φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ φφ φφφφ
Léková forma může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a rovněž hnací plyn. Taková léková forma obsahuje obvykle asi 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou asi 0,3 až 3 % hmotnostní, účinné látky.
Dávky podávané účinné sloučeniny vzorce I nebo la a četnost podání závisejí na síle a době působení použité sloučeniny, a také na druhu a intenzitě léčeného onemocnění. Rovněž záleží na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného savce.
Při přibližné hmotnosti pacienta 75 kg činí v průměru denní dávka sloučeniny vzorce I nebo la přinejmenším 0,001 mg/kg, s výhodou 1-10 mg/kg, až nejvýše 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vzplanutí nemoci mohou být nutné i vyšší, a především častější dávky, například až 4 jednotlivé dávky za den. Zvláště při intravenózním podání, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzívní péče, může být nutná dávka až 200 mg za den.
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
Cl chemická ionizace
DIP diisopropylether
EA ethylacetát
ES elektrospray
FAB fast atom bombardment
HOAc kyselina octová
HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatografie
MS hmotové spektrum
MTB methyl-terc-butylether
t.t. teplota tání
t.v. teplota varu
-19•» 44 44 44 • 4 4 4 · 4 · · 4 4
4 44444 · 4 *
444 4444 444 •4 4 44 «4 ·· 4444
Syntéza aminů
Amin 1)
Syntéza exo/endo-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu:
H2N ;hk al) Bis(6-chlor-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl) diazen-N,N'-dioxid a izomery
Ke směsi 167 g dicyklopentadienu, 160 ml kyseliny octové a 160 ml ethanolu se přidá 167 g isoamylnitritu a pak se za míchání při -10 °C přidá 420 ml 15%ního roztoku chlorovodíku v ethanolu. Reakční směs se míchá další 3 hodiny při laboratorní teplotě, přidá se 500 ml diisopropyletheru a po dalších 10 minutách míchání se krystaly odsají. Produkt tvoří téměř bezbarvé krystaly, t.t. 177 - 178 °C.
bl) Oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamin
Suspenze 10 g bis(6-chlor-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7methanoinden-5-yl) diazen-N, N'-dioxidu a Raneyova niklu v 60 ml methanolu se hydrogenuje 10 hodin při 100 °C a tlaku 100 atm vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na rotační odparce, semikrystalický odparek se smíchá s vodou a silně se zalkalizuje přídavkem 10 N NaOH. Směs se třikrát až čtyřikrát extrahuje methyl-terc-butyletherem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbylý olej se podrobí rektifikaci ve vakuu; t.v. 86 - 91 °C/5 mm;
nebo
Φφ «φφφ
-20• · « « · · φφφφ « · · · · φφφ φ φ · φφφ φφφφ φφφ ·· · ·· φ · φφφφφφ a2) 3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-ylamin a 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-ylamin
g exo-5-isothiokyanato-5,6-dihydroendodicyklopentadienu (Maybridge International) se rozpustí v 60 ml kyseliny mravenčí a roztok se vaří 27 hodin pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu, přidá se 50 ml 20%ního vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se třikrát extrahuje 100 ml porcemi dichlormethanu. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se tak 13,4 g nažloutlého oleje.
Rf (CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 32:8:1:1) = 0,57; MS(ES+): 150 (M+H)+.
b2) terc-Butylester kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové a terc-butylester kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové
12,8 g směsi 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-ylaminu a 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-ylaminu se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a za laboratorní teploty se přidá roztok 18,7 g di-terc-butyldikarbonátu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Pak se přikape 12 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v diisopropyletheru. Získá se 15 g bezbarvého oleje, který se krystaluje z n-heptanu; t.t. 94 °C.
Rf(DIP) = 0,68; MS(CI+): 250 (M+H)+.
c2) terc-Butylester kyseliny (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové
500 mg směsi terc-butylesteru kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové a terc-butylesteru kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)99 ··«·
-21·· ·· ·· 99 «9 9 · » · 9999 • 9 9 9999« 9 9 « • 99 9999 999 «9 · 99 · · «99999 karbamové se rozpustí ve 20 ml methanolu a 2 ml kyseliny octové a roztok se hydrogenuje 6 hodin na 200 mg 10% Pd/C (50 % vody) za tlaku vodíku 1 bar. Katalyzátor se odfiltruje a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Získá se tak 470 mg produktu ve formě tuhé amorfní pryskyřice.
Rf(DIP) = 0,70; MS(CI+): 252 (M+H)+.
d2) Trifluoracetát oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu
460 mg terc-butylesteru kyseliny (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 24 hodin při laboratorní teplotě. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu, čímž se získá 390 mg nažloutlé pěny.
Rf (EA/HEP/MeOH/CH2Cl2/nasyc. vodný NH3 10:5:5:5:1) = 0,30; MS(CI+): 152 (M+H)+;
nebo a3) Oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamin
3,3 g směsi 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-ylaminu a 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-ylaminu (pokus amin 1, a2) se rozpustí ve 30 ml methanolu a hydrogenuje se na 0,5 g 10% Pd/C. Po 4 hodinách se katalyzátor odfiltruje a promyje se methanolem. Filtrát zahuštěním ve vakuu poskytne 3 g žádaného produktu ve formě oleje.
MS(ES+): 152 (M+H)+.
Amin 2)
Syntéza endo/exo-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu
NH, ftH
Roztok 15 g tricyklo[5,2,1,02'6]dekan-8-onu v 60 ml methanolu se při 10 °C nasytí NH3, přidá se Raneyův nikl a směs se 10 hodin hydrogenuje v autoklávu při 90 °C za tlaku vodíku 100 bar. Po • 9 9*9 ·
-22«9 99 ·· ·· « 999 9999
9 · 9 9 ·9· · · 9
999 9 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ·· ··»♦#♦ filtraci katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se přidá 10 N NaOH do silně alkalické reakce a směs se extrahuje dvakrát až třikrát ethylacetátem nebo diisopropyletherem. Spojené organické fáze se vysuší a frakcionují se ve vakuu; t.v. 86 - 88 °C/6-7 mm.
Amin 3)
Syntéza endo/endo-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu .Hh nh2
a) Oxim 1,3a,4,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanoinden-5-onu g bis(6-chlor-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl) diazen-N, N'-dioxidu (pokus amin 1, al) se suspenduje v 75 ml isoamylalkoholu a suspenze se za míchání pomalu zahřívá až k refluxu. Když se vše rozpustí, roztok se ochladí v ledové lázni na laboratorní teplotu a přidá se 25 ml suchého ethanolu, 12,5 ml ledové kyseliny octové a 6 g zinkového prachu. Po jedné hodině varu pod zpětným chladičem se směs ochladí, zinek se odfiltruje a ethanol se odpaří. Zbytek se rozmíchá s 300 ml etheru a nechá se stát přes noc. Pak se ether odlije od vypadlé tuhé látky a promyje se třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Vakuová destilace odparku poskytne 3,3 g oleje, který se přímo použije dále.
b) Oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamin
2,2 g oximu 1,3a,4,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanoinden-5-onu se rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se cca 10% Raneyův nikl v 50 % vody a směs se hydrogenuje 20 hodin při 100 °C a 100 barech. Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se roztřepe mezi ether a 6 N hydroxid sodný, fáze se
4« ···«
-23• *
4·· oddělí, vodná vrstva se třikrát extrahuje etherem, a spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se roztok zahustí, čímž se získá 1,8 g bezbarvého oleje, který se přečistí destilací na kugelrohru. Výtěžek je 0,96 g žádaného aminu ve formě oleje.
MS(CI+): 152,2 (M+H)+.
Amin 4)
Syntéza exo/exo-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu
a) Oktahydro-4,7-methanoinden-5-ol
K roztoku 25 g tricyklo[5.2.1.0 (2, 6) ]dekan-8-onu (Aldrich) ve 100 ml methanolu se za laboratorní teploty za mírného chlazení a míchání přidá po částech během 2 hodin 6,3 g pevného borohydridu sodného. Směs se míchá ještě 2 hodiny a nechá se stát přes noc. Za chlazení se přikape cca 40 ml 2 N HCI a 20 ml vody. Směs se zahustí, odparek se smíchá s ethylacetátem a ethylacetátová fáze se promyje lx vodou a lx roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se roztok zfiltruje a zahustí. Získá se 26 g oleje, který se přečistí destilací ve vakuu. Výtěžek 20,7 g olejovité kapaliny, t.v. 76 °C/0,5 mm.
b) 2-(Oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)isoindol-1,3-dion
K roztoku 1,66 g oktahydro-4,7-methanoinden-5-olu, 1,47 g ftalimidu a 2,62 g trifenylfosfinu v 15 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá roztok 1,7 g diethylazodikarboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá stát přes noc, pak se odpaří a odparek se rozmíchá s etherem. Sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na
9* 494«
-249* ·· 99 *4 • 4 9 · · * 4 · · * • 4 4 4 · 4 44 4 4 4 • ·· · · ·· 4 4 4 · ·
4 4 4 9 4 · 999
4 9 49 49 499949 silikagelu v toluenu. Získá se 1,36 g žlutého oleje.
MS(CI+): 282,2 (M+H)+.
c) exo/exo-0ktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamin
K roztoku 1,12 g 2-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)isoindol-1,3-dionu v 15 ml ethanolu se přikape 0,4 g hydrazinhydrátu a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 65 °C. Pak se nastaví pH na hodnotu 1-2 přídavkem koncentrované kyseliny solné, přidá se 10 ml ethanolu, sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí preparativní HPLC na reverzní fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % trifluoroctové kyseliny). Lyofilizací se získá 567 mg produktu ve formě trifluoracetátu. Reakce s hydroxidem sodným a extrakce ethylacetátem poskytne 322 mg volného aminu.
MS(CI+): 150,0 (M+H)+.
Příklady
Pokud není uvedeno jinak, u uvedených příkladů se jedná o racemáty.
Příklad 1
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-chlorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Roztok 0,54 g exo/endo-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) a 0,562 g 3-chlorbenzaldehydu ve 20 ml toluenu se po přidání katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové vaří 5 hodin. Po stání přes noc při laboratorní teplotě se oddesti·· «ΜΙ v· ·· ·0 00 Λ _ ·· 0000 0 « · ·
-25- · ; β· t ; jí**» , ; j ·*
000 0 * 0 0 000 »0 0 00 00 000000 luje rozpouštědlo, odparek se rozpustí v methanolu, vzniklý žlutý roztok se vychladí ledem a přidá se k němu po malých dávkách 0,181 g boranátu sodného. Směs se několik hodin míchá při laboratorní teplotě, načež se silně okyselí přebytečným roztokem chlorovodíku v methanolu. Po krátkém zamíchání se sraženina odfiltruje a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek tvoří bezbarvou až slabě žlutou krystalickou látku, t.t. 241 °C.
Příklad 2 (exo/endo)-(3-Fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)amin a (exo/endo)-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)amin
300 mg směsi 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-ylaminu a 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-ylaminu (viz amin 1, a2), 315 μΐ 3-fluorbenzaldehydu a 10 mg kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí v 5 ml bezvodého toluenu a roztok se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 20 ml methanolu, přidá se k němu 152 mg borohydridu sodného a směs se nechá stát 15 hodin při laboratorní teplotě. Reakčni směs se pak zředí 200 ml ethylacetátu a promyje se dvěma 50 ml porcemi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (gradient 5:95 - 95:5) poskytne 150 mg bezbarvého oleje.
Rf(EA) = 0,40; MS(CI+): 258 (M+H)+.
9 9^9 9
-2699 99 ** «0 «· · · * * 0*00 • 0 « · 0 0 0« «9 9
000 «90« 000
0 ·· 00 00000«
Příklad 3 (exo/endo)- (3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)-(3-methoxybenzyl)amin a (exo/endo)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)-(3-methoxybenzyl)amin
Sloučeniny příkladu 3 se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2.
Rf(EA) = 0,35; MS(CI+): 270 (M+H)+.
Příklad 4 (exo/endo)-5-(3-Methoxybenzylamino)oktahydro-4,7-methanoinden-2-ol
a) terc-Butylester kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové a terc-butylester kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové
12,8 g směsi 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-ylaminu a 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-ylaminu se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se za laboratorní teploty přidá 18,7 g di-terc-butyldikarbonátu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Pak se přikape 12 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny za laboratorní teploty. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu v diisopropyletheru. Získá se 15 g bezbarvého
4« 4*··
-27* tr rb »0 *· • 0 · * 4 9 9 4 9 9
9 · » · · ·· > · 9 • 00 · « · · 000 · >0 00 000·»· oleje, který krystalizaci z n-heptanu poskytne 4,9 g bezbarvých krystalů, t.t. 94 °C.
Rf(DIP) = 0,68; MS(ES+): 250 (M+H)+.
b) terc-Butylester kyseliny (2-hydroxyoktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové
4,87 g směsi terc-butylesteru kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové a terc-butylesteru kyseliny (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové se rozpustí ve 30 ml bezvodého toluenu a k roztoku se vstříkne při laboratorní teplotě 20 ml 2 M roztoku komplexu boran-dimethylsulfid v toluenu. Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě 24 hodiny, načež se vstříkne dalších 10 ml 2 M roztoku komplexu boran-dimethylsulfid v toluenu a směs se míchá ještě 6 hodin při laboratorní teplotě. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu a 33 ml 3 N vodného roztoku NaOH a pak se pomalu přidává 7 ml 30%ního vodného roztoku H2O2. Směs se míchá 10 minut při laboratorní teplotě a pak se přidá dalších 100 ml 3 N vodného roztoku NaOH a 20 ml 30%ního vodného roztoku H2O2. Po dalších 10 minutách míchání při laboratorní teplotě se směs třikrát extrahuje 200 ml porcemi dichlormethanu. Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografie na silikagelu v methyl-terc-butyletheru poskytne 2,9 g amorfní tuhé látky, která je ještě znečištěna regioizomery. Rf(MTB) = 0,47; MS(CI+): 268 (M+H)+.
c) Trifluoracetát 5-aminooktahydro-4,7-methanoinden-2-olu terc-Butylester kyseliny (2-hydroxyoktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)karbamové (300 mg) se rozpustí ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 30 minut při laboratorní teplotě. Pak se odstraní ve vakuu těkavé podíly, čímž se získá 340 mg tuhé, pryskyřici podobné látky, která se zpracuje dále.
Rf (EA/HEP/MeOH/CH2Cl2/nas. vodný roztok NH3 10:5:5:5:1) = 0,28; MS(ES+): 168 (M+H)+.
«1« ···· »· • · 9 9 9 9
9 9 9 9 999
-289 9 9 9 9 9 9 · ·· >·
9 9
9999
d) 5-(3-Methoxybenzylamino)oktahydro-4,7-methanoinden-2-ol
Směs 309 mg trifluoracetátu 5-aminooktahydro-4,7-methanoinden-2-olu a 225 mg 3-methoxybenzaldehydu se rozpustí v 10 ml bezvodého toluenu a zahřívá se 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Pak se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do 10 ml methanolu, přidá se 208 mg borohydridu sodného a směs se míchá 16 hodin při laboratorní teplotě. Pak se směs zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se dvěma 30 ml porcemi 10%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu v soustavě ethylacetátmethanol (2:1), čímž se získá 100 mg amorfní tuhé látky. Rf(EA/MeOH 2:1) = 0,20; MS(ES+): 288 (M+H)+.
Příklad 5
Hydrochlorid rac-(exo/endo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Směs 1,08 g 3-methoxybenzaldehydu, 1,1 g (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1), katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové a 20 ml bezvodého toluenu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu. K tomuto methanolickému roztoku se za chlazení přidá po malých dávkách 0,36 g borohydridu sodného a směs se míchá 18 hodin při laboratorní teplotě. Po přidání roztoku chlorovodíku v methanolu se vzniklá sraženina odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se povaří s ethanolem, odfiltruje se a k filtrátu se za míchání přidá 150 ml diethyletheru. Po několikahodinovém stání v • · · · · · • · • ·
-29lednici se krystalická látka odfiltruje. Produkt tvoří bezbarvé krystaly, t.t. 190 - 194 °C.
Příklad 6
Hydrochlorid (+)-(exo/endo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu a hydrochlorid (-)-(exo/endo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Hydrochlorid (rac)-(exo/endo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu z příkladu 5 (500 mg) se v několika dávkách podrobí štěpení na preparativní koloně s náplní CSP-Chiralpak-AS 250x25, 10μ (Daicel Chemicals) za následujících podmínek: průtok 3 ml/min, teplota 24 °C, eluční soustava n-hexan-ethanol-isopropanol-kyselina trifluoroctová (10:1:1:0,1), vlnová délka 230 nm. Lyofilizací se získá:
(+)-enantiomer: 198 mg, HPLC čistota 98 %;
(-)-enantiomer: 218 mg, HPLC čistota 99 %.
Pro převedení na hydrochlorid se 75 mg každého z enantiomeru důkladně protřepe s roztokem uhličitanu draselného a ethylacetátem. Po oddělení fází se vodná fáze ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Odparek se vyjme do ethylacetátu a přefiltruje se přes 5 g silikagelu. Filtrát se zahustí, ke zbytku se přidá 2 N kyselina solná a směs se lyofilizuje. Po lyofilizací se získá:
( + )-enantiomer: 53 mg, opt.rotace +33°(Na, 589 nm) ,
MS(ES+): 272,2 (M+H)+;
(-)-enantiomer: 51 mg, opt.rotace -32°(Na, 589 nm) ,
MS(ES+): 272,2 (M+H)+.
Příklad 7
Hydrochlorid (endo/exo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Směs 2,2 g 3-methoxybenzaldehydu, 40 ml methanolu, 3,3 g (endo/exo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 2) a Raneyova niklu se hydrogenuje 6 hodin v autoklávu při 80 °C a tlaku vodíku 60 bar. Pak se zbytek rozpustí v ethylacetátu, katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se znovu odpaří na rotační odparce. Po rozpuštění zbytku v malém množství ethylacetátu se přidá přebytek etherického roztoku chlorovodíku, přičemž se za míchání vyloučí sraženina. Produkt je bezbarvá krystalická látka, t.t. 206 - 208 °C (diisopropylether-methanol).
Příklad 8
Hydrochlorid (endo/endo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Ke směsi 190 mg 3-methoxybenzaldehydu, 211 mg (endo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 3), 423 mg triethylaminu a 5 ml suchého dichlormethanu se za vyloučení vlhkosti přes septum přikape za míchání 0,7 ml 1 M chloridu titaničitého v toluenu. Po 18 hodinách při laboratorní teplotě se přidá 887 mg • · · · · ·
-31triacetoxyborohydridu a směs se míchá další hodinu. Přidá se 3 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 10 ml vody a směs se extrahuje 3 x 20 ml porcemi ethylacetátu, extrakt se vysuší a zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 2 N kyselině solné a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se odpaří a zbytek se přečistí preparativní HPLC na RP-18 v soustavě acetonitrilvoda. Frakce s čistým produktem se spojí, acetonitril se odstraní na rotační odparce, zbytek se nastaví na pH 11, extrahuje se dichlormethanem, spojené extrakty se vysuší a zahustí. Zbytek se vyjme do 2 N kyseliny solné a trochy acetonitrilu a podrobí se lyofilizaci. Získá se 10 mg hydrochloridu ve formě bílé tuhé látky.
MS(ES+): 272,2 (M+H) +.
Příklad 9
Hydrochlorid (exo/exo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Směs 150 mg 3-methoxybenzaldehydu, 167 mg (exo/exo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 4), katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové a 15 ml bezvodého toluenu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu. K tomuto methanolickému roztoku se za chlazení ledem přidá po malých dávkách 50 mg borohydridu sodného a směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu. Po přidání roztoku chlorovodíku v methanolu se vzniklá sraženina odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Lyofilizaci ·· ···· ·· ·· ·· ··
• · · · · · · · · · • · · · · ·· ······ získaný trifluoracetát se převede hydroxidem sodným a ethylacetátem na volný amin, který se převede na hydrochlorid působením 2 N HCI. Získá se tak 125 mg bílého produktu. MS(CI+): 272,2 (M+H)+.
Příklad 10
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Ke směsi 124 mg 3-fluorbenzaldehydu, 151 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1), 303 mg triethylaminu a 10 ml suchého dichlormethanu se za vyloučení vlhkosti přes septum přikape za míchání 0,5 ml 1 M roztoku chloridu titaničitého v toluenu. Po 18 hodinách při laboratorní teplotě se přidají 3 ml 1 M roztoku kyanborohydridu sodného v tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 15 minut. Pak se přidá 5 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 15 ml vody a směs se extrahuje třemi 25 ml porcemi ethylacetátu, extrakt se vysuší, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Odparek se filtruje přes silikagel (eluent dichlormethan-methanol 97:3), znovu se odpaří k suchu a surový produkt se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda. Frakce s čistým produktem se spojí, acetonitril se odstraní na rotační odparce, zbytek se uhličitanem draselným nastaví na pH 11, extrahuje se třikrát ethylacetátem, a spojené extrakty se vysuší a zahustí. Zbytek se vyjme do 2 N kyseliny solné a trochy acetonitrilu a podrobí se lyofilizaci. Získá se tak 144 mg hydrochloridu ve formě bílé tuhé látky. MS(CI+): 260 (M+H)+.
• 44 ·
-33• 4 · · · 4 · · · · • · » · · · ·» · · · • · · · · · · · 4 ' 4 «· 4 4 4 · 4 44«···
Příklad 11
Hydrochlorid (exo/endo)-(3,5-difluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Směs 200 mg 3, 5-difluorbenzaldehydu, 151 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1), 11 mg kyseliny p-toluensulfonové a 15 ml bezvodého toluenu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu. K tomuto roztoku se za chlazení ledem přidá za míchání 64 mg borohydridu sodného a směs se nechá stát přes noc. Roztok se nastaví methanolickým HC1 na pH 1 - 2, sraženina se odfiltruje a roztok se zahustí. Odparek se rozpustí v horkém ethanolu, zfiltruje a za míchání se ochladí. Ethyletherem se srazí produkt, který se odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se 212 mg bílé tuhé látky. MS(CI+): 278,3 (M+H)+.
Příklad 12
Hydrochlorid (exo/endo)-[1-(3-methoxyfenyl)ethyl]-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
K roztoku 0,75 g 3-methoxyacetofenonu a 2,7 g (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) v 15 ml n-pentanu se přikape během 10 minut při 5 - 10 °C směs 0,73 g chloridu titaničitého a 3 ml pentanu. Směs se míchá jednu hodinu při
-34• · ··· · ·· ·4 • · · · · · 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4· 4 « · • · 4 4 4 4 4 ··« • 4 4 44 · 4 444444
- 10 °C a pak se nechá stát při laboratorní teplotě přes noc. Po odfiltrování sraženiny se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a k roztoku se za chlazení na 5 - 10 °C přidá po částech 0,96 g borohydridu sodného. Směs se míchá 15 - 20 hodin při laboratorní teplotě a oddestiluje se rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda, směs se okyselí kyselinou solnou a extrahuje se ethylacetátem, přičemž se tvoří krystaly, které se odfiltrují a překrystalují z malého množství vody (t.t. 257 - 259 °C). Vodný filtrát se silně zalkalizuje 2 N NaOH, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu a silně se okyselí roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Krystaly se odfiltrují a překrystalují se z malého množství vody, t.t. 257 - 259 °C.
Příklad 13
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-brombenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Ve 180 ml bezvodého toluenu se rozpustí 1,9 g 3-brombenzaldehydu, 1,5 g (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) a 60 mg kyseliny p-toluensulfonové a směs se 5 hodin refluxuje. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 120 ml methanolu. Přidá se 530 mg borohydridu sodného, směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě a pak se nechá stát 18 hodin při laboratorní teplotě. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu, zbytek se smíchá s 200 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 200 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do 12 ml • * · · • ·
-3510% vodné kyseliny solné, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a odparek se rozmíchá s 50 ml ethylacetátu. čímž se získá 3,0 g krystalického hydrochloridu, t.t. 248 °C.
Rf(EA) = 0,44; MS(CI+): 320 (M+H)+.
Příklad 14
Kyselina (exo/endo) -3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino) methyl]benzoová
a) Butylester kyseliny 3-[ (oktahydro-4,7-methano-inden-5-ylamino) methyl]benzoové g hydrochloridu (3-brombenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu (z příkladu 13), 115 mg 1,3-bis(difenylfosfino)propanu, 63 mg octanu palladnatého a 4 ml tri-n-butylaminu se rozpustí v 10 ml 1-butanolu a 2 ml dimethylformamidu a roztok se v atmosféře CO (za atmosférického tlaku) míchá 8 hodin při 110 °C. Pak se znovu přidá 115 mg 1,3-bis(difenylfosfino)propanu a 63 mg octanu palladnatého a směs se míchá 7 hodin při 110 °C. Po ochlazení se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na silikagelu v soustavě diisopropylether/2 % triethylaminu poskytne 600 mg bezbarvého oleje. Rf(DIP/2% triethylamin) = 0,42; MS(ES+): 342 (M+H)+.
b) Kyselina 3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino)methyl]benzoová
600 mg butylesteru kyseliny 3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino)methyl]benzoové se rozpustí v 1 ml N-butanolu a ·· ··· ·
-36k roztoku se přidá 2,1 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 18 hodin při laboratorní teplotě a pak 4 hodiny při 60 °C. Pak se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytky n-butanolu se odstraní dvojnásobnou azeotropickou destilací s vodou (2 x 5 ml vody) za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 5 ml 10%ní kyseliny solné, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a voda se odstraní dvojnásobnou azeotropickou destilací s toluenem (2 x 5 ml toluenu) za sníženého tlaku. Produkt obsahuje ještě značné množství výchozího materiálu, a proto se znovu rozpustí v 6 ml methanolu a podrobí se reakci s ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá hodiny při laboratorní teplotě a pak se přidá dalších 5 ml
N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se refluxuje další hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu, zbytek se smíchá s 20 ml vody a nastaví se na pH 7 přídavkem zředěné vodné kyseliny solné. Po míchání 1 hodinu při laboratorní teplotě se produkt odsaje a vysuší ve vakuu. Získá se tak 260 mg krystalického produktu, t.t. 258 - 261 °C.
MS(CI+): 286 (M+H)+.
Příklad 15
Hydrochlorid (exo/endo) -[3- (2-methoxyethoxy) benzyl]- (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
a) 3-(2-Methoxyethoxy)benzaldehyd
Směs 1,0 g 3-hydroxybenzaldehydu, 1,1 g l-brom-2-methoxyethanu, 10,7 g CS2CO3 a 10 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 4 hodiny při 40 °C. Reakční směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Organický extrakt se
4« 4 4··
-374 · · «
vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se tak 1,3 g produktu ve formě bezbarvého oleje. Rf(DIP) = 0,24; MS (CI+): 181 (M+H)+.
b) Hydrochlorid [3- (2-methoxyethoxy) benzyl]- (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
300 mg 3-(2-methoxyethoxy)benzaldehydu, 253 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) a 10 mg kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí ve 30 ml bezvodého toluenu a roztok se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu.
Přidá se 90 mg borohydridu sodného a směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se nechá stát 18 hodin při laboratorní teplotě a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Přidá se 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se vyjme 2 ml 10% vodné kyseliny solné a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 10 ml diethyletheru, čímž se získá 163 mg krystalického hydrochloridu, t.t. 134 °C. Rf(EA) = 0,30; MS(CI+): 316 (M+H)+.
Příklad 16
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-jodbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
a) l-Brommethyl-3-jodbenzen
V 10 ml chlorbenzenu se rozpustí 4,4 g 3-jodtoluenu a k roztoku se při 132 °C přidává po částech směs 3,6 g N-bromsukcinimidu a 100 mg dibenzoylperoxidu. Pak se reakční směs jednu hodinu
0* 0000
-3800 00 00 00 00 0 000 0000
0 00000 00 0
000 0000 000 ·· · 0 · *· 000000 míchá při 132 °C, po ochlazení se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se napřed 100 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a pak 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 5,3 g produktu ve formě nažloutlého oleje.
Rf(EA/HEP 1:8) = 0,44; MS(ES+): 298 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-(3-jodbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
755 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) a 830 μΐ triethylaminu se rozpustí ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se při 0 °C pomalu přidává 2,8 g l-brommethyl-3-jodbenzenu. Směs se míchá ještě 30 minut při 0 °C a potom 5 dnů při laboratorní teplotě. Pak se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Po vysušení nad síranem hořečnatým se odstraní rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a roztok se nastaví na pH < 2 přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a odparek se rozmíchá s 10 ml ethylacetátu a vysuší se ve vakuu. Získá se tak 1,74 g bezbarvých krystalů, t.t. 220 - 224 °C (za rozkladu).
MS(CI+): 368 (M+H)+.
Příklad 17
Hydrochlorid (exo/endo) -3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino) methyljbenzonitrilu
HCI
-39to· totototo ·· toto *· ·· • to · · · · i i · · ·· « toto··· ·· · • ·· · · ·· ··· · · • to· ···· toto· ·· · ·· ♦· ·· to···
Ke směsi 750 mg 3-kyanobenzaldehydu, 865 mg (exo/endo)-oktahydro-4, 7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) a 1,74 g triethylaminu ve 30 ml dichlormethanu se za vyloučení vlhkosti přes septum přikape za míchání 2,86 ml 1 M roztoku chloridu titaničitého v toluenu. Po 18 hodinách při laboratorní teplotě se přidá 17,2 ml 1 M roztoku kyanoborohydridu sodného v tetrahydrofuranu a směs se míchá 15 minut. Pak se přidá 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 60 ml vody a směs se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Odparek se přefiltruje přes silikagel (ve směsi dichlormethan-methanol 97:3), znovu se odpaří k suchu a surový produkt se přečistí preparativní chromatografií na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Lyofilizací se získá 1,1 g žádaného produktu ve formě bílého práškového trifluoracetátu.
Část (250 mg) produktu se převede na hydrochlorid způsobem, který je popsán v příkladu 9. Získá se 175 mg bílé tuhé látky. MS(CI+): 267,3 (M+H)+.
Příklad 18
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino) methyljbenzoové a hydrochlorid ethylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino) methyljbenzoové
a) Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[ (oktahydro-4 , 7-methanoinden-5-yl-amino) methyljbenzimidové
500 mg trif luoracetátu (exo/endo)-3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino) methyljbenzonitrilu z příkladu 17 se rozpustí • 4 4 4 4 4
• 4
4944 ve 20 ml suchého ethanolu (s přídavkem 5 % methanolu a 5 % isopropanolu) a do roztoku se za míchání a chlazení ledem uvádí 3 hodiny plynný chlorovodík. Směs se nechá stát přes noc při laboratorní teplotě, druhý den se přebytečný chlorovodík vyfouká dusíkem a směs se zahustí. Získá se tak 587 mg ethylesteru benzimidové kyseliny ve formě bílého prášku, který je znečištěn malým množstvím odpovídajícího methylesteru.
Surový produkt se bez čištění přímo zpracuje dále.
b) Hydrochlorid methylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[(oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino)methyljbenzoové a hydrochlorid ethylesteru kyseliny (exo/endo)-3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino) methyl]benzoové
100 mg produktu z experimentu a) se rozpustí v 6 ml směsi vody a kyseliny trifluoroctové (5:1) a roztok se 3 hodiny míchá při laboratorní teplotě. Po stání přes noc se rozpouštědlo odstraní a zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Trifluoracetáty ethylesteru a methylesteru, které se při tom utvořily, se smísí s roztokem uhličitanu draselného a extrahují se do ethylacetátu. Po vysušení a odpaření ethylacetátu se zbytek smíchá s 2 N kyselinou solnou a podrobí se lyofilizací. Získá se tak 28 mg ethylesteru a 7 mg methylesteru.
Methylester: MS(ES+): 300,2 (M+H)+.
Ethylester: MS(ES+): 314,3 (M+H)+.
Příklad 19
Hydrochlorid (exo/endo) -3- {[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino)methyl]fenyl}methanolu
HO
-4144 · ·« 4 ·· * · « ·· 4 • · 4 4 4 φ «· 44 4444
Κ 0,43 ml jednomolárního roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se za vyloučení vlhkosti a za míchání přikape 50 mg směsi methylesteru a ethylesteru (připravené podle příkladu 18b), rozpuštěné v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při laboratorní teplotě, nechá se stát přes víkend, a pak se za chlazení ledem pomalu rozloží vodou. Vzniklá sraženina se odsaje a důkladně promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla se odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Látka se pak převede na hydrochlorid postupem, popsaným v příkladu 10. Lyofilizací se získá 7 mg žádaného produktu.
MS(ES+): 272,2 (M+H)+.
Příklad 20
Trifluoracetát (exo/endo) -3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino) methyl]benzamidu
mg dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-[(oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino)methyljbenzimidové z příkladu 18a se zahřívá 8 hodin na 60 °C a pak se ponechá stát tři týdny při laboratorní teplotě. Tuhá látka se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Lyofilizací se získají 4 mg žádaného produktu. MS(ES+): 285,2 (M+H)+.
·«««
-424* ·« • · • 4 4 4 »4
4 4 ·
4 4 · 4 4 · 4
4· ·· 44 4444
Příklad 21
Bis-trifluoracetát (exo/endo)-(3-aminomethylbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Roztok 100 mg trifluoracetátu 3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl-amino)methyl]benzonitrilu z příkladu 17 v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape k 5 ml jednomolárního roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs se pak zahřívá 5 hodin na 80 °C. Pak se za chlazení ledem pomalu přikape voda a přidá se roztok hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Po extrakci vodné fáze se spojené organické fáze vysuší a sušidlo se odfiltruje. Po odpaření se zbytek přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové. Lyofilizací se získá 26 mg produktu.
MS (ES+) : 271,2 (M+H)+.
Příklad 22
Bis-trif luoracetát (exo/endo) -3-[ (oktahydro-4,7-methanoinden-5-y lamino) methyljbenzamidinu
200 mg dihydrochloridu ethylesterů kyseliny 3-[(oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylamino)methyl]benzimidové z příkladu 18a se rozpustí v 15 ml suchého ethanolu a do roztoku se pomalu nakondenzuje 20 ml amoniaku. Směs se vaří 3 hodiny pod refluxem amoniaku, a pak se amoniak nechá přes noc odpařit. Zbytek se ·««·
-4399 »9 99 99 • 9 * 9 9 9 9 · 9 «
9« 9 9 999 9 9 9 · 9 9999 999
9 ·· *· 99 9999 zahustí a odparek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Lyofilizaci se získá 89 mg žádaného produktu.
MS(CI+): 284,3 (M+H)+.
Příklad 23
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-nitrobenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Ke směsi 750 mg 3-nitrobenzaldehydu, 751 mg (exo/endo)-oktahydro-4 , 7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) a 1,5 g triethylaminu ve 30 ml suchého dichlormethanu se za vyloučení vlhkosti a za míchání přidá přes septum 2,48 ml jednomolárního roztoku chloridu titaničitého v toluenu. Po 18 hodinách při laboratorní teplotě se přidá 14,89 ml jednomolárního roztoku kyanoborohydridu sodného v tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 15 minut. Nakonec se přidá 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 60 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), extrakt se vysuší, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zfiltruje přes silikagel v soustavě dichlormethan-methanol (95:5), znovu se odpaří k suchu a surový produkt se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Část takto získaného trifluoracetátu (3-nitrobenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu se roztřepe mezi ethylacetát a roztok uhličitanu draselného (pH 11). Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se vyjme 2 N kyselinou solnou a trochou acetonitrilu. Lyofilizaci se získá 300 mg produktu ve formě bílé tuhé látky. MS(ES+): 287,2 (M+H)+.
•9 9999
-44*9 «· »9 99 • 9 · · · » 9 9 · ·
9 · 9 9 99* «9 ·
99 99 99 9*9 9 9 «99 9 9 « 9 «99 · *9 94 9« 9999
Příklad 24
Bis-trifluoracetát (exo/endo)-(3-aminobenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
100 mg trifluoracetátu (3-nitrobenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu z příkladu 23 se rozpustí ve směsi 5 ml ethanolu a 5 ml kyseliny octové. Přidá se 57 mg zinkového prachu a směs se míchá 4 hodiny při 60 °C. Pak se přidá dalších 25 g zinkového prachu a směs se míchá ještě 2 hodiny při 60 °C. Reakční směs se zahustí, zbytek se vyjme do ethylacetátu a organická fáze se promyje třikrát roztokem uhličitanu sodného, vysuší se, zfiltruje a zahustí. Zbytek se zahustí a odparek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Lyofilizaci se získá 23 mg žádaného produktu.
MS(ES+): 257,2 (M+H)+.
Příklad 25
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-methoxybenzyl)methyl-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
mg (exo/endo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu z příkladu 5 se smíchá s 5 ml suchého acetonu a přidá se 20 mg uhličitanu draselného. Po 30 minutách míchání «· ««··
-45• 0 00 *« *0 • 0 * » · 0 0 0 0 0 00 « 04 000 00 0
000 0000 000 40 0 00 04 04 0000 se přikape 9 μΐ methyljodidu a směs se nechá stát přes víkend.
Pak se reakčni směs zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou a ethylacetátem, fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-heptan, získaný amin se vyjme do 2 N kyseliny solné a podrobí se lyofilizaci. Získá se tak 14 mg žádaného produktu.
MS(CI+): 286,4 (M+H)+.
Příklad 26 (exo/endo)-(3-Methoxybenzyl)dimethyl-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amonium-trifluoracetát
mg (exo/endo)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu z příkladu 5 se smíchá s 5 ml suchého acetonu a přikape se 61 μΐ methyljodidu. Po stání přes víkend se přidá dalších 50 μΐ methyljodidu. Směs se nechá stát přes noc, přidají se tři kapky N-ethyldiisopropylaminu a míchá se dalších 5 hodin. Pak se reakčni směs zahustí a přečistí se preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Lyofilizaci se získá 53 mg žádaného produktu.
MS (ES+) : 300,3 (M+) .
-46»4 «4 4« *4 • 4 4 4 4 4 · 4 4 4
4« 4 4 44« · 4 · • 44 4 4 4 4 4 4 4 • 4 * «4 44 44 «444
Příklad 27
Hydrochlorid (exo/exo-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Směs 80 mg 3-fluorbenzaldehydu, 97 mg (exo/exo-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 4), katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové a 7,5 ml bezvodého toluenu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 5 ml methanolu. K tomuto methanolickému roztoku se za chlazení ledem přidá po malých dávkách 29 mg borohydridu sodného a směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu. Po přídavku 2 N HC1 se vypadlá sraženina odfiltruje, rozpustí se v horkém ethanolu a za chladu se přidá ether. Takto získaná sraženina se roztřepe mezi 2 N NaOH a dichlormethan, vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 2 N NaOH, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se pak převede pomocí 2 N HC1 na hydrochlorid. Získá se tak 35 mg bílého produktu.
MS(CI+): 260,0 (M+H)+.
Příklad 28
Hydrochlorid (exo/endo)-(2-trifluormethylbenzyl)-(oktahydro-4,5-methanoinden-5-yl)aminu
-4Ί·· ···· »· ·« ·· ·· • · ···· ···· • · · · · ··· · · · • · · ···· · · · ·· · »·> ·· 4· ·
Ke směsi 98 mg (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1), 103 mg diisopropylethylaminu a 2 ml dichlormethanu se za míchání přikape pomalu 158 mg 2-(trifluormethyl)benzylbromidu, rozpuštěného ve 2 ml dichlormethanu. Směs se nechá stát přes noc, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Frakce, obsahující produkt se spojí, acetonitril se odstraní na rotační odparce, pH se nastaví uhličitanem sodným na hodnotu 11 a přidá se ethylacetát. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené fáze se vysuší a odpaří. Odparek se rozmíchá s 2 N kyselinou solnou a trochou acetonitrilu a podrobí se lyofilizaci. Získá se tak 127 mg žádaného produktu.
MS(CI+): 310,2 (M+H)+.
Příklad 29
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-dimethylaminobenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
a) (exo/endo)-3-Dimethylamino-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)benzamid
K roztoku 1,65 g (0,01 mol) kyseliny 3-N,N-dimethylaminobenzoové ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1,78 g (0,011 mol) N,N-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě pod argonem. Pak se přidá 1,82 g (0,012 mol) (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1). Směs se míchá jednu hodinu při laboratorní teplotě, nechá se stát přes noc a pak se oddestiluje rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda a přídavkem 2 N HCI se nastaví na pH 3-4. Směs se míchá magnetickým míchadlem asi 30 minut, načež ·· ·4
4 4 444 4444
444 4 4 · 4 4 · · • 4 4 44 *· ·· ···· se bezbarvý krystalický (exo/endo)-3-dimethylamino-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)benzamid odfiltruje, promyje se vodou a vysuší v proudu vzduchu; t.t. 152 - 156 °C.
MS(CI+) : 299, 4 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-(3-dimethylaminobenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
K roztoku 2 g (0,0067 mol) (exo/endo)-S-Dimethylamino-N-(oktahydro-4, 7-methanoinden-5-yl) benzamidu ve 100 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu se přidá 1,38 g (0,0097 mol) etherátu fluoridu boritého a pak při 10 - 15 °C po částech 1,13 g (0,03 mol) natriumboranátu. Směs se zahřívá několik hodin na 70 °C a pak na 90 °C a nechá se stát přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda a silně se zalkalizuje 2 N NaOH. Směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě ethylacetát-toluen (1:3) a pak se nechá reagovat s přebytkem roztoku chlorovodíku. Sražený hydrochlorid (exo/endo)-(3-dimethylaminobenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu se odfiltruje a vysuší. Získá se tak bezbarvý krystalický produkt, t.t. 166 - 170 °C (za rozkladu).
MS(CI+): 285,2 (M+H)+.
Příklad 30
Hydrochlorid (exo/endo) -[2- (3-methoxyfenyl) ethyl]- (oktahydro-
-49a) (exo/endo)-2-(3-Methoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)acetamid (exo/endo)-2-(3-Methoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)acetamid se získá z kyseliny 3-methoxyfenyloctové, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a (exo/endo)-oktahydro-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 29a. Produkt je žlutý viskózní olej.
MS(CI+): 300,4 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-[2-(3-methoxyfenyl) ethyl]-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
Hydrochlorid (exo/endo)-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu se připraví redukcí (exo/endo)-2-(3-methoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)acetamidu analogicky jak je popsáno v příkladu 29b. Produkt se získá jako krystalická tuhá látka, t.t. 222 - 225 °C.
MS(ES+) : 286,3 (M+H)+.
Příklad 31
Hydrochlorid (exo/endo) -[3- (3-methoxyfenyl)propyl]- (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
a) (exo/endo)-3-(3-Methoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)propionamid (exo/endo)-3-(3-Methoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)propionamid se připraví z kyseliny 3-methoxyfenylpropionové, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a (exo/endo)-oktahydro-50-4,7-methanoinden-5-ylaminu (amin 1) analogicky jak je popsáno v příkladu 29a. Produkt je světležlutý olej.
MS(CI+): 314,0 (M+H)+.
b) Hydrochlorid (exo/endo)-[3-(3-methoxyfenyl) propyl]-(oktahydro-4, 7-methanoinden-5-yl)aminu
Hydrochlorid (exo/endo) -[3- (3-methoxyfenyl)propyl]- (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu se připraví redukcí (exo/endo)-3-(3-methoxyfenyl)-N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)propionamidu analogicky jak je popsáno v příkladu 29b. Produkt se získá jako krystalická tuhá látka, t.t. 186 - 188 °C.
MS(ES+): 300,3 (M+H)+.
Příklad 32
Hydrochlorid (exo/endo)-(dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-yl)- (3-methoxybenzyl)aminu
a) Bis(3-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2-yl)diazen-N, Ν'-dioxid
K roztoku 3,56 g benzonorbornadienu [L. Friedman a F.M.
Logullo, J. Org. Chem. 34: 3089-3092 (1969)] v 6 ml kyseliny octové a 6 ml ethanolu se přidá 3,34 g isoamylnitritu a pak se přikape 8,5 ml 15%ního roztoku plynného chlorovodíku v ethanolu. Vzniklá suspenze se míchá další 2,5 hodiny při laboratorní teplotě, přidá se 20 ml diisopropyletheru, směs se míchá ještě 30 minut a pak se tuhá látka odfiltruje. Produkt je světlá krystalická látka, t.t. 187 - 188 °C.
MS(FAB): 415,1 (M+H)+.
• · · · · ·
b) (exo)-1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2-ylamin
Suspenze 3 g bis(3-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2-yl) -diazen-N, N'-dioxidu ve 150 ml methanolu se hydrogenuje na Raneyově niklu v autoklávu při teplotě 100 °C, tlaku vodíku 100 bar po dobu 20 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří, ke zbytku se přidá voda, směs se silně zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se několikrát methyl-terc-butyletherem. Vysušením organických fází a odpařením se získá žádaný amin jako světležlutá kapalina.
MS(ES+): 160,0 (M+H)+.
c) (exo/endo)-Dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-ylamin
Roztok 1 g exo-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2-ylaminu v 10 ml methanolu a 30 ml 2 N kyseliny solné se v autoklávu hydrogenuje na 0,4 g RuOí za tlaku vodíku 100 bar, při teplotě 90 °C po dobu 10 hodin. Po oddělení katalyzátoru se směs odpaří na polovinu, získaný vodný roztok se silně zalkalizuje 10 N NaOH a několikrát se extrahuje methyl-terc-butyletherem. Vysušením a odpařením rozpouštědla se získá (exo/endo)-dekahydro-1, 4-methanonaftalen-2-ylamin ve formě bezbarvého oleje, který se dá s výhodou uchovávat pod argonem.
MS(CI+) : 166,2 (M+H)+.
d) Hydrochlorid (exo/endo)-(dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-yl)-(3-methoxybenzyl)aminu
K roztoku 0,97 g (exo/endo)-dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-ylaminu ve 25 ml suchého toluenu se přidá 0,8 g 3-methoxybenzaldehydu a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové a směs se refluxuje 3 hodiny. Po odpaření se zbytek rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se po částech za míchání 0,26 g borohydridu sodného a směs se míchá při laboratorní teplotě asi 20 hodin. Po okyselení roztokem plynného chlorovodíku v methanolu se směs míchá 30 minut a vyloučená sůl se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se krystaluje ze směsi diisopropyletheru a • 0 0 ·
-52ethanolu. Získá se bezbarvý krystalický produkt, t.t.
234 - 236 °C.
MS(ES+) : 286, 3 (M+H)+.
Podle uvedeného příkladu se připraví následující sloučeniny:
Příkl. Podle příkladu R1 R2 R3 R4 R5 HX MS
33 5 -H -H -OCH3 -H -H HCI CI+ (M+H)+ 272,3
34 5 OCH3 -H -H -H -H HCI CI+ (M+H)+ 272,3
35 5 -H -OCH3 -H -H OCH3 HCI ES+ (M+H)+ 302,2
36 5 -H -OCH2O- -H -H HCI ES+ (M+H)+ 286,2
·· ····
37 5 -Η -OCH3 -OCH3 -H -H - CI+ (M+H)+ 302,4
38 5 och3 -Η -OCH3 -H -H HCI ES+ (M+H)+ 302,3
39 5 -Η -OCH3 -F -H -H HCI CI+ (M+H)+ 290,3
40 5 -Η -OH -H -H -H HCI CI+ (M+H)+ 258,2
41 10 -Η -ocf3 -H -H -H TFA ES+ (M+H)+ 326,2
42 10 -Η -OEt -H -H -H HCI CI+ (M+H)+ 286,3
43 10 -Η OCF2CF2 H -H -H -H TFA ES+ (M+H)+ 358,2
44 10 -Η -OP? -H -H -H HCI CI+ (M+H)+ 300,3
45 10 -Η -OEt -OCH3 -H -H TFA ES+ (M+H)+ 316,3
46 5 -Η -ch3 -H -H -H HCI CI+ (M+H)+ 256,3
• · ···«
47 10 -Η -cf3 -Η -Η -Η HCI CI+ {Μ+Η)+ 310,3
48 5 och3 -CO2CH3 -OCH3 -Η -Η HCI •ES+ (Μ+Η)+ 360,2
49 11 -Η -F -F -F -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 296,3
50 5 -Η -Cl -Η -Η -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 276,2
51 5 -Η -SO2NH2 -CI -Η -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 355,1
52 5 -Η θ'0' -Η -Η -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 326,2
53 5 -Η Ο0' -Η -Η -Η HCI C1+ (Μ+Η)+ 312,2
54 5 -Η σ0' -Η -Η -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 340,2
55 28 -Η -F - -Η -Η HCI ES+ (Μ+Η)+ 278,2
56 28 -Η -och3 -Η -och3 -Η HCI ES+ (Μ+Η)+ 302,3
-5500 0000
0
0
0 00 0 0 ·
0 0
00 0 0 0 *
0 ·
0 ·
0 0
0· 0000
57 5 -Η -ch2ch3 -Η -Η -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 270,1
58 28 -F -Η -Η -Η -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 260,2
59 28 -scf3 -Η -Η -Η -Η HCI CI+ (Μ+Η)+ 342,0
60 28 -Η -Η -ocf3 -Η -Η HCI ES+ (Μ+Η)+ 326,2
61 5 -Η -SCH3 -Η -Η -Η HCI ES+ (Μ+Η)+ . 288,2
62 28 -Η -Η -cf3 -Η -Η HCI ES+ · (Μ+Η)+ 310,2
63 9 -ΟΗ -OCH3 -Η -νο2 -Η TFA ES+ (Μ+Η)+ 333,2
64 9 -Η -Η -Η -Η TFA ES+ (Μ+Η)+ 402,2 (35CI)
• A AAAA
-56A A A A A A A
A A A··
AAA •A AAAA
Příklad Podle příkladu MS
65 CH, 12 ES+ (M+H)+ 290,1
66 CIH CH3 12 ES+ (M+H)+ 270,2
67 Yyý 0IH AW 0 0 CH3 12 ES+ (M+H)+ 364,2
68 β·\Αύ^ ° 0 CHa C\ 12 ES+ (M+H)+ 369,1
69 c>y^ C,H yA-y^ 0 0 ch3 12 ES+ (M+H) 368,2
•0 ··*♦
·· ·· • 0 0 • ♦ 0 ·· • 0 · «· · ·
0»·
Příklad 70
Hydrochlorid (exo/endo)-(3-methansulfonylbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu
mg produktu z příkladu 61 se rozpustí ve 3 ml methanolu. Pak se přidá 4 ml natriumacetátového pufru a směs se zchladí na 0 °C. Přidá se pomalu 617 mg Oxonu® a směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě. Sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získaný surový produkt (60 mg) se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (s 0,05 % kyseliny trifluoroctové). Frakce, obsahující produkt, se spojí, acetonitril se odpaří na rotační odparce, přidá se uhličitan draselný (do pH 11) a ethylacetát. Vodná fáze se 3x extrahuje ethylacetátem, spojené fáze se suší a zahustí. Zbytek se vyjme 2 N kyselinou solnou a trochou acetonitrilu a lyofilizuje se. Získá se 8 mg produktu. MS(CI+): 320,1 (M+H) + .
Farmakologická data
Popis testu diurézy
Metoda:
Test diurézy se provádí na samcích potkana typu Wistar o váze 155 až 175 g. Zvířatům se 16 hodin před počátkem pokusu nepodává potrava, mají však přístup k pitné vodě. Potkani se náhodně umístí do diuretických klecí. Látka z příkladu 5 se rozpustí v pitné vodě a aplikuje se orálně v dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti, v objemu 10 ml/kg. Kontrolní skupině zvířat
4 *»<♦
-5899 44 *4 ·»
4 4 4 4 4 •4 4 4444« 4» 4 • 44 44 4« 444 4 4
444 444« 444
4 44 44 4 4 4 4 4» se orálně podá odpovídající objem pitné vody. Vylučování moči se u každé skupiny měří po prvních 5 hodinách a v období 6-24 hodiny. Močové elektrolyty sodík a draslík se stanoví plamennou fotometrií (Flammen-Photometer Eppendorf, Hamburg) a chloridy potenciometricky (Chloridmeter Eppendorf). Osmolalita moči se stanoví metodou snížení teploty tuhnutí (Osmometer Vogel,
Gieůen). Vylučování moči se udává v ml/kg tělesné hmotnosti, vylučování elektrolytů v mmol/kg tělesné hmotnosti a osmolalita v mosmol/kg tělesné hmotnosti. Z poměru Na+/K+ se dá poznat kvalita účinku diuretika. Výsledky v tabulce jsou aritmetické průměry se standardní odchylkou.
Výsledky:
Moč Na K Cl Osmolalita Na/K
ml/kg mmol/kg mosmol/kg
Vehikulum kontrola pitná voda 10 ml/kg těl. hmotn. n = 5 1 Stř. hodnota 1 -5 hodin 9,73 0,26 0,48 0,38 6,48 0,61
SD 3,69 0,14 0,20 0,23 1,33 0,36
Stř. hodnota 6-24 hodin 26,84 1,75 3,95 1,44 32,32 0,45
SD 6,44 0,47 0,93 0,40 7,17 0,12
Stř. hodnota ' Celkem 36,57 2,01 4,42 1,82 38,81 0,47
SD 1-24 hodin 9,08 0,37 0,97 0,26 7,00 0,11
Příklad 5 50 mg v 10 ml pitná voda /kg těl. hmotn. p.o. n = 5 •stř. hodnota 1 -5 hodin 12,39 0,31 0,75 0,60 7,82 0,47
SD 8,03 0,27 0,43 0,37 3,08 0,31
Stř. hodnota 6-24 hodin 22,57 1,29 3,57 1,57 30,51 0,37
SD 6,00 0,66 0,60 0,54 5,06 0,18
•Stř. hodnota Celkem 34,96 1,60 4,31 2,17 38,33 0,38
SD 1-24 hodin i 9,14 0,64 0,61 0,41 3,47 0,16
-59Zhodnocení: Sloučenina z příkladu 5, podaná orálně v dávce 50 mg/kg nevykazuje u potkanů žádný salidiuretický účinek ve srovnání s kontrolou.
Popis Caco 2-modelu
Buněčná linie Caco-2 se získá od American Type Culture Collection (ATCC) a udržuje se v mediu Dulbecco's Modified Eagle Medium (s vysokým podílem glukosy), které je doplněno neesenciálními kyselinami, L-glutaminem, penicilinem/streptomycinem a 10% fetálním telecím sérem, a to v inkubátoru v atmosféře s 10 % CO2 a 95% relativní vlhkostí vzduchu, při teplotě 37 °C. Buňky se pěstují v kultivační baňce (175 cm2).
Pro transportní studia se buňky Caco-2 vysejí na polykarbonátové permeabilní membrány (Costar Transwells®, velikost pórů 3 pm, plocha 4,71 cm2) při hustotě 6,5 x 104 buněk/cm2 a inkubují se v šestijamkových kultivačních destičkách, přičemž medium se vyměňuje po čtyřech a osmi dnech a pak každý druhý den. Pro studie se použijí monovrstvy staré 21 až 25 dní.
V každé testované řadě se u 21 dnů staré monovrstvy testují její vlastnosti 3H-dextranem jako markérem permeability. Hodnota rychlosti transferu (kumulativní) se po 120 minutách musí pohybovat v oblasti 2 %.
Po odstranění kultivačního media z apikální a bazolaterální strany se monovrstvy propláchnou transportním pufrem HBSS („Hank's balanced salt solution pH 7,8; obsahuje 2,8 g/1 glukosy) a buňky se ekvilibrují 15 minut při 37 °C v 10% atmosféře CO2. Pak se HBSS-pufr opět odstraní.
Testované sloučeniny se rozpustí ve směsi HBSS-pufru a DMSO a přidají se k apikálnímu pufru tak, aby vznikl l%ní (obj./obj.) roztok v DMSO. Koncentrace testované látky v prvním pokuse je 1 mM, ve druhém 100 μΜ. Testy se provádějí při 37 °C a nastartují se přídavkem 1,5 ml testovaného roztoku na stranu donoru (apikální). Transportní pufr bez sloučeniny se přidá na ·<ΜΙ>
• · *
stranu akceptoru (bazolaterální, 2,5 ml). V různých časových intervalech se odebírají vzorky s bazolaterální strany (1 ml) a nahrazují se čerstvým pufrem o teplotě 37 °C. Apikální vzorky se odeberou na začátku a na konci (120 minut), aby se na základě těchto koncentrací a kumulativní bazolaterální koncentrace určila obnovovací rychlost sloučenin.
Sloučeniny se analyzují pomocí HPLC.
Zdánlivý permeabilitní koeficient (Papp) se vypočítá podle následující rovnice:
kde dc/dt je průtok monovrstvou (gg nebo sloučenina/ml x s),
V je objem kapaliny v jímací komůrce (ml), A je velikost povrchu monovrstvy (cm2) a c0 je počáteční koncentrace (gg nebo sloučenina/ml) v donorové komůrce. Průtok monovrstvou se vypočte z kumulativní basolaterální koncentrace v určitém časovém bodu za pomoci zpočátku lineární datové křivky (lineární až do 60 minut). Každé stanovení se provede třikrát, takže vypočtená hodnota Papp představuje střední hodnotu ze tří měření. Korelace Papp pro vybrané sloučeniny s publikovanými hodnotami absorpce dává sigmoidální kalibrační křivku. Podle výzkumů (Artursson P., Karlsson J., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991; 175/3, 880-885) lze na základě této křivky udělat závěr o absorbovaném podílu sloučeniny.
• · • ·
-61• · · ·· ·· ······
Výsledky:
Absorbovaný podíl (%)
Příklad 5 éti, 3 CIH (7 100
Příklad 10 CIH 100
S3226 NH, i n<^^nh2 C1H CIH 0 nh2 <5
S2120 nh2 X CIH n^nh2 £ CIH %λ^γΝ·γΝΗ2 o nh2 <1
Ve srovnání s publikovanými NHE3-aktivními sloučeninami acylguanidinového typu (J.-R. Schwark a spol., Eur. J. Physiol. (1998), 436: 797) vykazují sloučeniny vzorce I nebo la zřetelně vyšší průchodnost membránami.
·« ···· ·· ·· ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
-62- i i .· . í j i**. . : : .* ··· · · · · · · · •· · ·· «· ······
Popis měření NHE-aktivít
Většina molekulárně biologických technik se zakládá na postupech, popsaných v publikacích „Current Protocols in Molecular Biology (edit. Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidmann J.G., Smith J.A. a Struhl K.; John Wiley & Sons) nebo „Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrock J., Fritsch E.F., a Maniatis T.; Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)).
V rámci našich prací byly připraveny stabilně transfekované buněčné linie, z nichž každá exprimovala pouze jeden z následujících NHE-subtypů: lidský NHE1 (Sardet a spol., (1989) Cell 56, 271-280), králičí NHE2 (Tse a spol., (1993) J. Biol. Chem. 268, 11917-11924), lidský NHE3 (Brant a spol., (1995) Am. J. Physiol. 269 (Cell Physiol. 38), C198-C206) nebo potkaní NHE3 (Orlowski a spol., J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)) .
cDNA-Klony příslušného NHE-subtypu, získané od profesora Pouysségura, se po připojení vhodných spojovacích sekvencí nakloňují do exprimujícího plasmidu pMAMneo (dostupného například of firmy CLONTECH, Heidelberg) tak, že rozpoznávací sekvence pro restrikční endonukleasu Nhel plasmidu leží asi 20 - 100 bázických párů před startovním kodonem daného NHE-subtypu a celá kódující sekvence je v konstruktu k dispozici. U lidského NHE3, obsahujícího mPNA, který se získá přes RT-PCR z lidských ledvin, se RT-PCR primer zvolí tak, že získaný úsek cDNA vykazuje na svých koncích střihová místa, hodící se k pMAMneo.
Pomocí t.zv. „kalciumfosfátové metody (popsané v kapitole 9.1 v knize „Current Protocols in Molecular Biology) se transfekuje NHE-deficientní buněčná linie LAPÍ (Franchi a spol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (1986)) s plasmidy, obsahujícími příslušné kódující sekvence NHE-subtypů. Po selekci na transfekované buňky růstem v mediu obsahujícím G418 (za těchto podmínek mohou přežít pouze buňky, které transfekcí • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · ··· ····
-63- : : .· .: : ;··. .:: .· • · · ···· · · · • · · · · ·· ······ získaly neo-gen) se provede selekce na funkční NHE-expresi.
K tomu účelu se použije t.zv. „Acid Load technika (kterou popsal Sardet a spol., Cell 56, 271-280 (1989)). Buňky, exprimující funkceschopné NHE-subtypy, mohou i za nepřítomnosti CO2 a HCO3~ kompenzovat okyselení, ke kterému při tomto testu dochází, zatímco netransfekované LAPl-buňky nikoliv. Po několikanásobném opakování „Acid Load selekce se přeživší buňky vysejí na mikrotitrační destičky tak, že by statisticky měla připadat jedna buňka na jamku. Po asi 10 dnech se pod mikroskopem zjistí, kolik kolonií na jamku vyrostlo. Buněčné populace z jednotlivých kolonií se pak zkoumají na svou schopnost přežít metodou „Acid Load, za použití soupravy XTT-Proliferation Kit (Boehringer, Mannheim). Nej lepší buněčné linie se pak použijí pro další testy, a aby se zabránilo ztrátě transfekované sekvence, kultivují se za stálého selekčního tlaku v mediu obsahujícím G418. Pro stanovení hodnot IC5o pro inhibici jednotlivých NHE-subtypů vlivem zkoumaných látek se použije mírně upravený test, vyvinutý S. Faberem (Faber a spol., Cell. Physiol. Biochem. 6, 39-49 (1996)), spočívající na technice „Acid Load.
V tomto testu se zjišťuje obnovení intracelulárního pH (ρΗχ) po okyselení, které u funkceschopném NHE nastane i za podmínek, kdy není přítomen bikarbonát. Za tím účelem se určí ρΗχ pomocí pH-senzitivního fluorescenčního barviva BCECF (Calbiochem, použije se předstupeň BCECF-AM). K buňkám se nejprve přidá BCECF. Fluorescence BCECF se měří pomocí spektrometru „Ratio Fluorescence Spectrometer (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) při excitačních vlnových délkách 505 a 440 nm a emisní vlnové délce 535 nm a přepočítá se na hodnoty pHi pomocí kalibračních křivek. Odlišně od popsaného protokolu se buňky již při přidání BCECF inkubují v NH4Cl-pufru (pH 7,4; NH4C1 pufr: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM HEPES, 5 mM glukózy a 1 mg/ml BSA; pH 7,4 se nastaví přídavkem 1 M NaOH). Intracelulární okyselení se indukuje přidáním 975 μΐ pufru, prostého NH4C1, ke 25 μΐ
-64• · · · · · · » · · • · · ····· ·· · ··· · · · · · · · • · « ·· · · ····»· alikvotům buněk, inkubovaných v NH4Cl-pufru. Rychlost následného obnovení pH se zaznamenává při NHE1 po dobu 2 minut při NHE2 5 minut a při NHE3 3 minut. Pro výpočet inhibiční aktivity testovaných sloučenin se buňky napřed zkoumají v pufrech, ve kterých nastalo úplné, nebo naopak nenastalo vůbec žádné, obnovení pH. Pro úplné obnovení pH (100 %) se buňky inkubují v pufru, obsahujícím Na+ (133,8 mM NaCl,
4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4,
0,23 mM NaH2PO4, 5 mM HEPES, 5 mM glukózy; přídavkem 1 M NaOH se nastaví na pH 7,0). Pro stanovení hodnoty 0 % se buňky inkubují v pufru, neobsahujícím Na+-ionty (133,8 mM cholinchloridu, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2,
0,97 mM Κ2ΗΡΟ4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM HEPES, 5 mM glukózy; přídavkem 1 M NaOH se nastaví na pH 7,0). Testované sloučeniny se aplikují v pufru obsahujícím Na+-ionty. Obnovení intracelulárního pH při každé testované koncentraci sloučeniny se vyjádří v procentech maximálního obnovení. Z procentických hodnot obnovení pH se pak vypočte hodnota IC50 testované sloučeniny pro dané NHE-subtypy pomocí programu SigmaPlot.
NHE3-Aktivita
Příklad
Potkaní-NHE3 IC50 [μΜ]
5 0,81
(+)-6 0,5
(-)-s 1
10 0,9
9 5
8 70
7 31
-65V- &
4 9· 4 4 44 44
4 4 · 4444
44444 4 9 *
4 4 4 9 9 9
44 44 4444
PATENTOVÉ

Claims (21)

  1. NÁROKY
    1. Substituované norbornylaminové deriváty s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhem vzorce I, as atomem dusíku v exo-konfiguraci a s exo-anelovaným pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhem vzorce la
    R4 kde
    A je (C1-C4) -alkylenová skupina;
    51 je volný elektronový pár nebo (C1-C4)-alkylová skupina;
    52 je (C1-C4)-alkylová skupina nebo atom vodíku;
    přičemž když Sl a S2 znamenají alkylovou skupinu, X' ve výsledném seskupení [-N+(S1S2)-X-] odpovídá farmakologicky přijatelnému aniontu nebo trifluoracetátu;
    B je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, který může být jednou nebo několikrát nezávisle substituován oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, (C1-C4)-alkoxylovou skupinou nebo (C1-C4) -alkylovou skupinou;
    • ·
    -66·· 0 000 0 0 0 0 • 0 0 00000 00 *
    000 0000 000 • 0 0 00 00 000000
    Rl, R2, R3, R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R(11), skupina -CONR(11)R(12), skupina -SOrR(ll), skupina -SOsNR (11) R (12) , (C1-C4)-alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxylová skupina, (C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkyloxylová skupina, hydroxy-(C1-C4)-alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkoxylová skupina nebo fenyloxylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo je substituována až třemi na sobě nezávislými substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a methoxylové skupiny;
    aminoskupina, (C1-C4) -alkylaminoskupina, di- (C1-C4) -alkylaminoskupina, amino-(C1-C4)-alkylová skupina, di- (C1-C4) -alkylamino- (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru;
    Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
    r je 0, 1 nebo 2;
    s je 1 nebo 2;
    nebo • · • · · 4 4 4 4 *44
    44 4 44 ·4 4· 4444 dvojice Rl a R2, R2 a R3, R3 a R4, nebo R4 a R5 mohou tvořit skupinu -0-(CH2) n -0-; n je 1 nebo 2;
    a přitom zbývající skupiny Rl, R2, R3, R4 nebo R5 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, amidinoskupina, skupina -CO2R(11), skupina -CONR(ll)R(12), skupina -SOrR(ll), skupina -SOsNR(11)R(12), (C1-C4)-alkylová skupina, (C1-C4) -alkoxylová skupina, (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkoxylová skupina, hydroxy- (C1-C4) -alkylová skupina, aminoskupina, (C1-C4)-alkylaminoskupina, di-(C1-C4)-alkylaminoskupina, amino-(C1-C4)-alkylová skupina, di- (C1-C4) -alkylamino- (C1-C4) -alkylová skupina, (C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
    Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4) -alkylová skupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
    r j e 0, 1 nebo 2;
    s je 1 nebo 2;
    s výjimkou benzyl(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)aminu; a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
  2. 2. Sloučeniny vzorce I nebo Ia podle nároku 1 s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce I, a s atomem dusíku • · ♦·♦ ·
    -68♦ · • ··· • · · · · · · · · · ·· · ·· ·· ······ v exo-konfiguraci a exo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce Ia, kde
    A je (Ci-C2) -alkylenová skupina;
    51 je volný elektronový pár nebo methylová skupina;
    52 je atom vodíku;
    B je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
    Rl, R2, R3, R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, hydroxylová skupina, methoxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu;
    nebo
    R2 a R3 společně tvoří skupinu -O-CH2-O-; a zbývající skupiny Rl, R4 a R5 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, (C1-C2)-alkoxylové skupina, aminoskupina, (C1-C2)-alkylaminoskupina nebo di- (C1-C2) -alkylaminoskupina, přičemž atomy vodíku v alkylových skupinách mohou být zcela nebo zčásti nahrazeny atomy fluoru;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
  3. 3. Sloučeniny vzorce I nebo Ia podle nároků 1 a 2 s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce I, as atomem dusíku v exo-konfiguraci a exo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce Ia, kde
    -69A je (C1-C2) -alkylenová skupina; SI je volný elektronový pár;
    • to ···· ·« ·· toto ·· ·· to to · to ···· ·· · toto··· toto · • ·· toto toto ··· · · ··· ···« ··· • · · ·« · · ······
    S2 je atom vodíku;
    B je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
    Rl, R3 a R5 jsou atom vodíku;
    a R2 a R4 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methoxylová skupina, atom fluoru nebo atom chloru;
    nebo
    R2 a R3 spolu tvoří skupinu -O-CH2-O-; a
    Rl, R4 a R5 jsou atomy vodíku;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučeniny vzorce I nebo Ia podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem vzorce I, as atomem dusíku v exo-konfiguraci a exo-anelovaným pětičlenným kruhem vzorce Ia, vyznačující se tím, že se jedná o následující sloučeniny:
    exo/endo-(3-chlorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-benzo[l, 3]dioxol-5-ylmethyl-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(rac)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin,
    99 9999
    -ΊΟ9 9 9 9 ·· ··
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 · 9 99 9 9 ·
    9 99 99 99 999 9 9
    999 9999 999
    99 9 99 99 9* 9999 exo/endo-( + ) -(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(-)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-[l- (3-methoxyfenyl) ethyl]- (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7, 7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)-(3-methoxybenzyl)amin, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)-(3-methoxybenzyl)amin, exo/endo-(dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-yl)-(3-methoxybenzyl)amin, exo/endo-(3,5-difluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/exo-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin a exo/exo-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
  5. 5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, s atomem dusíku v exo-konfiguraci a s endo-anelovaným pětičlenným nebo šestičlenným kruhem, vyznačuj ící se t i m, že se jedná o následující sloučeniny:
    exo/endo-(3-chlorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-4,7-methanoinden-5-yl)amin,
    99 99··
    -7199 99 99 99 • · * 9 9 9 · 9 9 9
    99 9 9 9 9·· 99 ·
    999 9999 999
    99 * 9· ·9 99 9999 exo/endo-(3-fluorbenzyl)-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-benzo[l, 3]dioxol-5-ylmethyl-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(rac)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden -5-yl)amin, exo/endo- ( + ) - (3-methoxybenzyl).- (oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, exo/endo-(dekahydro-1,4-methanonaftalen-2-yl)-(3-methoxybenzyl) amin, exo/endo-(-)-(3-methoxybenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin a exo/endo-(3,5-difluorbenzyl)-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin vzorce I nebo Ia podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    a) sloučenina vzorce II nebo Ha se v přítomnosti vhodného redukčního činidla a pokud možno také Lewisovy kyseliny podrobí reakci se sloučeninou vzorce III, čímž vzniknou přímo sloučeniny vzorce I nebo Ia,
    R1 (III)
    00 0000
    0 0 »0 0* ► 0 0 > 0 0 00
    -720* přičemž Sl, S2, B, Rl, R2, R3, R4 a R5 mají výšeuvedený význam, zatímco nezávisle na sobě A' je vazba nebo (C1-C3) -alkylová skupina a A je atom vodíku nebo (C1-C3)-alkylová skupina, a A' a A společně s atomem uhlíku karbonylové skupiny representují tolik atomů uhlíku jako A;
    nebo
    b) ze sloučenin vzorce II nebo vzorce IV nebo IVa
    Ha a III získaný meziprodukt přičemž když Sl je (C1-C4)-alkylová skupina, vznikne oniový atom dusíku, ke kterému je přiřazen protiion, jako například chloridový nebo tosylátový ion, se izoluje a pak se pomocí vhodných redukčních činidel převede na sloučeniny vzorce I nebo Ia, nebo
    c) sloučenina vzorce II nebo Ha se podrobí reakci s alkylačním činidlem vzorce V kde U je nukleofilně substituovatelná skupina - jako je atom chloru, bromu a jodu nebo mesylát, tosylát nebo triflát - a ostatní zbytky mají výšeuvedený význam, avšak zde atomu uhlíku karbonylové skupiny odpovídá atom uhlíku, který je vázán na U,
    -73·· fefefefe * ♦ • fefe fe · · fe· fefe*· s výhodou v přítomnosti nenukleofilních bází jako je diisopropylethylamin, nebo
    d) amidy karboxylových kyselin vzorce VI nebo Via kde A* je vazba nebo (C1-C3)-alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše, se redukují na odpovídající aminy;
    nebo
    e) sloučeniny vzorce I nebo Ia, kde Sl je volný elektronový pár a S2 je atom vodíku, se monoalkylují nebo dialkylují alkylačními činidly vzorce VII
    S* - U (VII), kde S* je (C1-C4)-alkylová skupina a U má výšeuvedený význam, čímž vznikají terciární aminy nebo kvarterní amoniové soli;
    nebo
    f) dicyklopentadienylplatinový komplex vzorce VIII (VIII)
    -74se podrobí reakci s aminy typu vzorce ·« 4444 *4 «« 44 44 ·« 4 «44 4444
    44 4 4 · 444 44 4
    444 4444 4*4 *4 4 44 44 444444
    IX (IX) kde Sl, S2, Rl, R2, R3, R4 a R5 mají výšeuvedený význam, přičemž nezávisle na sobě A' je vazba nebo (C1-C3)-alkylová skupina a A” je atom vodíku nebo (C1-C3) -alkylová skupina a A' a A” společně s atomem uhlíku, na který je vázán atom dusíku, reprezentují tolik atomů uhlíku jako A, načež se vzniklý meziprodukt redukuje na sloučeniny vzorce I;
    a připravené sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo trifluoracetát.
  7. 7. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch motoriky dýchání.
  8. 8. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch dýchání, zvláště spánkem podmíněných poruch dýchání jako jsou zástavy dechu ve spánku.
  9. 9. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi chrápání.
  10. 10. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi akutních a
    0* 0*4 0
    -750* ·· 40 00 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 94 4 0 0 0 0 0 0 0 ♦
    4 · · 00 40 000 0 ·
    400 4444 040
    04 4 04 04 049044 chronických onemocnění ledvin, zvláště akutního selhání ledvin a chronického selhání ledvin.
  11. 11. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch funkce střev.
  12. 12. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch žlučové funkce.
  13. 13. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischémických stavů periferní a centrální nervové soustavy a mrtvice.
  14. 14. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischémických stavů periferních orgánů a končetin.
  15. 15. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii šokových stavů.
  16. 16. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro použití při chirurgických zákrocích a transplantaci orgánů.
  17. 17. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické zákroky.
    99 9944
    -7694 «« ·· »·
    9 4 4 4 4 4 4 4 4 9
    4 4 · ·*··· 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 94 4 4 44 944 4
  18. 18. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii onemocnění, při kterých primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk.
  19. 19. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch metabolizmu tuků.
  20. 20. Použití sloučeniny I nebo Ia podle nároku 1 k přípravě léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ektoparazitární inváze.
  21. 21. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny I nebo Ia podle jednoho nebo několika nároků 1 až 5.
CZ20022006A 1999-12-14 2000-12-01 Substituované norbornylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva nebo diagnostika CZ20022006A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19960204A DE19960204A1 (de) 1999-12-14 1999-12-14 Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022006A3 true CZ20022006A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=7932583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022006A CZ20022006A3 (cs) 1999-12-14 2000-12-01 Substituované norbornylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva nebo diagnostika

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6825231B2 (cs)
EP (1) EP1255724B1 (cs)
JP (1) JP2003517033A (cs)
KR (1) KR20030004308A (cs)
CN (1) CN1210251C (cs)
AR (1) AR032434A1 (cs)
AT (1) ATE338022T1 (cs)
AU (1) AU778888B2 (cs)
BR (1) BR0016360A (cs)
CA (1) CA2394130A1 (cs)
CZ (1) CZ20022006A3 (cs)
DE (2) DE19960204A1 (cs)
EE (1) EE200200292A (cs)
HK (1) HK1049655B (cs)
HR (1) HRP20020517A2 (cs)
HU (1) HUP0204360A3 (cs)
IL (1) IL150228A0 (cs)
MX (1) MXPA02003763A (cs)
NO (1) NO20022801L (cs)
NZ (1) NZ519511A (cs)
PL (1) PL356235A1 (cs)
RU (1) RU2260584C2 (cs)
SK (1) SK8202002A3 (cs)
WO (1) WO2001044164A1 (cs)
YU (1) YU30302A (cs)
ZA (1) ZA200204663B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10063294A1 (de) 2000-12-19 2002-07-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10156617A1 (de) 2001-11-17 2003-05-28 Biosphings Ag Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus
US20030187045A1 (en) * 2001-12-21 2003-10-02 Uwe Heinelt Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
DE10224892A1 (de) * 2002-06-04 2003-12-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) * 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005001411A1 (de) 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
ATE479679T1 (de) * 2007-06-28 2010-09-15 Sanofi Aventis Us Llc Verfahren zur herstellung von n-(2-chlor-4-methyl-3-thienyl)-1h-benzimidazol- 2-amin hydrochlorid und zwischenprodukte dafür
BRPI0918502A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Sanofi Aventis aminoindanos substituídos e análogos dos mesmos, e o uso farmacêutico dos mesmos
DE102009030291A1 (de) * 2009-06-24 2011-01-05 Cu Chemie Uetikon Gmbh Enantiomerenreine tricyclische Verbindung und Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen
WO2015023454A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Colormatrix Holdings, Inc. Liquid pigment dispersions
WO2023249027A1 (ja) * 2022-06-20 2023-12-28 三菱ケミカル株式会社 第４級アンモニウム塩、有機構造規定剤、第４級アンモニウム塩の製造方法、ｃｏｎ型ゼオライト、ｃｏｎ型ゼオライトの製造方法、触媒および低級オレフィンの製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2403138A1 (de) * 1974-01-23 1975-07-31 Hoechst Ag Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5157034A (en) * 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
ES2089600T3 (es) * 1992-02-15 1996-10-01 Hoechst Ag Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas.
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5792635A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
DE19633966A1 (de) * 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
PL356235A1 (en) 2004-06-28
ATE338022T1 (de) 2006-09-15
HUP0204360A2 (en) 2003-05-28
AU778888B2 (en) 2004-12-23
AU1525401A (en) 2001-06-25
DE19960204A1 (de) 2001-06-28
NO20022801D0 (no) 2002-06-12
IL150228A0 (en) 2002-12-01
WO2001044164A1 (de) 2001-06-21
NZ519511A (en) 2004-08-27
YU30302A (sh) 2005-06-10
DE50013410D1 (de) 2006-10-12
CN1379756A (zh) 2002-11-13
RU2260584C2 (ru) 2005-09-20
JP2003517033A (ja) 2003-05-20
SK8202002A3 (en) 2002-10-08
EP1255724A1 (de) 2002-11-13
US20010023257A1 (en) 2001-09-20
CA2394130A1 (en) 2001-06-21
RU2002118700A (ru) 2004-01-20
CN1210251C (zh) 2005-07-13
EE200200292A (et) 2003-08-15
US6825231B2 (en) 2004-11-30
HK1049655B (zh) 2005-10-14
HUP0204360A3 (en) 2005-04-28
HRP20020517A2 (en) 2004-08-31
AR032434A1 (es) 2003-11-12
ZA200204663B (en) 2003-09-29
HK1049655A1 (en) 2003-05-23
KR20030004308A (ko) 2003-01-14
MXPA02003763A (es) 2002-09-30
NO20022801L (no) 2002-08-09
EP1255724B1 (de) 2006-08-30
BR0016360A (pt) 2002-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113534B (fi) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi
CZ20022006A3 (cs) Substituované norbornylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva nebo diagnostika
JP3978135B2 (ja) 置換アントラニル酸
JP4281993B2 (ja) 置換されたヘテロ環−ノルボルニルアミノ誘導体、その製造法、その医薬品または診断剤としての使用、およびそれを含有する医薬品
SK6822003A3 (en) Substituted 2-anilino-benzimidazoles and the use thereof as NHE-inhibitors
US20080275098A1 (en) Novel substituted 2-aminoimidazoles, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid
SK62996A3 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them
JPH0931045A (ja) ４−フルオロアルキル−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
FI65425C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kvaternaert ammoniumsalt av fenylalkylamin
FI85138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
SK282628B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
TW400320B (en) A benzoylguanidine compound having Na&lt;+&gt;/H&lt;+&gt; exchanger inhibitory activity, its preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same
JP4571803B2 (ja) 置換されたイミダゾリジン、その製造方法、その医薬又は診断薬としての使用、及び、置換されたイミダゾリジンを含有する医薬
SI9500281A (en) Fluoro-alkyl/alkenyl substituted benzoylguanidines,process for their preparation, their use as a medicine or diagnostic agent and also a medicine containing them
BG100218A (bg) Енантиомери на 4-(5-флуоро-2,3-дихидро-1н-инден-2-ил)- 1н-имидазол
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
JPH09328462A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HU191313B (en) Process for preparing compounds with inotropic activity