CZ20022110A3 - Peptidové beta-rotující mimetické sloučeniny a způsob jejich přípravy - Google Patents
Peptidové beta-rotující mimetické sloučeniny a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022110A3 CZ20022110A3 CZ20022110A CZ20022110A CZ20022110A3 CZ 20022110 A3 CZ20022110 A3 CZ 20022110A3 CZ 20022110 A CZ20022110 A CZ 20022110A CZ 20022110 A CZ20022110 A CZ 20022110A CZ 20022110 A3 CZ20022110 A3 CZ 20022110A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- heteroatoms
- product
- atoms
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- -1 hydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 47
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005990 Petasis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFPVZPNLMJDJFB-LBPRGKRZSA-N (3s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 HFPVZPNLMJDJFB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 3-[(1r,3s,5s,8r,9s,10r,11r,13r,14s,17r)-1,5,11,14-tetrahydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 0.000 description 1
- HYHUZUGRRHSWSD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-1-amine;phenylboronic acid Chemical compound CC(C)CCN.OB(O)C1=CC=CC=C1 HYHUZUGRRHSWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- FBVSXKMMQOZUNU-NSHDSACASA-N N2,N6-Bis{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}lysine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C FBVSXKMMQOZUNU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JKZWPSHYNAEPAA-UHFFFAOYSA-N cyanocarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC#N JKZWPSHYNAEPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010099 solid forming Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
- C07K1/047—Simultaneous synthesis of different peptide species; Peptide libraries
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká nových peptidových β-rotujících mimetických sloučenin a způsobů jejich přípravy.
Odkaz
Tato přihláška nárokuje prioritu podle Title 35, United States Code 119(e) from Provisional Application Seriál No. 60/172 823, filed December21, 1999.
Dosavadní stav techniky
V peptidech patří β-rotace do množiny reverzní rotace, což je běžná charakteristika biologicky aktivních peptidů a proteinů. Všeobecně se usuzuje, že působí jako molekulárně identifikovatelné místo pro mnoho biologických procesů. Specifické druhy β-rotací se klasifikují podle jejich geometrie.
β-rotace je definována jako jakákoliv tetrapeptidová sekvence s intramolekulárně H-vázaným kruhem o 10 článcích, ve které se vzdálenost mezi Ca' a Ca l+3 pohybuje v intervalu 0,4 až 0,7 nm (4 až 7 Á).
i+1
Obrázek 1
V závislosti na φ2, ψ2, <j>3 a ψ3 existuje mnoho typů β-rotujících struktur popsaných v literatuře (viz. Gillespie et al., Conformational Analysis of Dipeptide Mimetics, Biopoly, Vol. 43, (1997), pp. 191-217, dále Venkatachalam, Biopolymers, Vol. 6, (1968), pp. 1425-36).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou mimetika pro β-rotující peptidy. Takovéto sloučeniny jsou vhodné jako sondy pro studium dějů molekulární identifikace, mezi které patří inhibice enzymů, vzájemné interakce mezi buňkami a interakce mezi buňkou a matrixem. Jedním z fyzikálních důsledků takovýchto strukturních zábran u sloučenin tohoto vynálezu je omezení množství dostupných strukturních stavů molekul, což vede k lepšímu definování bioaktivní struktury odpovídajících aktivních peptidů.
Informace týkající se β-rotujících peptidů a mimetických sloučenin lze také nalézt například v následujících odkazech: Balí et al., β-Turn Topography, Tetrahedron, Vol. 49, No. 17 (1993), pp. 3467-3478, dále Kahn, Peptide Secondary Structure Mimetics: Recent Advances and Future Challenges, SYNLETT, (Nov. 1993), pp. 821-826, dále Hanessian et al., Design and Synthesis of Conformationally Constrained Amino Acids as Versatile Scaffolds and Peptide Mimetics .Tetrahedron, Vol. 53, No. 38 (1997), pp. 12789-12854.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,
o • · • ·' ·
9 9 kde
a) R1 je vodík nebo alkyl a R2 se vybere ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl, heterocyklyl, karboxy skupinu a její estery a amidy nebo jsou R1 a R2 spojeny a dohromady tvoří alkylen nebo heteroalkylen,
b) R4 se vybere ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl a α,β-nenasycený konjugovaný aryl nebo heteroaryl,
c) R5 se vybere ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl a heterocyklyl a dále jejich optický izomer, diasteromer nebo enantiomer a dále jejich sůl, hydrát, ester, amid nebo imid.
Vynález se také týká sérií (knihoven) takovýchto sloučenin a způsobů přípravy sloučenin tohoto vynálezu a způsobů přípravy sérií.
Detailní popis vynálezu
Není-li specifikováno jinak, termín „alkyl“ znamená uhlovodíkový řetězec, který je rozvětvený, lineární nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený (ale není aromatický), substituovaný nebo nesubstituovaný. Termín „alkyl“ lze použít samostatně nebo jako součást jiného slova, kde je to případně zkráceno na „alk“ (např. alkoxy, alkylacyl). Výhodný lineární alkyl obsahuje jeden až dvacet atomů uhlíku, výhodněji jeden až deset atomů uhlíku, ještě výhodněji jeden až šest atomů uhlíku, ještě výhodněji jeden až čtyři atomy uhlíku, nejvýhodněji je to methyl nebo ethyl. Výhodný cyklický a rozvětvený alkyl obsahuje tři až dvacet atomů uhlíku, výhodněji tři až deset atomů uhlíku, ještě výhodněji tři až sedm atomů uhlíku, ještě výhodněji tři až pět atomů uhlíku. Výhodný cyklický alkyl obsahuje jeden uhlovodíkový kruh, případně dva, tři nebo více kondenzovaných nebo spirocyklických uhlovodíkových kruhů. Výhodné nenasycené alkyly obsahují jednu až tři dvojné nebo trojné vazby, výhodně dvojné vazby, výhodnější jsou dále mono-nenasycené alkyly s jednou dvojnou vazbou. Ještě výhodnější jsou nasycené alkyly. Nasycený alkyl je zde označován jako „alkanyl“. Nenasycený alkyl s jednou nebo více dvojnými vazbami (ne s trojnými vazbami) je zde označován jako „alkenyl“. Mezi výhodné substituenty patří halogen, alkyl, aryl, heterocykl, dále hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino a arylamino skupina, dále ·· · r ·' · • · · a amid, alkylamid, arylamid, formyl, alkylacyl, arylacyl, karboxy skupina a její alkyl a aryl estery a amidy a dále nitro a kyano skupina. Výhodné jsou také nesubstituované alkyly.
Termín heteroatom znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry.
Termín alkylen znamená alkyl, který spojuje dvě jiné skupiny, termín „heteroalkylen“ znamená alkylen s jedním nebo více heteroatomy ve spojovacím řetězci.
Není-li specifikováno jinak, termín „aryl“ znamená aromatický uhlovodíkový kruh (nebo kondenzované kruhy), který je substituovaný nebo nesubstituovaný. Termín „aryl“ lze použít samostatně nebo jako součást jiného slova (např. aryloxy, arylacyl). Výhodný aryl obsahuje šest až čtrnáct, výhodně až deset atomů uhlíku v aromatickém kruhu (kruzích) a celkově šest až dvacet, výhodně až dvanáct atomů uhlíku. Výhodný aryl je fenyl nebo naftyl, nejvýhodněji fenyl. Mezi výhodné substituenty patří halogen, alkyl, aryl, heterocykl, dále hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino a arylamino skupina, dále amid, alkylamid, arylamid, formyl, alkylacyl, arylacyl, karboxy skupina a její alkyl a aryl estery a amidy a dále nitro a kyano skupina. Výhodné jsou také nesubstituované aryly.
Není-li specifikováno jinak termín „heterocykl“ nebo „heterocyklýl“ znamená nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklický uhlovodíkový kruh (nebo kondenzované kruhy) s jedním nebo více heteroatomy v uhlovodíkovém kruhu (kruzích). Výhodné heterocykly obsahují jeden až šest heteroatomů v kruhu (kruzích), výhodněji jeden nebo dva nebo tři heteroatomy v kruhu (kruzích). Výhodné heterocykly obsahují tři až čtrnáct, výhodně až deset atomů uhlíku plus heteroatomů v kruhu (kruzích), výhodněji tři až sedm, ještě výhodněji pět nebo šest atomů uhlíku plus heteroatomů v kruhu (kruzích), a dále celkově obsahuje tři až dvacet atomů uhlíku plus heteroatomů, výhodněji tři až deset, ještě výhodněji pět nebo šest atomů uhlíku plus heteroatomů. Výhodné heterocykly obsahují jeden kruh, případně dva, tři nebo více kondenzovaných nebo spirocyklických kruhů. Výhodnější heterocykly obsahují jeden kruh tvořený 5 nebo 6 atomy uhlíku plus heteroatomy, z nichž maximálně tři jsou ·· • · · • ·. · · · · heteroatomy, z nichž dále maximálně dva jsou O a S. Ještě výhodnější jsou takové heterocykly, které jsou tvořené kruhem obsahujícím 5 nebo 6 atomů, z nichž jeden nebo dva atomy jsou O nebo S a zbylé jsou C, nebo z nichž jeden, dva nebo tři atomy jsou N a zbylé jsou C. Takovéto výhodné heterocykly, které jsou tvořené kruhem obsahujícím 5 nebo 6 atomů, jsou výhodně nasycené, nenasycené s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami nebo aromatické. Takovéto heterocykly, které jsou tvořené kruhem obsahujícím 5 nebo 6 atomů, jsou výhodně jednotlivé nebo dále kondenzované s uhlovodíkovými kruhy, které jsou tvořené 3 až 6 atomy, a které jsou nasycené, nenasycené s jednou dvojnou vazbou nebo aromatické (fenyl), nebo dále kondenzované s jinými heterocykly, které jsou tvořené kruhem obsahujícím 5 nebo 6 atomů. Heterocykly jsou nesubstituované nebo substituované. Mezi výhodné substituenty patří ty, které jsou uvedeny u definice alkylu.
Není-li specifikováno jinak termín „heteroaryl“ znamená aromatický heterocykl.
Sloučeniny tohoto vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
V obecném vzorci I je R1 vodík nebo alkyl. R1 je výhodně alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 2 atomy uhlíku. R1 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, přičemž mezi výhodné substituenty patří aryl, heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; dále ·· • · · · · « · · ft · · · · mezi výhodnější substituenty patří fenyl, naftyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále heterocyklyl se dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy. R1 je výhodněji vodík.
V obecném vzorci I se R2 vybere ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl, heterocyklyl, karboxy skupinu a její estery a amidy. R2 je výhodně alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, ještě výhodněji 1 až 2 atomy uhlíku. R2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, přičemž mezi výhodné substituenty patří aryl, heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, dále halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; dále mezi výhodnější substituenty patří fenyl, naftyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále heterocyklyl se dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy, dále hydroxy, CrC6 alkoxy, fenoxy, thio, CrC6 alkylthio, fenylthio skupina, karboxy skupina a její C1-C6 estery a amidy. Aryl R2 je výhodně fenyl nebo naftyl, výhodněji fenyl. R2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, aryl, heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, dále halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty patří CrC6 alkyl. R2 je výhodně heterocykl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále heterocyklyl se dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy. Heterocykl R2 je výhodněji heteroaryl. R2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný heterocykl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, aryl, heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, dále halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty patří C-i-C6 alkyl, fenyl, naftyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále heterocyklyl se dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy.
• · . ·· • · · » · · · ··· ·· ··
R2 se výhodně vybere ze skupiny obsahující známé vedlejší řetězce α-aminokyselin, především těch α-aminokyselin, které se obvykle vyskytují v přírodě.
V obecném vzorci I jsou R1 a R2 případně spojené a takovéto R1/R2 spojení tvoří alkylen nebo heteroalkylen. R1/R2 je výhodně alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku, ještě výhodněji 3 nebo 4 atomy uhlíku. R1/R2 je výhodně heteroalkylen obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, ještě výhodněji 2 nebo 3 atomy uhlíku a dále výhodně 1 až 3 heteroatomy, výhodněji 1 nebo 2 heteroatomy, ještě výhodněji 1 heteroatom. R1/R2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný alkylen a heteroalkylen, přičemž mezi výhodné substituenty atomu uhlíku patří alkyl, aryl, heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; dále mezi výhodnější substituenty atomu uhlíku patří hydroxy, Ο-ι-Οβ alkoxy, fenoxy, thio, Ci-C6 alkylthio a fenylthio skupina, karboxy skupina a její C-i-C6 estery a amidy, mezi výhodné substituenty atomu dusíku dále patří Ci-C6 alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný).
V obecném vzorci I se R4 vybere ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl a α,β-nenasycený konjugovaný aryl nebo heteroaryl. Aryl R4 je výhodně fenyl nebo naftyl, výhodněji fenyl. R4 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, aryl, dále alkoxy, aryloxy, alkylthio a arylthio skupina, dále halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty dále patří Ci-C6 alkyl, fenyl, C1-C6 alkoxy skupina a halogen. R4 je výhodně heteroaryl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy. R4 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, aryl, dále alkoxy, aryloxy, alkylthio a arylthio skupina, dále halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty dále patří C1-C6 alkyl, fenyl, CrC6 alkoxy skupina a halogen. Konjugovaný aryl a heteroaryl R4 je výhodně styryl. R4 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný konjugovaný aryl a hetroaryl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, dále alkoxy, aryloxy, alkylthio * · a arylthio skupina, dále halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty dále patří C-1-C6 alkyl, fenyl, Ci-C6 alkoxy skupina a halogen.
V obecném vzorci I se R5 vybere ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl a heterocyklyl. R5 je výhodně alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, ještě výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku. R5 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, aryl, > heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, dále formyl, alkylacyl, arylacyl, halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty dále patří fenyl, naftyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy. Aryl R5 je výhodně fenyl nebo naftyl, výhodněji fenyl. R5 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, aryl, heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, dále formyl, alkylacyl, arylacyl, halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxy skupina a její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty dále patří C1-C6 alkyl, fenyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy. R5 je výhodně heterocykl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy. Heterocykl R5 je výhodněji heteroaryl. R5 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný heterocykl, přičemž mezi výhodné substituenty patří alkyl, aryl, heterocyklyl, dále amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy, > aryloxy, thio, alkylthio a arylthio skupina, dále formyl, alkylacyl, arylacyl, halogen, dále nitro a kyano skupina, karboxyamidová skupina její estery a amidy; mezi výhodnější substituenty dále patří C1-C6 alkyl, fenyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy.
Tento vynález se týká optických izomerů, diasteromerů a enantiomerů sloučenin obecného vzorce I. Tento vynález se týká solí, hydrátů, esterů, amidů a imidů takovýchto sloučenin.
Termín „sůl“ znamená kationaktivní sůl vytvořenou na jakékoliv kyselé skupině (např. karboxy skupině) nebo anionaktivní sůl vytvořenou na jakékoliv zásadité skupině (např. amino skupině) ve sloučenině obecného vzorce I. Je známo mnoho solí. Mezi výhodné kationaktivní soli patří soli alkalických kovů, například sodné nebo draselné, dále soli kovů alkalických zemin, například hořečnaté a vápenaté a dále organické soli, například amoniové. Mezi výhodné anionaktivní soli patří halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty, apod. Soli vzniklé adicí případně poskytují optické centrum, které tam předtím nebylo.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich soli případně obsahují jedno nebo více chirálních center. Tento vynález se týká všech optických izomerů sloučeniny obecného vzorce I a jejích solí včetně diasteromerů a enatiomerů.
Vynález se také týká sérií sloučenin obecného vzorce I. Takovéto série jsou případně směsi sloučenin obecného vzorce I nebo sbírky individuálních sloučenin obecného vzorce I.
4 4 · · • · ·· · • · · · · · • » · · ·
4· ·»
Způsoby přípravy sloučenin
Dále se tento vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I (produkt 2) jak je obecně zobrazeno na obrázku 2.
Obrázek 2
Používá se ortogonálně chráněná, na pryskyřici navázaná kyselina piperazinová. Reakce, při které dochází k sejmutí chránící skupiny, je následována funkcionalizací β-dusíkového atomu prostřednictvím Petasisovi reakce. Následně vytvořená amidová vazba vede k požadované inkluzi R4 a R5 substituentů. Odblokováním α-dusíku, které je následováno spojením Boc-N-chráněné (Boc - butoxykarbonyl) a-aminokyseliny, sejmutím chránící skupiny a cyklizativním štěpením, dojde ke včlenění substituentů R2 a R1, což vede ke vzniku bicyklického produktu 2.
V kroku a reaguje hydroxymethylpolystyrenová pryskyřice s N-chráněnou kyselinou piperazinovou (3), což vede k jejímu navázání na pryskyřici. Tato reakce se výhodně provádí v rozpouštědle tetrahydrofuranu (THF), po nabobtnání pryskyřice
·<
• ». ·' *' • * * • · ♦ • . · ♦' • ·, ···· v dichlormethanu (DCM), v přítomnosti trifenylfosfinu (Ph3P) a diethylazodikarboxylátu (DEAD), které působí jako činidla Mitsunobu reakce. Pryskyřicový produkt se výhodně přefiltruje a několikrát promyje použitím jednoho nebo více THF, DCM a methanolu (MeOH), čímž se produkt vyčistí.
V kroku b se chránící skupina odstraní z β-dusíku kyseliny piperazinové navázané na pryskyřici za vzniku produktu 4. Tohoto se výhodně dosáhne použitím roztoku kyseliny trifluoroctové (TFA) a DCM, výhodně 40% TFA, výhodně po nabobtnání reagující pryskyřicové složky v DCM. Pryskyřicový produkt se výhodně přefiltruje a několikrát promyje použitím DCM a/nebo MeOH, zneutralizuje se a pro vyčištění se opět přefiltruje a promyje.
V kroku c reaguje piperazinový ester pryskyřice 4 s kyselinou R4-boronovou a kyselinou glyoxylovou. Tato reakce se výhodně provádí v roztoku DCM, výhodně po nabobtnání reagující pryskyřicové složky v DCM. Pryskyřicový produkt se výhodně přefiltruje a několikrát promyje použitím DCM a MeOH, což vede k jeho vyčištění. Tento reakční krok a čištění se výhodně opakují pro zvýšení výtěžku požadovaného produktu.
V kroku d reaguje pryskyřicový produkt z kroku c s aminem R5-NH2. Dříve než proběhne adice aminu v tomto kroku, nechá se reagující pryskyřicová složka výhodně nabobtnat v dimethylformamidu (DMF), smísí se s hydroxybenzotriazolem (HOBt), který působí jako aktivační činidlo, následně se smísí s diisopropyl-karbodiimidem (DIC), který působí jako spojovací činidlo a dále se přefiltruje a promyje DMF. Po proběhnutí reakce s aminem se pryskyřicový produkt výhodně přefiltruje a promyje DMF.
V kroku e se pryskyřicový produkt z kroku d smísí s piperidinem, který působí jako činidlo pro sejmutí chránící skupiny. Tento krok se výhodně provádí v roztoku piperidinu v DMF s obsahem 15 až 30% piperidinu. Výsledný pryskyřicový produkt 5 se výhodně přefiltruje a několikrát promyje DMF. Tento krok se výhodně opakuje pro zvýšení výtěžku požadovaného produktu.
• 0
V kroku f reaguje pryskyřicový produkt 5 s N-chráněnou a-aminokyselinou. Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorofosforečnanu (PyBOP), který působí jako spojovací činidlo a poté v přítomnosti zásady diisopropylethylaminu (DiPEA). Dříve než se přidá aminokyselina, nechá se reagující pryskyřicová složka výhodně nabobtnat v DMF. Pryskyřicový produkt se výhodně přefiltruje a několikrát promyje DMF. Tento krok se výhodně opakuje.
V kroku g se odstraní chránící skupina α-aminokyseliny z kroku f. Toto je výhodné provést použitím roztoku TFA v DCM, výhodně 25% TFA. Pryskyřicový produkt se výhodně přefiltruje a několikrát promyje DMF a MeOH.
V kroku h se pryskyřicový produkt z kroku g odštěpí od pryskyřice a zacyklí se za vzniku produktu 2. Tento krok se výhodně provádí v roztoku 5 až 20% kyseliny octové (AcOH) v isopropanolu (iPrOH) při zvýšené teplotě 30 až 80 °C po dobu 20 až 80 h. Rozštěpená pryskyřice se přefiltruje a několikrát promyje výhodně použitím MeOH. Filtrát a zbytky z promývání se výhodně smísí, zakoncentrují se a vysuší, což vede ke vzniku produktů 2 v pevném stavu. Produkt v pevném stavu se výhodně čistí pomocí opakovaného odpařování s chloroformem a poté sušením ve vakuu.
♦
Příklady provedení vynálezu
V následujících rámec vynálezu neomezujících příkladech jsou detailněji popsány způsoby přípravy sloučenin tohoto vynálezu.
Příklad 1
a) Hydroxymethylpolystyrenová pryskyřice (1,0 g, 1,44 mmol/g, Advanced Chemtech) se nechá nabobtnat v bezvodém DCM (6 ml). V této suspenzi se rozpustí Ph3P (1,13 g, 4,32 mmol) a heterogenní reakce se pomocí dusíku ochladí na 0 °C. K této jemně rozmíchané suspenzi se po dobu 30 minut přidává THF (30 ml) roztok N-Fmoc-Np-Boc-2-karboxy-piperazinu 3 (Fmoc - fluorenylmethyloxycarbonyl, Np - nitropiperonyl) (1,95 g, 4,32 mmol) a DEAD (751 ml, 4,32 mmol). Směs se míchá po dobu 72 h, po uplynutí této doby se pryskyřice přefiltruje a promyje THF (3x), DCM (3x), MeOH (3x) a poté se několikanásobně, postupně a střídavě promyje DCM a MeOH (standardním způsobem).
b) Piperazinový ester pryskyřice z kroku a (1,4 g) se nechá nabobtnat v DCM, přefiltruje se a po dobu 1 h se čistí 40% roztokem TFA v DCM. Pryskyřice se přefiltruje a promyje DCM (3x), MeOH (3x) a poté střídavě DCM/MEOH jak je uvedeno v kroku (a). Na pryskyřici navázaný amin TFA se poté neutralizuje 10% roztokem DiPEA v DCM a znovu se promyje standardním způsobem.
c) Ester pryskyřice 4 z kroku b se nechá nabobtnat v DCM (10 ml) a přidá se kyselina glyoxylová (265 g, 2,88 mmol) a kyselina boronová (2,88 mmol) jako roztok v MeOH (15 ml). Výsledná suspenze se před filtrací pryskyřice a před promytím MeOH (3x) míchá po dobu 5 h. Výše popsaná procedura se opakuje po dobu 16 h a po jejím uplynutí se pryskyřice opět přefiltruje a promyje standardním způsobem.
d) Ester pryskyřice z kroku c se nechá nabobtnat v DMF (5 ml) a přidá se HOBt (1,10 g, 7,2 mmol) a poté DIC (907 mg, 7,2 mmol). Směs se míchá po dobu 3 h a po uplynutí této doby se pryskyřice přefiltruje a promyje DMF (4x). Pryskyřice
• · • · • · · <
se nechá znovu nabobtnat v DMF (10 ml) a ktéto suspenzi se přidá amin (7,2 mmol). Směs se míchá po dobu 15 h. Pryskyřice se přefiltruje a promyje DMF (3x) a dále se promyje standardním způsobem.
e) Ester pryskyřice z kroku d se čistí 25% piperidinem v DMF po dobu 20 min. Pryskyřice se před opakováním přefiltruje a promyje DMF (2x). Pryskyřicový produkt se přefiltruje a promyje standardním způsobem.
f) Pryskyřicový produkt 5 z kroku e se nechá nabobtnat v DMF. Přidá se Boc-a-aminokyselina (Boc-AA) (7,2 mmol), PyBOP (3,74 g, 7,2 mmol) a poté DiPEA(1,1 g, 8,64 mmol). Směs se míchá po dobu 5 h, přefiltruje se a promyje se DMF (3x) standardním způsobem.
g) Pryskyřicový produkt z kroku f se čistí 25% TFA/DCM po dobu 1 h. Pryskyřice se přefiltruje a promyje.
h) Pryskyřicový produkt z kroku g se smísí s10% AcOH v iPrOH a po dobu 16 h se udržuje při teplotě 50 °C. Pryskyřice se přefiltruje a několikrát promyje MeOH. Filtrát a zbytky z promývání se smísí a zakoncentrují se za vzniku téměř bílého produktu v pevném stavu. Produkt v pevném stavu se několikrát odpaří s chloroformem a poté se suší ve vakuu po dobu 15 h.
s
Příklad 2 až 7
V následujících rámec vynálezu neomezujících příkladech se sloučeniny připraví způsobem uvedeným v Příkladě 1 použitím níže uvedených derivátů kyseliny boronové, aminu a Boc-a-aminokyseliny namísto původních.
• · *« fe» ·· » ♦ · · * · Λ • fe «· · · ·· • · · · · fe · • fefe · · ·
Bfe«· ♦· *· ·♦ • fe ·· • · fe • · ♦ • · · • · ·
| Příklad | Kyselina boronová | Amin | Aminokyselina | Produkt |
| 2 | kyselina fenylboronová | isoamylamin | Boc-Asp (O-tBu)-OH | 2a |
| 3 | kyselina 2-thiofenboronová | mono-Boc-butyl- -1,4-diamin | Boc-Lys (Boc)-OH | 2b |
| 4 | kyselina benzothiofen- -2-boronová | 4-aminomethyl- -pyridin | Boc-Tic-OH | 2c |
| 5 | kyselina 4-fluorboronová | fenethylamin | Boc-Phe-OH | 2d |
| 6 | kyselina 2-furylboronová | benzylamin | Boc-Phe-OH | 2e |
| 7 | kyselina 2-naftylboronová | anilin | Boc-Hyp (OBn)-OH | 2f |
(Asp - kyselina asparagová) (tBu - terč. butyl) (Lys - lysin) (Tic - kyselina tetrahydroisochinolin-3-karboxylová) (Phe - fenylalanin) (Hyp - 4-hydroxyprolin) (OBn - alkaloid ouabain)
Výše popsané způsoby příprav sloučenin tohoto vynálezu se provádějí použitím pryskyřice podporující vznik pevné látky. To umožňuje reakci, separací a čištění meziproduktů a koncového produktu automatizovat. Série sloučenin obecného vzorce I se snadno připraví použitím způsobů příprav podle tohoto vynálezu. Automatizace přípravy takovýchto sérií se dosáhne použitím zařízení známého mezi odbornou veřejností. Takovéto zařízení lze použít pro přípravu sérií, což jsou směsi sloučenin obecného vzorce I nebo sbírky individuálních sloučenin obecného vzorce I, kde každá je v izolované komůrce.
»444 ··
4» ··
4· ♦
4 4
4 4 4
4*4
4444
Ačkoliv byla popsána jednotlivá provedení tohoto vynálezu, odborné veřejnosti je zřejmé, že je lze provést s různými změnami a modifikacemi bez odchýlení od duchu a rámce tohoto vynálezu. Všechny takovéto modifikace, které nevybočují z rámce tohoto vynálezu, jsou zahrnuty v následujících nárocích.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako sondy pro studium dějů molekulární identifikace.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I, kde (a) R1 je vodík nebo alkyl a R2 je vybrané ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl, heterocyklyl, karboxy skupinu a její estery a amidy, nebo jsou R1 a R2 případně spojené a tvoří dohromady alkylen nebo heteroalkylen, (b) R4 je vybrané ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl a α,β-nenasycený konjugovaný aryl nebo heteroaryl, (c) R5 je vybrané ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl a heterocyklyl, a dále jejich optický izomer, diasteromer nebo enantiomer, dále jejich sůl, hydrát, ester, amid nebo imid.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde (a) R1 je vodík nebo C1-C12 alkyl a R2 je vybrané ze skupiny obsahující vodík, CrCs alkyl, fenyl, naftyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy, nebo jsou R1 a R2 spojené a dohromady tvoří C1-C6 alkylen nebo heteroalkylen s 1 až 5 atomy uhlíku a s 1 až 3 heteroatomy, (b) R4 je vybrané ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, styryl a hetroaryl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dále dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy, • · (c) R5 je vybrané ze skupiny obsahující vodík, CrCio alkyl, fenyl, naftyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo dvěma kondenzovanými kruhy tvořenými 8 až 10 atomy, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde (a) R1 je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Ο-ι-Οβ alkyl a R2 je vybrané ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný C1-C4 alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, nebo jsou R1 a R2 spojené a dohromady tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný C1-C4 alkylen nebo dále nesubstituovaný nebo substituovaný C1-C4 heteroalkylen obsahující také jeden nebo dva heteroatomy, (b) R4 je vybrané ze skupiny obsahující nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný styryl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, (c) R5 je vybrané ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný C1-C4 alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde (a) substituenty alkylu R1 jsou fenyl nebo heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, (b) substituenty alkylu R2 jsou vybrané ze skupiny obsahující fenyl, heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, dále hydroxy, C-i-C6 alkoxy, fenoxy, thio, C1-C6 alkylthio a fenylthio skupinu, karboxy skupinu a její CrC6 estery a amidy, (c) substituenty arylu R2 jsou C-|-C6 alkyly, (d) substituenty heterocyklylu R2 jsou vybrané ze skupiny obsahující C-1-C6 alkyl, fenyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, (e) substituenty alkylenu a heteroalkylenu R1/R2 jsou vybrané ze skupiny obsahující C-i-C6 alkyl, dále hydroxy, Ci-C6 alkoxy, fenoxy, thio, C1-C6 alkylthio a fenylthio skupinu, karboxy skupinu a její C-i-C6 estery a amidy, (f) substituenty fenylu, heteroarylu a styrylu R4 jsou vybrané ze skupiny obsahující CrC6 alkyl, fenyl, Ci-C6 alkoxy skupinu a halogen, (g) substituenty alkylu R5 jsou fenyl nebo heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, (h) substituenty arylu a heterocyklylu R5 jsou vybrané ze skupiny obsahující C-i-C6 alkyl, fenyl a heterocyklyl s jedním kruhem tvořeným 5 nebo 6 atomy, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy.
- 5. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je vodík nebo alkyl, R1 a R2 jsou spojené a R4 je aryl, heteroaryl nebo α,β-nenasycený konjugovaný aryl nebo heteroaryl.
- 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že ester kyseliny piperazinové nebo ester pryskyřice se použijí jako reaktanty.··· · ·· • ·· ·
- 7. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že β-dusíkový atom esteru kyseliny piperazinové je funkcionalizován pomocí Petasisovi reakce kyseliny boronové, kde (a) hydroxymethylpolystyrenová pryskyřice reaguje s N-chráněnou kyselinou piperazinovou, což vede k jejímu navázání na pryskyřici za vzniku produktu kroku (a), (b) z β-dusíku produktu kroku (a) se odstraní chránící skupina, což vede ke vzniku produktu kroku (b), ’ (c) produkt kroku (b) reaguje s kyselinou R4-boronovou a kyselinou ' glyoxylovou, což vede ke vzniku produktu kroku (c), s (d) produkt kroku (c) reaguje s aminem R5-NH2, což vede ke vzniku produktu kroku (d), (e) z produktu kroku (d) se odstraní chránící skupina, což vede ke vzniku produktu kroku (e), (f) produkt kroku (e) reaguje s N-chráněnou a-aminokyselinou, což vede ke vzniku produktu kroku (f), (g) odstraní se chránící skupina a-aminokyseliny produktu kroku (f), což vede ke vzniku produktu kroku (g), (h) produkt kroku (g) se odštěpí od pryskyřice a cyklizuje se, což vede ke vzniku sloučeniny.
- 8. Způsob podle nároku 9 vyz n a č uj í c í se tím, že (a) v kroku (c) se produkt kroku (b) nechá nabobtnat v DCM a reakce se provede v rozpouštědle MeOH, * (b) v kroku (d) se produkt kroku (c) nechá nabobtnat v DMF, kontaktuje se s HOBt, který působí jako aktivační činidlo a kontaktuje se s DIC, který « působí jako spojovací činidlo, (c) v kroku (f) se produkt kroku (e) nechá nabobtnat v DMF, kontaktuje se s PyBOP, který působí jako spojovací činidlo, a zásadou DiPEA, a poté se kontaktuje s aminokyselinou, (d) v kroku (h) se použije 5 až 20% roztok AcOH v iPrOH.tt··
- 9. Série sloučenin v y z n a č u j í c í se tím, že kteréhokoliv z nároků 1, 3, 4, 8 nebo 9.
- 10. Série sloučenin vyznačující se tím, připravené způsobem podle nároku 9.obsahují sloučeniny podle
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17282399P | 1999-12-21 | 1999-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022110A3 true CZ20022110A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=22629385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022110A CZ20022110A3 (cs) | 1999-12-21 | 2000-12-20 | Peptidové beta-rotující mimetické sloučeniny a způsob jejich přípravy |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1240169A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518124A (cs) |
| KR (1) | KR20020062352A (cs) |
| CN (1) | CN1413214A (cs) |
| AU (1) | AU2286401A (cs) |
| BR (1) | BR0016518A (cs) |
| CA (1) | CA2393759A1 (cs) |
| CO (1) | CO5251420A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022110A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300100A2 (cs) |
| IL (1) | IL149834A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006330A (cs) |
| NO (1) | NO20022953L (cs) |
| PE (1) | PE20010955A1 (cs) |
| PL (1) | PL355971A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001046197A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3903786A4 (en) * | 2018-12-27 | 2022-09-28 | Holosmedic | NEW COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THEM FOR ENHANCING ANTICANCER ACTIVITY |
| WO2020139044A1 (ko) * | 2018-12-27 | 2020-07-02 | 홀로스메딕 주식회사 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물 |
| WO2021086038A1 (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | 홀로스메딕 주식회사 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5929237A (en) * | 1995-10-27 | 1999-07-27 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
| US6013458A (en) * | 1995-10-27 | 2000-01-11 | Molecumetics, Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
-
2000
- 2000-12-19 PE PE2000001366A patent/PE20010955A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 EP EP00986673A patent/EP1240169A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-20 PL PL00355971A patent/PL355971A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 BR BR0016518-2A patent/BR0016518A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 AU AU22864/01A patent/AU2286401A/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 MX MXPA02006330A patent/MXPA02006330A/es unknown
- 2000-12-20 CN CN00817604A patent/CN1413214A/zh active Pending
- 2000-12-20 IL IL14983400A patent/IL149834A0/xx unknown
- 2000-12-20 KR KR1020027007839A patent/KR20020062352A/ko not_active Ceased
- 2000-12-20 HU HU0300100A patent/HUP0300100A2/hu unknown
- 2000-12-20 CA CA002393759A patent/CA2393759A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 CZ CZ20022110A patent/CZ20022110A3/cs unknown
- 2000-12-20 JP JP2001547107A patent/JP2003518124A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-20 WO PCT/US2000/034832 patent/WO2001046197A1/en not_active Ceased
- 2000-12-21 CO CO00097142A patent/CO5251420A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-19 NO NO20022953A patent/NO20022953L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020062352A (ko) | 2002-07-25 |
| MXPA02006330A (es) | 2002-12-13 |
| WO2001046197A1 (en) | 2001-06-28 |
| NO20022953D0 (no) | 2002-06-19 |
| PE20010955A1 (es) | 2001-10-11 |
| PL355971A1 (en) | 2004-05-31 |
| IL149834A0 (en) | 2002-11-10 |
| EP1240169A1 (en) | 2002-09-18 |
| AU2286401A (en) | 2001-07-03 |
| CN1413214A (zh) | 2003-04-23 |
| BR0016518A (pt) | 2002-09-24 |
| CA2393759A1 (en) | 2001-06-28 |
| NO20022953L (no) | 2002-06-19 |
| CO5251420A1 (es) | 2003-02-28 |
| HUP0300100A2 (en) | 2003-05-28 |
| JP2003518124A (ja) | 2003-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU743777B2 (en) | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto | |
| JP6703668B2 (ja) | ペプチド合成方法 | |
| Golebiowski et al. | Solid supported high-throughput organic synthesis of peptide β-turn mimetics via tandem Petasis reaction/diketopiperazine formation | |
| Heidler et al. | N-Acyl-N-alkyl-sulfonamide anchors derived from Kenner’s safety-catch linker: powerful tools in bioorganic and medicinal chemistry | |
| Lenzi et al. | Synthesis of N-Boc-α-amino acids with nucleobase residues as building blocks for the preparation of chiral PNA (peptidic nucleic acids) | |
| AU2008321205B2 (en) | Indole grafted solid support for Fmoc-solid phase peptide synthesis | |
| US6872825B2 (en) | Peptide β-turn mimetic compounds and processes for making them | |
| CN109517032B (zh) | 一种四肽化合物及制备方法和用途 | |
| US8895739B2 (en) | Acylation of hindered amines and functionalized bis-peptides obtained thereby | |
| CZ20022110A3 (cs) | Peptidové beta-rotující mimetické sloučeniny a způsob jejich přípravy | |
| JP2003508408A (ja) | 環状偽ペプチッドの製造方法 | |
| RU2360921C2 (ru) | Получение пептидов соматостатина | |
| US8674020B2 (en) | Process for preparing polyamides | |
| AU2004249363A1 (en) | Libraries containing heterocyclic organic molecules prepared through intramolecular formation of N-acyliminium ions | |
| Plöger et al. | Improved Large‐Scale Liquid‐Phase Synthesis and High‐Temperature NMR Characterization of Short (F‐) PNAs | |
| WO2001055091A1 (en) | Solid-supported process for making n-substituted peptide mimetic compounds | |
| CA2579631C (en) | Selectively cleavable linkers based on iminodiacetic acid ester bonds | |
| RU1781226C (ru) | Способ получени пироглутамилсодержащих субстратов | |
| JP2002513010A (ja) | スルホン化２−オキソピペラジンの固体支持合成 | |
| JP2008515940A (ja) | 固相ペプチド合成法 | |
| JP3837633B2 (ja) | 新規な機能性ペプチド核酸およびその製法 | |
| WO2000035941A2 (en) | Combinatorial process for preparing polyamines | |
| Cattaneo | Synthesis of conformationally restricted amino acids and their use in the preparation of biologically active peptides and peptidomimetics |