CZ20022142A3 - Oxazolidinony mající sulfoximinovou funkční skupinu - Google Patents
Oxazolidinony mající sulfoximinovou funkční skupinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022142A3 CZ20022142A3 CZ20022142A CZ20022142A CZ20022142A3 CZ 20022142 A3 CZ20022142 A3 CZ 20022142A3 CZ 20022142 A CZ20022142 A CZ 20022142A CZ 20022142 A CZ20022142 A CZ 20022142A CZ 20022142 A3 CZ20022142 A3 CZ 20022142A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- oxo
- fluoro
- oxazolidin
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title description 5
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 139
- -1 (oxazolidin-5-yl} methyl Chemical group 0.000 claims description 102
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 43
- IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1CC1 IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims 1
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 C*S(CCN(c1c(C)cc(**)cc1*)I)=O Chemical compound C*S(CCN(c1c(C)cc(**)cc1*)I)=O 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanedithioate Chemical compound CCSC(C)=S KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHQPNJDXIICPAH-UHFFFAOYSA-N ethyl propanedithioate Chemical compound CCSC(=S)CC WHQPNJDXIICPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 2
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFISLXULOKOTGD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarbodithioate Chemical compound CCSC(=S)C1CC1 VFISLXULOKOTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- VHKPMHQDJZYGTN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole;1,2,5-oxadiazole Chemical compound C=1C=NON=1.C=1N=CON=1 VHKPMHQDJZYGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3h-oxathiazol-1-ium Chemical compound [O-][O+]1SNC=C1 QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,4-dithiazole 1-oxide Chemical compound O=S1SCN=C1 QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 102100030341 Ethanolaminephosphotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000938340 Homo sapiens Ethanolaminephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150034680 Lis-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241001077878 Neurolaena lobata Species 0.000 description 1
- 101150084844 PAFAH1B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000922 anti-bactericidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WNRIDZUNMXATND-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCS(=O)CC1 WNRIDZUNMXATND-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003564 thiocarbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká oxazolidinonů, které mají sulfoximinovou funkční skupinu a jejich přípravků. Tyto sloučeniny silně působí proti Gram-pozitivním a Gram-negativním bakteriím.
Dosavadní stav techniky
Oxazolidinonová antibakteriální činidla jsou novou syntetickou třídou bakteriostatik, která vykazují silný účinek proti celé řadě lidských a veterinárních patogenů, které zahrnují Gram-pozitivní aerobní bakterie, například: mnohonásobně rezistentní stafylokoky a streptokoky, anaerobní organismy, jako jsou druhy střevních bacilů a klostridía (střevní bacily a anaerobní bakterie) a acidorezistentní organismy jako Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.
Přesto oxazolidinony obecně nevykazují aktivitu na takové úrovni, aby byly použitelné proti aerobním Gram-negativním organismům. Použití oxazolidinonových antibakteriálních činidel je tedy omezeno na infekční stavy způsobené Gram-pozitivními bakteriemi. Proto je úkolem podle vynálezu mimo jiné poskytnout farmaceutické sloučeniny, které mají širší antibakteriální účinnost a zahrnují působení proti aerobním Gram-negativním organismům. V současnosti bylo zjištěno, že oxazolidinony podle vynálezu rozšířily spektrum své účinnosti na gram-nagativní organismy, jako jsou Haemophilus influenza aMoraxella catarrhalis.
U.S. Patent 5 688 792 odhaluje oxazinové a thiazinové oxazolidinony užitečné jako antibaktericidní prostředky.
PCT mezinárodní přihláška vynálezu WO 98/54161 uveřejňuje oxazolidinonová antibakteriální činidla, která mají thiokarbonylovou funkční skupinu.
U.S. Patent 5 968 962 a PCT mezinárodní přihláška vynálezu WO 99/29688 uveřejňuje fenyloxazolidinony mající vazbu C-C s 4 až 8 člennými heterocyklickými kruhy.
U.S. Patent 5 952 324 uveřejňuje bicyklické oxaziny a thiazinové oxazolidinony užitečné jako antibakteriální činidla.
PCT publikace WO 99/64416, WO 99/64417, a WO 00/21960 uveřejňuje oxazolidinonové deriváty použitelné jako antibakteriální činidla.
PCT publikace WO 00/10566 uveřejňuje oxazolidinony užitečné jako antibakteriální činidla.
• · • · · · · · • · · · · ·
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I a-ch2-w (I), r3 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde: A je struktura i, ii, iii, nebo iv
-Λ, o ff
Th k “-k
III
IV
B je (a)
R4 /(CH2)a
Λ /z \ch2),
W je NHC(=X)Ri, nebo -Y-het; za předpokladu, když A je struktura iv, W není -Y-het; X je O, nebo S; za předpokladu, že když X je O, B není, jak definováno v bodu (b); YjeNH, O, nebo S;
Z je S(=O)(=N-R5);
Rije (a) H, (b) NH2 • · • · · · (c) NHCi-C4alkyl, (d) Ci-C4alkyl, (e) C2-C4alkenyl, (f) OCi-C4alkyl, (g) SCi-C4alkyl, nebo (h) (CH2)pC3-C6cykloalkyl;
při každém výskytu je alkyl nebo cykloalkyl v Ri volitelně substituován jedním nebo dvěma F, Cl, nebo CN;
R2 a R3 jsou nezávisle H, F, Cl, metyl nebo etyl;
R4 je H, CH3, nebo F;
R5je (a) H, (b) Ci-C4alkyl, (c) C(=O)Ci-C4alkyl, (d) C(=O)OCi-C4alkyl, (e) C(=0)NHR6, nebo (f) C(=S)NHR6;
Re je H, Ci-C4 alkyl, nebo fenyl;
při každém výskytu je alkyl v Rs a R« volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny, CN, NO2, fenyl, C3-C6cykloalkyl, OR7, C(=O)R7, OC(=O)R7, C( O)OR7, S(=O)mR7, S(=O)mNR7R7, NR7SC>2R7, NR7SO2NR7R7, NR7C(=O)R7, C(=O)NR7R7, NR7R7, oxo, nebo oxim;
R7 je H, Ci-C4alkyl, nebo fenyl;
při každém výskytu je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny, CN, NO2, fenyl, C3-C6cykloalkyl, 0R7, C(=0)R7, OC(=O)R7, C( O)OR7, S(=O)mR7, S(=O)mNR7R7, NR7SO2R7, NR7SC>2NR7R7, NR7C(=O)R7, C(=O)NR7R7 nebo NR7R7;
het je přes uhlík navázaný pěti-členný heteroarylový kruh mající 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, dusíku, nebo je het přes uhlík navázaný šesti-členný heteroarylový kruh mající 1 až 3 dusíkové atomy;
p je O, 1, nebo 2;
j je 1, 2, 3, 4, nebo 5; za předpokladu, že p a j jsou společně 2, 3,4, nebo 5;
mje O, 1, nebo 2;
n je 2 nebo 3; a ve struktuře iii je buď dvojná vazba, nebo vazba jednoduchá.
V dalším aspektu vynález také poskytuje:
• · farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič, způsob léčby gram-pozitivních mikrobiálních infekcí u člověka nebo jiných teplokrevných živočichů podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nemocným subjektům, a způsob léčby gram-negativních mikrobiálních infekcí u člověka nebo jiných teplokrevných živočichů podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nemocným subjektům.
Vynález také poskytuje některé nové meziprodukty a způsoby, které jsou užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Jsou použity následující definice, pokud není popsáno jinak.
Termín alkyl, alkenyl, atd. se týká, jak lineárních, tak rozvětvených skupin, ale odkaz na individuální radikál, jako je „propyl“ zahrnuje pouze tento radikál s nerozvětveným řetězcem, na rozvětvený isomer jako je „isopropyl“ je odkázáno zvlášť.
Počet uhlíkových atomu v různých uhlovodíky obsahujících skupinách je indikován pomocí prefixu, který určuje minimální a maximální počet uhlíkových atomů v dané skupině, například prefix C,.j udává skupinu s počtem uhlíkových atomů od čísla „i“ až po číslo ,j“, včetně. Tedy, např. Ci - C?alkyl označuje alkyl s jedním až sedmi uhlíkovými atomy, včetně.
Termín „halogen“ označuje fluor (F), chlor (Cl), brom (Br), nebo jod (I).
Termín „het“ znamená přes uhlík navázaný pěti-členný (5) heteroarylový kruh, který má 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující; kyslík, síru, a dusík, nebo je het přes uhlík navázaný šesti-členný (6)heteroarylový kruh s 1 až 3 dusíkovými atomy.
Příklady „het“ zahrnují pyridin, thiofen, furan, pyrazol, pyrimidin, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 4-oxo-2-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl, 5-oxazolyl; 1,2,3-oxathiazol; 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol; 1,2,5-oxadiazol; 1,3,4-oxadiazol;
2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazol, 4-isothiazol, 5-isothiazol, 2-furanyl, 3-furanyl,
2— thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isopyrrolyl, 4-isopyrrolyl, 5-isopyrrolyl; 1,2,3-oxathiazol-l-oxid; l,2,4-oxadiazol-3-yl; l,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; l,2,4-thiadiazol-3-yl; l,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-oxo-l,2,4-thiadiazol-5-yl; l,3,4-thiadiazol-5-yl; 2-oxo-l,3,4-thiadiazol-5-yl; l,2,4-triazol-3-yl; l,2,4-triazol-5-yl; l,2,3,4-tetrazol-5-yl; 5-oxazolyl;
3- isothiazolyl, 4-isothiazolyl a 5-isothiazolyl; 1,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2-thiazolinyl, nebo 5-metyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, thiazoldion; 1,2,3,4-thiatriazol, nebo 1,2,4-dithiazolon.
• · • · · · ♦ · _ 5 - · ·
Savec označuje buď člověka nebo zvířata.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně pojmenovány podle IUPAC nebo CAS nomenklaturních systémů. Zkratky, které jsou běžně známé lidem pracujícím v oboru mohou být použity (např. „Ph“ znamená fenyl, „Me“ znamená metyl, „Et“ znamená etyl, „h“značí hodinu a „rt“ je použito pro teplotu místnosti).
Specifické a výhodné hodnoty uvedené níže pro radikály, substituenty, a rozpětí jsou zde pouze pro ilustraci, nevylučují další definované hodnoty nebo jiné hodnoty v definovaných rozmezích pro radikály a substituenty.
Specificky, alkyl označuje jak skupiny s lineárním tak rozvětveným řetězcem, ale odkaz na individuální radikál, jako je „propyl“ zahrnuje pouze tento lineární radikál, zatímco rozvětvený radikál jako je „isopropyl“ je uveden zvláštním odkazem. Speciálně, C]-C4 alkyl může být metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl a jejich isomerní formy.
Specificky, C2-C4 alkenyl může být vinyl, propenyl, allyl, butenyl, a jejich isomerní formy; C3-C6 cykloalkyl může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a jejich isomerní formy.
Specifická hodnota pro A je struktura ii definovaná výše.
Specifická hodnota pro X je atom síry.
Specifická hodnota pro X je atom kyslíku.
Specifická hodnota pro Ri je C1-C4 alkyl.
Více specifická hodnota pro Ri je metyl nebo etyl.
Specifická hodnota pro Ri je cyklopropyl.
Specifická hodnota pro Ri je NH2
Specifické hodnoty pro R2 a R3 jsou nezávisle H nebo F.
Specifické hodnoty pro R2 a R3 jsou, že jeden z nich je H a druhý je F
Specifická hodnota pro R4 je H nebo CH3.
Specifická hodnota pro R5 je H.
Specifická hodnota pro R5 je C1-C4 alkyl, případně substituovaný OH skupinou.
Specifická hodnota pro R5 je CH3 nebo etyl.
Specifická hodnota pro R5 je C1-C4 alkyl substituovaný C(=0)NHCi_C4 alkyl, nebo C(=O)NH2.
Specifická hodnota pro R5 je C1-C4 alkyl substituovaný fenylem, kde fenyl je volitelně substituovaný OH, metylem, NO2, CF3, nebo CN.
Specifická hodnota pro R5 je C1-C4 alkyl substituovaný fenylem, kde fenyl je volitelně substituovaný NO2.
• · · ·
-6• 9 • * · · »
Specifická hodnota pro Rs je C(=0)NH2, nebo C(=0)NHCi-C4alkyl.
Specifická hodnota pro Rs je C(=O)NHCH3, nebo C(=O)NHCH2CH3.
Specifická hodnota pro Rs je C(=O)Ci-C4 alkyl.
Specifická hodnota pro Rs je C(=O)CH3.
Specifická hodnota pro Rs je C(=O)OCi-C4 alkyl.
Specifická hodnota pro Rs je C(=O)OCH3.
Specifická hodnota pro het je isoxazol-3-yl, isoxazol-5-yl; l,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl; l,2,4-thiadiazol-3-yl nebo l,2,5-thiadiazol-3-yl.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, kde struktury i, ii, nebo iii mají volitelnou konfiguraci, uvedenou zde:
i ii
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny s obecným vzorcem IA:
o
iii
Tyto absolutní konfigurace se nazývají (S)-konfigurace podle Cahn-Ingold-Prelogova nomenklaturního systému. Bude oceněno odborníky, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat další chirální centra a mohou být izolovány v opticky aktivní a racemické formě. Vynález zahrnuje jakékoliv racemické, opticky aktivní, tautomemí, nebo stereoisomemí formy, nebo směsy forem sloučenin podle vynálezu.
Příklady sloučenin vynálezu jsou následující:
(1) N({(5 S)-3 -[3-fluor-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)etanthioamid;
(2) N( {(5 S)-3 -[3-fluor-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 k4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamid;
(3) N({(5 S)-3-[3-fluor-4-(l -imino-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamid;
(4) (E)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
• · • · · · (5) (E)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 Z4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl) metyl)etanthioamidu;
(6) (E)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl) metyl)propanthioamidu;
(7) (E)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-(l -imino-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamidu;
(8) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
(9) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-(l -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etanthioamidu;
(10) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(11) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lZ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)cyklopropanthioamidu;
(12) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 - [3 -fluor-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran
4-yl]fenyl]-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl} metyl)acetamidu,
13) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanethioamidu, (14) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(15) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(etylimino)-l-oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran -4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(16) (Z)-isomer N({(5 S)-3-[3-fluor-4-[l-[(fenylmetyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4
-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(17) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-[ 1 -[(3-fenylpropyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl] fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanthioamidu;
(18) (Z)-isomerN({(5S)-3-[3-fluor-4-[l-{[(metylamino)karbonyl]imino}-l-oxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(19) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxidohexahydro -1 k4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanthioamid;
(20) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -[[(etoxykarbonyl)metyl]imino]-1 -oxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(21) Z-isomer N( { (5 S)-3 - [3 -fluor-4-( 1 - {[ [(4-nitrofeny l)amino]karbony 1] imino} -1 -oxidohexa-hydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(22) Z-isomer N( {(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -[(aminokarbonyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-y 1] fenyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin- 5 -yl} metyl)propanthioamidu;
(23) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[l-[[(aminokarbonyl)metyl]imino]-l-oxidohexahydro-1 l4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl] metyl)propanthioamidu;
(24) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -[(2-hydroxyetyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(25) N [((5 S)-3 - { 3 -fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-y 1] feny 1} -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamid;
(26) N[((5 S)-3 - {3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl]feny 1} -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamid;
(27) N[((5 S)-3 - {3-fluor-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)imino]-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamid;
(28) N[((5 S)-3 - { 3-fluor-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)imino]-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-y 1] fenyl} -2-oxo-1,3 -oxazolidin- 5 -y l)metyl] cyklopropankarbothioamid;
(29) Z-isomer N({(5 S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1-oxidohexahydro-1 Z4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamidu;
(30) Z-i somer N[((5 S)-3 - { 3 -fluor-4-[ 1 - [(metoxykarbony l)imino] -1 -oxidohexahydro-ll4-thiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamidu;
(31) E-isomer N[((5S)-3-{3-fluor-4-[l-(metylirnino)-l -oxidohexahydro-ΐλ4-thiopyran-4-yl]-fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamidu;
(32) E-isomer N[((5 S)-3- {3-fluor-4-[l -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl]-fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamidu;
(33) Z-isomer N[((5S)-3-{3-fluor-4-[l-[[(fenylmetoxy)karbonyl]imino]-l-oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl]fenyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]acetamidu;
nebo (3 4) Z-isomer N( {(5 S)-3 - [3 -fluor-4-( 1 - {[(benzyl amino)karbonyl] imino} -1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid.
Následující schémata popisují přípravu sloučenin podle vynálezu. Všechny výchozí materiály jsou připraveny podle postupů popsaných v těchto schématech nebo pomocí postupů známých v oboru organické chemie. Proměnné použité ve schématech jsou definovány níže, nebo jak je uvedeno v patentových nárocích.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ve shodě s jedním nebo více schématy, která budou dále uvedena. Opticky čiré materiály by mohly být připraveny buď jednou z mnoha druhů asymetrických syntéz, nebo alternativně rozdělením z racemické směsi.
• ·
Ve schématu I výchozí materiál 1-a může být připraven podle postupů popsaných v U.S. Patent 5 688 792 nebo PCT International Publication WO 98/54161. Sloučenina 1-a se nechá reagovat s azidem sodným v kyselině polyfosforečné při teplotě v rozmezí od 40 °C až do 70 °C, což dá vznik sloučenině 1-b.
Sloučeninal-b může být alkylována reakcí s aldehydy nebo ketony a kyselinou mravenčí s použitím Leukar-Wallachových nebo Eschweiler-Clarkových reakčních podmínek, což dá sloučeninu 1-c. (R‘ = C1-C4 alkyl). Ukázka této metody pro metylaci sloučeniny 1-b je popsána v přípravě 3 podle vynálezu. V alternativní metodě pro tuto alkylaci reaguje sloučenina 1-b nebo 1-e (R‘ = H) s aldehydem nebo ketonem, trietylsilanem a trifluoroctovou kyselinou.
Para-formaldehyd je vhodným zdrojem formaldehydu pro tuto reakci a mohou být použity také aldehydy chráněné jako acetaly.
Mohou být použita rozpouštědla, jako je toluen, dichlormetan, THF a s výhodou acetonitril, při teplotách v rozmezí od 10 °C do 120 °C v závislosti na rozpouštědle. Tato metoda je uvedena v příkladech 13 a 16. Aldehydy s různými funkčními skupinami mohou být rovněž použity v této reakci, jak je ukázáno použitím etylglyoxylátu v příkladě 20. Ester připravený v tomto příkladě může být redukován na alkohol pomocí hydroboritanu litného (příklad 24) nebo přeměněn na amid pomocí hydroxidu amonného (příklad 23). Sloučeniny, kde R5 je C1-C4 alkyl substituovaný NH2 nebo NHalkylem mohou být získány použitím aminové ochranné skupiny, jako je benzyloxykarbonyl nebo terciální butyloxykarbonyl, které mohou být následně odstraněny. Další sloučeniny, kde R5 je substituován alkylem mohou být získány příslušnou modifikací tohoto redukčního alkylačního procesu.
Acetamid 1-c je hydrolyzován na odpovídající amin, 1-d pomocí kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle jako například metanolu při refluxní teplotě. Acylace aminu s použitím příslušných dithioesterů a terciálních amonných bází, jako trietylamin, poskytne odpovídající sloučeninu 1-e. Pro tuto reakci jsou vhodná rozpouštědla jako: dichlormetan, tetrahydrofuran nebo s výhodou metanol, a teploty od 24 °C až po teplotu refluxu rozpouštědla. Příprava dalších thiokarbonylových sloučenin 1-e je popsána v PCT International Preparations WO 98/54161. Kde R‘ je hydrogen, 1-e může být konvertován na sloučeninu 1-f s dalšími funkčními skupinami na dusíku sulfoximinové funkční skupiny. Reakce s chloridy karboxylových kyselin nebo jejich anhydridy v rozpouštědle, jako je pyridin při teplotě v rozmezí 24 °C až 100 °C poskytuje odpovídající deriváty acylu (R5 je C(=O) Ci-C4alkyl). Anhydridy karboxylové kyseliny v odpovídající karboxylové kyselině použité jako rozpouštědlo mohou být použity, jak je ukázáno v přípravě 2 pro andydrid kyseliny octové v kyselině octové. Karbamáty (R5 je C(=O) C1-C4 alkyl) jsou připraveny reakcí 1-e (R‘ je H) s příslušným • ·
-10• · · · alkylchloroformiátem v pyridinu při teplotě 0°C až 100 °C. Navíc, 4-(dimetylamino)pyridin může být jako katalyzátor této reakce, jak je ukázáno v příkladě 19. Alkylureáty a alkylthioureáty (Ré je C1-C4 alkyl) se připraví zahříváním 1-e (R‘ je H) s příslušným alkylisokyanátem nebo alkylisothiokyanátem při teplotě v rozmezí od 30 °C do 100 °C. DMF je s výhodou užívané rozpouštědlo pro tuto reakci. Sloučeniny, kde R$ je fenyl nebo substituovaný fenyl jsou připraveny podobně. Sloučeniny, kde Re je vodík se připraví reakcí 1-e (R‘ je H) s kyanátem sodným nebo thiokyanátem sodným v octové kyselině při teplotě v rozmezí od 24 °C do 100 °C. Pro přípravu sloučeniny, kde X je kyslík, může být amin acylován pomocí vhodných derivátů karbonylu, jako jsou anhydridy karboxylových kyselin, alkylchloroformiáty, alkylisokyanáty a kyanatanem sodným v roztoku kyseliny octové. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je podsekcí (c) mohou být připraveny podle postupu ukázaného ve schématu I se sulfoxidy jako výchozím materiálem. Sulfoxidy mohou být připraveny podle postupů popsaných v US patentu 5 952 324.
Schéma I ilustruje přípravu sloučenin 2-e a 2-f. Výchozí materiál 2-a může být připraven podle postupů popsaných v U.S. Patent 5 968 962, PCT International Publication WO 99/29688 a PCT International Publication WO98/54161. V těchto sériích mohou být sulfoxidy umístěné na benzenovém jádře, jak v poloze cis, tak i trans. Reakce sloučenin 2-a s O-metylensulfonylhydroxylaminem (MSH) pokračuje v zachování sulfoxidové stereochemie v produktech 2-b. Tato reakce je prováděna obvykle při teplotě okolního vzduchu v rozpouštědlech, jako je dichlormethan. Následující reakce v schématu II jsou prováděny tak, jak je diskutováno pro odpovídající kroky ve schématu I. Sloučeniny 2-e, kde X = O jsou připraveny acylací sloučenin 2-d pomocí příslušných derivátů karbonylu, jako jsou: anhydridy karboxylových kyselin, alkylchloroformiáty, alkylisokyanáty a kyanatan sodný v octové kyselině.
• * • · ·
-11 Schéma I
i
<N.
FLN R2 λ « S Νχ /-A_CH2NH_C_R1
VhX /=7 K3
1-f
·. r..·
-12Schéma II
• * ·
-13 Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny kombinováním sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem, farmaceuticky přijatelnými adjuvans nebo nosiči, s pomocí standardních a tradičních technik.
Pevné formy kompozic zahrnují: práškové formy, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, tobolky a čípky. Pevný nosič může být jedna substance, která může mít také funkci ředidla, ochucující látky, solubilizéru (prostředek zvyšující rozpustnost), lubrikantu, suspendujícího činidla, pojivá, tablety rozmělňujícího činidla, a zapouzdřujícího činidla. Inertní pevné nosiče zahrnují: uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, celulózové materiály, vosk tající při nízké teplotě, kakaové máslo, a podobně. Kapalná forma kompozicí zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Například mohou být vytvořeny roztoky sloučenin podle vynálezu ve vodě, v systémech voda-propylenglykol a voda-polyetylenglykol, případně obsahující vhodná barviva, ochucovadla, stabilizátory a zahušťovadla.
S výhodou je farmaceutická kompozice vyrobena s použitím konvenčních technik v jednotkových dávkových formách obsahujících účinné nebo přiměřené množství účinné složky, což je sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu.
Množství aktivní složky, to je sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve farmaceutické kompozici a její jednotkové dávkové formě se může lišit, nebo může být přizpůsobeno příslušné aplikaci, účinnosti konkrétní sloučeniny a požadované koncentraci. Obecně se bude množství účinné složky pohybovat v rozmezí od 0,5 hmotn.% do 90 hmotn.% kompozice.
V terapeutickém použití pro léčbu nebo boj s bakteriálními infekcemi u teplokrevných živočichů, budou sloučeniny nebo farmaceutické kompozice podávány orálně, lokálně, na kůži, a/nebo parenterálně, v takové dávce, aby byla dosažena taková úroveň aktivní složky, nebo koncentrace aktivní složky v krvi léčeného zvířete, která by byla antibakteriálně účinná. Obecně se bude takové antibakteriálně účinné množství pohybovat v rozmezí od 0,1 do 100, s výhodou 1,0 až 50 mg/kg hmotnosti na den. Rozumí se, že dávky se budou velmi lišit podle požadavků pacienta, závažnosti léčené bakteriální infekce, a podle použité sloučeniny. Také se rozumí, že počáteční podávaná dávka může být zvýšena nad horní hranici, aby bylo rychle dosaženo požadované koncentrace látky v krvi, nebo může být počáteční dávka menší než je optimum a denní dávka může být progresivně zvětšována v průběhu léčby v závislosti na konkrétní situaci.
• · · ·
Jestliže je to vhodné, může být denní dávka rozdělena do mnoha menších dávek pro podávání např.: dvakrát až čtyřikrát denně.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou podávány parenterálně, například injekčně, intravenózní injekcí nebo jinou parenterální cestou. Farmaceutické kompozice pro parenterální podávání budou obecně obsahovat farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle vzorce I ve formě rozpustné soli (kyselé přídavné soli nebo bazické soli) rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako například voda pro injekci a pufr, který poskytuje přiměřeně izotonický roztok, například o pH v rozmezí 3,5 až 6. Vhodnými pufrujícími činidly jsou: fosforečnan sodný, hydrogenuhličitan sodný, citrát sodný, N-metylglukamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin, jen několik z mnoha možných pufrujících činidel. Sloučeniny podle obecného vzorce I budou běžně rozpuštěny v nosiči, v množství, které bude dostatečně poskytovat farmaceuticky přijatelnou koncentraci pro injekci v rozmezí od lmg/ml po 400 mg/ml roztoku. Výsledná kapalná farmaceutická kompozice bude podávána tak, aby se dosáhlo antibakteriálně účinného množství v dávce, které zde bylo již uvedeno. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou výhodně podávány orálně v pevné nebo kapalné dávkové formě.
Oxazolidinonová antibakteriální činidla tohoto vynálezu vykazují užitečné působení proti různým organismům. Aktivita in vitro těchto sloučenin může být stanovena pomocí standardních testovacích postupů, jako je určení minimální inhibující koncentrace (MIC) vymytím z agaru (roztoku agaru), jak je popsáno v „Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically“, 3 vyd., puklikováno 1993 National Commitee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA. V tabulce 1 je uvedena aktivita sloučenin tohoto vynálezu proti Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis a H. influenzae.
• · · · · · • «
- 15• · ·
0 9009
Tabulka 1
Minimální koncentrace s inhibiční antibakteriální aktivitou (pg/ml)
| Příklad | SAUR | SEPI | EFAE | SPNE | SPYO | HINF | EFAE | MCTA |
| č. | 9213 | 30593 | 12712 | 9912 | 152 | 30063 | 9217 | 30607 |
| 1 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 4 | 1 | 2 |
| 2 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,5 | 2 |
| 3 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 4 | 1 | 1 |
| 4 | 16 | 2 | 4 | 1 | 1 | 8 | 2 | 4 |
| 8 | 8 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 9 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,5 | 2 |
| 10 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,5 | 2 |
| 11 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 4 | 0,5 | 1 |
| 12 | 8 | 1 | 0,5 | 1 | 16 | 2 | 8 | |
| 13 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 8 | 0,5 | 2 |
| 14 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 4 | 0,5 | 2 |
| 15 | 2 | 1 | 1 | 0,5 | 0,5 | 8 | 1 | 2 |
| 16 | 2 | 1 | 1 | 0,25 | 0,5 | >64 | 1 | 2 |
| 17 | 2 | 2 | 2 | 0,5 | 1 | >64 | 1 | 2 |
| 18 | 2 | 1 | 1 | 0,25 | 0,5 | 8 | 1 | 4 |
| 19 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 2 | 2 | |
| 20 | 2 | 1 | 1 | 4 | 16 | 8 | 1 | 4 |
| 21 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | <0,06 | 0,125 | >64 | 0,25 | 0,25 |
| 22 | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 4 | 0,5 | 2 |
| 23 | 2 | 2 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,5 | 4 |
| 24 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 1 | 4 |
| 25 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 1 | 4 |
| 26 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,5 | 2 |
| 27 | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 4 | 0,5 | 8 |
| 28 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 1 | 2 |
| 29 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,5 | 2 |
| 30 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 4 | 0,5 | 0,5 |
- 16• « · ti * · • · ti · • ti
| 31 | 2 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 8 | 1 | 4 |
| 32 | 4 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 8 | 2 | 8 |
| 33 | 8 | 2 | 4 | 1 | 1 | 64 | 4 | 16 |
| 34 | 16 | 2 | 4 | 1 | 2 | 32 | 4 | 16 |
| PREP 1 | 16 | 4 | 4 | 1 | 2 | 16 | 8 | 8 |
| PREP 2 | 16 | 2 | 4 | 1 | 2 | 32 | 2 | 8 |
| PREP 3 | 16 | 2 | 4 | 1 | 2 | 16 | 4 | 8 |
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1: N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(l -imino-1 -oxido-1 X’,4-thiazinan-4-yl)ťenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)acetamid (2) o
NaN3
PPA θ* /~A HN
N-Q-N o
Ao
I_i..·· H í—i
NHAc 1 2 ((S)-N-[[3-[3-fluor-4-(l-oxothiomorfolin-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid, (sloučenina 1, připravená podle procedury popsané v WO 95/07271, Příklad 3) (1,01 g, 2,73 mmol) a azid sodný (0,38 g, 5,8 mmol) se přidá za míchání do kyseliny polyfosforečné (40 g) při teplotě okolí, pod dusíkem a směs se zahřívá 6 hodin na 50 až 55 °C a 4 hod. na 60 °C. Pak se pomalu ochladí na 0 °C a po kapkách je do ní přidáno 20 ml vody a dostatečné množství 50 hmotn.% hydroxidu sodného, aby se pH zvýšilo na 10,5 až 11,0. Tato směs je zředěna dostatečným množstvím vody, což dá roztok, který se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší nad síranem sodným a koncentruje se. Chromatografie zbytku na silikagelu se směsí metanol-chloroform obsahující 2 až 3 % metanol dá 691 g produktu. Krystalizace tohoto materiálu z aceton-hexanu dá sloučeninu 2.
Teplota tání 165 až 166 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: Ci6H22FN4O4S(M+H+) 385,1346, Nalezeno: 385,1352. Vypočteno pro: Ci6H2iFN4O4S: C,49,99; H, 5,51; N, 14,57. Nalezeno:
C,50,01;H, 5,56; N, 14,49.
• ·
17Příprava 2: N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-acetylimino-l-oxido-lX4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl) metyl)acetamid (7)
K míchanému roztoku 2 (100 mg, 0,26 mmol) v 1 ml kyseliny octové pod dusíkem je přidán acetanhydrid (55 μΐ, 0,58 mmol) a je udržován po dobu 66 hod. při teplotě místnosti (24 °C) a koncentrován ve vakuu. Chromatografie zbytku na silikagelu s3% metanolchloroformem, což dá produkt, který se rekrystalizuje z metanolu a dostane se 68 mg sloučeniny
7.
Teplota tání 219,5 až 221,0 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: Ci8H24FN4O5S(M+H+) 427,1451, Vypočteno: 247,1458. Vypočteno pro: C1SH23FN4O5S: C,50,69; H, 5,44; N, 13,14. Nalezeno: C, 50,64; H, 5,49; N, 13,12.
Příprava 3: N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-metylimino-l-oxido-lX4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -y 1} metyl)acetamid (8)
HN o
Ao
I_L,.· H
L
HCHO
VA
HCOOH
CHaN
NHAc
O
Λθ
I_I,..»· H
1—1
NHAc
Míchaná směs sloučeniny 2 (230 mg, 0,60 mmol), 37,5% vodný formaldehyd (75 μΐ, 1,0 mmol) a kyselina mravenčí (75 μΐ, 2,0 mmol) se zahřívá na 80 °C po 4 hod., přidá se další formaldehyd (75 μΐ) a kyselina mravenčí (75 μΐ) a zahřívá se další 4 hod. na 80 °C. Ochlazená směs se rozpustí v chloroformu a vodě a přidá se 1 M NaOH až na pH 10. Extrahuje se chloroformem a suší síranem sodným a koncentruje se. Zbytek se kombinuje se surovým produktem z podobné reakce s 53 mg sloučeniny 2 a chromatografuje na silikagelu se směsí metanol-chloroform obsahující 2 až 4 % metanolu, což dá 140 mg sloučeniny 8.
HRMS (ESI) Vypočteno: Ci7H24FN4O4S(M+H+) 399,1502, Nalezeno: 399,1498.
· « 4
- 18 • 4 4 · · * ♦ · • · * • 4 4 4··
Příklad 1
N-( {(5 S)-3 - [3 -fluor-4-(l -imino-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etanethioamid (4)
Krok 1:
Míchaná směs sloučeniny 2 (691 mg, 1,80 mmol), metanol (30 ml) a 6M kyselina chlorovodíková (10 ml) se jemně refluxuje 21 hod., ochladí se a neutralizuje na pH 7 přidáním 1M NaOH. Koncentruje se ve vakuu a zbytek se rozpustí v malém množství vody, upraví se na pH 11 přidáním NaOH a extrahuje se chloroformem a 5% směsí metanol-dichlormetan. Extrakty se suší síranem sodným a koncentrují, což dá 535 mg sloučeniny 3.
Krok 2:
HN o
K míchanému roztoku sloučeniny 3 (371 mg, 1,08 mmol) v metanolu (10 ml) se přidá trietylamin (0,302 ml, 2,17 mmol) a etyldithioacetát (0,162 ml, 1,41 mmol) a zahřívá se pod dusíkem na 40 °C po 17 hodin. Pevný produkt se chromatografuje na silikagelu s2% metanoldichlormetanem a výsledný produkt se krystalizuje z etanol-metylkyanidu (CH3CN), což dá 298 mg sloučeniny 4.
Teplota tání 197 až 198 °C; HRMS (FAB) vypočteno: Ci6H22FN4O3S2(M+H+) 401,1117, Nalezeno: 401,1115. Vypočteno pro: Ci6H2iFN4O3S2: C,47,98; H, 5,28; N, 13,99. Nalezeno: C, 47,98; H, 5,34; N, 14,01.
Příklad 2
N-({(5S)-3-[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-y l)feny 1] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl}metyl)propanthioamid (5) »« ·· • · ca · · · ·
19- .:.. ;
* ft · · · · ^'s^N-O-tAo CHsCHgCSaB 0
HN^ X—f /—' 1-H Et,N * ,,'ý\ t
NHg hn
N—/V-N^O >=/ H”,Hs
NH-C-CH2CH3
Jak bylo popsáno v příkladě 1, krok 2, reakce sloučeniny 3 s etyl-(dithiopropionátem) a trietylaminem v metanolu dá sloučeninu 5, která se krystalizuje z metanolu.
Teplota tání 189 až 190 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C,7H24FN4O3S2(M+H+) 415,1273, Nalezeno: 415,1278. Vypočteno pro: Ci7H23FN4O3S2: C,49,26; H, 5,59; N, 13,52. Nalezeno: C, 49,89; H, 5,81; N, 13,18.
Příklad 3
N-( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 k4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamid (6)
S N hnz
CSjEt
Et3N
O
Jak bylo popsáno v příkladě 1, krok 2, reakce sloučeniny 3 s dithiocyklopropankarboxylátem a trietylaminem v metanolu dá sloučeninu 6, která se krystalizuje z metanolu.
Teplota tání 209 až 210 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: Ci8H24FN4O3S2 (M+H*) 427,1273, Nalezeno: 427,1289. Vypočteno pro: CigH23FN4O3S2: C, 50,69; H, 5,43; N, 13,14. Nalezeno: C, 50,70; H, 5,50; N, 13,00.
Příklad 4
N-({(5S)-3-[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid, E-izomer (10) ♦ ·<· «· ·· « · · · • 4 ♦ • · · • · * «4 ·19·
Krok 1
Κ míchanému, ledovému roztoku etyl O-(mesitylensulfonyl)acetohydroxamátu (1,28 g, 4,49 mmol) v dioxanu (3 ml), pod dusíkem se po kapkách během 5 minut přidává 70% kyselina perchlorečná (0,48 ml, 5,57 mmol) a udržuje se 4 hodiny v ledové lázni. Pak se nalije za míchání do ledové vody (30 ml), míchá se 30 min. při 0 °C a filtruje se. Pevná látka se promyje studenou vodou a suší se (uhličitan draselný) a produkt (O-mesitylensulfonylhydroxylamin, MSH) se krystalizuje pod dusíkem z chladného ether-pentanu. Roztok tohoto produktu v dichlormetanu je použit v kroku 2.
Krok 2
K míchanému roztoku sloučeniny 9 ((S)-trans-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu (připravený podle postupu popsané vWO95/07271, příklad 9, krok 1) (470 mg, 1,28 mmol) v dichlormetanu (5 ml) se přidává roztok MSH připravený v kroku 1 v dichlormetanu a udržuje se při okolní teplotě (24 °C) 19 hodin. Smíchá se vodou a 5% metanol-dichlormetanem, přidá se ÍM NaOH po dosažení pH 11 a extrahuje se směsí 5% metanol-dichlormetan. Extrakt se suší síranem sodným a koncentruje se. Chromatografie zbytku na silikagelu s2,5% směsí metanol-0,1% hydroxid amonný-dichlormetan dá sloučeninu 10, která se krystalizuje z metanolu.
Tepotatání 225 až 226 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C17H23FN3O4S (M+H+) 384,1393, Nalezeno: 384,1398. Vypočteno pro: C17H22FN3O4S: C, 53,25; H, 5,78; N, 10,96. Nalezeno: C, 53,18, H, 5,90; N, 10,79.
Příklad 5
N-({(5S)-3 - [3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-y l)fenyl] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etanthioamid, E-izomer (12)
• · • · · · • ·
Krok 1:
K míchané směsi sloučeniny 10 (586 mg, 1,53 mmol), metanolu (24 ml) a vody (4 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml), refluxuje se 22 hodin, neutralizuje se 50% NaOH a koncentruje se ve vakuu aby se odstranil metanol. Zbytek se zředí solankou, přidá se ÍM NaOH až po pH 11 a extrahuje se 5% metanol-dichlormetanem. Extrakt se suší síranem sodným a koncentruje se, což dá 464 mg sloučeniny 11.
Krok 2:
K míchanému roztoku sloučeniny 11 (159 mg, 0,47 mmol) v 5 ml metanolu se přidá etyldithioacetát (0,073 ml, 0,64 mmol) a trietylamin (0,130 ml, 0,93 mmol) udržuje se 24 hod. při teplotě kolem 40 °C, ochladí se a koncentruje se pod proudem dusíku. Chromatografie zbytku na silikagelu nejdříve s roztokem 2% metáno 1-0,1% trietylamin-chloroformem a pak s 4%etanol0,1% trietylamin-chloroformem a krystalizace produktu z acetonu dá 94 mg titulní sloučeniny
12.
Teplota tání 193 až 194 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: C17H23FN3O3S2 (M+H+) 400,1165, Nalezeno: 400,1157. Vypočteno pro: C17H22FN3O3S2: C,51,ll; H, 5,55; N, 10,52. Nalezeno: C, 51,07; H, 5,61; N, 10,37
Příklad 6
E-izomer N-( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (13)
Jak bylo popsáno v příkladě 5, kroku 2, reakce sloučeniny lis etyl-(dithiopropionátem) a trietylaminem v metanolu při 40 °C dá sloučeninu 13, která se krystalizuje z acetonu.
Teplota tání 191 až 192 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: CiífeF^OjSz (M+H*)
414,1321, Nalezeno: 414,1329. Vypočteno pro: Ci8H24FN3O3S2: C,52,28; H, 5,85; N, 10,16.
Nalezeno: C, 52,30; Η, 5,90; N, 10,14 • 4 · 4 ·
4
-22• 44 4 ·
4 4 4 4 · • 4 44 44 4444
Příklad 7
E-izomer N-( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 Á4-thiopyran-4-y l)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamidu (14)
Jak bylo popsáno v příkladě 5, kroku 2, reakce sloučeniny 11 s etyldithiocyklopropankarboxylátem a trietylaminem v metanolu při 40 °C dá sloučeninu 14, která se krystalizuje z aceton-metanolu.
Teplota tání 210 až 211 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: Ci^FNjOíSz (M+H*) 426,1321, Nalezeno: 426,1309. Vypočteno pro: C19H24FN3O3S2: C,53,63; H, 5,68; N, 9,87. Nalezeno: C, 53,68; H, 5,74; N, 9,84
Příklad 8
Z-izomer N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu (15)
Jak je popsáno v příkladě 4, reakce (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (viz WO98/54161, příklad 7, krokl) s MSH dá sloučeninu 15, která se krystalizuje z etylacetátu.
Teplota tání 189,5 až 190,5 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C17H23FN3O4S (M+H*) 384,1393, Nalezeno: 384,1389. Vypočteno pro: C17H22FN3O4S: C,53,25; H, 5,78; N, 10,96. Nalezeno: C, 53,21; H, 5,82; N, 10,88
Příklad 9
Z-izomer N-( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-y l)fenyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl} metyl)etanthioamidu (17) • · • · · · • · • ·
-23 • · · · · · · • ·· ··· · · • · · · · · · ·· «· 0 · · · ·0
Jak je popsáno v příkladě 5, sloučenina 15 je hydrolyzována 6 M kyselinou chlorovodíkovou v metanolu a výsledný amin (16) se kondenzuje s etyldithioacetátem a trietylaminem v metanolu, což dá sloučeninu 17, která se krystalizuje z metanolu.
Teplota tání 206 až 207 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C17H23FN3O3S2 (M+H) 400,1165, Nalezeno: 400,1171. Vypočteno pro: C17H22FN3O3S2: C,51,l 1; H, 5,55; N, 10,52. Nalezeno: C, 51,65; H, 5,77; N, 10,28
Příklad 10
Z-izomer N-( {(5 S)-3 - [3 -fluor-4-(l -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (18)
Jak je popsáno v příkladě 9, amin 16 se nechá reagovat s etyl-(dithiopropionátem) a trietylaminem v metanolu, což dá sloučeninu 18, která se rekrystalizuje z metanolu.
Teplota tání 211 až 213 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: Cud^FNsOsSi (M+H) 414,1321, Nalezeno: 414,1313. Vypočteno pro: C18H24FN3O3S2: C, 52,28; H, 5,85; N, 10,16. Nalezeno: C, 52,33; H, 5,95; N, 10,11
Příklad 11:
Z-izomer N-( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)czklopropanthioamidu (19)
• · • · · · • ·
-24Jak je popsáno v příkladě 9, amin 16 se nechá reagovat s etyl-(dithiocyklopropankarboxylátem) a trietylaminem v metanolu, což dá sloučeninu 19, která se rekrystalizuje z metanolu.
Teplota tání 220 až 221 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: Ci9H25FN3O3S2 (M+H*) 426,1321, Nalezeno: 426,1317. Vypočteno pro: Ci9H24FN3O3S2 · 0,55 MeOH: C,52,99; H, 5,96; N, 9,48. Nalezeno: C, 52,50; H, 5,80; N, 9,49.
Příklad 12
Z-izomer N-( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4yl]fenyl]-2—oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu (20)
Jak je popsáno v přípravě 2, sloučenina 15 (příklad 8) se nechá reagovat s acetanhydridem v kyselině octové, což dá sloučeninu 20, která se rekrystalizuj e z dichlormetan-metanolu.
Teplota tání 237,5 až 239 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: Ci9H25FN3O5S (M+H*) 426,1499, Nalezeno: 426,1508. Vypočteno pro: Ci9H24FN3O5S: C, 53,63; H, 5,68; N, 9,88. Nalezeno: C, 53,69; H, 5,74; N, 9,89.
Příklad 13
Z-izomer N-({(5 S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (21)
K míchanému roztoku sloučeniny 18 (příklad 10) (50 mg, 0,12 mmol) a paraformaldehydu (11 mg, 0,37 mmol) v 1 ml acetonitrilu se přidá trietylsilan (0,060 ml, 0,38 mmol) a trifluoroctová kyselina (0,028 ml, 0,36 mmol) a udržuje se 5 hodin při teplotě místnosti pod dusíkem. Pak se zředí vodou, neutralizuje se na pH 11 a extrahuje se 5% metanol-dichlormetanem. Extrakt se suší síranem sodným a koncentruje se. Zbytek, kombinovaný • · • 9 · · s produktem další reakci s 0,30 mmol, se chromatografuje na silikagelu s 3% metanolchloroformem. Krystalizace produktu z metanolu dá 130 mg sloučeniny 21.
HRMS (FAB) Vypočteno: Ci9H27FN3O3S2 (M+H+) 428,1478, Nalezeno: 428,1481. Vypočteno pro: Ci9H26FN3O3S2: C,53,37; H, 6,13; N, 9,83. Nalezeno: C, 53,34; H, 6,15; N, 9,83
Příklad 14
Z-izomer N-({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro- lX4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2oxo— 1,3-oxazolidin-5-yl} metyfipropanthioamidu (22)
Podle popisu v přípravě 2, sloučenina 18 (příklad 10) se nechá reagovat s anhydridem kyseliny octové v kyselině octové, což dá sloučeninu 22, která se rekrystalizuje z metanolu.
Teplota tání 214 až 214,5 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: C2oH27FN304S2 (M+H) 456,1427, Nalezeno: 456,1430. Vypočteno pro: C20H26FN3O4S2: C,52,73; H, 5,75; N, 9,22. Nalezeno: C, 52,57; H, 5,76; N, 9,20
Příklad 15
Z-izomer N-({(5S)-3-[3 -fluor-4- [ 1 -(etylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-y 1] feny l]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanthioamidu (23)
Sloučenina 23 je připravena podle postupu popsané v příkladě 13 nahrazením paraformaldehydu za acetaldehyd. Čistí se chromatografií na silikagelu s 2% metanol-chloroformem, rekrystalizuje se z metanolu.
Teplota tání 200 až 201 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C2oH29FN303S2 (M+H) 442,1634, Nalezeno: 442,1645.
9999 « 9 · * • ·
269 9 9 9 9 9 9
99 99 9999
Příklad 16
Z-izomer N-( { (5 S)-3 - [3 -fluor-4- [ 1 - [(feny lmetyl)imino] -1 -oxidohexahy dro-1 X4-thiopyran4—yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (24)
Ph
K míchanému roztoku sloučeniny 18 (příklad 10) (151 mg, 0,37 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá benzaldehyd (0,115 ml, 1,13 mmol), trifluoroctová kyselina (0,085 ml, 1,10 mmol) a trietylsilan (0,175 ml, 1,10 mmol) a udržuje se 20 hodin pod dusíkem při teplotě 50 °C. Pak se smíchá s vodou, neutralizuje se na pH 11 a extrahuje se 5% metanol-dichlormetanem. Extrakt se suší síranem sodným a koncentruje se. Chromatografie zbytku na silikagelu nejdříve s2% metáno 1-chloroformem a potom s 15% aceton-1% metanol-chloroformem a krystalizace zbylého produktu z metanolu dá sloučeninu 24.
Teplota tání 207 až 208 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C25H31FN3O3S2 (M+H4) 504,1790, Nalezeno: 504,1796. Vypočteno pro: C25H30FN3O3S2: C, 59,62; H, 6,00; N, 8,34. Nalezeno: C, 59,55; H, 6,03; N, 8,33.
Příklad 17
Z-izomer N-({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -[(3-fenylpropyl)imino]-l-oxidohexahydro-1 λ4—thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (25)
Sloučenina 25 se připraví podle postupu popsané v příkladě 16 nahrazením benzadehydu za 3-fenylpropionaldehyd.
Teplota tání 165,5 až 167 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C27H35FN3O3S2 (M+H+) 532,2104, Nalezeno: 532,2114. Vypočteno pro: C27H34FN3O3S2: C,60,99; H, 6,45; N, 7,90. Nalezeno: C, 60,65; H, 6,53; N, 7,78.
·4· * a a
27» · · « ·· ··
Přiklad 18:
Z-izomer N-( {(5 S)-3-[3 -fluor-4-( 1 - {[(metylamino)karbonyl]imino} -1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (26)
K míchanému roztoku sloučeniny 18 (příklad 10) (152 mg, 0,37 mmol) ve 3 ml dimetylformamidu pod dusíkem se přidá metylisokyanát (0,024 ml, 0,41 mmol) a udržuje se 67 hodin při teplotě místnosti (24 °C). Koncentruje se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s 30% aceton-1% metanol-chloroformem. Krystalizace produktu z metanolu dá 133 mg sloučeniny 26.
Teplota tání 203 až 204 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C20H28FN4O4S2 (M+H+) 471,1536, Nalezeno: 471,1538. Vypočteno pro: C20H27FN4O4S2: C, 51,05; H, 5,78; N, 11,91. Nalezeno: C, 51,01; H, 5,83; N, 11,88.
Příklad 19
Z-izomer N-({(5S)-3-[3-fluor-4-( 1 -[(metoxykarbonyl)imino}-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran4—yl)feny 1]-2-oxo-1,3 -oxazolidin- 5 -yl} metyl)propanthioamidu (27)
K míchanému roztoku sloučeniny 18 (příklad 10) (151 mg, 0,365 mmol) a 4-(dimetylamino)pyridinu (5,3 mg, 0,043 mmol) ve 3 ml pyridinu pod dusíkem se přidá metylchloroformiát (0,056 ml, 0,72 mmol) a udržuje se 5 hodin při teplotě místnosti (24 °C). Přidá se další metylchloroformiát (0,056 ml) a směs se udržuje 2 hodiny při teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu. Chromatografije zbytku na silikagelu s 2% metanol-chloroformem a krystalizace produktu z acetonitril-metanolu dá 132 mg sloučeniny 27.
Teplota tání 217 až 218 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C20H27FN3O5S2 (M+H+) 472,1376,
Nalezeno: 472,1385. Vypočteno pro: C20H26FN3O5S2: C,50,92; H, 5,56; N, 8,91. Nalezeno: C,
51,02; H, 5,59; N, 8,90.
Příklad 20 • *
-28 - a > «· · • · « • * » · • · ·« 1« *
Z-izomer N-({(5 S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -[[(etoxykarbonyl)metyl]imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (28)
Sloučenina 28 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 16 nahrazením benzadehydu za etylglyoxylát. Čistí se chromatografii na silikagelu s 20% aceton-1% metanol-chloroformem a krystalizuje se z metanolu.
Teplota tání 183,5 až 184,5 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C22H31FN3O5S2 (M+H+) 500,1689, Nalezeno: 500,1699. Vypočteno pro: C20H30FN3O5S2: C, 52,89; H, 6,05; N, 8,41. Nalezeno: C, 52,76; H, 6,04; N, 8,39.
Příklad 21
Z-izomer N-( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 - {[[(4-nitrofenyl)amino]karbonyl]imino} -1 -oxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu (29)
Míchaná směs sloučeniny 18 (příklad 10) (151 mg, 0,37 mmol), 4-nitrofenylisokyanátu (79 mg, 0,48 mmol) a 3 ml dimetylformamidu se udržuje pod dusíkem 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie zbytku na silikagelu nejdříve s 4% metanol-chloroformem a pak s 12,5% aceton-1% metanol-chloroformem dá produkt, který se rozmělní s metanol-chloroformem, což dá 166 mg sloučeniny 29.
Teplota tání 222 až 228 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C25H29FN5O6S2 (M+H*) 478,1543, Nalezeno: 478,1534. Vypočteno pro: C25H28FN5O6S2: C, 51,98; H, 4,89; N, 12,12. Nalezeno: C, 51,83; H, 4,91; N, 12,01.
Příklad 22
Z-izomer N-({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -[(aminokarbonyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanthioamidu (30) • · · · • ·
K míchané směsi sloučeniny 18 (příklad 10) (151 mg, 0,365 mmol) v 5 ml kyseliny octové se přidá isokyanát sodný (245 mg, 3,77 mmol) a udržuje se pod dusíkem při teplotě místnosti 19 hodin. Pak se koncentruje ve vakuu. Směs zbytku ve vodě a 5% metanoldichlormetanu se neutralizuje 1M NaOH na pH 5 a pak se koncentruje ve vakuu. Směs zbytku, matanol a silikagel se koncentrují a zbytek se extrahuje 5% metanol-chloroformem. Extrakt se koncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu nejdříve s 5% metanol-chloroformem a pak s 4% metanol-chloroformem. Krystalizace produktu z metanol-chloroformu dá 50 mg sloučeniny 30.
Teplota tání 236 až 238 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: C19H26FN4O4S2 (M+H+) 457,1379, Nalezeno: 457,1382. Vypočteno pro: C19H25FN4O4S2: C,49,98; H, 5,52; N, 12,27. Nalezeno: C, 49,65; H, 5,61; N, 12,05.
Příklad 23
Z-izomer N-( {(5 S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -[[(aminokarbonyl)metyl]imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamid (31)
K míchanému roztoku sloučeniny 28 (příklad 20) (161 mg, 0,322 mmol) v metanolu (13 ml) se přidá 3,2 ml 28% hydroxidu amonného a udržuje se při teplotě místnosti 65 hodin a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie zbytku na silikagelu s 6% metanol-chloroformem a krystalizace produktu z metanolu dá 98 mg sloučeniny 31.
Teplota tání 221 až 222 °C; HRMS (FAB) Vypočteno: C2oHi8FN404S2 (M+H+) 471,1536,
Nalezeno: 471,1540. Vypočteno pro: C20H27FN4O4S2: C,51,05; H, 5,78; N, 11,91. Nalezeno: C,
51,02; H, 5,80; N, 11,90.
-30Příklad 24
Z-izomer N-( {(5 S)-3-[3 -fluor-4-[ 1 -[(2-hydroxyetyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl)propanthioamidu (32)
F
O
Λ \—(.»+ X—i
LiBH.
THF
NH-C-CHz-CH3
HOCH2CH2
NH—C—CHj-CHj
K míchanému roztoku sloučeniny 28 (příklad 20) (240 mg, 0,48 mmol) v 5 ml THF se přidá 2,0 M roztok hydroboritanu litného v THF (0,24 ml, 0,48 mmol) a udržuje se pod dusíkem při teplotě místnosti 4 hodiny. Pak se smíchá s trochou vody, po kapkách se přidá 10% vodný hydrogenuhličitan sodný až po pH 2, míchá se 5 minut a pak se nalije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Potom se pH zvýší na 10 pomocí 1M NaOH a směs se extrahuje 5% metanol-dichlormetanem. Extrakt se suší síranem sodným a koncentruje se. Chromatografie zbytku na silikagelu s 5% metanol-dichlormetanem a krystalizace produktu z metanolu dá 73 mg sloučeniny 32.
Teplota tání 180 až 181 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: C20H29FN3O4S2 (MUl ) 458,1583, Nalezeno: 458,1580. Vypočteno pro: C20H28FN3O4S2: C, 52,50; H, 6,17; N, 9,18. Nalezeno: C, 52,64; H, 6,34; N, 8,98.
Příklad 25
Z-izomer N-[((5 S)-3- {3 -fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl]fenyl} -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl)metyl)propanthioamidu (33) θ x /—\ X )s N-# y-N O
CH3 '—f 7=2 \—Ó„..H θ F X-NH-C-CH2-CH3
Sloučenina 33 se připraví podle procedury popsané v příkladě 13 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 5 (příklad 2). Čistí se chromatografií na silikagelu nejdříve s 20% aceton-1% metanol-chloroformem a potom s 4% metanol-chloroformem.
HRMS (FAB) Vypočteno: CiíJWWESjÍM+H) 429,1430, Nalezeno: 429,1436.
Příklad 26
N- [((5 S)-3 - {3 -fluor-4- [ 1 -(metylimino)-1 -oxido-174,4-thiazinan-4-y 1] feny 1} -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl)cyklopropankarbothioamid (34) • · · · · · • ·
31- .* ·' » · · · · · · ·· ·· · · ·· · ·
CH.
VyyA „
NZS—'δ—Α \—t~H μ F Á-NH-C—<J
Sloučenina 34 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 13 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 6 (příklad 3). Čistí se chromatografií na silikagelu s 3% metanol-dichlormetanem.
HRMS (FAB) Vypočteno: C,9H26FN4O3S2 (M+H+) 441,1430, Nalezeno: 441,1425. Vypočteno pro: C19H25FN4O3S2: C, 51,80; H, 5,72; N, 12,72. Nalezeno: C, 51,60; H, 6,03; N, 12,34.
Přiklad 27
N-[((5 S)-3- {3 -fluor-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)limino]-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl} -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamid (35) ywyA ,
CH30-C-N* MrH u
II F V_Nh-C-CH2-CH3 o 23
Sloučenina 35 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 19 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 5 (příklad 2). Čistí se chromatografií na silikagelu s 3% metanol-chloroformem a krystalizuje se z acetonitril-metanolu..
Teplota tání 211 až 212 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: C19H26FN4O5S2 (M+H+) 473,1328, Nalezeno: 473,1329. Vypočteno pro: C19H25FN4O5S2: C, 48,29; H, 5,33; N, 11,86. Nalezeno: C, 48,34; H, 5,41; N, 11,87.
Příklad 28
N-[((5 S)-3 - {3 -fluor-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)imino]-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl} -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamid (36)
O 0 i—v t—< U g Z® N ~\ y-N^O
CH3O-C-hT V-(•••Η μ • ·
Sloučenina 36 se připraví podle postupu popsané v příkladě 19 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 6 (příklad 3). Čistí se chromatografií na silikagelu nejdříve s 2,5% metanol-chloroformem a potom 10% aceton-chloroformem a krystalizuje se z acetonitril-metanolu.
Teplota tání 208 až 209 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno pro: C2oH25FN405S2 (M+H+): C, 49,57; H, 5,20; Ν, 11,56. Nalezeno: C, 49,55; H, 5,22; Ν, 11,58
Příklad 29
Z-izomer N-( {(5 S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro- lx-thiopyran-4-yl] fenyl]-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl} metyl)cyklopropankarbothioamidu (37)
Sloučenina 37 se připraví podle procedury popsané v příkladě 13 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 19 (příklad 11). Čistí se krystalizaci z metanol-dichlormetanu.
Teplota tání 201 až 202°C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: C2oH27FN303S2 (M+H+) 440,1478, Nalezeno: 440,1475. Vypočteno pro: C20H26FN3O3S2: C, 54,65; H, 5,96; N, 9,56. Nalezeno: C, 54,12; H, 6,16; N, 9,44.
Příklad 30
Z-izomer N-[((5S)-3-{3 -fluor-4- [ 1 -[(metoxykarbony l)limino] -1 -oxidohexahydro-1 λ4-4-thiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamid (38)
Sloučenina 38 se připraví podle procedury popsané v příkladě 19 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 19 (příklad 11). Čistí se chromatografií na silikagelu s 7,5% aceton-1% metanol-chloroformem a krystalizuje se z metanol-dichlormetanu..
Teplota tání 219 až 220 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno pro: C2iH27FN3O5S2 (M+H+):484,1376, Nalezeno 484,1389. Vypočteno pro: C2iH26FN3O5S2: C, 52,16; H, 5,42; N,
8,69. Nalezeno: C, 52,35; H, 5,50; N, 8,58.
• · · ·
Příklad 31
E-izomer N-[((5S)-3-{3-ťluor-4-[l-(metylimino)-l-oxidohexahydro-lX4-4-thiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamidu (39)
Sloučenina 39 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 13 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 14 (příklad 7). Čistí se chromatografií na silikagelu nejdříve s 3% metanolchloroformem a potom s 1% metanol-etylacetátem.
HRMS (FAB) Vypočteno pro: C2oH27FN303S2(M+H+): 440,1478, Nalezeno 440,1473.
Příklad 32
E-izomer N-[((5 S)-3 - {3 -fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-4-thiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamidu (40)
Sloučenina 40 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 13 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 13 (příklad 6). Čistí se chromatografií na silikagelu s 1% metanol-etylacetátem.
HRMS (FAB) Vypočteno pro: Ci9H27FN3O3S2(M+H+):428,1478, Nalezeno 428,1484.
Příklad 33
Z-izomer N-[((5 S)-3 - {3 -fluor-4-[ 1 -[[(fenylmetoxy)karbonyl]imino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4-4-thipyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]acetamidu (41)
Sloučenina 41 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 19 nahrazením sloučeniny za sloučeninu 15 (příklad 8) a metylchloroformiát za benzylchloroformiát. Čistí se chromatografií na silikagelu s 3% metanol-chloroformem a rekrystalizuje s z metanolu..
Teplota tání 213 až 214 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno pro: C25H29FN3O6S (M+H+):
518,1761, Nalezeno 518,1763. Vypočteno pro: C25H28FN3O6S: C, 58,01; H, 5,45; N, 8,12.
Nalezeno: C, 57,91; H, 5,63; N, 8,11.
Příklad 34 λ
Z-izomer N-( {(5 S)-3-[3 -fluor-4-[ 1- {[(benzylamino)karbonyl]imino) -1 -oxidohexahydro-1 -thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu (42)
Sloučenina 42 se připraví podle postupu popsaného v příkladě 18 nahrazením sloučeniny 18 za sloučeninu 15 (příklad 8) a metylizokyanátu za benzylizokyanát. Čistí se krystalizací z metanolu.
Teplota tání 238,5 až 239,5 °C (dec); HRMS (FAB) Vypočteno: C25H30FN4O5S (M+H+) 517,1921, Nalezeno: 517,1927. Vypočteno pro: C25H29FN4O5S: C, 58,13; H, 5,66; N, 10,85. Nalezeno: C, 57,96; H, 5,80; N, 10,90.
Claims (36)
1. Sloučenina obecného vzorce I (I), kde
A je struktura i, ii, iii, nebo iv % -Λ • L-k i ii
B je (a)
R4 /¾
Λ /z (CH2)j (b) —N Z \ch2/ neb° (c)
W je NHC(=X)Ri, nebo -Y-het; pod podmínkou, že když A je struktura iv, W není -Y-het; X je O nebo S, pod podmínkou, že když X je O, B není skupinou (b).
YjeNH, O nebo S;
Z je S(=O)(=N-R5);
Ri je (a) H, (b) NH2, (c) NHC1-C4 alkyl, (d) C1-C4 alkyl, (e) C2-C4 alkenyl, (f) OC1-C4 alkyl, (g) SC1-C4 alkyl, nebo (h) (CH2)pC3-C6 cykloalkyl;
při každém výskytu je alkyl nebo cykloalkyl v Ri volitelně substituován jedním nebo více F, Cl nebo CN;
R2 a R3 jsou nezávisle H, F, Cl, metyl nebo etyl;
R4 je H, CH3, nebo F;
R5je (a) H, (b) C1-C4 alkyl, (c) C(=O)Ci-C4 alkyl, (d) C(=O)OCi-C4 alkyl, (e) C(=O)NHR<>, nebo (f) C(=S)NHR6;
Rb je H, C1-C4 alkyl, nebo fenyl;
při každém výskytu je alkyl v R5 a Rb volitelně substituován jedním nebo více halogeny, CN, NO2, fenylem, C3-C6 cykloalkylem, OR7, C(=O)R7, OC(=O)R7, C(=O)OR7, S(=O)mR7, S(=O)mNR7R7, NR7SO2R7, NR7SO2NR7R7, NR7C(=O)R7, C(=O)NR7R7, NR7R7, oxo nebo oxim;
R7 je H, C1-C4 alkyl, nebo fenyl;
při každém výskytu je fenyl volitelně substituován jedním nebo více halogeny, CN, NO2, fenylem, C3-C6 cykloalkylem, OR7, C(=O)R7, OC(=O)R7, C(=O)OR7, S(=O)mR7,
S(=O)mNR7R7, NR7SO2R7, NR7SO2NR7R7, NR7C(=O)R7, C(=O)NR7R7 nebo NR7R7; het je přes uhlík navázaný pětičelenný (5) heteroarylový kruh s 1 až 4 heteroatomy vybranými ze skupiny, která obsahuje: kyslík, síru, a dusík, nebo je het přes uhlík vázaný šestičlenný (6) heteroarylový kruh mající 1 až 3 dusíkové atomy;
p je 0, 1, nebo2;
j je 1, 2, 3, 4, nebo 5; za podmínky, že k a j jsou společně 2, 3, 4, nebo5;
m je 0, 1, nebo2;
n je2 nebo 3; a-----ve struktuře iii je buď dvojná, nebo jednoduchá vazba;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• · • * « » · « ·
(2) Z-isomer N( {(5 S)-3 -[3-fluor-4-( 1 -(etylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4yljfenyl]—2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(2) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran -4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanethioamidu;
(2) N({(5 S)-3 - [3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanthioamid;
(2) N({ (5S)-3-[3-fluor-4-(l-imino-1-oxido-1 λ4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-I;3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamid;
(3) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[l-{[(metylamino)karbonyl]imino}-loxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(3 ) Z-i somer N({(5S)-3-[3 -fluor-4- [ 1 -(metoxykarbony l)imino]-1 -oxidohexahy dro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl) metyl)propanthioamidu;
(3) N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-imino-l-oxido-lX4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamid;
(3 0) Z-isomer N[((5 S)-3 - {3-fluor-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)imino]-1 -oxidohexahydro 1 X4-thiopyran-4-yl] fenyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamidu;
(3) N( {(5 S)-3-[3-fluor-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamid;
3.
(4) N[((5 S)-3 - {3-fluor-4-( 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl]fenyl} -2-oxo1,3-oxazolidin-5-yl)metyl)propanthioamid; nebo (5) N[((5 S)-3 - {3-fluor-4-( 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl] fenyl} -2-oxo1,3 -oxazolidin-5-yl)metyl)cyklopropankarbothioamid.
(4) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-{[[(4-nitrofenyl)amino]karbonyl]imino}-l -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanethioamidu;
(4) (E)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)etanthioamidu;
(4) (E)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
4.
(5) Z-isomer N({(5 S)-3 - {3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamidu nebo • · · ·
-42 ......
(5) (E)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(5) (E)-isomer N( {(5 S)-3-[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etanthioamidu;
5.
(6) Z-isomer N[((5 S)-3- {3-fluor-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)iminoj-1 -oxidohexahydrolk4-thiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamidu.
(6) (E)-isomer N( {(5 S )-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropantioamidu.
(6) (E)-isomer N( {(5 S)-3-[3-fluor-4-( 1 -imino-1-oxidohexahydro-1 Z4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanthioamidu;
6.
(7) (E)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 >Áthiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropankarbothioamidu;
7.
(8) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 - [3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
8.
(9) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-řluor-4-(l-imino-l -oxidohexahydro-lž4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etanthioamidu;
9.
Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je Ci-C4alkyl,
Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je etyl,
Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je metyl,
Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je C3-C6 cykloalkyl.
Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je cyklopropyl.
Sloučenina podle nároků 2 až 7, kde X je atom síry.
Sloučenina podle nároků 2 až 7, kde X je atom kyslíku.
. Sloučenina podle nároku 8, kde jeden z R2 a R3 je H, druhý je F.
. Sloučenina podle nároku 9, kde jeden z R2 a R3 je H, druhý je F.
. Sloučenina podle nároku 8, kde Ráje H.
. Sloučenina podle nároku 9, kde Říje H.
. Sloučenina podle nároku 8, kde struktura B je —l·/ S X(CH2/n kde Z je S(=O)(=NR5).
• «
-3815. Sloučenina podle nároku 9, kde struktura B je —\ \CK2<n kde Z je S(=O)(=NR5).
9 · • · • · • * · • · · · « ·
Sloučenina obecného vzorce I, kteráje sloučeninou se vzorcem IA:
(10) (Z)-isomer N( {(5 S)-3-[3-fluor-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propanthioamidu;
(11) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl) metyl)cyklopropanthioamidu;
(12) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3-fluor-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran 4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu,
13) (Z)-isomer N( {(5 S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-l -oxidohexahydro- 1λ4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanethioamidu,
(14) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[l -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro- 1λ4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
• · · ·
(15) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1-(etylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran 4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(16) (Z)-isomer N({(5 S)-3-[3-fluor-4-[ l-[(fenylmetyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4 thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
16. Sloučenina podle nároku 8, kde struktura B je
-<(ch2/ kde Z je S(=O)(-NR5).
(17) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-[ 1 -[(3 -fenylpropyl)imino]-1 -oxidohexahydrolX4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
17. Sloučenina podle nároku 9, kde struktura B je /(ΟΗ2)^
Sch2/ kde Z je S(=O)(=NR5).
(18) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[l-{[(metylamino)karbonyl]imino}-loxidohexahy dro-1 k4-thiopyran-4-yl)fenyl] -2-oxo-1,3 -oxazoli din- 5 -yl} metyl)propanthioamidu;
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, kde R5 je H.
(19) (Z)-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxidohexahydro lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamid;
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, kde R5 je Ci-C4alkyl, volitelně substituován OH; nebo je C1-C4 alkyl substituován C(=0)NHCi-C4 alkylem, C(=0)NH2 nebo fenylem, kde fenyl je volitelně substituován OH, metylem, NO2, CF3, nebo CN.
(20) (Z)-isomer N( {(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -[[(etoxykarbonyl)metyl]imino]-1 oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4-y l)fenyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl} metyl)propanthioamidu;
20. Sloučenina podle nároku 19, kde R5 je CH3 nebo etyl.
(21) Z-isomer N({(5S)-3-[3 -fluor-4-( 1 - {[ [(4-nitrofenyl)amino]karbonyl] imino} -1 oxidohexa-hydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
21. Sloučenina podle nároku 19, kde R5 je Ci-C4alkyl substituovaný fenylem, kde fenyl je volitelně substituován NO2.
(22) Z-isomer N({(5S)-3 - [3 -fluor-4- [ 1 - [(aminokarbonyl)imino] -1 -oxidohexahy dro 1 X4-thiopyran-4-y 1] fenyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl} metyl)propanthioamidu;
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 18, kde R5 je C(=O)Ci-C4alkyl, C(=O)OCi-C4 alkyl, C(=O)NH2, nebo C(=O)NHCi-C4 alkyl.
(23) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[l-[[(aminokarbonyl)metyl]imino]-loxidohexahydro-lk4-thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
23. Sloučenina podle nároku 22, kde R5 je C(=0)NHCH3, nebo C(=O)NHCH2CH3.
-39. : ·..··..· ·...··· • · · · ·
(24) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -[(2-hydroxyetyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4 thiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, kde Rs je C(=0)CH3.
(25) N[((5 S)-3 - {3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl]feny 1} -2-oxo 1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamid;
25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 nebo 17, kde Rjje C(=0)0CH3.
(26) N[((5 S)-3 - {3 -fluor-4- [ 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-y 1] fenyl} -2-oxol,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamid;
26. Sloučenina podle nároku 2, která je (1) N ({(5 S)-3 -[3 -fluor-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 Á4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etanthioamid;
27. Sloučenina podle nároku 2, která je (1) N( {(5 S)-3-[3-fluor-4-(l -imino-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etanthioamid;
(27) N[((5S)-3-{3 -fluor-4- [ 1 -[(metoxykarbonyl)imino]-1 -oxido-1 X4,4-thiazinan-4-yl]fenyl} -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamid;
28. Sloučenina podle nároku 2, která je (1) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran -4-yl] fenyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl} metyl)propanthioamidu;
(28) N[((5 S)-3- (3-fluor-4-[ l-[(metoxykarbonyl)imino]-1 -oxido- lX4,4-thiazinan-4-yl]fenyl} -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamid;
29. Sloučenina podle nároku 2, kteráje (1) Z-isomer N({(5 S)-3 -[3-fluor-4-[ 1 -(metylamino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran-4yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propanthioamidu;
(29) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-thiopyran -4-yl] feny 1] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl} metyl)cyklopropankarbothioamidu;
30. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu léků k léčbě mikrobiálních infekcí.
31. Použití podle nároku 30, kde sloučenina obecného vzorce I se podává orálně, parenterálně, na kůži, nebo lokálně ve farmaceutické kompozici.
(31) E-isomer N[((5 S)-3 - {3 -fluor-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4thiopyran-4-yl]-fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropankarbothioamidu;
• ·
32. Použití podle nároku 30, kde sloučenina je podávána v množstvích od 0,1 po 100 mg na kg hmotnosti na den.
(32) E-isomer N[((5 S)-3 - {3 -fluor-4- [ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4-thiopyran-4-yl]-fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propanthioamidu;
33. Použití podle nároku 30, kde sloučenina je podávána v množstvích od 1 po 50 mg na kg hmotnosti na den.
(33) Z-isomer N[((5 S)-3 - {3 -fluor-4-[ 1 -[[(fenylmetoxy)karbonyl]imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4—thiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]acetamidu;
nebo (34) Z-isomer N({(5S)-3-[3-fluor-4-(l-{[(benzylamino)karbonyl]imino}-l— oxidohexahydro-lX4-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid.
34. Použití pro léčbu mikrobiálních infekcí podle nároku 30, kde infekce je kožní infekcí.
35. Použití pro léčbu mikrobiálních infekcí podle nároku 31, kde infekce je oční infekcí.
36. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
« · • · • · · · ·« · ·
-4337. Sloučenina podle nároku 1, kde struktura i, nebo iii je
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17191699P | 1999-12-21 | 1999-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022142A3 true CZ20022142A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=22625632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022142A CZ20022142A3 (cs) | 1999-12-21 | 2000-12-12 | Oxazolidinony mající sulfoximinovou funkční skupinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010046987A1 (cs) |
| EP (1) | EP1242417A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518117A (cs) |
| KR (1) | KR20020067557A (cs) |
| CN (1) | CN1221548C (cs) |
| AR (1) | AR029211A1 (cs) |
| AU (1) | AU782078B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016605A (cs) |
| CA (1) | CA2389482A1 (cs) |
| CO (1) | CO5251427A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022142A3 (cs) |
| EA (1) | EA005567B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203869A2 (cs) |
| IL (1) | IL150348A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006233A (cs) |
| NO (1) | NO20022973L (cs) |
| NZ (1) | NZ519725A (cs) |
| PE (1) | PE20010931A1 (cs) |
| PL (1) | PL356478A1 (cs) |
| SK (1) | SK7572002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001046185A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204166B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0108764D0 (en) * | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002081470A1 (en) * | 2001-04-07 | 2002-10-17 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics |
| GB0108794D0 (en) * | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0108793D0 (en) * | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| AR038536A1 (es) | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| US7141588B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| TW200403240A (en) | 2002-06-28 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents |
| US6875784B2 (en) | 2002-10-09 | 2005-04-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| CA2521685A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues |
| US7304050B2 (en) | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| US7265140B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-09-04 | Pfizer Inc | Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| JP2008521792A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌薬としてのジアゼピンオキサゾリジノン |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| EP1899331B1 (en) | 2005-06-29 | 2009-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents |
| DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| PT1934208E (pt) | 2005-10-04 | 2011-06-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| WO2021184339A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| BR9509673A (pt) * | 1994-11-15 | 1997-09-30 | Upjohn Co | Compostos e uso dos mesmos |
| CA2228647A1 (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings |
| CN1138765C (zh) * | 1997-05-30 | 2004-02-18 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂 |
-
2000
- 2000-12-12 EA EA200200699A patent/EA005567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 CN CNB008160449A patent/CN1221548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-12 CZ CZ20022142A patent/CZ20022142A3/cs unknown
- 2000-12-12 IL IL15034800A patent/IL150348A0/xx unknown
- 2000-12-12 EP EP00983792A patent/EP1242417A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-12 PL PL00356478A patent/PL356478A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-12 KR KR1020027007958A patent/KR20020067557A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-12 AU AU20502/01A patent/AU782078B2/en not_active Ceased
- 2000-12-12 WO PCT/US2000/032451 patent/WO2001046185A1/en not_active Ceased
- 2000-12-12 CA CA002389482A patent/CA2389482A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-12 SK SK757-2002A patent/SK7572002A3/sk unknown
- 2000-12-12 HU HU0203869A patent/HUP0203869A2/hu unknown
- 2000-12-12 JP JP2001547095A patent/JP2003518117A/ja active Pending
- 2000-12-12 MX MXPA02006233A patent/MXPA02006233A/es unknown
- 2000-12-12 NZ NZ519725A patent/NZ519725A/en unknown
- 2000-12-12 BR BR0016605-7A patent/BR0016605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 US US09/736,858 patent/US20010046987A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-19 PE PE2000001363A patent/PE20010931A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 AR ARP000106795A patent/AR029211A1/es unknown
- 2000-12-20 CO CO00096639A patent/CO5251427A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-24 ZA ZA200204166A patent/ZA200204166B/xx unknown
- 2002-06-20 NO NO20022973A patent/NO20022973L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2050201A (en) | 2001-07-03 |
| MXPA02006233A (es) | 2002-12-05 |
| US20010046987A1 (en) | 2001-11-29 |
| EP1242417A1 (en) | 2002-09-25 |
| IL150348A0 (en) | 2002-12-01 |
| PE20010931A1 (es) | 2001-08-29 |
| NO20022973L (no) | 2002-08-20 |
| ZA200204166B (en) | 2003-10-29 |
| BR0016605A (pt) | 2003-02-25 |
| PL356478A1 (en) | 2004-06-28 |
| CN1221548C (zh) | 2005-10-05 |
| JP2003518117A (ja) | 2003-06-03 |
| KR20020067557A (ko) | 2002-08-22 |
| CA2389482A1 (en) | 2001-06-28 |
| CO5251427A1 (es) | 2003-02-28 |
| NZ519725A (en) | 2004-05-28 |
| AU782078B2 (en) | 2005-06-30 |
| EA200200699A1 (ru) | 2003-02-27 |
| SK7572002A3 (en) | 2002-12-03 |
| EA005567B1 (ru) | 2005-04-28 |
| WO2001046185A1 (en) | 2001-06-28 |
| NO20022973D0 (no) | 2002-06-20 |
| HUP0203869A2 (hu) | 2003-07-28 |
| CN1391572A (zh) | 2003-01-15 |
| AR029211A1 (es) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7572002A3 (en) | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents | |
| AU729745B2 (en) | Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents | |
| WO2006038100A1 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| US6281210B1 (en) | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent | |
| US6642238B2 (en) | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents | |
| US9045442B2 (en) | Antibacterial compounds and methods of using same | |
| CA2501352A1 (en) | Antimicrobial [3.1.0] bicyclic oxazolidinone derivatives | |
| US7105547B2 (en) | Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds | |
| US7101874B2 (en) | Antimicrobial dihydrothiazine and dihydrothiopyran oxazolidinones | |
| CA2637811A1 (en) | Benzisoxazole oxazolidinones as antibacterial agents | |
| CA2422745A1 (en) | Novel bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents | |
| EP1819699A2 (en) | Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents | |
| HK1051857A (en) | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents | |
| MXPA00000374A (en) | Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents |