CZ20022305A3 - Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté - Google Patents

Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté Download PDF

Info

Publication number
CZ20022305A3
CZ20022305A3 CZ20022305A CZ20022305A CZ20022305A3 CZ 20022305 A3 CZ20022305 A3 CZ 20022305A3 CZ 20022305 A CZ20022305 A CZ 20022305A CZ 20022305 A CZ20022305 A CZ 20022305A CZ 20022305 A3 CZ20022305 A3 CZ 20022305A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
methyl
Prior art date
Application number
CZ20022305A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303444B6 (cs
Inventor
Doreen Mary Ashworth
Gary Robert William Pit
Peter Hudson
Christopher Yea
Fichard Jeremy Franklin
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of CZ20022305A3 publication Critical patent/CZ20022305A3/cs
Publication of CZ303444B6 publication Critical patent/CZ303444B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká skupiny nových chemických entit, které působí jako agonisté peptidového hormonu vazopresinu. Snižují výdej moče z ledvin a jsou tedy užitečné při léčení jistých onemocnění u lidí, pro něž je charakteristická polyurie. Jsou také užitečné pro zdolávání urinámí inkontinence a poruch spojených s krvácením.
Dosavadní stav techniky
Vazopresin je peptidový hormon vylučovaný zadním lalokem hypoíyzy (podvěsku mozkového). Působí na ledviny tak, že dochází ke zvýšení zadržování vody a tedy se snižuje výdej moči. Z tohoto důvodu je též vazopresin alternativně označován jako „antidiuretický hormon“. Také působí na vaskulaturu, kde jeho působením dochází k hypersensitivnímu účinku. Buněčné receptory, které zprostředkovávají tyto dva účinky byly charakterizovány a bylo ukázáno, že jsou odlišné. Antidiuretický účinek je zprostředkován vazopresinovým receptorem typu-2, který je obecně nazývaný jako V2 receptor. Činidla, která mohou interagovat s V2 receptorem a aktivovat stejným způsobem jako vazopresin, jsou nazývány V2 receptoroví agonisté (nebo jednoduše V2 agonisté). Takováto činidla mají antidiuretický účinek. Jestliže tato činidla interagují selektivně s V2 receptorem a nikoliv s jinými vazopresinovými receptorovými podtypy, potom nemají jiypertenzní účinek vazopresinu. To by mohlo odpovídat důležitému požadavku a tato činidla by mohla být atraktivní pro léčení stavů onemocnění u lidí, pro které je charakteristická polvurie (což je označení pro nadměrné močení).
Vazopresin
Skutečně je také již takové činidlo používáno ph léčení lidí. Desmopresin (jinak též [1-desamino, D-Arg8]vazopresin, Minirin™, DDAVP™) je peptid, který je analogický vazopresinu, jež je selektivně agonistický k V2 receptoru. Používá se ph léčení úplavice močové, což je stav, který je důsledkem poruchy vylučování vazopresinu. Také se dále používá pro ovládání či zdolávání nočního pomočování. Nicméně však není desmopresin ideálním činidlem ve všech ohledech. I ty nej lepší současné způsoby syntézy tohoto činidla jsou zdlouhavé, a desmopresin není phzpůsobitelný většině konvenčních purifikačních způsobů, jako je krystalizace. Má velice nízkou orální biologickou dostupnost, a dochází u něj k variabilitám u tohoto parametru.
Desmopresin • · · * ·· ··»· · · · a * · » ··> · ·«·« ···· »· · · « ·
Celkově vzato tedy existuje potřeba selektivního vazopresinového V2 receptorového aeonistv, jehož příprava a purifíkace by byla snadná, a který by měl vysokou a předpověditelnou orální biologickou dostupnost. Takové vlastnosti mohou být nejspíše získány u nepeptidové sloučeniny. Tyto požadavky vedly ke zkoumání jiných skupin nepeptidových vazopresinových V2 agonistů, a jejich výsledky jsou uvedeny například v mezinárodních patentových spisech WO97/22591, W099/06403, W099/06409,
WOOO/46224, WOOO/46225, WOOO/46227 a WOOO/46228. Sloučeniny uvedené v těchto dokumentech jsou však méně než ideální. Zejména pak mají velice slabou biologickou dostupnost, což je pravděpodobně způsobeno jejich nízkou rozpustností ve vodě. Zde předložený vynález však poskytuje sloučeniny se zlepšenou rozpustností a biologickou dostupností.
Kromě svých antidiuretických účinků je desmopresin používán ke zvýšení koncentrace v krvi u koagulačních proteinů, známých jako Faktor VII a von Willebrandův faktor. V klinickém kontextu to znamená, že může být desmopresin užitečný při léčení hemofílie A a von Willebrandovy choroby. Podobné aplikace budou nyní uvedeny u nepeptidových agonistů podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká řady sloučenin, které jsou nepeptidoví agonisté vazopresinu a které jsou selektivní pro V2 receptorový podtyp. Sloučeniny jsou popsány obecným vzorcem I:
Ύ kde
A je bicvklickv nebo tricvklický azepinovy derivát, vybraný ze skupiny, kterou tvoři sloučeniny obecného vzorce II až VII:
kde
A1, A4, A7, a A10, je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH2, O a NR8;
A2, A3, A9, An, A13, A14 a A13, je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH aN;
buď A3, je kovalentní vazba a A6 je S, nebo A3 je N=CH a A6 je kovalentní vazba;
A a A ' je každý nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří NH a S;
A16 a A17 jsou oba CH2, nebo jeden z A16 a A17 je CH2, a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří O, SOX, a NR8;
V1 a V2 jsou oba H, OMe nebo F, nebo jeden z V1 a V2 je Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-acyl, N3, NH2, NHBn nebo NH-acyl, a druhý je H, nebo V1 a V2 znamenají dohromady =0, -O(CH2)pO- nebo -S(CH2)pS-;
W1 je buď O nebo S;
• · ·« · * ·«« ·· · ·«·· ···· r * · » * *
X1 a X2 jsou oba H, nebo dohromady znamenají =0 nebo =S;
Y je OR' nebo NR6R7;
Z je S nebo -CH=CH-;
R1, R2, R? a R4 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, nižší alkyl, nižší alkoxy, F, Cl a Br;
R' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl;
R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-;
R8 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl; n = 3, 4, 5 nebo 6; p je 2 nebo 3; a x je O, 1 nebo 2.
Předložený vynález dále obsahuje farmaceutické prostředky, v nichž jsou začleněny tito vazopresinoví agonisté, přičemž jsou uvedené prostředky zvláště užitečné při léčení úplavice močové, enuréze (nočního pomočování) a nokturie (nočního močení).
Popis vynálezu
Předložený vynález obsahuje N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty definované obecným vzorcem I:
Y • · ···· · · · · > · · * » ♦ ·
V tomto obecném vzorci A znamená bicvklickou skupinu podle jednoho z těchto obecných vzorců II až VII:
nebo tricyklickou azepinovou λ7νΑ·Α3
IN
(VI),
(VII).
A1, A4 , A7 a A10 znamenají divalentní skupiny, jež jsou vybrány z methylenu (-CH2-), kyslíku (-O-) a substituovaného dusíku (-NR8-). A2, A3 , A9, A11, Alj, A14 a A13 každý znamená buď atom dusíku (-N=) nebo methinovou skupinu (-CH=). A3 je kovalentní vazba, kde v případě, že A6 znamená atom síry (-S-), potom je kruh, který obsahuje tyto dvě skupiny, thiofenový kruh. Alternativně může A3 reprezentovat skupinu -N=CH-, kde v případě, že A6 reprezentuje kovalentní vazba, potom je kruh, který obsahuje tyto dvě skupiny, pyridinový kruh. A8 a A12 reprezentuje buď -NH- nebo atom síry (-S-). A16 a A17 reprezentují divalentní skupiny. Oba mohou být methylenové skupiny (-CH2-), nebo jeden z A16 a A17 je methylenová skupina a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxymethylen (-CH(OH)-), difluormethylen (-CF2), dále kyslík (-O-), substituovaný dusík (-NR8-) a síra nebo oxidovaná síra (-S-, -SO-, nebo SO2).
V1 a V jsou oba vodík, methoxy nebo fluor, nebo jeden z V1 a V2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří brom, chlor, fluor, hydroxy, nižší alkoxy, benzyloxy, fenoxy, acyloxy, azido, amino, benzylamino a acylamido (Br, Cl, OH, O-nižší alkyl, OBn, OPh, O-acyl, NH2, NHBn a NH-acyl), s tím, že druhý je vodík, nebo V1 a V2 znamenají dohromady vodíkový atom, tak, že fragment CV’V2 je karbonylová skupina (C=O). V1 a V2 mohou také znamenat dohromady ethylen- nebo propylen-dioxy nebo -dithio řetězec (-O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, dále • * « » » * •r » *
-S(CH2)2S-, -S(CH2)3S-), tak, že CV'V2 tvoří 1,3-dioxolanový, 1,3-dioxanový, 1,3-dithiolanový nebo 1,3-dithianový kruh.
W1 je buď atom kyslíku nebo atom síry.
X1 a X2 jsou buď oba atom vodíku, nebo dohromady znamenají atom kyslíku nebo atom síry tak, že fragment CX'X~ je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina (C=O nebo C=S).
Y je buď skupina -OR3 nebo skupina NR6R'.
Z znamená buď atom síry, tak, že kruh, který' jej obsahuje, je thiofenový' kruh, nebo reprezentuje skupinu -COCH- tak, že daný kruh je benzenový' kruh.
R!, R2, R3 a R4 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny a halogeny fluor, chlor a brom.
R3 je buď atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny, nebo dohromady mohou tvořit řetězec o třech až šesti methylenových skupinách, tak, že dohromady s atomem dusíku, k němuž mohou být připojeny, potom tvoří azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo perhydroazepinový kruh.
R8 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
V kontextu podle předloženého objevu se pojem „nižší alkyl“ týká alkylových a cykloalkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku. Například methyl, ethyl, isopropyl, terč. butyl, neopentyl a cyklohexyl jsou všechny obsaženy v rozsahu tohoto pojmu nižší alkyl. Pojem „acyl“ znamená nižší alkylkarbonylové skupiny jako je acetyl, pivaloyl, cyklopropylkarbonyl a podobně. Formyl je také považován za acylovou skupinu.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné tvořit soli s kyselinami nebo se zásaditými látkami. Například sloučeniny, které obsahují jeden atom dusíku nebo několik atomů dusíku, mohou tvořit adiční sole s minerálními kyselinami a s organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina citrónová a kyselina benzoová. Sloučeniny obsahující kyselé skupiny mohou tvořit soli se zásaditými látkami. Mezi takovéto soli patří například sodné, draselné, vápenaté, triethylamonné a tetraethylamonné soli. Navíc potom sloučeniny, které mají jak kyselé, tak zásadité skupiny, mohou tvořit vnitřní soli (zwitteriony, obojetné soli). Pokud jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, mohou být zahrnuty do obsahu tohoto vynálezu.
Μ 0 »»· » 0 » J* » ·
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno stereogenní centrum (tetraedrický uhlíkový atom nesoucí čtyři odlišné substituent}') a tak může existovat ve formě optických isomerů jako enantiomerv a diastereoisomery. Takovéto isomery, a jejich směsi, jsou všechny zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Při vvhodném provedení předloženého vynálezu je A skupina obecného vzorce II. Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu je A skupina obecného vzorce lil. Při dalším jiném výhodném provedení předloženého vynálezu je A skupina obecného vzorce IV. Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu je A skupina obecného vzorce V. Při výhodném provedení předloženého vynálezu je A skupina obecného vzorce VI.
Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu je A skupina obecného vzorce VII. Při výhodnějším provedení tohoto vynálezu je A tetrahydro-l-benzazepin-l-ylová skupina, tj. skupina obecného vzorce VII, kde Z je -CH=CH- a jak A16 tak A17 jsou methylenové skupiny.
Při jiném výhodném provedení je jeden z R1 a R chlor nebo methylová skupina a druhý je vodík, s tím, že oba R? a R4 mohou také znamenat vodík.
Při jiném výhodném provedení je jeden z V1 a V2 methoxy nebo benzyloxy skupina a druhý je vodík.
Při ještě jiném výhodném provedení X1 a X“ dohromady znamenají atom kyslíku a Y je skupina -NR6R7.
Zvláště výhodná provedení tohoto vynálezu jsou taková, kde jsou kombinovány dva nebo více výše uvedených výhodných vlastností a rysů.
Při ještě výhodnějším provedení tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce VIII:
(VIII).
O
I»··· •4·· ·· » ·
W1, R5 a R6 v obecném vzorci VIII mají význam tak, jak je definováno pro obecný vzorec I. Jeden z Ra a Rb je vodík a druhy je buď chlor nebo methylová skupina. Rc je buď methylová skupina nebo benzylová skupina.
Ještě výhodnější je provedení, kdy je sloučenina obecného vzorce VIIIA, kde je stereochemie taková, jak je znázorněno.
(VIIIA).
Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu platí pro sloučeninu obecného vzorce I, že V1 a V znamenají oba vodík. Při ještě výhodnějším provedení X1 a X2 dohromady znamenají atom kyslíku a Y je skupina NR6R7. Ještě výhodnější je sloučenina obecného vzorce EX.
O ·· ·♦ φ * * » · »φ • « * φ « •Βφφ Φ· * * • ·Φ· • ΦΦ
W1, R? a R6 v obecném vzorci IX mají význam tak, jak je definováno pro obecný vzorec I. Jeden zRaa Rb je vodík a druhý je buď chlor nebo methylová skupina.
Dokonce ještě výhodnější je potom sloučenina obecného vzorce IXA kde je stereochemie taková, jak je znázorněno.
(IXA).
Mezi individuální výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří (avšak tím není jejich výčet nijak limitován) následující sloučeniny:
l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-.V.A-dimethylamid, (4R)-4-hydroxy-1 -(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl j-L-prolin-A', X-dimethy lamid, (4R)-l-(3-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-4-methoxy-L-prolm-X,A-dimethylamid, (4R)-l-(2-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A,A-dimethylamid, (4R)-4-benzyloxy-1 -(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyljbenzylkarbamoyl)-L-proiin-A,A-dimethvlamid, (4R)-4-methoxy-1 -(2-methyI-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyljbenzylkarbamoyl)-L-prolin-A,A-dimethylamid, (4R)-4-methoxy- l-(3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin- l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-yV,A-dimethylamid, ·· · · ·· · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· · (4R)-l-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4//-thieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benz>lkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-'V,A'-dimethylamid, (4R)- i .(4-( io,ll -dihydro-5/7-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonvl)-2-methylbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-;V,A-dimethylamid, (4R)-1 -(2-chlor-4-( 10,11 -dihvdro-5//-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-vlkarbonvl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-W-dimethylamid, a (4R). i -(4-( i o, 11 -dihydro-5H-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-methylbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-;V,A/-dimethylthioamid.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny za použití způsobů, které jsou obecně známé v dané oblasti techniky. U sloučeniny obecného vzorce I lze uvažovat, že je složena ze tří spojených fragmentů (A až C).
Tyto tři fragmenty mohou být obecně připraveny odděleně a poté mohou být spojeny v dalším stupni syntézy. Některé případy různých skupin (R1 až R4, V1, V2, X1, X2, atd.) by mohly být nekompatibilní s uvedeným souborem při jeho sestavování, a proto je zapotřebí použít chránící skupiny. Používání chrámcích skupin je velmi dobře známo v dané oblasti techniky (viz například ,J}rotective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, WileyInterscience, 1981). Zvláště důležité skupiny, které požadují chránění, jsou aminy (chráněné jako amidy nebo karbamáty), alkoholy (chráněné jako estery nebo ethery) a karboxylové kyseliny (chráněné jako estery). Pro účely této diskuse se bude předpokládat, že je nezbytné umístit tyto chrániči skupiny.
Uvedené fragmenty A, B, a C mohou být kombinovány podle dvou strategií tak, aby bylo možné získávat sloučeniny obecného vzorce I. Při první strategii se spojují fragmenty A a B za vzniku korespondujícího fragmentu AB, který je potom kombinován s fragmentem C.
• · · · • · · • · · · • · · ·
Při druhé se spojují fragmenty B a C za vzniku fragmentu BC, který' se potom spoji s fragmentem A. Chemicky způsob spočívá v kondenzaci fragmentu A s fragmentem B, a poté v kondenzaci fragmentu B s fragmentem C, přičemž tato strategie může takto stejným způsobem pokračovat. Žadatelé zjistili, že první strategie je flexibilnější, pokud se provádí v malém měřítku a používá se pro přípravu vybraných sloučenin. Nicméně však je možné, aby bylo výhodnější použít druhou strategii pro přípravu vyhrané sloučeniny ve větším měřítku.
Vznik fragmentu AB 1A}-n-w + ?H
H cr^{B} {AV/A}
CT^B}
Zde reprezentují {A} a {B} část struktury fragmentu A, případně fragmentu B. Vznik amidů kondenzací karboxylových kyselin s aminy je velmi dobře známý.Obecně probíhá tak, že se kyselina a amin míchají vaprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid za přítomnosti kondenzačního činidla jako je karbodiimid (například „ve vodě rozpustný karbodiimid“, což je Ar-ethyl-/V-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid) nebo reaktivní derivát fosforu (například „BOP“, což je (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylaminojfosfonium hexafluorfosfát). Reakce může být popřípadě katalyzována terciárním aminem jako je triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin. Alternativně potom může být karboxylová kyselina konvertována na reaktivnější derivát jako je chlorid kyseliny. Takový derivát potom může podléhat reakci s aminem tak, jak je popsáno výše, avšak aniž by bylo zapotřebí kondenzační činidlo.
Vznik fragmentu BC
• · · · • · • · • · · · · · • · · · • · · · · ···· · · · ·
Vzniku močovinové nebo thiomočovinové vazby mezi fragmenty B a C lze nej snadněji dosáhnout tak, že se podrobí primární amin odpovídající fragmentu B reakci s derivátem kyseliny uhličité jako je phogen (kde LG výše je chlor) nebo karbonyldiimidazol (kde LG je 1-imidazolyl) za vzniku meziproduktu derivátu kyseliny uhličité. Pokud je W1 síra, a nikoliv kyslík, potom se použije thifosgen nebo thiokarbonyldiimidazol. Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid za přítomnosti terciárního aminu jako je triethylamin nebo ALV-diisopropylethvlamin. Po době, přiměřené k tomu, aby došlo ke vzniku meziproduktu, lze přidat k reakční směsi sekundární amin odpovídající fragmentu C. Je nezbytné izolovat meziprodukt derivátu karbamátu.
Jako varianta tohoto způsobu je možné obrácené pořadí přidávání aminů odpovídajících fragmentům B a C, takže dochází ke vzniku derivátu karbamátu ze sekundárního aminu, a primární amin je přidáván následně.
Nicméně však lze uvést, že pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou požadovány následující meziprodukty.
Kondenzované azepiny podle těchto obecných vzorců mohou být připraveny způsoby, které jsou uvedeny v literatuře. Viz například: Aranapakam a kol., Bioorg. Med. Chem. LettA993, str. 1733; Artico a kol., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, str. 276; Artico a kol., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, str. 339; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 23, 1980, str. 878; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 23, 1980, str. 884; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 32, 1989, str. 2573; Chimirri a kol., Heterocycles 36, 1993, str 601; Grunewald a kol., J. Med. Chem. 39, 1996, str. 3539; Klunder a kol., J. Med. Chem. 35, 1992, str. 1887; Liegéois a kol., J. Med. Chem. 37, 1994, str. 519; Olagbemiro a kol., J. Het. Chem. 19, 1982, str. 1501;
Wright a kol., J. Med. Chem. 23, 1980, sír. 462; Yamamoto a kol., Tet. Lett. 24. 1983, str. 4711; a International patent appiication, publication number W099/06403.
Některé z nich jsou jednotlivé komerční druhy.
ii) Pro fragment B
OH
Protože skupiny primárních aminů a karboxylových kyselin nejsou kompatibilní, musí být vyvíjeny odděleně a chráněny. Substituované benzoové kyseliny jsou velmi dobře známé, a karboxylová kyselina je obvykle chráněna ve formě svého methylesteru. Primární amin může být pečlivě vypracovaný z korespondujícího nitrilu (redukcí) nebo alkoholu (nahrazením dusíkem nukleofílu). Který způsob je nejlepší, to závisí na povaze substituentů R1 až R4.
iii) Pro fragment C
V1 .V2
Y
Pyrrolidinové deriváty tohoto typu jsou připravovány způsoby, které jsou popsány v literatuře. Viz například Dugave a kol., Tet. Lett. 39, 1998, str. 1169; Petrillo a kok, J. Med. Chem. 31, 1988, str. 1148; a Smith a kol., J. Med. Chem. 31, 1988, str. 875.
Prolinové a hydroxyprolinové deriváty o definované stereochemii jsou jednotlivými komerčními druhy a také jsou konvenčními výchozími látkami.
Předložený vynález dále obsahuje farmaceutické prostředky, mezi něž patří alespoň jedna sloučenina podle předcházejícího popisu jako aktivní složka. Prostředek může dále obsahovat sekundární farmakologické činidlo jako je spasmolytický nebo draselný kanálkový blokátor; tato činidla jsou známa v dané oblasti techniky, neboť slouží ke zlepšování poruch • · • · ·· · · ···· ·· ··» ·· · ···
·«···· ·· · ·· činnosti, dysfunkce měchýře, zejména pak močového měchýře. S výhodou obsahuje takovýto prostředek pouze jednu aktivní složku. Tento prostředek také dále obsahuje excipienty, které jsou vybrané ze skupiny sestávající z pojiv, dispergačních prostředku, rozpouštědel, stabilizačních činidel a podobně, což jsou všechno excipienty, jež jsou obecně známé v dané oblasti techniky.
Používané excipienty jsou závislé na povaze dané formulace, přičemž je nutno také brát v úvahu závislost na způsobu podávání. Podávání může být orální, transmukózní, skrze sliznici (jako je sublingvální - podjazykové, bukální - lícní, intranazální, vaginální a rektání), transdermálni nebo injekční (jako je podkožní, intramuskulámí a intravenózní). Obecně lze jako výhodné označit orální podávání.Pro orální podávání je formulace ve formě tablety nebo kapsle či tobolky. Mezi jiní formulace pak patří suché prášky, roztoky, suspenze, čípky a podobně.
Podle jiného aspektu poskytuje předložený vynález způsob ošetřování nebo kontrolování fyziologických dysfunkcí u lidí. Tento způsob v sobě zahrnuje podávání lidem, kteří potřebují takovéto ošetření, účinné množství farmaceutického prostředku, přičemž takovýto prostředek obsahuje sloučeninu podle výše uvedeného popisu jako aktivní složku. Tato sloučenina působí na redukování výdeje moče, a tedy způsob podle tohoto vynálezu může být aplikován na veškeré stavy, při kterých je nepřímým přispívajícím faktorem zvýšený výdej moče. Tyto sloučeniny také zvyšují produkci proteinů působících na srážení krve, jež jsou známé jako Faktor VIII a von Willebrandův faktor, a také mohou působit při léčení onemocnění, souvisejících s krvácením.
Při výhodném provedení je léčen stav úplavice močové. To je onemocnění, způsobené neschopností těla produkovat a vyměšovat fyziologicky aktivní vazopresin, který působí tak, že resorpce vody je velice snížena a dochází k produkování velkých objemů moči.
Při jiném výhodném provedení je léčen stav enuréze (nočního pomočování). Takto se označuje stav, kdy dochází k vyprazdňování močového měchýře, zatímco pacient spí. Tento stav se vyskytuje hlavně u dětí a jeho etiologie (nauka o původu a příčinách nemoci) může v sobě zahrnovat větší počet faktorů.
Při jiném dalším výhodném provedení je léčen stav nokturie (nočního močení). Tento stav je definován jako produkování dostačující produkování moči během noci podle individuální potřeby kdy dochází k probuzení a vyprázdnění močového měchýře. Opět může být tento stav výsledkem působení mnoha faktorů.
Při dalším jiném výhodném provedení je léčen stav inkontinence (neschopnost udržet moč). Pro tento stav je charakteristické zejména snížení kapacity močového měchýře a dochází k vůlí neovladatelnému unikání moče, aniž by byl močový měchýř často vyprazdňován. Inkontinence může být rozdělena na dva typy stavu, a to na stresovou • · ·
Í6 inkontinenci a naléhavou, nutkavou inkontinenci. Je možné ovšem zahrnout vetší počet etiologických faktorů. Léčení podle tohoto vynálezu je zvláště užitečné z hlediska zdržování potřeby vyprázdnění močového měchýře („odsunuti vyprázdnění“) aby se tím umožnilo odložit ikontinenci a prodloužit suchou fázi na několik hodin (jako do čtyř hodin). Takovéto odsunutí vyprazdňování může být užitečné i pro popuiaci netrpící inkontinenci, například pro iidi, kteří jsou nuceni zůstávat po dlouhou dobu najednáních.
Při jiném výhodném provedení je léčen stav hemofilie A nebo von Willebrandovy nemoci. Při těchto stavech je snížená produkce Faktoru VIII nebo von Willebrandova faktoru a pacienti trpí dlouhým krvácením.
Při dalším jiném výhodném provedení je prostředek podáván před chirurgickým zákrokem (včetně dentálních chirurgických zákroků) pro zvýšení srážlivosti krve a tím snížení ztráty krve.
Podávání prostředků podle tohoto vynálezu je obvykle pod dohledem lékaře. Lékař též určuje množství prostředku, který má být podáván a harmonogram dávkování, přičemž bere v úvahu fyzický stav pacienta a terapeutické záměry. Pro dospělé s úplavicí močovou bývá typická dávka 50 mg až 1 g aktivní sloučeniny na jeden den, přičemž se bere jako jedna tableta nebo až čtyři tablety denně. U jiných způsobů podávání než je orální podávání, bývá množství sloučeniny snížené, vzhledem k tomu, že u způsobů jiných než jsou orální, je sklon k větší účinnosti v souvislosti s dodáváním terapeutických činidel do velkého oběhu krevního. Pro léčení hemofilie A nebo von Willebrandovy nemoci bývá zapotřebí větších množství sloučeniny než při léčení úplavice močové.
Předkládaný vynález je dále ilustrován příklady provedení, jejichž účelem je však pouze vynález blíže ilustrovat, které však neznamenají jakékoliv omezení obsahu a rozsahu tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny udávané díly a procenta hmotnostní.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky
Používají se následující zkratky.
• · · ·
Ac Acetyl
AIBN Azo-bis-( isobutyromtril)
Bn Benzyl
BOC Terč. butyloxykarbonyl
(BOC)2O Di-terc.butyldikarbonát
DMF Dimethylformamid
Et Ethyl
EtOAc Ethylacetát
IPA Isopropanol
iPr Isopropyl
M.S. Mass spectrometry - hmotnostní spektrometrie
Me Methyl
NBS N-bromsukcinimid
pet. ether Petrolether, frakce vroucí při teplotě 60 °C až 80 °C
Ph Fenyl
tBu Terč. butyl
THF Tetrahydrofuran
WSCDI Water-soluble carbodiimide - ve vodě rozpustný karbodiimid
Příprava meziproduktů
Činidla odpovídající fragmentu A a C jsou komerčně dostupná nebo připravená podle publikovaných způsobů, vyjma případů, jež jsou detailně uvedeny ve specifických Příkladech. Činidla odpovídající fragmentu B jsou připravena tak, jak je detailně popsáno níže.
• · · «
Příklad A
K.vselina 4-(terc.butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová
Al. Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoát
K roztoku methy 1-3-chlor-4-methylbenzoátu (5,0 g, 27,1 mmolu) v tetrachlomethanu (50 ml) se přidá NBS (5,8 g, 32,0 mmolu) a AIBN (0,442 g, 2,70 mmolu). Tato směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se potom podrobí ochlazení na teplotu místnosti a poté se koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se purifikuje pomocí mžikové chromatografie na oxidu křemičitém (eluent EtOAc : pet. ether a to v poměru 0 : 100 až 5 : 95); výtěžek 5,96 g (84 %).
A2. Kyselina 4-(terc.butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová
K nasycenému roztoku amoniaku v ethanolu (170 ml) se přidá methyl-4-brommethyI-3-chlorbenzoát z příkladu Al (5,5 g, 20,9 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny a poté se koncentruje ze velmi nízkého tlaku (vakuum). Získaný zbytek se jemně rozmělní s diethyletherem a výsledné bílé krystaly se odfiltrují a promyjí se větším množstvím diethyletheru. K roztoku této pevné látky ve vodě (100 ml) se přidají roztoky (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmolu) v dioxanu (100 ml) a hydroxidu sodného (1,86 g, 46,0 mmolu) ve vodě (100 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a poté se koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Vodný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se směsí chloroformu a IP A. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá bílá pevná látka; výtěžek 2,8 g (67 %).
• · ·
Příklad Β
Kyselina 4-kyano-3-methvlbenzoová
CK.OH
CN
K roztoku 4-brom-2-methylbenzonitrilu (2,0 g, 10,2 mmolu) v THF (100 ml) za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou se po kapkách přidává 2,5M roztok zz-butyllithia (4,48 ml, 11,2 mmolu). Tato směs se potom míchá ze teploty - 78 °C po dobu jedné hodiny a poté se nalije na tuhý oxid uhličitý (5 g) v THF (50 ml). Tato směs se potom zahřeje na teplotu místnosti. Přidá se voda (200 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (třikrát). Vodná vrstva se okyselí přidáním koncentrované HCl a extrahuje se chloroformem (třikrát). Kombinované chloroformové extrakty se promyjí vodou, suší se nad MgSO4 a koncentrují za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá pevná bílá látka; výtěžek 1,2 g (73 %).
Příklad C
Kyselina 4-kyano-2-methylbenzoová
CN
4-brom-2-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmolu) je podroben reakci následující způsob v Příkladu B, přičemž se získá žlutá pevná látka, která se jemně rozmělní s hexanem a odfiltruje se; výtěžek 0,96 g (59 %).
• *
Činidla odpovídající fragmentům A, B a C se kombinují tak, že se získají specifické Příklady, jež jsou níže podrobně popsány.
Příklad 1 l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-proIin-MA-dimethylamid
IA. 2-methyl-4-((2,3,4,5-tetrahydro-lAr-benzo[ó]azepin)-l-karbonyl)-benzonitril
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[ó]azepinu (0,80 g, 5,44 mmolu) v dichlormethanu (50 ml) se přidá kyselina 4-kyano-3-methylbenzoová (0,96 g, 5,95 mmolu), triethylamin (0,60 g, 5,95 mmolu), 4-(dimethylamino)pyridin (0,73 g, 5,95 mmolu) a WSCDI (1,24 g, 6,48 mmolu). Směs se míchá za vaření pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí se a odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Surová látka se purifikuje pomocí mžikové chromatografie na oxidu křemičitém (eluent EtOAc : pet.ether v poměru 30 : 70); výtěžek 1,10 g (70 %).
1B. Hydrochlorid 1 -(4-(aminomethyl )-3-methylbenzoyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1 77-benzofújazepinu
K odplyněnému roztoku kyanobenzazepinu z Příkladu 1A (1,10 g, 3,79 mmolu) v methanolu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,98 ml, 11,3 mmolv) a 10 % palladia na aktivním uhlí (0,80 g). Plynný vodík probublává směsí po dobu 5 hodin za teplotv místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací skrze celitovou přepážku a filtrát se odpaří; výtěžek 1,23 g (98 %).
1C. 1 -(2-methvl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin- l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl-L-proIin-AA-dirnethylamid
K roztoku aminu z Příkladu 1B (0,10 g, 0,302 mmolu) v DMF (10 ml) pod dusíkovou atmosférou se přidá AýV-diisopropylethylamin (43 mg, 0,332 mmolu) a karbonyldimidazol (0,074 g, 0,453 mmolu). Uvedená směs se poté míchá za teploty místnosti po dobu 40 minut.
K této směsi se pak přidá roztok prolin-vV.V-dimethylamidu (0,107 g, 0,756 mmolu) v DMF (1 ml). Potom se směs míchá za teploty místnosti po dobu dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum) a surová látka se purifikuje pomocí mžikové chromatografie na oxidu křemičitém (eluent methanol ; dichlormethan v poměru 5 ; 95); výtěžek 0,115 g (82 %).
1H NMR (CDCI3): δ 1,35-1,55 (1H, m), 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (1H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 2,86 (3H. s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J=14,9 & 7,2Hz), 3,40-3,53 (1H, m), 3,64-3,84 (1H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H, m), 4,554,68 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 4,85-4,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=7,7Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91-7,06 (3H, m), 7,16 (1H, d, J=6,5Hz), 7,93-8,03 (1H, m) ppm.
M.S.; vypočteno m/e = 462,26; nalezeno [M + H]+ = 463,2
Příklad 2 (47?)-4-hydroxy-1 -(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)-benzylkarbamoylj-L-proIin-AM-dimethylamid
2A Hydrochlorid L-írans-4-hydroxyprolin-#,/V-dimethylamidu
K roztoku BOC-hydroxyprolinu (2,99 g, 13,89 mmolu) v dichlomethanu (100 ml) se přidá JV.TV-diisopropylethylamín (3,7 ml, 21,24 mmolu), 4-(dimethylamino)pyridin (1,74 g, 14,24 mmolu), hydrochlorid dimethylaminu (1,72 g, 21,09 mmolu) a WSCDI (3,17 g, 16,68 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 hodin. Potom se tato směs zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá bezbarvá gumovitá látka. Tato surová látka se dá do 4N HCl/dioxanu (50 ml) a míchá se za teploty místnosti po dobu jedné hodiny a poté koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek je azeotropní s toluenem a diethyletherem; získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,45 g (17 %).
2B. (4/?)-4-hydroxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-vlkarbonyl)-benzylkarbamoylj-L-prolin-.V./V-dimethylamid
Amin z Příkladu 1B (0,10 g, 0,302 mmolu) reaguje s aminem z Příkladu 2A (0,153 mg, 0,785 mmolu) způsobem podle Příkladu IC. Produkt se purifikuje pomocí mžikové chromatografíe na oxidu křemičitém (eluent chloroform : methanol : kyselina octová v poměru 95:4: 1); výtěžek 0,95 g (66 %).
1H NMR (CDCI3): δ 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,80-3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,30 (1H, m), 3,45-3,55 (1H. m), 3,653,95 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 4,91 (1H, t, J=7,7Hz), 5,15-5,30 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,85-7,50 (5H, m) ppm.
·· ·· ·· ···· ·* ·· ··· · » · ··«·
M.S.: vypočteno m/e = 478,26; nalezeno [Μ + H] - 479,2
Příklady 3 až 116
Analogickými způsoby se připraví další soubor příkladů, jež jsou postupně uvedeny v následujících tabulkách.
Příklad č. R/S V2 X Y [M+H]+
3 S H h2 OMe 436,4
4 R H h2 . OMe 436,2
5 R/S OPh 0 OH 528,3
6 R/S OPh 0 NMe2 555,3
Příklad č. R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
7 H Me H H 0 OtBu 492,5
8 H Me H H 0 OH 436,3
9 H Me H OH 0 OMe 466,0
• ·
···· · · ·· · · · ·«·*
Příklad č. R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]4
10 H Me H OAc O NMe2 521,0
11 H Me =0 O NMe2 477,3
12 H Me H OH O OEt 480,2
13 H Me H OCOCC3H5 O NMe2 547,3
14 H Me H OMe O NMe2 493,5
15 H Cl H H O NMe2 483,4
16 H Me H H s NMe2 479,2
17 H Me H Ή O NMeEt 477,2
18 H OMe H H O NMe2 479,2
19 H Me H OMe O OMe 480,2
20 H Me H H 0 OiPr 478,2
21 H Me H OH O OH 452,1
22 H Me H OBn O OiPr 584,2
23 H Me H OH O OiPr 494,1
24 H Me H OBn O NMe2 569,2
25 Me H H H O NMe2 463,2
26 H Me H OMe O OH 466,2
27 Cl H H H O NMe2 483,1
28 H Et H H O NMe2 477,3
29 H Cl H H s NMe2 499,2
30 H Cl H OBn 0 NMe2 589,2
31 H Cl H OH O NMe2 499,2
32 H Me H OEt O NMe2 507,3
33 H Me Br H 0 NMe2 541,1
34 H Me H Cl O OMe 484,1
35 H Me F F O NMe2 499,2
36 H Me H Cl O OH 470,1
37 H Me H n3 0 NMe2 504,3
38 H Me H Cl O NMe2 497,2
39 H Me H OtBu O NMe2 535,3
40 H Me Cl H O NMe2 497,2
41 H Me H OPh O OMe 542,3
42 H Me H F O OMe 468,3
• · · »
Příklad č. R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
43 H Me H F 0 OH 454,4
44 H Me H F 0 NMe2 481,3
45 H Me H NHBn 0 NMe2 568,0
46 H Me OMe OMe 0 OMe 510,3
47 H Me OMe OMe 0 OH 496,2
48 H Me OMe OMe 0 NMe2 523,3
Příklad č. R2 V2 X [M+H]+
49 Cl H 0 489,1
50 Me H 0 469,2
51 Me OH 0 485,0
52 Cl OMe 0 519,3
53 Me OMe 0 499,3
54 Cl OMe s 535,1
Příklad č. R3 V2 W1 X [M+H]+
55 H H S 0 479,4
56 H OH S 0 495,0
Příklad č. R3 V2 W1 X [M+H)+
57 H H S s 495,1
58 Me H O 0 477,2
59 H OBn S 0 585,2
60 H OBn 0 s 585,0
Příklad č. A16 A17 R2 V2 [M+H]+
61 NEt ch2 Me OMe 522,4
62 NH ch2 Me OMe 494,3
63 ch2 NiPr Me OMe 536,4
64 ch2 NH Me OMe 494,5
65 0 ch2 Cl OMe 515,2
66 CH(OH) ch2 Me Η 479,2
Příklad č. A IM+H]+
67 H 518,0
« » *»» * » «
Příklad č. A v2 [M+H]+
CH, 1 3
68 /N^ Ά H 532,2
/-s
CH, 1 3
69 /N·^. <\ \ H 527,0
. I M
SN—z
CH,
70 H X O H 516,1
M XN-^
CH, 1 3
71 Λ H 515,0
U*
72 O SN— yy H 514,6
H
73 Γ |T H 513,7
XN—
•N \N
74 I W H 502,1
N-— /
« · * » « * 6 9 • * ♦ »
Ml • · 9 « ···· »· ··
Příklad č. A v2 [M+H]+
75 H 500,7
76 CH. OH 547,9
77 i^V^ť / OH 517,6
78 ch. 9h3 fŤ0 OH 546,3
79 H 517,2
80 H Nc~~, OBn 619,2
81 H N^-, OMe 543,4
82 oo OMe 544,3
• * V φ * *
Příklad č. A v2 [M+H]+
83 0 ty OMe 549,2
84 oty OMe 548,2
85 CH, OMe 562,1
86 0 typ typ tyty OMe 590,2
Příklad č. V1 V2 X Y [M+H]+
87 H H s NMe2 516,2
88 H OBn 0 NMe2 606,3
89 H OH O NMe2 507,3
90 H OMe 0 NMe2 530,3
91 -OCH2CH2O- 0 OMe 545,3
92 OMe OMe 0 OMe 547,3
•·9
Příklad č. V1 v2 X Y [M+H]+
93 -OCH2CH2O- 0 NMe2 558,3
94 -sch2ch2s- 0 NMe2 590,2
Příklad č. R2 V1 V2 X Y [M+H]+
95 Me H OH O NMe2 516,1
96 Me H H s NMe2 516,2
97 Me H OMe o NMe2 530,4
98 Me -OCH2CH2O- 0 OMe 545,3
99 Me -och2ch2o- 0 OH 531,3
100 Me -och2ch2o- 0 NMe2 558,3
101 Cl H H o NMe2 551,5
102 Me H OMe 0 NEt2 558,3
103 Me H OMe 0 O 570,3
104 Me H OMe s NMe2 546,2
• · • · · • · · · · • · · · ·
Příklad č. A10 R2 V2 X [M+H]+
105 O Me H O 519,3
106 NMe Me H o 532,3
107 NMe Me OH 0 548,1
108 NMe Me OBn 0 638,2
109 NMe Me OMe o 562,3
110 O Me OMe o 549,2
111 NMe Me Cl 0 566,2
112 NMe Me OMe s 578,2
113 O Cl OMe o 569,1
114 O Me OMe s 565,2
115 O Cl OMe s 585,1
116 NH Me OMe o 548,2
Příklad 117
In vitro biologická charakterizace
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou selektivními agonisty vůči V2 receptorů. Při standardních radioligandových vytěsňovacích zkouškách jsou u všech těchto sloučenin hodnoty K, nižší než 10 μΜ pro V2 receptor.
• * • · · ·
Příklad 118
In vivo biologická charakterizace
Jako rozpozpoznávací model pro rozlišování vazopresinové vady se použije krysa Brattleboro (pro získání odpovídající informace viz FD Grant „Genetíc models of vasopressin defíciency”, Exp. Physiol. 85, str. 203 až 209, 2000). Tato zvířata nevylučují vazopresin a následkem toho produkují velké objemy zředěné moče. Krysám Brattleboro se podávají sloučeniny podle tohoto vynálezu (0,1 až 10 mg perorálně v methylcelulóze). Moč se sbírá každou hodinu a objemy se porovnávají s kontrolními zvířaty. Zvířata mají volný přístup ke stravě a kvodě během celého experimentu. Reprezentativní výsledky jsou uvedeny níže v Tabulce. Pro porovnání jsou uvedeny výsledky pro Desmopresin.
Sloučeniny z příkladu Dávka % inhibice výdeje moče (za 1 hodinu)
1 1 mg/kg 82
14 1 mg/kg 84
52 1 mg/kg 90
54 1 mg/kg 68
85 1 mg/kg 63
90 1 mg/kg 60
101 1 mg/kg 74
104 1 mg/kg 81
109 1 mg/kg 73
110 1 mg/kg 80
112 1 mg/kg 75
114 1 mg/kg 85
115 1 mg/kg 88
Desmopresin 0.1 mg/kg 37
1 mg/kg 100
10mg/kg I 100
• ·
• · • ·
Příklad 119
Farmaceutický prostředek ve formě tablety
Tablety obsahující 100 mg sloučeniny z Příkladu 1 jako aktivní složku se připraví z následujících složek.
Sloučenina z Příkladu 1 200,0 g
Kukuřičný škrob 71,0 g
Hydroxypropylcelulóza 18,0 g
Kalcium-karboxymethylcelulóza 13,0 g
Magnesium-stearát 3,0 g
Laktóza 195,0 g
Celkem 500,0 g
Uvedené látky se smíchají a po slisování se získá 2 000 tablet po 250 mg, přičemž každá tableta obsahuje 100 mg sloučeniny z Příkladu 1.
Výše uvedené Příklady ukazují, že tyto sloučeniny náležející do rozsahu předloženého vynálezu je možné snadno připravit za použití standardních chemických způsobů, a že tyto sloučeniny mají takové biologické vlastnosti, které jsou očekávané u V2 receptorových agonistů. Zejména pak jsou tyto sloučeniny silná antidiuretika u modelových zvířat z hlediska vazopresinové vady. Je tedy jasné, že mohou být použity při léčení takových onemocnění u lidí, jež jsou současně schopné chemického působení s Desmopresinem, jako je tomu u úplavice močové, enuréze a nokturie. Dále lze také navrhnout, aby byla antidiuretika jako je Desmopresin, použita pro jisté typy močové inkontinence. Tyto argumenty se také vztahují na sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Desmopresin se také užívá při léčení určitých poruch srážlivosti. Nabízí se tedy navrhnout, aby byl tento efekt také zprostředkován skrze V2 receptor (viz například JE Kaufmann a kol., „Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial involves V2 receptors and cAMP“, J. Clin. Invest. 106, str. 107 až 116, 2000; A. Bemat a kol., ,,V2 receptors antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious • » • · • · • · · · doga“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, str. 597 až 602, 1997), a lze též očekávat, že sloučeniny podle předloženého vynálezu by mohly být užitečné jako pro-koagulační činidla.
Obsah i rozsah tohoto vynálezu bude dále definován v následujících patentových nárocích.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou použitelné jako složky některých léčivých prostředků, a mají tedy význam především pro farmaceutický průmysl.

Claims (29)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
kde
A je bicyklický nebo tricyklický azepinový derivát, vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce II až VII;
(VI), (VII), kde
A1. A4, A7, a A10, je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH2, O a NR ;
A2, A3 , A9, A1A13, A14 a A15 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH aN;
buď A3 je kovalentní vazba a A6 je S, nebo A3 je N=CH a A6 je kovalentní vazba;
A8 a A12 je každý nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří NH a S;
A16 a A17 jsou oba CH2, nebo jeden z A16 a A17 je CH2, a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH(OH), CF2, O, SOX, a NR8;
V1 a V2 jsou oba H, OMe nebo F, nebo jeden z V1 a V2 je OH, OMe, OBn, OPh, Oacyl, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn nebo NH-acyl, a druhý je H, nebo V1 a V2 znamenají dohromady =0, -S(CH2)pS-, nebo -0(CH2)p0-;
W1 je buď O nebo S;
i 9
X a X“ jsou oba H, nebo dohromady znamenají =0 nebo =S;
Y je OR5 nebo NR6R7;
Z je S nebo -CHCH-;
R1, R2, FC a R4 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, nižší alkyl, nižší alkoxy, F, Cl a Br;
R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl;
R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-;
R8 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl; n = 3, 4, 5 nebo 6;
p je 2 nebo 3; a x je O, 1 nebo 2;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce III, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce IV, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce V, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce VI, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce VII, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 7, kde A je skupina obecného vzorce VII, Z je -CH=CH- a jak A16 tak A17 jsou oba -CH2-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde jeden z R'a R2 je Cl nebo Me a druhý je H, a jak R3 tak R4 je H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde jeden z V'a V2 je OMe nebo OBn a druhý je H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• · ··
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde X’a X“ dohromady jsou Ό a Y je NRCvR7, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 11, obecného vzorce VIII:
(VIII), kde
W1 je buď O nebo S;
jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
Rc je methyl nebo benzyl;
R? a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-; n = 3, 4, 5 nebo 6;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 12, obecného vzorce VTITA· • · • · · · · · (VIIIA), kde
W1 je buď O nebo S;
jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
Rc je methyl nebo benzyl; a
R3 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-; a n = 3,4, 5 nebo 6;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde V!a V2 jsou oba H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde X1 a X2 dohromady znamenají =0 a Y je skupina NR6R7, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 9, nebo 14 až 15, obecného vzorce IX • »· · ·· ·· » « · <
kde
W1 je buď O nebo S;
jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 nebo 6;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 9, nebo 14 až 16, obecného vzorce IXA:
(KA), kde
W1 je buď O nebo S;
• · · t jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 nebo 6;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 17, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-A, A-dimethylamid, (4R)-4-hydroxy-1 -(2-methyI-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzazepin-1 -ylkarbonyljbenzylkarbamoyl)-k-prohn-A( A'-dimethy lamid, (4R)-1 -(3-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A A-dimethylamid, (4R)-1 -(2-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A A-dimethylamid, (4R)-4-benzyloxy-1 -(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyljbenzylkarbamoyl)-L-prolin-A, A-dimethylamid, (4R)-4-methoxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-A( A-dimethylamid, (4R)-4-methoxy-1 -(3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin-1 -ylkarbonyl jbenzylkarbamoy 1 )-L-prol in-A, A-dimethylamid, (4R)-l-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4A-thieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A A-dimethylamid, (4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5 A-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-yl karbonyl )-2-methylbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A, A-dimethylamid, (4R)-1 -(2-chlor-4-( 10,11 -dihydro-5A-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A, A-dimethylamid, a (4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5 A-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-y 1 karbonyl )-2-methylbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A,A-dimethylthioamid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• •44 ·
44 44
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro použití jako komponenta léčiva, nebo její farmaceuticky7 přijatelná sůl.
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako terapeutické činidlo pro léčení noční enuréze, nokturie, polyurie, jako následku úplavice močové, urinámí inkontinence a poruch spojených s krvácením
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní složku, která je vybrána ze sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, a jejich farmaceuticky’ přijatelných solí.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující prostředek pro léčení polyurie.
se t í m, že je to
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující prostředek pro kontrolu urinámí inkontinence.
se tím, že je to
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačuj ící prostředek pro odložení vyprazdňování na pozdější dobu.
se t í m, že je to
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující prostředek pro léčení poruch spojených s krvácením.
se t í m, že je to
26. Způsob léčení noční enuréze, nokturie a úplavice močové, vyznačující se ί í m, že tento způsob obsahuje podávání pacientovi potřebujícímu toto léčení, účinné « *
9 99 9 ·· ·9 množství prostředku podle nároku 21.
27. Způsob kontroly urinámí inkontinence, vyznačující se t í m, že tento způsob obsahuje podávání pacientovi potřebujícímu toto léčení, účinné množství prostředku podle nároku 21.
28. Způsob léčení podle nároku 27, vyznačující se léčení je odložení vyprazdňování na pozdější dobu.
ί í m, že výsledkem
29. Způsob léčení poruch spojených s krvácením, vyznačující se t í m, že tento způsob obsahuje podávání pacientovi potřebujícímu toto léčení, účinné množství prostředku podle nároku 2 í.
CZ20022305A 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté CZ303444B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022305A3 true CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
CZ303444B6 CZ303444B6 (cs) 2012-09-19

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022305A CZ303444B6 (cs) 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (cs)
EP (1) EP1248784B1 (cs)
JP (2) JP3869723B2 (cs)
KR (1) KR100605466B1 (cs)
CN (1) CN1183129C (cs)
AR (1) AR035327A1 (cs)
AT (1) ATE366730T1 (cs)
AU (1) AU777538B2 (cs)
BR (1) BR0107414B1 (cs)
CA (1) CA2396277C (cs)
CY (1) CY1108034T1 (cs)
CZ (1) CZ303444B6 (cs)
DE (1) DE60129298T2 (cs)
DK (1) DK1248784T3 (cs)
EE (1) EE200200367A (cs)
ES (1) ES2288923T3 (cs)
GB (1) GB0000079D0 (cs)
HK (1) HK1046910B (cs)
HR (1) HRP20020481B1 (cs)
HU (1) HU229937B1 (cs)
IL (1) IL149528A0 (cs)
MX (1) MXPA02006546A (cs)
MY (1) MY140467A (cs)
NO (1) NO322571B1 (cs)
NZ (1) NZ518803A (cs)
PL (1) PL211341B1 (cs)
PT (1) PT1248784E (cs)
RU (1) RU2259367C2 (cs)
SI (1) SI1248784T1 (cs)
SK (1) SK287005B6 (cs)
UA (1) UA73152C2 (cs)
UY (1) UY26521A1 (cs)
WO (1) WO2001049682A1 (cs)
ZA (1) ZA200205180B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5803659A (en) 1995-12-08 1998-09-08 Chattey; Nigel Modular caissons for use in constructing, expanding and modernizing ports and harbors.
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE60120661T2 (de) * 2000-03-27 2007-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmazeutisch wirksame pyrrolidin-derivate als bax-inhibitoren
DK1268419T3 (da) * 2000-03-27 2006-10-02 Applied Research Systems Farmaceutisk aktive pyrrolidinderivater som BAX-inhibitorer
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
SI1619185T1 (sl) 2003-04-28 2011-09-30 Astellas Pharma Inc 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepinski derivat ali njegova sol
EP1530967B1 (en) * 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
CA2588768A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
WO2006104008A1 (ja) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
WO2008038600A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-benzodiazepine derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes
JP2010526825A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
AU2008283929B2 (en) 2007-08-06 2013-10-10 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
PL2712622T3 (pl) * 2008-05-21 2017-01-31 Ferring B.V. Ulegająca rozpadowi w ustach desmopresyna do zwiększania początkowego okresu snu niezakłócanego przez nokturię
GB201005623D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) * 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) * 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CH599752A5 (cs) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
CA1047490A (en) * 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
EP0186817B1 (en) 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
DK0450097T3 (da) 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
US5753677A (en) * 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
TW198715B (cs) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
JPH05320135A (ja) * 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
AU657431B2 (en) * 1992-08-20 1995-03-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (cs) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (fr) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de benzanilide
WO1994020473A1 (fr) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose avec action antagoniste de la vasopressine
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5760031A (en) * 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5968930A (en) * 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5843952A (en) * 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
FR2716194B1 (fr) * 1994-02-14 1996-05-31 Sanofi Elf Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69514191T2 (de) * 1994-05-06 2000-08-17 Koninklijke Philips Electronics N.V., Eindhoven Mikrowellenübertragungssystem
ES2284741T3 (es) 1994-06-15 2007-11-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Derivados de benzoheterociclicos utilizados como moduladores de vasoprsinao de oxitocina.
JP2926335B2 (ja) * 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
BR9811585A (pt) * 1997-07-30 2000-09-26 American Home Prod Agonistas de vasopressinas tricìclicas
AU8592598A (en) * 1997-07-30 1999-02-22 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
CA2346396C (en) * 1998-10-09 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Also Published As

Publication number Publication date
DE60129298D1 (de) 2007-08-23
CN1392875A (zh) 2003-01-22
PT1248784E (pt) 2007-10-02
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
EE200200367A (et) 2003-12-15
AR035327A1 (es) 2004-05-12
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
AU777538B2 (en) 2004-10-21
US7074781B2 (en) 2006-07-11
HRP20020481B1 (hr) 2009-03-31
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
HU229937B1 (hu) 2015-01-28
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
UA73152C2 (en) 2005-06-15
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
NO20023137L (no) 2002-06-27
BR0107414A (pt) 2002-10-08
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
SK287005B6 (sk) 2009-09-07
UY26521A1 (es) 2001-03-16
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23
CZ303444B6 (cs) 2012-09-19
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
PL211341B1 (pl) 2012-05-31
HK1046910B (en) 2007-08-31
DK1248784T3 (da) 2007-10-29
IL149528A0 (en) 2002-11-10
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
AU2384601A (en) 2001-07-16
NO322571B1 (no) 2006-10-30
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
CA2396277C (en) 2012-03-20
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
NZ518803A (en) 2003-03-28
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
ZA200205180B (en) 2004-02-05
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
RU2259367C2 (ru) 2005-08-27
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
CN1183129C (zh) 2005-01-05
PL355808A1 (en) 2004-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022305A3 (cs) Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté
RU2269517C2 (ru) Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов
KR100725555B1 (ko) 바이사이클릭 바소프레신 작용제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200104