CZ20022338A3 - Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití - Google Patents
Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022338A3 CZ20022338A3 CZ20022338A CZ20022338A CZ20022338A3 CZ 20022338 A3 CZ20022338 A3 CZ 20022338A3 CZ 20022338 A CZ20022338 A CZ 20022338A CZ 20022338 A CZ20022338 A CZ 20022338A CZ 20022338 A3 CZ20022338 A3 CZ 20022338A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- unsubstituted
- carbon atoms
- mono
- polysubstituted
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- ULRBJKIRTCBMRW-UHFFFAOYSA-N (1-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(CN)CCCCC1 ULRBJKIRTCBMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- NWSCVDPHHGDSBE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-phenylcyclohexan-1-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(CN)CCCCC1=O NWSCVDPHHGDSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 427
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 161
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 126
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 121
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 96
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 58
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 52
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 38
- -1 rac-phenyl [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexanone] Chemical compound 0.000 claims description 37
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFXPDNGKMSEVHV-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)CC1C1=CC=CC(O)=C1 UFXPDNGKMSEVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PKXKHMUMACVYHM-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCC(=O)C2)CN(C)C)=C1 PKXKHMUMACVYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QRQZXONDVGVNQH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(=O)C=2)CN(C)C)=C1 QRQZXONDVGVNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NHFVEBWIBVLQKP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-10-one Chemical compound O1CC(C)(C)COC11CC(=O)CCC1 NHFVEBWIBVLQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BAPSMKYJGSSKKI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC(F)=CC(F)=C1 BAPSMKYJGSSKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UJAURWYSPLJUMU-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(4-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1CN(C)C UJAURWYSPLJUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KMCQGZMJLRZRSV-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxynaphthalen-2-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC(=O)CCC1CN(C)C KMCQGZMJLRZRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QSYOGYPHPHSUMF-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-naphthalen-2-ylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 QSYOGYPHPHSUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GBJBAKOEQBLBPL-ZFWWWQNUSA-N CN(C)C[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC=C1 GBJBAKOEQBLBPL-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 5
- SROFOCUMLZWZIM-DOMZBBRYSA-N CN(C)C[C@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC(F)=C1 Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC(F)=C1 SROFOCUMLZWZIM-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 5
- GBJBAKOEQBLBPL-HIFRSBDPSA-N CN(C)C[C@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC=C1 GBJBAKOEQBLBPL-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- HJPSHWFGNDBKHV-CJNGLKHVSA-N (3R,4S)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@H](CCC(=O)C2)CN(C)C)=C1 HJPSHWFGNDBKHV-CJNGLKHVSA-N 0.000 claims description 4
- IANBCHYJKGEOEV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IANBCHYJKGEOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCZWDXKBNIMFQP-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-fluorophenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=CC(F)=C1 NCZWDXKBNIMFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FQUDADXUSNUPMC-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=CC(O)=C1 FQUDADXUSNUPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SROFOCUMLZWZIM-WFASDCNBSA-N CN(C)C[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC(F)=C1 Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC(F)=C1 SROFOCUMLZWZIM-WFASDCNBSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HJPSHWFGNDBKHV-BBRMVZONSA-N (3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCC(=O)C2)CN(C)C)=C1 HJPSHWFGNDBKHV-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KQKZQCQYVBWYHB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-4-[(dimethylamino)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=CC(C(F)F)=C1 KQKZQCQYVBWYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims 3
- 101100276531 Streptomyces halstedii sch4 gene Chemical group 0.000 claims 2
- RASCOYOTNOGKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one;4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1.COC1=CC=CC(C=2C(CCC(=O)C=2)CN(C)C)=C1 RASCOYOTNOGKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 101100073352 Streptomyces halstedii sch1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 7
- BXCBHDJKDXLFAF-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=2C(CCC(=O)C=2)CN(C)C)=C1 BXCBHDJKDXLFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- GBJPHWSARPWFGF-UHFFFAOYSA-N 9-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-10-one Chemical compound C1C(=O)C(CN(C)C)CCC21OCCCO2 GBJPHWSARPWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- BFQUXINHKGBHLT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=C(F)C(F)=C1 BFQUXINHKGBHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- RUBAZYTVFGSKSK-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(4-fluorophenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 RUBAZYTVFGSKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNWYHTFBGUFONL-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HNWYHTFBGUFONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKCVIWLQHBSPFI-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 SKCVIWLQHBSPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LVHXNNHYTOYSOE-UHFFFAOYSA-N 9-[(dimethylamino)methyl]-10-(3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-10-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCC3(C2)OCC(C)(C)CO3)CN(C)C)=C1 LVHXNNHYTOYSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YVKPULINJBCYPU-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenoxy)-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1=CC=CC(Br)=C1 YVKPULINJBCYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWCQAYDISSOKL-UHFFFAOYSA-N 10-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyphenyl]-9-[(dimethylamino)methyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-10-ol Chemical compound C1C(C=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CCC21OCC(C)(C)CO2 NSWCQAYDISSOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical class O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWDYXTADOVICER-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyphenyl]-4-[(dimethylamino)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)C=C1C1=CC=CC(O[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C1 YWDYXTADOVICER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUJFGUOHWZMAT-UHFFFAOYSA-N 9-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-10-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)C(CN(C)C)CCC21OCCCO2 VBUJFGUOHWZMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba dobře účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetřeni, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik,. jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci .
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipace, návyk, závislost, jakož i vznik tolerance. Mohou se tedy podávat po delší dobu nebo ve vyšších dávkách pouze za zvláštních bezpečnóstních opatřeni (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New
York 1990). Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických bolestech, méně účinné.
Dalším známým terapeutikem pro ošetření silných bolestí je tramadolhydrochlorid - (1RS,2RS)-2-[(dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol-hydrochlorid. Ten zaujímá mezi centrálně účinnými analgetiky zvláštní posici, nebof tato účinná látka vyvolává silné potlačení bolesti, bez toho, že by vyvolávala pro opioidy známé vedlejší účinky (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), přičemž na analgetickém účinku se účastní jak enantiomery tramadolu, tak také enantiomery metabolitů tramadolu (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Také tramadol ovšem není prostý vedlejších účinků.
Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu jsou již rovněž popsané v DE 195 25 137 Al (Grunenthal GmbH) , jakož i v DE-přihlášce vynálezu 198 30 105.7-44 (Grunenthal GmbH). Jedná se ale vždy o předstupně syntesy, které samotné nejsou popisované jako účinné látky v léčivech nebo jako analgetický účinné.
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k terapii bolestí. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže nebo obstipace.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu byl tento úkol vyřešen nalezením derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu. Před3 ·· ·· ·· ··
44 4 4 44 ·
4 · 4 4 4 · •4 444444 4 4 ··· ·44 44 44 44 4444 mětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia, také ve formě jejich diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i jejich volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridů,
I ia ve kterých r! a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující R nebo YR , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR^ , přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
skupinu OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7,
C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 nebo S(02)R , přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubsti5
tuované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysliO kem nebo skupinou NR , přičemž
O
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, arylalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo ensubstituovanou nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu NR9R10, C(O)NR9R10 nebo S(O2)NR9R10, přičemž
R9 a R49 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které
4« 44 44 4·
94 4 9 44 4
4 9 4 4 4 9 jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysli1 1 kem nebo skupinou NR , přičemž
11»
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
nebo a r!0 tvoří společně cykloalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého jeuhlíkový atom v kru7 · ·· ·4 ·· 4« * · · · 4 44 4 4 44 4
4 ····«« ·
4444 ··· 444 4
4 4 · 444·
444444 ·· ·· ·· ···· hu nahrazený sírou, kyslíkem nebo skupinou
-i o
NR , pricemz
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
nebo
2
R a R tvoři spolecne skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou 1 3 skupinu, skupinu OS(C^)-CgH^-pCH^, OR nebo OC(O)R33, přičemž
R33 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesub«« 44 ·* ·« *4 • · 4 4 4 44 4 4 44 4
4 4444 44 4
4 44 444444 4 4
4 44 4444
444 444 44 44 4« 4444 stituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba a
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované·, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R3 a R4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituova-
| «<» ·« | 9« | 09 | 99 | ||||
| 9 | • | 9 | 9 9 · | 9 | • 9 | ||
| 9 | • 9 | • | • 999 | • 9 | • 9 | ||
| 9 | • | • | 9 9 | • | 9 9 | ||
| 99 9 | 9 9 9 | * · | 9 9 | 9 9 | 9*09 |
nou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR24 , přičemž
R^4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované .
Předmětem předloženého vynálezu naproti tomu nejsou sloučeniny jako takové, ve kterých X = OH, R = H, R° a R4 = CH^ a R2 současně R3 , přičemž R3 = OR2, kde
R = H, CH^, popřípadě nesubstituované nebo substituovaná pyridylová, thienylová, thiazolylová nebo fenylová skupíS 7 7 na, nebo RJ = OC(O)OR', kde R = alkylová skupina s 1 až S 7 7 uhlíkovými atomy, nebo R = OC(O)R , kde Rz = alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, NH-CgH^-alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, skupina CgH^-CP^-N(alkyl)2 s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, CgH4-CH2-(N-4-morfolino)-skupina, popřípadě skupina CHZ’-NHZ’’, kde Z’ a Z’’ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo sloučeniny jako takové, ve kterých X = vodíkový atom nebo podle vzorce Ia je mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B vytvořena dvojná vazba, R - H, R a R4 = alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylová skupina nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými * · * * 4 4 A » •44 «4« 44 44 44 44«· atomy a R4 je současně H, alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy, 0-arylová skupina nebo O-heterocyklylová skupina.
Při tom se rozumí v souvislosti s alkylovou, 'alkenylovou, alkinylovou a cykloalkylovou skupinou, popřípadě odpovídajícím heterocyklem pod pojmem substituovaný ve smyslu tohoto vynálezu substituce vodíkovým atomem, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, merkaptoskupinou nebo hydroxyskupinou, přičemž pod vícekrát substituovanými zbytky rozumí zbytky, které jsou vícekrát substituované jak na různých atomech, tak také na stejných atomech, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu, jako je to v případě trifluormethylové skupiny, nebo na různých místech, jako je to v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC12·
Dále znamená zbytek -C(0) skupinu C = 0 , což platí také pro skupiny -C(S) nebo -S(0) , popřípadě
-S(02).
Výraz alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy, značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytky uhlovodíků s 1 až 8, popřípadě 10 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, n-oktylovou, n-nonylo nebo n-decylovou skupinu.
·· ·· ·· ·· • · · · · ·
Výraz alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atomy značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytky uhlovodíků s 1 až 18 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sekbutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, n-dodecylovou, n-tridecylovou, n-tetradecylovou, n-pentadecylovou, n-hexadecylovou, n-heptadecylovou nebo n-oktadecylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Výraz alkenylová skupina se 2 až 10 uhlíkovými atomy popřípadě alkinylová skupina se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkenylová skupina se 2 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě alkinylová skupina se 2 až 18 uhlíkovými atomy značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytky uhlovodíků se 2 až 8, popřípadě se 2 až 18 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést propenylovou, butenylovou, pentenylovou, hexenylovou, heptenylovou a oktenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, popřípadě propinylovou, butinylovou, pentinylovou, hexinylovou, heptinylovou a oktinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytek cyklického uhlovodíku se 3 až 7 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklohexenylovou, nebo cykloheptenylovou skupinu, které jsou nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Při tom se rozumí pod pojmem odpovídající heterocyklus ve smyslu předloženého vynálezu cykloalkylovou
skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, u které je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo dusíkem. Například je zde možno uvést pyrrolidinovou, pyranovou, thiolanovou, piperidinovou nebo tetrahydrofuranovou skupinu.
Výraz arylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu fenylovou nebo naftylovou skupinu.
Výraz alkylarylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu alkylenem s 1 až 10 uhlíkovými atomy substituované arylové skupiny, přičemž výrazy arylová a alkylová skupina mají stejné významy, jako je uvedeno výše. V této skupině je uvažována obzvláště benzarylová skupina.
Výraz heteroarylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu pětičlenné nebo šestičlenné, popřípadě nakondensovaným kruhovým systémem opatřené, aromatické zbyky, které obsahují jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru. V této skupině je možno například uvést furanovou, thiofenovou, pyrrolovou, pyridinovou, pyrimidinovou, chinolinovou, isochinolinovou, ftalazinovou nebo chinazolinovou skupinu.
V souvislosti s arylovou, alkylarylovou nebo heteroarylovou skupinou se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu pod pojmem jednou nebo vícekrát substituovaný substituce kruhového systému atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou a trifluormethylovou skupinou; jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy; nebo arylovou skupinou, obzvláš13
tě fenylovou skupinou; na jednom nebo různých atomech.
Pod pojmem soli, vytvořené s fyziologicky přijatelnými kyselinami se rozumí se smyslu předloženého vynálezu soli odpovídající účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při aplikaci u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodný je hydrochlorid.
U výhodných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě Ia, s
R značí R , přičemž
R$ je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; skupinu OR^, C(0)0r7 nebo SR^, přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, nebo ·· ·· ·♦ • · · · · · · · • · ·· ····♦· · · « · · · · · · · •·· ··· ·♦ · * ·· ··· skupinu S(O2)NR^R4®, přičemž
R^ a R^O jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo ňerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná;
přičemž obzvláště výhodné je, když R4 - R3 přičemž
R~> je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, methylovou, ethylovou, ethenylovou, difluormethylovou a trifluormethylovou skupinu, skupinu SCH^, OCF^, OCH^, OC2H$, CCOjOCHj a C(0)0C2H$ nebo fenylovou skupinu, v v 2 3 4 pricemz R , X, R a R mají výše uvedený význam.
Dále jsou výhodné deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia, podle předloženého vynálezu, ve kterých
S
R značí R , přičemž
R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, skupinu SCH^, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně trifluormethylovou skupinu; nebo skupinu OR , přičemž • · · · • · · · · · φ • · φ φ « · ·· · φ φ φ
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně methylovou skupinu, pricemz R , X, R a R mají výše uvedený význam.
U dalších výhodných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I ,
19 popřípadě Ia , mají R a R různé významy nebo R a R tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, výhodně atomem halogenu, O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou.
U rovněž výhodných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , popřípadě Ia , je
X zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu 0-S(O2)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)R2, přičemž
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, • · * 4 · · » •4 4444*4 · * «44 ··· ·· *· *· ♦··· výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, skupinu 0-S(O2)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)R^, přičemž η
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom nebo hydroxyskupinu;
nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba , přičemž R^, R^, R^ a mají výše uvedený význam.
U dalších derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , popřípadě Ia, jsou
R^ a R^ nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná a výhodně značí methylovou skupinu, nebo
R^ a R^ značí společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, která je nasycená nebo nenasycená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná,
4 4 4 4 4 *
444444 4 4
4 4 4 · 4
44 44 4444 ν Ί 9 přičemž R , R a X mají výše uvedený význam.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby již jako předmět vynálezu popsaných derivátů aminomethylfenyl-cyklohexanonu obecného vzorce Ia nebo obecného vzorce I , kde X značí vodíkový atom, při kterém se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém má R^ význam odpovídající R2 , R·^^ význam odpo417 lift vídající R , R význam odpovídající R a R význam odpovídající R , přičemž R , R , RJ a R mají výše uvedené významy, s kyselinami, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou, při teplotě místnosti. Potom se produkt obecného vzorce Ia buď jako konečný produkt vyčistí nebo se produkt hydrogenuje katalyticky aktivovaným vodíkem na produkt obecného vzorce I , kde X značí vodíkový atom a potom se vyčistí. Hydrogenace se provádí výhodně na platině nebo palladiu jako katalyzátorech, absorbovaných na nosném materiálu, jako je aktivní uhlí, v ethylesteru kyseliny octové nebo alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za tlaku 0,01 až 1,0 MPa a/nebo při teplotě 20 °C až 80 °C .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby již jako předmět vynálezu popsaných derivátů aminomethyl18 fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , kde X neznačí vodíkový atom, při kterém se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém má R33 význam odpovídající R3 , R33 význam odpoΛ ϊ 7 t ϊ -1 O vídající R , R význam odpovídající R a R význam odpovídající R , přičemž R , R , R a R mají výše uvedené významy, s kyselinami, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou, při teplotě v rozmezí 0 °C až 5 °C . Potom se produkt obecného vzorce
I , kde X značí OH a jsou nezměněné R až R±o buď jako konečný produkt vyčistí nebo se dále zpracovává. Když se má produkt nechat reagovat na sloučeninu, kde X značí atom fluoru, chloru, bromu a jodu, popřípadě trifluormethylovou skupinu, tak se pomocí známých způsobů jako substituent
X stojící hydroxyskupina zamění za fluor, chlor, brom nebo jod, popřípadě trifluormethylovou skupinu. Když se má produkt nechat zreagovat na sloučeninu, ve které X značí 13 13 skupinu OR J , přičemž R má výše uvedený význam, tak se jako substituent X stojící hydroxyskupina etherifikuje halogenidem obecného vzorce III
R39C1
III etherifikuje, přičemž má význam R
Když se má pro19 α β Β····* * « Β «· Β ··· Β · · ·
Β Β · · · · · ··« ΒΒ· *» «* Β * ···· dukt nechat reagovat na sloučeninu, ve které X značí skupinu 0-S(O2)-CgH^-CH^ nebo OC(O)R73, přičemž R^3 má výše uvedený význam, tak se jako substituent X stojící hydroxyskupina, esterifikuje chloridem kyseliny obecného vzorce IV
R20COC1 IV nebo Cl-S(O2)-CgH^-CHj , přičemž R2® má význam R73. Nakonec se konečný produkt čistí.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby výchozího produktu obecného vzorce II pro výše uvedený postup. Při tom se nejprve nechá reagovat 3,3-dimethyl-1,5-dioxa-spiro[5.5]undekan-8-on vzorce
s immoniovými solemi obecného vzorce V , popřípadě s formaldehydem .a aminem obecného vzorce VI , přičemž R73 má význam R3 a R7^ má význam R4, které jsou uvedené výše.
+ zR ch2=n'
R
Cl R16 NH
VI
Potom se takto získané Mannichovy base nechají reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce VII , ve • · »····· * • ·····*·<· · · • · · · ···· «·· ··· ·· ♦♦ ·· ···· kterém Z značí MgCl, MgBr, Mgl nebo lithium a má význam R a R má význam R , které jsou uvedené výše, při teplotě v rozmezí -70 °C až 60 °C . Výhodná rozpouštědla při této reakci jsou diethylether nebo tetrahydrofuran. Reakce s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět za přítomnosti nebo bez přítomnosti spolupůsobící reagencie. Při použití spolupůsobící reagencie je výhodný 1,2-dibrommethan.
Grignardovy sloučeniny obecného vzorce VII , ve kterých Z značí MgCl, MgBr nebo Mgl, jsou převážně komerčně dostupné, dají se ale také vyrobit reakcí halogensloučenin obecného vzorce VIII , ve kterém A značí chlor, brom nebo jod a R má význam R a R má význam R , které jsou uvedené výše, s hořčíkem. Organolithné sloučeniny obecného vzorce VII , ve kterém Z značí lithium, se dají získat reakcí halogensloučenin obecného vzorce VIII , ve kterém značí A chlor, brom nebo jod, například s roztokem n-butyllithia v hexanu, výměnou halogen-lithium.
Za uvedených reakčních podmínek mohou hydroxyskupiny, merkaptoskupiny a aminoskupiny vstupovat do nežádoucích vedlejších reakcí. Je tedy výhodné tyto opatřit ochrannými skupinami nebo v případě aminoskupiny tuto nahradit nitroskupinou a v posledním reakčním kroku před čištěním ochranné skupiny odštěpit, popřípadě nitroskupinu redukovat. Dalším předmětem předmětné přihlášky je tedy obměna výše popsaného • 4 4 9 4 4 4 4 4
4 4 4 4 · · · » 4 · · · 44 4··· «44 »44 ♦ · ·· ·» 9444 způsobu, při které jev R-^ až R^O ve vzorcích II až VII, ale popřípadě také VIII , alespoň jedna hydroxyskupina nahrazena OSi(Ph)2terc.-butylovou skupinou, alespoň jedna merkaptoskupina nahrazena S-p-methoxybenzylovou skupinou a/nebo alespoň jedna aminoskupina nahrazena nitroskupinou a po ukončení celé reakční sekvence se před čištěním reakčního produktu odštěpí OSi(Ph)2~terc.-butylová skupina tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu a/nebo se odštěpí alespoň jedna p-methoxybenzylová skupina pomocí kovového aminu, výhodně aminu sodného a/nebo se alespoň jedna nitroskupina redukuje na aminoskupinu.
Dále nejsou karboxylové skupiny nebo thiokarboxylové skupiny za uvedených reakčních podmínek stabilní, takže je výhodné nechad reagovat jejich methylestery a reakční produkt po ukončení celkové reakční sekvence před čištěním zmýdelnit roztokem hydroxidu draselného, popřípadě hydroxidu sodného, v methylalkoholu při teplotě v rozmezí 40 °C až 60 °C . Dalším předmětem předloženého vynálezu je tedy obměna výše popsaného postupu, při které se po ukončení celkové reakční sekvence před čištěním konečného produktu produkt způsobu s alespoň jednou (XOjOCH^-skupinou,
0C(0)0CH3-skupinou a/nebo CXSjOCH^-skupinou zmýdelní pomocí roztoku hydroxidu draselného, popřípadě hydroxidu sodného, v methylalkoholu při teplotě v rozmezí 40 °C až 60 °C .
Čištění sloučenin, získaných v jednotlivých reakčních sekvencích, se provádí krystalisaci nebo pomocí sloupcové chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I , popřípadě Ia se dají převést s fyziologický přijatelnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina • 4 « · ·*···· * • « » · ··«·»· · * f · 4 4 9 4 4 4 ·9· ·#· ·» ·♦ ·· 9944 sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová, převést o sobě známým způsobem na svoje soli. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, jako je diisopropylether, alkylestery kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. Pro výrobu hydrochloridů je obzvláště vhodný trimethylchlorsilan ve vodu obsahujícím roztoku.
Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceutická účinná látka v léčivech.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy léčiva, která jako účinnou látku obsahují alespoň jeden derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia
( Ia ve kterých
9
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující R3 nebo YR3 , přičemž značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými ·· »φ φφ ·· • «· Φ · ΦΦ Φ
ΦΦΦΦ Φ Φ * • · ΦΦΦΦΦΦ Φ Φ
Φ Φ Φ φΦφ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
Φ· φ *
Η« φ atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R5 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR^ , přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
4 ·♦ ·· 44 44
4 44 4 4 4 4 · 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4 44 4 444 4 4 · · • · 4 4 4 4 4 4
444 444 44 44 44 4444 skupinu OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7,
C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 7 nebo S(02)R , přičemž
R' je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysliQ kem nebo skupinou NR° , přičemž
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, arylalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo ensubstituovanou nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou <* ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 9999 nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu NR9R10, C(O)NR9R10 nebo S(O2)NR9R10, přičemž
R9 a R-^-θ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR^·*· , přičemž
1
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
alkýlarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
| 0 ·· | • 0 | • 0 0« | ||||
| • | • | • | 9 9 · | • | • « | |
| 9 | « | • · | 9 99« 0 | • | • · | |
| 9 | 9 | • | 9 9 | • | « · | |
| 09« | »00 | • 0 | 99 | ·· ···· |
nebo a R1 2® tvoří společně cykloalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého jeuhlíkový atom v kruhu nahrazený sírou, kyslíkem nebo skupinou
NR , pricemz
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
nebo
7
R a R tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový cekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny fluoru, chloru, bromu systém muže být jednou nebo vízahrnující vodíkový atom, atom nebo jodu, trifluormethylovou • 9 *00« ·9 00
0« 9 · 0 9 0 00 9
9 0009 00 0
9009 «99 999 9
9 99 0009 • 90 009 00 «0 99 9900 skupinu, skupinu OS (O2)-C^H^-pCH^ , OR^3 nebo OC(O)R13, přičemž
3
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzotce la vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba a
R3 a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícfekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, • 4 49 · 4 4 · · 4 4 4 • 4 4444 44 4 • 4444 444 444 * · · 4 4444
444 444 44 «4 44 4444 nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo a R4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR44 , přičemž
R44 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí.
Výhodná jsou léčiva, obsahující alespoň jeden derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia
0«
9 0 9
9 9
0 0 ·
0 9 • · 9 9··
• · • 9 • 9 · ve kterých nezávisle na sobě s
R značí R , přičemž
R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituované; skupinu OR2, C(O)OR2 nebo SR2, přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituované; výhodně vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, nebo t 4 · 4 4 ·»· 4 4 4 9
9 4 · 44··
4«· 4*4 t« «4 4· 4444 skupinu S(O2)Nr9r70, přičemž
10·
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo ňerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná;
přičemž obzvláště výhodné je, když R^ = R^ přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, methylovou, ethylovou, ethenylovou, difluormethylovou a trifluormethylovou skupinu, skupinu SCH^, OCF^, OCH^, ,
Ο(Ο)ΟΟΗβ a C(0)0C2H^ nebo fenylovou skupinu,
5 a/nebo R značí R , přičemž
R^ je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, skupinu SCH^, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně trifluormethylovou skupinu; nebo skupinu OR , přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně methylovou skupinu,
| <♦ | • | «1» $ * | φφ | |
| • | • | » *>· * · | • | • |
| * | • | * · · ·«· | • · | • |
| • | • | • · · | • | • |
| «»· | «· | «· | β |
12ο + 2 a/nebo R a R má různé významy nebo R a R tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, výhodně atomem halogenu, 0-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou.
a/nebo je
X zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu 0-S(O2)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)R7, přičemž
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, skupinu 0-S(O2)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)R7, přičemž vy
R značí alkylovou skupinu s 1 az 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom nebo hydroxyskupinu;
nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce la vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba , a/nebo j sou a R^ nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná a výhodně značí methylovou skupinu, nebo
R^ a R^ značí společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, která je nasycená nebo nenasycená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná , a/nebo R^, R^ a X, R^ a/nebo R^ mají výše uvedený význam.
Obzvláště výhodná jsou při tom léčiva, která jako účinnou látku obsahují alespoň jeden derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu, zvolený ze skupiny zahrnující :
rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexanon] , rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanon] , rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanon], rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklo33 ··· ··· ·· ·Φ hexanon, rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexanon nebo
4-dimethylaminomethyl-3 -(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon, 4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-feny1-cyklohexanon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-naftalen-2-yl-cyklohex-2-enon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naftalen-2-ylcyklohexanon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon , rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-fenyl)cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxynaftalen-2-yl)-cyklohexanon, • ·
4-dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naftalen-2-yl)-cyklohex-2-enon, rac-cis-3-bifenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon,
3-(3-difluormethyl-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
3- (3,4-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
4- dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklohex-2-enon,
3-(3,5-dichlor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
3-(3,5-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon, rac-cis-3-, (3,5-difluor-fenyl) -4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon jako volné base nebo ve formě solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridů.
Léčiva podle předloženého vynálezu obsahují vedle alespoň jednoho derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá a mohou' se používat jako kapalné lékové formy ve formě injekčních roztoků, kapek nebo šťáv, jako polopevné lékové formy, jako pevné lékové formy ve formě granulátů, tablet, pelet a kapslí a ve formě náplastí nebo aerosolů. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, parenterálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné například přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například .roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu také protrahovaně. Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 50 mg/kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jednoho derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu.
Výhodně se deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu používají pro ošetření bolesti, takže dalším předmětem předloženého vynálezu je použití alespoň jednoho derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia • · · · · · 4 * * ····*· · · • · · · · · • · ·· ·» ····
ve kterých
12·
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnu5 5 jící R nebo YR , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpo37 vídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR° , přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
skupinu OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7,
C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 7 nebo S(02)R , přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden • · »····· * , · · · · · ·«« » · · · * · »· »··· «·« «*· «« ·* ·· *·*· uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysliO kem nebo skupinou NR , přičemž
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, arylalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo ensubstituovanou nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstítuovanou; nebo skupinu NR9R10, C(0)NR9R10 nebo S(O2)NR9R10, přičemž
R9 a rIQ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou • · ♦»♦··· « « · · · ······ · · « · · · 9 9 9 9
999 ··* ·· ·· ·» ···· nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NrH , přičemž
R42 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
nebo
R^ a Ρ4θ tvoří společně cykloalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého jeuhlíkový atom v kruhu nahrazený sírou, kyslíkem nebo skupinou . v
NR , pncemz
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až • 4 4 4 4 4 4 4 4
4 ·· 444444 4 4
4 44 4 4 · 4
4·4 444 «4 44 4 · 4444 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
nebo
2
R a R tvoři spolecne skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou Ί 9 skupinu, skupinu OS(02)-CgH4-pCH2, OR nebo OC(O)Rl1 * 3, přičemž *3
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkýlarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou;
• 4 · 4 49 44 44 * · · * ♦ 4 · 4 4 «4 « • « ······ 4 • « »4 4 4 4 9 · 4 9 4 • 4 · · 4494
444 444 44 ·4 4» 4444 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba a a r4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R^ a r4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NrI^ , přičemž je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom,
44 ·· 44 • · 4 4 9 4 4 4 · • 9 9 4 4 444 · 4 4 4 • 9 · 4 4 4 · 4
444 44« 44 94 4* 4444 alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
Překvapivě se ukázalo, že deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle předloženého vynálezu jsou velmi vhodné pro další indikace, obzvláště pro ošetření močové inkontinence, dráždivě svědění a/nebo diarrhoe, ale také v jiných indikacích. Dalším předmětem předloženého vynálezu tedy je použití alespoň jednoho derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia
I la ve kterých
R4 a RI 2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnue 0
9*
0
9
999 9 • 9 99
9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9999 jící R2 nebo YR2 , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR2 , přičemž
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , · ·· ·· ♦« 00 • 0 00 0 00 0 0 00 0
0 0000 00 0 0 0000 000 000 0 0 0 00 0000
000 000 00 00 00 0000 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
skupinu OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7,
C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7,'S(O)R7 7 nebo S(O2)R , přičemž
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysliO kem nebo skupinou NR° , přičemž r8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, arylalkylovou skupinu, nasycenou nebo ne45 *· ·· 99 ·· ···· · ♦ * 9
9 9 9 9 9 9
999999 9 9
9 9 9 9 9
99 99 9999 nasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo ensubstituovanou nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu NR9R10, C(O)NR9R10 nebo S(O2)NR9R10, přičemž
R9 a R3® jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR33 , přičemž
R33 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo neřozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
0 *0 00 *· ·0 • 0 4 0 0 00 0 0 »0 0 · 0000 00 0
0400 000 000 0 * 04 0004 •40 400 00 00 0· 0000 alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
nebo a R-Ιθ tvoří společně cykloalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého jeuhlíkový atom v kruhu nahrazený sírou, kyslíkem nebo skupinou
7 v . v
NR , pricemz
R±z je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
nebo
R1 a R2 tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý nafřylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
44 44 44 · 4 4 4 44 4
4 4 4 4 4 ·
4 44444 4 4
4 4 4 4 4
44 44 4444
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OS(C^)-C^Hg-pCH^, nebo
OC(O)R73, přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba a
R^ a R4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlí48
1 00 0» 0* 00
0 0 0 · * · 0 9 99 0 • 9 0990 90 0
0090 009 009 0 • 0 09 0000
900 099 90 0· 00 9009 kovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R3 a R^ tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR·'·2’' , přičemž
R^-4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření inflammatorických a alergických reakcí, depresí, zneužití'' drog a/nebo alkoholu, gastritidy, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kaš«V ·* ·· ·* ·* • · Β B BBBB Β Β Β Β • B BBBBBB «
Β Β BB BBBBBB Β Β
Β Β Β β Β Β Β Β
BBB β·Β BB BB ΒΒ ΒΒ*Β le, duševních onemocnění a/nebo epilepsie, jakož i obzvláště močové inkontinence, dráždivého svědění a/nebo diarrhoe.
Výhodné je při tom použití alespoň jednoho derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia
la ve kterých nezávisle na sobě
R7 značí R3 , přičemž
R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; skupinu OR7, C(O)OR7 nebo SR7, přičemž je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový
| < · fcfc | • fc | *♦ | fcfc | ||
| fc | « | • | • fc fc | € | • « |
| < | fc | fc · | fc fcfcfc | • fc | • · |
| • | • | • · | • | • · | |
| • fcfc | • fcfc | • 4 | • 4 | • 4 | • fcfcfc |
atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, nebo skupinu S(O2)Nr9r40, přičemž
R^ a Η4θ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituované;
přičemž obzvláště výhodné je, když R4 — R3 přičemž
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, methylovou, ethylovou, ethenylovou, difluormethylovou a trifluormethylovou skupinu, skupinu SCH^, OCF^, OCH-^, 0^2^5’ Ο(Ο)ΟΟΗβ a C(O)OC2H^ nebo fenylovou skupinu, c
a/nebo R značí R , přičemž
R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, skupinu SCH^, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně trifluormethylovou « « ·· *· 99 ·» ·· 99 19 19 <19 9 1
4 ··»·«· · « 9 % · V 911 119 1
9 < · 9 9 9 9
909 91H 99 »♦ ·*·· skupinu; nebo skupinu OR , přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně methylovou skupinu, a/nebo R a R má různé významy nebo R a R tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, výhodně atomem halogenu, 0-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou.
a/nebo j e
X zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu 0-S(O2)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)RZ, přičemž
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, skupinu 0-S(O2)-CgH^-p-CH^ nebo 0C(0)R^, přičemž značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom nebo hydroxyskupinu;
nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba , a/nebo jsou
R3 a R4 nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná a výhodně značí methylovou skupinu, nebo
R3 a R4 značí společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, která je nasycená nebo nenasycená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstitpovaná, a/nebo R1, R2 a X, R3 a/nebo R4 mají výše uvedený význam.
Obzvláště výhodné je použití alespoň jednoho derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu, zvoleného ze skupiny zahrnující :
rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexanon] , ♦ Λ
I ·« · ·· ·* rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanon], rac-trans-[4-dímethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanon], rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexanon , rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexanon nebo
4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon, 4-dimethylaminomethyl- 3-fenyl-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexanon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-naftalen-2-yl-cyklohex-2-enon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naftalen-2-yl-cyk1ohe x anon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon , rac-cis-4-dimethylamihomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon , · ·· ·· · · · «9 · • · 0 0 0 0 0 · 9
0 0 0 · · •0 00 0 » 0000 rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-fenyl)cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (6-methoxynaftalen-2-yl)-cyklohexanon,
4-dimethylaminomethyl-3- (6-methoxy-naftalen-2-yl) -cyklohex-2-enon, rac-cis- 3- bifenyl- 4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon,
3-(3-difluormethyl-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
4-dimethyTaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
3- (3,4-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
4- dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklohex-2-enon,
3-(3,5-dichlor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
3-(3,5-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon, rac-cis-3-(3,5-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon, jako volných basí nebo ve formě solí, vytvořených s fyziolo55 • · » · · ·*· » · · ♦ « « «4 ···· ··· ·«· ·« ·· ·♦ ···· gicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridů.
V následujícím je vynález blíže objasněn pomocí příkladů, bez toho, že by byl na ně omezen.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení ukazují sloučeniny podle předloženého vynálezu, jejich přípravu a s nimi prováděné zkoušky účinnosti.
Při tom platí zásadně následující údaje :
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou optimalisovány.
Všechny teploty jsou nekorigované.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se používá silikagel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck,
Darmstadt.
Zkoušky pomocí chromatografie na tenké vrstvě se provádějí na hotových HPTLC-deskách, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Poměry ve směsi pohyblivé fáze pro všechny chromatograf ické zkoušky se vždy uvádějí jako objem/objem.
Údaj ether znamená diethylether.
Pokud není uvedeno jinak, používá se petrolether o teplotě varu v rozmezí 50 °C až 70 °C .
• 9 9 · 9 9 ·
999999 9 ·
9 · 9 9 9 ·· ·· · · 9999
Příklad 1 rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexanon] (sloučenina 1) a
4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon (sloučenina 6)
(6) (1)
Stupeň 1
3,3-dimethy1-1,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-8-on
448,5 g 1,3-cyklohexandionu, 416 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiolu a 12 g kyseliny p-toluensulfonové se dá do 3000 ml dichlormethanu a reakční směs se zahřívá na odlučovači vody k varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a smísí se se 2000 ml 32% roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje nejprve roztokem hydrogenuhliči• 4 « · · · • · · 4
94994 tanu sodného (44,4 g hydrogenuhličitanu sodného, 850 ml vody) a potom 350 ml vody. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří. Získá se takto 345 g (50 % teorie) 3,3-dimethyl-1,5-dioxa-spiro[5,5]-undekan-8-onu.
Stupeň 2
9-dimethylaminomethyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-8-on
O
345 g 3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-8-onu se rozpustí v 1900 ml acetonitrilu p.a.. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se smísí se 140 g N,N-dimethylethylenimmoniumchloridu a kapkou acetylchloridu. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená bílá látka se odsaje, promyje se acetonem a ve vakuu se usuší. Získá se takto 310 g hydrochloridu 9-dimethylaminomethyl-1,5-dioxa-spiro[5.5]undekan-8-onu ve formě bílé pevné látky. Pro uvolnění base se pevná látka rozpustí ve vodě a smísí se s ekvimolárním množstvím nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Potom se nechá reakční směs míchat po dobu jedné hodiny a extrahuje se třikrát vždy 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se takto 300 g (68 % teorie) 9-dimethylaminomethyl-1,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-8-onu.
Stupeň 3
9-dimethylaminomethyl-8-(3-methoxy-fenyl)-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-8-ol /
Předloží se 36 g hořčíku do 150 ml tetrahydrofuranu p.a. a potom se přikape 280,5 g 3-bromanisolu ve 300 ml tetrahydrofuranu p.a.. Reakční směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny a potom se ochladí na teplotu 20 °C . Při této teplotě se přikape 290 g 9-dimethylaminomethyl-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekan-8-onu v 700 ml tetrahydrofuranu p.a. a nechá se reagovat přes noc při teplotě místnosti. Potom se při teplotě 10 °C až 15 °C nejprve přikape 200 ml 20% roztoku chloridu amonného, potom 300 ml vody a nakonec 100 ml 32% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří. Takto získaná surová base se smísí s 1000 ml petroletheru a v názvu uvedeá sloučenina začne po krátké době krystalisovat. Po zkompletování krystalisace se přidá 2100 ml diisopropyletheru a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C . Pevná látka se odsaje, promyje se diisopropyletherem a ve vakuu se usuší. Získá se takto 156 g (41,2 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny've formě bílé pevné látky.
Stupeň 4
Hydrochlorid rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanonu] (1) a
Hydrochlorid 4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enonu (6)
(1) <s)
a) Hydrochlorid 4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enonu (sloučenina 6)
182 g 9-dimethylaminomethyl-8-(3-methoxy-fenyl)-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-8-olu se rozpustí v 1200 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu 5 °C. Při této teplotě se přidá směs 600 ml 32% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 600 ml vody, načež se reakční směs míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se při teplotě 5 °C přidá 500 ml ethylesteru kyseliny octové a potom se upraví pH reakční směsi pomocí 32% roztoku hydroxidu sodného na 12. Fáze se potom rozdělí a vodná fáze se třikrát promyje vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří. Čištění se provádí pomocí tvorby hydrochloridu. K tomu se base 4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enonu roz• * · * ·· 4 4 β « · · « * 4 «
4·· 44 4 «· · 4 «· 4 4 4 4
4 · 4 · ·· ·· · ’ 4444 pustí v 500 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím vody a trimethylchlorsilanu. Vysrážený hydrochlorid se odsaje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 63,6 g (78,9 % teorie) hydrochloridu 4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enonu.
b) Hydrochlorid rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanonu] (sloučenina 1)
150 g 9-dimethylaminomethyl-8-(3-methoxy-fenyl)-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-8-olu se rozpustí v tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -10 °C , načež se přikape 1000 ml směsi vody a 32% kyseliny chlorovodíkové (5 : 1). Vsázka se ponechá přes noc při teplotě 5 °C , potom se přidá 750 ml diethyletheru a pomocí 200 ml 32% roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 12. Fáze se potom oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 200 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Base rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanonu se rozpustí v acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím vody a trimethylchlorsilanu. Vysrážený hydrochlorid se odsaje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 67 g (59 % teorie) hydrochloridu rac-cis-[4-dimethylaminomethy1- 3-hydroxy-3-(3-methoxy-feny1)cyklohexanonu] (sloučenina 1).
9 0 · · * ·« « 9 ♦ t *90» · · · « • · ·*···» * » 0 »0 000000 « 9 « 0 » 000 00 00 0 · 0000
Příklad 2
Hydrochlorid rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanonu] (sloučenina 2) a
Hydrochlorid rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanonu] (sloučenina 3)
(2) (3)
28,5 g 4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex- 2-enonu, vyrobeného podle příkladu 1 , stupeň 4a), se rozpustí ve 250 ml absolutního methylalkoholu. Za míchání a přefukování vysušeným dusíkem se přidá 2,8 g palladia na uhlí (10%) jako katalyzátor. Potom se po dobu 5 hodin hydrogenuje za tlaku 0,02 MPa a teplotě 20 °C . Po filtraci se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methylalkoholu a diisopropyletheru 4:1:5 jako elučního činidla. lako první produkční frakce se získá 7,5 g rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fennyl)]-cyklohexanonu ve formě olejovité kapaliny. Pro přípravu hydrochloridu se base smísí s ekvimolárním množstvím vody a trimethylchlorsilanu. Vysrážený hydrochlorid se odsaje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 7,2 g (25,4 % teorie hydrochloridu rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu. Druhá produkční frakce poskytuje 7,8 g rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-met4 4 •· ·* 44 *4 «4 ♦ 4 i · ♦
4 4 4 4 * • · « « 4 4 4 4
4 4 «44
4· 44 ·» 4 4 4 4 hoxy-fenyl)]-cyklohexanonu rovněž ve formě olejovité kapaliny. Pro přípravu hydrochloridu se base smísí s ekvimolárním množstvím vody a trimethylchlorsilanu. Vysrážený hydrochlorid se odsaje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 7,4 g (26,1 % teorie) hydrochloridu rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu.
Příklad 3 rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexanon (sloučenina 4) a rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexanon (sloučenina 5)
Stupeň 1
8-[3-(terč.buty1-difeny1-silanyloxy)-fenyl]-9-dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro-[5,5]undekan-8-ol
HO.
* '!
♦ ♦ « 4 · * « < · ♦ 10 * 9 ·«··· 9 0 • 9 · « · » «« » * »4 » 0 · 9
17,3 g hořčíkových hoblin se předloží do tetrahydrofuranu. Potom se přikape 293 g (3-brom-fenoxy)-terč.-butyl-difenylsilanu ve 150 ml tetrahydrofuranu (za lehkého varu pod zpětným chladičem) a tato směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny. Potom se při teplotě 20 °C přikape 142 g 9-dimethylaminomethyl-1,5-dioxa-spíro[5.5]undekan-8-onu, vyrobeného podle příkladu 1, stupeň 2. Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti, načež se při teplotě 10 °C až 15 °C hydrolysuje 200 ml 20% roztoku chloridu amonného a potom 500 ml vody. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se rozpouštědlo ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu 9:1. Získá se takto 197 g (60 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Stupeň 2
3-[3-(terč.butyl-difenyl-sílanýloxy)-fenyl]-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon
197 g 8-[3-(terč.butyl-difenyl-silanyloxy)-fenyl]-9-di- 64
» * ··«·♦* · β · 9 * · 9 methylaminomethyl-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro-[5,5]undekan-8-olu se rozpustí v tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu 5 °C . Při této teplotě se přikape směs 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 300 ml vody, načež se reakční směs míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Potom se za chlazení ledem přidá 400 ml ethylesteru kyseliny octové a hodnota pH se upraví pomocí 32% roztoku hydroxidu sodného na 12 . Fáze se odděl! a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu 1:1, přičemž se získá 68 g (42 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Stupeň 3 rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexanon (4) a rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexanon (5)
g 3-[3 -(terč.butyl-difenyl-silanyloxy)-fenyl]-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enonu se rozpustí ve 110 ml absolutního methanolu a za míchání a přefukování vysušeným dusíkem se přidá 2,8 g palladia na uhlí (10%) jako katalyzátoru. Potom se hydrogenuje po dobu 5 hodin při tlaku 0,02 MPa a při teplotě 20 °C . Po filtraci se rozpouštědlo ve • · *
• 4 4 0 · · · 4 *
4444 444 · 4 · 4
4 · * 4440
444 «·» 44 ·· 4 4 0444 vakuu odpaří a získaný zbytek se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu, načež se při teplotě místnosti přidá 15 ml tetrabutylamoniumfluoridu. Po ukončení reakce se vsázka smísí s vodou a potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové, methylalkoholu a diisopropyletheru 4:1:5 jako elučního činidla. Jako první produkční frakce se získá 5 g rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)]-cyklohexanonu ve formě olej ovité kapaliny. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím vody a trimethylchlorsilanu. Vysrážený hydrochlorid se odsaje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 4,8 g (32,9 % teorie hydrochloridu rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl]-cyklohexanonu. Druhá produkční frakce poskytne 3,5 g ras-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl ] -cyklohexanonu rovněž ve formě olej ovité kapaliny. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím vody a trimethylchlorsilanu. Vysrážený hydrochlorid se odsaje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 3,2 g (21,9 % d. th.) hydrochloridu rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)]-cyklohexanonu.
Příklad 4
Následující sloučeniny byly syntetisovány pomocí uvedených předpisů a struktury jsou doložené pomocí NMR-zkoušek.
4-dimethylaminomethyl-3-feny1-cyklohex-2-enon,
4 «♦ »* 4· *·
4 * 4 « ♦ * »44 44 *
444444 4 4
4 4 4 4 4 • · * · · 4 «44«
4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enon, rac-trans-4-dimethylaminomethy1-3-fenyl-cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexanon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-naftalen-2-yl-cyklohex-2-enon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naftalen-2-yl-cyklohexanon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon , rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon , rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-fenyl)-cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naftalen-2-yl)-cyklohexanon,
4-dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naftalen-2-yl)-cyklohex- 2-enon, rac-cis-3-bifenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon,
3-(3-difluormethyl-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex- 67 • · *« 4 4 ·'» · · « ♦ · · 4 » 4 4 «40«
4 4444 44 » • 4 4« 444440 4 « • · 44 4444
444 «44 ·· ♦♦ 4« 4404
- 2-en.on,
4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
3- (3,4-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
4- dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklohex-2-enon,
3-(3,5-dichlor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
3-(3,5-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon, rac-cis-3-(3,5-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon
Příklad 5
Farmakologické zkoušky
Vri thing-test
Antlnociceptivní účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Vrithing-testem, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha, popsaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 až 240 (1959) na myších. K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g . Skupiny po 10 zvířatech dostanou pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, • * »•444 * 4
4 4 4 * · 4« 4 44 4
Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithing-reakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů). Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného i.v. a fenylchinon i.v. .
Všechny substance se testují ve standardních dávkách mg/kg. Procentuální inhibice (% inhibice) Vhliting-reakce substancí se vypočte podle následujícího vzoíce :
Vh^Lt ing-reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice = 100 - Vl}it ing-reakce kontrolních zvířat
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly středně silný až silný analgetický účinek.
Získané výsledky zvolených Vrithing-zkoušek jsou shrnuté v následuj ící tabulce 1 .
• fc fcfc · • · fc * ·
- 69 • fc ·· ♦ fcfc ♦ fcfc · fcfcfc fc • fcfc • fc fcfc··
Tabulka 1: Zkouška analgesie ve Writhing-testu na myších
| Sloučenina | % Inhibice Writhing-reakce 10 mg/kg i. v. |
| 2 | 96 |
| 3 | 92 |
| 4 | 100 |
?/
44 49 44 44
94 4 9 4 4 4 4 9 9
4 4 4 4 4 4 4 * • · 4 4 444449 · · « · · · · 4 4 4
4 4 49 4 9 4 4 4 9 44 4 4 advokát
Claims (3)
1 7 v
R a R tvoří společné skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OS(02)-CgK^-pCHj, OR43 nebo OC(O)R43, přičemž
R43 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo • · ·
107 když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba a
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R3 a R4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR74 , přičemž
R74 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované
108 • ·· ·· ·· fc* fcfc ««fcfc · fc fc ♦ fc fcfcfcfc fcfc * fc fcfc ··♦··· fc · fc fcfc fcfc·· ♦ fcfc fcfc ·· ·· fc··· ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření inflammatorických a alergických reakcí, depresí, zneužití drog a/nebo alkoholu, gastritidy, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění a/nebo epilepsie, jakož i obzvláště močové inkontinence, dráždivého svědění a/nebo diarrhoe.
17. Použití podle některého z nároků 15 nebo 16 , vyznačující se tím, že nezávisle na sobě v obecných vzorcích I , popřípadě Ia,
RJ značí
R~ pricemz
R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 • · · · · ·
4 * »4 44 4 · · 4
109 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; skupinu
OR^, C(O)Or7 nebo SR^, přičemž
R' je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, nebo.
skupinu S(O2)NR^R^®, přičemž
R^ a Rl® jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná;
přičemž obzvláště výhodné je, když R1 = R^ přičemž
R$ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, methylovou, ethylovou, ethenylovou, difluormethylovou a trifluormethylovou skupinu, skupinu SCH^, OCF^, OCH3, 0C2Hg, C(O)OCH2 a 0(0)002Η^ nebo fenylovou skupinu,
7 5 a/nebo R značí R , přičemž • *
R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom,
4·4 • 4
4« 4444 atom fluoru, chloru, bromu a jodu, skupinu SCH^, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně trifluormethylovou 7 skupinu; nebo skupinu OR , přičemž
7 '
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně methylovou skupinu, skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, výhodně atomem halogenu, O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou.
a/nebo je
X zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu 0-S(02)-C^H^-p-CH^ nebo OC(O)R^, přičemž
7 · v
Rz značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az
4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substi44
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4« 4444 • *
4 4
4 4
4 4 • 4
- 111
4 44 4 »4
4 4
4 4 »44
4* tuované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, skupinu 0-S(02)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)R7, přičemž
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom nebo hydroxyskupinu;
nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba , a/nebo j sou
R2 a R^ nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná a výhodně značí methylovou skupinu, nebo
R2 a r4 značí společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, která je nasycená nebo nenasycená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná , a/nebo R , R a X, R a/nebo R mají v některém z předcházejících nároků uvedený význam.
r * · · · 9 999 9 9 9 9
9 · · · · · · ·
999 999 99 99 99 9999
18. Použití podle některého z nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se jako účinná látka použije alespoň jeden derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanou, vybraný ze skupiny zahrnující rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyfenyl)cyklohexanon], rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanon] , rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanon], rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexanon , rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexanon nebo
4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enon, rac-trans- 4-dimethylaminomethyl- 3-fenyl-cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-feny1-cyklohexanon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enon,
113
4-dimethylaminomethyl-3-naftalen-2-y1-cyklohex-2-enon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naftalen-2-y1cyklohexanon, rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon , rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)-cyklohexanon , rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-fenyl)cyklohexanon, rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxynaftalen-2-yl)-cyklohexanon,
4-dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naftalen-2-yl)-cyklohex-2-enon, rac-cis-3-bifenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon,
3-(3-difluormethyl-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(3 - fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
3- (3,4-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
4- dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-fenyl)-cyklohex-2-enon,
4-dimethylaminomethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklohex··
114 • ♦ ·· 99 9» ·· ·· 9 9 9 9 9999 • 9 99*9 99 9 • 9999 999 999 9
9 9 99 9999 ··· 999 99 99 99 9999
1 2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené • 0 • O 4 nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
·· 04
0 0 «
106 • ♦ 4 ♦
4· 4
0 4 4 4 0 *
0 04040 0 ·
4 « 0 0 0 • · 04 0* 0400 nebo
1 Ά
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkýlarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba a
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom
101 v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R3 a R4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR24 , přičemž
R24 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí. 16 *
16. Použití alespoň jednoho derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia
102
I Ia ve kterých
-i 2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující R^ nebo YR$ , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem
Znebo skupinou NR° , přičemž
103 zR° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
skupinu OR7, OC(O)R7, OC(0)OR7, OC(S)R7,
C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 nebo S(O2)R , přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysliO kem nebo skupinou NR° , přičemž
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodí• · • · ··
- 104 • 99 0 kový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, arylalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo ensubstituovanou nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu NR9R10, C(O)NR9R10 nebo S(O2)NR9R10, přičemž
R9 a R^O jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR77 , přičemž
105 φφφ φφ φφ • · φ φ • ft 9
ΦΦΦ • Φ ·
4 9 449 4
T_ 1 '
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
nebo
R^ a Ρ7θ tvoří společně cykloalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého jeuhlíkový atom v kruhu nahrazený sírou, kyslíkem nebo skupinou
12 v . v v
NR , pricemz
-1 o
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
nebo r1 a r2 tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OS(O2)-CgH^-pCHj, OR^3 nebo OC(O)R^3, přičemž
- 100
1 7
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou
4 4 4 nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo • 4
44 44 • 4 4 ·
4 4 * • 44
4 4 4
44 4444 když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvoj ná vazba a
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R3 a R4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR·*·4 , přičemž
R^4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy,
4 4 4
4 ·
4 4 4 4 4 4 »4 »4 44 4444 alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí.
13. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahuj i alespoň jeden derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia ve kterých nezávisle na sobě
RJ značí
R~ pricemz
R^ je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko• · • · 9 9 9 9 9
0 9 9 9· 9
0 00999 9 9
0 0 9 9 9
1 7
R a R tvoří společné skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou 1 skupinu, skupinu OS(O2)-CgH^-pCH^, OR J nebo 0C(0)r13, přičemž
1 2 přičemž R , R a X mají v předchozích nárocích uvedený význam.
7. Způsob výroby derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle nároku 1 obecného vzorce Ia nebo obecného vzorce I , kde X značí vodíkový atom, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
O.
ve kterém má R43 význam odpovídající R3 , R43 význam odpovídaj ící R4 2 vídaj ící R
17 1 1 S
R1-' význam odpovídající R a R význam odpopřičemž R4, R2, R3 a R4 mají v nároku 1 uvedené významy, s kyselinami, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou, při teplotě místnosti, načež se produkt obecného vzorce Ia buď vyčistí nebo se hydrogenuje katalyticky aktivovaným vodíkem, výhodně- na platině nebo palladiu jako katalyzátorech, absorbovaných na nosném materiálu, jako je aktivní uhlí, výhodně v ethylesteru kyseliny octové nebo alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za tlaku 0,01 až 1,0 MPa a/nebo při teplotě v rozmezí 20 °C až 80 °C a potom se produkt obecného vzorce I , kde X značí vodíkový atom, čistí.
8. Způsob výroby derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , kde X neznačí vodíkový atom, vyznačující se tím, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce II
II ve kterém má R23 význam odpovídající R3 , R23 význam odpo4. 17 z , , , i 18?
vídající R^ , R význam odpovídající R a R ° význam odpovídaj ící R^ přičemž R2 , R2, R3 a R4 mají v nároku 1 uvedené významy, s kyselinami, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, při teplotě v rozmezí 0 °C až 5 °C , načež se produkt obecného vzorce I , kde X značí OH a jsou nezměněné R23 až R ° buď vyčistí nebo se dále zpracovává, přičemž když X má značit atom fluoru, chloru, bromu a jodu, popřípadě trifluor- methylovou skupinu, tak se jako substituent X stojící hydroxyskupina zamění za fluor, chlor, brom nebo jod, popřípadě trifluormethylovou skupinu a když X má značit skupinu OR , přičemž R má v nároku 1 uvedený význam, tak se jako substituent X stojící hydroxyskupina etherifikuje halogenidem obecného vzorce III
- 83 bb ·Β ♦ · * · • ♦ *
R19C1
III etherifikuje, přičemž R79 má význam R73 , nebo když X značí skupinu 0-S(O2)-CgH^-CH^ nebo OC(O)R73, přičemž R73 má v nároku 1 uvedený význam, tak se jako substituent X stojící hydroxyskupina esterifikuje chloridem kyseliny obecného vzorce IV
R20COC1
IV nebo Cl-S(O2)-CgH^-CH^ , přičemž R konec se konečný produkt čistí.
má význam R J , a na9. Způsob podle některého z nároků 7 nebo 8 , vyznačující se tím, že se pro výrobu výchozího produktu obecného vzorce II nejprve nechá reagovat 3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekan-8-on vzorce s immoniovými solemi obecného vzorce V , popřípadě s formaldehydem a aminem obecného vzorce VI , přičemž R73 má význam R3 a R73 má význam R4, které jsou uvedené v nároku 1, + R ch2=k ,16
Cl r15r16nh vu
VI φ ·
- 84 a potom se takto získané Mannichovy base nechají reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce VII , ve kterém
Z značí MgCl, MgBr, Mgl nebo lithiujn a R^7 má význam R7 -i o 9 a R má význam R , které jsou uvedené v nároku 1 , při teplotě v rozmezí -70 °C až 60 °C , výhodně v diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu.
10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9 , vyznačující se tím, že se před závěrečným čištěním produkt způsobu s alespoň jednou skupinou Ο(Ο)ΟΟΗβ, 00(0)001^ a/nebo CCSjOCH^ zmýdelní pomocí roztoku hydroxidu draselného, popřípadě hydroxidu sodného, v methylalkoholu při teplotě v rozmezí 40 °C až 60 °C .
11. Způsob podle některého z nároků 7 až 10 , vyznačující se tím, že se v R7$ až R^0 ve vzorcích II až VII alespoň jedna hydroxyskupina nahradí OSi(Ph)2“terč.-butylovou skupinou, alespoň jedna merkaptoskupina se nahradí S-p-methoxybenzylovou skupinou a/nebo alespoň jedna aminoskupina se nahradí nitroskupinou a bezprostředně před čištěním konečného produktu se odštěpí
OSi(Ph)2“terč.-butylová skupina tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu a/nebo se odštěpí alespoň jedna p-methoxybenzylová skupina pomocí kovového aminu, výhodně aminu sodného a/nebo se alespoň jedna nitroskupina redukuje na aminoskupinu.
12. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia ve kterých
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnuj ící r5 nebo YR^ , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a r5 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden
- 86 ·· ·· 04 ·· « 4*4 4 4 0 * • · ♦ · 4 4 * «4 4 0 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 0 4 4 • »4 «· 44 4444 uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR^ , přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
skupinu OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7,
C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 7 nebo S(O2)R , přičemž
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslí- 87 • *· ··
O kem nebo skupinou NR , přičemž
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, arylalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo ensubstituovanou nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu NR9R10, C(O)NR9R10 nebo S(O2)NR9R10, přičemž
R9 a rIQ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpoví88
4 4 4 • 4 4
4 * ·4
4 4 4
4 4
4 4
4 4 » 444 4 dající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR33 , přičemž
R33 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
nebo
R9 a R30 tvoří společně cykloalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého jeuhlíkový atom v kruhu nahrazený sírou, kyslíkem nebo skupinou NR , pricemz
R32 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou sku89 » 44 ♦ · 4
4 4 ·
4 4·4
44 ·· * « 4 pinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
nebo
1 2
R a R tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, výhodně atomem halogenu, O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou.
5. Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle některého z nároků 1 až 4 , obecného vzorce I , popřípadě la , ve kterých je
X zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu 0-S(O2)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)R^, přičemž
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az
4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se ··· ··· ·· ·♦
1 2 o kterých maj i maj i R a R různé významy nebo
1 3 4 přičemž R , X, R a R mají v některém z předcházejících nároků uvedený význam.
4. Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I , popřípadě la , ve
1 S přičemž obzvláště výhodné je, když R = R přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, methylovou,' ethylovou, ethenylovou, difluormethylovou a trifluormethylovou skupinu, skupinu SCH^, OCF^, OCH^, OC^H^, C(O)OCH2 a C(O)OC2H5 nebo fenylovou skupinu, přičemž R , X, R a R mají v předcházejících nárocích uvedený význam.
3. Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle některého z nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I , popřípadě la, ve kterých
7 S v
R značí R , pricemz r5 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, skupinu SCHj, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně trifluormethylovou skupinu; nebo skupinu OR , přičemž
R' je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně methylovou skupinu,
-1 c
R značí R , přičemž r5 je vybraný ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; skupinu OR^, C(O)Or7 nebo SR^, přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná; výhodně vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, nebo • · • · · · • · · · • · ··· ·
v.
78 ·· · · skupinu S(02)Nr9r10, přičemž
R^ a rIO jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná;
1 2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
nebo
R2 a R2 tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OS(O2)-Cgř^-pCHj, OR23 nebo OC(O)R23, přičemž
R23 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, • · * · ·» · · 4 • * « · <9 • · · *·* * » · *
9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 9 9 9999 jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkýlarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvoj ná vazba a
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo fc • · fc· fc · · • fc · > · fc « fc· ·« ··« fc fcfc •fc <fc • · · • · • · • · ·· # o
R3 a R4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR44 , přičemž
R44 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované přičemž jsou vyloučené sloučeniny, ve kterých X = OH, R2 = H, R3 a R4 = CHn a R současně R , přičemž R = OR , kde
R2 = H, CHj, popřípadě nesubstituované nebo substituovaná pyridylová, thienylová, thiazolylová nebo fenylová skupina, nebo R3 = OC(O)OR2, kde R2= alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo R = OC(O)R , kde R' = alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, NH-CgH^-alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, skupina
CgH4~CH2-N(alkyl)2 s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, CgH^-CT^-(N-4-morfolino)-skupina, popřípadě skupina CHZ’-NHZ’’, kde Z’ a Z’’ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo sloučeniny, ve kterých X = vodíkový atom nebo podle • · · · · · · ·· · 4 4 4 4 4 · *
4 4 4 · 4 4 »4 44 44 4444 vzorce Ia je mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B vytvořena dvojná vazba, R = H, R a r4 = alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylová skupina nebo cykloalkylová skupinp. se 3 až 7 uhlíkovými atomy a R^ je současně H, alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylová skupina nebo O-heterocyklylová skupina.
1. Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu obecného vzorce I , popřípadě Ia, také ve formě jejich diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i jejich volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridů, 1 13 ve kterých r! a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující R3 nebo YR3 , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo.nesubstituované a
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupi71 • A ·» 44 ··
4 4 4 » 4 4
44 4 449 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
444 444 44 49 99 9444 nu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR^ , přičemž
R® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
skupinu OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7,
C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 nebo S(O2)R , přičemž
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až * * ·» »» 44 4»
44 · · 4 »4 · « 19 · • 4 »44*44 9 • 4 4 4 4 444 · « t · * 4 44 4444
444 444 44 44 44 4444
18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysliO kem nebo skupinou NR , přičemž
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, arylalkylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo ensubstituovanou nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou·, nebo skupinu NR9R10, C(O)NR9R10 nebo S(O2)NR9R10, přičemž
R9 a R^O jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, v * *w ·* 4« • ·♦ 4 · · 4 »
4 4 4 4 4 4 4
44 444444 4 4
4 4 4 4 4 4
44 »4 44 4444 alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je jeden uhlíkový atom kruhu nahrazen sírou, kysli11 kem nebo skupinou NR , přičemž
R44 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
nebo
R9 a R40 tvoří společně cykloalkylovou skupí74 • « • 9 • · · • · » ·· ···· ·· nu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého jeuhlíkový atom v kruhu nahrazený sírou, kyslíkem nebo skupinou NR , přičemž
- 2-enon,
3-(3,5-dichlor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon,
2 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, skupinu 0-S(02)-CgH^-p-CH^ nebo OC(O)R7, přičemž
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom nebo hydroxyskupinu;
nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba ,
-i o Ί 4 přičemž R , R , R a R mají v některém z předcházejících nároků uvedený význam.
6. Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle některého z nároků 1 až 5 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých j sou
R3 a R4 nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná a výhodně značí methylovou skupinu, nebo • 04 ·
R3 a R4 značí společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, která je nasycená nebo nenasycená, jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná ,
2. Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanonu podle nároku 1 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých
3-(3,5-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyklohex-2-enon, rac-cis-3-(3,5-difluor-fenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyklohexanon, jako volné base nebo ve formě solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000311A DE10000311A1 (de) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022338A3 true CZ20022338A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=7626852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022338A CZ20022338A3 (cs) | 2000-01-05 | 2000-12-27 | Deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6890959B2 (cs) |
| EP (1) | EP1246791B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003519209A (cs) |
| KR (1) | KR100748378B1 (cs) |
| CN (1) | CN100467441C (cs) |
| AR (1) | AR030683A1 (cs) |
| AT (1) | ATE280752T1 (cs) |
| AU (1) | AU782862B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016941A (cs) |
| CA (1) | CA2396310A1 (cs) |
| CO (1) | CO5261627A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022338A3 (cs) |
| DE (2) | DE10000311A1 (cs) |
| DK (1) | DK1246791T3 (cs) |
| ES (1) | ES2231304T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203859A3 (cs) |
| IL (2) | IL150558A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006697A (cs) |
| NO (1) | NO20022983L (cs) |
| NZ (1) | NZ520468A (cs) |
| PE (1) | PE20011043A1 (cs) |
| PL (1) | PL356642A1 (cs) |
| PT (1) | PT1246791E (cs) |
| RU (1) | RU2002120897A (cs) |
| SI (1) | SI1246791T1 (cs) |
| SK (1) | SK286799B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001049651A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206150B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7457762B2 (en) * | 2001-09-04 | 2008-11-25 | Accenture Global Services Gmbh | Optimization of management of maintenance, repair and overhaul of equipment in a specified time window |
| DE10326097A1 (de) * | 2003-06-06 | 2005-01-05 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen |
| DE10328316A1 (de) | 2003-06-23 | 2005-01-20 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US7260408B2 (en) * | 2004-02-20 | 2007-08-21 | Airespace, Inc. | Wireless node location mechanism using antenna pattern diversity to enhance accuracy of location estimates |
| US20050236892A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-10-27 | Akihito Kusano | Hydraulic braking pressure generating apparatus for vehicles |
| DE102005052588A1 (de) | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse |
| TWI496762B (zh) | 2006-07-24 | 2015-08-21 | 歌林達股份有限公司 | 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法 |
| JP5009736B2 (ja) * | 2007-10-15 | 2012-08-22 | 日本曹達株式会社 | 環状アミノエーテルを用いたマンニッヒ反応 |
| US7763754B2 (en) | 2008-02-29 | 2010-07-27 | Gruenenthal Gmbh | Process for producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| US3974157A (en) * | 1974-03-04 | 1976-08-10 | Pennwalt Corporation | 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters |
| JPS51143650A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-10 | Takeda Chem Ind Ltd | A process for preparing cyclohexanol derivatives |
| IL93610A0 (en) | 1989-03-08 | 1990-12-23 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydroquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL112569A (en) * | 1994-02-10 | 1999-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical compositions comprising cyclohexylamine derivatives certain such novel compounds and their preparation |
| DE19525137C2 (de) | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| DE19547766A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| MY125037A (en) | 1998-06-10 | 2006-07-31 | Glaxo Wellcome Spa | 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives |
| DE19830105C1 (de) * | 1998-07-06 | 2000-02-17 | Gruenenthal Gmbh | Acridinderivate |
-
2000
- 2000-01-05 DE DE10000311A patent/DE10000311A1/de not_active Withdrawn
- 2000-12-27 HU HU0203859A patent/HUP0203859A3/hu unknown
- 2000-12-27 SK SK980-2002A patent/SK286799B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 PL PL00356642A patent/PL356642A1/xx unknown
- 2000-12-27 DK DK00990824T patent/DK1246791T3/da active
- 2000-12-27 DE DE50008447T patent/DE50008447D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 IL IL15055800A patent/IL150558A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-27 WO PCT/EP2000/013282 patent/WO2001049651A2/de not_active Ceased
- 2000-12-27 JP JP2001550191A patent/JP2003519209A/ja active Pending
- 2000-12-27 ES ES00990824T patent/ES2231304T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 SI SI200030587T patent/SI1246791T1/xx unknown
- 2000-12-27 KR KR1020027008706A patent/KR100748378B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-27 PT PT00990824T patent/PT1246791E/pt unknown
- 2000-12-27 NZ NZ520468A patent/NZ520468A/en unknown
- 2000-12-27 CZ CZ20022338A patent/CZ20022338A3/cs unknown
- 2000-12-27 AT AT00990824T patent/ATE280752T1/de active
- 2000-12-27 AU AU30169/01A patent/AU782862B2/en not_active Ceased
- 2000-12-27 CN CNB008192669A patent/CN100467441C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-27 CA CA002396310A patent/CA2396310A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-27 MX MXPA02006697A patent/MXPA02006697A/es active IP Right Grant
- 2000-12-27 RU RU2002120897/04A patent/RU2002120897A/ru unknown
- 2000-12-27 EP EP20000990824 patent/EP1246791B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 BR BR0016941-2A patent/BR0016941A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-02 AR ARP010100008A patent/AR030683A1/es unknown
- 2001-01-04 PE PE2001000012A patent/PE20011043A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-04 CO CO01000529A patent/CO5261627A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-20 NO NO20022983A patent/NO20022983L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-03 IL IL150558A patent/IL150558A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 US US10/189,184 patent/US6890959B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-01 ZA ZA200206150A patent/ZA200206150B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ190495A3 (en) | 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5733936A (en) | 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients | |
| RU2167146C2 (ru) | Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения | |
| CZ20022337A3 (cs) | Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití | |
| KR100748378B1 (ko) | 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체 | |
| US6828345B2 (en) | O-substituted 6-methyltramadol derivatives | |
| US20040171640A1 (en) | Substituted 1-phenethylpiperidine compounds used as inter alia analgesics | |
| US8304581B2 (en) | Method of enantioselective addition to enones | |
| HK1050890B (en) | Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives |