CZ20022590A3 - Monohydrát cis-lithium-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylátu - Google Patents
Monohydrát cis-lithium-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022590A3 CZ20022590A3 CZ20022590A CZ20022590A CZ20022590A3 CZ 20022590 A3 CZ20022590 A3 CZ 20022590A3 CZ 20022590 A CZ20022590 A CZ 20022590A CZ 20022590 A CZ20022590 A CZ 20022590A CZ 20022590 A3 CZ20022590 A3 CZ 20022590A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- monohydrate
- cis
- cyclopentyloxy
- methoxyphenyl
- lithium
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title abstract description 10
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N lithium;hydrate Chemical compound [Li].O FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- -1 salt monohydrate Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000264 spin echo pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Přítomný vynález se týká přípravy monohydratu lithné soli cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylatu a jeho hydrátu jako takového.
Dosavadní stav techniky
Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) reprezentují rodinu enzymů, které hydrolyzují všudypřítomné intracelulární druhé posly (second messengers), adenosin-3',5'-monofosfat (cAMP) a guanosin-35'-monofosfat (cGMP), na jejich korespondující neaktivní 5'-monofosfatové metabolity. Věří se, že existuje alespoň deset různých tříd PDE izoenzymů, přičemž každá z nich vlastní unikátní fyzikální a kinetické charakteristiky a každá reprezentuje produkt jiné rodiny genů. Tyto třídy se odlišují použitím, arabského číslování 1 až 10.
Novým přístupem při zdokonalování profilu vedlejších účinků inhibitorů PDE je příprava nové generace sloučenin, které inhibují pouze jediný izoenzym PDE, například ten izoenzym PDE, který se predominantně vyskytuje ve tkáních sestávajících z příslušných buněk ve středu zájmu.
Predominující izoenzym cAMP PDE v imunitních a zánětlivých buňkách je PDE4. PDE4 je též hlavním regulátorem obsahu cAMP v hladké svalovině dýchacích cest. Proto selektivní inhibice PDE4 zvyšuje množství cAMP v imunitních a zánětlivých buňkách, stejně jako v hladké svalovině dýchacích cest. Toto vede k protizánětlivým efektům, stejně jako k bronchodilataci. Jeden či oba z těchto terapeutických účinků jsou výhodné při léčení různých chorob včetně, avšak bez omezení na, astma a COPD. Inhibitory PDE4, obzvláště specifické inhibitory PDE4, jsou vhodné také pří léčení dalších zánětlivých chorob (jako jsou například astma, chronická obstruktivní plicní nemoc, zánětlivá onemocnění střev, revmatoidní artritida), ovlivňují choroby související s tumor-nekrotizujícím faktorem a kognitivní poruchy (jako je například multiinfarktová demence, kognitivní dysfunkce nebo mozková mrtvice). Přítomný vynález se týká sloučeniny, která je lépe tolerována nežli dříve používané inhibitory PDE4, jmenovitě se týká kyseliny cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy} -4-methoxyfenyll cyklohexan-l-karboxylové.
Specifičtěji se přítomný vynález se týká hydrátu lithné soli této kyseliny.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje ultrafialové spektrum monohydratu lithné s o JL d. ·
Obr. 2 znázorňuje infračervené spektrum monohydratu lithné soli.
Obr. 3 znázorňuje výsledné hodnoty MS monohydrat obecného vzorce (I).
Obr. 4 znázorňuje záznam MS ionizačních produktů monohydratu obecného vzorce (I).
Podrobný popis vynálezu
Přítomný vynález se týká monohydratu cis-lithium-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexan3 .1 *« karboxylatu, jehož struktura je reprezentována obecným vzorcem (I) :
a způsobů jeho přípravy, jak je popsáno dále.
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy kyseliny cis-4-kyan-4-[3-(cyklonůn +· w Ί Γννυ·\ — Z — mxca r bnv vřori vl 1 nnPYdriVd rbcivvr'i ó ή dtrn ť * j j / Λ v j — v několika publikacích. Viz například US patent č. 5 552 438 vydaný dne 3. září 1996 a související PCT přihláška č.
PCT/US98/02 749 publikovaná 13. srpna 1998 jako WO
98/34 584 nebo PCT přihláška US98/21-61 publikovaná 22. dubna 1999 jako WO 99/18 793. Tyto publikace a další uvádí, jak připravit lithnou sůl dané kyseliny. Nicméně zmíněné postupy nevedou k přípravě hydrátu lithné soli, včetně monohydratu.
Příklad 1
Dávka bezvodé lithné soli kyseliny se připraví způsobem podrobně popsaným ve dříve uvedených PCT přihláškách WO 98/34584 a WO 99/18793.
Dávka krystaluje z 80 ml acetonitrilu a 4 ml vody a promyje se 9,5 ml acetonitrilu a 0,5 ml vody. Filtrační koláč poté krystaluje z acetonitrilu a 4 ml vody a promyje se 9,50 ml acetonitrilu a 0,5 ml vody. Látka se vysuší ve vakuové sušárně (při teplotě 50 °C, 50,8 cm = 20 inch) po dobu 48 hodin za účelem poskytnutí monohydratu.
Vzhled: bílý prášek
Ultrafialová spektroskopie:
Ultrafialové absorpční spektrum monohydratu se měří za použití Perkin-Elmer Lambda 7 spektrofotometru, pro roztok obsahující 0,0076 mg/ml v methanolu. Ve spektru dominuje aromatický chromofor a konformuje s dalšími sloučeninami v sériích, jak je znázorněno v tabulce 1 a obrázku 1.
Tabulka 1
Ultrafialové absorpční proužky
| Vlnová délka (nm) | ε | Uspořádání |
| 206 | 38 400 | “B (aromatický) |
| 231 | 9 600 | La |
| 280 | 3 500 |
Infračervená spektroskopie:
Infračervené absorpční spektrum monohydratu lithné soli se získá z pelety bromidu draselného za použití spektrometru Nicolet Magna 760 FT-IR. Spektrum se měří s rozlišením 4 cm'1. Spektrum má uspořádání pásů znázorněné v tabulce 2. Infračervené spektrum je znázorněno na obr. 2.
44« · 4 4 · · «
444·· · · ·«· 4 * · ······ ·*4 « ··· · ·· ·4«·
Tabulka 2
Uspořádání pásů při infračervené spektroskopii pro dávku. KW27173-68C0
| Vlnová délka | Uspořádání |
| 3573 | Vazba 0-H voda) |
| 3319, 3208 | Vazba O-H (voda z hydratace) |
| 3100-3000 | Vazba =C-H |
| 3000-2800 | Vazba C-H |
| 2230 | Nitridová vazba |
| 1647 | Vazba C=O (kyselina) |
| 1566 | Vazba C=O (karboxylat) a vazba C=C |
| 1517, 1505 | Vazba C=C |
| 1425 | C-H deformace a vazba C=C |
| 1258, 1167, 1142 | Vazba C-0 |
| 811, 777, 734 | Aromatické C-H deformace |
Příklad 2
Karl Fischerova titrace
Voda se stanoví Karl Fischerovou titrací. K provedení stanovení se použije přístroj Mettler DL18. Činidla se získají od firmy Crescent Chemical Co., Hauppauge, New York, USA, a stanovení se provede s látkou Hydranal (ochranná známka, standard: natrium-tartrat-2-hydrat; titrační činidlo; a rozpuštědlo). Nalezené zastoupení vody je 5,14 % hmot./hmot., což souhlasí s teoretickou hodnotou pro jednu molekulu vody (4,91 hmot./hmot.).
• * ·
Přiklad 3
Termogravimetrická analýza
Termogravimetrická analýza dávky připravené postupem uvedeným v přikladu 1 se provede za použiti standardních postupů. Při teplotě 137 °C se zaznamená celková hmotnostní ztráta 4,96 %. Tato hmotnostní ztráta je konzistentní s hmotnostní ztrátou monohydratu.
Příklad 4
NMR spektroskopie 1H a 13C NMR spektra monohydratu lithné soli se měří při frekvencích 400,13 MHz a 100,63 MHz za použití spektrometru Bruker Instruments AMX 400 při teplotě 25 °C. Vzorek se připraví rozpuštěním 20,1 mg v 0,8 ml DMSO-dg (99,96 atom. % D, ISOTEC), a spektra se vztáhnou k tetramethylsilanu jako sekundárnímu referenčnímu rozpouštědlu. Na obrázkách 3 a 4 jsou znázorněna protonová a 13C GASPE (13C vícenásobná editace prostřednictvím GAted Spin Echo sekvence) NMR spektra, a 1H a 13C údaje jsou konzistentní se strukturou monohydratu lithné soli obecného vzorce (I).
Homonukleární dvourozměrná informace používaná pro strukturální uspořádání zahrnuje COSY (Correlation Spectroscopy) údaje, která se použijí pro identifikaci členů každého protonového spinového systému a NOESY (Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY) údaje, které indikují přímý prostor (through space) nOe interakcí. Údaje nOe pomáhají stanovit prostorový vztah mezi individuálními spinovými
Φ · * ·*· · · «•Φ··· · a · t · « · • · ·««··· φ·« · β·φ ♦ ·Φ ··*· systémy a definovat stereochemický vztah mezi substituenty v poloze 1 a 4.
Heteronukleární dvourozměrná informace používaná pro strukturální uspořádání zahrnuje HMQC (Heteronuclear Multiple Quantum Coherence) údaje, která umožňují uspořádání protonovaných 13C signálů prostřednictvím korelací jedné vazby a HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) údaje, které umožňují uspořádání kvarternich 13C signálů prostřednictvím korelací více vazeb. Údaje HMBC také slouží k verifikaci všech předchozích XH a 13C uspořádání.
Uspořádání chemických posunů monohydratu solí v DMSO-D& je shrnuto v tabulce 3.
« ··· »
Tabulka 3
| poloha | iJC chemický posun, d (multiplicita) | XH chemický posun, d (integrace) | XH multiplicita (J = Hz) |
| 5 | 178,9 (s) | ||
| 4 ' | 149,2 (s) | ||
| 3' | 147,0 (s) | ||
| 1' | 133,7 (s) | ||
| CN | 123,1 (s) | ||
| 6' | 117,5 (d) | 6,99 (1H) | dd (J = 2,3, 9,2 Hz) |
| 2' | 112,7 (d) | *7 fy r\ / 1 π \ i fjj \ inj | d (J = 2,3 Hz) |
| 5' | 112,2 (d) | 6,93 <1H) | d (J = 9,2 Hz) |
| 1' ' | 79,6 (d) | 4,81 (1H) | m |
| ch3o | 55,6 (q) | 3’, 72 (1H) | s |
| 1 | 44,5 (d) | 1,96 (2H) | m |
| 4 | 43,0 (s) | m | |
| O < rt t ii JO, U LJ | 2,06 (2H) 1,76 (2H) | m | |
| 2' ' | 32,2 (2C,t) | 1,87 (2H) 1,69 (2H) | m |
| 2 | 27,5 (2C,t) | 2,01 (2H) 1,63 (2H) | m |
| 3' ' | 23,6 (2C,t) | 1,69 (2H) 1,56 (2H) | m |
Příklad 5
Desorpční chemická ionizační hmotnostní spektrometrie ··· 9
Desorpční chemická ionizační hmotnostní spektrometrie (DCI/MS) monohydratu lithné soli se získá za použití hmotnostního spektrometru Nermag R30-10 triple quadrupole. Roztok monohydratu ve směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1:1 se připraví v koncentraci 0,1 mg/ml. Vzorek se vloží do hmotnostního spektrometru za použití DCI sondy. Sonda se zahřívá rychlostí 20 °C za sekundu. Plynným činidlem je amoniak. Hmotnostní spektrum se zaznamenává od 60 do 860 Da rychlostí 1,0 scanu za sekundu. Hmotnostní spektrum se získá za použití Mass Evolution EZScan systému dat a zpracuje se za použití HP MS ChemStation softwaru (obr. 3).
Zaznamenají se následující molekulární iontové addukty: [M + H]+ při m/z 344 a [M + NH4]+ při m/z 361. Pravděpodobné iontové struktury sledovaných fragmentů, které jsou konzistentní se strukturou monohydratu obecného vzorce (I) jsou uvedeny na obrázku 4.
Claims (3)
1. Sloučenina, kterou je monohydrat lithné soli cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarbot xylatu.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ici se t i m, že obsahuje monohydrat lithné soli cis-4-kyan-4Z
-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylatu a farmaceuticky přijatelný excipient.
3. Způsob přípravy monohydratu lithné soli cis-4-kyan-4-(3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylatu, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování alikvótu bezvodé lithné soli s acetonitrilem a vodou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17812900P | 2000-01-26 | 2000-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022590A3 true CZ20022590A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=22651319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022590A CZ20022590A3 (cs) | 2000-01-26 | 2001-01-18 | Monohydrát cis-lithium-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylátu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6699903B2 (cs) |
| EP (1) | EP1250313B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003520842A (cs) |
| KR (1) | KR20020073183A (cs) |
| CN (1) | CN1157371C (cs) |
| AP (1) | AP1432A (cs) |
| AR (1) | AR027273A1 (cs) |
| AT (1) | ATE344235T1 (cs) |
| AU (1) | AU3282201A (cs) |
| BG (1) | BG106959A (cs) |
| BR (1) | BR0107709A (cs) |
| CA (1) | CA2397758A1 (cs) |
| CO (1) | CO5300517A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108515T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022590A3 (cs) |
| DE (1) | DE60124221T2 (cs) |
| DK (1) | DK1250313T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3285A1 (cs) |
| EA (1) | EA200200791A1 (cs) |
| EG (1) | EG24065A (cs) |
| ES (1) | ES2273804T3 (cs) |
| HK (1) | HK1051030A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0204150A3 (cs) |
| IL (1) | IL150400A0 (cs) |
| MA (1) | MA25652A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007300A (cs) |
| MY (1) | MY122802A (cs) |
| NO (1) | NO20023378L (cs) |
| NZ (1) | NZ519799A (cs) |
| OA (1) | OA12159A (cs) |
| PE (1) | PE20011040A1 (cs) |
| PL (1) | PL356832A1 (cs) |
| PT (1) | PT1250313E (cs) |
| SK (1) | SK10942002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001055094A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205925B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011802D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Smithkline Beecham | Method for enhancing cognitive function |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552438A (en) * | 1992-04-02 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| UA67753C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот |
-
2001
- 2001-01-18 AP APAP/P/2002/002566A patent/AP1432A/en active
- 2001-01-18 PL PL01356832A patent/PL356832A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 EA EA200200791A patent/EA200200791A1/ru unknown
- 2001-01-18 DE DE60124221T patent/DE60124221T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 US US10/181,865 patent/US6699903B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-18 ES ES01904886T patent/ES2273804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 KR KR1020027009545A patent/KR20020073183A/ko not_active Ceased
- 2001-01-18 EP EP01904886A patent/EP1250313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 DZ DZ013285A patent/DZ3285A1/fr active
- 2001-01-18 OA OA1200200211A patent/OA12159A/en unknown
- 2001-01-18 CA CA002397758A patent/CA2397758A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-18 MX MXPA02007300A patent/MXPA02007300A/es active IP Right Grant
- 2001-01-18 HK HK03101828.3A patent/HK1051030A1/zh unknown
- 2001-01-18 CZ CZ20022590A patent/CZ20022590A3/cs unknown
- 2001-01-18 SK SK1094-2002A patent/SK10942002A3/sk unknown
- 2001-01-18 NZ NZ519799A patent/NZ519799A/en unknown
- 2001-01-18 AU AU32822/01A patent/AU3282201A/en not_active Abandoned
- 2001-01-18 CN CNB018040160A patent/CN1157371C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-18 WO PCT/US2001/001487 patent/WO2001055094A1/en not_active Ceased
- 2001-01-18 HU HU0204150A patent/HUP0204150A3/hu unknown
- 2001-01-18 AT AT01904886T patent/ATE344235T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 DK DK01904886T patent/DK1250313T3/da active
- 2001-01-18 JP JP2001555036A patent/JP2003520842A/ja not_active Withdrawn
- 2001-01-18 PT PT01904886T patent/PT1250313E/pt unknown
- 2001-01-18 IL IL15040001A patent/IL150400A0/xx unknown
- 2001-01-18 BR BR0107709-0A patent/BR0107709A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 MY MYPI20010322A patent/MY122802A/en unknown
- 2001-01-24 AR ARP010100298A patent/AR027273A1/es unknown
- 2001-01-24 EG EG20010070A patent/EG24065A/xx active
- 2001-01-25 PE PE2001000081A patent/PE20011040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 CO CO01005892A patent/CO5300517A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-12 NO NO20023378A patent/NO20023378L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-24 MA MA26744A patent/MA25652A1/fr unknown
- 2002-07-24 ZA ZA200205925A patent/ZA200205925B/en unknown
- 2002-07-26 BG BG106959A patent/BG106959A/xx unknown
-
2007
- 2007-01-10 CY CY20071100034T patent/CY1108515T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4198035A1 (en) | Salt form and crystal form of jak inhibitor, preparation method therefor, and use thereof | |
| EP2970126B1 (en) | Metabolites of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide | |
| Taha et al. | Synthesis and molecular modelling studies of phenyl linked oxadiazole-phenylhydrazone hybrids as potent antileishmanial agents | |
| EP2791141B1 (en) | Tofacitinib mono-tartrate salt | |
| CA2975260A1 (en) | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
| JP2022506442A (ja) | トリフルオロメチル置換スルファミド系選択的ｂｃｌ－２阻害剤 | |
| EP3611170B1 (en) | Deuterated compounds and medical use thereof as antianxiety agents | |
| EP1322593B1 (de) | O-substituierte 6-methyl-tramadol-derivate | |
| CZ20022590A3 (cs) | Monohydrát cis-lithium-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylátu | |
| Carvalho et al. | Design, synthesis and activity against Trypanosoma cruzi of azaheterocyclic analogs of megazol | |
| CN108472298A (zh) | 选择性激酶抑制剂 | |
| Mulula et al. | Synthesis, In-vitro Antimalarial Activity and In silico Molecular Docking Study of Amino Chalcone Derivatives from 1-(2-aminophenyl)-3-(4-substituted-phenyl) prop-2-en-1-one and Dihydroquinolone Derivatives | |
| EP3085701B1 (en) | N, n' substituted piperidinamine compounds, and preparation method and usage thereof | |
| JPH01305087A (ja) | （２Ｓ）‐（５‐アミノ‐１，２‐ジヒドロ‐２‐メチル‐３‐フエニルピリド〔３，４‐ｂ〕ピラジン‐７‐イル）カルバミン酸エチルエステル | |
| RU2818102C1 (ru) | Способ получения 4-(бензилкарбамоил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-1-ия йодида | |
| CN115707703B (zh) | 亚硝胺化合物、其制备方法、在检测酒石酸伐尼克兰原料药或制剂中的应用及检测方法 | |
| CN110882395B (zh) | 一种ros响应性jak3共价抑制剂前药、制备方法及治疗类风湿性关节炎的用途 | |
| Loutfy et al. | Pyrimethamine | |
| CN118271175A (zh) | 新的金刚烷硝酸酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN116715715A (zh) | 一种新型生物碱衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN120865207A (zh) | 含炔基的酰胺衍生物prmt5抑制剂、其制备方法及其应用 | |
| US20110009492A1 (en) | ß-PHENYLETHYLIDENEHYDRAZINE DERIVATIVES | |
| HK40006510A (en) | Pharmaceutically acceptable salt of egfr inhibitor, crystal form thereof, preparation method therefor and application thereof | |
| HK1220447B (en) | Metabolites of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide | |
| UA82262C2 (en) | Derivatives of 3-amino-4-carboxamido-1н-pyrazole and the process for preparation thereof |