CZ20022722A3

CZ20022722A3 - Způsob selektivní N-acylace A82846 glykopeptidových analogů

Info

Publication number: CZ20022722A3
Application number: CZ20022722A
Authority: CZ
Inventors: Richard Craig Thompson; Stephen Charles Wilkie; Mark James Zweifel
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-02-12
Publication date: 2003-01-15
Also published as: WO2001058933A2; AU3818001A; EP1254164B1; JP2003522197A; US7365053B2; EP1254164A2; DE60114567D1; NO20023761D0; NO20023761L; CN1422279A; CA2399640A1; KR20020073546A; WO2001058933A3; NZ520482A; ATE308560T1; HK1049171A1; ZA200206360B; MXPA02007739A; US20070219123A1; AU2001238180B2

Description

Vynález se týká způsobu selektivní N-acylace glykopeptidu zvláště A82846A, A82846B, A82846C a PA-42S67A.

Dosavadní stav techniky

V poslední dekádě vzrostl výskyt enterokoků odolných vankomycinu. Jelikož je vankomycin poslední ochranou proti gram positivním organizmům včetně staphylokoku aureus (MRSA) odolného stafylokoku, hledají se nutně nová antibiotika. V posledních letech se výzkum zaměřuje na glykopeptid, který se strukturálně podobá vankomycinu, při hledání nových antibiotik, která by byla aktivní proti resitentním kmenům včetně proti enterokokům odolným na vankomycin (VRE).

G1ykopeptidové analogy A02646 jako jedny z nejaktivnějších glykopeptidů proti širokému oboru organizmů odolných mnoha drogám (americký patentový spis číslo US 5 591714; a US 5 840684; R.D.G., H.J. Snyder, M.J. Zweifel, M.A. Staszak, S. C. Wilkie, T.I. Nicas, D.L. Mullen, T.F. Butler, M.J. Rodriguez, B.E. Huff a R.C, Thompson, Reductive alkylation of Glycopeptide Antibiotics: Synthesis and Antibacterial Activity, J. Antibiotics, 49 (6), str. 575 až 581, 1996).

Přírodní A82846 analogy a vankomycin patří do obecné třídy glykopeptidů a mají velice podobnou strukturu. Hlavním rozdílem je obsah 4-epi-vankosaminylového cukru na benzylovém hydroxylu šesté aminokyse1 iny v A82846 analogech a odlišná stereochemie v poloze 4 aminocukru v disacharidu A82846 analogů ve srovnání s vankomycinem. Obecně vedou tyto rozdíly ke zvýšení antibiotické aktivity. Analogy A82846 se ukázaly jako anktivnější než vankomycin proti enterokokům a stejně aktivní • · proti většině stafylokokovým kmenům.

Syntetická modifikace g1ykopeptidových antibiotik může být obtížná pro jejich komplexní strukturu a pro jejich nerozpustnost v reakčních rozpouštědlech. V literatuře jsou popsány četné aclyace aminokyselin, z nichž se četné úspěšně použily pro acylaci vankomycinu. Například americký patentový spis číslo US 4 639433, 4 643987 a 4 698327 popisují způsob přípravy N-acylderivátů glykopeptidů vankomycin, A51568A, A51568B, M43A a M43D (R. Nagarajan, A.A. Schabel, J.L. Occolowítz, F.T. Counter a J.L. Ott Synthesis and antibacterial activity of N-acyl vancomycins“, J. Antibiotícs 41 (10), str. 1430 až

1438, 1988). Většina těchto způsobů však nevede k acylovaným produktům AO2646B. Na rozdíl od vankomycinu mají analogy A02646 tři oddělenáacylaČní místa: dvě sacharidové amínoskupiny (NI a N2) a N-koncový N-methylleucinový dusík (N3), což může vést k sedmi různým produktům, ke třem monosubstituovaným, ke třem disubstituovaným a k jednomu tri substituovanému produktu .

Americký patentový spis číslo US 5 591714 popisuje acylaci A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A. Popsaný způsob není však vodítkem, jak selektivně acylovát buď polohu NI a N2 nebo polohu N3. Proto stále trvá potřeba vyvinout zlepšený způsob selektivní acylace analogů glykopeptidů A82846.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy monoacylováného glykopeptidů acylováného v poloze NI nebo N2 spočívá podle vynálezu v tom, že se acyluje mateřský glykopeptid ze souboru zahrnujícího A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A aktivovaným esterem ze souboru zahrnujícího N-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid v dimethylsulfoxidu (DMSO). Nebo se selektivně acyluje poloha

N3 tak, že se mateřský glykopeptid acyluje aktivovaným esterem

se souboru zahrnujícího H-acy1hydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid ve vodném methanolu. Vynález se rovněž týká způsobem podle vynálezu připravených N-monoacylovaných derivátů g1ykopept i du.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků na bázi N-monoacylovaných glykopeptidů shora popsaných; použití N-monoacylovaných glykopeptidů pro ošetřování stafylokokových infekcí; použití N-monoacylovaných glykopeptidů pro výrobu léčiv pro ošetřování stafylokokových infekcí; a způsobu omezování vzrůstu mikroorganizmu citlivého k antimikrobiální aktivitě monoacy1ováného glykopeptidů zavedením účinného množství glykopeptidu na místo, kde je mikroorganizmus (nebo do styku s mikroorganismem).

Pokud není uvedeno jinak mají jednotlivé používané výrazy následující význam:

Mateřský glykopeptid A82846A, A82846B, A82846C a ΡΆ-42867Ά roa j í strukturu

N1

• ·

přičemž X a	Y mají následující	význam
Sloučenina	X	Y
A82846A,	atom vodíku	atom chloru
A82846B,	atom chloru	atom chloru
A82846C	atom vodíku	atom vodíku
PA-42867A	atom chloru	atom vodíku

Výraz kyselý bioisoster znamená skupinu, která je chemicky a fyzikálně podobná a dodává široce podobné biologické vlastnosti karboxylové skupině (Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, ”Bioisosterism In Drug Design 21, str. 283, 1986: Yun, Hwahak Sekye, Application Of Bioisosterism To Mew Drug Design 33, str. 576 až 579, 1993: Zhao, Huaxue Tongbao, Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design str. 34 až 38, 1995: Graham, Theochem,

Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres 343, str. 105 až 109, 1995). Jakožto příklady vhodných bioisosterů se uvádějí: skupiny -C(O)-NHOH, -C(0)-CH₂0H, -C(0)-CH₃SH, -C(0)- -NH-CN, sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina alkylsulfonylkarbamoylová, tetrazolylová, arylsulfonylkarbamoylová, N-methoxykarbamoylová, heteroarylsulfony1karbamoylová, 3-hydroxy-3-cyklobuten1,2-dionová, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinylová nebo hydroxyheteroarylová jako skupina 3-hydroxyisoxazolylová a 3-hydroxy- 1-methylpyrazolylová skupina.

Výrazem kyselá funkční skupina se míní skupina mající kyselý vodík. Jakožto příklady kyselé funkční skupiny se uvádějí skupina karboxylová (-C(O)OH), kyselá bioisosterová, imidazolylová, metkaptoskupina a vhodné hydroxyskupiny jako aromatická hydroxyskupina například skupina hydroxyfenylová.

Výrazem “skupina chránící kyselou skupinu se míní skupina snadno odstranitelná, která, jak je v oboru známo, chrání kyselý vodík karboxylové skupiny proti nežádoucí reakci v prů• · • · · · · · běhu systézy například blokuje nebo chrání kyselou skupinu při reakcích jiných funkčních míst sloučeniny a je selektivně po reakci odstranitelná. Takové skupiny, chránící kyselou skupinu, jsou pracovníkům v oboru obecně známy a ve velké míře se používají k ochraně karboxylových skupin, jak je popsáno v americkém patentovém spise číslo US 3 840556 a 3 719667. Vhodné chránící skupiny pro kyselou skupinu jsou také popsány v další literatuře (T.W. Green a P.G.M. Wuts, Protéctive Groups in Organic Chemistry John Wiley and Sons, 1991). Skupiny chránící kyselou skupiny také zahrnují při hydrogenaci labilní chránící skupinu, zde popsanou. Jakožto příklady skupin chránících kyselou skupin se uvádějí skupina esterová například substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jako jsou například skupina methylová, ethylová, terc-butylová, methoxymethylová, methylthiomethylová a 2,2,2-trichlorethylová a podobné skupiny, dále skupina tetrahydropyranylová, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina fenylalkylová, jako skupina benzyíová a její substituované deriváty jako skupina alkoxybenzylová nebo nitrobensy1ová a podobné skupiny, skupina cinamylová, dialkylaminoalkýlová jako skupina dimethylaminoethylová a podobné skupiny, dále skupina trimethylsilylová, substituované a nesubstituované skupiny amidové a hydrazidové, například amidy a hydrazidy N,N-dimethylaminu,

7-nitroindolu, hydrazinu, N-fenylhydrazinu a podobné skupiny, skupiny acyloxyalkýlové, například skupina pivaloyloxymethylová nebo propiony1oxymethy1ová a podobné skupiny, skupiny aroyloxyalkýlové, například skupina benzoyloxyethylová a podobné skupiny, skupina alkoxykarbonylalkylová jako methoxykarbonylmethalová, cyklohexyloxykarbonylmethylová a podobné skupiny, skupina alkoxykarbonyloxyalkylová jako skupina terc-butyloxykarbonyloxymethylová a podobné skupiny, alkoxykarbonylaminoalkylová jako terc-butyloxykarbonylaminomethylová a podobné skupiny, a1ky1aminokarbonylaminoalkylová, jako je skupina methy lam i nokarbony lamí nomethyl ová a podobné skupiny, skupina acylaminoalkylová, jako je skupina acetylaminomethylová a po• · · dobné skupiny, skupina heterocyklylkarbonyloxyalkylová, jako je skupina 4-methylpiperazinylkarbonyloxymethylová a podobné skupiny, skupina dialkylaminokarbonylalkylová, jako je skupina dimethylaminokarbonylmethylová a podobné skupiny, skupina 5-(nižší alkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylová, jako je skupina (5-terc-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl>methylová a podobné skupiny, skupina 5-(fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylová, jako je skupina (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová a podobné skup i ny.

Výrazem za kyselých podmínek labilní skupina chránící aminoskupinu se míní skupina chránící aminoskupinu snadno odstranitelná zpracováním kyselinou, přičemž je poměrně stabilní k působení jiných reakčních činidel. Příkladně se uvádí skupía BOC.

Výrazem acyl se míní skupina H-CO-, skupina (alifatická nebo cyklyl)-CO-, nebo (aromatická nebo heteroaroamatická)-C0-skupina, přičemž se uvádějí skupina alifatická, cyklylová, aromatická nebo heteroaromatická. Výhodné acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu; jakožto ještě výhodněji acylové skupiny se uvádějí skupina 4-fenylbenzoylová, 4-(4' -chlorfeny 1) benzoy 1 ová, 4-oktyloxybenzoylová, oktanoylová a 8-fenyloktanoylová skupina. Jakožto příklady acylové skupiny se uvádějí skupina formylová, acetylová, propanoy1ová, 2-methy1propanoylová, butanoylová, palmitoylová, akryloylová, propinoylová a cyklohexylkarbonylová skupina.

Výrazem alifatická se míní skupina alkylová, alkenylová nebo alkinylová zde definovaná.

Výrazem substituenty alifatické skupiny“ se míní substituenty alifatické skupiny zde definované. Příkladně se uvádějí skupina arylová, heteroarylová, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cyklyloxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, acylová skupina nebo její thioxoanalog, skupina cyklylkarbonylová nebo její thioxoanalog, skupina aroylová nebo její thioxoanalog, skupina heteroaroy1ová nebo její thioxoanalog, acyloxyskupina, cyklylkarbonyloxyskupina, aroyloxyskupina, heteroaroy loxyskup i na, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová kyselá skupina, skupina kyselá biosterová, alkoxykarbonylová, cyklyloxykarbonylová, arlyoxykarbonylová, heteroar1yoxykarbonylová, alkylsulfonylová, cyklylsulfonylová, arylsulfonylová, heteroary1sulfony1ová, alkylsulfinylová, cykly 1 sul f i nyl ová, arylsulfinylová, heteroarylsulfinylová, alkylthioskupina, cyklylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, skupina cyklylová, aryldiasoskupina, heteroaryldiasoskupina, skupina thiolová, methylenová (H₂C=), oxoskupina (0=), thioxoskupina (S=) , skupina Y¹Y²NC(O)-,

Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- nebo Y¹Y²NSO2-, kde znamená Y¹, Y²a Y³ na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu arylovou, popřípadě substituovanou skupinu heteroarylovou nebo v případě substituentu Y¹Y²N- znamená jeden ze symbolů Y¹ a Y² skupinu acylovou, cyklylkarbony1ovou, aroylovou, heteroaroylovou, alkoxykarbonylovou, cyklyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou a/ nebo heteroary1oxykarbonylovou zde definovanou a druhý ze symbolů Y¹ a Y² má shora uvedený význam, nebo v případě substituentu Y¹Y²NC( O) - , Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC-(O)NY³- nebo Y¹Y²NSO2mohou také Y¹, Y² spolu s atomem dusíku, na který jsou vásány, vytvářet čtyřčlennou až sedmičlennou azaheterocyklylovou nebo azaheterocyklenylovou skupinu. Acido/amidové alifatické skupiny jako substituenty jsou skupina karboxylová (kyselá), kyselá biosterová a Y¹Y²NC(O)~ skupina. Nekyselé polární alifatické skupiny jako substituenty jsou skupina hydroxylová, oxo (O=), thioxo (S=), acylová nebo její thioxoanalog, cyklylkarbonylová nebo její thioxoanalog, aroylová nebo její thioxoanalog, heteroaroylová nebo její thioxoanalog, a1koxykarbony1ová, cyklyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, heteroary1oxykarbonylová, acyloxyskupina, cyklylkarbonyloxyskupina, aroyloxyskupina, he• ·

• · · · • · · · · · • · · • · · · • · » «

I 4 • · teroaryloxyskupina, skupina alkylsulfonylová, cyklylsulfonylová, arylsulfonylová, heteroarylsulfonylová, alkylsulfinylová, cyklylsulfinylová, arylsulfinylová, heteroarylsulfinylová, thi olová, skupina Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(0)-, Y^NCCOIO-, Y¹ Y²NC( 0) NY³ nebo Y¹Y²NS02~. Jakožto příklady alifatických skupin majících jako substituent alifatickou skupinu, se uvádějí methoxymethoxyskupina, methoxyethoxyskupina, ethoxyethoxyskupina, (methoxy-, bensyloxy-, fenoxy nebo ethoxy)karbonylmethylová nebo ethylová skupina, skupina benzyloxykarbonylová, pyridylmethyloxykarbonylmethylová, methoxyetbylová, ethoxymethylová, n-butoxymethylová, cyklopentylmethyloxyethylová, fenoxypropylová, fenoxyallylová, trif1uormethylová, cyklopropylmethylová, cyklopentyl methyl ová, karboxymethylová nebo karboxyethylová, 2fenethenylová, benzyloxyskupina, 1- nebo 2-naftylmethoxyskupina, 4-pyridylmethyloxyskupina, skupina benzyloxyethylová, 3-benzyloxyal lylová, 4-pyr idylmethyloxyet-hylová, 4-pyridylmethyloxyallylová, benzylová, 2-fenethylová, naftyl methylová, styrylová, 4-fenyl- 1,3-pentadienylová, fenylpropinylová, 3-fenylbut-2-inylová, pyrid-3-ylacetylenylová, chinolin-3-ylacetylenylová, 4-pyridylethinylová, 4-pyridylvinylová, thienylethenylová, pyridyletheny1ová, imidazolylethenylová, pyrazinylethenylová, pyridylpentenylová, pyridylhexenylová heptenylová, thienylmethylová, methylová, pyrazinylmethylová, a pyr i dy1 pyridylmethylová, imidazolyltetrahydropyranylmethylová a tetrahydropyranylmethyloxymethylová skupina.

Výrazem alkenoyl se míní skupina alkenyl-CO-, kde alkenyl má zde definovaný význam.

Výrazem alkenyl se míní alifatická uhlovodíková skupina obsahující dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a mající přibližně 2 až přibližně 15 atomů uhlíku. Výhodné alkenylové skupiny mají přibližně 2 až přibližně 12 atomů uhlíku, přičemž ještě výhodnější alkenylové skupiny mají přibližně 2 až přibližně 4 atomy • · uhlíku. Výrazem rozvětvený se míní, že jedna nebo několik nižších alkylových skupin, jako je skupina methylová, ethylová nebo propylová, jsou vázány na lineární alkenylová řetězec. Výrazem nižší alkenyl“ se míní alkenylová skupina přibližně se 2 až přibližně 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvená. Alkenylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty alifatických skupina, které jsou stejné nebo různé a jsou zde popsány. Jakožto příklady alkenylových skupin se uvádějí skupina ethenylová, propenylová, n-butenylová, iso-butenylová, 3-methylbut-2-enylová, n-pentenylová, heptenylová, oktenylová, cyklohexylbutenylová a decenylová skupina .

Výrazem “alkenyloxy se míní skupina alkenyl-O-, kde alkenyl má shora uvedený význam. Jakožto příklady alkenyloxyskupiny se uvádějí allyloxyskupina mebo 3-butenyloxyskupina.

Výrazem alkoxy se míní skupina alkyl-O, kde alkyl má níže uvedený význam. Jakožto příklady alkoxyskupiny se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, iso-propoxyskupína, n-butoxyskupina a heptoxyskupina.

Výrazem alkoxykarbonyl” se míní skupina alkyl-O-CO-, kde alkyl má níže uvedený význam. Jakožto příklady alkoxykarbonylové skupiny se uvádějí skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová nebo terč-butoxykarbonylová skupina.

Výrazem alkyl se míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a mající přibližně 1 až přibližně 20 atomů uhlíku. Výhodné alkylové skupiny mají přibližně 1 až přibližně 12 atomů uhlíku, přidemž ještě výhodnější jsou shora definované nižší alkylové skupiny. Výrazem rozvětvený se míní, že jedna nebo několik nižších alkylových skupin, jako je skupina methylová, ethylová nebo propylová, jsou vázány na lineární alkylový řetězec. Výrazem nižší al• · » · · «

I · · « ·· ·· kyl se míní alkylová skupina přibližně s 1 až přibližně 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvená. Alkylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty alifatických skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou shora def i novaně.

Výrazem “alkylsulfinyl se míní skupina alkyl-30-, kde alkyl má shora uvedený význam. Výhodnými jsou skupiny, kde alkyl znamená nižší alkylovou skupinu.

Výrazem alkylsulfonyl se míní skupina alkyl-SO2-, kde alkyl má shora uvedený význam. Výhodnými jsou skupiny, kde alkyl znamená nižší alkylovou skupinu.

Výrazem alkylsulfonylkarbamoyl se míní skupina alkylSO2-NH-C(=0)-,kde alkyl má shora uvedený význam. Výhodnými jsou skupiny alkylsulfonylkarbamoylové, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku.

Výrazem alkylthio se míní skupina alkyl-S, kde alkyl má shora uvedený význam. Jakožto příklady alkylthioskupiny se uvádějí methylthioskupina, ethylthioskupina, isopropy1thioskupina a heptylthioskupina,

Výrazem “alkinoyl“ se míní skupina alkinyl-CO-, kde alkinyl má shora uvedený význam.

Výrazem alkinyl se míní alifatická uhlovodíková skupina obsahující trojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a mající přibližně 2 až přibližně 15 atomů uhlíku. Výhodné alkinylové skupiny mají přibližně 2 až přibližně 12 atomů uhlíku, přičemž ještě výhodnější alkinylové skupiny mají přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku. Výrazem rozvětvený se míní, že jedna nebo několik • · • · • ·

• · • · · · · · nižších alkylových skupin, jako je skupina methylová, ethylová nebo propylová, jsou vázány na lineární alkinylový řetězec. Výrazem nižší alkinyl se míní alkinylová skupina přibližně se 2 až přibližně 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvená. Alkinylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty alifatických skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zde popsány. Jakožto příklady alkinylových skupin se uvádějí skupina ethinylová, propinylová, n-butinylová, 2-butinylová, 3-methylbutinylová, n-pentinylová, heptinylová, oktinylová a decinylová skupina.

Výrazem alkinyloxy se míní skupina alkinyl-0-, kde alkinyl má shora uvedený význam. Jakožto příklady alkinyloxyskupiny se uvádějí propiny1oxyskupina a 3-butinyloxyskupina.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o snadno odstranitelné skupiny, které jsou vhodné k ochraně aminoskupiny před nežádoucími chemickými reakcemi při syntéznich pochodech, které jsou však selektivně odstranitelné. Použití skupin chránících aminoskupinu je v oboru dobře známo pro ochranu skupin proti nežádoucím reakcím v průběhu syntéznich operací a tyto skupiny jsou popsány v literatuře (například T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protéct ive Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, 1991). Skupiny chránící aminoskupinu také zahrnují “v kyselém prostředí labilní skupiny chránící aminoskupinu a za podmínek hydrogenace labilní skupiny chránící aminoskupinu“. Jakožto výhodné skupiny chránící aminoskupinu se uvádějí skupiny acylové jako skupina formylová, acetylová, chloracetylová, trichloracetylová, o-nitrofenylacetylová, o-nitrofenoxyacetylová, trifluoracetylová, acetoacety1ová, 4-chlorbutyrylová, isobutyrylová, o-nitrocinamoylová, pikolinoylová, acylisothiokyanátová, aminokaproylová, banzoylová a podobné skupiny a acyloxyskupina jako skupina methoxykarbonylová, 9-f1uorenylmethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, 2-trimethylsi- 12 lylethoxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, allyloxykarbonylová, terc-butyloxykarbonylová (BOC), 1,1-dimethylpropinyloxykarbonylová, benzyloxykarbonylová (CBZ), p-nitrobenzyloxykarbonylová, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonylová a podobné skupiny.

Výrazem aromatická skupina se míní skupina arylová nebo heteroarylová zde definovaná, Jakožto příklady aromatické skupiny se uvádějí skupina fenylová, atomem halogenu substituovaná fenylová a azaheteroarylová skupina.

Výrazem aroyl se míní skupina aryl-CO-, kde aryl má zde uvedený význam. Jakožto příklady se uvádějí skupina benzoylová a 1-naftoylová a 2-naftoylová skupina.

Výrazem aryl se míní monocyklický nebo multickylický kruhový systém s přibližně 6 až přibližně 14 atomy uhlíku, s výhodou s přibližně 6 až přibližně 1O atomy uhlíku. Výraz aryl zahrnuje také kondenzovanou skupinu arylcykloalkenylovou, kondenzovanou skupinu arylcykloalkylovou, kondenzovanou skupinu arylheterocyklenylovou a kondenzovanou skupinu arylheterocyklylovou, zde definované, vázané prostřednictvím arylového podílu. Arylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Jakožto příklady arylové skupiny se uvádějí skupina fenylová nebo naftylová nebo substituovaná skupina fenylová nebo naftylová. Výhodnými jsou skupina fenylová a bifenylová.

Výrazem “aryldiazo se míní aryldiazoskupina, kde aryl a díazo mají shora uvedený význam.

Výrazem arylen se míní popřípadě v poloze 1,2- 1,3-, 1,4- substituovaná dvouvazná arylová skupina, kde aryl má shora uvedený význam. Jakožto příklady arylenové skupiny se uvádějí popřípadě substituovaná skupina fenylenová, naftylenová a • · · indanylenová. Zvláště je arylenovou skupinou popřípadě substituovaná skupina fenylenová. Vhodnými jsou substituenty kruhu zde definované.

Výrazem aryloxy se míní skupina aryl-Ο-, kde aryl má shora uvedený význam. Jakožto příklady aryloxyskupiny se uvádějí fenoxyskupina a 2-naftyloxyskupina.

Výrazem aryloxykarbonyl se míní skupina aryl-O-CO-, kde aryl má shora uvedený význam. Jakožto příklady aryloxykarbonylové skupiny se uvádějí skupina fenoxykarbonylová a naftoxykarbonylová skupina.

Výrazem arylsufonyl se míní skupina aryl-S02~, kde aryl má shora uvedený význam.

Výrazem aryIsuflonylkarbamoyl se míní skupina aryl-S02~NH-C(=0)-, kde aryl má shora uvedený význam. Jakožto příklady arylsuflonylkarbamoylové skupiny se uvádějí skupina feny 1 suf 1 ony1karbamoylová.

Výrazem “arylsufinyl se míní skupina aryl-SO-, kde aryl má shora uvedený význam.

Výrazem arylthio se míní skupina aryl-S-, kde aryl má shora uvedený význam. Jakožto příklady arylthioskupiny se uvádějí skupina fenylthioskupina a naftylthioskupina.

Výrazem karboxy“ se míní skupina H0(0)C skupina karboxy1ové kyše 1 i ny.

Výrazem cykloalkenyl” se míní nearomatický monocyklický nebo multickylický kruhový systém s přibližně 3 až přibližně 10 atomy uhlíku, s výhodou s přibližně 5 až přibližně 10 atomy uhlíku mající alespoň jednu dvojnou vazbu mezi sousední14 mí atomy uhlíku. Výraz cykloalkenyl zahrnuje také kondenzovanou skupinu arylcykloalkenylovou a kondenzovanou skupinu heteroarylcyklenylovou, zde definovanou vázanou prostřednictvím cykloalkenylového podílu. Výhodnými jsou cykly s přibližně 5 až přibližně 6 atomy uhlíku: takové výhodné cykly se také 02načují jako nižší. Cykloalkenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Jakožto příklady monocyklické cykloalkenylové skupiny se uvádějí skupina cyklopent-enylová. cyklohexenylová cykloheptenylová a podobné skupiny. Jakožto příklad multicyklické cykloalkenylové skupiny se uvádí skupina norbornylenylová.

Výrazem cykloalkyl se míní nearomatický monocyklický nebo multicky1 ický kruhový systém s přibližně 3 až přibližně 10 atomy uhlíku, s výhodou s přibližně 5 až přibližně 10 atomy uhlíku. Výhodnými jsou cykly s přibližně 5 až přibližně €> atomy uhlíku; takové výhodné cykly se také označují jako nižší. Výraz cykloalkyl zahrnuje také kondenzovanou skupinu arylcykloalkýlovou, kondenzovanou skupinu heteroarylcyklylovou, zde definovanou, vázanou prostřednictvím cykloalkýlového podílu. Cykloalkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Jakožto příklady monocyklické cykloalkylové skupiny se uvádějí skupina cyklopentylová, cyklohexylová cykloheptylová a podobné skupiny. Jakožto příklady multicyklické cykloalkylové skupiny se uvádí skupina 1-dekalinová, norbornylová, adamant-(l- nebo 2-)ylová a podobné skupiny.

Výrazem cykloalkylen“ se míní dvouvazná, nasycená karbocyklická skupina s přibližně 4 až přibližně 8 atomy uhlíku. Jakožto příklady cykloalkylenové skupiny se uvádějí skupina

1,2-, 1,3- nebo 1,4- cis nebo trans-cyklohexanylenová skupina.

• · • · · • · · · • « ·♦ ··

Výrazem cyklický se míní skupina cykloalkylová, cykloalkenylová, heterocyklylová nebo heterocyklenylová zde definovaná skupina. Výrazem nižší v souvislosti s výrazem cyklická se míní shora uvedená skupina cykloalkylová, cykloalkenylová, heterocyklylová nebo heterocyklenylová.

Výrazem cyklyloxy se míní skupina cyklyl-O-, kde cyklyl má shora uvedený význam. Jakožto příklady cykloalkoxy skupiny se uvádějí cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina, chinuklidyloxyskupina, pentamethylensulfidoxyskupina, tetrahydropyrany1oxyskupina, tetrahydrothiofenyloxyskupina. pyrro1idinyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina nebo 7-oxabicyklo[2.2.1Iheptanyloxyskupina, hydroxytetrahydropyranyloxyskupina a hydroxy-7-oxabicyklo[2.2.11heptanyloxyskupina.

Výrazem cyklylsulfiny1 se míní skupina cykly1-S(O)-, kde má cyklyl shora uvedený význam.

Výrazem cyklylsulfonyl se míní skupina cyklyl-S(0>2-, kde má cyklyl shora uvedený význam.

Výrazem cyklylthio“ se míní skupina cyklyl-S-, kde má cyklyl shora uvedený význam.

Výrazem “diazo“ se míní dvouvazná skupina -N=N-.

Výrazem “účinné množství se míní množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu účinné k dosažení požadovaného účinku.

Výrazem kondenzovaný arylcykloalkenyl“ sé míní kondenzovaná skupina arylová a cykloalkenylová, shora definovaná. Výhodnými jsou kondenzované arylcykloalkenylové skupiny, kde arylovým podílem je fenylová skupina a cykloalkenylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná aryl «0 ·0 «0 « · · > · «Λ • · 0 « «0 • ·· · · · · · • · 0 * • * · · · · 0 ·

Λ · cykloalkenylová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Jakožto příklady kondenzované arylcykloalkenylové skupiny se uvádějí skupina

1,2-dihydronaftylenová, indenová a podobné skupiny.

Výrazem “kondenzovaný arylcykloalkyl se míní kondenzovaná skupina arylová a cykloalkylová, shora definovaná. Výhodnými jsou kondenzované arylcykloalky1ové skupiny, kde arylovým podílem je fenylová skupina a cykloalkylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná aryl cykloalkýlová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Kondenzovaná arylcykloalkýlová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Jakožto příklady kondenzované arylcykloalkylové skupiny se uvádějí skupina 1,2,3,4-tetrahydronafty1enová a podobné skupiny.

Výrazem kondenzovaný arylheterocyklenyl se míní kondenzovaná skupina arylová a heterocyklenylová, shora definovaná. Výhodnými jsou kondenzované arylheterocyklenylové skupiny, kde arylovým podílem je fenylová skupina a heterocyklenylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Označení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heterocyklenylovým podílem kondenzované arylheterocyklenylové skupiny znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atom dusíku kondenzované arylheterocyklenylové skupiny může být ·» » » · « » ♦ 9» zásaditý atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylo vého podílu kondenzované arylheterocyklenylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Jakožto příklady kondenzované arylheterocyklenylové skupiny se uvádějí skupina 3-H-indolinylová, ΙΗ-2-οχοchinolylová, 2H-1-oxoisochinolylová, 1,2-dihydrochinolinylová,

3.4- dihydrochinolinylová, 1,2-díhydroisochinolinylová, 3,4-dihydroisochino1inylová a podobné skupiny.

Výrazem kondenzovaný ary1heterocyklyl“ se míní kondenzovaná skupina arylová a heterocyklylová, shora definovaná. Výhodnými jsou kondenzované arylheterocyklylové skupiny, kde arylovým podílem je fenylová skupina a heterocyklylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Označení aza, oxa nebo thía jakožto prefix před heterocyklylovým podílem kondenzované arylheterocyklylové skupiny znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atom dusíku kondenzované arylheterocyklylové skupiny může být zásaditý atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocyklylového podílu kondenzované arylheterocyklylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Jakožto příklady kondenzované arylheterocyklylové skupiny se uvádějí skupina indolinylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinová,

1.2.3.4- tetrahydrochinolinová, 1H-2, 3-dihydro isoindol-2-ylová,

2,3-dihydrobenzC f1 isoindol-2-ylová 1,2,3,4-tetrahydrobenzí g]isochínolin-2-ylové a podobné skupiny.

Výrazem “kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl“ se míní kondenzovaná skupina heteroarylová a cykloalkenylová, shora definovaná, Výhodnými jsou kondenzované heteroarylcykloalkenylová • · · · · • · · skupiny, kde heteroarylovým podílem je fenylová skupina a cykloalkenylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Označení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heteroarylovým podílem kondenzované heteroarylcykloalkenylé skupiny znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atom dusíku kondenzované heteroarylcykloalkenylová skupiny může být zásaditý atom dusíku. Atom dusíku heteroarylového podílu kondenzované heteroary1cykloalkenylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Jakožto příklady kondenzované heteroary1cykloalkenylové skupiny se uvádějí skupina 5,6-dihydrochinolylová, 5,6-dihydroisochinolylová, 5,6-dihydrochinoxa1inylová, 5,6-dihydrochinazolinylová, 4,5-dihydro-IH-benzimidazolylová, 4,5-dihydrobenzoxazolylová a podobné skupiny.

Výrazem kondenzovaný heteroarylcyk1oalkyl se míní kondenzovaná skupina heteroarylová a cykloalkylová, shora definovaná. Výhodnými jsou kondenzované heteroarylcykloalkýlové skupiny, kde heteroarylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu a cykloalkýlový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů uhlíku v kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Označení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heteroarylovým podílem kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atom dusíku kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny může být zásaditý atom dusíku. Atom dusíku heteroarylového podílu kondenzované heteroaryl cykloa lkyl ové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Jakožto příklady kondenzované heteroaryl cykl oal kyl ové skupiny se uvádějí skupina 5,6,7,8-tetrahydrochinolynylová, 5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolylová, 5,6,7,8-tetrahydrochinoxalinylová, 5, €>, 7, 8-tetrahydrochinazolylová, 4,56, 7-tetrahydro-ÍH-benzimidazolylová, 4,5, 6, 7-tetrahydrobenzoxazolylová, ΙΗ-4-oxa-1,5-diazanaftalen-2-onylová, 1,3-dihydroiraidazol[4,5]pyridin-2-onylová a podobné skupiny.

Výrazem kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl se míní kondenzovaná skupina heteroarylové a heterocyklenylová, shora definovaná. Výhodnými jsou kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny, kde heteroarylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu a arylheterocyklenylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Označení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heteroarylovým nebo heterocyklenylovým podílem kondenzované heteroarylheterocykl enyl ové skupiny znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaná heteroaryl heterocykl enyl ová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu'', které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atom dusíku kondenzované heteroarylazaheterocyklenylové skupiny může být zásaditý atom dusíku. Atom dusíku heteroarylového podílu kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heteroarylového podílu nebo heterocyklylového podílu kondenzované heteroarylheterocyk1enylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Jakožto příklady kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny se uvádějí skupina 7,8-dihydroC1,7]naftyridinylová, 1,2-dihydro[2,7]naftyridinylová, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4, 5-c]pyridylová, 1,2-di• · hydro-1,5-naftyridinylová, 1,2-dihydro-1,6-naftyridinylová,

1,2-dihydro-1,7-naftyridinylová, 1,2-dihydro-1,8-naftyridinylová, 1,2-dihydro-2,6-naftyridinylová a podobné skupiny.

Výrazem kondenzovaný heteroarylheterocykly1 se míní kondenzovaná skupina heteroarylová a heterocyklylová, shora definovaná. Výhodnými jsou kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny, kde heteroarylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu a heterocyklylový podíl má přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina může být vázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu kruhového systému schopného takové vazby. Označení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heteroary1ovým nebo heterocyklylovým podílem kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaná heteroary1heterocyklylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atom dusíku kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být zásaditý atom dusíku. Atom dusíku heteroary1ového podílu kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heteroary1ového podílu nebo heterocyklylového podílu kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid, Jakožto příklady kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny se uvádějí skupina 2,3-dihydro-lH-pyrrol13,4-blchino1in-2-y1ová, 1,2,3,4-tetrahydrobenzt bl[1,7]naf tyr idi n-2-ylová, 1,2, 3,4-tetrahydrobenzfb][1,6]naftyridin-2-ylová, 12,3, 4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylová, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyridot4,3-b]indol-2-ylová, 2,3-dihydro-ΙΗ-pyrrolo 13,4-b]indol-2-ylová, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepinot 3, 4-b]indol -2-ylová, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepi not 4,3-b]indol-3-ylová, 1H-2, 3, 4, 5-tetrahydroazepinot 4,5-blindol-2-ylová, 5,6,7,8-tetrahydrot1,7]naftyridylová, 1,2,3,4-tetrahydrol2,7]naftyridylo• · vá, 2,3-dihydrot1,4]dioxinot2,3-b]pyridylová, 3,4-dihydro-2H-1 -oxat4,6]diazanaftalenylová, 4, 5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c3pyridylová, 6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenylová, 1,2,34-tetrahydroi1,53naftyridinylová, 1,2,3,4-tetrahydrot1,6]naf tyridinylová, 1,2,3,4-tetrahydrot1,73naftyridinylová, 1,2,3,4-tetrahydrot1,8]naf tyr idi nylová, 1,2,3,4-tetrahydrot 2, 6]naf tyridinylová a podobné skupiny.

Výrazem halo se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodnými jsou atom fluoru, chloru nebo bromu a nejvýhodnější mi jsou atom fluoru nebo chloru.

Výrazem “heteroaroy1 se míní skupina heteroaryl-CO-, kde heteroaryl má shora uvedený význam. Jakožto příklady skupiny heteroaroylové se uvádějí skupina thiofenoylová, nikotinoylová, pyrrol-2-ylkarbonylová, 1-naftoylová, 2-naftoylová a pyridinoylová skupina.

Výrazem heteroaryl se míní monocyklický nebo multickylický kruhový systém s přibližně 5 až přibližně 14 atomy uhlíku, s výhodou s přibližně 5 až přibližně 10 atomy uhlíku, přičemž jeden nebo několik atomů uhlíku kruhu je nahrazen jedním nebo několika heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry. Výhodnými jsou cyklické systémy s přibližně 5 nebo přibližně 6 atomy v kruhu. Výraz heteroaryl zahrnuje také kondenzovanou skupinu heteroarylcykloalkenylovou, kondenzovanou skupinu heteroary1cykloalky1ovou, kondenzovanou skupinu heteroarylheterocyklenylovou a kondenzovanou skupinu heteroarylheterocyklylovou, zde definovanou vázanou prostřednictvím heteroarylového podílu. Heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. 0značení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heteroarylovým podílem znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Atom dusíku heteroarylového podílu

• · může být zásaditý atom dusíku a může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Jakožto příklady heteroarylové skupiny a substituované heteroarylové skupiny se uvádějí skupina pyrazinylová, thienylová, isothiazolylová, oxazolylová, pyrazolylová, furazanylová, pyrrolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, pyridazinylová, chi noxa1 inylová, ftalazinylová, imidazo[1,2-a]pyridinová, imidazo[2,1-b]thiazolylová, benzofurazanylová, azaindolylová, benzimidazolylová, benzothienylová, thienopyridylová, thienopyrimidylová, pyrrolopyridylová, imidazopyridylová, benzoazaindolylová, 1,2,4-triazinylová, benzthiazolylová, furanylimidazolylová, indolylová, indolizinylová, isoxazoly1ová, isocbinolinylová, isothiazolylová, oxadiazolylová, pyrazinylová, pyridazinylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyrrolylová, chinazolinylová, chinolinylová, 1,3,4-thiadiazolylová, thiazolylová, thienylová, a triazolylová. Výhodnou heteroarylovou skupinou je skupina pyrazinylová.

Výrazem heteroaryldiazo se míní skupina heteroarylazo, přičemž heteroaryl a azo mají shora uvedený význam.

Výrazem ”heteroarylidyl se míní dvojvazná skupina odvozená od heteroarylové skupiny, přičemž heteroaryl má shora uvedený význam. Zvláště vhodnou heteroarylidylovou skupinou je popřípadě substituovaná skupina pyridindiy1ová.

Výrazem heteroarylsulfonylkarbamoyl se míní skupina heteroaryl-SO2-NH-CÍ=0)-, přičemž heteroaryl má shora uvedený význam.

Výrazem heterocyklenyl se míní nearomatický monocyklický nebo multicky1 ický kruhový systém s přibližně 3 až přibližně 10 atomy uhlíku, s výhodou s přibližně 5 až přibližně 10 atomy uhlíku, přičemž jeden nebo několik atomů uhlíku kruhu je nahrazen jedním nebo několika heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a obsahující alespoň jednu • · · · · · dvojnou vazbu nezi sousedními atomy uhlíku nebo mezi sousedním atomem uhlíku a atomem dusíku. Výhodnými jsou cyklické systémy s přibližně 5 nebo s přibližně 6 atomy v kruhu; takové výhodné cykly se také označují jako nižší“. Heterocyklenylová skupina zahrnuje kondenzovanou ary1heterocyklenylovou skupinu a kondenzovanou heteroarylheterocyklenylovou skupinu shora definovanou vázanou prostřednictvím heterocyklenylového podílu. 0značení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heterocyklenylovým podílem znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atomem dusíku heterocyklenylového podílu může být zásaditý atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Jakožto příklady monocyklické azaheterocyklenylové skupiny se uvádějí skupina 1,2,3,4-tetrahydropyridinová,

1,2-dihydropyridylová, 1,4-dihydropyridylová, 1,2,3,6-tetrahydropyr i di nová, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinová, 2-pyrrolinylová, 3-pyrrolinylová, 2-imidazolinylová, 2-pyrazolinylová a podobné skupiny. Jakožto příklady oxaheterocyklenylové skupiny se uvádějí skupina 3,4-dihydro-2H-pyranová, dihydrofuranylová a fluordihydrofuranylová skupina. Jakožto příklady mul ticyklické oxaheterocyklenylové skupiny se uvádí skupina 7-oxabicyklo[2.2.13heptenylová skupina. Jakožto příklady monocyklické thiaheterocyklenylové skupiny se uvádí skupina dihydrothiofenylová a dihydrothiopyranylová skupina.

Výrazem heterocyklyl se míní nearomatický nasycený monocyklický nebo multickylický kruhový systém s přibližně 3 až přibližně 10 atomy uhlíku, s výhodou s přibližně 5 až přibližně 10 atomy uhlíku, přičemž jeden nebo několik atomů kruhu je nahrazen jedním nebo několika heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry. Výhodnými jsou cyklické systémy s přibližně 5 nebo s přibližně 6 atomy v kruhu; takové • · výhodné cykly se také označují jako nižší. Heterocyklylová skupina zahrnuje kondenzovanou arylheterocykiylovou skupinu a kondenzovanou heteroarylheterocyklylovou shora definovanou skupinu vázanou prostřednictvím heterocykiylového podílu. 0značení aza, oxa nebo thia jakožto prefix před heterocykiylovým podílem znamená, že je jako kruhový atom obsažen alespoň atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocykiylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty kruhu, které jsou stejné nebo různé a jsou zde definované. Atomem dusíku heterocyklylového podílu může být zásaditý atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocykiylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Jakožto příklady monocyklické heterocykiylové skupiny se uvádějí skupina piperidylová, pyrrolidinylová, piperazinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, thiazolidinylová,

1,3-dioxolanylová, 1,4-dioxanylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydrothiořenylová, tetrahydrothiopyranylová a podobné skupiny.

Výrazem hydrát se míní solvát, přičemž molekulou rozpouštědla je voda.

Výrazem H-oxysukciniaid se míní skupina vzorce

0'

I

O;

Výrazem N-oxid se míní skupina vzorce p· ' =N⁺

Výrazem pacient” zahrnuje lidi a jiné savce,

Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se míní poměrně netoxická adiční soli anorganických nebo organických kyselin a adiční soli se zásadami sloučenin podle vynálezu. Tyto soli se připravují in sítu při konečné izolaci a při konečném čistění sloučenin. Adiční soli se zvláště připravují oddělenou reakcí • · • · · · · • · · ·« »· · ·· ⁴ čištěné sloučeniny ve formě volné zásady se vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací vytvořené soli. Jakožto příklady adičních solí se uvádějí hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, nitrát, acetát, oxalát. valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát. laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartrát. naftylát, mesylát, g1ukoheptanoát, laktiobionát, sulfamáty. malonáty, slicyláty, propíonáty. tne thy 1 en-b i s - p-hydroxynaf toáty. gentisáty, isethionáty, di-p-toluoy1tartráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyk1ohexylsulfamáty a chinátlaurylsulfonátové soli a podobné soli (například S.M. Berge a kol., Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977), Adiční soli se zásadou se také mohou připravovat oddělenou reakcí čištěných sloučenin ve formě kyseliny se vhodnou organickou nebo anorganickou zásadou a izolací vytvořené soli. Adiční soli se zásadou zahrnují farmaceuticky přijatelné kovové a aminové soli. Jakožto vhodné kovové soli se uvádějí soli sodné, draselné, vápenaté, barnaté, zinečnaté, horečnaté a hlinité. Výhodné jsou sodné a draselné soli. Vhodné adiční soli s anorganickou zásadou se připravují z kovových zásad, které zahrnují hydrid sodný, hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, lithný, zinečnatý hydroxid. Vhodné adiční sole s aminem z aminů, které mají dostatečnou bazicitu k vytvoření stabilní soli a s výhodou jsou zahrnuty aminy, které se často použív,ají v medicinální chemii pro svoji nízkou toxicitu a přijatelnost z medikálního hlediska. Vhodnými aminy pro přípravu aminových solí jsou amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornitin, cholin, Ν, N' -dibenzy1ethy1endiami η, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzy1fenethy1amiη, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethy)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid, triethy1ami η, dibenzylamin, efenamin, dehydroabietylamin, N-ethy1piperidi η, benzylamin, tetramethy 1 affion i um, tetraethylamonium, methylamin, dimethy1amin, trimethy1ami η, ethylamin, bazické aminokyseliny například lysin a arginin a hořečnatý a se připravují

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENY ŠVORČÍK KaLENSKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha 2. hálkQva 2

Česká republika^“ /

// JUDr. Petr Kalenský /i advokát dicyklohexylamin a podobné zásady.

Výrazem substituenty kruhu, se míní substituenty vázané na aromatický a na nearomatický kruhový systém, jako je skupina arylová, heteroarylová, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykly 1oxyskupina, ary1oxyskupina, heteroaryloxyskupina, skupina acylová nebo její thioxoanalogy, skupina cyklylkarbonylová nebo její thioxoanalogy, skupina aroylová nebo její thioxoanalogy, skupina heteroaroylová nebo její thioxoanalogy, acyloxyskupina, cyklylkarbonyloxyskupina, aroyloxyskupina, heteroaroyloxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina (kyselá) skupina, kyselá biosterová, alkoxykarbonylová, cyklyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, heteroaryloxykarbonylová, alkylsulfonylová, cyklylsulfonylová, arylsulfonylová, heteroarylsulfony1ová, alky1 sulfiny1ová, cyklylsulfinylová, arylsulfinylová, heteroarylsulfinylová, alkylthioskupína, cyklylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, skupina cyklylová, ary1diazoskupina, heteroaryldiazoskupina, skupina thiolová, skupina YⁱY²N-, Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- nebo Y¹Y²NSO2-, kde znamená Y¹, Y² a Y³ na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu arylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu heteroarylovou nebo v případě substituentu Y¹Y²N- znamená jeden ze symbolů Y¹ a Y² skupinu acylovou, cyklylkarbony1ovou, aroylovou, heteroaroylovou, alkoxykarbonylovou, cyklyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo heteroaryloxykarbonylovou zde definovanou a druhý ze symbolů Y¹ a Y² má shora uvedený význam, nebo v případě substituentu Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- nebo Y^NSOz- mohou také Y¹, Y² spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářet čtyřčlennou až sedmičlennou azaheterocyklylovou nebo azaheterocyklenylovou skupinu. Pokud je kruhový systém nasycený nebo částečně nasycený zahrnují substituenty kruhu dále skupinu methylenovou (H2C-), oxo (0=) a thioxo (S=) skupinu. Acido/amidové substituenty kruhu jsou skupina karboxylová (kyše27 • · · · · • * lá), kyselá biosterová a YⁱY²NC(O)- . Nekyselé polární kruhové skupiny jako substituenty jsou skupina hydroxylová, oxo (0=), thioxo (S=), acylová nebo její thioxoanalog, cyklylkarbonylová nebo její thioxoanalog, aroylová nebo její thioxoanalog, heteroaroylová nebo její thioxoanalog, alkoxykarbonylová, cyklyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, heteroaryloxykarbonylová, acyloxyskupina, cyklylkarbonyloxyskupina, aroyloxyskupina, heteroaryloxyskupina, skupina alkylsulfonylová, cyklylsulfonylová, arylsulfonylová, heteroarylsulfonylová, alkylsulfinylová, cyklylsulfinylová, arylsulfiony1ová, heteroarylsulfinylová, thiolová, skupina Y^ÍY²H-, Y^NCÍO)-, Y¹Y²NC(O)O-,

Y¹Y^aNC(O)NY³- nebo YⁱY²NSO₂- skupina.

Výrazem solvát se míní fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s jednou nebo s několika molekulami rozpouštědla. Takové fyzikální spojení zahrnuje vodíkovou vazbu. V určitých případech je solvát schopen izolace, například pokud jedna nebo několik molekul rozpouštdla se začlení do krystalické mřížky krystalické pevné látky. Výraz solvát zahrnuje jak rozpustnou fázi tak izolovatelné solváty. Jako příklady solvátu se uvádějí hydráty, ethanoláty, methanoláty a podobné solváty.

Výrazem vodný methanol se míní směs methanolu a vody, s výhodou obsahující přibližně 40 % methanolu a přibližně 60 % vody, výhodněj i methanol a vodu v poměru 1 = 1.

Vynález se týká způsobu přípravy monoacy1ováného glykopeptidu acylovaného v poloze NI nebo N2. Způsob zahrnuje acylaci mateřského glykopeptidu ze souboru zahrnujícího A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A aktivovaným esterem ze souboru zahrnujícího N-acylhydroxysukcinímid a N-acy1hydroxyftalimid v dimethylsulfoxidu za získání monoacy1ováného glykopeptidu.

Podle výhodného provedení je aktivovaným esterem N-acylhydroxysukcinimid obecného vzorce la

O.

( la) kde znamená R° alkanoylovou skupinu se nebo skupinu obecného vzorce la' až 13 atomy uhlíku

( Ia^J ) kde znamená m celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NHa, -NH(Ci-C3alkylovou) nebo -N(Ci-C3alky1ovou)3·

Podle jiného výhodného provedení má monoacylováný glykopeptid obecný vzorec I

OH ^HO

O kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru,

R² atom vodíku,

R¹ alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce Ia‘

kde znamená m celé číslo O až 15, n 0, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -MHz, -NH(Ci-C3alkýlovou) nebo -N(Ct-Csalkylovou)s.

Podle dalšího výhodného peptid obecný vzorec II proveden í má monoacylováný glyko-

< II) kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru,

R¹ atom vodíku,

R² alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la*

kde znamená m celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NH₂, -NH(Ci-Cgalkylovou) nebo -N(Ci-C3a1kylovou)2.

Podle druhého provedení se vynález týká způsobu přípravy monoacylováného glykopeptidu acylovaného v poloze N3. Způsob zahrnuje acylaci mateřského glykopeptidu ze souboru zahrnujícího A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A aktivovaným esterem ze souboru zahrnujícího M-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid ve vodném methanolu za získání monoacylováného g1ykopept i du.

Podle výhodného provedení směs methanolu a vody, obsahuje přibližně 40 % methanolu a přibližně 60 % vody, • · • ·

• · · • · · · · ·

Podle výhodnějšího provedení směs methanolu a vody obsahuje methanol a vodu v poměru 1:1.

Podle dalšího výhodného provedení je aktivovaným N-acylhydroxysukcinimid obecného vzorce la esterem

O.

( la) kde znamená R° alkanoylovou skupinu se 2 aš 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la'

O

kde znamená m celé číslo O aš 15, η 0, 1 nebo 2, za podmínky, še m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, skupinu -NH₂, -NH(Ci-C₃alkýlovou) nebo -N<Ci-C₃alky1ovou)2.

Podle ještě jiného výhodného glykopeptid obecný vzorec III proveden í má monoacylováný

(III) kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru

R³ alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la¹

( la’ ) kde znamená m celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NHs, -NH(Ci-C3alky1ovou) nebo -N(Ci-C3alkylovou)2.

·· ·« ·· ·· ·» ····

Podle třetího výhodného provedení cylovaného glykopeptidu obecného vzorce se vynález týká monoaIV

(IV) kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru,

R¹, R², R³ na sobě nezávisle atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzor ce la’

O

přičemž dva ze symbolů kde znamená R¹, R², R³ znamenají atom vodíku a kde znamená •· ·* ·· m celé číslo O aš 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená 0,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, skupinu -NH2, -NH<Ci-C₃alkylovou) nebo -H(Ci-C₃alkylovou)a , a jeho farmaceuticky přijatelné solí.

Podle výhodného provedení se vynález týká monoacylováného glykopeptidu obecného vzorce I

kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru,

R² atom vodíku,

R¹ alkanoylovou skupinu se 2 aš 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la' « «9 · • · « » • · > · · 9· ·· »»

kde znamená m celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená 0,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NHz, -NH<Ci-C₃alkylovou) nebo -N(Ct-C₃alkylovou>2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Podle dalšího výhodného provedení se vynález týká monoacy1ováného glykopeptidu obecného vzorec II

OH ^H0

O *9 ·· *· ·9 ·· ·· ·«·· ···· « · · U • · · ««»« « « >

*· ·« »· ·· *«.»· kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru,

R¹ atom vodíku,

R² alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la'

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NH3, -NHCCi-C3alkýlovou) nebo -N(Ci-C3alkylovou)3, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

O • *

0·· · « 00 « ··♦··»··«» ······· • 0 »· ·» ·· kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru,

R³ alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la'

( la' ) kde znamená m celé číslo 0 až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m * n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NH₂, -NH(Ci-C3alky1ovou) nebo -N(Ci-Cgalkylovou)3 a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Podle výhodnějšího provedení je každý ze symbolů R°, R¹,

R² nebo R³ volen ze souboru zahrnujícího skupinu 4-fenylbenzoylovou, 4-(4'-chlorfenyl)benzoylovou, 4-oktyloxybenzoylovou, oktanoylovou a 8-fenyloktanoylovou.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje farmaceuticky vhodné množství N-monoacylováného glykopeptidu obecného vzorce I až IV spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález se také týká použití N-monoacylováného glykopeptidu obecného vzorce I až IV nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro ošetřování infekcí způsobených stafylokoky.

Podle výhodného provedení jsou stafylokoky koagulázo-negativní kmen.

Vynález se také týká použití N-monoacylováného glykopeptidu obecného vzorce I až IV nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování infekcí způsobených stafylokoky.

Podle výhodného provedení jsou stafylokoky koagulázo-negativní kmen.

Vynález se také týká způsobu omezování růstu mikroorganismů citlivých na antimikrobiální aktivitu N-monoacylováného glykopeptidu obecného vzorce I až IV, při kterém se růst omezující účinné množství glykopeptidového antibiotika nanáší na místo, kde je mikroorganismus.

Vynález se také týká způsobu omezování růstu mikroorganismů citlivých na antimikrobiální aktivitu N-monoacylováného glykopeptidu obecného vzorce I až IV, při kterém se uvádí do styku mikroorganismus a růst omezující účinné množství glykopept idového antibiotika.

Vynález se také týká všech možných kombinací shora uvedených výhodných provedení.

Po četných pokusech aminokyselinových acylačních podmínek se s překvapením zjistilo, že lze selektivně acylovát v poloze NI nebo N2 A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A acylací mateřského glykopeptidu aktivovaným esterem ze souboru zahrnujícího N-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid v dimet39 hylsulfoxidu. Nebo lze selektivně acylovat polohu N3 tak, že se mateřský glykopeptid acyluje aktivovaným esterem ze souboru zahrnujícího N-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid ve vodném methanolu.

Všeobecné pojednání o aktivovaných esterech je v literatuře (například M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, str. 32 až 35, Springer-Verlag, 1984). Zjistilo se, že N-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid jsou vhodné pro selektivní acylaci v určitém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid nebo vodná methanolová směs. Aktivované estery N-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid se připravují obvyklou kondenzací kyseliny s alkoholem, známou pracovníkům v oboru (například M. Bodanszky a A. Bodanszky Principles of Peptide Synthesis“, str. 124 až 125, Springer-Verlag, 1984).

G1ykopeptidové analogy A82846 (A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A) se mohou připravovat o sobě známými způsoby (například americký patentový spis číslo US 4 946941, evropský patentový spis číslo EP 265071 a evropský patentový spis číslo 231111).

Reakce N-acylhydroxysukcinimidu nebo N-acylhydroxyftalimidu s g1ykopeptidem se obecně provádí při teplotě přibližně o o

C až přibližně 110 C (s výhodou při teplotě přibližně 60 o β

C až přibližně 80 C) po dobu 15 až 24 hodin (s výhodou 16 až 20 hodin) ve vhodně voleném rozpouštědle. Teplota a reakční doba závisejí na rozpustnosti výchozí látky. Jestliže se jako rozpouštědlo používá dimethylsulfoxid (DMSO), může být obsažen také dimethylformamid (DMF) jako korozpouštědlo v množství až přibližně 40 %. Dimethylformamid samotný však neposkytuje význačné množství žádaných acylováných produktů. Poměr aktivovaného esteru ke glykopeptidu je obecně přibližně 2=1 až přibližně 3:1.

Acylováné produkty se mohou isolovat o sobě známými způsoby například reverzní fázovou chromatografii HPLC za použití PH 3 fosfátového pufru a acetonitrilu. Izolované produkty se mohou používat jako takové nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Objasňují obecné podmínky selektivní acylace buď polohy NI nebo N2 nebo polohy N3 glykopeptidů A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A.

Příklady provedení

Pokud není uvedeno jinak jsou všechny používané chemikálie obchodními produkty společnosti Aldrich Chemical (Milwaukee, WI) , společnosti Sigma a jiných společností, které jsou pracovníkům v oboru dobře známy.

Analytické testovací způsoby

Hmotová spektroskopie bombardování rychlým atomem (FAB-MS) se používá ke stanovení místa acylace čištěných produktů (Nagarajan R. a kol., J. Antibiotics 41, str. 1430 až 1438, 1988; a Roberts G.D. a kol., J. Antibiotics 38, str. 713 až 720, 1985). Pozorování molekulového iontu naznačuje, že se získal žádaný acylder i vát a použije se fragmentačního vzorce ke stanovení místa acylace podle následující tabulky I.

Tabulka I

Místo acylace

Molekulový ion Fragienty

NI

1591,5 + R - B

1591,5 - Sl S2 »2

1591,5 + R - H

1591,5 + R - St

1591,5 - S3

N3

1591,5 ♦ R 1591,5 + R 1591,5 ♦ R

H

Sl - S3 Sl - S2 - S3

Jakkoliv se pozorovaly jiné fragmenty pro každý regioisomerní acylderivál, představují jednotný fragment nebo fragmenty.

N1

Symboly Sl, S2 a S3 znamenají cukrový podíl naznačený šipkou ve shora uvdené struktuře. Symboly NI, N2, N3 identifikují acylační místo.

Způsoby HPLC

Analytika: Reakce se monitorují analytickou HPLC za použití sloupce Waters jjBondapak Cis (3,9 x 300 mm) a UV detekce při 2S0 nm. Jako elučního činidla se používá lineárního gradientu 5 % acetonitrilu : 95 % pufru až 80 % acetonitrilu = 20 % pufru po dobu 30 minut. Pufrem je 0,5 % triethylaminu ve vodě, nastaveno na hodnotu pH 3 kyselinou fosforečnou.

Preparativní (podmínka A): Surová reakční směs se čistí preparativní chromatografií HPLC za použití sloupce Waters Nova-Pak (40 x 300 mm) a UV detekce při 280 nm. Jako elučního činidla se používá lineárního gradientu 5 % acetonitrilu: 95 % pufru až 80 % acetonitrilu 20 % pufru po dobu 30 minut. Pufrem je O,5 % triethylaminu ve vodě, nastaveno na hodnotu pH 3 kyselinou fosforečnou. Žádané frakce se nakonec zbaví soli za použití Haters Cis Sep-Pak (10 cc) a lyofilizují se.

Semi-preparátivní (podmínka B): nečisté produkty se čistí semi-preparátivní chromatografií HPLC za použití sloupce Zorbax Cis (21,2 mm x 25 cm) a UV detekce při 280 nm. Jako elučního činidla se používá lineárního gradientu 5 % acetonitrilu: 95 % pufru až 80 % acetonitrilu : 20 % pufru po dobu 30 minut. Pufrem je 0,5 % triethylaminu ve vodě, nastaveno na hodnotu pH 3 kyselinou fosforečnou. Žádané frakce se nakonec zbaví soli za použití Waters Cis Sep-Pak (10 cc) a lyofilizují se.

Příklad 1 a 2

Tento příklad objasňuje způsob selektivní acylace poloh NI a N2

Způsob přípravy 4' -N-oktanoyl-A82846B (sloučenina I, kde znamená R¹ skupinu n-oktanoylovou, X a Y atom chloru) a 6'-N-oktanoy1 -A82846B (sloučenina II, kde znamená R² skupinu n-oktanoylovou, X a Y atom chloru)

Rozpustí se A82846B (390 mg, 0,245 mmol) v dimethylsulfoxidu (40 ml) a zpracuje se sukeinyloktanoátem (127 mg, 0,527 s

mmol). Získaná směs se udržuje na teplotě 75 C po dobu 17 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (500 ml) a lyofilizuje se za získání pevného produktu. Surový produkt se znova rozpustí v systému 1 = 1 acetoni tri 1/voda (15 ml) a čistí se preparativní chromatografií HPLC (podmínka A). Žádané frakce podle zjištění analytickou chromatografií HPLC se zkoncentruji ve vakuu na objem 3 ml a zbaví se soli. Lyofilizací se získá 4'-N-oktanoyl-A82846B (7 mg, 0,0041 mmol, 1,7 % teorie) v podobě bílého prášku. FAB-MS: 1719,7.

6’-N-Oktanoyl-A82846B se získá jakožto nečistá pevná látka a znova se čistí semi-preparátivní chromatografií HPLC (podmínka B). Žádané frakce podle zjištění analytickou chromatografií HPLC se zkoncentrují ve vakuu na objem 3 ml a zbaví se soli. Lyofilizaci se získá 6'-N-oktanoyl-A82846B (3 mg, 0,0017 mmol, 0,7 % teorie) v podobě bílého prášku. FAB-MS

1718,5.

Příklad 3

Tento příklad objasňuje selektivní acylaci v poloze N3

Způsob přípravy 1N-oktanoyl-A82846B (sloučenina III, kde znamená R³ skupinu n-oktanoylovou, X a Y atom chloru)

Rozpustí se A82846B (235 mg, 0,148 mmol) ve směsi methanolu a vody 1=1 (22 ml) a zpracuje se sukcinyloktanoátem (93 e

mg, 0,386 mmol). Získaná směs se udržuje na teplotě 75 C po dobu 19 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu za získání pevné látky. Surový produkt se znova rozpustí v systému 1 '1 acetoni tr i 1/voda (15 ml) a čistí se preparativní chromatografií HPLC (podmínka A). Žádané frakce podle zjištění analytickou chromatografií HPLC se zkoncentrují ve vakuu na objem 3 ml a zbaví se soli. Lyofi 1 i žací se získá 1' -N-oktanoyl-A82846B (30 mg, 0,0175 mmol, 11,8 % teorie) v podobě bílého prášku. FAB-MS: 1719,4.

Odpovídající NI, N2, N3 substituovaný 4-fenylbenzoylderi vát, 4-(4' -chlorfenyl)benzoylderivát, 4-n-oktanoxybenzoylderi vát a 8-fenyl-n-oktanoylderivát se rovněž připraví stejným obecným způsobem, jak shora popsáno v příkladu 1 až 3 (tabulka II) .

• ·· ♦ · ·· · · · · « «··· · · · · · · · • · ·· · ·· ·· · ···

Tabulka II

Příklad číslo	Po1oha acylace	Postranní řetězec	Výtěžek %	FAB-MS
1	NI	4-fenylbensoyl	2, 4	1773,2
2	N2	4-fenylbenzoyl	8, 7	1773,5
3	N3	4-fenylbenzoyl		1772,7
4	NI	4-(4’-chlorfenyl- benzoyl)	O, 6	1807,3
5	N2	4~(4' -chlorfenyl- benzoyl)	2, 2	1807,7
6	NI	4-oktyloxybenzoyl	0, 5	1825,0
7	N2	4-oktyloxybenzoyl	2, 1	1825,6
8	NI	oktanoy1	1,7	1719,7
9	N2	oktanoy1	0,7	1718,5
10	N3	oktanoy1	11,8	1719, 4

11	NI	8-fenyloktanoy1	1,8	1794,4
12	N2	8-f enyloktanoy1	4,6	1795,5
13	N3	8-fenyloktanoy1	7,3	1795,5

Farmako1og i e

Sloučeniny podle vynálezu jsou in nvitro účinné proti Gram-pozitivníffl bakteriím. Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu je doložena v tabulce III a IV. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) se stanovují za použití standardní půdy testem mikro-ředění. V tabulce IV je porovnání účinnosti reprezentativních sloučenin s representativním k vankomycinu resistentním a k vankomycinu citlivým kmenem enterokoků (Enterococcus faecium a Enterococcus faecalis), středního geometrického MIC (Mcg/ml) podle stanovení za použití standardní půdy testem mikro-ředění.

Testy antibakteriální účinnost se provádějí za použití testů citlivosti v mikropůdě popsaného NCCLS (National Commitee for Clinical Laboratories Standards. 1990. Approved standard M7-A23. Methods for dilution antimicrobial susceptibi 1 i ty testing for bacteria that grow aerobically [Způsoby ředění pro stanovení antimikrobiálni citlivosti pro bakterie, které rostou aerobně], 2. vydání, Villanova PA). Infuzní prostředí pro mozek a srdce (brain-heart Infusion medium [BHI]) se používá pro testování enterekoků a NCCLS doporučení se používá pro medium ostatních bakterií.

Jak shora uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti jak stafylokokům (včetně methicillinu resistentním a vankomycinu středně resistentním kmenům Staphylococcus aureus) a enterokokům (včetně vankomycinu resistentním enterokokům a k vankomycinu citlivým izolátům). Bližší podrobnosti o k vankomycinu středně resistentní kmenům Staphylococcus aureus (vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus [VISA]) jsou v literatuře (například F.C. Tenover, M.V. Lancaster, N.C. Hill, C.D. Stevard, S.A. Stocker, G.A. Hancock, C.M. 0’Hara, N.C. Clark a K. Hiramatsu, Characterization of staphy1ococci with reduced susceptibi 1 ities to vancomycin and other glyco46 »· · ···· · · · • · · · ·· «· ·· · ··* peptides, J. Clinical Microbiol. 36(4), str. 1020 až 1027, 1998). Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště účinné proti stafylokokům, zvláště proti koagulázo-negativním stafylokokům (kmeny non-aureus). Sloučeniny podle vynálezu tak představují užitečné alternativní ošetřování zvláště na infekce resistentním při běžné terapii.

Tabulka III

In vitro antimikrobiální aktivita MIC (pg/ml)/sloučenina (ve sloupci I je uveden mikroorganismus, ve sloupci II číslo příkladu)

Organism	31
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13
Staphylococcus aureus 446	2	8	0j5	1	0,5	2	£,06	2	1	1	1	0,125	0,5
Staphylococcus aureus 489	Oě	θί⁵	0,5	0,25	£,06	1	^06	0,25	0,125	0,25	0,25	£.06	0,125
Staphylococcus aureus 447	16	32	16	4	2	8	0.,125	8	2	1	2	2	0,5
Staphylococcus aureus X400	1	2	0,5	0ý25	£.06	4	0,125	0,5	0,5	0,5	0,5	0,125	0,25
Staphylococcus aureus X778	1	2	1	0.25	0,5	2	0,125	1	0,25	0,5	0,125	£.06	0.25 1
Staphylococcus aureus 491	0j25	1	0,5	0,5	£.06	2	£.06	0,25	0,125	0,25	0,125	£.06	1^.125
Staphylococcus aureus S13E	2	4	0,25	0,5	0,5	8	£.06	2	1	0,5	0,25	£.06	0,5
Staphylococcus aureus SA1199	2	4	1	0,5	0,5	4	£.06	2	0.5	0,5	1	0.25	0,5
Staphylococcus aureus SA1199A	0)125	1	1	0,25	£.06	0,25	£.06	0,25	0,125	0,125	£.06	£.06	£.06
Staphylococcus aureus SA1199B	2	2	2	0,5	0,25	2	£.06	2	0,5	0.5 i	q.25	0,125	0,25
Staphylococcus haemolyticus 105	1	2	4	1	0,5	0,5	£.06	q.5	0,25	1	£.06	£.06	£.06
Staphylococcus haemolyticus 415	8	>64	2	4	8	8	8	16	16	16	4	8	8
Staphylococcus epidermidis 270	16	32	2	2	4	8	£.06	8	2	0,5	1	2	0,25
Enterococcus (aecíum 180	0)25	32	0,25	£.06		0,25	0,5	2	32	32	0.5	2	8
Enterococcus faecium 180-1	£.06	1	£.06	£.06	£.06	0,125	£.06	0,125	0,125	£.06	£.06	£.06	£.06
Enterococcus faecalis 2041	Oj 125	1	£.06	£.06	£.06	0,25	£.06	0,25	0,5	0,25	£.06	£.06	0,25
Enterococcus faecalis 276	0_f5	1	0,125	0.125	£.06	1	£.06	0_f5	0,125	0,25	0,25	£.06	0,25
Enterococcus qallinarum 245	8	>64	2	4	8	8	8	16	16	2	4'	8	2
Haemophilus influenzae RD	>64	>64	>64	0.25	>64	>64	>64	64	64
Escheríchia coli EC14	>64	>64	>64	>64	>64	>64	>64	>64	>64	>64	>64	>64	>64
Streptococcus pyoqenes C203	£.06	£.06	£.06	0,125	£.06	0,125	£.06	£.06	£.06	£.06	£.06	£.06	£.06
Streptococcus pneumoniae P1	£.06	£.06	£.06	0,125	£.06	025	£.06	£.06	£.06	£.06	£.06	£.06	£.06

Tabulka IV

In vitro aktivita proti Enterococci

střední geometrická MIC ípg/ml)/
Příklad číslo	Kmeny resistentní k vankomycinu	Kmeny citlivé k vankomycinu)
1	11,3	0, 380
2	>25, 0	0, 380
3	4,0	0, 190
4	3,4	0, 093
5	19, 0	0, 290
6	11,3	1,200
7	6,7	0, 060
8	54, 0	0, 870
9	>90, 0	1,200
10	90, 0	2, 300
11	9, 5	0, 093
12	45, 0	0, 330
13	>51,0	1,500

L2e tedy konstatovat, že acylováné glykopeptidové slou48 • · · · · · · · « · · · • · · · ···· · · · * · · · · · ·· ·· ···· ceniny, připravené shora popsaným způsobem, jsou užitečné při ošetřování infekcí způsobených k methicillinu resistentními stafylokoky, jakož také k vankomycinu resistentními a k vankomycinu citlivými enterokoky. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné při ošetřování infekcí způsobených stafylokoky, zvláště koagulázonegativními kmeny stafylokoků. Acylované g1ykopeptidové sloučeniny (včetně prostředků, které je obsahují) jsou užitečné pro výrobu léčiv pro zde uváděné terapeutické účely.

Prostředky podle vynálezu se také mohou používat pro omezování růstu mikroorganismů citlivých na antimikrobiální aktivitu N-monoacylováných glykopeptidových antibiotik. “Omezováním růstu se zde rozumí zpomalení nebo inhibice růstu, zastavení růstu nebo usmrcení mikroorganismu. To vede ke snížení nepříznivých jevů způsobených přítomností mikroorganismu v určitém místě nebo v určitém prostředí. Tyto prostředky se mohou formulovat o sobě známým způsobem a mohou obsahovat formulační pomocné látky, jako jsou nosiče, ředidla, inertní materiály, povrchově aktivní činidla, rozpouštědla a jiné přísady v oboru o sobě známé. Farmaceuticky přijatelné nosiče jsou popsány v literatuře (například The Pharmacopeia of the United States and National Formu1ary). Za použití takových návodů se mohou zpracovávat N-monoacylováná g1ykopeptidová antibiotika podle vynálezu samotná nebo v kombinaci s jinými antimikrobiálně účinnými látkami, jako jsou například antibiotika a protihoubová činidla. Četná běžná antibiotika a protihoubová činidla, se kterými se peptidy podle vynálezu a kovové ionty mohou používat, jsou v oboru o sobě známá.

Omezování růstu mikroorganismů prostředky podle vynálezu se provádí nejrůznějšími způsoby. N-Monoacylováná g1ykopeptidová antibiotika a prostředky podle vynálezu se mohou podávat přímo na místo, kde je nežádoucí mikroorganismus, samotné nebo ve směsi s jinými účinnými látkami, nosiči, ředidly nebo jiný49

· · · • · ·· ···· mi přísadami včetně jiných antimikrobiálně účinných činidel, jak je v oboru známo. Místem může být inertní povrch, povrch savce nebo povrch rostliny. Jakožto inertní povrchy se příkladně uvádějí povrchy lékařských a chirurgických zařízení, povrchy laboratorního nábytku, nemocniční místnosti, vybavení chirurgických sálů, stěny, podlahy a dřezy.

Vynález se také týká upůsobu ošetřování pacientů, kteří trpí stafylokokovou infekcí nebo jsou jí vystaveni, přičemž se podává pacientům farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I až IV. Ošetřováním stafylokokové infekce se míní profylaktická terapie k předcházení nebo k inhibici infekce, jakož také ošetřování akutní nebo chronické stafylokokové infekce nebo fyziologických stavů spojených se stafylokokovou infekcí za účelem podstatného zbavení pacienta této infekce, inhibice stupně infekce nebo zmírnění fyziologických stavů spojených s touto infekcí. Účinným množstvím se vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu účinné v rámci rozumného biologického posouzení, vhodné pro použití pro styk s buňkami lidí a jiných savců bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergické odezvy a podobných jevů a které je souměřitelné s rozumným poměrem příznivé působení/riziko při ošetřování stafylokokové infekce a tak produkující žádoucí terapeutické působen í.

stavy zahrnují některé, stavy, které odůvodňuj í zkušenosti v oboru jsou nějaké anti-stafylokoZde pojednávané fyziologické nikoliv však všechny, možné klinické anti-stafylokokové ošetřování. Takové dobře známy z okolností, které vyžadují kové ošetření.

Vynález se zvláště týká podávání sloučenin podle vynálezu ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutickým prostředkem se míní výrobek, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I až IV a alespoň jednu složku vybranou ze souboru zahrnujícího farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, povlaky, adjuvanty, excipienty nebo nosiče, jako jsou konzervační činidla, plnidla, rozptylovací přísady, smáčedla, emul činidla suspenzační, parfemovac ί, barv i formě. Prostředky pilulek, granulí, gátory, činidla stabilizující emulzi, izotonická, sladidla, činidla ochucovací cí, antibakteriální, protihoubová, další terapeutická činidla, mazadla, činidla oddalující nebo podporující adsorpci a dispenzační činidla v závislosti na způsobu podání a na dávkovači podle vynálezu mohou být ve formě tablet, prášku, vodných roztoků nebo suspenzí, vstřikovátelných roztoků, vodiček nebo sirupů. Jakožto příklady suspenzačních činidel se uvádějí ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant nebo směsi těchto látek. Jakožto příklady antibakteriálηích a protihoubových činidel pro prevenci působení mikroorganismů se uvádějí parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobné látky. Jakožto příklady isotonických činidel se uvádějí cukry, chlorid sodný a podobné látky. Jakožto příklady činidel oddalujících adsorpci nebo prodlužujících absorpci se uvádějí monostearát hlinitý a želatina. Jakožto příklady činidel podporujících adsorpci k podpoře absorpce se uvádějí dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Jakožto příklady vhodných nosičů, ředidel, rozpouštědel, pojidel, solubi1izačních činidel, emulgátorů a stabilizátorů emulzí se uvádějí voda, chloroform, sacharóza, ethanol, isopropylalkohol , ethyl karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, tetrahydrofurfury1alkohol, benzylbenzoát, polyoly, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, glycerol, polyethylenglykoly, dimethylformamid, Tween^R 60, Span^R 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol , glycerylmonostearát a natriumlaurylsulfát, sorbitanové estery mastných kyselin, rostlinné oleje (například olej bavlníkovýcb semen, olej pozemnícový, obilních klíčků, olivový, ricínový a sezamový olej) a vstři kováte1né organické estery jako ethyloleát a podobné látky, nebo vhodné směsi těchto látek. Jakožto příklady excipientů se uvádějí laktóza, mléčný cukr, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát. Jakožto příklady rozptylovacích činidel se uvádějí škrob, alginové kyseliny a určité komplexní silikáty. Jakožto příklady mazadel se uvádějí stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát, mastek, jakož také vysokomo1eku1árη í po1ye thy1eng1yko1y.

Jinými terapeuticky účinnými činidly, kterých se může používat spolu se sloučeninami podle vynálezu, jsou jiná antib iot ika.

Volba materiálu ve farmaceutických prostředcích, jiných než jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I až IV, je dána obecně chemickými vlastnostmi účinné sloučeniny, jako jsou rozpustnost, určitý způsob podávání a zvyklosti ve farmaceutické praxi. Například se pro výrobu tablet může používat excipientů, jako jsou laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý dikalciumfosfát a jako rozptylovacích činidel škrobu, alginových kyselin a určitých komplexních silikátů spolu s mazadly, jako je stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek .

Farmaceutické prostředky mohou být ve formě směsí, jako jsou tablety, pilulky, granule, prášky, vodné roztoky nebo suspenze, vstřikováte1né roztoky, vodičky a sirupy.

“Kaplnými dávkovačimi formami se sloučeniny podávaná pacientovi v kapalné míní dávky úč i nné formě například ve formě farmaceuticky přijatelných emulzí, roztoků, suspenzí, sirupů a vodiček. Kromě účinné látky tyto dávkovači formy mohou obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako jsou rozpouštědla, solubi1izační činidla a emulgátory.

Pevné prostředky se mohou používat jako plnidla měkkých a tvrdých želatinových kapslí za použití excipientů, jako jsou ···· · · · · · · * • · · · · · ♦ ··· ·· · · ·· · · ·· · · · · laktóza nebo mléčný cukr jakož také vysokomolekulární polyethylenglykoly a podobné látky.

Pokud se používá vodných suspenzí, mohou obsahovat emulgátory nebo činidla usnadňující suspendování.

Olejová suspenze emulžních farmaceutických prostředků se může ustavovat za použití o sobě známých složek v oboru. Jakkoliv fáze může obsahovat toliko emulgátor (označovaný také jako emulgent), je žádoucí, aby obsahovala směs alespoň jednoho emulgátoru s tukem nebo s olejem nebo jak s tukem tak s olejem. S výhodou se hydrofilní emulgátor začleňuje spolu s lipofilním emulgátořem, který působí jako stabilizátor. Je také výhodné zahrnovat jak olej tak tuk. Společně alespoň jeden emulgátor s alespoň jedním stabilizátorem nebo bez stabilizátoru vytvářejí emulgační vosk a společně s olejem a s tukem emulgační masťový základ, který vytváří olejovou disperzní fázi krémových prostředků.

Popřípadě vodná fáze krémové báze může zahrnovat například alespoň 30 % (hmotnost/hmotnost) několikamocného alkoholu, to je alkoholu, který má dvě nebo několik hydroxy1ových skupin, jako jsou propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol a polyethylenglykol (včetně PEG 400) a jejich směsi. Topické prostředky mohou s výhodou zahrnovat sloučeninu, která podporuje absorpci nebo penetraci účinné látky pokožkou nebo jinou napadenou plochou.

Volba vhodných olejů nebo tuků pro prostředky je založena na dosahování žádoucích kosmetických vlastností. Krémy mají být s výhodou nemastnými, nezabarvujícími a vypratelnými produkty se vhodnou konsistencí, aby se předcházelo vytékání z tuby nebo z jiného obalu. Může se používat alkylesterů s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, monobazických nebo dibazických, jako jsou diisopropylmyristát, decyloleát, isopropyl53 palmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směsi esterů s rozvětveným řetězcem, známých jako Crodamol CAP. Tyto sloučeniny se mohou používat samotné nebo ve vzájemných směsích v závislosti na požadovaných vlastnostech. Nebo se mohou používat lipidy s vysokou teplotou tání, jako jsou bílý měkký parafin a/nebo kapalný parafin nebo jiné minerální oleje.

Sloučenina podle vynálezu nebo farmaceutický prostředek podle vynálezu se mohou podávat ve vhodné formě lidem a živočichům topickou nebo systemickou cestou včetně podání orálního, inhalačního, rektálního, nasálního, bukálního, sublinguálního, vaginálního, kolonického, parenterálního (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermálního, intrathekálního a epidurálního), intracisternálního a intraperitoneálního podání. Volba vhodné cesty podání závisí například na stavu ošetřovaného jedince.

Farmaceuticky přijatelnými dávkovacími formami se míní dávkovači formy sloučenin podle vynálezu, které zahrnují například tablety, dražé, prášky, vodičky, sirupy, kapalné prostředky včetně suspenzí a sprejů, inhalační tablety, pilulky, emulze, roztoky, granule, kapsle, a čípky a kapalné prostředky pro vstřikování a 1iposomové prostředky. Technika a prostředky jsou popsány v literatuře (například Remington*s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání).

Prostředky vhodné pro orální podání mohou být oddělenými jednotkami, jako jsou kapsle, sáčky nebo tablety obsahující předem stanovené množství účinné látky: nebo mohou být ve formě prášků a granulí : nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo v nevodné kapalině; nebo mohou být ve formě kapalné emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může mít také formu bolusu, lektvaru nebo pasty.

Tableta se může vyrábět stlačováním nebo lisováním po54 ·* ·· ·· »» ·* »* • · · · · ·· · · * · · ···· · · · · ·· · případě s alespoň jednou další složkou. Stlačované tablety se mohou vyrábět stlačováním ve vhodném stroji účinné látky ve volně tekoucí formě, jako jsou prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojidlem, mazadlem, inertním ředidlem, konzervační přísadou, povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním činidlem. Lisované tablety se mohou vybábět na vhodném lisovacím stroji ze směsi práškovitých sloučenin zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety se popřípadě mohou povlékat nebo opatřit ryskou a mohou se formulovat tak, aby pomalu nebo řízené uvolňovaly obsaženou účinnou látku.

Pevné prostředky pro rektální podání zahrnují čípky vyráběné o sobě známými způsoby a obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu.

Popřípadě a pro účinnější distribuci se sloučeniny mohou zapouzdřovat nebo vázat na pomalu uvolňující nebo cíleně uvolňující systémy, jako jsou například biokompatibilni, biologicky odbouratelné polymerní matrice (například poly(d,l-lak-tidokoglykolid), liposomy a mikrokuličky a subkutánně nebo intramuskulárně injektovat technikou označovanou jako subkutanní nebo intramuskulární depot k dosažení kontinuálního pomalého uvolňování alespoň jedné sloučeniny po dobu dvou týdnů nebo po delší dobu. Sloučeniny se mohou sterilizovat například filtrací přes sterilizační činidla ve formě sterilního pevného prostředku, který může být rozpuštěn ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním vstři kovátelném prostředí bezprostředně před použitím.

Prostředky vhodné pro nasální nebo inhalační podání mohou být prostředky, které mají vhodnou formu pro nasální podání nebo pro inhalaci pacientem. Prostředky mohou obsahovat nosič v práškové formě, mající velikost částic například 1 až 500 mikrometrů (včetně částic od 20 do 500 mikrometrů za přírůstků o 5 mikrometrů, například 30 mikrometrů, 35 mikromet55 ·· »· ·* rů) . Vhodné prostředky, jejichž nosič ja kapalný, pro podání například jako násální sprej nebo kapky, zahrnují vodné nebo olejové roztoky účinné látky. Prostředky vhodné pro aerosolové podání se mohou připravovat o sobě známými způsoby a mohou se uvolňovat spolu s jinými terapeutickými prostředky. Inhalační terapie se snadno podává za použití inhalátorů s odměřovanými dávkám i.

“Prostředky vhodnými pro orální podání se míní prostředky, které mají vhodnou formu pro orální podání pacientovi. Tyto prostředky mohou mít formu oddělených jednotek, jako jsou kapsle, sáčky nebo tablety, přičemž obsahují vždy předem stanovené množství účinné látky; jako jsou prášky nebo granule; roztoky nebo suspenze ve vodné kapalině nebo v nevodné kapalině; nebo forma emulzí voda v oleji nebo emulzí olej ve vodě. Účinná látka může mít také formu bol usu, lektvaru nebo pasty.

Prostředky vhodnými pro patenterální podání se míní prostředky, které mají vhodnou formu pro parenterální podání pacientovi. Takové prostředky jsou sterilní a zahrnují emulze, suspenze a vodné nebo nevodné vstřikovatelné roztoky, které mohou obsahovat suspenzační činidla a zahuštovací činidla a antioxidanty, pufry, bakteriostatika a činidla pro dosahování isotonicity a které mají vhodně nastavenou hodnotu pH s krví pacienta, pro kterého jsou určeny.

Prostředky vhodnými pro rektální a vaginální podání se míní prostředky, které mají vhodnou formu pro rektální nebo vaginální podání pacientovi. Takové prostředky mají s výhodou formu čípků, které se mohou vyrábět smíšením sloučeniny podle vynálezu se vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako jsou kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou pevné za teploty okolí avšak kapalné za tělesné teploty a proto se taví v dutině rekta nebo vagíny za uvolňování účinné 1átky.

»9 »» ·· • •»9 · · · · fc “» · · • » · · 9 · 9 9 · · » • » · 9 · · 9 · » · • * ·· 9 9 9 9 ·« * 9 9·

Prostředky vhodnými pro systémické podání se míní prostředky, které mají vhodnou formu pro systemické podání pacientovi. Takové prostředky se s výhodou podávají injekčně včetně injekcí transmuskulárnich, intravenózních, intraperitoneálních a subkutanních. Pro vstřikování se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapalné roztoky s výhodou ve fyziologicky přijatelném pufru, jako je Hankův roztok nebo Ringerův roztok. Sloučeniny se také mohou formulovat v pevné formě a rozpouštět se nebo suspendovat se těsně před podáním. Jsou zahrnuty také lyofi 1izované formy. Systemické podání muže být také transmukozní nebo transdermální nebo se sloučeniny mohou podávat orálně. Pro transmukozní nebo transdermální podání se v prostředcích používají penetranty vhodné pro překonání bariery. Takové penetranty jsou v oboru známy a zahrnují například žlučové soli a deriváty fusidové kyseliny pro transmukosální podání. Pro usnadnění permeace se také mohou používat detergenty. Transmukosální podání je možné například nasálními spreji nebo čípky. Pro orální podání se sloučeniny formulují na běžné formy orálního podání, jako jsou kapsle, tablety a ton i ka.

Prostředky vhodnými pro topické podání se míní prostředky, které mají vhodnou formu pro topické podání pacientovi. Takové prostředky mohou mít formu topických mastí, mastí na rány, prášků, sprejů, inhalantů, gelů (na vodné nebo alkoholové bázi), krémů, jak je v oboru známo, nebo mohou být účinné látky začleněny do matricových bází pro podání ve formě náplastí, které umožňují řízené uvolňování účinné látky transdermální barierou. Při formulování masti se účinná látka používá buď s parafinovým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Nebo se účinná látka může formulovat jako krém s krémovou bází olej ve vodě. Prostředky, vhodné pro topické podání do oka, včetně očních kapek obsahují účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle účinné látky. Prostředky vhodné pro topické podání v ústech ► · *» ·6 ·· 00 00 • · * · ·· · 0 · · « • » 0 « · 0 · 0 · ·

0*0000 0 0 *00 0 0 • · 0000 0 0* ·· *0 >0 06 00 ««00 zahrnují pastilky obsahující účinnou látku v ochuceném základu, zpravidla v sacharóze a akacii nebo tragakantu: pastilky obsahující účinnou látku v inertním základu, jako jsou želatina nebo glycerin, nebo sacharóza a akacie; a ústní vody obsahující účinnou látku ve vhodném kapalném nosiči.

Pevnou dávkovači formou se míní dávkovači forma sloučeniny podle vynálezu v pevné formě, například kapsle, tableta, pilulka, prášky, draže nebo granule. V takové pevné dávkovači formě je sloučenina podle vynálezu ve směsi s dalšími složkami jako jsou alespoň jeden inertní běžný excipient (nebo nosič) například citrát sodný nebo dikalciumfosfát, (a) plnidla nebo nastavovače například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojidla například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylparrolidon, sacharóza a akacia, (c) zvlhčovalda například glycerol, (d) rozptylovací činidla například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) zpomalovače rozpouštění například paarafin, (f) urychlovače absorpce například kvarterní amoniové sloučeniny, (g) smáčedla napříklada cety1alkohol a glycerolmonostearát, (h) adsorbenty například kaolin a bentonit, (i) mazadla například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát, (j) činidla dodávající opacitu, (k) pufry, a činidla, která umožňujé uvolňování sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu v určité části zažívacího traktu prodlouženým zásobě® .

Skutečná dávka účinné látky v prostředku podle vynálezu se mění v závislosti na množství účinné látky, které je účinné k dosažení požadované terapeutické odezvy pro určitou formu prostředku a na způsobu podání pacientovi. Určitá podávaná dávka závisí na žádaném terapeutickém působení, na cestě podání, na potřebné délce doby ošetření, na etiologie a závažnosti ►0 *>· 00 ·· 00 0* • · · 0 0 0 0 0 ···« • · · » 0 0 00 0 « 0 <0 0 0 0 0 0 « 4 · **· ·0 *» 00 >· 0*00 ošetřované nemoci, na stavu a věku pacienta na účinnosti určité sloučeniny a na podobných faktorech.

Podle vynálezu se podává živočichům amnožství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I až IV, které je účinné pro daný případ. Obecně je účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I až IV dávka přibližně 0,5 až přibližně 100 mg/kg. Výhodnou je dávka přibližně 1 až přibližně 60 mg/kg. Zpravidla je dávka pro dospělého člověka přibližně 50 mg až přibližně 5 g.

Procento účinné látky ve farmaceutickém rostředku se může měnit, přičemž se zpravidla volí množství, které je vhodné pro žádaný účinek. Jednotková dávkovači forma může obsahovat taková množství podjednotek, která vytvoří denní dávu. Samozřejmě se jednotlivé dávkovači formy mají podávat v přibližně stejné době. Dávka se může podávat tak často, jak je zapotřebí k dosažení žádaného terapeutického cíle. Někteří pacienti vykazují rychlou odezvu na vyšší nebo na nižší dávku a nižší dávka je pro ně přiměřená. Pro jiné pacienty může být nutné dlouhodobé ošetřování jednou až čtyřmi dávkami za den podle fyziologických požadavků určitého pacienta. Pro jiné pacienty může být nutné předepisovat více než jednu dávku za den. Specifická dávka pro určitého pacienta závisí na četných faktorech včetně stavu pacienta, tělesné hmotnosti, obecného zdravotního stavu, sexu, dietě, době, trvání a cestě podání, rychlosti absorpce a vylučování, na kombinaci s jinými drogami a na závažnosti pacientova ošetřovaného onemocnění.

Prostředky se mohou připravovat v jednotkové dávkovači formě jakýmkoliv o sobě známým způsobem ve farmaci i. Takové způsoby zahrnují uvádění do styku účinné látky s nosiči, kterými je jedna nebo několik složek. Obecně se prostředky připravují dokonalým promísením účinné látky s kapalnými nosiči a/nebo s jemně rozptýlenými pevnámi nosiči a popřípadě tvaro59 • · • ·

• · • ·

• · váním získané hmoty.

Prostředky podle vynálezu mohou být ve formě jedné dávky nebo v obalech s několika dávkami, například ve formě utěsněných ampuli nebo lékovek s elastomerní zátkou a mohou se ukládat za podmínek vymrazovacího usušení (lyofilizace), přičemž je pak zapotřebí bezprostředně před podáním přidat sterilní kapalný nosič například vodu pro injekce. Improvizovaně se injektovatelné roztoky nebo suspenze mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet shora objasněných.

Sloučeniny podle vynálezu mají výrazné farmaceutické aktivity potvrzené testy známými z literatury a jsou farmakologicky účinné pro lidi a jiné savce.

Průmyslová využitelnost

Glykopeptid acylováný v poloze NI, N2 nebo N3 pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování infekcí způsobených stafylokoky.

ι'Λ» 00 Pnm S, Málkova 2 «publika

Claims

1. Způsob přípravy monoacylováného glykopeptidu acylovaného v poloze Ní nebo N2, vyznačující se tím, že se acyluje mateřský glykopeptid ze souboru zahrnujícího A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A aktivovaným esterem ze souboru zahrnujícího N-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid v dimethylsulfoxidu za získání monoacylováného glykopept i du.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že monoacylovým glykopeptidem je sloučenina obecného vzorce I kde znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru

R³ atom vodíku,

R¹ alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la'

O kde znamená m celé číslo O až 15, η 0, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NHa, -NH(Ci-Caalkylovou) nebo -N(Ci-C3alky1ovou)2

3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že monoacylovým glykopeptidem je sloučenina obecného vzorce 11 nhr' kde znamená • · ·· ·· ·· ·· · · ·· · · ·· · · ·· · • · · · · · · · · · • ····· ·· ··· · · • · ·· ·· ·· ·· · · · ·

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru

R¹ atom vodíku,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atoffly uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NH2, -NH(Ci-C3alkylovou) nebo -N(Ci-C3alkylovou)z.

4. Způsob přípravy monoacylováného glykopeptidu acylovaného v poloze N3, vyznačující se tím, že se acyluje mateřský glykopeptid ze souboru zahrnujícího A82846A, A82846B, A82846C a PA-42867A aktivovaným esterem ze souboru zahrnujícího N-acylhydroxysukcinimid a N-acylhydroxyftalimid ve vodném methanolu za získání monoacylováného glykopeptidu.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že monoacylovým glykopeptidem je sloučenina obecného vzorce III • · fc · • · · · · · kde

X a

R³ kde m

n

R^a

6.

t í

7.

t í znamená

Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru, alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la' znamená celé číslo O až 15,

O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená 0, atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NH2, -NH(Ci-C₃alky1ovou) nebo -N(Ci-C₃alky1ovou)2

Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se m , že vodný methanol obsahuje přibližně 40 % až přibližně % vody.

Způsob podle nároku 6, vyznačující se m, že vodný methanol obsahuje methanol a vodu v poměru 1:1.

8.

Způsob podle nároku 1 nebo 4, vyznačuj ící se tím, že je aktivovaným esterem N-acylhydroxysukcinimid obecného vzorce la ( la) kde znamená R° alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la' kde znamená ( la' ) ni celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená 0,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, skupinu -NH₂, -NH(Ci-C3alky1ovou) nebo -N(Ci-C3alky1ovou)3.

9. N-Monoacylováný glykopeptid obecného vzorce IV

O ( IV) kde znamená

X a Y na sobě

R¹, R², R³ na sobě se 2 až ce la' nezávisle atom vodíku nebo chloru nezávisle atom vodíku, alkanoylovou skupinu 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzor

R³, přičemž dva se symbolů R¹,

R³ znamenají atom vodíku a kde znamená m celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NH₂, -NHCCt-C3alkylovou) nebo -N(Ci-C3alky1ovou)3, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

10. N-Monoacylováný glykopeptid podle nároku 9 obecného vzorce I kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru

R³ atom vodíku,

R¹ alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la’ kde znamená m celé číslo O až 15, η 0, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NHa, -NH(Ci-C3alkylovou) nebo -N(Ci-C₂alkýlovou)2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

11. N-Monoacylovaný glykopeptid podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom chloru a R¹ 4-(4* -chlorfenyl)benzoylovou skupinu.

12.

N-Monoacylovaný glykopeptid podle nároku 9 obecného vzorce II

R¹

R² atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 aš

13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la’ ( la' ) kde znamená ia celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, skupinu -NHa, -NHCCt-Caalkylovou) nebo -N(Ci-C3alkylovou)2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

·« ·· ·« ·«· ·· ···· ···· ·· ···· · · · · · · • · · · ·· · 9 · · · · · · • · kde znamená

X a Y na sobě nezávisle atom vodíku nebo chloru

R³ alkanoylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce la' kde znamená m celé číslo O až 15, η O, 1 nebo 2, za podmínky, že m + n neznamená O,

R^a atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NH2, -NH(Cí-C3alkýlovou) nebo -N(Ci-Csalky1ovou)2 a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

14. N-Monoacylovaný glykopeptid podle nároku 9 aš 13, kde znamená R¹, R² nebo R³ skupinu 4-fenylbenzoylovou, 4-(4’ -chlorfeny1)benzoylovou, 4-oktyloxybenzoylovou, oktanoylovou nebo 8-fenyloktanoylovou.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodné množství N-monoacylovaného glykopeptidů podle nároku 9 aš 14 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

16. Použití N-monoacylováného glykopeptidů obecného vzorce I aš IV nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro ošetřování infekcí způsobených stafylokoky.

17. Použití podle nároku 16, přičemž jsou stafylokoky koagulázo-negativní kmen.

18. Použití N-monoacylováného glykopeptidů obecného vzorce I aš IV nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování infekcí způsobených stafylokoky.

19. Použití podle nároku 18, přičemž jsou stafylokoky koagulázo-negativní kmen.

20. N-Monoacylovaný glykopeptid obecného vzorce I aš IV v podstatě zde popsaný.

21. N-Monoacylovaný glykopeptid podle nároku 20 popsaný v příkladech 1 až 13.

22. Způsob omezování růstu mikroorganismů citlivých na antimikrobiální aktivitu N-monoacylováného glykopeptidů obecného vzorce I aš IV,vyznačující se t i m , še se růst omezující účinné množství glykopeptidového antibiotika nanáší na místo, kde je mikroorganismus.

23. Způsobu podle nároku 22, vyznačující se tím, že místo je in vivo nebo in vitro.

24. Způsobu podle nároku 22, vyznačující se tím, že místem je inertní povrch, povrch savce nebo povrch rostliny.

25. Způsobu podle nároku 22, vyznačující se tím , že se nanáší nebo podává glykopeptidové antibiotikum na místo před stykem, současně se stykem nebo po styku mikroorganismu s tímto místem.

26. Způsob omezování růstu mikroorganismů citlivých na antimikrobiální aktivitu N-monoacylováného glykopeptidu obecného vzorce I až IV, vyznačující se tím, že se uvádí do styku mikroorganismus a růst omezující účinné množství glykopeptidového antibiotika.

27. Způsobu podle nároku 26, vyznačující se tím, že k uvádění do styku dochází in vivo nebo in vitro.