CZ2002299A3 - Purinové deriváty jako inhibitory tyrozinové proteinkinázy syk. - Google Patents

Description

Purinové deriváty jako inhibitory tyrozinové proteinkinázy syk.

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů purinu, jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutických prostředků pro léčení stavů zprostředkovávaných syk kinázou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou (a) sloučeniny obecného vzorce I

ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová sku2

pina nebo arylalkylová skupina, které případně mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo jestliže X je skupina NR^S, může R1 být alternativně heterocyklická skupina nebo skupina obecného vzorce II

(II) na sobě nezávisle atomy skupiny, halogenalkylové vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², alkylenSO2N(R¹¹)R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové skupině nebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou, připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva nebo tři atomy představují heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

-R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy, kde jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry,

R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry, a

R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny, zejména sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli pro použití jako farmaceutické prostředky, a (b) sloučeniny obecného vzorce I, jak byly definovány výše ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli pro použití při výrobě léčiv pro léčení stavů zprostředkovaných syk kinázou.

V obecném vzorci I, substituenty R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², Rⁱ³ nebo R¹⁴ v R², R³ nebo R⁴ mohou být stejné jako skupiny, nebo se mohou lišit od odpovídajících skupin v R⁶, R⁷ nebo R⁸.

Podle jiného aspektu, se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak byly definovány výše, ve volné formě nebo ve formě soli, s výjimkou 2 -(p-n-butylanilino)- 6 methoxypurinu, 2-(p-n-butylanilino)-6-(methylthio)purinu,

2,6-di-(fenylamino)purinu, 2,6-di-(p-tolylamino)purinu, a 2--(p-tolylamino)-6-(fenylamino)purinu.

Podle dalšího aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak byly definovány výše, ve volné formě nebo ve formě soli, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde (i) X je atom kyslíku nebo atom síry, R¹ je alkylová skupina, dva ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou atomy vodíku a jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je alkylová . skupina a (ii) X je NH, R¹ je skupina obecného vzorce II, ve kterém dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou atomy vodíku a zbylý jeden je atom vodíku nebo alkylová skupina, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a zbylé dva jsou atomy vodíku nebo alkylové skupiny.

Podle dalšího aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak bylo popsáno výše, ve volné formě nebo ve formě soli, kde (a) X je NR⁵ a R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený výše, s tou výhradou, že jestliže R¹ je skupina obecného vzorce II, jsou substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ na sobě nezávisle atomy halogenu, halogenalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové skupině nebo -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva nebo tři atomy představují heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden ze dvou substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou atomy vodíku, nebo (b) X je atom kyslíku nebo atom síry, a R¹, R², R³ a R⁴ mají význam uvedený výše s tou výhradou, že jestliže R¹ je alkylová skupina, R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, atomy halogenu, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -

SO₂N (R¹¹) R¹², -alkylen-SO₂N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhkíku v alkylenové části nebo -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva nebo tři atomy představují heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry.

Výrazy použité v popisu mají následující významy:

Alkylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, například alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, nbutylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.-butylová skupina, nerozvětvené nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvené nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvené nebo rozvětvená heptylové skupina, nerozvětvené nebo rozvětvená nonylová skupina nebo nerozvětvená nebo rozvětvená decylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkoxylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu, například alkoxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n» butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová , skupina, terc-butoxylová skupina, nebo nerozvětvená nebo rozvětvená pentoxylová skupina, hexyloxylová skupina, * heptyloxylová skupina, oktyloxylová skupina, nonyloxylová skupina nebo decyloxylová skupina. Výhodnými alkoxylovými skupinami jsou alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkenylová skupina znamená alkenylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, která může mít například 2 až 10 atomů uhlíku, jako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, isobutenylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina nebo decenylová ♦ skupina. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou alkenylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku. £

Cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku a která má 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cykloheptylová skupina, přičemž kterákoli z nich může být substituována jednou, dvěma nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovými skupinami. Výhodné cykloalkylové skupiny mají 3 až 6 atomů uhlíku.

''Benzocykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu, například jednu z cykloalkylových skupin s 3 až 10 ... atomy uhlíku, uvedench výše, připojenou na dva sousední atomy uhlíku benzenového kruhu. Výhodnou benzocykloalkylovou skupí^s nou je benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku s v cykloalkylové části, zejména benzocyklohexyl (tetrahydronaftyl). s

Cykloalkylalkylová skupina znamená cykloalkylalkylovóu skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, kde cykloalkylové část se 3 až 10 atomy uhlíku má 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu a může být, například, jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku uvedených výše, zejména jedna z alkylových skupin, s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jednou z cykloalkylových skupin s 3 až 10 atomy uhlíku jaké byly uvedeny výše. Výhodné cykloalkyl-alkylové skupiny obsahují 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ,· v alkylové části.

Aralkylová skupina znamená arylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, jako jsou například alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedené výše, substituované fenylovou skupinou, tolylovou skupinou, xylylovou skupinou nebo naftylovou skupinou. Výhodnou aralkylovou skupinou je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména benzylová skupina nebo 2-fenylethylová skupina.

Heterocyclylová skupina znamená jednovazný heterocyklický zbytek obsahující až do 20 atomů uhlíku a jeden, dva, tři nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, který případně obsahuje aikylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo aralkylovou ‘ skupinu připojenou na atom uhlíku v kruhu nebo na atom dusíku v kruhu a který je připojen na zbytek molekuly přes atom uhlíku v kruhu a který může být, například, zbytek, s výhodou ’ monocyklický zbytek, obsahující jeden atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrylová skupina, pyridylová skupina, piperidylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina nebo thienylová skupina, nebo zbytek, s výhodou monocyklický zbytek, se dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, morfolinylová skupina nebo thiomorfolinylová skupina. Výhodnou heterocyklylovou skupinou je monocyklický zbytek s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo t dvěma atomy dusíku v kruhu nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu, které jsou případně substituované na atomu dusíku v kruhu aikylovou skupinou s 1 až 4 atomy * uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

AIkoxyalkýlová skupina znamená aikylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem substituovanou jednou nebo více alkoxylovými skupinami, například, alkoxy alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, zejména alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných jednou z alkoxylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou alkoxylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedených výše. Výhodnou alkoxyalkylovou skupinou je alkoxyalkylová skupina a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Karboxyalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, například, alkylovou skupinu, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy.uhlíku uvedených výše, substituovaných s výhodou na primárním atomu uhlíku karboxylovou skupinou. Výhodnou karboxyalkylovou skupinou je karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Alkylkarbonylová skupina znamená skupinu R¹⁶CO ve které R^ie je alkylová skupina, například alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku uvedené výše. Výhodnou alkylkarbonylovou skupinou je skupina R¹⁶CO, kde R¹⁶ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu R¹⁷CO- ve které R¹⁷ je alkoxylová skupina,,..například alkoxylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkoxylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedené výše. Výhodnou alkoxykarbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, to je skupina R¹⁷CO- kde R¹⁷ je alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku..

Alkoxykarbonylalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, například alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných alkoxykarbonylovou skupinou, jak bylo definováno výše. Výhodnou alkoxykarbonylalkylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylová části a 1 až 4 atomy v alkylové části.

Halogenalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s rozvětveným .nebo nerozvětveným řetězcem, například alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných jedním nebo více, například jedním, dvěma nebo třemi atomy halogen s výhodou atomy fluoru nebo atomy chloru. Výhodnou halogenalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním, dvěma nebo << třemi atomy fluoru nebo atomy chloru.

Hydroxyalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, například alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami. Výhodnou hydroxyalkýlovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jednou hydroxylovou skupinou.

Jestliže jeden ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, je atom vodíku a druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v odpovídajícím benzenovém kruhu a spolu s těmito atomy uhlíku tvoří karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, pak druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, mohou tvořit spolu s benzenovým kruhem ke kterému jsou připojeny karbocyklickou skupinu s 9 až 15 atomy uhlíku, jako je indenylová skupina nebo naftylová skupina, případně substituované jednou nebo více z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, dihydronaftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, antrylová skupina nebo fenantrylová skupina, s výhodou karbocyklická aromatická skupina s 10 až 15 atomy uhlíku nebo tetrahydronaftylová skupina, nebo druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo druhý a třetí ze substituentů R^s, R⁷ a R⁸, mohou značit spolu s benzenovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklickou skupinu s 9 až 14 atomy v kruhu, v nichž jeden, dva nebo tři atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako je například indolylová skupina, benzimidazolylylová skupina, indazolylová skupina nebo karbazolylová skupina (které jsou případně substituované na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), nebo benzofuranylová skupina, benzothiofenylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, dioxanaftylová skupina (benzodioxa nylová skupina), benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzofuranonylová skupina nebo benzofurazanylová skupina, s výhodou heterocyklická skupina s 9 až 13 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.

Jestliže R⁹ a R¹⁰, nebo R¹¹ a R¹², spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, značí heterocyklickou skupinu, pak heterocyklická skupina může být, například, skupina s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, jako je pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidylová skupina nebo piperazinylová skupina, skupina se dvěma atomy dusíku v kruhu, které jsou případně substituovány na druhém atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, group, nebo heterocyklická skupina může mít jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, jako je tetrahydrooxazolylová skupina, tetrahydroisoxazolylová skupina, mofolinylová skupina, které mohou být substituovány na jednom nebo více z uhlíkových atomů v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I a jejich sole jsou sloučeniny obecného vzorce III

(III) ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

R¹ má význam uvedený dříve a jestliže je skupinou obecného vzorce II, má tato význam obecného vzorce IV

a R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ ma j í význam uvedený dříve.

V obecném vzorci I a obecném vzorci III, je s výhodou, R¹ alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, zejména alkylova skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, zejména alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, zejména cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části, zejména, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, zejména fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo R¹ je heterocyklylový zbytek s 5 nebo 6 atomy a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu, který je případně substituován na dusíkovém atomu v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

R¹ je skupina obecného vzorce II nebo obecného vzorce IV respektive, ve kterých jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R^s, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (ii) druhý ze substituentů R⁶, R⁷ and R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu,

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomu uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku hydrogen, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, s výhodou alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, s výhodou karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, s výhodou alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, s výhodou karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a která obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v kruhu nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, a R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I nebo III a jejich sole zahrnují ty, ve kterých:

₄ X je skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová .skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fénylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové. části nebo cykloalkyl-alkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové části nebo, R¹ je heterocyklylový zbytek s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu a který je * případně substituovaný na atomu dusíku v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy * uhlíku v alkylové části nebo fénylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹ je skupina obecného vzorce IV, kde jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (ii) druhý ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N (R¹¹) R¹² nebo -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku tvoří karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, přičemž jeden nebo oba jsou atomy dusíku, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylova skupina s 1 az 4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, skupina -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², -alkylen-SO2N(R¹¹)R¹²-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (o) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu a tvoří tak dohromady s uvedenými sousedními atomy uhlíku heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku hydrogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina 1 az 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu včetně nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonyl-alkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R¹¹ a R² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a která obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v kruhu včetně nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, a R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Mezi výše uvedenými sloučeninami ve kterých X je skupina NR⁵ jsou dále výhodné sloučeniny, kde

R¹ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, která je případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovaná hydroxyskupinou, cykloalkyl-alkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylový zbytek s 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, případně substituovaný na' atomu dusíku v kruhu fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupina obecného vzorce IV, ve které jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou oba atomy vodíku nebo (ii) druhý ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, ve které R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, ve které R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO₂N (R¹¹) R¹², ve které substituenty R¹¹ a R¹² jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ are jsou atomy vodíku, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu, a dohromady s těmito sousedními atomy uhlíku představují karbocyklickou skupinu s 6 atomy v kruhu, z nichž dva jsou atomy dusíku, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhkíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkoxylové skupiny, nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylová části, skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aIkoxyalkýlová skupina s 1 až f 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové •s části nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, která obsahuje 5 nebo 6 atomů v kruhu včetně jednoho nebo dvou atomů dusíku v kruhu, jako je s výhodou piperazinylová skupina, piperidinová skupina, pyrrolidonylová skupina, nebo která obsahuje jeden atom dusíku v kruhu a jeden atom kyslíku v kruhu, jako je s výhodou morfolinová skupina, heterocyklické skupina, která má dva atomy dusíku v kruhu je případně substituovaná na atomu dusíku ve zbytku -R⁹-R¹⁰- alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy ⁷ uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonyl-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části a heterocyklické skupina, která má jeden ' dusíkový atom v kruhu a jeden kyslíkový atom v kruhu je případně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku připojenými na uhlíkový atom v kruhu, nebo třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je skupina -SO₂N (R¹¹) R¹² kde R¹¹ je atom vodíku nebo alkylový skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části, nebo substituenty R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, která obsahuje 6 atomů v kruhu včetně jednoho nebo dvou atomů dusíku v kruhu, jako je s výhodou piperazinylová skupina, piperidinová skupina, nebo která obsahuje jeden atom dusíku v kruhu a jeden atom kyslíku v kruhu, jako je s výhodou morfolinová skupina, heterocyklická skupina, která má dva atomy dusíku v kruhu a je případně substituovaná na atomu dusíku ve zbytku -R^u-R¹²- alkylovou skupinou š 1 až 4 atomy uhlíku, nebo třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je skupina -SO₂N (R¹¹) R¹² kde R¹¹ a R¹² jsou ná sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ skupina -CON(R¹³)R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu a představuj í spolu se sousedními atomy uhlíku heterocyklickou skupinu s 5 až 9 atomy v kruhu z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, zejména indazolylovou Skupinu, benzothiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzofuranonylovou skupinu nebo dioxanaftylovou skupinu, a

R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Jinými výhodnými sloučeninami obecného vzorce I nebo III a jejich solemi jsou sloučeniny ve kterých X je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, a buď (i) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, ve které R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu včetně dvou atomů dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, nebo (ii) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uvedeného benzenového kruhu a spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku.

Dalšími	výhodnými sloučeninami obecného	vzorce I	nebo
III a jejich	solemi ze sloučenin kde X je atom kyslíku	j sou
ty sloučeniny, ve kterých	R1 je alkylová	skupina	nebo
cykloalkylová	skupina, jeden	ze substituentů	R2, R3 a	R4 je
atom vodíku a buď (a) druhý	ze substituentů	R2, R3 a	R4 je
atom vodíku a	třetí ze substituentů R2, R3 a R4	je karboxylová
skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až ‘	1 atomy uhlíku
v alkoxylové	části nebo skupina -N(R9)R10, R9	a R10 dohromady

s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 6 atomy v kruhu, včetně jednoho atomu t-’ dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, nebo (b) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu a spolu i s těmito sousedními atomy uhlíku tvoří heterocyklickou skupinu s 5 atomy v kruhu, z nichž jsou dva atomy dusíku.

Jinou skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I nebo III a jejich solí jsou ty skoučeniny, ve kterých X je atom síry, R¹ je alkylová skupina, dva ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou atomy vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ tvoří dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, včetně jednoho nebo dvou atomu dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, s výhodou heterocyklická skupina s 6 atomy v kruhu, včetně jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce I j sou schopné tvořit addiční sole s kyselinami, zejména addiční sole s farmaceuticky použitelnými kyselinami. Farmaceuticky použitelné addiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I zahrnují addiční sole s anorganickými kyselinami, například, kyselinou halogenovodíkovou, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chloro-vodíková, kyselina bromovodiková nebo kyselina jodovodíkova, kyselinou dusičnou, kyselinou sirovou a kyselinou fosforečnou; a s organickými kyselinami, například alifatickými monokarboxylovými kyselinami, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová a kyselina máselná, s alifatickými hydroxykyselinami, jako je kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina jablečná, s dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina malonova, nebo kyselina jantarová, s aromatickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina benzoová, kyselina p-chlorbenzoova, kyselina difenyloctová nebo kyselina trifenyloctová, s aromatickými hydroxykyselinami, jako je ohydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, 125 hydroxynaftalen 2 karboxylova kyselina nebo 3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina a se sulfonovými kyselinami, jako je methansulfonová kyselina nebo benzensulfonová kyselina. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I běžně známými postupy pro přípravu solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselou skupinu, například karboxylovou skupinu, jsou také schopné tvorby solí s bázemi, zejména s farmaceuticky použitelnými bázemi, jako jsou takové, které jsou běžně známé v oboru a takové vhodné sole zahrnují sole s kovy, zejména s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodné sole, draselné sole horečnaté sole nebo vápenaté sole, nebo sole s amoniakem nebo farmaceuticky použitelnými organickými aminy nebo heterocyklickými bázemi, jako jsou ethanolaminy, benzylaminy nebo pyridin. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I běžně známými postupy používanými pro tvorbu solí.

Specifickými zejména výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny, ktere jsou blíže dále popsány v příkladech. Z těchto sloučenin jsou nejvýhodněj ší ty sloučeniny obecného vzorce III , ve kterém ^? (i) X je NH, R^l je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -NHCOOC (CH₃) ₃, nebo (ii) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je morfolinová skupina, nebo (iii) X je NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, nebo (iv) X je NH, R¹ cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, nebo (v) X je NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)₂, nebo (vi) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, nebo (vii) X je NH, R¹ je terč.-butylová skupina, R² je atom vodíku a R³ a R⁴ dohromady tvoří skupinu -CH₂-O-CO-, nebo (viii) X je O, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku, (ix) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-methyl-l-piperazinylová skupina, nebo (x) X je NH, R¹ je terč.-butylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, nebo (xi) X je NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₂CH₃) COCH₃, nebo (xii) X is NH, R¹ is cyclopropyl, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₂CH₃, přičemž se sloučeniny vyskytují ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, zejména jako hydrochlorid nebo jako sůl s trifluoroctovou kyselinou.

Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, který se vyznačuje tím, že (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

(V) se sloučeninou obecného vzorce VI

(VI) ve kterých X, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný výše a Y je odstupující skupina, s výhodou atom halogenu, jako je atom bromu, atom jodu nebo zejména atom chloru, volná funkční skupina ve sloučeninách vzorců V a VI, kromě těch, které se zúčastní reakce jsou v případě potřeby chráněné odštěpitelnou chránící skupinou, nebo (B) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina nebo karboxyalkylova skupina se štěpí odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve ktere R², R³ nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina respektive, nebo (C) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R², R³ nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina se vhodným způsobem esterifikuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina nebo karboxyalkylová skupina, nebo (D) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R , R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -SO₂N (R¹¹) R¹², jak bylo definováno výše, se vhodným způsobem vnese aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII,

(VII) ve kterém R¹ má význam definovaný výše R²a, R³a a R⁴a mají význam definovaný výše pro R², R³ a R⁴, s tou výjimkou, že alespoň jeden z těchto substituentů je skupina vzorce -S02Hal, kde Hal atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu, nebo (E) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -CON (R¹³) R¹⁴, jak bylo definováno dříve, se vhodným způsobem zavede aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina, a připadne se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě a izoluje se vzniklá sloučenina ve volné formě nebo ve formě soli.

Chrániči skupiny, jejich zavedení a odštěpování je popsáno například v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991.

Postup podle varianty (A) se může provádět použitím běžně známých postupů. S výhodou se provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v polárním rozpouštědle, jako je dioxan nebo N-methylpyrrolidon. Reakce se provádí při teplotě od 50 do 250°C, s výhodou od 100 do 150°C. Reakce se může katalyzovat silnou kyselinou, terciární baží nebo s výhodou ionty kovů, jako jsou Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb nebo Sn. Reakce se s výhodou provádí použitím 1 až 5 ekvivalentu, například 1 az 3 ekvivalentů, sloučeniny obecného vzorce VI na ekvivalent sloučeniny obecného vzorce V.

Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit metodami, které jsou analogické postupům použitým pro přípravu známých sloučenin. Tak sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravit například podle postupu popsaného v WO97/16452 nebo jak je popsáno dále v příkladech.

Postup podle varianty (B) se může provádět běžně známými metodami používanými pro štěpení esterů, například použitím konvenčních kyselých nebo bazických katalytických hydrolyz nebo analogicky jak je popsáno dále v příkladech.

Postup podle varianty (C) se může provádět běžnými postupy používanými pro esterifikace nebo analogicky jak je popsáno dále v příkladech.

Postup podle varianty (D) se může provádět běžně známými postupy, například reakcí halogensulfonylové sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce HN(R^X1)R¹² kde R¹¹ a R¹² mají význam definovaný výše, za známých podmínek nebo analogicky jak je popsáno v příkladech dále.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit metodami analogickými těm, které se používají pro přípravu známých sloučenin, například reakcí odpovídajících sloučenin, které jsou nesubstituované v poloze benzenového kruhu do které se má zavést halogensulfonylová skupina, s halogensulfonačním činidlem, jako je chlorsulfonová kyselina, například postupem popsaným dále v příkladech.

Postup podle varianty (E) se může provádět běžně známými metodami, například převedením odpovídající sloučeniny s karboxylovou skupinou na halogenid kyseliny a následnou reakcí se sloučeninou obecného vzorce HN(R¹³)R¹⁴, kde R a R mají význam uvedený výše, za běžně známých podmínek nebo analogicky podle postupů uvedených dále v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě se mohou převést na formu soli, a naopak, běžně známými postupy. Sloučeniny ve formě solí se mohou získat ve formě hydrátů nebo solvátú, které obsahují rozpouštědlo použité pro krystalizace.

« Sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovat z reakční směsi a čistit běžně známými metodami. Směsi isomerů se mohou dělit na jednotlivé isomery, například enantiomery běžným způsobem, například frakční krystalizací.

Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli jsou použitelné jako léčiva. Proto se vynález také týká sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli pro použití jako léčiva. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, které se dále alternativně označují jako prostředky podle vynálezu, inhibují aktivitu tyrosinové proteinkinázy syk, která je aktivátorem prozánětlivých buněk, které způsobují alergické reakce. Tyto inhibiční vlastnosti prostředků podle vynálezu je možno prokázat v následujícím testu:

V tomto testu se stanoví účinek prostředku podle vynálezu na fosforylaci peptidu syk kinázou. Fosfát se přenese z koncového fosfátu adenosin trifosfátu (ATP) na biotinem modifikovaný peptid biotin-EDPDYEWPSA (dostupný od Genosys), který je známým specifickým substrátem pro syk. Jakmile se ³³P-f osf orylovaný peptid váže na streptavidinpolyvinyl -toluenové (PVT) Scintillation Proximity Assay (SPA) kuličky (dostupné od Amersham), pak emitované β-záření excituje fluorofor v kuličkách a produkuje světlo. Volný ³³PATP v roztoku neexcituje fluorofor, protože kuličky jsou odděleny od roztoku flotací a tak není v přímém kontaktu s kupičkami. Počet impulzů při scintilaci je proto měřítkem inhibice fosforylace testovaných sloučenin syk kinázou.

Do jamek Optiplate (Canberra Packard) se přidá (i) testovaná sloučenina v DMSO/destilovaná voda (10μ1), (ii) 20μ1 směsi vzniklé smíšením lmM biotin-EDPDYEWPSA (5,5μ1), 300μΜ ATP (18,3 μΐ), a ³³Ρ-ΑΤΡ v dostatečném množství, aby bylo možné přidat Ο,ΙμΟί ³³P-ATP na jamku (Ι,ΐμΐ v den přípravy) a objem se upraví na 2,2ml with pufrem (pufr A) připraveným rozpuštěním tris-báze (0,36g) v destilované vodě (80ml), a upravením pH na hodnotu 7,5 1M kyselinou chlorovodíkovou, načež se přidá 1M vodný roztok MgCl₂ (l,5ml), 50mM vodného roztoku orthovanadičnanu sodného (30μ1) a 1M vodného roztoku dithiothrietol (150μ1), a objem se upraví destilovanou vodou do 120 ml, (iii) 0,5% hmot./obj. syk kinázy v pufru A (20μ1) . Desky se inkubují za třepání 30 minut při teplotě místnosti, reakce se pak ukončí přidáním do všech jamek 150 μΐ směsi připravené rekonstitucí 500mg Streptavidin-PVT SPA kuliček v 373 ml tris-pufrovaného «.·' solného roztoku obsahujícího 673,6g chloridu česného, 2 0ml

0,5M EDTA a 27,5mg ATP (disodná sůl) na litr. Desky se znovu inkubují za třepání 30 minut při teplote místnosti a pak se ♦ uzavřou použitím Top Seal-S (Canberra Packard) podle instrukcí výrobce a nechají stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklé scintilační impulzy se počítají na Packard TopCount čítači, přičemž každá jamka se měří 1 minutu.

Postup se opakuje při různých koncentracích testované sloučeniny vybraných tak, aby pokryly inhibiční koncentrace od 0% do 100% a koncentrace při nichž dochází k 50% inhibici syk kinázové fosforylace, vyjádřená jako (IC₅₀) se pro každou sloučeninu stanoví běžným způsobem z křivky koncentrace proti inhibici.

Sloučeniny podle příkladů uvedených dále mají ve výše uvedeném testu IC₅₀ hodnoty v řádu ΙμΜ nebo méně. Například sloučeniny podle příkladů 1 až 7 níže mají IC₅₀ hodnoty 3nM, 4nM, 5nM, 5nM, 9nM, lOnM a lOnM respectively, sloučeniny podle příkladů 102 až 104 mají IC₅₀ hodnoty 5nM, 2nM a 3,6nM respective a sloučeniny podle příkladů 138, 141, 170, 172, 188 a 201 mají IC_S0 hodnoty 14nM, 4,5nM, lOnM, 6nM, 5nM a 5nM respective.

Vzhledem k inhibici syk kinázy a potlačování IgEzprostředkované degranulace žírných buněk, se látky podle vynálezu mohou použít pro léčení stavů, které jsou spojeny s syk kinázou, zejména zánětlivých a alergických stavů. Léčení podle vynálezu může být symptomatické nebo profylaktické.

Podle toho jsou látky podle vynálezu užitečné při * léčení zánětlivých nebo obstrukčních nemocí dýchacích cest.

, Zánětlivé nebo obstrukční nemoci dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnují astma jakéhokoli typu ·« nebo původu včetně jak vnitřního (ne-alergického) astma a & vnějšího (alergického) astma. Léčení astma také zahrnuje léčení subjektů, kterým je například méně než 4 nebo 5 let a které vykazují symptomy sípotu a které jsou diagnostikovatelné jako „sípající děti přičemž se jedná o zavedenou kategorii pacientů velké lékařské péče, nyní často identifikované jako počáteční nebo raná fáze astmatického stavu. (Pro jednoduchost tento určitý astmatický stav je označován jako syndrom sípajících dětí.)

Profylaktický účinek léčení astma je patrný na snížené frekvenci nebo vážnosti symptomatických záchvatů, například akutního astmatického nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšení funkce plic nebo zlepšení hyperaktivity dýchacích cest. Důkazem jsou snížené nároky na jiné symptomatické terapie, například terapie pro omezení nebo zamýšlené omezení nebo ukončení symptomatického záchvatu jakmile vznikne, například protizánětlivými látkami (např. kortikosteroidy) nebo bronchodilatory. Profylaktická výhoda u astma může být zejména patrná u subjektů náchylných k rannímu záchvatu. Ranní záchvat je uznávaný astmatický syndrom, který je běžný značnému procentu astmatiků a který se vyznačuje astmatickým záchvatem mezi 4 a 6 hodinou ranní, to je v době, která je značně vzdálená od dříve aplikované symptomatické astmatické terapie.

Jiná zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění nebo stavy dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, jsou syndrom respirační úzkosti u dospělých (ARDS), chronické obstrukční onemocnění plic nebo dýchacích cest (COPD or COAD), včetně chronické bronchitidy nebo s tím spojené dusnosti, rozedma, jakož i exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest v důsledku terapie jinými léky, zejména, po použití terapie inhalačními léky. Vynález je také aplikovatelný pro léčení bromchitidy jakéhokoli typu nebo původu, včetně například akutní, arachidické, katarální, chronické nebo ftinoidní bronchitidys. Další zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnují pneumokoniozu (zánětlivé onemocnění plic, běžně choroba ze zaměstnání,, často spojené s obstrukcí dýchacích cest ať již chronického nebo akutního původu a s občasnou inhalací prachu) jakéhokoli typu nebo původu, včetně například aluminozy, antrakózy, azbestózy chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.

Vzhledem k protizánětlivým účinkům sloučenin podle vynálezu, zejména ve vztahu k inhibici aktivace eosinofilů, jsou látky podle vynálezu také účinné při léčení poruch spojených s eosinofily, jako je například eosinofilie, zejména poruchy dýchacích cest spojených s eosinofily (např. včetně morbidní eosinofilické infiltrace plicní tkáně) včetně hypereosinofilie jak působí na dýchací cesty nebo plíce, jako jsou, například, poruchy dýchacích cest následkem nebo spojené s eosinofily jako důsledek nebo průvodní jev Lófflerovu syndromu, eosinopfilická pneumonie, parasitická (zejména metazoická) infestace (včetně tropické eosinofilie) , bronchopulmonární aspergilóza, nodózní polyarteritida (včetně Churg-Straussova syndromu), eosinofilický granulom a poruchy spojené s eosinofily ovlivňující dýchací cesty reakcí na léčiva.

Látky podle vynálezu jsou také užitečné pro léčení zánětlivých a alergických stavů kůže, jako je například, psoriáza, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, plošná plešatost, multiformní erythém, herpetiformní dermatitida, sclerodermie, vitiligo, hypersensitivní angiitida, kopřivka, bulózní pemfigoid, lupus erythematodes, pemfisus, bulózní epidermolýza a jiné zánětlivé nebo alergické stavy kůže.

Látky podle vynálezu se také mohou použít pro léčení jiných nemocí a stavů, zejména pro léčení nemocí a stavů, spojených s nějakou zánětlivou složkou, například pro léčení nemocí a stavů očí, jako je konjunktivitida, keratokonjunktivitida sicca, a jarní konjunktivitida, nemocí ovlivňující nos včetně alergické rýmy a zánětlivého onemocnění střev, jako je vředovitá kolitida a Crohnovo onemocnění

Účinnost látek podle vynálezu při inhibici zánětlivých stavů, například při zánětech dýchacích cest je možno prokázat na zvířecím modelu, například na modelu myší nebo krys, se zánetem dýchacích cest nebo s jiným zánětlivým stavem, například metodou popsanou v pracech Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin.

Invest. (1995) 96:2924-2931; a Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.

Látky podle vynálezu jsou také použitelné jako koterapeutická činidla pro použití ve spojení s protizánětlivými nebo bronchodilatačními léčivy, zejména při léčení obstruktivních nebo zánětlivých nemocí jako jsou ty, které byly uvedeny výše, například jako potenciátory terapeutické aktivity těchto léků nebo jako prostředky, které umožňují snižovat požadované dávky nebo snižovat možné vedlejší účinky těchto léků. Látky podle vynálezu se mohou mísit s protizánětlivými nebo bronchdilatačními látkami na pevnou farmaceutickou směs nebo se mohou aplikovat současně nebo po protizánětlivé nebo bronchodilatační látce. Takovéto protizánětlivé látky jsou steroidy, zejména glukokortikosteroidy jako je budesonid, beclamethason, fluticason nebo mometason, a agonisty dopaminového receptoru, jako je cabergolin, bromocriptin nebo ropinirol. Bronchodilatační léky zahrnují anticholinergní nebo antimuskarinické látky, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinace látek podle vynálezu a steroidů se mohou použít, například, pro léčení COPD nebo zejména astma. Kombinace látek podle vynálezu a anticholinergních nebo antimuskarinických látek nebo agonistů dopaminového receptoru se mohou použít pro léčení astma nebo zejména COPD.

V souhlase s předcházejícími údaji se vynález také týká metody pro léčení stavů zprostředkovávaných syk kinázou, například, zánětlivých a alergických stavů, zejména zánětlivých nebo obstruktivních nemocí dýchacích cest, která se vyznačuje tím, že se subjektu, zejména potřebným lidem aplikuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo popsáno výše. Podle jiné konkrétní formy se sloučenina obecného vzorce I ve přijatelné soli, jak léků pro léčení stavů volné formě nebo ve bylo popsáno výše, zprostředkovávaných formě farmaceuticky použije pro výrobu syk kinázou.

Prostředky podle vynálezu se mohou aplikovat jakoukoli vhodnou cestou, jako orálně, například ve formě tablet nebo kapslí parenterálně, například, intravenozně, inhalačně, například při léčení zánětlivých nebo obstruktivních nemocí dýchacích cest, intranasálně, například při léčení alergické rýmy, topicky na kůži, například pro léčení atopických dermatitid, nebo rektálně, například pro léčení zánětlivých nemocí střev.

Podle další konkrétní formy se vynález také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Prostředky mohou take obsahovat ko-terapeutické látky jako jsou protizánětlivé nebo bronchodilatační prostředky popsané výše. Tyto prostředky se mohou připravit použitím běžných ředidel nebo přísad a technikou běžně známou pri priprave galenik. Tak orální dávkové formy mohou zahrnovat tablety nebo kapsle. Formulace pro topickou aplikaci se mohou připravit ve formě krémů, mastí, gelů, nebo jako transdermální aplikační systémy, například náplasti. Prostředky pro inhalaci mohou obsahovat aerosol nebo jinou atomizovatelnou formulaci nebo formulaci na bázi suchého prášku.

Vynález zahrnuje (A) prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě, například ve formě aerosolu nebo jiného atomisovatelného prostředku nebo ve formě inhalo vatelných částeček, například v mikromleté formě, (B) inhalovatelné léčivo obsahující prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě, (C) farmaceutický prostředek obsahující látku podle vynálezu v inhalovatelné formě ve spojení se zařízením pro inhalace a (D) inhalační zařízení obsahující prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě.

Dávky prostředku podle vynálezu používané v praxi jsou samozřejmě závislé na příslušném určitém stavu, který se má léčit, na požadovaném účinku a na způsobu aplikace. Obecně jsou vhodné denní dávky pro inhalační aplikace mezi 0,1 až 100 mg/kg, zatímco pro orální aplikaci jsou vhodné denní dávky mezi 1 až 1000 mg/kg.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech:

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukty použité v příkladech se připraví následujícím způsobem:

1. Meta-(3,5-dimethylmorfolino)anilin

a. Meta-(3,5-dimethylmorfolino)nitrobenzen.

l-Fluor-3-nitrobenzen (2,8g, 0,02M) a 2,6-dimethylmorfolinu (12,5g, 0,12M) se zahřívá v dimethylsulfoxidu(33ml) na 10 0°C po dobu 6 6 hodin. Ochlazená směs se naleje do vody (300ml). Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu, ES+ (M+Na) 258,96; t.t. 126,6-127,8°C.

b. Meta-(3,5-dimethylmorfolino)anilin

Meta (3,5-dimethylmorfolino)nitrobenzen (la) (2g, 8,5 mmol) se hydrogenuje v ethanolu (50ml) , na 10%Pd na uhlí (200mg) po dobu for 1,5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se produkt ve formě oleje. Enantiomery se mohou oddělit chromatografií na koloně silikagelu. ES + (M+l) 207,36.

2. Meta-morfolinoanilin

a. Meta-morfolinonitrobenzen

Použitím 1-fluor-3-nitrobenzenu (10g, 0,07M) a morfohnu (33,5g, 0,38M) v dimethylsulfoxidu (116ml) se použitím metody popsané v Brown G.R. aj., Tet. Lett. 40 (1999) 12191222 připraví látka uvedená v nadpisu. Filtrací sraženiny se získá produkt t.t. 113,8-115,5°C.

b. Meta-morfolinoanilin

Meta-morfolinonitrobenzen (2a) (2g, 9,6mmol) se hydrogenuje ve směsi ethanolu a ethylacetátu (50ml/10ml), na 10% Pd na uhlí (200mg) po dobu 1 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se pevná látka, která se vysuší ve vakuu, ES + (M+l) 179,35; t.t. 125,4127,6°C.

3. Meta-(1-methylpiperazino)anilin a. Meta-(1-methylpiperazino)nitrobenzen.

l-Fluor-3-nitrobenzen (8,5ml, 0,08M) a 1-methylpiperazin (22,5ml, 0,247M) se zahřívá v dimethylsulfoxidu (100ml) na 100°C po dobu 48 hodin. Ochlazená směs se naleje do vody (500ml) . Vodná směs se ochladí na 0°C a po 48 hodinách se sraženina odfiltruje, promyje studenou vodou a vysuší ve vakuu, ES+ (M+l) 222, t.t. 107,5-108,2°C.

b . Meta-(1-methylpiperazino)anilin

Meta-(1-methylpiperazino)nitrobenzen (3a) (2g, 0,009M) se hydrogenuje v ethanolu (50ml), na 10%Pd na uhlí (lOOmg) po dobu 0,5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se produkt ve formě oleje, ES+ (M+l) 191,5; t.t..87,6-89,0°C.

4. Para-(1-methylpiperazino)anilin

a.Para-(1-methylpiperazino)nitrobenzen l-Fluor-4-nitrobenzen (8,5ml, 0,08M) a 1-methyl piperazinu (22,5ml, 0,247M) se zahřívá v dimethylsulfoxidu (100ml) na 10 0°C po dobu 60 hodin. Ochlazená směs se naleje do vody (500ml), sraženina se odfiltruje, promyje vodou s vysuší ve vakuu, ES + (M+l) 222; t.t. 57,4-58,9°C.

b. Para-(1-methylpiperazino)anilin

Para-(1-methylpiperazino)nitrobenzen (4a) (2g, 0,009M) se hydrogenuje v ethanolu (50ml), na 10%Pd na uhlí (250mg) po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se pevná látka, ES+ (M+l) 191,8; t.t. 101,5

103,4°C.

Meziprodukty 5a až 8b obecného vzorce VIII (VIII) odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 2 N hydrogenuhličitanem sodným, vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se vysuší ve vakuu, ES+ (M+l) 208,57.

b. N-Acetyl-N-ethyl-4-aminoanilin

N-acetyl-N-ethyl-4-nitroanilin (9a) (l,8g, 8,64mmol) se hydrogenuje v tetrahydrofuranu (30ml), na 10%Pd na uhlí (lOOmg) po dobu 15 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Produkt vykrystaluje stáním v hexanu, odfiltruje se a vysuší ve vakuu, ES+ (M+l) 178,88.

1.0. N-Propionyl-N-methyl-4-aminoanilin

a. N-Propionyl-N-methyl-4-nitroanilin

Reakce se provádí analogickým postupem podle metody (9a), použitím N-methyl-4-nitroanilinu (5g, 32,86mmol) v benzenu (30ml), a propionylchloridu (15ml). ES+ (M+l) 208,88.

b. N-Propionyl-N-methyl-4-aminoanilin

Reakce se provádí analogicky podle methody (9b) , použitím N-propionyl-N-methyl-4-nitroanilinu (10a) (6,8g,

32,86mmol), 10%Pd na uhlí (447mg) v tetrahydrofuranu (75ml). Hydrogenace poskytne produkt ve formě oleje, ES+ (M+l) 178,87.

11. 4-(Ethyloxalylamido)anilin

a. 4-(Ethyloxalylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylát

K roztoku N-tert-butylkarboxylat-1,4-fenylehdiaminu (Ig, 4,8mmol) a triethylaminu (l,34ml) v dichloromethanu (15ml), se přidá ethyloxalylchlorid (0,655g, 4,8mmol) při teplotě 10°C. Směs se pak míchá 10 minut při teplotě místnosti, načež se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se suspenduje ve směsi diethyletheru a hexanu, odfiltruje se a znovu promyje směsí diethyletheru a hexanu, načež se produkt vysuší ve vakuu.

b. 4-(Ethyloxalylamido)anilin

K roztoku 4-(ethyloxalylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylátu (11a)(l,3g, 4.,mmol) v dichlormethanu (25ml) se * při teplotě 10°C, přidá trifluoroctová kyselina (5ml) a reakční směs se míchá 48 hodin při 5°C. Směs se zalkalizuje přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného a zředí ethylacetátem (200ml). Organická fáze se promyje ledovou vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí a čiští chromatografií na koloně silikagelu. Produkt se získá ve formě oranžových krystalků, t.t. 110-113°C.

12. 4-(Methylmalonylamido)anilin

a. 4-(Methylmalonylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylát K roztoku 1,4-fenylenediamin-N-terč.butylkarboxylátu (Ig, 4,8mmol) a triethylaminu (2ml) v dichlormethanu (15ml), se přidá methylmalonylchlorid (lml, 9,6mmol) při teplotě 10°C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak 30 * minut při 40°C. Suspenze se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, . vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu.

b.4-(Methylmalonylamido)anilin

K roztoku 4 -(methylmalonylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylátu (12a) (l,3g, 4,2mmol) v dichlormethanu (25ml) se při teplotě 10°C, přidá trifluoroctová kyselina (5ml) a reakční směs se míchá při teplotě 5°C 48 hodin. Dvoufázová směs se pak míchá při teplotě 0°C a zalkalizuje se přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného a pak zředí ethylacetátem (200ml). Organická fáze se promyje ledovou vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se pak čistí chromatografií na sloupci silikagelu a získá se produkt ve formě žlutých krystalků t.t. 103-105°C.

13. 4-Butylamidoanilin

a. 4-(Butylamido)anilin-1-terc-butyl karboxylát

K roztoku 1,4-fenylendiamin-N-terc-butylkarboxylátu (0,6g, 2,88mmol) a triethylaminu (0,803ml) dichlormethanu (10ml), se přidá butyrylchlorid (0,299ml, 2,88mmol) při teplotě 10°C. Směs se míchá oři teplotě místnosti 1 hodinu. Suspenze se pak rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá krystalický produkt, ES+ (M+Na) 301,23.

b. 4-(Butylamido)-anilin

K roztoku 4-(butylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylátu (13a) (0,77g, 2,77mmol) v dichlormethanu (75ml) se při teplotě 10°C přidá kyselina trifluoroctová (2ml) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Dvoufázová směs se pak míchá při 0°C a zalkalizuje se přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se pak čistí chromatografií na koloně silikagelu a získá se produkt v krystalické formě.

14. N-Methylcyklopropylamin

a. N-Karbobenzyloxy-cyklopropylamin

Syntheza N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu se provádí postupem podle metody popsané v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, použitím karbobenzyloxychloridu (56,3g, 0,33M), cyklopropylaminu (19,6g, 0,344M), uhličitanu sodného (36,lg, 0,34M) v toluenu (400ml) a vodě (400ml). Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů, ES+ (M+l) 192,6.

b. N-Methyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylamin

Syntéza N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu se provádí podle postupu popsaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, použitím N-karbobenzyloxy-cyclopropylaminu (14a) (10,5g, 0,055M) v dimethylformamidu (80ml), hydridu sodného (l,4g) a methyljodidu (4ml). Produkt se čistí destilací ve vakuu při t.v. 86-92°C, 2,6 Pa.

c. N-Methylcyklopropylamin

Sytéza N-methylcyklopropylaminu se provádí podle postupu popsaného v J-. Heterocycl. Chem (1983), 1035, použitím Nmethyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu (14b) (ll,45g, 0,055M), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (4,32ml) , 10-sPd na uhlí (700mg) v ethanolu (135ml). Získaný produkt se použije ve formě etherického roztoku.

15. Para-(1-ethylpiperazino)-anilin

a. Para-(1-ethylpiperazino)-nitrobenzen l-Fluor-4-nitrobenzen (0,54ml, 0,005M), 1-ethyl piperazin (l,9ml, 0,015M) a uhličitan draselný (0,69g, 0,005M) se v acetonitrilu (7ml) zahřívá v atmosféře dusíku na teplotu 85°C po dobu 24 hodin. Ochlazená směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří. Získá se pevná látka, která se dále případně čistí chromatografií na koloně, ES+(M+1) 236, t.t. 79-81°C

b. Para-(1-ethylpiperazino)-anilin

Para-(1-ethylpiperazin)-nitrobenzen (0,5g, 0,002M) se hydrogenuje ve směsi ethanol/ethylacetát (12,5ml: 2,5ml), na 10% Pd na uhlí (50mg) po dobu 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevná látka, která se vysuší ve vakuu. ES+(M+1) 206, t.t. 77-78^QC.

Meziprodukty 16a až 18b obecného vzorce VIII se připraví analogicky podle postupů 15a a 15b. Tyto meziprodukty jsou shrnuty v následující tabulce

No.	Z	meta/ para	R	Methoda	ES+(M+1)	T.t.(°C)
16a	no2	P'	CH2CH2OH	15(a)	252	98-100,5
16b	nh2	p-	ch2ch2oh	15(b)	222	-
17a	NO2	p-	ch2cooch2ch3	15(a)	-	-
17b	nh2	p-	ch2cooch2ch3	15(b)	264	-
18a	no2	p-	cooch2ch3	15(a)	-	114-117
18b	nh2	p-	cooch2ch3	15(b)	-	-

	Para-(1-hydroxypiperidino)nitrobenzen (19(a))	se při-
praví	z 1-fluor-4-nitrobenzenu a 4-hydroxypiperidinu	postupem
podle	15(a), ES+(M+l) 223.

Para-(1-hydroxypiperidino)anilin (19(b)) se připraví analogicky podle 15(b) z 19(a); TOF ES+(M+1)193.

20. 1-(4-Anilino)-2-pyrrolidion

1-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolidion (lg, 0,004M) se hydrogenuje v ethylacetátu (75ml), na 5% Pd na uhlí (160mg) po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevná látka ES+(M+1) 177; t.t. 129-130°C

21. 3,3-Dimethyl-1-(4-anilino)-2-azetidinon

3,3-Dimethyl-1-(4-nitrofenyl)-2-azetidinon (985mg,

0,004M) se hydrogenuje v ethylacetátu (100ml) , na 5% Pd na uhlí (150mg) po dobu 1 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný produkt, ES+(M+1)191; t.t,113-114°C.

Sloučeniny obecného vzorce III se připraví jednou z následujících obecných metod:

Metoda A: Odpovídající 2-chlor-6-substituovaný purin obecného vzorce V se zahřívá s 1,5 až 3 ekvivalenty příslušného anilinu obecného vzorce VI, při teplotě mezi 90 a 190°C po dobu mezi 3 a 78 hodinami. Požadovaný produkt se izoluje (i) vysrážehím z reakční směsi, promytím s methanolem, ethanolem, vodou nebo dioxanem a případně se izoluje ve formě hydrochloridu reakcí s chlorovodíkem v dioxanu nebo (ii) zahuštěním z methanolu nebo ethanolu nebo (iii) zahuštěním a následující rychlou chromatografií na silikagelu nebo se přímo čistí preparativní HPLC.

Metoda B: Provádí se stejně jako metoda A, pouze s tou výjimkou, že purin obecného vzorce V se zahřívá s 1,5 ekvivalenty anilinu obecného vzorce VI a 1,5 ekvivalenty diisopropylethylaminu při teplotě 130°C po dobu 16-96 hodin a produkt se izoluje roztřepáním mezi ethylacetát a vodu, následnou extrakcí ethylacetátem, zahuštěním a čištěním rychlou chromatografií.

Methoda C: provede se stejně jako metoda A, pouze s tou výjimkou, že se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, zalkalizuje se 1N NaOH nebo nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, extrahuje se ethylacetátem, zahustí a čistí rychlou chromatografií.

Metoda D: Odpovídající ester v ethanolu, směsi tetrahydrof uran/methanol nebo směsi tetrahydrofuran/voda se nechá reagovat s 2,5 až 13 ekvivalenty 1N NaOH nebo LiOH při teplotě místnosti Směs se neutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odpaří Produkt se izoluje rozpuštěnímn v ethanolu, filtrací a odpařením filtrátu.

Metoda E: Provede se stejný postup jako u metody A, pouze se přidá do zahřáté reakční směsi koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.

Metoda F: Provede se stejný postup jako u metody A a získaný produkt se nechá reagovat s kyselinou chlorsulfonovou. 400μ1 roztoku vzniklého sulfonylchloridu se přidá k 1M roztoku příslušného aminu obecného vzorce HN(R^1X)R¹² a po a 2 hodinách se odpaří rozpouštědlo a produkt se čistí preparátivní HPLC.

Metoda G: Provede se stejný postup jako u metody A a k zahřívané reakční směsi se přidá triflát stříbrný (1 ekvivalent).

Metoda H: Odpovídající karboxylová kyselina se míchá v dimethylformamidu s 1 ekvivalentem příslušného aminu obecného vzorce HN(R¹³)R¹⁴ rozpuštěného v tet rahydrof uranu, a ekvivalentním množství N-dimethylaminopyridinu a benzotriazol1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfátu a reakční směs se míchá při 2 0°C po dobu 16 hodin. Produkt se izoluje vysrážením z reakční směsi přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a následujícím čištěním rychlou chromatografií na silikagelu.

Metoda I: Odpovídající karboxylová kyselina se nechá reagovat s thionylchloridem a získá se odpovídající chlorid kyseliny, který se nechá reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce HN(R¹³)R¹⁴), nebo odpovídajícím alkoholem v benzenu. Produkt se izoluje odpařením a čistí preparátivní HPLC.

Metoda J: Odpovídající 2-chlor-6-substituovaný purin obecného vzorce V a příslušný anilin obecného vzorce VI (2,2 ekvivalentů) se zahřívá v mikrovlně pícce na 140°C, 50% výkon, po dobu 10 minut, načež se provede rozmělnění s methanolem. Produkt se izoluje filtrací.

Připravené sloučeniny obecného vzorce III a označené jako příklady 1 až 221 jsou shrnuté v následující tabulce spolu s vyznačením, použité obecné metody. V tabulce použité zkratky znamenají CyPr značí cyklopropyl, CyBu značí cyklobutyl, CyPe značí cyklopentyl a BnPp značí Nbenzylpiperidyl.

Methoda

<

<

u

<

<

o

<

w

E

pí

e

i l o 1

E

-CH=N-NH-

E

E

E

I i o 1

E

E

E

E O II

E

E

E

E

E

Pí

š %

NHCOOC(CH3)3

0

-N(CH3)COCH3

1 E o

-CONHCH(CH3)2

-N(CH3)COCH3

0

-N(CH3)COCH3

i

-HN-N=HD-

-NH-N=CH-

-N(CH3)COCH3

Γ4 Pí

Q 1

E

E

E

E

E

%

E

E

E

E

E

E

E O t

E

Pí

CyPr

CyPr

CyPr

ch3ch2-

CyPr

CyBu

CyBu

CyPrCH2-

CyPr

ch3ch2-

CyPr

CyBu

CyPr

CyBu

(CH3)3C-

CyPrCH2-

E O £ O

X

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

HN

NH

NH

NH

NH

NH

O

NH

NH

NH

No.

co

v

QO

VO

oo

Ch

O

04

en

T“4

r—<

w

ο

Ο

<

M

W

o

o

o

<

<

w

<C

<C

Μ.

Ε

m

-CH=N-N(CH3)-

-CH=N-N(CH3)-

K

K

K

K

K

K

K

w

ώ υ II

Κ Ο Ο ο ο I

-CONHCH(CH3)2

-NHCOCH2COOCH3

í

ώ o

-cooch3

K

K o o o Z“X ď O

-CH2COOCH2CH3

-CH2COOCH2CH3

-N(CH3)COCH3

0

-nhcoch3

K o O o z“x K o

-N(CH3)COCH3

κ

K

K

K o 1

K

K

K

K

K

o 1

CyBu

CyPr

CyBu

CyBu

CyPr

CyBu

K o o K o 1

CyPr

CyBu

CyPr

1 ffi o Z“\ K u x_z

CyPr

CyPr

CH2CH2OH

CH2CH2OH

CyBu

CyPr

CyPr

CyPe

Ο

ΝΉ

NH

NH

NH

NH

NH

N(CH3)

NH

NH

NH

NH

NH

NH

HN

NH

N(CH3)

Z^S ď o z

NH

00

σ\ r—<

O CN

CN

CN CN

CN

CN

CN

CN

00 CN

OS CN

O cn

CN

cn

m

υη cn

cn

ω

ο

υ

<

<

<

XI

X)

υ

<

<

□

□

<

<

<

XI

<

<

Ε

ε

Ε

-CH=N-N(CH3)-

1 Z-S Ε Q ΪΖ ίτ Ε Ο 1

Ε

Ε

Ε

Ε

E

E

E

E

E

E

E.

E

E

E

1 Μ ο II η

-COOCH?

-CONHCH(CH3)2

-NHCOCH2COOCH3

5

-NH-N=CH-

-cooch3

E

E o O Q ď U

-CH2COOCH2CH3

-CH2COOCH2CH3

m E o O o E O jz;

0

-nhcoch3

ΪΓ

-N(CH3)COCH3

-N(CH3)COCH3

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε Ο 1

Ε

E

E

E

E

E

E

E

o 1

E

E

CyBu

CyPr

CyBu

CyBu

CyPr

CyBu

Ε* ο A ο 1 Ε Ο 1

CyPr

CyBu

CyPr

(CH3)2CH-

CyPr

CyPr

ch2ch2oh

E O E* O o

CyBu

CyPr

CyPr

CyPe

Ο

ΝΗ

ΝΗ

ΝΗ

ΝΗ

ΝΗ

ΝΗ

N(CH3)

HN

NH

NH

NH

HN

NH

NH

NH

N(CH3)

N(CH3)

NH

00 ϊ-Η

Ch 1-Η

ο <Ν

r-Η ΓΊ

<Ν CN

co CN

uo CN

<N

<s

00 CN

C4

O co

co

CN CO

CO co

CO

uo co

co

u

o

w

<

<

<

u

Q

O

m

w

o

<

κ

K

εΗ3Ο

K

o o

K

W

ď o o 1

-SO2NH2

K

ffi

X o CN CN X o ό 1

-och3

-COOCH2CH3

-och3

-och3

0

-N(CH3)COCH3

-nhch3

-NHCO(CH2)2CH3

s

-NHCOOC(CH3)3

0 1

-ch2cooh

-CH2COOCH2CH3

ffi

K

K

K

εΗ30-

K

______ εΗ30_

K

K

ď o O 1

w

K

K

K

K

K

K

-och3

CyBu

CyBu

BnPp

ď o

CyPr

CyBu

CyBu

CyPr

CyPr

CyBu

ď u

CyPr

CyBu

CyPr

CyBu

CyPr

1 K u CN z-*S K o N—✓

CyPr

NH

§

N(CH3)

§

NH

§

§

§

§

í z

l

i

§

§

l

§

§

cn

>0

o

zf-

5

>4· 'S’

/3

<o v

o /Ί

—< /Ί

N r>

“O

'tr

<

o

<

Q

m

w

Q

Q

Q

<

e o o t

-COOCH2CH3

E1 o o 1

E

x 0 CS! 01 X 0 ό

E

-C00H

E

ď 0 0 1

E

E

E

E

E

E

E

E

-CH2COOH

E

-N(CH3)COCH3

E

E

E

CH2SO2NHCH3

-nh2

-N(CH3)COCH3

-N(CH3)COCH3

-N(CH3)COCH3

E

E

E

E

E

E

E

E

E Q O i

E

E

E

E

E

ózx

i” 0 CM

CyPe

m o

CyPe

CyBu

CyBu

BnPp

CyBu

BnPp

CyPr

T °

A

E O

A COOCH

NH

HN

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

HN

XD

00 1/Ί

ox

0 0

Ό

xo

cn

3

<0

(0

00

<

<

<C

Ph

Ph

Ph

Pp

Ph

Q

K

0

ω

0

π

a

a

a

a

a

a

K

a

a 1 0 1

-conhch3

a

-NH-N=CH-

0

0

-NHCOCOCH2CH3

a1 u O O u 1

Í 0 CZ) 1

-SO2NHCH3

-SO2N(CH3)2

0 04 0 ω 1

-SO2NHCH2CH2OCH3

-C00H

-CONHCH2CH3

-conhch3

a

a

-N(CH3)COCH3

a

a

K

K

K

a

K

3

K

K

a

a

a

a

a

/τ' COOCH2CH3

-ch2ch3

K ω

CyBu

-ch2ch3

CyBu

CyBu

CyBu

CyBu

CyBu

-ch2ch3

ď 0 ď 0 1

CyPr

CyPr

CyBu

a 0 04 a 0 1

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

HN

NH

NH

NH

NH

NH

Os so

o

Í“-i

eq

cn

in

so

Os

0 00

r-H 00

CN OO

cn 00

00

φ	<	<	<		<	ΡΡ	ΡΡ	Ρη	Ρρ	Ρη	Ρρ
Μ		κ	κ	co X Q Ο Ο 1 ^Ζ ^ζ^	κ	Κ	K	Κ	Κ	Ε	Μ
0	η X ο ό	ο τ ο ο ο 1 0	co X ο ο ο 1 0	Κ	co '’co X ο ο ο ο ο ό	-SO2NHCH2CH3	κ ο ί£ ω ο QQ 1	-SO2N(CH2)3CH3	κ ο Μ Ο S ο <ζ> 1	-SO2NH(CH2)4OH	^ζ^ 1 CM Ο ω
	κ	κ	Μ	Κ	Μ	ffi	κ	κ	ffi	π	Κ
-ch2ch3	ώ ο	ώ A ο	s (Ώ Ο	s (?Q Ο	s ςο ο	m ř*'» O	£ ο	m ο	m Ο	3 m Ο	m ο
ο	I	i	§	§	§	§	§	§	§	§	i
Ο τ-Η	(Μ Ο T*-M	cn C> r-H	ο τ—(	ΜΊ Ο ,—Η	Ό Ο r-Η	δ ,-Ή	00 ο τΉ	ΟΑ Ο	ο ,—Η	»—4	(Ν

Ph

ptl

PP

PP

Pp

Pp

PP

Pp

<

ffl

0

0

K

K

K

K

K

K

M.

K

K

X o 1 0 L o ω

-SO2NHCH2COOCH3

-SO2NH(CH2)3COOCH2CH3

-SO2NH2

-SO2NHCH3

-SO2N(CH3)2

0 CM 0 ω 1

co X u 1 0 L 0 co

K

K

K

εΗ0^ 0 N— TlO^-

-CONHCH3

-CONHCH(CH3)2

M

K

M

K

K

K

K

K

CyBu

CyBu

CyBu

-ch2ch3

-CH2CH3

-CH2CH3

-CH2CH3

-CH2CH3

CyBu

ď O K* u 1

CyPrCH2-

CyPr

-CH2CH3

-CH2CH3

NH

NH

NH

NH

NH

HN

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

CD i“4

r-H

'O

1—H ^4

00 T-H

Os r-H

0 (N

<N »“4

(N <N rH

CD r*-H

cí r-H

(N

(N ^“4

	o	Q *	c	< < p ς	J i< i
1 )Á a Ik 1 ť > i 1 1	|as	I® I®	ČO T o XZX| 1	—/ \ch3 —t/ \ COOC(CH3)3 —/ \cOOC(CH3)3	u já j
.o. J K o o < > ffi o O /Zx O o ® g 2 í Ί T ? i “ kr ' P? '	K w K ®	-COOCH3 -N(CH3)COCH3
H H H H H H	K K w W	H ______H__
-C(CH3)3	z-5, I I k £ < 1 i	Cytíu -CH2CH3	CyBu	CyPr	CyBu	CyPr	CyBu	-CH2CH3	1 <-> o e }
NH	§ §	NH	tzi	NH	NH	NH	NH	NH	CZ)	NH
04 i—H	OO Os <N <N < 1 t—< 1	O co	r-—( CO	04 CO	CO co	fO	co 1—M	co	CO r“H	00 co v-H

O	O				<	<	<
X	e		-och3	E	E	-och3	E	E o 1
0	e o o o o i	-CH=CH-CH=N-	E	-N(CH3)COCH3	E	E	-N(CH3)COCH3	E
E	E	E	E	E	E* o O 1	E	E u O l
-CH(CH3)2	E o E o 1			-	H UjO		CM X z CM O ω 9	CM X z o o
00	<Z)	HN	HN	NH	NH	HN	NH	NH
139	140	141	142	143	144	145	146	147

<	<		<		Ο C
Μ	κ	Κ	κ ο Ο	-och3	Κ ίι
CO τ ο CM τ . ο	Η -N(CH3)COCH3	CO ΣΕ Ο CM ΣΕ χ Ο	κ υ ο 1 ď ο ο 1	-och3 η	Η ^~\ —Ν 0 -S-CH=N-	K
NCO Η	η r ο ο ο μ 9	CM X ζ <Μ Ο ω 9	—conh2	Η kjCN	-CH2CH3 -ch,ch3	CyPr
ΝΗ	ΝΗ	ΝΗ ί	ΝΗ	ΝΗ	S NH	NH
οο .....	149	150 1	151	152	cn •o <n »—I	155

<	Q	<	<	>—i		•“i	h-i	m	<	<	m
E	E	E	E	E	E	E	E	E	E	E	E
t K o Ě u II E o 1	I O O O	T O ^Z^	T O ^Z^	E 0 1 CO i	Ϊ K 0 1 CO 1	i ze u 1 co 1	-O-CH2-CH2-O-	<0 ZE O CM I 0 0 0 0 0	-N(CH2CH3)COCH3	E1 O O O z— E O í£ 0	CO X 0 CM X 0 0 0 0 0 1
E	E	E	E	E	E	E
-CH2CH3	ffl 0	ffl 0	£ u	£ r*A u	3 ffl <J	en cn E u u l	£ u	£ u	£ 0	-CH2CH3	m r*A 0
§	§	§	§	g	g	§	I	§	§	i	§
ι/Ί ϊ-Η	Cn	00 un r-H	Os un r-^	0 ^0 T-H	<© i—H	<N ^5	cn		wn 1-^	kO v—M	ío v—(

V v v v v v					ffl ffl <
® |k |k |k |k	-°? K w o o Λ ML ρψ		K	H H	H H H
-NHCOÓC(CH3)3 -NHCOOC(CH3)3 -N(CH2CH3)COCH3 -N(CH2CH3)COCH3 -N(CH3)COCH2CH3 -N(CH3)COCH2CH3	-SO2N(CH3)2	-SO2N(CH3)2	-SO2N(CH2CH3)2 — S0—N^>	---\l(CH2)2OH --\cH2COOCH2CH3 —Ny /°
W K W K ® K		a	K	K K
U? g L$ K1 L ® £ g Y £ 5 tc U >» Li? 5 g g g L δ u - v	-CH(CH3)2 -(CH2)2CH3	-ch3	CyPe	-ch2ch3	-ch2ch3	3 L· % % A s> u u s I I 1
§ § g i r	NH	l § '	l !	l j		§	HN HN MM
oo o\ o _< rsi \o It t r?	r-	SZ.I +,/ T	3 r	0	o	179 1 ΟΛ	° S 1

IX,

P-,

<

IXi

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

Ε

E

E

E

E

E

t 0 1 tfi1

-CH2-0-C0-

1 0 o ó ď 0 1

ó 0 0 E O 1

E

E

E

1 (Λ t 1 0 i

E

-COOCH2CH3

E O 0 o en E O

-N(CH2CH3)COCH3

T O 0

Ε o Ε o % o (Z>

0 CM O ω

o X o o o 1 0

CM /—*\ E o o (Z) 1

-COOCH2CH3

E

0 έ o 1 0 1

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

-ch3

cn e o 1

^cn E o o

E O ^£M E u l

a řE U

E O O 1

E O U 1

-CH2CyPr

E O O 1

Q O

£ 0

r 0 9 ’cm T 0^ t 0

^cn E O O i

-CH2CyPr

-CH2CyPr

NH

§

§

§

s

s

§

§

§

g

i

I

§

§

§

CC Os r--H

<3Os

wn O\ T—(

so os »—><

Os τΗ

00 os τ—(

Os Os v—M

0 0 CM

0 CM

CM O CM

cn O CM

0 C4

O CM

\o 0 CM

0 CM

<	<	<	Η—<			<	<
κ	-Ήο-Ήο-Οηοοο)^-	Κ	Μ	κ	Κ	Κ	κ	Μ
τ ο ^ζ^	-N(CH3)COCH3	-COOCH(CH3)2	— Ν \=Ο CH3 //XcH3	9 - X ο f 1° 1 ο	-N(CH3)COCH2CH3	-N(CH3)COCH2CH3	ο ζ	-nhcooch3
	κ	κ		κ				κ
-CH(CH3)2	CyBu	τ' ζ ο ω 9 'ν I ο	CyBu	CyBu	CyPr	-CH(CH3)2	-(CH2)2CH3	CyPr	CyPr
ΝΗ	ΝΗ	ΝΗ	ΗΝ	ΝΗ	ΝΗ	ΝΗ	ΝΗ	ΝΗ	ΝΗ
208	209	210	(Ν	212	213	214	215	216	217

<		<	<
Μ	M	K	K
Z	CO T o OJ T o 0	-N(CH3)COCH3	<o ro T o o o o o 0 1
κ	K	K	K
K O u	CyBu	CyBu	CyPe
§	§	§	NH
00 CN	O\ T“( CN	o CN CN	r-H <N

Příprava výše uvedených příkladů je dále popsána podrobněji:

Použité zkratky mají následující významy:

NMP : N-methylpyrrolidon

DCM : dichlormethan

THF : tetrahydrofuran

PyBOP : benzotriazol-l-yloxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorofosfát

DMAP : N,N-dimethyl-4-aminopyridin

DMF : dimethylformamid

HPLC : vysokotlaká kapalinová chromatografie

TLC : chromatografie na tenké vrstvě

Příklad 5

a. Cyklopropylamin (6,65g, 0,116M) a N,N-diisopropylethylamin (20,8ml, 0,116M) se přidá k suspenzi 2,6dichlorpurinu (20g, 0.106M) v n-butanolu (200ml). Reakční směs se míchá 2 0 hodin při 60°C. Směs se ochladí a sraženina se izoluje filtrací, promyje n-butanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 6-cyklopropylamino-2-chlorpurin, ES+ (M+l) 209,5, t.t. 249,7°C rozkl.

b. Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlorpurinu (0,535g, 2,5mmol) a 4-morfolinoanilinu (0,683g, 3,8mmol) v NMP (2,5ml) se míchá při 130°C. Jakmile se pevný podíl rozpustí, přidá se N,N-diisopropylethylamin (0,65ml, 3,8mmol) a reakční smšs se míchá 48 hodin při teplotě 130^QC. Směs se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x100ml). Spojené organické podíly se odpaří a odparek se čistí chromátografií na koloně silikagelu (4% methanol:DCM). Produkt se izoluje jako hnědá pevná látka, která se vysuší ve vakuu, ES+ (M+l) 352; t.t. 201,9-203,7°C.

Příklad 6

a. Cyklobutylamin (20g, 0,28M) a N,N-diisopropyl- ethylamine (50,4ml,, 0,28M) se přidá k suspenzi of 2,6dichlořpurinu (48,4g, 0,25M) v n-butanolu (480ml). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 60°C. Směs se ochladí a sraženina se izoluje filtrací, promyje n-butanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 6-cyklobutylamino-2-chlorpurin, ES+ (M-l) 222,5; t.t. 237,8°C rozkl..

b. Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlorpurinu (lOOmg, 0,447mmol), 4-amino-N-methylacetanilidu (220mg, l,34mmol) v NMP (lml) se míchá v atmosféře argonu při teplotě 145°C. Po 7 hodinách se rozpouštědlo odpaří, odparek se suspenduje v methanolu a suspenze ultrasonikuje po dobu 3 minut. Pevný podíl se odfiltruje, promyje studeným methanolem a vysuší ve vakuu, ES- (M-l) 350; t.t. 314-318°C.

Příklad 19

a. Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlorpurinu (5a)(0,209g, Immol) a methyl 4-aminobenzoátu (0,377g, 2,5mmol) v NMP (2ml) se míchá 16 hodin při teplotě 13 0°C. Reakční směs se zředí vodou a přidáním 4N hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 14. Roztok se extrahuje ethylacetátem (4xl00ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se dále čistí chromatografií na koloně silikagelu a získá se bezbarvý olej, ES + (M+l) 325.3.

Příklad 34

a. K míchanému etherickému roztoku N-methylcyklopropylaminu (50ml), se přidá 2,6-dichlorpurin (l,3g, 6,8mmol). Po 15 minutách se přidá n-butanol (3ml) a suspenze se ultrasonikuje při 40°C po dobu 1 hodiny. Přidá se další alikvotní podíl nbutanolu a v ultrasonikaci se pokračuje po dalších 2,5 hodiny, načež se směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje směsí etheru a methanolu a produkt se vysuší ve vakuu při 115°C. Získá se tak 6-Nmethylcyklopropylamino-2-chlorpurin, ES+ (M+l) 223,5; t.t.

234-235°C rozkl..

b. K horkému roztoku 6-N-methylcyklopropylamino-2chlorpurinu (0,2g, 0,89mmol) v NMP (l,7ml), se přidá N-aminoindazol (0,26g, l,96mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7.7ml). Reakční směs se míchá při 107°C, po dobu 20 hodin a pak se dále míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozmělní s methanolem. Pevný podíl se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 100°C. Látka se dále čistí chromatografií na koloně silikagelu a krystaluje se z methanolu, ES + (M+l) 321,3; t.t. 289-292°C.

Příklad 75

a. Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlorpurinu(6a) (5g,

22,35mmol) a anilinu (6,lml, 67mmol) v NMP (25ml) se zahřívá 6 hodin na 150°C, načež se nechá vychladnout. Stáním 16 hodin při teplotě místnosti se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, promyjí dioxanem (50ml) a vysuší. Získá se 6cyklobutylamino-2-anilinopurin; ES+ (M+l) 280,86; t.t. 312314°C.

b. 6-Cyklobutylamino-2-anilinopurin (200mg, 0,631mmol) se opatrně přidá ke kyselině chlorsulfonové (2ml) ._Roztok sa míchá 2' hodiny při 50°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reaKcni směs prikape do směsi ledu a vody (20ml). Sraženina se odfiltruje a promyje studenou vodou (5ml).Získaný pevný podíl, 6-cyklobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purinu se rozpustí v NMP (2ml).

c. K 1M roztoku methylaminu v ethanolu (Iml), se přidá 400μ1 roztoku 6-cyclobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purinu v NMP. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní a odparek se čistí preparativní HPLC, ES+ (M+l) 374.4.

Příklad 79

a. K suspenzi 2,6-dichlorpurinu (2g, 10,6mmol) v n- butanolu (3ml),⁽se přidá ethylamin (2M v THF)(15ml). Roztok se míchá 2,5 hodiny při 84°C, načež se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se míchá další 2 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, promyje se n-butanolem, methanolem a ethylacetátem. Pevný podíl se suší ve vakuu při teplotě 70°C, po dobu 16 hodin a získá se 6-ethylamino-2chlorpurin; ES + (M+l)197,5, 198,2; t.t. 237-239°C.

b. Roztok 6-ethylamino-2-chlorpurinu (200mg, lmmol), a methyl-4-aminobenzoátu (382mg, 2,5mmol) v NMP (0,77ml) se míchá v argonové atmosféře při teplotě 123°C. Po 22 hodinách se rozpouštědlo odpaří, odparek se suspenduje v methanolu a suspenze se ultrasonikuje po dobu 3 minut. Pevný podíl se odfiltruje, promyje studeným methanolem a vysuší ve vakuu, načež se čistí chromatografií na koloně silikagelu. Produkt krystaluje z methanolu a získá se 6-ethylamino-2-(methyl-4aminobenzoát) purin; ES + (M+l) 312,84; t.t. 229-230°C.

o. K suspenzi 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoát)purrnu (0,7g, 2mmol) ve směsi THF/voda (1:1), (55ml), se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (l,ig, 26mmol) ve vodě (17ml). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 55°C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se ultrasonikuje ve vodě. Pevný podíl se odfiltruje, filtrát se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu při 75°C. Získá se produkt ES+ (M+l) 398,71; t.t. 301-303°C rozkl

Příklad 80

K roztoku 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoát)purinu (79c) (50mg, 0,1493mmol) v DME (Iml) , míchanému při 45°C, se přidá DMAP (20mg) a 2M ethylamin v THF (0,5ml). Reakční směs se ochladí na 25°Č a přidá se PyBOP (78mg). Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se suspenduje ve vodě a ultrasonikuje 2 minuty. Reakční směs se okyselí na pH 4 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Produkt se může dále čistit preparativní

TLC a získá se krystalická pevná látka, ES+ (M+l) 325; t.t 2 95°C rozkl..

Příklad 89 ^{Směs 10} suspenze 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purinu v benzenu, připravená v příkladu 94a a ~ ____dimethylamrnu (33% roztok v methanolu) (2ml)se ultrasonikuje

.. P° dobu 4 0 minut a a pak míchá 4 8 hodin při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a ndnarot o<o m a- —---— — —OUOJJCXIUUJ c ve ’ vodě. Voda se dekantuje a olejovitý zbytek se čistí preparátivní HPLC. Produkt krystaluje z horkého metanolu a suší se ve vakuu při 70°C, ES+ (M+l) 325,64; t.t. 262-264°C rozkl..

Příklad 94

a. Suspenze 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoát)-purinu(79c)(150mg, 0,502mmol) v thionylchloridu (12ml) se míchá probublováním argonem při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pak se přidá další podíl thionylchloridu (5ml) a reakce * pokračuje dalších 20 hodin. Odparek, 6-ethylamino-2-(methyl-4aminobenzoylchlorid)purin, se suspenduje v benzenu (2Oml). í» ~· ^K 10ml suspenze 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purinu v benzenu, se přidá isopropanol (l,5ml) a triethylamin (0,2ml). Směs se ultrasonikuje 30 minut a pak míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří X ve vakuu a odparek se zahřeje s vodou. Vzniklá krystalická pevná látka se izoluje filtrací a dále čistí preparátivní HPLC. Získá se bezbarvá pevná látka, ES-(M-l) 340.

Příklad 96

a._Kovový sodík (l,53g, 0,067M) se rozpustí ve směsi cyklobutanolu (8g, O,11M) a bezvodeho THF (20ml), v atmosféře dusíku při teplotě 90°C, během 4 hodin. Směs se pak ochladí na 0°C a přidá se 2,6-dichlorpurin (4,39g, 0,024M). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá ledová__kyselina__o_cJb.ov_á__(_1Ότη1_)__a__voda__(-3Oml_)___Sraženina__se izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se ve formě bezbarvé pevné látky 6-cyklobutylether-2-chlorpurin, ES+ (M+l) 224,74; t.t. 247,6-249,7°C rozkl..

b. K suspenzi 6-cyklobutylether-2-chlorpurinu (0,22g, 0,98mmol) v NMP (2ml), se přidá triflát stříbrný (0,252g, 0,98mmol). Směs se zahřívá na 120°C až se docílí rozpuštění. K tomuto roztoku se přidá 4-amino-N-methyl-acetanilid (0,402g, 2,4mol) a reakční směs se míchá při 120°C, po dobu 16 hodin. Po ochlazení se přidá voda (10ml) a ethylacetát (20ml) . Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem(2 x 3 0ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml) a vysuší se síranem horečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek dále čistí chromatografií na koloně silikagelu, ES+ (M+l) 352,72.

Příklad 131

a. K roztoku ethanethiolu (0,93ml, 12,5mmol) v bezvodém THF (8ml), se přidá hydrid sodný (0,48g, 12,5mmol). Jakmile skončí uvolňování plynu, přidá se 2,6-dichlorpurin (0,945g, 5mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 1,5 hodiny, načež se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se 6-ethanmerkapto-2-chlorpurin, ES+ (M+l) 215,3, 217,2; t.t. 262-263°C.

b. Roztok 6-ethanmerkapto-2-chlorpurinu (107mg, 0,5mmol) a 4-amino-N-methylacetanilidu (246mg, l,5mmol) v NMP (0,5ml), se zahřívá 17 hodin na 140°C. Ochlazená reakční směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem (3x50ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují se, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu a získá se bezbarvý krystalický produkt, ES+ (M+l) 342,76/343,46; t.t. 219-22°C.

Příklad 220

Produkt z příkladu 6 (500mg, 1,42 mmol) se suspenduje ve směsi dichlormethanu (5ml) a vody (5ml). Přidáním vodného 4N hydroxidu sodného se upraví pH vodné fáze na hodnotu 10. Organická fáze se vyleje a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla se získá pevná látka, která se rozmělní v dichlormethanu, přefiltruje a vysuší. Získá se bezbarvá pevná látka, HPLC retenční čas 2,669 min (Hewlett Packard Chemstation at λ = 254nm, Phenomenex Luna C8 50 mm x 0.2 mm kolona, velikost pórů 3μιη, při 50°C; A = citrát-fosfátový pufr pH3; B = acetonitril; gradient 0 až 95% B za 3 minuty při rychlosti 0,7 ml/min.

Ostatní příklady se provedou analogicky podle odpovídajících detailů uvedených v tabulce výše a za použití syntetických metod (A až J) uvedených také v tabulce výše.

Charakteristické hmotově spektrometrická data a body tání sloučenin uvedené výše v příkladech, spolu s detailními údaji o kyselině tvořící sůl, jsou uvedeny v následující tabulce:

No.	Kyselina	ES+/ES-	T.t.°C	No.	Kyselina	ES+/ES-	T.t.°C
1	HC1	MH+307	302-305	2	-	MH+307	315-317
3	-	MH+382	-	4	-	MH+295,4	329-330
5	-	MH+352	201,9-203,7	6	HCI	MH-350	314-318
7	-	MH+321	289-291	8	-	MH+321	322-324
9	-	MH-3 50	231 8=232 5	10	-	MIU-325,6	□00-302
11	HC1	MH+352	198,7-199,8	12	HCI	MH+320,7	380 dec
13	-	MH+327,6	-	14	-	M-H320,5	265-271
15	-	MH+323,2	198-220	16	-	MH+321,3	319-321
			rozkl.
17	-	MH+352.2	305-308	18	-	MH-320.3	248 rozkl.
19	-	MH+325,3	164,5-169,1	20		MH-364	124,3-128,5
21	HC1	MH+335,0	350-355	22	-	MH+321,2	182-185
23	-	MH+396	182-185	24	HCI	MH+307	292-296
25	-	MH+320,7	292-296	26	-	MH+339	105,5-110,3
27	HC1	MH+267,2 M-	253-254	28	HCI	MH+340	303-305
		H265,l
29	-	MH+353	161,9-162,6	30	HCI	MH+353	216,8-219,4
31	HC1	MH+342	287-289	32	HCI	MH+356	302-305
33	HC1	M-H336	316-319	34	-	MH+321,3	289-292
35	-		280-282	36	-	MH+366,2	271-273
37	-	MH+353	161,9-162,6	38	-	MH+353	216,8-219,4
39	HC1	MH+460	297-299	40	-	MH+325,6	314-317
41	-	MH+297,1	-	42	-	M-H307,9	214-216
43	HC1	-	337-339	44	-	MH+327,2	-
45	HC1	MH+346,2	250-300	46	-	MH+396	-
47	-	MH+339,67	225-228	48	HCI	MH+325	280 dec
49		MH+367	193,2-195,0	50	-	MH+394	148-150
51	HC1	MH+310,7	307-310	52	-	MH+339	189,6-192,4
53	HCi	MH+298,8	304-307	54	HCi	MH+357,3	251-252
55	-	MH+324,7	127-130	56	-	MH+353	113,2-115,7
57	HCI	MH+325	284-286	58	HCI	M-H337	290 dec
59	-	M-H406	136,3-138,4	60	HCI	M-H469.4	245-251
61	HCI	MH+325	350 dec	62	-	MH+399,8	-
63	-	MH+403,1	179-183	64	-	MH+464	-
65	HCI	MH+281	-	66	-	M-H379.98	225-230
67	HCI	MH+212,2	294-297	68	-	MH+410,07	253-255
69	HCI	MH+378,8	231-233	70	HCI	MH+340,17	317-321

*	78	·· 4 • · · • · · • · · · · ♦ ·· · ·	·· · • · · ·· *··	• · J ,*
	71	HC1	MH+326,2	318-322	72	-	MH+396,14	240-241
	73	-	MH+312,71	229-230	74	CF3CO2H	MH+360,4	-
	75	CF3CO2H	MH+374,4	-	76	cf3co2h	MH+388,4	-
	77	cf3co2h	MH+430,4	-	78	cf3co2h	MH+418,4	-
	79	-	MH+398,71	301-303	80	-	MH+325	295 rozkl.
	81	-	M-H322	227,6-229,3	82	-	M-H322	228,9-230,2
	83	-	M-H336	214,3-216,7	84	-	7vmr+33o 7 .	OQ1 rr>^Vl
	85	-	MH+3 53,67	307 rozkl.	86	-	MH+353,62	286 rozkl.
	87	-	MH+367,84	295 rozkl.	88	-	MH+377,61	258-261
								rozkl.
___i ..........—..	89	CF3CO2H	MH+325,64	262-264	90	HC1	MH+365,74	295-298
				rozkl.
•	91	-	MH-449	226,7-228,4	92	- ·	MH-309	278,2-280,1
	93	-	MH-323	-	94	CF3CO2H	M-H340	-
	95	-	MH+365.78	243-245	96	-	MH+352,72	-
	97	-	MH+339,68	-	98	-	MH+366,80	-
	99	-	MH+326,80	-	100	-	MH+313,75	-
	101	-	MH+340,51	-	102	-	MH-363	-
	103	-	MH-391	-	104	-	MH-405	-
	105	-	MH-405	-	106	-	MH-463	-
	107	-	MH+387,83	257 rozkl.	108	-	MH+415,64	263 rozkl.
	109		MH+415,69	278 rozkl.	110	-	MH+403,66	242 rozkl.
	111	-	MH+431,79	231 rozkl.	112	-	MH+427,76	255 rozkl.
	113	CF3CO2H	MH+442,69	250 rozkl.	114	-	MH+431,57	240 rozkl.
	115	-	MH+473,67	237 rozkl.	116	-	MH+333,59	267 rozkl.
	117	-	MH+347,53	260 rozkl.	118	-	MH+361,78	231 rozkl.
	119	-	MH+403,72	252 rozkl.	120	-	MH+416,69	246 rozkl.
	121	-	MH+280,86	312-314	122	-	MH+254,69	305-306
	123	-	MH+280,76	304-306	124	-	MH+379,56	212-214
								rozkl.
	125	-	MH-r312,5	>250	126	-	M-i 338,5	243-244
	127	-	MH+368,1	227-229	128	-	MH+341,5	163-165
	129	-	MH-391	-	130	-	MH-337	256,4-257,6
	131	-	MH+342,76/	219-220	132	-	MH-377	- ·
			343,46
	133	-	MH-363	-	134	-	MH-377	-
	135	-	MH+451	-	136	-	MH+465	-
	137	-	MH+330,5	196-199	138	-	MH+354,5	273-274
	139		MH+371,5	138-140	140		MH+344,4	224-226

.-	79 φ.::.:..: :	• · ·’
	141 143 145 147 149 151	ΜΗ+393,7 ΜΗ+414,2 ΜΗ+403,3 ΜΗ+406,3 ΜΗ+445,3 ΜΗ+436,8	327-332 331-334	142 144 146 148 150 152	HC1 MH+373,35 348-351 HC1 MH+343,26 380-388 MH+453,1 MH+460,1 MH+499,1 MH+403,3 179-183
'á»	No. 153 154	Kyselina	Metoda AP+ AP+		M+/M- T.t.°C MH+ 357,5 115-116 ΜΉ+ 312,8__________222-224_____
	155		ES+ A_P+ ES+ ES+ ES+ AP+ AP+ AP+ AP+ ES+ ES+ ES+ ES+ TOF ES+ TOF ES+ TOF ES+ TOF ES+ TOF ES+ TOF ES+ TOF ES+ TOF ES+ TOF ES+ ES+ ES+ ES+ ES+		MH+350 168,4-169,2 MTÍ4- 7ΠΑ nc/i ocz MH+ 408 >300 MH+ 380 248,8-250,9 MH+ 366 244,4-245,2 MH+ 324,4 MH+338,4 MH+ 340,5 MH+ 325,5 MH+422,79 162-165 MH+351,85 MH+365,76 . MH+ 436,88 MH- 368,2 MH- 382,2 MH+ 354,2 MH+ 366,2 MH+ 352,8 MH+340,14 MH+ 326,7 MH+ 326,8 MH+ 347,78 264-267 MH+402,19 242-243 MH+ 389,82 248-250 MH+401,89 250-252 MH+ 408,79 143-144 rozkl.
ί'4 1» i	156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180	cf3cooh cf3cooh cf3cooh cf3cooh cf3cooh
ίΑ __

181	CF3COOH	ES+	MH+436,86	146-148 rozkl.
182	-	TOF ES+	MH+366	-
183	-	TOF ES+	MH+ 354	-
184	- ·	TOF ES+	MH+ 366	-
185	-	TOF ES+	MH+380	-
186	CF3COOH	AP+	MH+ 404,5	267-268
187	-	TOF ES+	MH+ 408	-
188	CF3COOH	AP-	M- 376,4	261-262
		ΓΤ'Ζ-χΤ^ T-'ΛΊ 1	Λ fTT 1 -O C A
idy		ivr bot	1V1O.T
190	CF3COOH	AP+	MH+416,3	245-247
191	-	TOF ES+	MH+382	-
192	CF3COOH	AP+	MH+ 390,3	259-260
193	CF3COOH	ES+	MH+ 376,14	267-268
194	CF3COOH	ES+	MH+ 388,11	249-252
195	-	TOF ES+	MH+ 408,99	-
196	CF3COOH	ES+	MH+ 375,74	245-246
197	CF3COOH	ES+	MH+ 352,78	-
198	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 283,11	>280
199	-	TOF ES+	MH+341,22	-
200	-	TOF ES+	MH+ 337,17	-
201	-	TOF ES+	MH+ 339,16	-
202	-	TOF ES+	MH+351,19	-
203	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 339,12	-
204	CF3COOH	TOFES+	MH+418,11	-
205	-	TOF ES+	MH+36,.15	-
206	‘ -	TOF ES+	MH+ 338,07	·- ·
207	-	TOF ES+	MH+ 380,19	-
208	-	TOF ES+	MH+ 368,18	-
209	-	AP+	MH+ 364,5	-
210	CF3COOH	TOF ES+	MH+481,03	242-243
211	CF3COOH	ES+	MH+ 366,9	258-259
212	CF3COOH	ES+	MH+378	>285
213	CF3COOH	ES+	MH+ 363,8	-
214	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 354,8	103,5-105,8
215	CF3COOH	-	-	129,3-131,4

216	HC1	ES+	MH+ 349,9	280-283
217	-	-
218	-	-
219	CF3COOH	ES+	MH+ 392,93	184-186 rozkl.
220	-
221	-	TOF ES+	MH+ 479,22

Claims (12)

1. Sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo arylalkylová skupina, které případně mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo jestliže X je skupina NR^S, může R1 být alternativně heterocyklická skupina nebo skupina obecného vzorce II

(II) ve kterých R², R³, R⁴, R^s, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkýlové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, skupiny -SO₂N (R¹¹) R¹², skupiny -alkylen-SO₂N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové skupině nebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R , R³ a R^{4 *}, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž ieden nebo dva nehn t-·?--; -----: - .

~______ -·-· ----- ~^w...y yrcuaLdvuji neueroacom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

R je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R⁹ a R dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy, kde jeden nebo dva heteroatomy ...jsou vybrány -ze -skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry,

R je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry, a

R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny, s výjimkou 2 -(p-n-butylanilino)-6-methoxypurinu, 2-(p-n-butylanilino)-6-(methylthio)purinu, 2,6-di(fenylamino)purinu,

2,6-di-(p-tolylamino)purinu, amino)purinu.

a 2-(p-tolylamino)-6-(fenyl2. Sloučeniny podle nároku

1, obecného vzorce III

HN

R²

N (III) ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

R¹ má význam definovaný v nároku 1 a jestliže je skupinou obecného vzorce II, má tato význam obecného vzorce IV a R², R³, R⁴, R⁶, R⁷

3. Sloučeniny

a R⁸ mají význam podle nároku 1 (IV) uvedený v nároku 1.

nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo atomy uhlíku, cykloalkylová cykloalkylová

III, ve kterých R¹ je alkylová skupina s 1 až 10 alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, benzoskupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové časti, nebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylove části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové. části, nebo R¹ je heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 atomy a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu, který je případně substituován na dusíkovém atomu v kruhu alkylo_vou skupinou s 1 až 4. atomy, uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomv uhlíku, alk-vllcarhnnvi^,, ·____ _ „ .

----wiu. oAupmuu s i az 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

R¹ je skupina obecného vzorce II nebo obecného vzorce IV respektive, ve kterých jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylova skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až -4 atomy uhlíku nebo (ii)· druhý ze substituentů R⁶, R⁷ and R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 az 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, skupiny -N(R⁹,)R¹⁰. -SO-N ÍR¹¹! R¹² _Qk”-^a až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupina - CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ _a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, jeden ze substituentů R², R³ a R^{4 s * * *} je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová

2________skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, v .· alkoxylové části, -karboxyalkylová skupina s 1 až ~ 10 atomy uhlíku v alkvlnvp .Qť Ί hl Irrh-v-í/l·· a r*l 1 _____J___

.... · - -------t — V d í=>J^U.p_l_ílčl S 1 ’ až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, skupiny

-N(R⁹)R¹⁰, -SO2N(R¹¹) R¹², skupina -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu _s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, ........... ....

R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomu uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy *· uhlíku nebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až

10 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, aIkoxyalkýlová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové časti a alkylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 Z5 f· Γ>ΤΥΠ T uhlí !.-> ·. »-r —. 1 1___Ί___z v ' . .

mií__— v dx^yiove časti,__nebo alkoxykarbonyJLalkylováskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R A r~--'y y .

j sou atomy kruhu nebo až 4 atomy uhlíku.

.«cm uuoiMj, Ke Kueremu připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 v kruhu a která obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, a R a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1

4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo-III, ve kterých - ---.........- · -- - -X je skupina NR^{* 5},

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkvlové čá^t-í .n...·,___' ~ ---—---— i j_a. j-ivy J.VJ Vd skupina s 3 až

5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové časti, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové části nebo, R¹ je heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu a který je případně substituovaný na atomu dusíku v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹ je skupina obecného vzorce IV, kde jeden ze substituentů R% r⁷ a _Re _{je a}tom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhv· a t-řot-í ------„e .

_______ · ^^ouxcuencu κ , K' a R“ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s Ί až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skuoinv s 1 a? λ ,,ι,ι -.v.

- - L4.11XXJYU liejJO (ii) druhý ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, skupina -SO^R¹¹)^² nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ _jsou připojeny _{na sousedn£ atomy} uhlíku uvedeného benzenového kruhu a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku tvoří karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, pncemž jeden nebo oba jsou atomy dusíku, jeden ze substituentů R², . R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až .4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a r⁴ jSOu na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ j_e atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxvlová «knm’n=> _

-I. v „ ---Aawunylova skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, skupina -N(R⁹)R¹⁰, skupina -SO2N (R¹¹) R¹², skupina -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹², skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu a tvoří tak dohromady s uvedenými sousedními atomy uhlíku heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, > ^r5 J^e atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, * TD 9 -4 ~ _ 4- „„ ____3.Ί___ ___1__ -ITT ______________J^c vuuiku new aiKyiova SKupma s 1 až 4 atomy - uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sknnina -mp¹⁵ trie p¹⁵ ____~ , _ ----------- «χηγχννα οΑΟψιιΐά J_ čl Z •i

4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku, aIkoxyalkýlová skupina 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylova skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atomy , uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu včetně'nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy ^ř uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, V aIkoxyalkýlová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkvlové čáfft Ί Va rbinviro 1 rl — -1 - — Λ — J___...

--· ------, — vu OAUjJXlld o X dZ ‘i dLOniy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a která obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v kruhu včetně nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, a R a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 az 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo III, ve kterých X je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s .3 až 5 atomy uhlí kil 3 adan <=> .-<> ,--l , K , K a K- je atom vodíku, a buď____ (i) druhý ze......substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a p^{4 s *} karbonylová skupina s 1 až nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, ve *Ί #=> vKovu rl ,-,1..---_·___ ~ bKLipuid/ aiKOxy4 atomy uhlíku v alkoxylové části které R a R dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu včetně dvou atomů dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, nebo (ii) druhý a třetí ze substituentů R²,

R a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uvedeného benzenového kruhu a spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 -nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku.

6. Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo III, ve kterých

X je atom síry, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dva ze substituent·,’ p² p³ _o d⁴ _______ ~ jouu CIL umy VOO1KU a třetí ze substituentů R², R³ _a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, kde R^ls je alkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ tvoří dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, včetně jednoho nebo dvou atomů dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu.

7. Sloučeniny obecného vzorce III

ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, ve kterém (i) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R jsou atomy vodíku a R³ je skupina -NHCOOC (CH₃) ₃, nebo (ii) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R jsou atomy vodíku a R je morfolinová skupina, nebo (iii) X je skupina NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R jsou atomy vodíku a R³ je 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, nebo (iv) X je skupina NH, R¹ cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, nebo (v) X je skupina NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)₂, nebo (vi) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R jsou atomy vodíku a R je 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, nebo (vii) X je skupina NH, R¹ je terč.-butylová skupina, R² je atom vodíku a R³ a R⁴ dohromady tvoří skupinu -CH₂-O-CO-, nebo (viii) X je atom kyslíku, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku, (ix) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-methyl-l-piperazinylová skupina, nebo (x) X je skupina NH, R¹ je terč.-butylová skupina, R² a π o /^ί i n h /-Nmvr τ’ 1/-1 ί ϋ $ ~ΐ . ΆΤ / /~<τ Τ \ /“'ί/'-χ/'Τττ „ — χν J V ocaxjiu. Ο. IV J VZ ΟΛ,ιψχιια “IV \ , lldJLJ (xi) X je skupina NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N(CH₂CH₃)COCH₃, nebo (xii) X is skupina NH, R¹ is cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₂CH₃.

8. Sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, ve kterém

X je atom kyslíku nebo atom soli nebo skupina NR⁵,

R1 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo arylalkylová skupina, které případně mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, nebo jestliže X je skupina NR⁵, R¹ může být alternativně heterocyklická skupina nebo skupina obecného vzorce II

-------------------------'----------------------------------(II)--------—-------------R , R , R , R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy _t vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, skupiny -SO2N (R¹¹) R¹², skupiny -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupiny -CON (R¹³) R¹⁴, nebo jestliže dva ze substituentu R , R a ,R⁴ nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu, tvoří dohromady s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden, dva nebo tři jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

C R⁵ j^e atom vodíku nebo alkylová skupina, ^r9 J^e atom vodíku, nebo alkylová skupina a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina -COR¹⁵, kde R^1S je , alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

R^{* 11} je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatorny vyhrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a

P¹³ a P¹⁴ -íoon ___X---· _1 _

- nu ne z, ct v j. ti acomy voaiKu něho alkylové skupiny pro použití jako léčivý přípravek.

9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 spolu s farmaceuticky pouzitelym ředidlem nebo nosičem.

10. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu léků pro léčení stávů zprostředkovávaných syk kinázou.

11. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu léčiv pro lečem zanetlivych nebo obstrukčních nemocí dýchacích cest.

12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

(V) se sloučeninou obecného vzorce VI

NH_n i <

’ (VI) ve kterých X, R , R , R³ a R⁴ mají význam definovaný výše a Y je odstupující skupina, s výhodou atom halogenu, jako je atom bromu, atom jodu nebo zejména atom chloru, volná funkční skupina ve sloučeninách vzorců V a VI, kromě těch, které se zúčastní reakce jsou v případě potřeby chráněné odštěpitelnou chránící skupinou, nebo (B) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ........^r2'_ ^r3 nebo R⁴.....je karboxylová skupina......nebo karboxyalkylováskupina, se štěpí odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R², R³ nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo _r alkoxykarbonylalkylová skupina respektive, nebo (C) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém t 2 3 4

R , R nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbo⁴ nylalkylová skupina se vhodným způsobem esterifikuie odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina nebo karboxyalkylová skupina, nebo (D) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -SO₂N (R¹¹) R¹², jak bylo definováno výše, se vhodným způsobem vnese aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII,

(VII).

ve kterém R¹ má význam definovaný výše R²a, R\ a R⁴, maní význam definovaný výše pro R², R³ a R⁴, stou výjimkou, že alespoň jeden z těchto substituentů je skupina vzorce -S02Hal, kde Hal atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, nebo (E) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -CON (R¹³) R¹⁴, jak bylo definováno dříve, se vhodným způsobem zavede aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina,......a . ______________________ _____ _____________________________ případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě a izoluje se vznikla sloučenina ve volné formě nebo ve formě soli.