CZ2002302A3 - 2-Pyrazolin-5-ony - Google Patents

2-Pyrazolin-5-ony Download PDF

Info

Publication number
CZ2002302A3
CZ2002302A3 CZ2002302A CZ2002302A CZ2002302A3 CZ 2002302 A3 CZ2002302 A3 CZ 2002302A3 CZ 2002302 A CZ2002302 A CZ 2002302A CZ 2002302 A CZ2002302 A CZ 2002302A CZ 2002302 A3 CZ2002302 A3 CZ 2002302A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylene
pyrazolin
pyrrol
methyl
pyrazinyl
Prior art date
Application number
CZ2002302A
Other languages
English (en)
Inventor
Marina M. Moset
Jose Maria Castellano Berlanga
Isabel F. Fernandez
David J. Calderwood
Paul Rafferty
Lee Arnold
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ2002302A3 publication Critical patent/CZ2002302A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předloženy vynález se týká určitých 2-pyrazolin-5-onů, které jsou inhibitory proteinkinas, zejména tyrosinkinas a serin/threoninkinas, přičemž některé z uvedených sloučenin jsou nové sloučeniny, dále se předložený vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto pyrazolinony a způsobů přípravy těchto pyrazolinonů.
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno alespoň 400 enzymů jako proteinkinasy. Tyto enzymy katalyzují fosforylaci cílových proteinových substrátů. Fosforylace obvykle zahrnuje reakci, při níž dochází k přenosu fosfátové skupiny z ATP na proteinový substrát. Specifická struktura v cílovém substrátu, na kterou je fosfátová skupina přenášena, je tyrosinový, serinový nebo threoninový zbytek. Poněvadž tyto aminokyselinové zbytky jsou cílové struktury pro přenos fosforylu, jsou tyto proteinkinasové enzymy běžně označovány jako tyrosinkinasy nebo serin/threoninkinasy.
/V
Fosforylační reakce a protipůsobící fosfatasové reakce na tyrosinových, seri novým threoninových zbytcích se účastní nespočetného množství buněčných procesů, které jsou základem odpovědí na různé intracelulámí signály (typicky zprostředkované buněčnými receptorv), regulaci buněčných funkcí a aktivaci nebo deaktivaci buněčných procesů. Kaskáda proteinkinas často participuje na intracelulámí signální transdukci a tyto enzymy jsou důležité pro realizaci těchto buněčných procesů. Díky jejich všudypřítomnosti, mohou být proteinkinas} integrální součástí plazmatické membrány nebo cytoplazmatických enzymů nebo mohou být lokalizovány v jádře, velmi často jako komponenty enzymových komplexů. V mnoha případech jsou tyto proteinkinasy nezbytnými prvky enzymu a strukturální/proteinových komplexů, které determinují, kdy a kde se budou v buňce odehrávat buněčné procesy.
Proteinové tyrosinkinasy
Proteinové tyrosin kinasv (PTK) jsou enzymy, které katalyzují fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v buněčných proteinech. Posttranslační modifikace těchto substrátox ých proteinu, často enzymu samotných, působí jako molekulární spínač • ·· ·· ···· · · ·· • · · · ·· · ···· • ····· · ··· · · • · ···· ··· ··· ·· · · · · · · ···· regulující buněčnou proliferaci, aktivaci nebo diferenciaci (k recenzi viz Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391). Aberantní nebo přebytečná aktivita PTK byla pozorována u mnoha onemocnění zahrnujících benigní a maligní proliferační poruchy, jakož i onemocnění vyplývajících z nepřiměřené aktivace imunitního systému (např. autoimunní poruchy), rejekce aloimplantátu a onemocnění štěpu proti hostiteli. Navíc endotheliální buněčně specifické receptory PTK, např. KDR a Tie-2, zprostředkovávají angiogenní procesy, a tím se podílejí na podpoře progrese rakoviny a jiných onemocnění týkajících se nepřiměřené vaskularizace (např. diabetické retinopatie, choroidální neovaskularizace v důsledku degenerace makuly související s věkem, psoriázy, artritidy, retinopatie nedonošených, dětských hemangiomů).
Tyrosinkinasy mohou být receptorového typu (mající extracelulámí, transmembránové a intracelulámí domény) nebo nereceptorového typu (jsou zcela intracelulámí).
Receptorové tyrosinkinasy (RTK)
RTK zahrnují velkou rodinu transmembránových receptorů s rozdílnými biologickými aktivitami. Do současné doby bylo identifikováno nejméně devatenáct (19) rozdílných podskupin RTK. Rodina receptorových tyrosinkinas (RTK) zahrnuje receptory, které jsou rozhodující pro růst a diferenciaci různých buněčných typů (Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). Vnitřní funkce RTK je aktivována po vazbě ligandu, což má za následek fosforylaci receptorů a mnohačetných buněčných substrátů a následně různé buněčné odpovědi (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Tím je signální transdukce zprostředkovaná receptorovými tyrosinkinasami iniciována extracelulámí interakcí se specifickým růstovým faktorem (ligand), typicky následovaná dimerizací receptorů, stimulací intrinstické aktivity proteinové tyrosinkinasy a transfosforylace receptorů. Tím jsou vytvořena vazebná místa pro molekuly intracelulámí signální transdukce a vedou k tvorbě komplexů se spektrem cytoplazmatických signalizačních molekul, které podporují příslušnou buněčnou odpověď (např. buněčné dělení, diferenciaci, metabolické účinky, změny v extracelulámím mikroprostředí) viz Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:120.
Proteiny s SH2 (src homologie-2) nebo s doménami pro vazbu fosfotyrosinu (PTB) vážou aktivované receptorové tyrosinkinasy a jejich substráty s vysokou afinitou, čímž šíří signály do buněk. Obě domény rozeznají fosfotyrosin. (Fantl et al., 1992, Cell 69: 413• · · · • · · ·
423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778; and Koch et al., 1991, Science 252: 668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1 (2), 227-234; Cowbum, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7 (6), 835-838). Bylo identifikováno několik intracelulámích substrátových proteinů, které se asociují s receptorovými tyrosinkinasami (RTK). Mohou být rozděleny do dvou hlavních skupin: (1) substráty, které mají katalytickou doménu; a (2) substráty, které tuto doménu nemají, ale slouží jako adaptéry a asociují se s katalyticky aktivními molekulami (Syngyang et al., 1993, Cell 72:767-778). Specificita interakcí mezi receptory nebo proteiny a SH2 nebo PTB doménami jejich substrátů je determinována aminokyselinovými zbytky bezprostředně obklopujícími fosforylovaný tyrosinový zbytek. Například rozdíly ve vazebných afinitách mezi SH2 doménami a aminokyselinovými sekvencemi obklopujícími fosfotyrosinové zbytky na vlastních receptorech korelují s pozorovanými rozdíly v jejich substrátových fosforylačních profilech (Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778). Pozorování poukazují na to, že funkce každé receptorové tyrosinkinasy není determinována pouze svým modelem exprese a dostupností ligandu, ale také soustavou downstreamových dráh signální transdukce, které jsou aktivovány vlastním receptorem, jakož i časováním a dobou této stimulace. Tudíž fosforylace poskytuje důležitý regulační krok, který determinuje selektivitu signalizačních drah doplněných specifickými receptory růstového faktoru, jakož i receptory faktoru diferenciace.
Předpokládá se, že několik receptorů tyrosinkinasy, např. FGFR-1, PDGFR a c-Met, a růstové faktory, které se na ně vážou, hrají určitou roli při angiogenezi, ačkoliv některé mohou podněcovat angiogenezi nepřímo (Mustonen and Alitalo, J. Cell. Biol. 129:895-898, 1995). Jedna taková receptorová tyrosinkinasa, známá jako „fetální jatemí kinasa 1“ (FLK-1), je členem typu III podtřídy RTK. Jiné označení pro lidskou FLK-1 je „receptor kinasy obsahující inzertovanou doménu“ (KDR) (Terman et al., Oncogene 6:1677-83, 1991). Další označení pro FLK-l/KDR je „receptor 2 růstového faktoru vaskulámí endotheliální buňky“ (VEGFR-2), poněvadž váže VEGF s vysokou afinitou. Myší verze FLK-1/VEGFR-2 byla také nazývána NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):1115, 1993). DNA kódující myší, krysí a lidskou FLK-1 byly izolovány a byl publikován nukleotid a kódující aminokyselinové sekvence (Matthews et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88: 9026-30, 1991; Terman et al., 1991, supra; Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-86,1992; Sarzani et al., supra', and Millauer et al., Cell 72: 835846, 1993). Mnoho studií, např. publikovaná Millauerem et al., supra, předpokládá, že • · · ·» · · · » · • · · · · · ··· ·· · · ·· ·· ····
VEGF a FLK-l/KDR/VEGFR-2 jsou ligand-receptorový pár, který hraje důležitou roli při proliferaci vaskulámích endotheliálních buněk a tvorbě a růstu krevních cév, označované jako vaskulogeneze, respektive angiogeneze.
Další typ III podskupiny RTK označené „tyrosinkinasa-1 podobná fms (fms-like tyrosine kinase-1)“ (Flt-1) je příbuzná FLK-l/KDR (DeVries et al. Science 255; 989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990). Jiné označení pro Flt-1 je „receptor 1 růstového faktoru vaskulámí endotheliální buňky“ (VEGFR-1). Dosud bylo zjištěno, že členové podrodin FLK-l/KDR/VEGFR-2 a Flt-l/VEGFR-2 se primárně exprimují na endotheliální buňkách. Členové těchto podskupin jsou specificky stimulovány členy rodiny ligandů růstového faktoru vaskulámích endotheliálních buněk (VEGF) (Klagsbum and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Růstový faktor vaskulámí endotheliální buňky (VEGF) se váže na Fit-1 s vyšší afinitou než na FLKl/KDR a je mitogenní vzhledem k vaskulámím endotheliálním buňkám (Terman et al., 1992, supra·, Mustonen et al. supra·, DeVries et al., supra). Předpokládá se, že Flt-1 je podstatným faktorem při endotheliální organizaci během vaskulámího vývoje. Exprese Flt1 souvisí s brzkým vaskulámím vývojem u myších embryí a s neovaskularizací během hojení ran (Mustonen and Alitalo, supra). Exprese Flt-1 u dospělých orgánů, např. glomerulitidě ledvin, předpokládá další funkci tohoto receptorů, která nesouvisí s buněčným růstem (Mustonen and Alitalo, supra).
Jak je uvedeno výše, poslední důkazy předpokládají, že VEGF hraje roli při stimulaci normální i patologické angiogeneze (Jakeman et al., Endocrinology 133: 848859, 1993; Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36 : 139-155,1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18 (1); 4-25,1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg and Ε. M. Rosen), 209-232,1997). Navíc byla VEGF zahrnuta do kontroly a zvýšení vaskulámí permeability (Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg and Ε. M. Rosen), 233-269, 997).
Byly publikovány různé formy VEGF vyplývající z alternativního sestřihu mRNA, včetně čtyřech druhů popsaných Ferrarem et al. (J. Cell. Biochem. 47: 211-218,1991). Ferrarem et al., supra, byly identifikovány jak sefcretované i převážně s buňkou spojené druhy VEGF, a zjistilo se, že protein existuje ve formě dimerů spojených disulfidovou vazbou.
Bylo identifikováno několik příbuzných homologů VEGF. Nicméně jejich úloha v normálních fyziologických procesech a onemocněních nebyla ještě vysvětlena. Navíc členové rodiny VEGF jsou často koexprimovány s VEGF v mnoha tkáních a obecně jsou schopné tvorby heterodimerů s VEGF. Tato vlastnost pravděpodobně obměňuje specifítu receptoru a biologické účinky heterodimerů a dále komplikuje objasnění jejich specifických funkcí, což je uvedeno níže (Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 a odkazy citované v předloženém vynálezu).
Růstový faktor placenty (P1GF) má aminokyselinovou sekvenci, který vykazuje signifikantní shodnost se sekvencí VEGF (Park et al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8:925-31, 1993). Stejně jako v případě VEGF, vyplývají rozdílné druhy P1GF z alternativního sestřihu mRNA a protein existuje v dimemí formě (Park et al., supra). P1GF-1 a P1GF-2 se vážou na Flt-1 s vysokou afinitou a P1GF-2 se také silně váže na neuropilin-1 (Migdal et al., J. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278), ale žádný se neváže na FLK-l/KDR (Park et al., supra). Bylo publikováno, že PÍGF potenciuje jak vaskulámí permeabilitu, tak i mitogenní účinek VEGF na endotheliální buňky za předpokladu, že VEGF je přítomen v nízkých koncentracích (údajně díky tvorbě heterodimerů) (Park et al., supra).
VEGF-B je produkován ve formě dvou izoforem (o 167 a 185 zbytcích), o kterých se předpokládá, že se také vážou na Flt-l/VEGFR-1. VEGF-B může také hrát určitou roli při regulaci degradace extracelulámí matrix, buněčné adhezi a migraci přes modulaci exprese a aktivity plasminogenního aktivátoru urokinasového typu a inhibitoru 1 plasminogenního aktivátoru (Pepper et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95(20):11709-11714).
VEGF-C byl původně klonován jako ligand pro VEGFR-3/FU-4, který je primárně exprimován lymfatickými endotheliálnimi buňkami. Ve své plně upravené formě může také VEGF-C vázat KDR/VEGFF-2 a stimulovat proliferaci a migraci endotheliálních buněk in vitro a agniogenezi u in vivo modelů (Lymboussaki et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2):395-403; Witzenbichler et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394). Transgenní přeexprimace VEGF-C způsobuje proliferaci a rozšíření pouze lymfatických cév, zatímco krevní cévy zůstáv ají nedotčeny. Na rozdíl od VEGF není exprese VEGF-C indukována hypoxií (Ristimaki et al, J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418).
Poslední z objevených je VEGF-D, který je strukturně velmi podobný VEGF-C.
Bylo publikováno, že VEGF-D se váže a aktivuje alespoň dva VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 a β
··· · · ·· ·· · · ····
KDR/VEGFR-2. Byl původně klonován jako c-fos indukovatelný mitogen pro fibroblasty a je prominentně exprimován v mezenchymálních buňkách plic a kůže (Achen et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(2), 548-553 a odkazy v předloženém vynálezu.
Pokud jde o VEGF, byl uplatňován nárok na VEGF-C a VEGF-D v tom smyslu, že indukují přírůstky ve vaskulámí permeabilitě in vivo při Milesových testech za předpokladu, že jsou injektovány do kutánní tkáně (PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al., supra). Fyziologická úloha a důležitost těchto ligandů při modulaci vaskulámí hyperpermeability a endotheliálních odpovědí v tkáních, kde jsou exprimovány, zůstává neobjasněna.
Nedávno byly publikovány virově kódovaný, nový typ vaskulámího endotheliálního růstového faktoru, VEGF-E (NZ-7 VEGF), který přednostně utilizuje receptor pro KDF/Flk-1 a má silnou mitotickou aktivitu bez domény pro vazbu heparinu (Meyer et al., EMBO J. (1999), 18(2), 363-374; Ogawa et al., J. Biol. Chem. (1998), 273 (47), 31273-31282). Sekvence VEGF-E mají asi 25% shodnost se savčím VEGF a jsou kódovány parapoxvirusem Orf virus (OV). Tento parapoxvirus, který působí u ovcí a koz a příležitostně u lidí, způsobuje lézi s angiogenezí. VEGF-E je dimer o hmotn. zhruba 20 kDa s nebazickou doménou a také nemá afinitu pro heparin, ale má charakteristický motiv cysteinové smyčky nacházející ve všech savčích VEGF. Bylo také překvapivě zjištěno, že je účinný a bioaktivní jako izoforma VEGF-A, VEGF165, schopná vázat heparin. To znamená, že oba faktory stimulují uvolnění tkáňového faktoru (TF), proliferaci, chemotaxi a růst kultivovaných vaskulárních endotheliálních buněk in vitro a angiogenezí in vivo. Podobně jako VEGF165, tak i VEGF-E se s vysokou afinitou váže na receptor-2 VEGF (KDR), což vede k autofosforylaci receptoru a dvoj fázový vzrůst volné intracelulární koncentrace Ca2+, přičemž na rozdíl od VEGF165 se VEGF-E nevázal na receptor-1 VEGF (Flt-1)
Na základě zjištěných skutečností o dalších homolozích VEGF a VEGFR a předešlých případech pro ligandy a heterodimerizace receptoru, může působení takových homologů VEGF zahrnovat tvorbu ligandových heterodimerů VEGF a/nebo heterodimerizaci receptorů nebo vazbu na dosud nezjištěné VEGFR (Witzenbichler et al., supra). V současných publikacích je také vysloven předpoklad, že neuropilin-1 (Migdal et al., supra) nebo VEGFR-3/Flt-4 (Witzenbichler et al., supra) nebo jiné receptory než KDR/VEGFR-2 se mohou účastnit indukce vaskulámí permeability (Stacker S. A., Vítali A., Domagala T., Nice E. a Wilks A. F., „Angiogenesis and Cancer“ Conference, Amer.
Ί • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · ·*··
Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 4O:S118-120 (1997)). Až dosud nebyl předložen přímý důkaz o podstatné roli KDR při vaskulámí hyperpermeabilitě zprostředkované VEGF.
Nereceptorové tyrosinkinasy
Nereceptorové tyrosinkinasy představují soubor buněčných enzymů, které nemají extracelulámí a transmembránové sekvence. Do současnosti bylo identifikováno více než dvacetčtyři jednotlivých nereceptorových tyrosinkinas obsahujících jedenáct (11) podrodin (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack a LIMK). Podrodina Src nereceptorových tyrosinkinas je složena z největšího množství PTK a zahrnuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hek, Fgr a Yrk. Podrodina enzymů Src souvisí s onkogenezí a imunitními odpověďmi. Podrobnější diskuse nad problematikou nereceptorových tyrosinkinas je uvedena v Bolen, 1993, Oncogene 8:2025-2031, zde je uvedeno jako odkaz.
Bylo zjištěno, že mnoho tyrosinkinas ať RTK, či nereceptorových tyrosinkinas se účastní buněčných signálních drah v mnoha patogenních stavů, včetně rakoviny, psoriázy a dalších hyperproliferačních poruch nebo hyperimunitních odpovědí.
Vývoj sloučenin za účelem modulace PTK
Vzhledem k předpokládané důležité roli, kterou hrají PTK při kontrole, regulaci a modulaci buněčné proliferace, onemocnění a poruch spojených s abnormální buněčnou proliferaci, bylo učiněno mnoho pokusů identifikovat „inhibitory“ receptorových a nereceptorových tyrosinkinasy různými možnými způsoby, včetně použití mutantních ligandů (U. S. Application No. 4,966,849), rozpustních receptorů a protilátek (Application No. WO 94/10202: Kendall & Thomas, 1994, Proč. Nati. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nátuře 362: 841-844), ligandů RNA (Jellinek, et al., Biochemistry 33: 10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199: 5662; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) a inhibitorů tyrosinkinasy (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; U. S. Patent No. 5,330,992 Mariani, et al., 1994, Proč. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268).
Nedávno byly učiněny pokusy identifikovat malé molekuly, které působí jako inhibitory tyrosinkinasy. Například bismonocyklické, bicyklické nebo heterocyklické arylové sloučeniny (PCT WO 92/20642) a deriváty vinylen-azaindolu (PCT WO 94/14808) byly obecně popsány jako inhibitory tyrosinkinasy. Styrylové sloučeniny (U. S. Patent No. 5,217,999), pyridylové sloučeniny substituované styrylem (U. S. Patent No. 5,302,606), určité deriváty chinazolinu (EP Application No. 0 566 266 Al; Expert Opin.
Ther. Pat. (1998), 8 (4): 475-478), selenoindoly a selenidy (PCT WO 94/03427), tricyklické polyhydroxylové sloučeniny (PCT WO 92/21660) a sloučeniny benzylfosfonové kyseliny (PCT WO 91/15495) byly popsány jako inhibitory tyrosinkinasy při ošetření rakoviny. Anilinocinnoliny (PCT WO97/34876) and deriváty chinazolinu (PCT W097/22596; PCT WO97/42187) byly popsány jako inhibitory angiogeneze a vaskulámí permeability.
Navíc byly učiněny pokusy identifikovat malé molekuly, které působí jako inhibitory serin/threoninkinasy. Například sloučeniny bis(indolylmaleimidu) byly popsány jako inhibitory zejména izoformy PKC serin/threoninkinasy, jejichž signální transdukční funkce je spojena se změnou vaskulámí permeability při onemocněních spojených s VEGF (PCT W097/40830; PCT WO97/40831).
Inhibitory Plk-1 kinasy
Plk-1 je senn/threoninkinasa, která je důležitým regulátorem progrese buněčného cyklu. Hraje rozhodující roli při sestavení a dynamické funkci mitotického vřeténka. Ukázalo se také, že Plk-1 a příbuzné kinasy jsou úzce spjaty s aktivací a inaktivací dalších regulátorů buněčného cyklu, např. cyklin-dependentních kinas. Vysoké hladiny exprese Plk-1 jsou spojeny s aktivitami buněčné proliferace. Byly také zjištěny při maligních nádorech různého původu. Předpokládá se, že inhibitory Plk-1 blokují rakovinovou proliferaci buněk přerušením procesů zahrnujících mitotická vřeténka a nepřiměřeně aktivované cyklin-dependentní kinasy.
Inhibitory Cdc2/cyklin B kinasy (Cdc2 je někdy označována jako cdkl)
Cdc2/cyklin B je další enzym, serin/threoninkinasa, který patří do rodiny cyklindependentních kinas (cdks). Tyto enzymy se účastní rozhodujícího přenosu mezi různými fázemi progrese buněčného cyklu. Předpokládá se, že nekontrolovatelná buněčná proliferace, která je charakteristickým znakem rakoviny, je závislá na zvýšených aktivitách cdk v těchto buňkách. Inhibice zvýšených aktivit cdk v rakovinových buňkách inhibitory cdc2/cyklin B kinasy by mohla potlačit proliferaci a obnovit normální kontrolu progrese buněčného cyklu.
Proto je důležitá identifikace účinných malých sloučenin, které specificky inhibují signální transdukci a buněčnou proliferaci modulací aktivity receptorových a nereceptorových hrosmkinas a serin/threoninkinas, a tím regulují a modulují abnormální nebo nepřiměřenou buněčnou proliferaci, diferenciaci nebo metabolismus. Zejména určení způsobů a sloučenin, které specificky inhibují funkci tyrosinkinasy, která je nezbytná pro
angiogenní procesy nebo tvorbu vaskulámí hyperpermeability vedoucí k edému, ascites, efúzi, exsudátům a makromolekulámímu extravazátu a depozici matrix, jakož i souvisejícím poruchám, by mohlo být velice prospěšné.
Podstata vynálezu
jejich fyziologicky přijatelné soli, ve kterých substituent R je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická, aromatická, heterocyklická nebo aralkylová skupina a substituent R je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo arylová skupina. Substituent R je atom vodíku nebo -A-Z, kde A je (CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-; a Z je atom vodíku, nižší alkylová a aralkylová skupina, trihalogenmethyl, R3CO-, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající se z C3-C6cykloalkanu, benzenu, pyrrolu, izoxazolu, izothiazolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, thiofenu, imidazolu, furanu. benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, tnazinu a jejich použitelných A-oxidů, které mohou být případně substituovány jedním nebo více halogeny, nižší alkylovou skupinou, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylem, nitro skupinou, arylovou skupinou, -CN, -C(O)NR4R5 nebo -NR4R'\ Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované nebo nesubstituovaná: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkriové skupiny, aromatické skupiny, (Cb-Ccjcykloalkylové skupiny, beterocyklické skupin), aralkylové skupiny, (C,-Cft)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny. Substituenty R4 a R? v každém případě jsou každý nezávisle atom vodíku nebojsou vybrány ze skupiny sestávající se z substituované nebo nesubstituované; nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ch-Cjcykloalkylové skupiny, hcterocvklické skupiny, aralkylové skupiny, (C.3-C(,)cykloalkyl-alkylo\ é skupiny a hctcrocyklyl-alk\lově skupiny; případně substituenty R4 a R spolu s atomem dusíku, kc • ·· «· ···* ·· ·· • · · · * · · ···· • ····· · · · · · · • · ···· ··· ··· ·· · · ·· · · ···· kterému jsou připojeny, představují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-yl, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, případně každá je substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižšíalkoxy-nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-Ců)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; číselný index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.
Vhodné substituenty pro skupinu R zahrnují halogeny, nižší alkylové skupiny, R3O-, hydroxyskupinu, HOC(O)-, R3OC(O)-, R3OC(O)R6-, R3OR6-, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, nitroskupinu, -C(O)NR4R5, -NR4R5, R3CO-, -(CH2)n-R7, -C(O)(CH2)nR7, -C(O)NR4(CH2)nR7, -C(O)(CH2)n-R7, -C(O)-(CH2)n-C(O)-R7,
-C(O)O(CH2)nR7, -OC(O)(CH2)nR7, -NR4C(O)(CH2)nR7, -R6NR4R5, -R6N(R4)-R6-R7, -R6C(O)O(CH2)nR , -R6OC(O)(CH2)nR7, -R6N[R6-R7]2, -R6C(O)NR4(CH2)nR7,
RďNR4C(O)(CH2);-R7, -R6CH[C(O)OR4][NR5C(O)R4] nebo substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu, přičemž substituent je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, trihalogenmethylu. hydroxyskupiny, -NR4R5, nitroskupiny, -CONR4R5, nižší alkylové skupiny, R3O-, -C(O)OR4 nebo -OC(O)R3. Substituent R6 je nižší alkylová skupina nebo arylová skupina. Substituent R je alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylový piperazin, hydroxvskupina, R3O-, R3C(O)- nebo -NR4R5.
Vhodné substituenty skupiny R3, R4 a R5 zahrnují jednu nebo více částí vybraných ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, karboxyskupiny, nižšího alkylesteru, trihalogenmethylu, výhodně trifluormethylu, nitroskupiny, fenyl, fenyl-nižší alkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, (Cí-Có/cykloalkyl-alkylové skupiny, CN, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, -C(O)NH2, -C(O)NH(alkyl) a -C(O)N(alkyl)2.
Alifatické skupiny zahrnují lineární nebo rozvětvené Ci-Cisuhlovodíky nebo cyklické C3-Cisuhlovodíky, které jsou zcela nasycené nebo obsahují jednu nebo více nenasycených jednotek. Nižší alkylové skupiny jsou lineární nebo rozvětvené C|C(,uhlovodíky nebo C>-C(,cyklické uhlovodíky, které jsou zcela nasycené.
Aromatické skupiny, jak jsou používány v předloženém vynálezu, zahrnují karbocyklické kruhové systémy (např. benzyl nebo cinnamyliden) a kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy (např. naftyl). Dále aromatické skupiny zahrnují heteroarylové kruhové systémy (např. pyridin, thiofen, furan, pyrrol, imidaz.ol, oxazol, • ·· »· ··»· 0 · ·· • · · · · · · «··· • ····· · ··· · · • · ···· ···
0·· ·· · · · · · · ···· thiazol, pyrazol, triazol, pyrimidin a pyrazin) a heteroarylové kruhové systémy, ve kterých karbocyklický aromatický kruh, karbocyklický nearomatický kruh nebo heteroarylový kruh je kondenzován na jeden nebo více dalších heteroarylových kruhů (např. benzimidazol, benzothiazol, indol, tetrahydroindol, azaindol, indazol, izoxazol, izothiazol, imidazol a chinohn). Arylová skupina, jak je používána v předloženém vynálezu, znamená aromatickou skupinu mající pět nebo šest atomů. Aralkylová skupina je aromatický substituent, který je připojen na sloučeninu alifatickou skupinou mající jeden až šest atomů uhlíku. Heterocyklická skupina, jak je používána v předloženém vynálezu, znamená mono-, bi- nebo tri-cyklickou heterocyklickou skupinu, která není aromatická nebo má stupeň nenasycenosti, přičemž nenasycenost netvoří aromatickou skupinu.
Tautomery. stereoizomery, enantiomery a směsi těchto sloučenin jsou zahrnuty do předloženého vynálezu. Farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin jsou také zahrnuty do tohoto vynálezu.
V rámci jednoho provedení je substituent R2 atom vodíku a substituent R je výhodně substituovaný indol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, 1,2,3triazol, 1,2,4-triazol, benzimidazol, pyrrol, pyrazol, 4,5,6,7-tetrahydroindol, benzoindol, azaindol, indazol, pyridin, chinolin, pyrimidin, benzen nebo pyrazin.
V rámci výhodného provedení je substituent R2 atom vodíku, index n je nula a Z je cyklopropyl, 3-pyridyl nebo pyrazinyl. V dalším výhodném provedení je substituent R2 atom vodíku, A je -0-, index n je O a Zje ethyl, propyl nebo izopropyl. V dalším výhodném provedení je substituent R2 atom vodíku, A je CH2, index n je 2 a Z je benzen, který je případně substituován halogenem, trihalogenmethylem, hydroxyskupinou, -NR4R5, nitroskupinou, -C(O)NR4R\ nižší alkylovou skupinou, R30-, -C(O)OR4 nebo -OC(O)R3.
Ve výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu znázorněnou následujícím obecným vzorcem:
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituo váného:
· • * * * indolu, imidazolu. 1,2.3-triazolu, 1,2.4-triazolu, benzimidazolu, 4,5.6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu. indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu. oxazolu a thiazolu;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
A je -(CHX-, -(CHXNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)„S-, -(CH2)„S(O)- nebo (CH2)nS(O)2-;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkvlová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R', -C(O)NR4R\ R3CO-. R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající se z C3-C6cykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu. indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu. tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu. triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich yV-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z halogenů, nižší alkylové skupiny. RJO-. HO-. HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu. nitroskupiny. aromatické skupiny, (Cj-Cgjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-QJcvkloalkyl-alkylové skupinyt heterocyklyl-alkylové skupiny. -CN, C(O)NR4R5 nebo -NR4R5;
Substituent RJ v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, X-Cgjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ci-CfJcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
Substituenty R4 a R? v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány zc skupiny sestávající se ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny. (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C2-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
případně substituenty R4a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino. pyrrolidino. piperidino, imidazol-l-vlovou. piperazino. thiamortolino. azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z nižší alkylové skupiny hydro.xyskupiny. nižší alkoxy nižší alkylové skupiny aromatické skupiny. (Ch-Cycykloalkylové skupiny heterocyklické skupiny aralkylové skupiny. (C;Cjcykloalky l-alky lové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupím a a index n jc celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3: za předpokladu, že pokud substituent R je nesubstituovaný indol-3-y 1. pak substituční R1 není -NIC.
• * ·· *«*· ·· ·· ·· · · · ·«·· ····· · ··· · · • · · · · » » «· ·« ··«·
V dalším výhodném provedení je předložený vynález reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:
zaměřen na sloučeninu
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituo váného:
indolu, imidazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
A je -(CH2)n-, -(CH2)„NH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2Zje atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, tnhalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z Cj-Cócykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (C3-CĎ)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-CĎ)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R5 nebo - NR4R5;
Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (CYC(,)eykIoalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C3-Cft)cykloalk\í-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
Substituenty R4 a R? v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové • * * · t * * * · ·« · 0 · * ·· 0 «·«· • β * · « · «0 ·
0··· · ··· · · • 0 ·«·· ·«*
00» ·· »0 β* * « ···· skupiny, aromatické skupiny, (CrC6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylové, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupiny, každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3Cftjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že pokud substituent R je nesubstituovaný indol-3-yl, pak substituent R1 není -NH2; a substituent R je substituovaný nebo nesubstituovaný benzen nebo nesubstituovaný imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, pyrazol, oxazol nebo thiazol; pak substituent R1 není nižší alkylová skupina, (C3-Co)cykloalkylová skupina, benzen nebo C(O)NR4R\ přičemž substituenty R4 a R5 jsou každý nezávisle atom vodíku, nižší alkylová nebo karbocyklická arylová skupina.
V dalším výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:
a její fyziologicky přijatelné sob, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného:
indolu, imidazolu. 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrabydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
A je -(CH,),,-. -(CH2)nNH-. -(CH?)„O-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)„S(O)2-; Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylové skupina, tribalogenmctbyl, trihalogenmethylkarbonyl, R'OC(O)-, -NR4R\ -C(O)NR4R', R?CO-, R O- nebo kruhový • · · ί ·« systém vybraný ze skupiny sestávající z Cj-Cecykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich ŤV-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R5 nebo -NR4R5;
Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ci-Cbjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
Substítuenty R4 a R' v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-CĎ)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
případně substítuenty R4 a R' společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny. nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ci-Cojcvkloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3C(,)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že:
a) substituent R není pyrrol-3-yl nebo pyrrol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou; a
b) substituent R není indol-3-yl nebo indol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou; a
c) substituent R není azaindol nebo azaindol substituovaný v poloze 2 alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou.
• · ···· ..... ·· ··
V dalším výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je substituovaný pyrrol nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituováného:
indolu, imidazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z Cj-Cócykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich /V-oxidů. přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (Ci-Ci.jcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R5 nebo NR4R\ substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (ChC())cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ci-Cojcykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
substituenty R4 a R v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupinv sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, ((ž-G,)c\kloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (CVC(,)cykloalkv 1-alkv lově skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol- 1-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-1,4-diazepin- 1-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ca-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3CĎ)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že:
a) pokud substituent R je substituovaný pyrrol, pak je tento pyrrol substituován skupinou vybranou z ROC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, -(CH,)P-R7, -O(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -OC(O)(CH2)pR7, -R6N(R4)-Rď-R', -RďN(R6-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -RďNR4R5, -R6OC(O)(CH2)pR7, -R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR7,
-RóCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4), substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, přičemž:
substituent R6 v každém případě je nezávisle nižší alkylová skupina nebo arylová skupina;
substituent R7 v každém případě je nezávisle alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylpiperazin, hydroxyskupina, R3O-, R3C(O)- nebo NR4R5; a index p je celé číslo nabývající hodnot 1-3;
b) pokud substituent R je indol-3-yl, pak je tento indol-3-yl substituován skupinou vybranou z R3OC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, -O(CH2)pR7, -(CH2)p-R7, -OC(O)(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -R6N(R4)-Rď-R‘. -R6N(Rď-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -R6NR4R5, -R6OC(O)(CH2)pR7, -RbC(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR',
-RďCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; a
c) pokud substituent R je pyrazol-3-yl, pak pyraz.oI-3-yl je substituován skupinou vybranou z R OC(O)R(>. R’OR(’-. trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu,
-(CH2)p-R7, -O(CH2)pR7, -OC(O)(CH2)pR?, -C(O)N(R4)(CH2)pR?, -C(O)O(CH2)pR7, -RhN(R4)-R(’-R~. -R<’N(R<’-R7)2, -N(Rj)C(O)(CH2)pR7, -R(,NR4Rg -R(’OC(O)(CH2)pR7, • ·
-R6C(O)N(R4)(CH2)PR7, -R6C(O)O(CH2)PR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR7,
-RďCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituované arylové nebo aralkylové skupiny.
V dalším výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného:
indolu, imidazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z Ca-Cócykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vy branými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cgjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C2-Cb)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R3 nebo -NR4R5;
substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z.e substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (CvC(,Cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cý-CJcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
substituenty R4 a R' v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové • · · · • ·
skupiny, aromatické skupiny, (Cs-Cůjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cs-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
případně substituenty R4 a R2’ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cs-Cójcvkloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že:
a) pokud substituent R je nesubstituovaný indol-3-yl, pak substituent R1 není -NH2;
b) pokud substituent R je nesubstituovaný nebo substituovaný benzen nebo nesubstituovaný imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, pyrazol. oxazol nebo thiazol; pak substituent R1 není nižší alkylová skupina, (C3-Có)cykloalkylová skupina, benzen nebo -C(O)NR4R5, přičemž substituenty R4 a R5 jsou každý nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo karbocyklická arylová skupina;
c) substituent R není pyrrol-3-yl nebo pyrrol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou;
d) substituent R není indol-3-yl nebo indol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou;
e) substituent R není azaindol nebo azaindol substituovaný v poloze 2 alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou
f) pokud substituent R je substituovaný pyrrol, pak je tento pyrrol substituován skupinou vybranou z ROC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmetbylkarbonylu, O(CH2)pR7, -(CH2)p-R7, -OC(O)(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -R6N(R4)-R6-R'. -RóN(R(’-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -R6NR4R5, -R6OC(O)(CH2)PR7, -R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -Rí'C(O)O(CH;)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)PR7,
-R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4), substituovaná arylová skupina nebo aralkylová skupina,přičemž:
substituent Rň v každém případě je nezávisle nižší alkylová skupina nebo arylová skupina;
• ·
substituent R v každém případě je nezávisle alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylpiperazin, hydroxyskupina, R3O-, R3C(O)- nebo NR4R5; a index p je celé číslo nabývající hodnot 1-3;
g) pokud substituent R je indol-3-yl, pak tento indol-3-yl je substituován skupinou vybranou z R3OC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, -O(CH2)pR7, -(CH2)p-R7, -OC(O)(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -r6n(r4)-r6-r', -r6n(r6-r7)2, -n(r4)C(O)(ch2)pr7, -r6nr4r5,
R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, -R6OC(O)(CH2)pR7,
-R6N(R4)C(O)(CH2)pR7, -R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituovaná arylová nebo aralkylová skupina; a
h) pokud substituent R je pyrazol-3-yl, pak tento pyrazol-3-yl je substituován skupinou vybranou z R OC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, (CH2)p-R7, -O(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -OC(O)(CH2)pR7, -R6N(R4)-Ró-R', -R6N(Rď-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -RóNR4R5, -R6OC(O)(CH2)pR7, -R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR7,
-RóCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituované arylové nebo aralkylové skupiny.
Ve výhodnějším provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv z výše uvedených sloučenin, ve kterých A je -NH, -0-, -S-, -S(O)- nebo -S(O)2; a Z je cyklopropyl,
3-pyridyl nebo pyrazinyl.
V ještě výhodnějším provedení popisuje předložený vynálezu jakoukoliv zvýše uvedených sloučenin, ve kterých A je -O-; a Z je ethyl, a-propyl nebo izopropyl.
Ve výhodnějším provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv zvýše uvedených sloučenin, ve kterých A je -CH2-; a Z je fenyl, přičemž uvedený fenyl je případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, trihalogenmethylu. hydroxyskupiny, -NR4R3, nitroskupiny, -CONR4R\ nižší alkylové skupiny, R3O-, -C(O)OR4 a OC(O)R'.
V dalším výhodném provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv z výše uvedených sloučenin, ve kterých substituent R je substituován jedním nebo více substituenty, přičemž každý je nezávisle vybraný ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O~, hydroxyskupiny, HOC'(O)-, ROC(O)-, R OC(O)R(’-, R3ORh-, trihalogenmethylu. trihalogenmethylkarbonylu, nitroskupiny, -C(O)NR4R\ -NR4R\ R’CO-, -(CH2)„-R\ ΑΧΟΙ').!/.. -C(O)NR4(CH2)nR', -C(O)(CH2)n-R7, -C'(O)-(CH2)„··· · • · • · • ·
C(O)-R7, -C(O)O(CH2)nR7, -OC(O)(CH2)nR7, -NR4C(O)(CH2)nR7, -R6NR4R5, -R6N(R4)R6-R7, -R6C(O)O(CH2)nR7, -R6OC(O)(CH2)nR7, -R6N(R6-R7)2, -R6C(O)NR4(CH2)nR7, R6NR4C(O)(CH2)nR7, -R6CH(C(O)OR4)(NR5C(O)R4), případně substituované arylové skupiny a případně substituované aralkylové skupiny. Případně substituovaná arylová skupina a případně substituovaná aralkylová skupina jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, trihalogenmethylu, hydroxyskupiny, -NR4R5, nitroskupiny, -CONR4R5, nižší alkylové skupiny, R3O-, C(O)OR4 a -OC(O)R3. Substituent R6 je nižší alkylová skupina nebo arylová skupina. Substituent R7 je alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylový piperazin, hydroxyskupina, R3O-, R3C(O)- nebo -NR4R5. V rámci jednoho aspektu tohoto provedení je substituent R pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, 4,5,6,7tetrahydroindolyl nebo chinolinyl. V dalším aspektu tohoto provedení je substituent R pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, azaindol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, thien-2-yl nebo chinolin-5-yl.
V dalším \ýhodném provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv z výše uvedených sloučenin, ve kterých substituent R1 je trifluormethyl, aminoskupina, cyklopropylaminoskupina, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl,
2-methylcyklopropyl, 2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl, 2-fenylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, -(CH2)p-O-fenyl, -(CH2)p-O-(4-methylfenyl), -(CH2)Pmethoxyfenyl), -(CH2)p-O-(4-chlorfenyl), -(CH2)p-O-(4-hydroxyfenyl), -(CH2)p-O-(3methylfenyl), -(CH2)p-O-(4-fenylfenyl), -(CH2)p-O-(4-nitrofenyl), -(CH2)p-O-(4aminofenyl), -(CH?)p-O-(4-karbamoylfenyl), -(CH2)p-O-(4-methoxykarbonylfenyl), -NHfenyl, -NH-(4-methoxyfenyl), -NH-(4-chlorfenyl), -NH-(4-fluorfenyl), -NH-(4izopropylfenyl), izopropoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, -(CH2)Pindolyl, -(CH2)p-pyridyl, -(CH2)p-benzothiazolyl, -(CH2)p-pyrrolyl, -(CH2)Ptetrahydrofuryl, -(CH2)ppyrazinyl, -(CH2)p-furyl, -(CH2)p-thienyl, -(CH2)P-fenyl, -(CH2)P(5-methylizoxazolyl), -(CH2)p-izoxazolyl, -(CH2)p-pyridazinyl, -(CH2)p-pyrimidinyl, (CH2)n-C(O)-OMe, -(CH2)n-C(O)-OEt nebo benzyl případně substituovaný jedním nebo více atomy chloru, fluoru, OMe, methyly nebo aminoskupinami. Index p je celé číslo nabývající hodnot 1 až 3. V rámci aspektu tohoto provedení je substituent R případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z Br, Cl, F, aminomelhylu, ;V,A/-dimethylaminomethylu, karboxyskupiny, karboxymethylu, karboxyethylu, karbonylmethylu, karbonylethylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu.
• · • ·
fenylu, 4-morfolinomethylu, -C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2, -C(O)-O-(CH2)2-N(Et)2, -C(0)-0CH2-N(Me)2, -C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2, -C(O)-NH-(CH2)2-N(Me)2, -CH2-NH-C(O)-CF3 a případně substituované části vybrané ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu a fenylu, přičemž případně substituovaná část je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými z Br, Cl, F, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo nižší alkylové skupiny.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek obsahující jakoukoliv jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, která je definována rovněž v předloženém vynálezu, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález způsob inhibice aktivity jedné nebo více proteinkinas, zahrnující aplikaci sloučeniny obecného vzorce:
a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-Cejcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-Ců) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C(,)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
A je -(CH2)n, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R\ -C(O)NR4R\ R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z C3-CĎcykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, • · • · · · • · • - Λ · · · * ix-u-j-ux thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich V-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 nebo -NR4R5;
Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupin); (Cj-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; substituenty R4 a R5 v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ca-Cójcykioalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cj-Cď)c) kloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-1-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.
Výhodný způsob výše uvedeného způsobu je ten, kde inhibice proteinkinázy je u recipienta, který to potřebuje.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde sloučenina je směsí stereoizomeru.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde stereoizomery jsou enantiomery.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde stereoizomery jsou E a Z izomery.
Výhodný způsob kteréhokoliv zvýše uvedených způsobuje ten, kde sloučenina je směs strukturních izomerů.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde strukturní izomery jsou tautomery.
• Φ φφφ • ·
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde uvedená proteinkináza je buď receptorová tyrosinkináza nebo nereceptorová tyrosinkináza.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde uvedená tyrosinkináza je vybrána ze skupiny sestávající z KDR, Fit-1, ΊΊΕ-2, FGFR, PDGFR, IFG1-R, c-Met, Lek, Src, fyn, Lyn, Blk a yes.
V dalším aspektu je předložený vynález zaměřen na způsob ošetření nebo významnou inhibici hyperproliferačních poruch nebo zánětlivých onemocnění u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi.
V dalším aspektu je předložený vynález zaměřen na způsob ošetření nebo inhibici angiogeneze u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi.
V dalším aspektu popisuje předložený vynález způsob indukce antiangiogenního účinku u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi.
V dalším aspektu popisuje předložený vynález způsob ošetření nebo inhibice progrese onemocnění nebo stavu u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi, přičemž uvedené onemocnění nebo stav je vybrán ze skupiny sestávající z rakoviny, artritidy, aterosklerózy, restenózy, psoriázy, hemangiomu, angiogeneze myokardu, koronární a cerebrální kolaterály, angiogeneze ischémické končetiny, komeálního onemocnění, rubeózy, neovaskulámího glaukomu, degeneraci makuly, hojení ran, peptického vředu, onemocnění souvisejících s Helicobacter, virově indukovaných angiogenních poruch, fraktury, diabetické retinopatie, Crohnovy nemoci, zánětlivé střevní poruchy, horečky z kočičího škrábnutí, retinopatie nedonošených, ulkusů, tyreoidální hyperplazie, popálení, traumatu, akutního poranění plic, chronického onemocnění plic, mrtvice, polypů, cyst, synovitid, chronického a alergického zánětu, ovariálního hyperstimulačního syndromu, plicního a cerebrálního edému, keloidu, fibrózy, cirhózy, syndromu karpálního tunelu, sepse, syndromu respirační tísně dospělých, syndrom víceorgánové dysfunkce, ascites a s nádorem souvisejících efúzí a edému.
V dalším aspektu je předložený vynález zaměřen na způsob ovlivnění vaskulámí hyperpermeability nebo tvorby edému u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv ze zde definovaných sloučenin podle předloženého vynálezu uvedenému • · recipientovi. Výhodný způsob tohoto výše zmíněného způsobu se uplatní tam, kde účinek na tvorbu edému je antiedématózní.
Výhodný způsob podle jakéholiv z výše uvedených způsobů je ten, ve kterém proteinkinasa je serinkinasa.
Výhodný způsob podle jakéholiv z výše uvedených způsobů je ten, ve kterém proteinkinasa je threoninkinasa.
Zejména výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:
3-Cyklopropyl-4-{[(3,5-dimethyl-4-(4-methy-l-piperazmyImethyl)pyrrol-2-yl]methylen}2- pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-piperidinomethylpynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3-diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-4, 5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[ {3-(l-pynOlidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on, • ·
44··
3-Cyklopropyl-4-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
-Cyklopropyl-4- [(4-dimethylaminomethyl-5 -methylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5on,
4- [(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
3-Cyklopropyl-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3'Cyklopropyl-4-[(3-ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
3-Cyklopropyl-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
3-Cyklopropyl-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazoIin-5on,
3- Cyklopropyl-4-[(3, 4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-[(5-ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(5-chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[(3,5-Dimethyl-4-[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on, • »· · • *
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminornethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)rnethylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (3-Pyridyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Piperidinomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Dimethylammo-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl-2-pyrazolin-5-on,
3- (3-Pyridyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazoIin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-DimethylaminoethoxykarbonylpynOÍ-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on, • · • 0 « 0 · ·
4-[4-(2-DimethylaminoethylaminokarbonyIpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylenj-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyi‘azolin-5on,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(4-Morfblinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpynOl-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinyimethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidÍnylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,
4- [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on, φφ ·φ* *
4- [(3-Dimethylaminomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(3-morfolinomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on, *« ··
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
3-Izopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-[(3,5-Dimethyl-4- {[(4-methyl-l -piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(l-pynOlidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin5- on,
3-Ethoxy-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}2- pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on, • · · · • · ·
3- Ethoxy-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,
3- Ethoxy-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-[4-(2-DimethylaminoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,
3-Ethoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonyípyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyriOl-2-yl]rnethylen}-3-ethoxy-2pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin5- on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on.
• · · ·
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Pyrazinyl-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpynol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Pyrazinyl-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dímethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4- [4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyirol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-pyrazínyl-2-pyrazolin-5-on, • « · ·
4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Pyrazinyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyirol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)'2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,
4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (Imidazol-2-yl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)inethylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on, • · • ·
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5on,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3 (imidazol-2-yl)-2-pyrazoIin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl))-2-pyrazolin-5-on, 4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(iinidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcykIopropyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methyIcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on, • ·
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)2- pyrazolin-5-on,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-(l-Methylcyklopropyl)-4-[4-(4-morfolinoethylamÍnokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-(l-Methylcyklopropyl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3- (l-methylcyklopropyl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl))-2-pyrazolin-5on,
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen} -3-(1methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-rnethoxykarbonylrnethyl-3-rnethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-( 1 methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4 • 4
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)rnethylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-methyl'l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(l -pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminornethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
4- [(3-Diethylaminoethyl-4,5-tetramethylenpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- on,
3-(2-Furyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2yl]methylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Furyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Furyl)-4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyI)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-ChIorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazoIín-5-on,
4- [4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazobn-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
3-(2-Furyl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrroI-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Furyl)-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Furyl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-(2-Furyl)-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyriOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2- pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyriOl-2-yl)methylen]-3-(2furyl)-2 -pyrazolin-5 -on,
3- (2-Furyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Furyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-(2-furyl))-2-pyrazolin-5-on, 4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazobn-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2furyl)-2-pyrazolín-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylcnJ-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on, • ·
4-[(3,5-Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrc>l-2-yl)rnethylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpynol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(l-Pyrrolidinvlmethyl)-4,5-tetramethylenpynOl-2-yl]rnethylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-(3,5-Díbrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yI)methyIen]-3-(2-thienyI)-2-pyrazoIin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Thienyl)-4-[(5-trifluormethylpyiTol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · • · · · · • · · · · • · • · ··
4-[(4-EthoxykarbonylpyiTol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[3-(4-Morfblinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolm-5-on,
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4,5-Tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyI)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methvlen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-2-yl)methvlen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indoI-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2 thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4- [(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,
3-Cyklopropoxy-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
-Cyklopropoxy-4- [ (3 -ethoxykarbonylindol-2 -yl)methyl en] -2-pyrazolin-5 -on,
3-Cyklopropoxy-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazoIin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,
-Cyklopropoxy-4- [ 3 -(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen] -2-pyrazo lin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
3-Cyklopropoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropoxy-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2yl]methylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · • · · ·
3-Cyklopropoxy-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropoxy-4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropoxy-4-[(3,4-diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropoxy-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropoxy-4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-rnethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(5-trifluormethylpynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on, 4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidmylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpynol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on, ·· · · · · · · • · · · · • · · · • · · « · • · · · · • · · · · · ·
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethyIpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5on,
4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylarninoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl))-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5on,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(5pyrimidinyIethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)rnethylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-fenylethyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[4-(2-DimethylaminoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on, • · • · · · · · ··· · · «· * ·
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5on,
4- [(1 -Methylindo 1- 3 -yl)methylen] -3 -(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5 -on,
4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-fenylethyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2fenyIethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pynol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(5-triíluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · · ·
4-[(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]2- pyrazolin-5-on,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazobn-5-on,
3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfobnoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-on,
3- [2-(4-hydroxyfenyI)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethylammokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethyIaminoethoxykarbonyI)pyrrol-2-yl]methylen}-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin5- on,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyI]-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-on, « *
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-brompyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-chlorpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-chlorpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)rnethylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(3-ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl) pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-amino fenyl )ethyl]-4-{ [3,5 -dimethyl-4-(2dimethylaminoeth\'laminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on, 3-[2-(4-amino fenyl )ethyl]-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
I» ·4·· ·· ··
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- [2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(3,4-diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4aminofenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-on,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3methoxykarbonylp>TTol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- [2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)
2- pyrazoIin-5-on,
4- {[3-(4-Methyl-l -piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Pyrimidinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on, • » · · • ·
4-[(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-(3,5 -Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3 -(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5 -on,
4-((3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- ((3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazobn5- on,
4-((3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-((3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyriniidinyl)-2pyrazobn-5-on,
4-((3,5-Dimethyl-4-diethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-((3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {[3-(4-Methyl-l -piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methyIen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on, φ φ · ·
t ·
3- (5-Pyrimidinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dirnethylarnino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5 -on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2 pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyI)-2pyrazolm-5-on, • * • · * · · ·
4- {[3-(4-Methyl-l -piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pynmidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Pyrimidinyl)-4- {[3-( 1 -pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen} 2-pyrazolin-5-on,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrroI-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3 pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)
2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on.
tt · * ♦··· • * * ·
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (3-Pyridazinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dímethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4- ((3,5 -Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(4-pyridazinyl)-2-pyrazo lin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4- {[(4-methyl-l -piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyriOl-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyI)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Pyridazinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-Dimethylpyrrol-2-yI)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on, » · *»»♦
3- (5-Izoxazolyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
3-(5-Izoxazolyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-(5-izoxazolyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
3- (5-Izoxazolyl)-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-methyl3- izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
II ·· « +
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-on,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol2- yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yI)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazoíin-5-on,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
3- cyklopropyl-4-(l-3-[(dimethylamino)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1/7-2indolylmethyliden)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon, maleátová sůl 3-cyklopropyl-4-( 1 -4-[( 1,1 -dimethylamonio)methyl]-3,5-dimethyl-l//-2pyrrolylmethyliden)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolonu,
4- [l-(4-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl-3,5-dimethyl-1//-2pyrrolyl)methyliden]-3-(2-pyrazinyl)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon,
4-(l-4-[2-(diethylamino)ethyl]-3,5-dimethyl-l//-2-pyrrolylmethyliden)-3-(2-pyrazinyl)4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon,
4-l-[4-(3-chlorpropanoyl)-3,5-dimethyl-l//-2-pyrrolyl]methyliden-3-(2-pyrazinyl)-4,5dihydro-l//-5-pyrazolon,
4-(l-3-[(dimethylamino)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1 //-2-indolylmethyliden)-3-(2pyrazinyl)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon, ·*· ·· • ·· r ι >·· *·
4-( 1 -4-[(dimethylamino)methyl]-3,5-dimethyl-177-2-pyrrolylmethyliden)-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-4,5-dihydro-lH-5-pyrazolon,
3-Cyklopropyl-4-[(4,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Benzyl-4-[(pynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Methoxyfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Fenyloxymethyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Methoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Benzyl-4-{[4-(2-karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
3-Benzyl-4-{[3-(2-karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Methylfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
2- Amino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(p\Trol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Fenylethyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Fenylamino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Methylbenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Methylfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)rnethylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Methoxyfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Chlorbenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Chlorfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(3-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(Indol-3-yl)-4-[(pyrcol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(3-Methoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methyIen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazoliri-5-on,
3-(4-Methoxyfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Fenylfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Fenylpropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(3-Fenylpropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-DiiTiethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Methylfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · · · • · ·
3-(4-Nitrofenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Fluorfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)rnethylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Chlorfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {[ 1 -(4-Hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopentyloxy-4-[(pyrrol-2-yl) methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Tert-butylureido-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(l-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-[(5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolm-5-on,
3- (4-Karbamoylfenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-methoxykarbonylfenylethyl-2pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Aminofenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- [(5-Ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
3-(Ethoxykarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Methoxyfenylaminokarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {(3-(2-Karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropyl-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklobutyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(3-Pyridyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[[ l-(3,5-dichlorfenyl)pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopentyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Methylcyklopropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-4-(3-pyridyl)]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(Pyrrol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
-Cyklopropyl-4- [ (5 -methylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin- 5-on,
4-[(5-Methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(5-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(5-fenylpyrrol-2-yl)methylenj-2-pyrazolin-5-on,
3-Propyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
-Methyl-4- [(pyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5-on,
-(4-Izopropylfenylamino)-4- [(pyrrol-2-yl)methylenj -2 -pyrazolin-5 -on,
-(3 -F enylamino)-4- [(pyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on,
3- Cyklopropyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin5-on, 4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpynOl-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)niethylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Acetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)pynOl-2-yl]methylen}-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-{f3,5-Dimethyl-4-(2-dimetylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-y]]methylen}3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Ethoxykarbonvlpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, • ·
4-[(5-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Chlorfenylammokarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(5-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[ (3,5 -dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(3 -pyridyl)-2-pyrazolin- 5 -on,
-Cyklopropyl-4- [(3,5 -dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 on,
4-[(3,4-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(5-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Methoxykarbonylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxykarbonyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(trans-2-fenylcyklopropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolín-5-on,
3-Cyklohexyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-CykIopropylamino-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(5-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(5-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
3-Pyrazinyl-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (3-Pyridyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyIoxykarbonyl)pyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on, • · · · · ·
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolm-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminornethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on, maleátová sůl 4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-morfolinoeíhylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(3,5-dimethyl-4-morfblinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-diethanolaminomethylpyrrol-2-yI)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(4-ethoxykarbonyl-3-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fůryl)-2-pyrazolin-5on.
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yI)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,4-Di(ethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridylethyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methyl-2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-[(5-nitropyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-[(4-nitropyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen}-3ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(5-Chlor-3-methoxykarbonyl-4-methoxykarbonylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3ethoxy-2-pyrazolin-5-on
4-{[3-(2-karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-{[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on
3- Ethoxy-4-[(4,5-tetramethyIenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazoIyl)-2-pyrazolin-5on,
3-(3-Aminofenyl)-4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,
3- Ethoxy-4-{[2-(4-morfolinoethyl)aminokarbonylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Ethoxykarbonyl-3-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, 4-{[4-(4-Methyl-l-píperazinylmethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, • · • · · · ♦ ···· • · ♦ · · · · • ····· · * • · · · · · • · · ·· ·· ··
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(5-Methyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, 4- {{3,5-Dimethyl-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)-7V-methylaminomethylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazmyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpynOl-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- [(3-Dimethylammomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, maleátová sůl 3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
4-{[4-(3-Chlorpropionyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-hydroxypiperidinomethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, maleátová sůl 4-[(4-Aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
4-{[4-(4-Benzylpiperidino)methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4- {{3,5-Dimethyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen} -2pyrazolin-5-on, • · c · • · · · ······ · !
• ····· · ··· · • · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ··
3- Cyklopropyl-4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-{[4-(3-Diethylaminopropyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(3-hydroxypropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
Hydrochlorid 4-[(3.5-dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-{[(2-diethylaminoethyl)-3,5-dimethyl-4-pyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-hydroxybutyl)pynOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(4-Diethylaminobutyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl-Á-oxid)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyí-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylacetyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminoacetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-[(3-Izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-[3-(l-pyrrolidinylpropyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-[(Dimethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(dimethylarninomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethoxyoxalyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
3-Benzyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Benzyl-4-{[ l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenyloxymethyl-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methylfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-rnethylbenzyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenylamino-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3 -(4-methylfenylamino)-2-pyrazolin-5 -on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Chlorbenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen)-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on, 3 -(4-Chlorfenylamino)-4- [(indol-3 -yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(4-hydroxybenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(3-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (Indol-3-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-fenylfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-fenylpropyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-fenylpropyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- Ethoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- {[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-nitrofenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(IndoI-3-yl)methylen]-3-propoxy-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Fluorfenylamino)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(indoI-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(2-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(7-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(7-Methylíndol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopentyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxykarbonylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-Izopropoxy-4-[(l-izopropylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
-Izopropyl-4- [ (indol-3 -yl) methylen] -2-pyrazolin- 5 -on,
3-(4-Chlorfenylaminokarbonylmethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Ethoxykarbonylmethyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylaminokarbonylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Aminokarbonylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklobutyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(2-Dimethylaminokarbonylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4- {[ 1 -(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen} -2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
-Cyklopentyl-4- [ (indol-3 -yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklohexyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- {[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- Dimethylamino-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(pyrrol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(7-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(lndol-3-yl)methvlen]-3-propyl-2-pyrazolin-5-on,
4-((Indol-3-yl)methylen]-3-methyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-methyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-(tert-butyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- Ethoxykarbonyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-methoxykarbonylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklobutyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- [(6-karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-((5-methoxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [( 1 -Methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-((l,7-dimethylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- ((1-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropylamino-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(6-Karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolín-5-on,
4-((1,7 -Dimethylindol-3 -yl)methylen] -3 -izopropoxy-2-pyrazolin- 5-on,
3-Izopropoxy-4-[(5-methoxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Fluorfenylamino)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-trifluoracetamido-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(l-methylindol-3-yí)methylen]-2-pyrazolm-5-on,
- Amino-4- [ (1 -methylindol-3 -yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on,
3-(4-Chlorfenylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- (5-Izoxazolyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-tert-butyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(6-Karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {l-Methyl-6-[2-(4-morfolino)ethyl]aminokarbonylindol-3-yl(methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(indoI-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Methoxykarbonylfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-(4-Karbamoylfenvlethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(l-methylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(bidol-2-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
-Cyklopropyl-4- [ (5 -methoxyindol-2-yl)m ethyl en] -2-pyrazolin-5 -on,
3- Cyklopropyl-4-[(5-nitroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-izopropylamino-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Karboxyfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(3-methylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-{[3-(2-methoxykarbonyl-2-acetamidoethyl)indol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Ethoxy-4-{[3-(4-morfolinomethyl)indol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-{[3-(4-morfolinomethyl)indol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- [(5 -Methoxyindo l-2-yl)methylen] -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -on,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlor-6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Chlor-6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Dimethylaminomethylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-benzyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Benzyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- [(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Amino-4-[(7-azaindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenylamino-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methylbenzyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[l-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-izopropyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-cyklobutyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-fluorfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-propyl-2-pyrazolin-5-on,
4- [ (7 - Azaindol-3 -yl)methylen] -3 -methyl-2-pyrazolin-5 -on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(tert-butyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-3-trifluormethyl-2-pyrazolin5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-izopropylfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(3-methylfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[ 1-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-3-(3-methylfenylamino)-2-pyrazolin5- on,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Benzyl-4-[(4-dimethylaminofenyl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(4-Dimethylaminofenyl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Dimethylaminofenyl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-dimethylaminofenyl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3-Izopropoxy-4-[(3-methylpyrazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(3-methylpyrazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(ímidazol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(imidazol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Imidazol-4-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(thien-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(Indol-3-yl)methvlen]-3-izopropyl-l-methyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Izopropoxy-4-[(pyrrol-3~yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,
4- [(8-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, • ·
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-DiethylamÍnoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,
3-Cyklopropyl-4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrroI-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin5-on,
3- Cyklopropyl-4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5on,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{[4-(l-pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4- {{3-izopropyl-5-methyl-4-[2-(l -pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on, • · · · • ·
3-Cyklopropyl-4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yljmethylen}-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{ {4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,
-Cyklopropyl-4- {[ 3 -izopropyl- 5 -methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4- {{4-[3-(4-pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5 methylpyrrol-2yl} methylen} -2 -pyrazolin-5 -on,
3-Cyklopropyl-4-{[4-(4-dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}2- pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-[(3-cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)-5-methylpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{{3-cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4- {{3-cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5 methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{{3-cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5methylpyrrol-2-yl}methylen}-2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,
3-Cyklopropyl-4-{{3-cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,
3- Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on, • » · · • · • ·
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3 pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
3- Pyrazinyl-4-{ {4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pynol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
-Pyrazinyl-4- {{4- [ 3 -(4-pyridylmethylamino)propyl] -3 -izopropyl-5 -methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazo lin- 5-on,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-2pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {[ 3 -Cyklopropyl- 5 -methyl-4-(3 -fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl] mehylen} -3 pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-( 1 -pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl[methylen[-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • · · ·
4- {[3-Cyklopropyl-5-niethyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3pyrazinyl-2-pyrazobn-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidmylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolín-5-on,
4-{[4-(l-Pyrrobdinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpynOl-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazobn-5-on,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyI)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pynOlidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2- pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpynOl-2-yl} methylen}2- pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4- {[3-izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pynol-2-yl]methylen}2pyrazolin-5-on,
3- (2-Furyl)-4-{{4-[3-(4-pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen }-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazobn-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethyIaminomethyI-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on, • « · « · ι
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(2-furyl)2-pyrazolin-5-on,
4-{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pynOl-2-yl]methylen}-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2furyl)-2 -pyrazolin-5 -on,
4- [(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazoIin5- on,
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(l-Pirrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on, • * • 9 · *
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-( l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen }-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpynOl-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[3-(l-Pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {{4-[ 3 -(4-Pyridylmethylamino)propyl] -3 -izopropyl-5 -methylpyrrol-2-yl} methylen} -3 (2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-thienyl)-2-pyrazo lin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l -pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl} methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on, «4 ··»·
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)2- pyrazolin-5-on,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Pyrimidinyl)-4- {{4-[3-(1 -pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5 -on,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen} -3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidmyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl} methylen }-3(4-pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on, «« «·»· • ·· • · 4 * • · · • · · « «·· ·· »· «
• » ·· ·» »· • · · « • · · • « · • · » ·· »9 9 ·
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyI-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyí)-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyirol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidiny])-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-( l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-( l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl (methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on, • · • · · · • * · · · · · ··· ·· ·· · ·
3- (5-Pyrimidinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pvrazolin-5-on,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on.
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cykloprop\l-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyiTol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on, • · • · · ·
• · · ·
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)2- pyrazolin-5-on,
4-{[4-(l-Pyrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (2-Pyrimidinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-( l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(2-pyrimidinyI)-2-pyrazolin-5-on, • · • · · ♦ · · · ··· · · • « · · · · · · · ··· «· ·· ·· ·· ···
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpynol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)“3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazmyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(l-Pyrolidin\lmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)2- pyrazolin-5-on,
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pynOl-2-yl}methylen} -3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (3-Pyridazinyl)-4-{ {4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-p\razolin-5-on,
4- {[3-Izopropyl-5-methyI-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{{4-[3-(4-Pyridvlmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(4-Dimethylamínobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yI]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen} -3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(3-pyrídazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol'2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cykloprop\i-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5 -on,
4- [(3,5 -Dimethyl-4-( 1 -pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{}3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl(methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on, • · · ·
• 9
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)2- pyrazolin-5-on,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
3- (4-Pyridazinyl)-4-{ {4-(3-(1 -pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3 -Izopropyl-5 -methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3 -(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5 -on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}rnethylen}-3(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyI-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyraz.olin-5-on,
4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]rnethylen} -3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazm-3-yl)-2pyrazolin-5-on,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin3 -yl)-2-pyrazolin- 5 -on,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[3-(l-Pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylen}-3(l,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin3- yl)-2-pyrazoIin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen} -3-( 1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl} methylen}-3(l,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -3 -(1,2,4-triazin-3 -yl)-2-pyrazolin- 5 -on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3(1,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l -pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrroI-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4- ({5-Methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]-3-tert-butylpynOl-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-DiethylaminoethyI)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-Ethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyI-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2' pyrazoIin-5-on,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-diethylamínoethyl)-5-methyIpyrrol-2-yl]methyIen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{ {3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)-ethyl}-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-} {5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(4-pyridylinethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • ·
Λ Λ Λ a
4-{(4-[2-(1-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4- {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, • ·
4-{[4-(2-Ethylammoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4- {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {j 4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]~5-methyl-3-pyrazinylpyiTol-2-yl} methylen }-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-1 [4 !2-Dielhylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(l-pyriOlidinyIethyl)]pyrrol-2-yl}methylen-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(4-pyndylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-([4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pynOl-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Methyl-3-(2-pyiimidinyl)-4-[2-(l-pyiTolidinylethyl)]pynOl-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-([4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyriOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(4-p\TÍdylmethylaminoethyl)]pynOl-2yli methylen}-3-pyrazínyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-p\ iazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaniinoelhyl)-5-methyl-3-(2-p>TÍmidinyl)pyriOl-2-yl]inethylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, «· · 9 · · · • · · · ·
4-([4-(2-Diethylaininoethyl)-5-methyl-3-(3-isoxazolyl)pynOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,
4- {}5-Methyl-3-(3-isoxazolyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl! methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylammoethyl)-5-methyl-3-(3-isoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2yl} methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • · • ····· · » * · · · • · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ····
4-{{4-[2-(l-Irnidazoyl)ethyl]-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyI-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropvlaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolm-5-on,
4- {{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylrnethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}rnethylen} -3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminornethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-tri íluormethylpyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yI]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylammomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, • · · · • · · · • · ·
9 9
9 9 •9 9999
4- {[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazo lin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{4-(2-(1 -Imidazoyl)methyl]-5-rnethyl-3-tert-butylpynOl-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{(4-(2-Dimethylaminomethyl)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazmyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-Ethyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-(2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {(4-(2-(1 -Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Aminomethyl)-5 -methyl-3 -ethylpyrrol-2-yl]methylen} -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-{(3-Cyklobutyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{(3-Cyklobutyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {(3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinyImethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • · · · , ·« ·· ·»·· · * «··· ·* · · · • ····* · ··· · • · · · · · ·· • » · · · ·· ·· · ·
4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazobn-5-on,
4-{ {3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)rnethyl]-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazobn-5-on,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpynol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}3 -pyrazinyl-2-pyrazo lin-5 -on,
4-{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyí-2pyrazolin-5-on
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpynOl-2-yl]rnethylen}-3pyrazinyl-2-pyrazo lin-5-on,
4-{ {3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pynol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, .· ·· ···· ·· *· ...... · * · ♦ ’
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl} methylen} -3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methyIen}-3-pyrazinyI2-pyrazolin-5-on, • · * · · · » • ·« · *
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrroI-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{5-Methyl-3-(2-pyridyl-4-[2-(l -pyrrolidinylrnethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylammomethyl)-5-methyl-3-pyrazmylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyraziny]2-pyrazoIin-5-on,
4- {{5-Methyl-3 -pyrazinyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylmethyl) jpyrrol-2-yl} methylen} -3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-pyrazinylpynol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyI-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrroI-2-yI]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • « 4 » · ·
4-{ }5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl))pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)}pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {{5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)}pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on, • 4 * *» · • · • « · · · · ··* >·· 4 » 4 4 · · * * ·»·
4-{ {5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminornethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pynol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{ {5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-furyl)pynOl-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pynOl-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolm-5 -on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{{5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
Φ· ···*
Φ· » * φ φ* • φ · φ φ · ·
Φ » · Ο ·· »* φφ φ* • φ φ φ • * · φ φ * · • 9 *
ΦΦ ·»··
5-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazínyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {[4-(2-Diethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yI]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4- {{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpynOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazoIin-5-on,
4-[(4-Cyklopropylaminomethyl-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,
4-{[3-Cyklopropylaminomethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4- {[3-Cyklopropylaminomethyl-5-methyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,
4-{[3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, a 4-{[3-hydroxymethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Předložený vynález zahrnuje tyto soli. Příklady těchto solí zahrnují hydrochlondy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty [např. (+)-tartráty, (-)-tartráty nebo jejich směsi, včetně racemických směsí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, jako je např. glutamová kyselina. Tyto soli mohou být připraveny standardními způsoby.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I), které mají kyselé substituenty, mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Předložený vynález zahrnuje tyto soli. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné, lysinové a argininové soli. Tyto soli mohou být připraveny standardními způsoby.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a předložený vynález zahrnuje každou tuto krystalickou formu a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou také existovat ve formě solvátů, např. hydrátů, a předložený vynález zahrnuje každý tento solvát a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center, a tudíž existují v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují jedno chirální centrum, pak sloučeniny existují ve dvou enantiomemích formách a předložený vynález zahrnuje oba enantiomery a směsi enantiomerů. Enantiomery mohou být rozděleny standardními způsoby, např. tvorbou diastereoizomemích solí, které mohou být separovány, např. krystalizací; tvorbou diastereoizomemích derivátů nebo komplexů, které mohou být separovány, např. krystalizací, GLC nebo LC; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s enantiomemě selektivním činidlem, např. enzymatická esterifikace; nebo GLC nebo LC v chirální prostředí, např. na chirálním pomocném médiu, např. silikagel s vázaným chirálním ligandem nebo za přítomnosti chirálního rozpouštědla. Tam, kde požadovaný enantiomer je konvertován na jinou chemickou entitu jedním z výše uvedených způsobů, je potřebný další krok k uvolnění požadované enantiomemí formy.
Alternativně specifické enantiomery mohou být syntetizovány asymetrickou syntézou pomocí opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo konvertováním jednoho enantiomerů na druhý asymetrickou transformací.
Pokud sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje více než jedno chirální centrum, může existovat v diastereoizomemích formách. Diastereoizomemí páry mohou být separovány standardními způsoby, např. chromatografií nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery v každém páru mohou být separovány výše uvedenými způsoby. Předložený vynález zahrnuje každý diastereoizomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v různých tautomemích formách nebo jako různé geometrické izomery a předložený vynález zahrnuje každý tento tautomer a/nebo geometrický izomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsí.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které mohou být separovatelné. Torzní asymetrie díky své • · omezené rotaci okolo asymetrické jednoduché vazby, např. díky stérické zábráně nebo kruhovému napětí, mohou umožnit separaci různých konformérů. Předložený vynález zahrnuje každý tento konformační izomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve formě zwitterionu sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich směsí.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné jako inhibitory serin/threoninkinas a tyrosinkinas. Zejména jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu účinné jako inhibitory tyrosinkinas, které jsou důležité při hyperproliferačních onemocněních, zejména při procesech angiogeneze. Například určité tyto sloučeniny jsou inhibitory receptorových kinas, např. KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met nebo IGF-l-R. Poněvadž tyto sloučeniny jsou antiangiogenní, jsou důležitými látkami pro inhibici progrese stavů onemocnění, ve kterých hraje důležitou roli angiogeneze. Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné jako inhibitory serin/threoninkinas, např. erk, MAP kinas, cdks, Plk-1 nebo Raf-1. Tyto sloučeniny jsou účinné při ošetření rakoviny a hyperproliferačních poruch. Dále jsou určité sloučeniny účinnými inhibitory nereceptorových kinas, např. src, lyn, lek, fyn, blk, hek. Tyto sloučeniny jsou účinné při ošetření rakoviny, hyperproliferačních poruch a imunologických onemocnění.
Předložený vynález poskytuje způsob inhibice kinasové aktivity tyrosinkinas a serin/threoninkinas zahrnující podání sloučeniny reprezentované obecným vzorcem (I) proti uvedené kinase v takové koncentraci, která je dostačující k inhibici enzymové aktivity uvedené kinasy.
Předložený vynález dále zahrnuje použití těchto sloučenin ve farmaceutických přípravcích s farmaceticky účinným množstvím výše uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu. Tyto farmaceutické přípravky mohou být podávány recipientům ke zpomalení nebo zastavení procesu angiogeneze při onemocněních podporujících angiogenezi nebo k ošetření edému, efúzí, exsudátů nebo ascites a jiných stavů souvisejících s vaskulámí hyperpermeabilitou. Určité farmaceutické přípravky mohou být podávány recipientům k ošetření rakoviny a hyperproliferačních poruch inhibici serin/threoninkinas. např. cdk, Plk-1, erk, atd.
Podrobný popis vxnálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají antiangiogenní vlastnosti. Tyto antiangiogenní vlastnosti jsou způsobeny alespoň částečně inhibici proteinových ··· ·· tyrosinkinas nepostradatelných pro angiogenní proces. Z tohoto důvodu mohou být tyto sloučeniny používány jako aktivní agens proti stavům onemocnění, např. artritidě, ateroskléroze, psoriáze, hemangiomům, angiogenezi myokardu, koronární a cerebrální kolaterály, angiogenezi ischémické končetiny, hojení ran, peptického vředu souvisejícího s Helicobacter, virově indukovaným angiogenním poruchám, frakturám, syndromu CrowFukase (POEMS), preeklampsii, menometroragii, horečky z kočičího škrábnutí, rubeóze, neovaskulámímu glaukomu a retinopatii, např. ty, které souvisejí s diabetickou retinopatii, retinopatii nedonošených nebo degeneraci makuly související s věkem. Dále mohou být některé z těchto sloučenin používány jako aktivní agens proti pevným nádorům, malignímu ascites, hematopoetickým rakovinám a hypeproliferačním poruchám, např. tyreotropní hyperplazii (zejména Gravesova choroba), a cystám (např. hypervaskularita ovariální stromy příznačný pro polycystický ovariální syndrom (syndrom Stein-Leventhala), poněvadž taková onemocnění vyžadují pro růst a/nebo metastázy proliferaci buněk krevních cév.
Dále mohou být některé z těchto sloučenin používány jako aktivní agens proti spáleninám, chronickému plicnímu onemocnění, mrtvici, polypům, anafylaxi, chronickému a alergickému zánětu, zpožděnému typu hypersenzitivity, ovariálnímu hyperstimulačnímu syndromu, cerebrálnímu edému souvisejícímu s mozkovým nádorem, výšková nemoc, traumatu nebo cerebrálnímu nebo pulmonámímu edému vyvolaného hypoxií, očnímu nebo makulámímu edému, ascites a dalším onemocněním, ve kterých je vaskulámí hyperpermeabilita, efúze, exsudáty, proteinový extravazát nebo edém projevem onemocnění. Sloučeniny budou také účinné při ošetření poruch, ve kterých proteinová extravazace povede k ukládání fibrinu a extracelulámí matrix, podporující stromální proliferaci (např. keloid, fibróza, cirhóza a syndrom karpálního tunelu)). Zvýšená tvorba VEGF potenciuje zánětlivé procesy, např. posílení a aktivaci monocytu. Sloučeniny tohoto vynálezu budou také účinné při ošetření zánětlivých poruch, např. zánětlivého střevního onemocnění (IBD) a Crohnovy choroby.
VEGF jsou unikátní v tom, že jsou jedinými angiogenními růstovými faktory, o kterých je známo, že přispívají k vaskulámí hyperpermeabilitě a tvorbě edému. Zdá se, že vaskulámí hyperpermeabilita a edém, který souvisí s expresí nebo aplikací mnoha dalších růstových faktorů, mohou být zprostředkovány přes tvorbu VEGF. Zánětlivé cytokiny stimulují tvorbu VEGF. Hypoxie vede ke značné regulaci VEGF v mnoha tkáních, a tudíž situace zahrnující infarkt, zátvor, ischémii, anémii nebo poruchu krevního oběhu typicky • · · · .:. ..· ·.. · .· .....
používají odpovědi zprostředkované VEGF/VPF. Vaskulární hyperpermeabilita, související edém, změněná transendotheliální výměna a makromolekulámí extravazace, což je často doprovázeno diapedézí, může mít za výsledek nadbytek depozice matrix, aberantní stromální proliferaci, fibrózu, atd. Tudíž hyperpermeabilita zprostředkovaná VEGF může výrazně přispívat k poruchám s uvedenými etiologickými rysy.
Předpokládá se, že výše uvedené poruchy jsou zprostředkovány výraznou měrou aktivitou proteinové tyrosinkinasy zahrnující KDR/VEGFR-2 a/nebo Flt-l/VEGFR-1 tyrosinkinasy. Inhibicí aktivity těchto tyrosinkinas je inhibována progrese uvedených poruch, protože angiogenní nebo vaskulární komponenta hyperpermeability stavů onemocnění je kriticky zredukována. Účinek určitých sloučenin tohoto vynálezu daný jejich selektivitou pro specifické tyrosinkinasy vede k minimalizaci vedlejších účinků, které by se mohl}' vyskytovat, pokud by byly používány inhibitory tyrosinkinas s menší selektivitou. Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinnými inhibitory FGFR, PDGFR, c-Met a IGF-l-R. Tyto receptorové kinasy mohou přímo nebo nepřímo potenciovat angiogenní a hyperproliferační odpovědi při různých poruchách, a tudíž jejich inhibice může bránit progresi onemocnění.
Sloučenin}' podle předloženého vynálezu mají inhibiční aktivitu proti proteinkinasam, což znamená, že tyto sloučeniny modulují signální transdukci proteinkinas. Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují proteinkinasy z rodiny serin/threoninkinas a tyrosinkinas. Zejména tyto sloučeniny selektivně inhibují aktivitu KDR/FLK-l/VEGFR-2 tyrosinkinas. Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu také inhibují aktivitu dalších tyrosinkinas, např. Flt-l/VEGFR-1, FGFR, PDGFR, IGF-IR, c-Met, Src-podrodinu kinas, např. Lek, Src, fyn, yes, atd. Dále některé sloučeniny podle předloženého vynálezu signifikantně inhibují serin/threoninkinasy, např. PKC, MAP kinasy, erk, CDKs. Plk-1 nebo Raf-1, které hrají významnou roli při buněčné proliferaci a progresi buněčného cyklu. Účinnost a specifita generických sloučenin tohoto vynálezu vůči individuální proteinkinase může být často změněna a optimalizována obměnami v charakteru, počtu a uspořádání substituentů (tzn. Ri, R2, R3, R4, R5, Rď a R7) a konformačními překážkami. Navíc metabolity určitých sloučenin mohou mít také signifikantní inhibiční aktivitu proti proteinkinasam.
Sloučenin} podle předloženého vynálezu, pokud jsou podávány recipientům při potřebě takové sloučeniny, inhibují vaskulární hyperpermeabilitu a tvorbu edému u těchto recipientů. Předpokládá se, že tyto sloučeniny působí přes inhibici aktivity KDR • · · · · · • · · tyrosinkinasy, která je zahrnuta v procesu vaskulámí hyperpermeability a tvorby edému. KDR tyrosinkinasa může být také označována jako FLK-1 tyrosinkinasa, NYK tyrosinkinasa nebo VEGFR-2 tyrosinkinasa. KDR tyrosinkinasa je aktivována, pokud se růstový faktor vaskulárních endotheliálních buněk (VEGFR) nebo další aktivační ligand (např. VEGF-C, YEGF-D, VEGF-E nebo HIV Tat protein) váže na receptor KDR tyrosinkinasy, který se nachází na povrchu vaskulárních endotheliálních buněk. Po aktivaci KDR tyrosinkinasy nastane hyperpermeabilita krevních cév a tekutina putuje z krevního řečiště krve přes stěny krevních cév do intersticiálních prostorů, a tím vytváří oblast edému. Tuto formu odpovědi také často doprovází diapedéze. Podobně, nadbytek vaskulámí hyperpermeability může narušit normální molekulární výměnu přes endothel v kritických tkáních a orgánech (např. plíce a ledviny), čímž způsobuje makromolekulám! extravazát a depozici. Po této akutní odpovědi na KDR stimulaci, o které se předpokládá, že podporuje následující angiogenní proces, prolongovaná stimulace KDR tyrosinkinasy vede k proliferaci a chemotaxi vaskulárních endotheliálních buněk a tvorbě nových cév. Inhibici aktivity KDR tyrosinkinasy provedenou buď blokováním produkce aktivovaného ligandu, blokováním vazby aktivovaného lígandu na receptor KDR tyrosinkinasy, zabráněním dimerizaci a transfosforylaci receptoru, inhibici enzymové aktivity KDR tyrosinkinasy (inhibici fosforylační funkce enzymu) anebo některým jiným mechanismem, který přeruší danou downstreamovou signální dráhu (D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 55:1278-1284 (1998) a související odkazy), může být inhibována a minimalizována hyperpermeabilita, jakož i s tím související extravazace, následná tvorba edému a depozice matrix a angiogenní odpovědi.
Jedna skupina výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu má schopnost inhibice aktivity KDR tyrosinkinasy bez signifikantní inhibice aktivity Fit-1 tyrosinkinasy (Flt-1 tyrosinkinasa je také označována jako VEGFR-1 tyrosinkinasa). Jak KDR tyrosinkinasa, tak i Flt-1 tyrosinkinasa jsou aktivovány vazbou VEGF na receptory KDR tyrosinkinasy, respektive na receptory Flt-1 tyrosinkinasy. Poněvadž aktivita Flt-1 tyrosinkinasy může zprostředkovávat důležité děje v endotheliálním zásobování a vaskulárních funkcích, může mít inhibice aktivity tohoto enzymu toxické nebo nepříznivé účinky. Při nejmenším je tato inhibice zbytečná kvůli blokování angiogenních odpovědí, indukci vaskulámí hyperpermeability a tvorby edému, takže to není nezbytně nutné a neplynou z toho žádné výhody pro recipienta. Určité výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou jedinečné vtom smyslu, že inhibují aktivitu jedné VEGF• · · · • · · · ·
100 receptorové tyrosinkinasy (KDR), která je aktivována aktivovaným ligandem, ale neinhibují další receptorové tyrosinkinasy, např. Flt-1, které jsou také aktivovány určitými aktivovanými ligandy. Proto jsou výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu selektivními inhibitory aktivity tyrosinkinasy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření ulkusů bakteriálních, fungálních, Moorenových ulkusů a ulcerativní kolitidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření stavů, ve kterých se nežádoucí angiogeneze, edém nebo stromální depozice vyskytuje při virových infekcích, např. Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, parapoxvirus, psoriáza, Kaposiho sarkom, protozoální infekce a toxoplazmóza, endometrióza, ovariální hyperstimulační syndrom, preeklampsie, menometroragie, systémový lupus, sarkoidóza, synovitida, zánětlivé střevní onemocnění, Chrohnova choroba, srpkovitá anémie, Lymská choroba, pemfigoid, Pagetova choroba, syndrom hyperviskozity, Osler-Weber-Rendova choroba, chronický zánět, chronické okluzní onemocnění plic, astma, revmatická artritida a osteoartritida a edém po traumatu, popáleninách, ozáření nebo mrtvici.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření očních příhod, jako jsou např. oční a makulámí edém, oční neovaskulámí onemocnění, skleritida, radiální keratotomie, uveitida, vitritida, myopie, fyziologická exkavace papily, chronické odchlípení sítnice, komplikace po ošetření laserem, konjunktivitida, Stargardtova choroba a Ealesova choroba vedle retinopatie a degenerace makuly.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření kardiovaskulárních stavů, např. aterosklerózy, restenózy, vaskulámí okluze a karotického obstruktivního onemocnění.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření indikací souvisejících s rakovinou, jako jsou např. pevné nádory, sarkomy (zejména Ewingův sarkom a osteosarkom), retinoblastom, rabdomyosarkomy, neuroblastom, malignity krvetvorby, včetně leukémie a lymfomu, pleurální nebo perikardiální efúze indukované nádorem a maligní ascites.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření syndromu Crow-Fukase (POEMS) a diabetických stavů, např. glaukomu, diabetické retinopatie a mikroangiopatie.
Předpokládá se, že výše uvedené poruchy jsou významně zprostředkovány aktivitou proteinových tyrosinkinas zahrnujících VEGF receptory (např. KDR a Flt-1). Inhibici
101
aktivity těchto receptorových tyrosinkinas je inhibována progrese uvedených poruch, protože angiogenní komponenta stavu onemocnění je silně zredukována. Účinek sloučenin podle předloženého vynálezu v důsledku selektivity pro specifické tyrosinkinasy vede k minimalizaci vedlejších účinků, které by se mohly vyskytovat, pokud by byly používány méně selektivní inhibitory tyrosinkinas.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce I, které jsou definovány výše (včetně výjimek), pro použití jako léčivých přípravků, zejména jako inhibitorů aktivity proteinkinas, např. aktivity tyrosinkinasy, serinkinasy a threoninkinasy. Yještě dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití výše definovaných sloučenin obecného vzorce (I) (včetně výjimek) při výrobě léčivého přípravku určeného k inhibici aktivity proteinkinasy.
V předloženém vynálezu jsou používány následující termíny:
Termín „fyziologicky přijatelné soli“ se vztahuje na ty soli, které si ponechávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, a které jsou připraveny reakcí anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, fosforečné nebo organických kyselin, např. sírové, karboxylové, organické fosforečné, methansulfonové, ethansulfonové, /?-toluensulfonové, salicylové, mléčné, vinné kyseliny, atd.
Termín „alkylová skupina“ se vztahuje na alifatický uhlovodík zahrnující skupiny s lineárním a větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo cyklické uhlovodíky mající 3 až 6 atomů uhlíku.
Termín „alkoxyskupina“ se vztahuje na „O-alkylovou skupinu“, ve které „alkylová skupina“ je definována výše
Farmaceutické formulace
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidským nebo zvířecím subjektům jako takové nebo ve farmaceutických přípravcích, ve kterých jsou smíchány s vhodnými nosiči nebo excipienty(tem) v dávkách, které jsou dostačující k ošetření nebo zlepšení vaskulámí hyperpermeability, edému a souvisejících poruch. Směsi těchto sloučenin mohou být také podávány pacientům jako jednoduchá směs nebo ve vhodných připravených farmaceutických přípravcích. Terapeuticky účinná dávka dále označuje množství sloučeniny nebo sloučenin, které je dostačující k prevenci nebo • « · ·
102 zeslabení nepřiměřené neovaskularizace, progrese hyperproliferativních poruch, edému, hyperpermeability související s VEGF a/nebo hypotenze spojené s VEGF. Techniky přípravy a podání sloučenin mohou být nalezeny v „Remingtonů Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání.
Způsoby podání
Vhodné způsoby podání mohou být např. perorální, ve formě očních kapek, rektální, transmukózní, místní nebo intestinální podání parenterální dodání zahrnující intramuskulámí, subkutánní a intramedulámí injekce, jakož i intratekální, přímé intraventrikulámí. mtravenózní, intraperitoneální, intranazální nebo intraokulámí injekce.
Alternativně lze podávat sloučeninu spíše místním než systémovým způsobem, např. injekcí sloučeniny přímo do místa edému, často v depotní nebo trvale uvolňující se formulaci.
Dále lze léčivo podávat jako cílově specifické podání, např. v lipozómu potaženém endotheliální, buněčně specifickou protilátkou.
Přípravky/Formulace
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být vyráběny standardním způsobem, např. standardními mícháním, rozpuštěním, granulací, přípravou dražé, rozmělňováním, emulgací, enkapsulací, uzavřením nebo lyofilizací.
Farmaceutické přípravky pro použití podle předloženého vynálezu tak mohou být připraveny standardním způsobem za použití jednoho nebo více fyziologicky přijatelných nosičů obsahujících excipienty a pomocné látky, které usnadňují zpracování aktivních sloučenin do preparátů používaných farmaceutickým způsobem. Vlastní příprava je závislá na vybraném způsobu podání.
Pro injekce mohou být agens podle předloženého vynálezu připraveny ve vodných roztocích, výhodně ve fyziologicky kompatibilních pufrech, jako jsou např. Hanksův roztok, Ringerúv roztok nebo pufru na bázi fyziologického roztoku. Pro transmukózní podání jsou ve formulaci používány takové penetrátory, které jsou vhodné pro překonání dané bariéry. Tyto penetrátory jsou obecně známy.
0
0 0 0
103
Pro perorální podání mohou být sloučeniny snadno připraveny spojením aktivních sloučenin se standardními farmaceuticky přijatelnými nosiči. Tyto nosiče umožňují připravit sloučeniny podle předloženého vynálezu ve formě tablet, pilulí, dražé, kapslí, roztoků, gelů, sirupů, injekčních směsí, suspenzí, atd., pro perorální požití léku pacientem, který má být ošetřován. Farmaceutické preparáty pro perorální použití mohou být připraveny spojením aktivní sloučeniny s pevným excipientem, případně rozemletím výsledné směsi, a po přidání vhodných pomocných látek, pokud je třeba, zpracováním směsi granulí, čímž lze získat tablety nebo dražé. Vhodné excipienty jsou zejména plniva, např. cukry zahrnující laktosu, sacharosu, mannitol nebo sorbitol; celulosové přípravky, např. kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatina, tragant, methyl-celulosa, hvdroxypropylmethyl-celulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a/nebo polyvinylpyrrolidon (PVP). Pokud je třeba, mohou být přidány agens zajišťující rozpad tablety po požití, např. zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo jejich soli, např. alginát sodný.
Dražé jsou opatřeny vhodnými povrchovými vrstvami. Pro tento účel mohou být používány koncentrované roztoky cukrů, které mohou případně obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpxrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky šelaku a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Organická barviva nebo pigmenty mohou být přidány do tablet nebo potahových vrstev dražé k identifikaci nebo charakterizaci rozdílných kombinací dávek aktivní sloučeniny.
Farmaceutické preparáty, které mohou být používány perorálně zahrnují kapsle vyrobené ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle vyrobené ze želatiny a změkčovadla, např. glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle mohou obsahovat aktivní složky v příměsi s plnivy, např. laktosou, pojivý, např. škroby, a/nebo lubrikanty, jako jsou např. talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých kapslích mohou být aktivní sloučeniny rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, např. mastných olejích, minerálním oleji nebo tekutých polyethylenglykolech. Navíc mohou být přidávány stabilizátory. Veškeré formulace pro perorální podání by měly být v dávkách vhodných prot takový způsob podání.
Pro bukální podání mohou být přípravky ve formě tablet nebo pastilek připravených standardním způsobem.
Pro podání inhalací jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu standardně dodávány ve formě aerosolového spreje v rozprašovači nebo v balení se stlačeným • » · · φ · • ·
104 obsahem s vhodným propelantem, např. dichlordifluormethanem, trichlorfluormethanem, dichlortetrafluorethanem, oxidem uhličitým nebo jinými vhodnými plyny. V případě stlačeného aerosolu může být pro dávkování využit „ventil“, který umožní uvolnění přesného množství látky. Kapsle a catridge, např. želatina, pro použití v inhalačním přístroji nebo insutlatoru mohou být připraveny způsobem, při kterém je spojena prášková směs sloučeniny a vhodné práškové báze, např. laktosy nebo škrobu.
Sloučenin) mohou být připraveny pro parenterální podání injekcí, např. injekcí bolusu nebo kontinuální infuzí. Formulace pro injekce mohou být v jednotkových dávkovačích formách, např. v ampulích nebo v obalech pro více dávek, s přidanou konzervační látkou. Přípravky mohou být např. ve formách suspenze, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat pomocné agens, např. suspendační, stabilizační a/nebo dispergační prostředky.
Farmaceutické formulace pro parenterální podání zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve formě, která je rozpustná ve vodě. Dále mohou být suspenze aktivních sloučenin připraveny jako příslušné olejovité injekční supenze. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo přenašeče zahrnují mastné oleje, např. sezamový olej, nebo estery syntetických mastných kyselin, např. ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo lipozómy.
Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze, např. sodná sůl karboxymethyl-celulosy, sorbitol nebo dextran. Případně suspenze mohou také obsahovat vhodné stabilizátory nebo agens, které zvyšují rozpustnost sloučenin, čímž umožňují připravit vysoce koncentrované roztoky.
Nebo může být aktivní složka ve formě prášku určené ke spojení s vhodným nosičem, např. sterilní vodou bez pyrogenu.
Sloučeniny mohou být také připraveny jako rektální přípravky, např. čípky nebo retenční klyzma, obsahující standardní čípkové báze, např. kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Kromě výše uvedených formulací, mohou být také připraveny sloučeniny jako depotní preparát. Tyto formulace s dlouhou dobou účinku mohou být podávány implantací (např. subkutánně nebo intramuskulárně nebo intramuskulámí injekcí). Tímto způsobem mohou být připraveny sloučeniny s vhodnými polymemími nebo hydrofóbními materiály (např. jako emulze v přijatelném oleji) nebo ionexy nebo jako těžko rozpustné deriváty, např. těžko rozpustné soli.
• ·> * 4 • *
105
Příklad farmaceutického nosiče pro hydrofobní sloučeniny podle předloženého vynálezu je systém spolurozpouštědel obsahující benzylalkohol, nepolámípovrchově aktivní látka, organický polymer mísitelný s vodou a vodná fáze. Systém spolurozpouštědel může být systém spolurozpouštědel VPD. VPD je roztok 3 obj.% benzylalkoholu, 8 obj.% nepolárního povrchově aktivního polysorbátu 80 a 65 obj.% polyethylenglykolu 300 a doplněné na konečný objem absolutním ethanolem. Systém spolurozpouštědel VPD (VPD:5W) se sestává z VPD zředěného 1:1 5% dextrosou ve vodném roztoku. Tento systém spolurozpouštědel dobře rozpouští hydrofobní sloučeniny a sám má po systémovém podání nízkou toxicitu. Přirozeně mohou být podíly systému spolurozpouštědel značně měněny, nicméně tak, aby se zachovaly charakteristické rysy jeho rozpustnosti a toxicity. Navíc jednotlivé složky systému spolurozpouštědel mohou být měněny: např. místo polysorbátu 80 mohou být používány další nepolární povrchově aktivní látky o nízké toxicitě; velikost částic polyethylenglykolu může být různá; polyethylenglykol mohou nahradit další biokompatibilní polymery, např. polyvinylpyrrolidon; a další cukry nebo polysacharidy mohou nahradit dextrosu.
Alternativně může být použit další systém dodání pro hydrofobní farmaceutické sloučeniny. Pro hydrofobní léčiva jsou standardními příklady přenašečů a nosičů využívaných při tomto způsobu lipozómy a emulze. Mohou být používána určitá organická rozpouštědla, např. dimethylsulfoxid, nicméně obvykle na úkor větší toxicity. Navíc sloučeniny mohou být dodávány systémem postupného uvolňování, např. semipermeabilními matricemi pevných hydrofóbních polymerů obsahujících terapeutické agens. V této technice se používají zavedeny různé látky s postupným uvolňováním. Kapsle s postupným uvolňováním mohou v závislosti na svém chemickém charakteru uvolňovat sloučeniny po dobu několika týdnů až 100 dnů. V závislosti na chemickém charakteru a biologické stabilitě terapeutického reagens mohou být používány další strategie stabilizace proteinu.
Farmaceutické přípravky také mohou obsahovat vhodnou pevnou látku nebo nosiče nebo excipienty gelové fáze. Příklady takových nosičů nebo excipientů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, různé cukry, škroby, deriváty celulosy, želatinu a polymery, např. polyethylenglykoly.
Velký počet sloučenin podle předloženého vynálezu může být ve formě soli s farmaceuticky kompatibilními protiiony. Farmaceuticky kompatibilní soli mohou být připraveny s mnoha kyselinami včetně, ale není to nikterak limitováno, kyseliny «· #4* *
106 chlorovodíkové, sírové, octové, mléčné, tartarové, jablečné, sukcinové, atd. Soli mají tendenci být mnohem rozpustnější ve vodných nebo jiných protonizovaných rozpouštědlech než jejich odpovídající volné báze.
Účinná dávka
Farmaceutické přípravky vhodné pro použití v předloženém vynálezu zahrnují přípravky, ve kterých jsou aktivní složky k dosažení požadovného účinku obsaženy v účinném množství. Zejména terapeuticky účinné množství znamená množství, které je dostatečné k zabránění nebo ke zlepšení stávajících symptomů u subjektu, který je ošetřován. Stanovení účinných množství patří mezi standardní rutinu.
Pro jakoukoliv sloučeninu používanou ve způsobu podle předloženého vynálezu může být terapeuticky účinná dávka nejprve stanovena podle testů na buněčných kulturách. Například dávka může být testována na buněčných a zvířecích modelech k dosažení oběhové koncentrace, která zahrnuje IC50 stanovenou podle testů na buněčných kulturách (tzn. koncentrace testované sloučeniny, která je potřebná k dosažení 50% možné inhibice aktivity dané proteinkinasy). V některých přípradech je vhodné stanovit hodnotu IC50 v přítomnosti 3 až 5% sérumalbuminu, poněvadž toto stanovení aproximuje vazebné efekty plazmových proteinů na sloučeninu. Tyto informace mohou být používány u lidských subjektů k přesnějšímu stanovení účinných dávek. Nejvýhodnější sloučeniny pro systémové podání účinně inhibují signalizaci proteinkinas v intaktních buňkách v hladinách, které jsou bezpečně dosažitelné v plazmě.
Terapeuticky účinná dávka znamená takové množství sloučeniny, které má za následek zlepšení pacientových symptomů. Toxicita a terapeutická účinnost takových sloučenin může být stanovena standardními farmaceutickými způsoby na buněčných kulturách nebo experimentálních zvířatech, např. pro stanovení maximální tolerované dávky (MTD) a ED50 (koncentrace látky, která vyvolá 50% maximálního účinku dávky). Dávkový poměr mezi toxickými a terapeutickými účinky je určen terapeutickým indexem a může být vyjádřen jako poměr mezi MTD a ED50. Sloučeniny, které mají vysoké terapeutické indexy, jsou výhodné. Data získaná z testů na buněčných kulturách a studie na zvířatech mohou byl používány ke stanovení rozpětí dávky určené pro lidské subjekty. Dávka takové sloučeniny leží výhodně v rozmezí koncentrací v systémové cirkulaci, která zahrnují ED50 s malou nebo žádnou toxicitou. Dávka může být v tomto rozmezí různá « ·
107 v závislosti na používané dávkové formě a způsobu podání. Přesná formulace, způsob podání a dávka mohou být vybrány příslušným doktorem v závislosti na stavu pacienta (viz Fingl et al., 1975, v „Pharmacological Basis of Therapeutics“, kap. 1 str. 1). Při ošetření krizí může být k dosažení rychlé odpovědi použito podání akutního bolusu nebo infuze k dosažení MTD.
Množství dávky a interval může být individuálně upraven k dosažení plazmové hladiny aktivního podílu, které je dostatečné k udržení účinků modulujících kinasu nebo minimální účinné koncentrace (MEC). Hodnota MEC bude pro každou sloučeninu rozdílná, ale může být stanovena podle in vitro údajů; např. koncentrace potřebná k dosažení 50-90% inhibice proteinkinasy pomocí testů popsaných v předloženém vynálezu. Dávky potřebné k dosažení MEC budou záviset na jednotlivých charakteristickách a způsobu podání. Nicméně ke stanovení plazmových koncentrací může být používána HPLC nebo biotesty.
Intervaly mezi dávkami mohou být také stanoveny pomocí hodnoty MEC. Sloučeniny by měly být podávány podle režimu, kterým se udržují plazmové hladiny nad hodnotou MEC v průběhu 10-90% doby, výhodně mezi 30-90% a nejvýhodněji 50-90%, dokud není dosaženo požadovaného zlepšení daných symptomů. V případech místního podání nebo selektivního vychytávání, nemusí účinná místní koncentrace léčiva odpovídat plazmové koncentraci.
Množství podávaného přípravku bude záviset na ošetřovaném subjektu, jeho váze, závažnosti postižení, způsobu podání a posouzení příslušného lékaře.
Technika balení
Přípravky, pokud je třeba, mohou být ve formě balení nebo zásobníku léku, který může obsahovat jednu nebo více jednotkových dávkovačích forem obsahujících aktivní složku. Balení může např. obsahovat kovovou nebo plastickou fólii, např. měkké průhledné balení. Balení nebo zásobník léku může být distribuován společně s návodem k podání. Také mohou být připraveny přípravky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu připravené v kompatibilním farmaceutickém nosiči, které jsou vloženy do příslušného obalu a označeny pro ošetření indikovaného stavu.
• · ·
108
V některých formulacích může být prospěšné používat sloučeniny podle předloženého vynálezu ve formě částeček o velmi malé velikosti, např. takové, které jsou získány mletím využívajícím energie tekutiny (fluid energy milling).
Použití sloučenin podle předloženého vynálezu při výrobě farmaceutických přípravků je uvedeno v následujícím popisu. V této popisné části znamená termín „aktivní sloučenina“ jakoukoliv sloučeninu podle předloženého vynálezu, ale zejména jakoukoliv sloučeninu, jenž je finálním produktem jednoho z výše uvedených příkladů.
a) Kapsle
Při přípravě kapslí může být 10 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktosy deagregováno a smícháno. Směs může být plněna do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky aktivní sloučeniny.
b) Tablety
Tablety mohou být připraveny z následujících složek.
Hmotnostní podíly
Aktivní sloučenina 10
Laktosa 190
Kukuřičný škrob 22
Polyvinylpxrrolidon 10
Stearát hořečnatý 3
Aktivní sloučenina, laktosa a část škrobu mohou být deagregovány, smíchány a výsledná směs může být granulována s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát může být smíchán se stearátem hořečnatým a zbytkem škrobu. Směs je pak lisována v tabletovacím stroji, přičemž každá tableta obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky aktivní sloučeniny.
c) Tablety s enterosolventním potažením
Tablety mohou být připraveny způsobem popsaným výše v bodě (b). Tablety pak mohou být enterosolventně potaženy standardním způsobem roztokem 20% acetátftalátu celulosy a 3% diethylftalátu ve směsi ethanolu a vody (1:1).
d) Čípky • · · · ·· «· · · · · • · · · ·
109
Pří přípravě čípků může být 100 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny smícháno s 1300 hmotnostními díly čípkové matrice na bázi triglyceridů a vzniklá směs se může dávkovat do čípků, přičemž každý obsahuje terapeuticky účinné množství aktivní složky.
V přípravcích podle předloženého vynálezu může být, pokud je třeba, aktivní sloučenina spojena s dalšími kompatibilními farmakologicky aktivními složkami. Například sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmaceutickými agens, které inhibují nebo zabraňují produkci VEGF, zmírňují intracelulámí odpovědi na VEGF, blokují intracelulámí signální transdukci, inhibují vaskulámí hyperpermeabilitu, zmírňují zánět nebo inhibují nebo zabraňují tvorbě edému nebo neovaskularizace. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány před, po nebo současně s dalším farmaceutickým agens, kterýmkoliv vhodným způsobem podání. Další farmaceutické agens zahrnují, ale není to nikterak limitováno, antiedemické steroidy, NSAIDS, inhibitory ras, anti-TNF agens, anti-IL-1 agens, antihistaminika, PAF-antagonisty, inhibitory COX-1, inhibitory COX-2, inhibitory NO synthasy, inhibitory PKC a inhibitory PI3 kinasy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a další farmaceutické agens účinkují buď aditivně nebo synergisticky. Tudíž podání další takové kombinace látek, která inhibuje angiogenezi, vaskulámí hyperpermeabilitu a/nebo inhibuje tvorbu edému, může poskytovat větší zmírnění škodlivých účinků hyperproliferačních onemocnění, angiogeneze, vaskulámí hyperpermeability nebo edému než podání kterékoliv samotné látky. Při ošetření maligních poruch jsou předpokládány kombinace s antiproliferačními nebo cytotoxickými chemoterapiemi nebo ozařováním.
Předložený vynález také zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I jako léčivého prostředku.
Rodiny Src i Syk kinas hrají stěžejní role při regulaci imunitních funkcí. Src rodina v současnosti zahrnuje Fyn, Lek, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Flek a Blk. Rodina Syk v současnosti zahrnuje pouze Zap a Syk. Rodina Janus kinas se účastní transdukce růstového faktoru a prozánětlivých signálů cytokinů za účasti mnoha receptorů. Ačkoliv BTK a ITK, členy Tec rodiny kinas, hrají méně prozkoumanou roli z hlediska imunobiologie, jejich modulace inhibitory může mít terapeutický benefit. Kinasy RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, TPL-2/COT, IKK-1 a IKK-2 se podílejí na drahách signální transdukce klíčových prozánětlivých cytokinů TNF a IL-1. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou, díky schopnosti účinně inhibovat jednu nebo více z těchto kinas, působit jako imunomodulační • · · ·
110 agens, které jsou účinné ke stabilizaci aloštěpu a ošetření autoimunitních chorob. Díky své schopnosti regulovat aktivaci T-buněk nebo potenciace zánětlivých procesů, by mohly být tyto sloučeniny používány k ošetření těchto autoimunitních chorob. Transplantáty díky fenoménu rejekce, ať už reakce hostitele proti štěpu u pevných orgánů nebo reakce štěpu proti hostiteli u kostní dřeně, jsou omezeny toxicitou běžně dostupných imunosupresiv, a tudíž účinné léčivo se zlepšeným terapeutickým indexem by bylo velmi prospěšné. Experimenty zaměřené na geny ukázaly podstatnou roli Src v biologii osteoklastů, což jsou buňky odpovědné za resorpci kosti. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou díky schopnosti regulace Src být také účinné při ošetření osteoporózy, osteopetrózy, Pagetovy choroby, hyperkalcemie indukované nádorem a při ošetření kostních metastáz!.
Ukázalo se, že velký počet proteinkinas je protoonkogenních. Přerušení chromozómu (v bodě přerušení Itk kinasy na chromozómu 5), translokace jako v případě Abl genu s BCR (Philadelphia Chromosome), zkrácení v případech jako třeba c-Kit nebo EGFR, nebo mutace (např. Met) má za následek vytvoření dysregulačních proteinů, které zapříčiňují přeměnu protoonkogenních produktů na onkogenní produkty. V případě dalších nádorů je onkogeneze řízena autokrinními nebo parakrinními interakcemi mezi ligandem a receptorem růstového faktoru. Členové rodiny src kinas se typicky účastní downstreamové signální transdukce, čímž potenciují onkogenezi a samotné se mohou stát onkogenními díky nadměrné expresi nebo mutaci. Inhibicí aktivity proteinkinas těchto proteinů mohou být tato onemocnění vyléčena. Vaskulámí restenóza může zahrnovat proces FGF a/nebo PDGF - propagované proliferace hladkého svalstva a endotheliálních buněk. Ligandová stimulace in vivo FGFR, PDGFR, IGF1-R a c-Met je proangiogenní a potenciuje poruchy závislé na angiogenezi. Inhibice aktivity FGFr, PDGFr, c-Met nebo IGF1-R kinas může být účinnou strategií inhibice tohoto fenoménu. Tudíž sloučeniny obecného vzorce (I), které inhibují aktivitu kinasy normálních nebo aberantních c-kit, c-met, c-fms, členů rodiny src, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R a dalších receptorových nebo cytosolových tyrosinkinas, mohou hrát důležitou roli při ošetření benigních a neoplastických proliferačních onemocnění.
V mnoha patologických stavech (např. pevné primární nádory a metastáze, Kaposiho sarkom, revmatická artritida, slepota způsobená nepřiměřenou oční neovaskularizací, psoriáza a ateroskleróza) je progrese onemocnění po perzistentní angiogenezi kontingentní. Polypeptidové růstové faktory často produkované nemocnou tkání nebo doprovodnými zánětlivými buňkami a jejich odpovídající specifické
9 k · > ·
9 9 receptorové tyrosinkinasy endoteliálních buněk (např. KDR/VEGFR-2, Flt-l/VEGFR-1, Tie-2/Tek and Tie) jsou podstatné pro stimulaci endoteliálního buněčného růstu, migrace, uspořádání, diferenciace a sestavení nových funkčních vaskulátorů. Předpokládá se, že v důsledku aktivity „faktoru vaskulární permeability“ VEGF při zprostředkování vaskulární hyperpermeability má VEGF-stimulace VEGFR kinasy důležitou roli při vzniku nádorových ascites, cerebrálního a pulmonámího edému, pleurálních a perikardiálních efúzí, hypersensitivních reakcích opožděného typu, tkáňového edému a orgánové dysfunkce po traumatu, popáleninách, ischémii, diabetických komplikací, endometrióze, syndromu respirační tísně dospělých (ARDS), hypotenzi a hyperpermeabilitě související s post kardiopulmonámím bypassem a očního edému majícího za následek glaukom nebo oslepnutí v důsledku nepřiměřené neovaskularizace. Kromě VEGF, také v poslední době identifikované VEGF-C a VEGF-D a virově kódované VEGF-E nebo HIV-Tat protein mohou způsobovat odpověď na bázi vaskulární hyperpermeability zprostředkovanou stimulací VEGFR kinasy. Tie-2 je exprimován také v selektivní populaci buněk hematopoietického kmenu, ve kterých může způsobovat jejich posílení, adhezi, regulaci a diferenciaci (Blood, 4317-4326 (1997)), tato populace exprimující Tie-2 může sloužit jako cirkulující angiogenní endotheliální progenitory. Určité agens reprezentované obecným vzorcem (I) schopné blokovat kinasovou aktivitu specifických kinas endotheliální ch buněk by proto mohly inhibovat progresi onemocnění zahrnující tyto stavy.
Proto mohou být používány při ošetření benigních a neoplastických proliferačních onemocnění a poruch imunitního systému sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli nebo farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství. Tato onemocnění zahrnují autoimunní choroby, např. revmatoidní artritidu, tyreoiditidu, diabetes typu 1, roztroušenou sklerózu, sarkoidózu, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnovu chorobu, myastenii gravis a systémový lupus erythematosus; psoriázu, rejekci transplantovaného orgánu (např. rejekci ledvin, štěp proti hostiteli), benigní a neoplastická proliferační onemocnění, lidské rakoviny, např. rakoviny plic, prsu, žaludku, močového měchýře, tlustého střeva, pankreatu, vaječníku, prostaty a konečníku a hematopoietická zhoubná bujení (leukémie a lymfom) a onemocnění zahrnující nepřiměřenou vaskularizaci, např. diabetickou retinopatii, retinopatii nedonošených, choroidální neovaskularizaci v důsledku degeneraci makuly související s věkem a infantilní hemangiomy u lidských subjektů. Navíc tyto inhibitory mohou být účinné při ošetření poruch zahrnujících edém zprostředkovaný VEGF, ascites, efúze a exsudáty, včetně např. makulámího edému, • · • ····· · ··· · « · ♦··· ·· ····· ·· ♦· ··
112 cerebrálního edému, akutního plicního poranění a syndromu respirační tísně dospělých (ARDS).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také účinné při profylaxi výše uvedených onemocnění.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli při výrobě léčivého přípravku pro ošetření vaskulámí hyperpermeability, angiogenezi-dependentních poruch, proliferačních onemocnění a/nebo poruch imunitního systému u savců, zejména lidí.
Předložený vynález také poskytuje způsob ošetření vaskulámí hyperpermeability, nepřiměřené neovaskularizace, proliferačních onemocnění a/nebo poruch imunitního systému, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, zejména lidem, při potřebě takového ošetření.
In vitro účinnost sloučenin při inhibici těchto proteinkinas může být stanovena níže uvedenými způsoby.
Účinnost sloučenin může být stanovena množstvím inhibice fosforylace exogenního substrátu (např. syntetický peptid (Z. Songyang et al., Nátuře. 373:536-539) srovnáním testované sloučeniny s kontrolou.
Produkce KDR tyrosinkinasy pomocí Baculovirového systému:
Kódující sekvence pro lidskou KDR intracelulámí doménu (aa789-1354) byla generována pomocí PCR a cDNA kusů izolovaných z buněk HUVEC. Sekvence poly-His6 byla zavedena na A-konec tohoto proteinu. Tento fragment byl klonován do transfekčního vektoru pVL1393 v místě Xbal a Not 1. Rekombinantní baculovirus (BV) byl generován kotransfekcí pomocí reagens BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Rekombinantní BV byl plak purifikovaný a verifikovaný Westernovou analýzou (Western analysis). Za účelem produkce proteinu byly buňky SF-9 pěstovány v médiu SF-900-II při 2 x 106/ml a infikovány v množství tvořících 0,5 plaku na buňku (MOI). Buňky byly sbírány po 48 hodinách od infekce.
• · • · · ·
113
Půrifikace KDR
Buňky SF-9 exprimující (His)6KDR(aa789-1354) byly lyžovány přidáním 50 ml lyzovacího pufru Triton X-100 (20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, ImM PMSF, 10 pg/ml aprotininu, 1 ug/ml leupeptinu) do buněčných pelet z 1 1 buněčné kultury. Lyzát byl centrifugován při 19,000 ot. za min. na přístroji Sorval SS34 rotor po dobu 30 minut při teplotě 4°C. Buněčný lyzát byl aplikován do 5 ml NiCl2 chelatujícího sepharosového sloupce, ekvilibrovaného 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. KDR byla eluována stejným pufrem obsahujícím 0,25 M imidazolu. Jednotlivé frakce sloupce byly analyzovány metodami SDS-PAGE a ELISA (viz níže), pomocí nichž se dala změřit aktivita kinasy. Purifikovaná KDR byla nalita do 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5 mM pufru DTT a skladována při teplotě -80°C.
Tvorba a půrifikace lidské Tie-2 kinasy
Kódující sekvence pro lidskou intracelulární doménu Tie-2 (aa775-1124) byla generována pomocí PCR a cDNA kusů izolovaných z lidské placenty jako templátů. Sekvence poly-Hisó byla zavedena do A-konce a tento konstrukt byl klonován do transfekčního vektoru pVL 1939 v místě Xba 1 a Not 1. Rekombinantní BV byl generován kotransfekcí pomocí reagens BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Rekombinantní BV byl plak purifikovaný a verifikovaný Westernovou analýzou. Za účelem produkce proteinu byly insektované buňky SF-9 pěstovány v médiu SF-900-II při 2 x 106/ml a infikovány v množství jednotek tvořících 0,5 plaku na buňku (MOI). Půrifikace používané His-značené kinasy při screeningu byla obdobná jako u KDR.
Tvorba a půrifikace lidské Flt-1 tyrosinkinasy
Byl používán baculovirový expresívní vektor pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvence kódující poly-Hisó byla umístněna do nukleotidové oblasti 5' kódující celou intracelulární doménu kinasy lidské Flt-1 (aminokyseliny 7861338). Nukleotidová sekvence kódující doménu kinasy byla generována pomocí PCR a cDNA knihoven izolovaných z buněk HUVEC. Histidinové zbytky umožnily afinitní purifikaci proteinu obdobným způsobem jako u KDR a ZAP70. Insektované buňky SF-9 byly infikovány s 0.5 multiplicitou a sbírány po 48 hodinách od infekce.
• · · ·
114
·· ·· • · · * • · ·
Zdroj EGFR tyrosinkinasy
EGFR byla zakoupena od firmy Sigma (Cat # E-3641; 500 jednotek/50 μΐ) a ligand EGF byl získán u firmy Oncogen Research Products/Calbiochem (Cat # PF011-100).
Exprese ZAP70
Byl používán baculovirový expresívní vektor pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvence kódující aminokyseliny M(H)6 LVPRgS byla umístněna do nukleotidové oblasti 5' kódující celou ZAP70 (aminokyseliny 1-619). Nukleotidová sekvence kódující oblast ZAP70 byla generována pomocí PCR a cDNA knihoven izolovaných z T-buněk imortalizovaných Jurkatem. Histidinové zbytky umožnily afinitní purifikaci proteinu (viz infra). LVPRgS můstek vytváří rozpoznávací sekvencí pro proteolytické štěpení thrombinem, umožňující odstranění afinitního tágu z enzymu. Insektované buňky SF-9 byly infikovány s 0,5 multiplicitou infekce a sbírány po 48 hodinách od infekce.
Extrakce a purifikace ZAP70
Buňky SF-9 byly lyžovány v pufru sestávajícího se z 20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, lmM PMSF, 10 pg/ml aprotininu, 1 ug/ml leupeptinu a 1 mM orthovanadátu sodného). Rozpustný lyzát byl aplikován na chelatující sloupec sepharosy HiTrap (Pharmacia) ekvilibrovaný v 50 mM F1EPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. Fúzní protein byl eluován s 250 mM imidazolu. Enzym byl skladován v pufru obsahujícím 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5 mM pufru DTT.
Zdroj Lek
Lek nebo zkrácené formy Lek mohou být získány z komerčních zdrojů (např. od Upstate Biotechnology lne. (Saranac Lake, N.Y.) a Santa Cruz Biotechnology lne. (Santa Cruz, Ca.)) nebo purifikovány standardními způsoby ze známých přírodních nebo rekombinantních zdrojů.
• 4 · ·
115
Enzymová imunoanalýza na pevné fázi (ELISA) provedená s PTK
K detekci a měření přítomnosti aktivity tyrosinkinasy byla používána enzymová imunoanalýza na pevné fázi (ELISA). ELISA byla prováděna standardním způsobem, který je popsán např. Voliér, et al., 1980, „Enzyme-linked Immunosorbent Assay,“ In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., edited by Rose and Friedman, 359-371 Am.Soc. of Microbiology, Washington, D.C.
Uvedený způsob byl upraven pro stanovení aktivity s ohledem na specifickou PTK. Například výhodné způsoby provedení ELISA experimentů jsou uvedeny níže. Úprava těchto protokolů pro stanovení aktivit sloučenin u ostatních členů rodiny receptorové PTK, jakož i nereceptorových tyrosinkinas, patří mezí standardní rutinu. Pro účely stanovení selektivity inhibitoru byl používán univerzální substrát PTK (např. nepravidelný kopolymer na bázi poly(Glu4 Tyr) s molekulovou hmotností 20000-50000) společeně s ATP (typicky 5 μΜ) v přibližně dvojnásobných koncentracích oproti Km z testů.
Ke stanovení inhibičního účinku sloučenin podle předloženého vynálezu na aktivitu KDR, Flt-1, Flt-4 VEGFR-3, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, c-Met a ZAP70 tyrosinkinas byl používán následující popstup:
Pufry a roztoky:
PGTPoly (Glu, Tyr) 4:1
Skladování prášku při teplotě -20°C. Rozpuštění prášku ve fyziologickém roztoku tlumeném fosfátem (PBS) na objem 50 mg/ml. Uchování 1 ml alikvótních podílů při teplotě -20°C. Pokud se připravují destičky, zředění na 250 pg/ml v Gibco PBS.
Reakční pufř: 100 mM Hepes, 20mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 5mM DTT, 0,02% BSA, 200 μΜ NaVO4, pH 7,10.
ATP: Uchování alikvótních podílů 100 mM při teplotě -20°C. Zředění na objem 20 μΜ ve vodě.
Promývací pufr: PBS s 0,1% Tween 20
Protilátkový ředící pufr: 0,1% bovinní sérumalbumin (BSA) v PBS
Substrát TMB: smíchání substrátu TMB a Peroxidového roztoku 9:1 těsně před použitím nebo použití substrátu K-Blue od Neogen Blokovací roztok: 1M fosforečná kyselina Postup
1. Příprava destiček • Γ ř · » ·
116
Zředění zásobního roztoku PGT (50 mg/ml, zmrazeného) v PBS na 250 pg/ml. Přidání (125 μΐ/jamka) do ELISA destiček o vysoké afinitě, které mají modifikované změní (Corning # 25805-96). Přidání 125 μΐ PBS do slepých jamek. Potažení těsnicí páskou a inkubace přes noc při teplotě 37°C. lx promytí s 250 μΐ promývacího pufru a sušení po dobu 2 hodin při teplotě 37°C v suchém inkubátoru.
Uchování potažených destiček v uzavřené nádobě při teplotě 4°C
2. Reakce s t\Tosinkinasou:
-příprava inhibičních roztoků ve čtyřnásobné koncentraci ve 20% DMSO ve vodě.
-příprava reakčního pufru
-příprava enzymového roztoku tak, aby požadované jednotky byly v 50 μΐ, např. pro KDR lng/μΐ z celkových 50 ng/jamka v reakcích. Uchovávání na ledu.
-příprava 4xATP roztoku s koncentrací 20 μΜ ze 100 mM zásobního roztoku ve vodě. Uchovávání na ledu.
-přidání 50 μΐ enzymového roztoku na jamku (typicky 5-50 ng enzymu na jamku v závislosti na specifické aktivitě kinasy)
-přidání 25 μΐ 4xinbibitoru
-přidání 25 μΐ 4xATP pro stanovení inhibice
-inkubace při pokojové teplotě po dobu 10 minut
-zastavení reakce přidáním 50 μΐ 0,05N HC1 na jamku
-promytí destiček **Finální koncentrace pro reakci: 5 μΜ ATP, 5% DMSO
3. Navázání protilátek
-zředění 1 mg/ml alikvótního podílu PY20-HRP (Pierce) protilátky (fosfotyrosinová protilátka) na 50 ngfrnl v 0,1 % BSA v PBS 2 krokovým zředěním (100 x, pak 200x) -přidání 100 μΐ Ab na jamku. Inkubace při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Inkubace při teplotě 4°C po dobu 1 hodiny.
-4x promytí destiček
4. Barevné reakce
-příprava substrátu TMB a přidání 100 μΐ na jamku
-monitoring OD při 650 nm, dokud se nedosáhne hodnoty 0,6
-zastavení reakce pomocí 1M fosforečné kyseliny. Třepání na detektoru destiček.
-okamžité přečtení OD při 450 nm φ * • »'*·
117
Optimální inkubační časy a podmínky enzymové reakce se mohou nepatrně lišit a jsou empiricky stanoveny pro každou šarži.
Pro Lek byl za obdobných podmínek používán reakční pufr o složení 100 mM MOPSO, pH 6.5, 4 mM MnCl2, 20 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0,2% BSA, 200 mM NaVO4.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být terapeuticky účinné při ošetření onemocnění zahrnujících jak identifikované, včetně těch, které zde nejsou uvedeny, tak i dosud neidentifikované proteinové tyrosinkinasy, které jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce (I). Veškeré sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu výrazně inhibují KDR kinasu v koncentracích 50 mikromol nebo nižších. Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu také výrazně inhibují další PTK, např. lek v koncetracích 50 mikromol nebo nižších.
Zdroj Cdc2
Lidský rekombinantní enzym a testovací pufr mohou být získány z komerčních zdrojů (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) nebo standardními způsoby purifikovány ze známých přírodních nebo rekombinantních zdrojů.
Test s Cdc2
V postupu byla používána mírně modifikovaná činidla získaná z komerčních zdrojů. Reakce byla prováděna v pufru o složení 50mM Tris pH 7.5, lOOmM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% Brij, 5% DMSO a 10 mM MgCl2 (komerční pufr) suplementovaný čerstvým 300 μΜ ATP (31 pCi/rnl) a 30 μg/ml IIIss typu histon jako finálními koncentracemi. Reakční objem činil 80 μί s obsaženými jednotkami enzymu. Reakce probíhala 20 minut při teplotě 25°C za přítomnosti nebo absence inhibitoru a byla ukončena přidáním 120 μί 10% octové kyseliny. Substrát byl separován od neinkorporované značky nanesením směsi na fosfocelulosový papír, 5 minutovým promytím (3 x 75 mM fosforečné kyseliny). Impulsy byly měřeny za přítomnosti kapalného scintilátoru na přístroji měřícím beta-záření.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu výrazně inhibovaly cdc2 v koncentracích 50μΜ nebo nižších.
Zdroj PKC kinasy
Katalytická podjednotka PKC může být získána z komerčních zdrojů (Calbiochem). Test s PKC kinasou
Λ « «» · U - *
118
Použitý postup radiochemického stanovení kinas byl na bázi publikovaného způsobu viz Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Bichemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990). Veškeré reakce byly prováděny v kinasovém pufru sestávajícím se z 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 10 mM MgCb, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 8 μΜ peptidu, 5% DMSO and 33P ATP (8 Ci mM). Sloučenina a enzym byly smíchány v reakční baňce a reakce byla iniciována přidáním ATP a substrátové směsi. Po terminaci reakce přidáním 10 μΐ pufru zastavujícího reakci (5 mM ATP v 75 mM fosforečné kyseliny), určitý podíl směsi byl nanesen na fosfocelulosový filtr. Nanesené vzorky byly promývány (3x) v 75 mM fosforečné kyselin}’ při pokojové teplotě po dobu 5 až 15 minut. Inkorporace radioaktivní značky byla stanovena měřením kapalné scintilace.
Zdroj enzymu Erk2
Rekombinantní myší enzym a testovací pufr mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů (New England Biolabs, Beverly MA. USA) nebo standardními způsoby purifikovány z přírodních nebo rekombinantních zdrojů.
Test s enzymem Erk2
Reakce byla prováděna v pufru sestávajícím se z 50 mM Tris pH 7,5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% Brij, 5% DMSO a 10 mM MgCh (komerční pufr) suplementovaném čerstvým 100 μΜ ATP (31 pCi/ml) a 30 μΜ myelinového bazálního proteinu za podmínek, které jsou doporučovány dodavatelem. Reakční objemy a způsob testování inkorporované radioaktivní značky jsou popsány u testů s PKC (viz supra).
In vitro modely aktivace T-buněk
Po aktivaci mitogenu nebo antigenu jsou T-buňky indukovány k sekreci IL-2, což je růstový faktor, který podporuje jejich následnou proliferační fázi. Proto lze měřit buď produkci IL-2 nebo buněčnou proliferaci primárních T-buněk nebo příslušných linií Tbuněk jako náhrad za aktivaci T-buněk. Oba tyto testy a jednotlivé parametry jsou dobře popsány v literatuře (v Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2).
T-buňky mohou být aktivovány kokultivací s allogenním stimulátorem buněk, proces, který je označovaný jako nevratná směsná reakce lymfocytů. Respondér a • « • · • · · ·
119 stimulátor pefifemích krevních monocytů je purifikován Ficoll-Hypaque gradientem (Pharmacia) podle návodu dodavatele. Stimulátorové buňky jsou mitoticky inaktivovány reakcí s mitomycinem C (Sigma) nebo zářením gama. Respondérové a stimulátorové buňky jsou kokultivovány v poměru 2:1 za přítomnosti nebo absence testované sloučeniny. Typicky 105 respondérů je smícháno s 5 x 104 stimulátory a naneseno (v objemu 200 pl) do mikrotitrační destičky se dnem do U (Costar Scientific). Buňky jsou kultivovány vRPMI 1640 suplementovaném buď fetálním bovinním sérem (Hyclone Laboratories) inaktivovaným záhřevem nebo poolovým lidským AB sérem od mužských dárců, 5 x 10'5 M 2merkaptoethanol a 0,5% DMSO. Jeden den před odběrem (typicky třetí den) bylo do kultur zabudováno 0,5 pCi 3H thymidinu (Amersham). Kultury byly odebírány (Betaplate harvester, Wallac) a příjem izotopu byl vyhodnocen pomocí kapalné scintilace (Betaplate, Wallac).
Stejný kultivační systém může být používán pro stanovení aktivace T-buněk měřením produkce IL-2. Osmnáct až dvacetčtyři hodin po iniciaci kultivace byl odstraněn supernatant a koncentrace IL-2 byla měřena metodou ELISA (R a D systémy) podle návodu dodavatele.
In vivo modely aktivace T-buněk
In vivo účinnost sloučenin může být testována na známých zvířecích modelech přímým měřením aktivace T-buněk nebo T-buněk, u kterých byly prokázány efektory. Tbuňky mohou být aktivovány in vivo ligaci konstantní části receptoru T-buněk s monoklonální protilátkou anti-CD3 (Ab). V tomto modelu bylo myším BALB/c 2 hodiny před vykrvácením intraperitoneálně podáno 10 pg anti-CD3 Ab. Zvířata, která měla obdržet testované léčivo, byla předem ošetřena jednorázovou dávkou sloučeniny jednu hodinu před podáním anti-CD3 Ab. Sérové hladiny protizánětlivých cytokinů interferon-γ (IFN-γ) a faktoru-α nádorové nekrózy (TNF-α), indikátorů aktivace T-buněk, byly měřeny metodou ELISA. Podobný model využívá in vivo aktivaci T-buněk se specifickým antigenem, např. hemocyaninem kuželnatky (KLH), a následnou sekundární in vitro expozici drénovaných buněk mízní uzliny stejnému antigenu. Jak je uvedeno výše, ke stanovení stavu aktivace kultivovaných buněk bylo používáno měření produkce cytokinů. V nultý den byly myši C57BL/6 subkutánně imunizovány 100 pg KLH emulzifikovaného v kompletním Freundově adjuvans (CFA). Zvířata byla jeden den před imunizací a • · · ·
I
120 • · t · » · • · · následně první, druhý a třetí den po imunizaci předem ošetřena sloučeninou. Drénované mízní uzliny byly čtvrtý den odebírány a jejich buňky kultivovány v množství 6 x 106 na ml v médiu ke kultivaci tkáně (RPMI 1640 suplementované fetálním bovinním sérem inaktivovaným záhřevem (Hyclone Laboratories 5 x 10'5 M 2-merkaptoethanolu a 0,5% DMSO) po dobu 24 i 48 hodin. V kultivačních supematantech pak byl stanoven růstový faktor Interleukin-2 (IL-2) autokrinních T-buněk a/nebo hladiny IFN-γ metodou ELIS A.
Sloučeniny mohou být také testovány na zvířecích modelech simulujících lidské onemocnění. Ty jsou reprezentovány experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE) a kolagenem indukovanou artritidou (CLA). EAE modely, které mimikují aspekty lidské roztroušené sklerózy byly popsány u myší i potkanů (recenzováno FASEB J. 5:2560-2566, 1991 myší model: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; model na bázi hlodavce: J. Immunol. 146(4): 1163-8, 1991). Myši a potkani byly imunizovány emulzí myelinového bazického proteinu (MBP) nebo jeho neurogenními peptidovými deriváty a CFA. Akutní onemocnění mohou být indukovány přidáním bakteriálních toxinů, např. bordetella pertussis. Relapsující/ustupující onemocnění je indukováno adoptivním přenosem T-buněk ze zvířat imunizovaných MBP/peptidem.
CIA může být indukována u myší DBA/1 imunizací kolagenem typu II (J. Immunol: 142(7):2237-2243). U myší to vyvolá známky artritidy již deset dnů po expozici antigenu, které mohou být evidentní i devadesát dnů po imunizaci. U EAE i CIA modelů může být sloučenina podávána buď profylakticky nebo v době propuknutí onemocnění. Účinná léčiva by měla redukovat sílu a/nebo rozsah onemocnění.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, které inhibují jednu nebo více angiogenních receptorových PTK a/nebo proteinkinasu, např. lek účastnící se zprostředkování zánětlivých odpovědí, mohou u těchto modelů redukovat sílu a rozsah artritidy.
Sloučeniny mohou být také testovány na myších modelech aloimplantátu, buď kůže (recenzováno v Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12):170117D6, 1994) nebo srdce (Am. J. Anat.:l 13:273,1963). Kompletní epidermální štěpy byly transplantovány z myší C57BL/6 myším BALB/c. Štěpy mohou být počínaje šestým dnem kvůli rejekci denně sledovány. U myšího modelu neonatálního transplantátu srdce, jsou neonatální srdce ektopicky transplantovány z myší C57BL/6 do ušních boltců dospělých myší CBA/J. Srdce začíná pracovat čtyři až sedm dní po transplantaci a rejekce může být zkoumána vizuálně disekujícím mikroskopem na sledování přerušení činnosti srdce.
121
Testy s buněčnými receptářovými PTK
Ke stanovení hladiny aktivity a účinku různých sloučenin podle předloženého vynálezu na KDR/VEGFR2 byl používán následující buněčný test. Podobné testy receptorových PTK využívající stimulaci specifického ligandu mohou být za použití standardních technik navrženy podle stejných linií u dalších tyrosinkinas.
VEGF-indukovaná fosforylace KDR u lidských endotheliálních buněk pupečníkové žíly (HUVEC) může být měřena Western blottingem:
1. Buňky HUVEC (od poolových donorů) byly zakoupeny u Clonetics (San Diego, CA) a kultivovány podle návodu dodavatele. Pro tyto testy byly používány pouze časné pasáže (3-8). Buňky byly kultivovány ve 100 mm nádobách (Falcon for tissue culture; Becton Dickinson; Plymouth, England) kompletním EBM médiem (Clonetics).
2. Pro vyhodnocení inhibiční aktivity sloučenin byly buňky trypsinovány a naočkovány v množství 0,5-1,0 x 105 buněk na jamku do každé jamky klastrovaných destiček (6 jamek každá) (Costar; Cambridge, MA).
3. 3-4 dny po naočkování bylo u 90-100% destiček pozorován souvislý nárůst. Médium bylo ze všech jamek odstraněno, buňky byly promývány 5-10 ml PBS a inkubovány 18-24 hodiny s 5 ml EBM bazálního média bez žádných přidaných suplementů (tzn. nedostatek séra).
4. K buňkám bylo přidáno sériové ředění inhibitorů v 1 ml média EBM (25 μΜ, 5 μΜ nebo 1 μΜ konečné koncentrace) a buňky byly inkubovány po dobu 1 hodiny při teplotě 37°C. Poté byl přidán do všech jamek lidská rekombinantní VEGF165 (R & D Systems) ve 2 ml média EBM v konečné koncentraci 50 ng/ml a v inkubaci se při teplotě 37°C pokračovalo po dobu 10 minut. Ke stanovení pozadí fosforylace a fosforylační indukce VEGF byly používány kontrolní buňky ošetřené nebo neošetřené VEGF. Všechny jamky pak byly promývány 5-10 ml studeného PBS obsahujícícho lm M orthovanadátu sodného (Sigma). Buňky byly lyžovány a setřeny ve 200 μΐ pufru R1PA (50mM Tris-HCl) pH 7, 150 mM NaCI, 1% NP-40, 0,25% deoxycholátu sodného, 1 mM EDTA) obsahujícího inhibitory proteasy (PMSF 1 mM, aprotinin 1 pg/ml, pepstatin 1 pg/ml, leupeptin 1 pg/ml. Na vanadate 1 mM, Na fluorid lmM) a 1 pg/ml Dnasy (veškeré chemikálie byla od Sigma Chemical Company, St Louis, MO). Lyzát byl kvůli eliminaci jader centrifugován při 14000 ot. za min. po dobu 30 minut.
• · · · • · • *
122
Ekvivalentní množství proteinů pak bylo precipitováno přidáním studeného (-20°C) ethanolu (2 objemy) po dobu min. 1 hodiny a max. přes noc. Pelety byly rekonstituovány ve vzorkovém pufru Laemli obsahujícím 5% merkaptoethanolu (BioRad Hercules, CA) a zahřívány po dobu 5 minut. Proteiny byly znovu rozpuštěny gelovou elektroforézou na polyakrylamidovém gelu ((6%, l,5mm Novex, San Deigo, CA) a přeneseny do nitrocelulosové membrány pomocí systém Novex. Po blokaci bo vinním sérumalbuminem (3%) byly proteiny při teplotě 4°C přes noc značeny polyklonální protilátkou anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) nebo monoklonální protilátkou antifosfotyrosin (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Po promytí a inkubaci s HRP-konjugováným F(ab)2 kozím protikrábčím nebo kozím protimyším IgG byly jednotlivé pásy vizualizovány emisní chemiluminiscencí (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL).
Určité sloučeniny z příkladů podle předloženého vynálezu výrazně inhibují celulámí VEGF-indukovanou fosforylaci KDR tyrosinkinas v koncentracích, které jsou menší než 50 pM.
In vivo model uterinního edému
Při tomto testu byla měřena kapacita sloučenin inhibovat akutní přírůstek uterinní váhy u myší, který se objevil v prvních několika hodinách po stimulaci estrogenem. Je známo, že tento rychlý přírůstek uterinní váhy je způsobem edémem v důsledku zvýšené permeability uterinní vaskularity. Cullinan-Bove a Koss {Endocrinology (1993), 133: 829837) ukázaly blízký dočasný vztah mezi uterinním edémem stimulovaným estrogenem a zvýšenou expresí VEGF mRNA v děloze. Tyto výsledky bylo potvrzeny použitím neutralizační monoklonální protilátky vůči VEGF, která výrazně redukovala akutní přírůstek uterinní váhy po stimulaci estrogenem (WO 97/42187). Proto může tento systém sloužit jako model pro in vivo inhibici signalizačního VEGF a asociované hyperpermeability a edému.
Látky: Všechny hormony byly zakoupeny u firmy Sigma (St. Louis, MO) nebo Cal Bíocbem (La Jolla. CA) jako lyofilizované prášky a připravené podle návodu dodavatele. Nosičové komponenty (DMSO, Cremaphor EL) byly zakoupeny u firmy Sigma (St. Louis, MO).
• ·
123
Myši (Balb/c, 8-12 týdnů staré) byly zakoupeny u firmy Taconic (Germantown, NY) a přechovávány s vyloučením pathogenů v zařízení k tomu určenému a podle „institutional Animal Care and Use Committee Guidelines“
Způsob:
l.den: myším Balb/c byla intraperitoneálně (i.p.) podána injekce 12,5 jednotek gonadotropínu ze séra březích klisen (PMSG).
3. den: myším bylo podáno 15 jednotek lidského chorogonadotropinu (hCG) i.p.
4. den: myši byly náhodně rozděleny do skupin o 5-10 kusech. Testované sloučeniny byly podávány i.p., i.v. nebo p.o. způsobem, který závisel na rozpustnosti nosiče v dávkách v rozmezí 1-100 mg/kg. Kontrolní skupina obdržela pouze nosič a dvě skupiny nebyly ošetřovány.
Po 30 minutách experimentu byla kontrolní skupině a jedné z neošetřovaných skupin podána i.p. injekce 17-estradiolu (500 μg/kg). Po 2-3 hodinách byla zvířata usmrcena inhalací CO2. Po incizi vedené ve střední čáře byla izolována každá děloha a odstraněna řezem vedeným pod krčkem (cervix) a v místě spojení dělohy a vejcovodů. Tuková a pojivová tkáň byla opatrně odstraněna tak, aby se před vážením (vlhká váha) neporušila intergrita dělohy. Z děloh byla tlakem mezi dvěma filtračními papíry s jednolitrovou skleněnou láhví naplněnou vodou odstraněna tekutina. Dělohy byly po odstranění tekutin) zváženy (váhy po odstranění tekutiny). Rozdíl ve váze před a po odstranění tekutin) byl stanoven jako množství tekutiny v děloze. Střední obsah tekutiny ošetřovaných skupin byl porovnáván s neošetřovanými nebo kontrolními skupinami. Statistické parametry byly stanoveny Studentským testem. Ke sledování odpovědi na estradiol byla používána nestimulovaná kontrolní skupina.
Výsledky ukazují, že určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, pokud jsou podávány systematicky různými způsoby, inhibují tvorbu edému.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, které jsou inhibitory angiogenních receptorových tyrosinkinas mohou také vykazovat aktivitu na modelu neovaskularizace Matrigelového implantátu. Model neovaskularizace Matrigelu zahrnuje tvorbu nových krevních cév uvnitř čisté „mramorové“ extracelulámí matrix subkutánně implantované, která je indukována přítomností proangiogenního faktoru produkovaného nádorovými buňkami (viz: Passanití, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67 (4), 519528; Anat. Rec. (1997), 249 (1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6). Model je výhodně použitelný v průběhu 3-4 dnů a výstupy zahrnuji makroskopické • · · * ·» - -.• U· ··♦ ·· • ..... · ··· · • · · · * · ·· ««··· «» * * ···
124 optické/obrazové vyhodnocení neovaskularizace, mikroskopické stanovení hustoty mikrocév a stanovení množství hemoglobinu (Drabkinova metoda) a následně odstranění implantátu proti kontrolám u zvířat neošetřovaných inhibitory. V daném modelu lze alternativně používat bFGF nebo HGF jako stimulans.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, které inhibují jednu nebo více onkogenních, protoonkogenních nebo proliferačně-dependentních proteinkinas nebo angiogenních receptorových PTK také inhibují růst primárních myších, potkaních nebo lidských xenoimplantátových nádorů u myší nebo u myších modelů inhibují metastázy.
• · ♦ *
125 • » · · · · ·
.. .· ·* ····
Příklady provedení vynálezu
Jádro struktury sloučenin podle předloženého vynálezu bylo syntetizováno bazicky katalyzovanou aldolovou kondenzací a následně eliminací. Schéma I je obecným znázorněním této reakce. Příslušné výchozí látky, II a III, pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV podle předloženého vynálezu, které jsou syntetizovány v souladu se schématem I, jsou komerčně dostupné a/nebo mohou být připraveny standardními způsoby a/nebo jsou dostupné podle zde popsaného způsobu.
Schéma I: Obecná syntéza 4-[(substituovaný)methylen]-2-pyrazolin-5-onů I. 4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (V).
Příklad 1
3-Cyklopropyl-4-[(4,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on.
Reakční směs 3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu (790 mg, 6,3 mmol), 4,5dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (800 mg, 6,5 mmol) a piperidinu (100 mg) v ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě 90°C po dobu 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevný zbytek se čistí zrychlenou sloupcovou chromatografií („flash column chromatography“) v mobilní fázi ethylacetát:hexany (3:7), dále pak se čistí rekrystalizací z toluenu.
• ·
126
Příklad 40
3- 7grc-butylureido-4-[(pyrrol-2-yl) methylenj-2-pyrazolin-5-on.
Reakční směs 3-amino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu (1,7 mmol) a ferc-butylizokyanátu (1 ml) v ethylacetátu (5 ml) se míchá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Produkt se spojí filtrací a rekrystalizuje z ethanolu.
Příklad 88
4- {[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on.
Směs 4-[(4-karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -izopropoxy-2-pyrazolin5- onu (200 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a kapka DMF se nechají reagovat s oxalyldichloridem (0,2 ml) a míchají 24 hodin. Pak se přidá roztok dimethylaminoethanolu (0,6 g, 6,7 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a v míchání se pokračuje dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se zcela odpaří a pevný zbytek se nechá reagovat s NaHCCb (5%) a extrahuje dichlormethanem. Pevná látka obdržená po eliminaci rozpouštědla se rekrystalizuje z «-heptanu.
Příklad 194
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on-V-oxid
Směs sloučeniny podle příkladu 176 (0,2 g, 0,54 mmol) a m-chlorperbenzoové kyseliny (0,2 g, 1,1 mmol) v chloroformu (50 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se zcela odstraní a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (dichlormethan/ethanol 9:1). Výtěžek činí 30%, teplota tání 192°C (ethanol).
Tabulka 1
Další syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec (V).
Př. Substituent na kruhu A R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt. % Způsob
1 4,5-dimethyl cyklopropyl toluen 30 viz příklad 1
• · • · · ·
127
2 žádný benzyl toluen:heptan 64 viz příklad 1
3 žádný 4-methoxy- fenyloxy- methyl methanol 36 viz příklad 1
4 žádný fenyloxy- methyl NA 33 viz příklad 1
5 žádný 4-chlor- fenyloxy- methyl ethanol 33 viz příklad 1
6 žádný 4-methoxy- benzyl ethanol 21 viz příklad 1
7 4-(2-karboxyethyl)- 3-methyl benzyl NA viz příklad 1
8 3-(2-karboxyethyl)- 4-methyl benzyl izopropanol viz příklad 1
9 žádný 4-methyl- fenyloxy- methyl methanol 42 viz příklad 1
10 žádný amino izopropanol 90 viz příklad 1
11 žádný izopropoxy izopropanol 52 viz příklad 1
12 žádný fenylethyl NA 86 viz příklad 1
13 žádný fenylamino izopropanol 86 viz příklad 1
14 žádný 4-methylbenzyl methanol 60 viz příklad 1
15 žádný 4-methylfenyl- amino methanol 86 viz příklad 1
16 žádný 4-methoxy- fenylamino DMF: voda 92 viz příklad 1
17 žádný 4-chIorbenzyl ethanol 56 viz příklad 1
18 žádný 4-chlorfenyl- amino ethanol 90 viz příklad 1
19 žádný 3-chlorfenyl- oxymethyl NA 50 viz příklad 1
• · • · · ·
128
20 žádný indol-3-yl ethanol 90 viz příklad 1
21 žádný 3- methoxybenzyl methanol 21 viz příklad 1
22 žádný 3,4- dimethoxy- benzyl ethanol 83 viz příklad 1
23 žádný 4-methoxy- fenylethyl ethanol 91 viz příklad 1
24 žádný 4-fenyl- fenyloxy- methyl methanol 72 viz příklad 1
25 žádný 2- fenylpropyl heptan 10 viz příklad 1
26 žádný 3- fenylpropyl toluemheptan 60 viz příklad 1
27 žádný 4-hydroxy- fenylethyl methanol 76 viz příklad 1
28 3,5-dimethyl fenylethyl methanol 51 viz příklad 1
29 žádný 4-methyl- fenylethyl ethanol 53 viz příklad 1
30 3,5-dimethyl izopropoxy heptan 55 viz příklad 1
31 žádný ethoxy ethanol 76 viz příklad 1
32 žádný 4-nitro- fenylethyl toluen 48 viz příklad 1
33 žádný 4-fluor- fenylamino izopropanol 66 viz příklad 1
34 žádný 4-chlor- fenylethyl ethanol 60 viz příklad 1
35 4,5-dimethyl izopropoxy methanol 55 viz příklad 1
36 3,5-dimethyl-4- ethyl izopropoxy toluen 47 viz příklad 1
37 3,5-dimethyl-4- ethyl fenylethyl heptan 49 viz příklad 1
38 1 -(4-hydroxy-butyl) izopropoxy NA 80 viz příklad 1
39 žádný cyklopentyloxy methanol 75 viz příklad 1
• · · · · * • · * 4 · · ♦ ·
129
40 žádný terc- butylureido ethanol 87 viz příklad 40
41 4-methyl izopropoxy toluen 34 viz příklad 1
42 4-methyl 4-amino- fenylethyl NA 27 viz příklad 1
43 1 -methyl izopropoxy toluen 55 viz příklad 1
44 5-methyl izopropoxy methanohvoda 30 viz příklad 1
45 3,5-dimethyl-4- ethyl 4- aminofenyl- ethyl toluen 50 viz příklad 1
46 5-methyl ethoxy ethanol 58 viz příklad 1
47 3,5-dimethyl-4- ethyl 4-karbamoyl- fenyl ethyl DMF:voda 82 viz příklad 1
48 3,5-dimethyl-4- ethyl 4-methoxy- karbonyl- fenylethyl methanol 70 viz příklad 1
49 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl izopropoxy ethanol 81 viz příklad 1
50 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl 4-amino- fenylethyl ethanol 62 viz příklad 1
51 5-ethyl izopropoxy heptan 48 viz příklad 1
52 3,5-dimethyl-4- ethyl 4-hydroxy- fenyl ethyl izopropanol 35 viz příklad 1
53 žádný Ethoxykarbo- nyl-methyl ethanol 35 viz příklad 1
54 žádný 4-methoxy- fenylamino- karbonylmethyl methanol 46 viz příklad 1
55 3-(2-karboxvethyl)- 4-methyl izopropyl ethanol 32 viz příklad 1
56 žádný cyklopropyl ethanol 50 viz příklad 1
57 žádný cyklobutyl ethanol 65 viz příklad 1
58 žádný 3-pyridyl ethanol 50 viz příklad 1
130
59 1-(3,5-dichlor- fenvl) cyklopropyl ethanol 30 viz příklad 1
60 žádný 2,2,3,3- tetramethyl- cyklopropyl toluen 55 viz příklad 1
61 3,5-dimethyl cyklopropyl toluen 33 viz příklad 1
62 žádný cyklopentyl toluen 66 viz příklad 1
63 žádný 2-methyl- cyklopropyl hexan 44 viz příklad 1
64 žádný benzothiazol-2- yi DMF: voda 60 viz příklad 1
65 4,5-dimethyl 3-pyridyl ethanol 35 viz příklad 1
66 3,5-dimethyl-4- ethyl cyklopropyl ethanol 50 viz příklad 1
67 žádný pyrrol-2-yl methanol 88 viz příklad 1
68 4-methyl cyklopropyl ethanol 35 viz příklad 1
69 4-methyl benzothiazol-2- yi ethanol 48 viz příklad 1
70 3,5-dimethyl 3-pyridyl ethanol 24 viz příklad 1
71 3,5-dimethyl-4- ethyl 3-pyridyl ethanol 51 viz příklad 1
72 5-methyl cyklopropyl ethanol 50 viz příklad 1
73 5-methyl 3-pyridyl ethanol 47 viz příklad 1
74 5-ethyl cyklopropyl ethanokvoda 21 viz příklad 1
75 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl cyklopropyl ethanol 83 viz příklad 1
76 5-fenyl izopropoxy methanol 66 viz příklad 1
77 žádný propyl NA 49 viz příklad 1
78 žádný methyl NA 6 viz příklad 1
79 žádný 4-izopropyl- fenylamino NA 50 viz příklad 1
80 žádný 3-fenylamino NA 80 viz příklad 1
• ·
131
81 1 -(4-hydroxy-butyl) cyklopropyl ethanol 34 viz příklad 1
82 4-(2-karboxyethyl)- 3-methyl izopropoxy ethanol 46 viz příklad 1
83 4-karboxy-3,5- dimethyl izopropoxy NA 41 viz příklad 1
84 4,5-tetramethylen izopropoxy ethanol 77 viz příklad 1
85 3,4-dimethyl-4- morfolino methyl izopropoxy NA 30 viz příklad 1
86 3,5-dimethyl-4- dimethylamino- methyl izopropoxy heptan 30 viz příklad 1
87 4-acetyl-3,5- dimethyl izopropoxy ethanol 62 viz příklad 1
88 3,5-dimethyl-4-(2- dimethylaminoethyl -oxy-karbonyl) izopropoxy heptan 40 viz příklad 88
89 3,5-dimethyl-4-(2- dimethylaminoethyl aminokarbonyl) izopropoxy toluemheptan 41 viz příklad 88
90 5-ethoxykarbonyl izopropoxy methanol 79 viz příklad 1
91 5-karboxy izopropoxy toluen 83 viz příklad 1
92 žádný 4- chlorfenylami- nokarbonyl- methyl DMF/voda 50 viz příklad 1
93 5-fenyl cyklopropyl ethanol 72 viz příklad 1
94 3,5-dimethyl- 4- ethyl tetrahydro furan -3-yl toluen 44 viz příklad 1
95 4-karboxy-3,5- dimethyl cyklopropyl ethanol 69 viz příklad 1
96 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl 3-pyridyl ethanol 86 viz příklad 1
• · • · · · • · · · ♦ • · · · ·
132
97 3,5-dimethyl-4- morfolino methyl cyklopropyl NA 34 viz příklad 1
98 3,4-dimethyl pyrazinyl methanol 60 viz příklad 1
99 4-(2-karboxy-ethyl)- 3-methyl cyklopropyl methanol 51 viz příklad 1
100 3,5-dimethyl-4- dimethylamino- methyl cyklopropyl NA 67 viz příklad 1
101 5-ethoxy-karbonyl cyklopropyl ethanol 91 viz příklad 1
102 4,5-tetramethylen cyklopropyl ethanol 84 viz příklad 1
103 žádný 2-methoxy- karbonylethyl ethanol 56 viz příklad 1
104 žádný ethoxykarbonyl NA 40 viz příklad 1
105 žádný Izopropyl NA 44 viz příklad 1
106 žádný trans-2- fenylcyklo- propyl toluen 46 viz příklad 1
107 žádný cyklohexyl toluen 32 viz příklad 1
108 4,5-tetramethylen cyklopropyl amino ethanol 50 viz příklad 1
109 5 -morfolino-methyl cyklopropyl ethylacetát 72 viz příklad 1
110 5-karboxy cyklopropyl ethanol 50 viz příklad 1
111 4-chlor ethoxy ethanol 88 viz příklad 1
112 4-brom ethoxy ethanol 70 viz příklad 1
113 5-chlor ethoxy NA 37 viz příklad 1
114 4-chlor cyklopropyl ethanol 42 viz příklad 1
115 4-brom cyklopropyl ethanol 50 viz příklad 1
116 4,5-tetramethylen pyrazinyl ethanol 85 viz příklad 1
117 4,5-tetramethylen 3-pyridyl ethanol 84 viz příklad 1
118 4-karboxv-3,5- dimethyl pyrazinyl DMF 66 viz příklad 1
• · • » · ·
133
119 3,5-dimethyl-4-(2- dimethylaminoethyl -oxykarbonyl) cyklopropyl NA 71 viz příklad 88
120 3,5-dimethyl-4- (2- dimethylaminoethyl oxykarbonyl pyrazinyl NA 20 viz příklad 88
121 3,5-dimethyl-4- dimethylamino- methyl pyrazinyl toluen 76 viz příklad 1
122 3,5-dimethyl-4- dimethylamino- methyl-maleát pyrazinyl ethanol 98 maleátová sůl vzniklá z volné báze sloučeniny podle příkladu 121 (viz vysvětlivka)
123 3,5-dimethyl-4-(2- morfolinoethyl- aminokarbonyl) pyrazinyl toluen 20 viz příklad 1
124 3,5-dimethyl 2-pyridyl ethanol 36 viz příklad 1
125 3,5-dimethyl-4- ethyl 2-pyridyl ethanol 50 viz příklad 1
126 4,5-tetramethylen 2-pyridyl ethanol 58 viz příklad 1
127 3,5-dimethyl 2-fůry 1 ethanol 51 viz příklad 1
128 3,5-dimethyl-4- morfolinomethyl pyrazinyl NA 28 viz příklad 1
129 3,5-dimethyl 2-thienyl ethanol 25 viz příklad 1
130 4-ethoxykarbonyl cyklopropyl ethanol 68 viz příklad 1
131 3,5-dimethyl-4- trifluor-acetamido- methyl cyklopropyl ethanol 70 viz příklad 1
132 4-aminomethyl-3,5- dimethyl cyklopropyl ethanol 30 viz příklad 1
134
133 3,5-dimethyl benzothiazol-2- yi ethanol 40 viz příklad 1
134 3,5-dimethyl-4- morfolinomethyl benzothiazol-2- yi ethanol 40 viz příklad 1
135 3,5-dimethyl-4- ethyl pyrazinyl ethanol 74 viz příklad 1
136 4-ethoxykarbonyl pyrazinyl toluen 26 viz příklad 1
137 4-karboxy pyrazinyl methanol 70 viz příklad 1
138 3,5-dimethyl-4- di ethanol amino- methyl pyrazinyl ethanol 50 viz příklad 1
139 3,5-dimethyl-4- trifluoracetamido- methyl pyrazinyl NA 78 viz příklad 1
140 4-ethoxykarbonyl-3- fenyl cyklopropyl ethanol 68 viz příklad 1
141 3,5-dimethyl-4-(l- pyrrolidinyl-methyl) pyrazinyl toluen 23 viz příklad 1
142 3,5-dimethyl-4- dimethyl- aminomethyl 2-furyl toluen 20 viz příklad 1
143 3,5-dimethyl-4- dimethyl- aminomethyl 2-thienyl toluen 48 viz příklad 1
144 3,5-dimethyl-4- dimethyl- aminomethyl 3-pyridyl toluen 51 viz příklad 1
145 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl fenyl ethanol 89 viz příklad 1
146 3,5-dimethyl-4- ethyl fenyl methanol 34 viz příklad 1
147 3,4-di-(ethoxy- ethoxy ethanol 54 viz příklad 1
135
karbonyl)
148 4-ethoxykarbonyl ethoxy methanol 30 viz příklad 1
149 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl 2-(3- pyridyl)ethyl ethanol 81 viz příklad 1
150 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl l-methyl-2- fenylethyl ethanol 52 viz příklad 1
151 4-karboxy-3,5- dimethyl ethoxy DMF: voda 81 viz příklad 1
152 5-nitro ethoxy ethanol 64 viz příklad 1
153 4-nitro ethoxy toluen 95 viz příklad 1
154 4-karboxy ethoxy NA 40 viz příklad 1
155 3,5-dimethyl-4-(2- dimethylaminoethyl aminokarbonyl) ethoxy heptan 86 viz příklad 88
156 5-chlor-3- methoxykarbonyl-4- methoxy- karbonylmethyl ethoxy ethanol 46 viz příklad 1
157 3-(2-karboxyethyl)- 4-methyl ethoxy NA 54 viz příklad 1
158 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl ethoxy ethanol 82 viz příklad 1
159 4,5-tetramethylen ethoxy heptan 80 viz příklad 1
160 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl triťluor-methyl ethanol 45 viz příklad 1
161 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl 5-izoxazolyl DMF: voda 74 víz příklad 1
162 3,5-dimethyl-4- ethoxykarbonyl 3-amino- fenyl ethanol 76 viz příklad 1
163 4-morfolino- ethylaminokarbonyl ethoxy NA 30 viz příklad 88
164 4-ethoxykarbonyl-3- pyrazinyl toluen 70 viz příklad 1
: · . . .......
.i.............
136
fenyl
165 4-(4-methyl-l- piperazinylmethyl)- 3,5-dimethyl pyrazinyl DMF 58 viz příklad 1
166 4-diethylamino- m ethyl -3,5 - dimethyl pyrazinyl NA 20 viz příklad 1
167 3,5-dimethyl-4- piperidino-methyl pyrazinyl toluen 25 viz příklad 1
168 3,5-dimethyl-4- piperidinomethyl 5-izoxazolyl NA 35 viz příklad 1
169 3,5-dimethyl-4- dimethylamino- methyl- 5-izoxazolyl NA 30 viz příklad 1
170 5-methvl-4- dimethylamino- methyl pyrazinyl toluen-heptan 75 viz příklad 1
171 3,5-Dimethyl-4-[A- (2-dimethyl- aminoethyl)-//- methyl- aminomethyl] pyrazinyl methanol 40 viz příklad 1
172 3-dimethylamino- methyl-4,5- tetramethylen cyklopropyl NA 30 viz příklad 1
173 3-dimethylamino- methyl-4,5- tetramethylen pyrazinyl NA 30 viz příklad 1
174 3,5-dimethyl-4- dimethylamino- methyl-maleát cyklopropyl ethanol 90 maleátová sůl vzniklá z volné báze sloučeniny podle příkladu 100 (viz
137
vysvětlivky)
175 4-(3-chlor- propionyl)-3,5- dimethyl pyrazinyl toluen 88 viz příklad 1
176 4-(2-diethylamino- ethyl)-3,5-dimethyl pyrazinyl ethanol 95 viz příklad 1
177 3,5-dimethyl-4- (dimethylamino- methvl) 5-methyl-3- izoxazolyl toluen/heptan 40 viz příklad 1
178 3,5-Dimethyl-4-(4- hydroxypiperidino- methyl) pyrazinyl methanol 40 viz příklad 1
179 4-Aminomethyl- 3,5 -dimethvl-maleát pyrazinyl methanol 76 viz příklad 1
180 4-(4- Benzylpiperidino- methyl)-3,5- dimethyl pyrazinyl toluen 80 viz příklad 1
181 3,5-Dimeíhyl-4-(2- hydroxyethyl) pyrazinyl NA 80 viz příklad 1
182 3,5-Dimethyl-4-[2- (1-pyrrolidinyl- ethyl)] pyrazinyl toluen 67 viz příklad 1
183 3,5-Dimethyl-4-[2- (i- pyrrolidinylethyl)] cyklopropyl toluen 20 viz příklad 1
184 3,5-Dimethyl-4-(2- hydroxyethyl) cyklopropyl NA 23 viz příklad 1
185 3,5-Dimethyl-4-(2- ethylaminoethyl) pyrazinyl NA 35 viz příklad 1
186 4-(3-Diethylamino- propyl)-3,5- pyrazinyl ethanol 52 viz příklad 1
φφ ·»· ·
138
dimethyl
187 3,5-Dimethyl-4-(3- hydroxypropyl) pyrazinyl ethanol 82 viz příklad 1
188 3,5-Dimethyl-4- dimethyl- aminoacetyl- hydrochlorid pyrazinyl ethanol/ethylether 51 viz příklad 1
189 3,5-Dimethyl-4- dimethyl- aminoacetyl ethoxy ethanol/ethylether 44 viz příklad 1
190 4-(2- Diethylaminoethyl)- 3,5-dímethyl cyklopropyl heptan 54 viz příklad 1
191 3,5-Dimethyl-4-(2- dimethyl- aminoethyl) pyrazinyl toluen 48 viz příklad 1
192 3,5-DimethyI-4-(4- hydroxybutyl) pyrazinyl methanol 58 viz příklad 1
193 4-(4-Diethyl- aminobutyl)-3,5- dimethyl pyrazinyl toluen 60 viz příklad 1
194 4-(2-Diethylamino- ethyl-A-oxid)-3,5- dimethyl pyrazinyl ethanol 30 viz příklad 194
195 3,5-Dimethyl-4-(l- pyrrolidinylacetyl pyrazinyl NA 57 viz příklad 1
196 4- Diethylaminoacetyl- 3,5-dimethyl pyrazinyl NA 52 viz příklad 1
197 3-Izopropyl-5- methyl pyrazinyl ethanol 44 viz příklad 1
198 3,5-Dimethyl-4-[3- pyrazinyl ethanol 30 viz příklad 1
»· »*· +
139
(1-pyrrolidinyl- propvl
199 4-Dimethyl aminomethyl-3- izopropyl- 5 -methyl pyrazinyl toluen 40 viz příklad 1
200 4-Dimethyl- aminomethyl-3- izopropyl- 5 -methyl cyklopropyl toluen 40 viz příklad 1
201 3,5-Dimethyl-4-(2- ethoxy-oxalyl) pyrazinyl ethanol 40 viz příklad 1
202 3,5-Dimethyl-4-(2- ethylaminoethyl) cyklopropyl NA 60 viz příklad I
203 3,5-Dimethyl-4-(2- cyklopropyl- aminoethyl pyrazinyl toluen 40 viz příklad 1
204 3,5-Dimethyl-4-[2- (4-pyridyl- methylamino)ethyl pyrazinyl NA 40 viz příklad 1
205 3,5-Dimethyl-4-(2- cyklopropylaminoet hyl) cyklopropyl toluen 36 viz příklad 1
206 3,5-Dimethvl-4-(2- diethylaminoethyl) 2-pyrimidinyl toluen 35 viz příklad 1
207 3,5-Dimethyl-4-(2- diethylaminoethyl) 3-pyridazinyI toluen 40 viz příklad 1
208 3,5-Dimethvl-4-(2- diethylaminoethyl 4-pyrimidinyl toluen 50 viz příklad 1
209 3,5-Dimethyl-4-(2- diethylaminoethyl 4-pyridazinyl toluen 30 viz příklad 1
·· »»»·
140
Tabulka ΙΑ
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec V.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. vyp· Nam. Vyp. Nam.
1 220-222 68,10 68,27 6,59 6,61 18,32 18,30
2 182-184 71,69 72,00 5,21 5,40 16,72 16,47
3 177-180 64,63 64,06 5,08 5,02 14,13 14,00
4 163-165 67,40 66,88 4,90 4,88 15,72 15,53
5 218-222 59,71 59,87 4,00 4,24 13,92 13,85
6 179-180 68,55 68,45 5,03 5,44 14,99 14,99
7 270-272 67,64 67,17 5,67 5,82 12,45 12,38
8 (0,3 H2O)* 226-228 66,58 66,10 5,72 5,65 12,26 12,27
9 207-210 68,31 68,20 5,37 5,44 14,93 14,96
10 265-270 54,53 55,07 4,57 4,47 31,80 31,98
11 172-174 60,26 60,37 5,97 5,80 19,16 18,97
12 145-147 72,43 72,29 5,69 5,70 15,83 16,17
13 285-287 66,65 66,66 4,79 4,71 22,20 22,12
14 254-255 72,43 72,36 5,69 5,53 15,83 15,84
15 256-258 67,65 67,31 5,29 5,12 21,03 20,96
16 288-290 63,81 63,90 4,99 4,53 19,84 19,75
17 178-180 63,05 63,26 4,23 4,10 14,70 14,59
18 (0,25 H2O)* 245-247 57,74 57,69 3,97 3,81 19,23 18,95
19 165-167 59,71 59,69 4,00 4,05 13,92 13,80
20 300-305 69,55 69,67 4,37 4,61 20,27 20,39
21 169-171 68,31 68,27 5,37 5,36 14,93 14,92
22 164-165 65,58 65,58 5,50 5,63 13,49 13,44
23 137-139 69,13 69,15 5,80 5,69 14,22 14,30
φφ ·»·* • · • · Η ··
141
24 (0,25 H2O)‘ 192-194 72,50 72,56 5,07 5,36 12,07 12,02
25 130-131 73,09 73,16 6,13 6,25 15,04 14,83
26 169-170 73,09 73,46 6,13 6,32 15,04 14,42
27 253-255 68,31 68,48 5,37 5,01 14,93 14,74
28 186-187 73,69 73,89 6,52 6,49 14,32 14,25
29 153-154 73,09 73,38 6,13 5,95 15,04 14,85
30 176-177 63,14 63,20 6,93 6,77 16,99 16,98
31 211-213 58,53 58,81 5,40 5,27 20,48 20,52
32 224-226 61,92 62,02 4,54 4,75 18,05 18,31
33 272-273 62,21 62,45 4,10 4,33 20,73 20,81
34 193-194 64,11 64,27 4,71 4,85 14,02 14,07
35 195-197 63,14 63,26 6,93 6,76 16,99 17,04
36 188-190 65,43 65,59 7,68 7,00 15,26 15,29
37 168-170 74,73 74,40 7,21 7,10 13,07 13,11
38 138-140 61,84 61,87 7,27 7,17 14,42 14,31
39 201-203 63,65 63,65 6,16 6,19 17,13 17,24
40 266-268 56,71 57,04 6,22 6,06 25,43 25,69
41 215-217 61,78 61,77 6,48 6,40 18,01 17,96
42 (0,75 Η2Ο)* 178-180 66,32 66,78 6,33 6,01 18,19 17,85
43 199-201 61,78 61,97 6,48 6,36 18,01 17,91
44 128-130 61,78 61,42 6,48 6,32 18,01 17,78
45 183-185 71,40 71,38 7,19 7,28 16,65 16,62
46 197-199 64,35 64,69 7,33 6,96 16,08 16,03
47 297-299 69,21 69,08 6,64 6,68 15,37 15,31
48 177-179 69,64 69,70 6,64 6,57 11,07 11,10
49 226-228 60,18 60,06 6,63 6,46 13,16 13,02
50 186-188 66,30 66,20 6,36 6,25 14,73 14,68
51 119-121 63,14 63,14 6,93 6,95 1699 17,00
52 260-262 71,19 71,01 6,87 6,96 12,45 12,36
53 124-126 58,29 58,49 5,29 5,04 16,99 16,99
142 *« ···· ·· ··*·
54 240-242 62,95 62,96 4,97 5,00 17,27 17,11
55 229-231 62,26 62,20 6,62 6,37 14,52 14,36
56 158-160 65,65 65,78 5,51 5,50 20,88 20,78
57 150-152 66,95 67,09 6,08 5,76 19,52 19,45
58 222-224 65,53 65,57 4,23 4,29 25,51 23,62
59 188-190 58,97 59,06 3,78 3,92 12,13 11,98
60 160-162 70,01 70,28 7,44 7,35 16,33 16,22
61 193-195 68,09 68,34 6,59 6,39 18,32 18,18
62 (0,2 toluen)* 127-129 69,82 69,73 6,75 6,64 16,96 17,20
63 132-133 66,95 67,11 6,08 6,03 19,52 19,73
64 340-342 61,20 61,38 3,42 3,70 19,03 19,19
65 220(d) rozklad 67,65 67,47 5,29 5,30 21,04 20,94
66 206-210 70,01 69,65 7,44 7,46 16,33 16,23
67 245-247 63,70 63,76 4,45 4,64 24,76 24,64
68 212-215 66,95 66,72 6,08 5,63 19,52 19,29
69 (0,5 H2O)* 327-329 60,55 60,90 4,12 4,09 17,65 17,42
70 235-238 67,65 67,66 5,29 5,40 21,04 20,98
71 270-272 69,36 69,41 6,16 6,21 19,03 18,98
72 170-172 66,95 67,05 6,08 6,08 19,52 19,42
73 210-212 66,65 66,73 4,79 4,82 22,21 22,10
74 163-165 68,10 68,15 6,59 6,63 18,32 18,27
75 240-242 63,77 63,77 6,35 6,35 13,94 13,90
76 212-214 69,14 69,27 5,80 5,88 14,23 14,20
77-80 ! ?C a 'H NMR a analytická c ata z LC/MS odpovídají dané struktuře
81 134-136 65,91 65,60 7,00 6,99 15,37 15,03
82 267-269 59,01 59,12 6,27 6,22 13,76 13,66
83 >300 57,72 57,81 5,88 5,84 14,42 14,25
84 206-207 65,91 66,04 7,01 6,78 15,37 15,34
85 162-164 62,41 62,36 7,56 7,46 16,17 15,94
143
86 173-175 63,13 63,27 7,95 7,73 18,41 18,34
87 209-210 62,27 61,86 6,62 6,58 14,52 14,25
88 165-167 59,65 59,82 7,23 7,05 15,46 15,34
89 192-194 59,82 59,92 7,53 7,26 19,38 19,21
90 205-207 57,72 57,96 5,88 5,62 14,42 14,43
91 235-237 51,24 51,78 5,38 5,49 14,94 14,95
92 240-242 58,45 58,07 3,98 3,96 17,04 16,64
93 208-210 73,62 73,60 5,45 5,62 15,15 15,14
94 163-165 66,87 66,70 7,36 7,10 14,62 14,59
95 312(d) 61,53 61,08 5,53 5,38 15,37 15,11
96 247-249 63,89 64,05 5,36 5,48 16,56 16,70
97 175-177 65,82 65,62 7,36 7,43 17,06 16,75
98 245-250 62,91 63,30 4,90 5,10 26,20 26,29
99 290(d) rozklad 62,70 62,66 5,96 5,83 14,62 14,47
100 176-178 67,10 67,21 7,74 7,49 19,56 19,53
101 250-152 61,52 61,73 5,53 5,46 15,37 15,40
102 227-230 70,56 70,62 6,71 6,61 16,46 16,52
103 134-136 58,29 58,71 5,29 5,44 16,99 17,03
104 177-179 56,64 56,85 4,75 4,56 18,01 17,56
105 120-122 65,01 65,12 6,44 6,44 20,67 20,59
106 173-175 74,42 74,20 5,60 5,77 14,46 14,77
107 176-178 69,11 69,21 7,04 7,08 17,27 17,24
108 240-243 66,64 66,62 6,71 6,39 20,72 20,80
109 184-186 63,98 64,21 6,71 6,69 18,65 18,74
110 220 (d) rozklad 54,75 55,17 4,97 4,90 15,96 16,21
111 237-239 50,12 50,54 4,21 3,90 17,53 17,59
112 242-244 42,28 42,45 3,55 3,39 14,79 14,58
113 170-172 50,12 49,98 4,21 4,21 17,53 18,10
114 220(d) rozklad 56,06 56,46 4,27 4,37 17,83 17,54
• · • · ·
144
115 210(d) rozklad 47,16 47,60 3,59 3,85 15,00 14,57
116 253-255 65,51 65,83 5,15 5,25 23,87 23,86
117 264-267 69,84 69,61 5,51 5,53 19,16 19,13
118 225-228 56,71 56,59 4,94 4,79 22,00 21,94
119 172-174 62,77 62,61 7,02 6,71 16,26 16,06
120 223-225 58,30 58,79 5,92 6,10 21,47 20,89
121 220-222 63,50 63,57 6,26 6,25 25,39 25,55
122 206-210 55,01 54,51 5,71 5,64 18,32 18,30
123 178-180 59,56 60,03 5,95 5,82 23,15 22,87
124 228-230 67,65 68,00 5,29 5,46 21,04 21,12
125 184-186 69,36 69,19 6,16 6,09 19,03 19,33
126 214-216 69,84 69,94 5,51 5,41 19,16 19,33
127 235-237 65,87 65,88 5,13 5,24 16,46 16,51
128 274-277 62,28 62,26 6,05 5,90 22,93 22,94
129 235-237 61,96 62,01 4,82 4,91 15,48 15,44
130 192-194 61,52 61,73 5,53 5,53 15,37 15,43
131 278-280 54,23 54,40 4,83 4,92 15,81 15,68
132 217-219 63,61 63,84 7,11 6,90 21,19 21,22
133 295-297 63,33 63,55 4,37 4,45 17,38 17,44
134 285(d) rozklad 62,15 62,03 5,54 6,02 16,47 16,91
135 264-267 65,06 65,10 5,80 5,71 23,71 23,51
136 155-157 59,74 59,30 4,46 4,40 21,24 21,20
137 230-232 54,26 54,58 3,77 3,34 24,34 23,99
138 242-244 58,44 58,81 6,36 6,28 21,52 21,84
139 302-305 51,45 51,30 3,93 4,26 21,17 20,88
140 218-220 68,75 69,07 5,48 5,53 12,02 11,96
141 235-237 64,02 64,11 6,41 6,54 23,58 23,01
142 209-211 65,36 65,37 6,45 6,89 17,93 16,53
143 208-210 61,32 61,43 6,20 6,18 16,83 16,64
144 220-224 66,85 67,24 6,54 6,54 21,65 21,11
• · ·
145
145 216-217 67,64 67,71 5,68 5,80 12,45 12,53
146 274-275 73,70 73,80 6,53 6,53 14,32 14,39
147 132-134 55,01 55,24 5,48 5,32 12,03 12,03
148 212-216 56,31 56,25 5,45 5,20 15,15 15,02
149 180-182 65,56 65,10 6,05 5,96 15,29 15,20
150 168-170 69,64 69,91 6,64 6,43 11,07 11,10
151 310-312 56,31 56,30 5,45 5,15 15,15 15,17
152 208-210 48,00 48,37 4,03 4,19 22,39 22,65
153 287-289 48,00 48,37 4,03 4,04 22,39 22,64
154 290-293 53,01 52,63 4,45 4,47 16,86 16,59
155 158-160 58,61 58,82 6,94 6,48 16,08 16,05
156 225-227 48,72 49,00 4,36 4,18 11,36 11,35
157 255-257 57,72 57,65 5,88 5,97 14,42 14,32
158 232-234 59,01 59,06 6,27 6,30 13,76 13,68
159 178-180 64,85 64,61 6,61 6,95 16,20 15,99
160 252-254 51,07 51,17 4,29 4,34 12,76 12,60
161 255-257 58,53 58,63 4,91 5,08 17,06 16,96
162 214-216 64,76 64,91 5,72 5,74 15,90 15,74
163 197-199 56,50 56,22 6,41 6,37 19,38 18,96
164 255-257 65,11 65,37 4,42 4,49 18,08 18,11
165 295-297 63,31 63,62 6,64 6,66 25,84 25,96
166 242-244 64,75 64,66 6,86 6,73 23,85 23,74
167 240-242 65,91 65,61 6,64 6,74 23,06 22,69
168 215-217 63,79 63,57 6,44 6,56 19,38 19,82
169 161-163 56,45 56,96 6,51 6,45 20,57 20,29
170 193-195 61,92 62,18 5,85 5,74 27,08 26,80
171 205-207 62,96 62,48 7,13 6,73 25,70 25,40
172 182-185 69,20 69,21 7,74 7,82 17,93 17,41
173 210-212 65,12 64,66 6,33 6,02 23,98 23,50
174 199-201 59,68 59,31 6,51 6,37 13,92 14,42
175 213 (d) rozklad 57,92 58,32 4,61 4,82 19,08 19,26
• · · • · · • 0 · · · · • · » • · · · • · · «
146
176 210-212 65,55 65,24 7,15 7,18 22,93 22,94
177 242-244 62,37 61,87 6,47 6,55 21,39 21,06
178 (0,5 H2O)* 255-257 61,68 61,48 6,47 6,45 21,58 21,68
179 (0,5 H2O*) 205-208 54,15 54,27 5,02 4,97 19,94 19,63
180 (0,25) 211-214 70,64 70,56 6,69 7,06 18,30 17,93
181 306-308 61,72 61,64 5,50 5,45 22,49 22,41
182 (0,17 H2O) 190-192 65,36 64,97 6,67 6,55 22,86 23,20
183 197-200 69,90 69,87 8,02 8,12 17,16 16,86
184 244-246 65,91 65,52 7,00 6,98 15,37 15,05
185 192-194 Data z HRM’ Sí a EM odpovídají dané struktuře
186 (3·Η2Ο) 208,10 58,05 58,21 7,88 7,39 19,73 19,47
187 273-275 62,75 63,01 5,88 5,76 21,52 21,33
188 (C1H»2H,O) >300 (d) 50,83 51,14 5,88 5,70 19,76 20,10
189 198 60,36 59,86 6,97 6,90 17,60 17,36
190 133 69,48 69,19 8,59 8,47 17,06 16,74
191 216 60,60 60,43 6,73 6,32 23,56 23,14
192 222 63,70 63,85 6,24 6,23 20,63 20,53
193 184 66,98 66,70 7,66 7,40 21,30 20,85
194 192 62,75 62,46 6,79 6,73 21,96 21,64
195 (0,5 H2O) 220 61,94 61,66 5,93 5,72 21,68 21,54
196 (0,5H2O) 199 61,62 61,78 6,41 6,13 21,56 22,06
197 244 65,07 65,02 5,80 5,79 23,71 23,99
198 202-204 66,64 66,24 6,92 6,99 22,20 22,00
199 227 64,75 64,90 6,86 6,99 23,85 23,88
200 190-192 68,75 68,86 8,33 8,46 17,82 17,51
147
201 223 58,85 58,96 4,66 4,73 19,06 19,03
202 (0,4 H2O) 150 66,37 66,46 8,12 7,90 18,21 17,80
203 210-218 63,81 63,95 6,42 6,45 23,50 23,12
204 (0,2 H2O) 203-205 65,23 65,05 5,82 5,84 24,20 23,77
205 (0,4 H2O) 158-160 67,64 67,93 7,81 7,74 17,53 17,40
206 (0,2 H2O) 144-146 64,91 64,87 7,19 7,30 22,71 22,53
207 (0,2 H2O) 218-220 64,91 64,79 7,19 7,00 22,71 22,78
208 220 65,55 65,45 7,15 7,13 22,93 22,53
209 212-216 65,55 65,49 7,15 7,38 22,93 22,31
$ ------Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.
Vysvětlivka: Maleátové soli byly připraveny přidáním ethanolového roztoku maleinové kyseliny do volné báze v ethanolu při pokojové teplotě, ochlazením a filtrací krystalického produktu.
II. 4-[(Indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (VI)
Příklad 210
3-Benzyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on
Reakční směs 3-benzyl-2-pyrazoIin-5-onu (905 mg, 5,2 mmol),
3-indolkarboxaldehydu (800 mg, 5,6 mmol) a piperidinu (100 mg) v ethanolu (50 ml) se • ♦
148 míchá při teplotě 90°C po dobu 3 hodin. Po chlazení přes noc se produkt spojí filtrací a čistí rekrystalizací z ethnaolu.
Tabulka 2
Další syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec (VI).
Př. Substituent na indolu R1 Rozpouštědlo k rekrystalizací Výt. % Způsob přípravy
210 žádný benzyl ethanol 76 viz příklad 210
211 l-(4-hydroxy-butyl) benzyl methanol 51 viz příklad 210
212 žádný 4-methoxy- fenyloxymethyl izopropanol 67 viz příklad 210
213 žádný fenyloxymethyl izopropanol 94 viz příklad 210
214 žádný 4-chlor- fenyloxymethyl ethanol 65 viz příklad 210
215 žádný 4-methoxybenzyl ethanol 90 viz příklad 210
216 žádný 4-methyl- fenyloxymethyl ethanol 93 viz příklad 210
217 žádný fenylethyl ethanol 84 viz příklad 210
218 žádný izopropoxy methanol 81 viz příklad 210
219 žádný 4-methylbenzyl ethanol 95 viz příklad 210
220 žádný fenylamino izopropanol 52 viz příklad 210
221 žádný 4-methylfenyl- amino methanol 60 viz příklad 210
222 žádný 4-methoxyfenyl- amino ethanol 96 viz příklad 210
223 žádný 4-chlorbenzyl ethanol 77 viz příklad 210
224 l-(4-hydroxybutyl) 4-methoxybenzyl DMF: voda 89 viz příklad 210
225 žádný 4-chlorfenyl-amino DMF: voda 86 viz příklad 210
226 žádný 3-methoxybenzyl DMF:voda 99 viz příklad 210
227 žádný 3,4-dimethoxy- DMF: voda 88 viz příklad 210
149 • · • «
benzyl
228 žádný 4-hydroxybenzyl DMF:voda 56 viz příklad 210
229 žádný 3-chlor- fenyloxymethyl izopropanol 89 viz příklad 210
230 žádný indol-3-yl methanol 58 viz příklad 210
231 žádný 4-methoxy- fenyl ethyl izopropanol 88 viz příklad 210
232 žádný 4-fenyl- fenyloxymethyl NA 91 viz příklad 210
233 žádný 2-fenylpropyl methanol 60 viz příklad 210
234 žádný 3-fenylpropyl ethanol 76 viz příklad 210
235 žádný 4-hydroxy- fenylethyl methanol 51 viz příklad 210
236 žádný 4-methyl- fenylethyl ethanol 86 viz příklad 210
237 žádný ethoxy ethanol 90 viz příklad 210
238 l-(4-hydroxy-butyl) izopropoxy toluen:heptan 43 viz příklad 210
239 l-(4-hydroxy-butyl) fenylethyl methanol 80 viz příklad 210
240 žádný 4-nitro-fenylethyl izopropanol 83 viz příklad 210
241 žádný propoxy DMF:voda 43 viz příklad 210
242 žádný 4-fluor-fenylamino ethylacetát 65 viz příklad 210
243 žádný 4-amino-fenylethyl methanohvoda 74 viz příklad 210
244 2-methvl izopropoxy methanol 40 viz příklad 210
245 7-methyl izopropoxy- ethanol 98 viz příklad 210
246 7-methyl fenylethyl DMF: voda 97 viz příklad 210
247 žádný cyklopentyl ethanol 56 viz příklad 210
248 1 -methyl izopropoxy ethanol 81 viz příklad 210
249 žádný 4-methoxy- karbonyl- fenylethyl ethanol 77 viz příklad 210
250 1 -izopropyl izopropoxy toluemheptan 71 viz příklad 210
• ·
150
251 1 -methyl 4-hydroxy- fenylethyl ethanol 50 viz příklad 210
252 žádný izopropyl ethanol 76 viz příklad 210
253 žádný 4-chlorfenyl aminokarbonyl methyl DMF: voda 40 viz příklad 210
254 žádný ethoxykarbonyl- methyl methanol 40 viz příklad 210
255 žádný 4-methoxy- fenylamino- karbonylmethyl DMF:voda 40 viz příklad 210
256 žádný cyklopropyl DMF: voda 50 viz příklad 210
257 žádný 3-pyridyl ethanol 50 viz příklad 210
258 žádný 2-amino- karbonylethyl methanol 55 viz příklad 210
259 žádný cyklobutyl ethanol 79 viz příklad 210
260 žádný 2-(dimethylamino karbonyl)ethyl ethanol 97 viz příklad 210
261 l-(4-hydroxy-butyl) cyklopropyl ethanol 80 viz příklad 210
262 žádný 4-pyridyl ethanol 91 viz příklad 210
263 žádný cyklopentyl ethanol 75 viz příklad 210
264 žádný 2,2,3,3- tetramethyl- cyklopropyl ethanol 32 viz příklad 210
265 žádný 2-methyl- cyklopropyl ethanol 34 viz příklad 210
266 l-(4-hydroxy-butyl) cyklohexyl toluen 41 viz příklad 210
267 l-(4-hydroxy-butyl) 4-pyridyl ethanol 50 viz příklad 210
268 žádný benzothiazol-2-yl ethanol 50 viz příklad 210
269 žádný 2-pyridyl 67 viz příklad 210
270 žádný dimethylamino ethanol 77 viz příklad 210
151
271 žádný pyrrol-2-yl ethanol 83 viz příklad 210
272 žádný 6-methoxybenzo- thiazol-2-yl ethanol 60 viz příklad 210
273 1 -methyl cyklopropyl ethanol 76 viz příklad 210
274 7-methyl cyklopropyl ethanol 60 viz příklad 210
275 1 -methyl 3-pyridyl ethanol 64 viz příklad 210
276 žádný propyl NA 63 viz příklad 210
277 žádný methyl NA 68 viz příklad 210
278 žádný trifluormethyl NA 14 viz příklad 210
279 l-(4-hydroxy-butyl) atom vodíku NA 62 viz příklad 210
280 l-(4-hydroxv-butyl) methyl NA 36 viz příklad 210
281 l-(4-hydroxv-butyl) trifluormethyl NA 7 viz příklad 210
282 l-(4-hydroxv-butyl) 7erc-butyl NA 50 viz příklad 210
283 žádný ethoxykarbonyl ethanol 74 viz příklad 210
284 žádný 2-methoxy- karbonylethyl ethanol 79 viz příklad 210
285 žádný trans-2-fenyl-l- cyklopropyl ethanol 92 viz příklad 210
286 l-(4-hydroxv-butyl) cyklobutyl ethanol 26 viz příklad 210
287 6-karboxy-l-methyl cyklopropyl ethanol 26 viz příklad 210
288 5-methoxy-1 -methyl cyklopropyl ethanol 75 viz příklad 210
289 1 -methyl pyrazinyl ethanol 82 viz příklad 210
290 1,7-dimethyl cyklopropyl ethanol 97 viz příklad 210
291 1 -methyl tetrahydro furan-3- yi ethanol 78 viz příklad 2 1 0
292 1 -methyl cyklopropyl-amino ethanol 54 viz příklad 2 1 0
293 6-karboxy-l-methyl izopropoxy DMF: voda 45 viz příklad 210
294 1,7-dimethyl izopropoxy methanol 53 viz příklad 210
295 5-methoxy-1 -methyl izopropoxy ethanol 72 viz příklad 210
296 1 -methyl 4-fluorfenyl-amino methanol 80 viz příklad 210
152
297 1-methyl trifluor-acetamido methanol 70 viz přiklad 210
298 1 -methyl 4-amino fenyl-ethyl toluen 64 viz příklad 210
299 1 -methyl amino ethanol 80 viz příklad 210
300 žádný 4-chlorfenyl-ethyl ethanol 85 viz příklad 210
301 1 -methyl ethoxy ethanol 80 viz příklad 210
302 1-methyl 5-izoxazolyl DMF: voda 83 viz příklad 210
303 1 -methyl řerc-butyl ethanol 92 viz příklad 210
304 6-karboxy-1 -methyl pyrazinyl DMF 98 viz příklad 210
305 l-methyl-6-[2-(4- morfolmo) ethyl] amino karbonyl pyrazinyl NA 20 viz příklad 210
Tabulka 2A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec VI.
Příklad Teplota táni (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
210 292-295 75,73 75,74 5,02 5,28 13,94 13,85
211 217-220 73,97 73,93 6,20 6,14 11,25 11,18
212 266-268 69,35 69,23 4,65 5,05 12,13 12,03
213 284-286 71,91 71,86 4,76 4,78 13,24 13,34
214 264-267 64,87 64,78 4,01 4,12 11,94 11,93
215 265-270 72,49 72,64 5,17 5,21 12,68 12,72
216 288-291 72,49 72,52 5,17 5,36 12,68 12,74
217 268-270 76,17 76,12 5,43 5,55 13,32 13,59
218 263-265 66,90 66,75 5,61 5,46 15,60 15,48
219 280-282 76,17 76,34 5,43 5,23 13,32 13,30
220 265-267 71,50 71,48 4,66 4,62 18,53 18,35
221 255-257 69,11 69,30 5,30 5,07 16,98 16,99
153 • · ·· ···· · · ·· • · * · · · · · ····· · ··· · • · · · · · ·
(0,75 H2O)*
222 265-267 68,66 68,65 4,85 4,98 16,85 16,67
223 274-277 67,96 67,77 4,20 4,39 12,51 12,33
224 204-206 71,44 71,39 6,24 6,14 10,41 10,32
225 248-250 64,19 64,01 3,89 4,15 16,63 16,59
226 288-290 72,49 72,46 5,17 5,16 12,68 12,81
227 282-284 69,79 69,68 5,29 5,29 11,62 11,75
228 295-300 71,91 71,20 4,76 4,76 13,24 13,44
229 265-268 64,87 64,91 4,01 4,16 11,94 11,92
230 (0,5 CH3OH)* 288-292 71,91 71,45 4,71 4,69 16,36 13,36
231 266-268 73,02 72,78 5,54 5,70 12,16 12,09
232 (0,75 H2O)* 295-296 73,78 73,58 5,07 5,21 10,32 10,20
233 253-255 76,57 76,06 5,81 6,09 12,75 12,60
234 218-220 76,57 76,52 5,81 5,93 12,75 12,62
235 (1,0 CH3OH)* 271-275 69,40 69,40 5,82 5,72 11,56 11,38
236 244-245 76,57 76,73 5,81 5,72 12,75 12,64
237 248-250 65,87 65,94 5,13 5,01 16,46 16,45
238 210-212 66,84 66,76 6,79 6,83 12,30 12,21
239 205-207 74,39 74,32 6,50 6,58 10,84 10,92
240 295-297 66,65 66,65 4,47 4,85 15,54 15,75
241 246-247 66,90 66,95 5,61 5,56 15,60 15,61
242 (0,75 EtOAc)* 251-252 65,28 64,88 4,92 4,91 14,50 14,53
243 244-246 72,70 72,45 5,49 5,67 16,95 16,71
244 (0,25 CH3OH)* 262-264 66,99 66,78 6,22 6,09 14,42 14,46
•« ···· · · • · · · · • · · ·
154
245 254-256 67,82 67,78 6,04 5,76 14,83 14,82
246 302-304 76,57 75,96 5,81 5,59 12,75 12,84
247 277-279 69,13 68,95 5,80 5,79 14,22 14,36
248 239-240 67,82 67,75 6,04 6,10 14,83 14,77
249 259-260 70,76 70,62 5,13 5,43 11,25 11,24
250 161-163 69,43 69,40 6,75 6,80 13,49 13,48
251 255-257 73,04 72,89 5,50 5,72 12,17 12,11
252 264-266 71,12 71,17 5,96 5,87 16,58 16,65
253 305-307 63,41 63,17 3,99 4,07 14,79 14,57
254 235-237 64,63 64,81 5,08 5,04 14,13 14,22
255(0,5 H20)* >300 65,78 65,64 4,99 4,81 14,61 14,61
256 300-305 71,69 71,39 5,21 5,22 16,72 16,75
257 305-307 70,82 70,71 4,36 4,36 19,43 19,50
258 280-281 61,58 61,86 5,29 5,44 18,36 18,12
259 >300 72,43 72,30 5,69 5,71 15,84 15,85
260 258-260 65,79 65,66 5,84 5,50 18,05 17,82
261 215-216 70,56 70,29 6,54 6,45 12,99 12,99
262 >300 70,82 70,76 4,19 4,78 19,43 19,29
263 300-304 73,09 72,79 6,13 6,06 15,04 14,98
264 (0,25 H2O)* 296-298 73,16 73,43 6,86 6,89 13,47 13,36
265 294-296 72,43 72,57 5,69 5,73 15,84 15,85
266 226-227 72,29 72,10 7,44 7,56 11,49 11,54
267 224-225 68,27 68,65 5,73 5,91 15,16 15,25
268 >300 66,26 65,96 3,51 3,64 16,27 16,25
269 278-280 70,82 71,07 4,19 4,35 19,43 19,53
270 258-260 66,12 66,26 5,54 5,50 22,03 21,87
271 300-302 69,55 68,91 4,37 4,54 20,28 20,23
272 >300 64,16 64,20 3,77 3,94 14,96 14,69
273 245-247 72,43 72,34 5,69 5,72 15,83 15,78
155 • · · tt ···· ·· · · • · · · ·· · · · · · ··· ··· ·· · • ····· · ··· · · • · ···· ··· ··· · · ·· · · ·· ····
274 286-288 72,73 72,14 5,69 5,91 15,83 15,60
275 (0,5 H2O)* 230-232 69,44 69,89 4,85 4,84 17,99 18,10
276-282 13C a 'H NMR a analytická data z LC/MS odpovídají uvedeným strukturám
283 250(d) rozklad 63,59 63,42 4,62 5,00 14,83 14,83
284 267-269 64,63 64,58 5,08 5,29 14,13 14,14
285 280-282 75,99 76,11 5,31 5,32 12,66 12,65
286 220-222 71,19 71,16 6,87 6,85 12,45 12,46
287 237- 240(d) rozklad 66,00 66,00 4,88 4,85 13,58 13,43
288 236-238 67,09 67,48 5,96 6,00 13,80 13,76
289 263-265 67,31 67,58 4,32 4,48 23,09 23,31
290 258-260 72,15 72,33 6,22 6,06 14,85 15,11
291 208-210 69,13 69,18 5,80 5,85 14,23 14,25
292 160- 164(d) rozklad 68,55 68,25 5,75 5,86 19,98 19,71
293 330-332 62,38 62,37 5,23 5,31 12,84 12,87
294 245-247 68,67 68,86 6,44 6,21 14,13 14,14
295 238-239 65,16 65,31 6,11 6,10 13,41 13,46
296 218-219 67,09 66,65 4,82 4,99 16,12 16,10
297 252-253 53,58 53,80 3,30 3,51 16,66 16,67
298 192-193 74,29 74,26 5,98 5,85 15,27 15,38
299 246-247 63,73 63,51 5,10 5,32 22,88 22,54
300 271-272 68,67 68,59 4,61 5,04 12,01 11,81
301 194-196 66,90 66,94 5,61 5,72 15,60 15,62
302 271-272 65,75 66,02 4,14 4,34 19,17 19,00
303 201-203 70,28 70,02 7,44 7,41 13,29 13,17
304 >300 60,47 60,96 4,54 4,33 20,02 19,85
• « ··· · · · ·· • · · · · «
156 ····· · «·· · · • · · · · ··· • · ·· ·· · · · · * ·
305 240-241 61,52 61,67 5,59 5,67 20,92 20,91
Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.
Vysvětlivka: Maleátové soli byly připraveny přidáním ethanolového roztoku maleinové kyseliny do volné báze v ethanolu při pokojové teplotě, ochlazením a filtrací krystalického produktu.
III. 4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on (VII).
Tabulka 3
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec VII.
Příklad Substituent na indolu R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt. % Způsob přípravy
306 žádný izopropoxy ethanol 81 viz příklad 210
307 žádný 4-hydroxy- fenylethyl ethanol 45 viz příklad 210
308 žádný 4-amino-fenylethyl NA 20 viz příklad 210
309 žádný 4-methoxy- karbonyl- fenylethyl toluen 75 viz příklad 210
310 žádný 4-karbamoyl- fenylethyl DMF:voda 90 viz příklad 210
311 žádný cyklopropyl ethanol 35 viz příklad 210
312 3-dimethyl- aminomethyl cyklopropyl NA 20 viz příklad 210
313 žádný 3-pyridyl ethanol 62 viz příklad 210
157 • ·» ·· * ·»· n · · • · » · · · · · · · · * ····· · ··· « · ··· ·· ·· ·· «· ··»·
314 5-methoxy izopropoxy methanol 78 viz příklad 210
315 1 - methyl izopropoxy DMF: voda 89 viz příklad 210
316 žádný tetrahydrofuran-3- yi ethylacetát 30 viz příklad 210
317 5-methoxy cyklopropyl ethanol 33 viz příklad 210
318 5-nitro cyklopropyl DMF 84 viz příklad 210
319 žádný izopropyl-amino methanol 80 viz příklad 210
320 žádný 4-karboxyfenyl- ethyl DMF:voda 65 viz příklad 210
321 žádný fenyl ethanol 55 viz příklad 210
322 3-methyl izopropoxy methanol 76 viz příklad 210
323 3-(2-methoxy- ko ri β n y 1 -1 «χ,/α >*> fWs1 ti izopropoxy 3/ toluemheptan 40 viz příklad 210
324 žádný ethoxy ethanol 55 viz příklad 210
325 3-(4-morfolino- methyl) ethoxy ethanol 65 viz příklad 210
326 3-(4-morfolino- methyl) cyklopropyl ethylacetát 46 viz příklad 210
327 5-methoxy pyrazinyl NA 91 viz příklad 210
328 5-methoxy 2-pyridyl NA 90 viz příklad 210
329 4-chlor-6,7- dihydro ethoxy ethanol 54 viz příklad 210
330 4-chlor-6,7- dihydro pyrazinyl toluen 83 viz příklad 210
331 4-oxo-l,5,6,7- tetrahydro pyrazinyl toluen 40 viz příklad 210
332 3-dimethyl- aminomethyl ethoxy toluen- heptan 41 viz příklad 210
158 • t ·· ·»»* ·· · · • · ·· · ·««« • ····· · ··« · · β β ···· # · · • · a · · ·· · · *· · a » ·
Tabulka 3A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec VII.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
306 221-223 66,90 67,11 5,61 5,53 15,60 15,68
307 242-245 72,49 72,34 5,17 5,15 12,68 12,36
308 187-189 72,71 72,99 5,49 5,48 16,96 16,35
309 210-212 70,76 70,99 5,13 5,00 11,25 11,11
310 (0,25 H2O)* 263-265 69,44 69,51 5,09 5,05 15,43 15,21
311 (0,75 H2O)* 238-240 68,04 67,68 5,55 5,11 15,87 15,75
312 (0,25 H2O)* 202(d) rozklad 69,10 69,13 6,60 6,46 17,91 17,56
313 (0,5 H2O)* 155-157 68,67 68,68 4,40 4,48 18,84 18,56
314 219-220 64,20 64,48 5,72 5,76 14,04 14,08
315 254-255 67,83 67,89 6,05 6,09 14,83 14,83
316 180-183 68,31 68,49 5,37 5,57 14,94 14,80
317 221-224 68,31 68,34 5,37 5,35 14,94 14,82
318 316-320 60,80 60,70 4,08 4,35 18,91 19,01
319 245-247 67,14 67,08 6,01 6,03 20,88 20,94
320 >300 70,18 69,87 4,77 4,87 11,69 11,76
321 210-211 75,25 75,17 4,56 4,75 14,62 14,62
322 241-243 67,83 67,97 6,05 6,05 14,83 14,89
323 205-206 61,16 61,51 5,87 5,93 13,58 13,27
324 265-267 65,87 65,91 5,13 5,27 16,46 16,52
• *
159 • 0 9 » » a »*» · • · « · ·· o · · · · ··· · · · ♦ · · « ····· a · · · · «
325 205-206 64,39 64,64 6,26 6,35 15,81 15,82
326 203-180 68,55 68,53 6,32 6,31 15,99 15,80
327 272-274 63,94 64,29 4,10 4,00 21,93 22,10
328 170-172 67,91 68,06 4,43 4,43 17,60 17,74
329 177-203 57,64 57,87 4,84 4,79 14,40 14,35
330 (0,4 toluen)* 206-209 62,27 62,20 4,22 4,47 19,31 19,27
331 (0,1 toluen)* 300-303 63,36 63,49 4,36 4,41 22,12 21,96
332 185-187 65,37 65,13 6,45 6,35 17,94 17,70
Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.
IV. 4-[(7-Azaindol-3-yl)methy]en]-2-pyrazolin-5-ony (VIII).
Tabulka 4
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec VIII.
Příklad Substituent na azaindolu R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt. % Způsob přípravy
333 žádný benzyl DMF: voda 71 viz příklad 2 1 0
334 l-(4-hydroxy- butyl) benzyl ethylacetát 30 viz příklad 210
335 žádný 4-methoxy- fenyloxymethyl DMF:voda 80 viz příklad 2 1 0
336 žádný izopropoxy methanol 61 viz příklad 210
160
• ·4 • 4 4 · · · 4· >4
44 4 » 4 « • 4 • 4 ·
4
• · · • 4 4 • • · 4 • 4
• a »4 ·· • « 44 4 4 · C 4 * • » Γ·4·
337 žádný amino DMF: voda 92 viz příklad 210
338 žádný 4-methoxybenzyl DMF.voda 96 viz příklad 2 1 0
339 žádný fenylamino DMF:voda 77 viz příklad 210
340 žádný 4-methylbenzyl ethanol 95 viz příklad 210
341 žádný 4-hydroxy- fenylethyl ethanol 84 viz příklad 210
342 l-(4-hydroxy- butyl) 4-hydroxy- fenylethyl methanol 80 viz příklad 210
343 žádný izopropyl ethanol 30 viz příklad 2 1 0
344 žádný cyklopropyl ethanol 50 viz příklad 2 1 0
345 žádný cyklobutyl ethanol 74 viz příklad 210
346 žádný 3-pyridyl ethanol 40 viz příklad 210
347 žádný fenyl NA 56 viz příklad 210
348 žádný 4-fluor-fenylamino NA 14 viz příklad 210
349 žádný propyl NA 24 viz příklad 210
350 žádný methyl NA 77 viz příklad 210
351 žádný trifluormethyl NA 17 viz příklad 210
352 žádný tórc-butyl NA 80 viz příklad 210
353 l-(4-hydroxy- butvl) trifluormethyl NA 6 viz příklad 210
354 žádný 4-izopropyl- fenylamino NA 30 viz příklad 210
355 žádný 3-methyl- fenylamino NA 70 viz příklad 210
356 l-(4-hydroxy- butvl) 3-methyl- fenylamino NA 30 viz příklad 210
357 žádný fenylethyl DMF: voda 63 viz příklad 210
161
Tabulka 4A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec VIII.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
333 274-277 71,50 71,63 4,66 4,88 18,53 18,17
334 176-179 70,56 70,67 5,92 5,87 14,96 14,78
335 300-302 65,69 65,62 4,35 4,85 16,12 15,77
336 258-260 62,21 61,57 5,22 5,12 20,72 20,57
337 (1 H2O)* >300 53,82 53,92 4,48 4,34 28,54 28,22
338 273-276 68,66 68,05 4,85 4,89 16,85 16,67
339 (1 H2O)* 249-252 63,54 63,45 4,70 4,75 21,79 21,68
340 (0,5 H2O)* >300 70,07 70,54 5,22 5,07 17,21 17,24
341 270-272 68,66 68,25 4,85 5,04 16,86 16,71
342 211-212 68,30 67,97 5,98 6,11 13,85 13,80
343 300(d) rozklad 66,12 65,91 5,54 5,57 22,03 21,89
344 (0,25 H2O)* 245-246 65,48 65,20 4,90 4,76 21,82 21,47
345 300-302 66,52 66,51 5,39 5,22 20,69 20,88
346 212-215 66,50 65,84 3,83 4,07 24,20 23,93
347 280-282 70,80 70,50 4,20 4,10 19,40 19,10
348-356 1 'C a ’H NMR a analytická data z LC/MS odpovídají uvedené struktuře
357 3Π-319 72,13 71,69 5,09 5,04 17,70 17,65
Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.
• · • > · · • ·
....... · · • ····· · · · ♦ · ·
A · »··· ···
... ·· ·· ·· ·* ···*
162
Vysvětlivka: Maleátové soli byly připraveny přidáním ethanolového roztoku maleinové kyseliny do volné báze v ethanolu při pokojové teplotě, ochlazením a filtrací krystalického produktu.
V. 4-(Fenylmethylen)-2-pyrazolin-5-ony (IX).
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec IX.
Příklad Substituent na kruhu A R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt. % Způsob přípravy
358 4-dimethyl-amino benzyl ethanol 32 viz příklad 210
359 4-dimethyl-amino izopropoxy toluemheptan 51 viz příklad 210
360 4-dimethyl-amino fenylethyl NA 45 viz příklad 210
361 4-dimethyl-ainino cyklopropyl ethanol 77 viz příklad 210
Tabulka 5A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec IX.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp- Nam. Vyp. Nam.
358 253-255 74,73 74,20 6,27 6,13 13,75 13,34
359 197-198 65,91 66,33 7,01 6,86 15,37 15,27
360 224-225 75,20 75,08 6,62 6,56 13,15 13,19
361 280-289 70,56 70,33 6,71 6,80 16,46 16,20
VI. 4-[(Pyrazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (X).
• « • · ·
163
X.
Tabulka 6
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec X.
Příklad Substituent na kruhu A R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt.% Způsob
362 3-methyl izopropoxy ethylacetát 80 viz příklad 210
363 3-methyl cyklopropyl toluen 51 viz příklad 210
Tabulka 6A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec X.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
362 228-230 56,39 56,06 6,02 5,91 23,91 23,77
363 265-267 61,09 61,30 5,59 5,83 25,91 25,71
VII.
4-[(Imidazol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XI).
XI.
164
Tabulka 7
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XI.
Příklad Substituent kruhu A na R1 Rozpouštědlo k rekrystalizací Výt. % Způsob přípravy
364 žádný izopropoxy toluen 45 viz příklad 210
365 žádný cyklopropyl ethanol 42 viz příklad 210
Tabulka 7A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec XI.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
364 212-214 54,53 54,96 5,49 4,61 25,43 25,67
365 264-266 59,39 59,52 4,98 5,00 27,71 27,37
VIII. 4-[(Imidazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XII).
XI.
Tabulka 8
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XII.
Příklad Substituent kruhu A na R1 Rozpouštědlo k rekrystalizací Výt. % Způsob přípravy
366 žádný izopropoxy ethanol 81 viz příklad 210
• ·
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XII.
165
Tabulka 8A
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
366 259-260 54,53 54,84 5,49 5,68 25,43 25,37
IX.
4-[(Thien-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XIII).
Tabulka 9
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XIII.
Příklad Substituent na kruhu A R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt. % Způsob přípravy
367 žádný cyklopropyl ethanol 20 viz příklad 210
Tabulka 9A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XIII.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
367 275-277 60,53 60,68 4,61 4,74 12,83 12,50
X. 4-[(Indol-3-yl)methylen]-l-methyI-2-pyrazolin-5-ony (XIV).
• · · ·
Tabulka 10
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XIV.
Příklad Substituent kruhu A na R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt. % Způsob přípravy
368 žádný izopropyl ethanol 54 viz příklad 210
Tabulka 10A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XIV.
Příklad Teplota táni (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp· Nam. Vyp· Nam. Vyp. Nam.
368 241-242 71,88 71,73 6,41 6,47 15,72 15,71
4-[(Pyrrol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XV).
XV.
XI.
• · · ·
167
Tabulka 11
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XV.
Příklad Substituent pyrrolu na R1 Rozpouštědlo rekrystalizaci k Výt. % Způsob přípravy
369 žádný izopropoxy methanol 70 viz příklad 210
Tabulka 11A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XV.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
369 252-255 60,26 60,35 5,98 5,82 19,17 19,13
XII. 4-[(Chinolin-5-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XVI).
Tabulka 12
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XVI.
Příklad Substituent na chinolinu R1 Rozpouštědlo k rekrystalizaci Výt. % Způsob přípravy
370 8-hydroxy izopropoxy methanol 40 viz příklad 210
• ·
168
Tabulka 12A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XVI.
Příklad Teplota tání (°C) Elementární analýza
Uhlík Vodík Dusík
Vyp. Nam. Vyp. Nam. Vyp. Nam.
370 >300 64,64 64,43 5,09 5,01 14,13 13,98
X. Syntéza výchozích látek.
A. Syntéza 3-ketoesterů (XIX).
Obecný způsob používaný k syntéze 3-ketoesterů je uveden na schématu II.
Schéma II
Syntéza 3-ketoesterů
Příklad 371
Ethyl-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-3-oxopropionát
Pyridin (5 g, 0,063 mol) a 2,2,3,3-tetramethylcyklopropylkarbonylchlorid (5 g,
0,031 mol) se přidají do ledově studeného roztoku 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,7-dionu (4,7 g, 0,032 mol) v bezvodém dichlormethanu (37 ml) pod atmosférou dusíku. Teplota se • · · · • · · « · · · • · · « · * · • * • · · · «
169 udržuje při 0°C po dobu 1 hodiny, pak se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. Poté se směs nalije do dělící nálevky, dvakrát promyje 3% kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, pak filtruje a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 5 g tmavě červeného oleje, který se refluxuje po dobu 3 hodin v bezvodém ethanolu (60 ml). Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí destilací.
Příklad 377
Ethyl-3-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)-3-oxopropionát.
Ethylacetát (7,2 g, 0,082 mol) se přidá do hydridu sodného (1,5 g 50 % disperze v oleji, 0,032 mol), přičemž teplota se udržuje pod 25°C, pak se přidá 2-ethoxykarbony-2-(6methoxyjbenzothiazol (5,25 g, 0,022 mol). Směs se zahřívá při jemném refluxu a potom míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakce se zháší ledovou vodou (50 ml) a pH se upraví na 7,7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po precipitaci se produkt spojí filtrací, promyje vodou a suší.
Příklad 378
Ethyl-4-(4-fenylfenyloxy)-3-oxobutanoát.
Hydrid sodný (5,0 g, 0,114 mol) a 4-fenylfenol (15,3 g, 0,09 mol) se míchají při teplotě 0°C v 75 ml dimethylformamidu (dále DMF) po dobu 2 hodin. Pak se přidá ethyl-4-chloracetoacetát (5,0 g, 0,03 mol) v DMF (75 ml). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C a po dobu 12 hodin při pokojové teplotě, pak se neutralizuje 50 % kyselinou fosforečnou a extrahuje dichlormethanem. Získaný produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi toluemethanol (8:2).
Tabulka 13
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XIX.
Příklad R1 Výt. % Tepl. varu (°C) Tepl. tání (°C) Způsob
371 2,2,3,3-tetramethyl- cyklopropyl 67 68 (0,2 mmHg) NA viz příklad 371
372 2-methylcyklopropyl 50 62-4 (0,2 mmHg) NA viz příklad 371
• · · · · ·
170
373 trans-2-fenyl- cyklopropyl 64 138-40 (0,2 mmHg) NA viz příklad 371
374 tetr ahydro furan- 3 - yl 60 82-6 (0,2 mmHg NA viz příklad 371
375 3-methoxy- fenylmethyl 62 132(0,2 mmHg) NA viz příklad 371
376 fenylethyl 55 110 (0,2 mmHg NA viz příklad 371
377 6-methoxy- benxothiazol-2-yl 65 NA 160 viz příklad 377
378 4-fenylfenoxy- methyl 33 NA 83 viz příklad 378
379 3-chlor- fenoxymethyl 32 147 (8 mmHg) NA viz příklad 378
380 pyrazinyl 71 NA 82 viz příklad 377
B. Syntéza ethyl-cyklopentyloxythiokarbonylacetátu.
NC
XX.
+ HO-R8
XXI.
HCI
Schéma III. Syntéza hydrochloridu ethylalkyloxy nebo aryloxykarbonimidoylacetátu (substituent R9 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická nebo aromatická skupina).
Příklad 381
Syntéza hydrochloridu ethyl-cyklopentyloxykarbonimidoylacetátu (ΧΧΠ).
Směs suchého ethyl-kyanoacetátu (14 g, 0,12 mol) a suchého cyklopentanolu (12 g,
0,15 mol) se sytí při teplotě 0°C plynným chlorovodíkem po dobu 3 hodin, udržuje při teplotě 0°C přes noc, pak se zředí diethyletherem. Po precipitaci se produkt spojí filtrací a promyje etherem.
Výtěžek 22,4 g (77%), teplota tání 110-112°C.
• · · · • » · • · · • · *
171
S ο
• * • · • · » * • ·
Schéma IV: Syntéza ethyl-alkyloxythio nebo aryloxythiokarbonylacetátu.
Příklad 382
Ethyl-cyklopentyloxythiokarbonylacetát (XXIV)
Směs hydrochloridu ethyl-cyklopentyloxykarbonimidoylacetátu (22 g, 0,09 mol) v bezvodém pyridinu (150 ml) se nechá reagovat s hydrogensulfidem po dobu 8 hodin a udržuje při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Etherová fáze se promyje vodou, suší a čistí destilací.
Výtěžek 15 g, (75%), teplota varu 140-142°C (15 mmHg).
C. Syntéza 2-p\Tazolin-5-onů.
2-Pyrazolin-5-ony se syntetizují následujícími čtyřmi způsoby.
H2N-NH2
XXV.
Schéma V: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 1.
s O h2n—nh2
XXVII.
XXVIII.
Schéma VI: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 2.
• ·
172
XXIX,
XXX.
Schéma VII: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 3.
Schéma VIII: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 4.
Příklad 383
3-(2,2,3,3-Tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on.
Hydrazinhydrát (1,1 g, 0,024 mol) se přidá do roztoku ethyl-3-(2,2,3,3tetramethylcyklopropyl-3-oxopropionátu (4,41 g, 0,020 mol) v bezvodém ethanolu (60 ml). Reakční směs se refluxuje po dobu 3 hodin, ochladí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje hexany, čímž se získá bílá pevná látka.
Příklad 411
3-(4-Hydroxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on.
Míchaná suspenze 3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-onu (2,5 mmol) v dichlormethanu (100 ml) ochlazená na teplotu -78°C se nechá reagovat s bromidem boritým 7,5 ml (1M v dichlormethanu). Po 1 hodině při -78°C se reakční směs míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se zháší vodou (50 ml), pak se oddělí vodná fáze • ·
173 a zalkalizuje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý precipitát se filtruje a krystalizuje z methanolu.
Příklad 413
3-(4-Karbarmoylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on.
Směs 3-(4-methoxykarbonylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu (7,7 mmol) v 25% roztoku hydroxidu amonného (30 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu a vzniklý pevný produkt se filtruje a suší.
Příklad 414
3-(2-Aminokarbonylethyl)-2-pyrazolin-5-on.
Směs 3-(ethoxykarbonylmethyl)-2-pyrazolin-5-onu (1 g, 5,8 mmol) a NaCN (28 mg, 0,58 mmol) v 30 ml 9M amoniaku v MeOH se zahřívá při teplotě 45°C v uzavřené baňce po dobu 3 dnů. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suspenduje ve vodě. Precipitovaná pevná látka se spojí filtrací.
Příklad 416
3-(4-Methoxyfenylamino)-2-pyrazolin-5-on.
Směs 3-amino-2-pyrazolin-5-onu (20 mmol), 4-methoxyanilinu (25 mol) v 50 ml octové kyseliny se refluxuje po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se suspenduje ve vodě. Pevná látka se filtruje a krystalizuje z methanolu.
Tabulka 14
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XXVI.
Příklad R1 Výt. % Tepl. tání (°C) Rozpouštědlo k rekrystalízaci Způsob
383 2,2,3,3-tetramethyl- cyklopropyl 44 195-7 NA viz příklad 383
384 ethoxykarbonylmethyl 44 115-6 toluen viz příklad 383
385 pyrrol-2-yl 30 205-8 NA viz příklad 383
« · · · · · • · · ·· · · · ·
174
386 indol-3-yl 69 250-3 NA viz příklad 383
387 6-methox\benzothiazol-2-yl 40 269-70 NA viz příklad 383
388 2-methylcyklopropyl 70 196-7 voda viz příklad 383
389 trans-2-fenyl-cyklopropyl 65 194-5 ethanol viz příklad 383
390 tetrahydro furan- 3 -yl 36 204-5 ethanol viz příklad 383
391 4-methoxybenzyl 73 192-5 NA viz příklad 383
392 4-methylbenzyl 80 212-4 ethanohvoda viz příklad 383
393 4-chlorbenzyl 67 206-8 ethanol viz příklad 383
394 3-methoxybenzyl 72 163-5 NA viz příklad 383
395 3,4-dimethoxyb enzyl 69 193-5 NA viz příklad 383
396 fenylethyl 72 204-7 NA viz příklad 383
397 2-fenylpropyl 72 215 NA viz příklad 383
398 3-fenylpropyl 76 200-1 ethanol viz příklad 383
399 4-methox\ťenylethyl 85 230 ethanol viz příklad 383
400 4-methylfenylethyl 90 251-2 NA viz příklad 383
401 4-chlorfenylethyl 63 243 NA viz příklad 383
402 4-nitrofenvlethyl 69 247 DMF: voda viz příklad 383
403 4-aminofenylethyl 61 220-2 NA viz příklad 383
404 4-methoxv- karbonylfenylethyl 77 259-60 ethanol viz příklad 383
405 4-fenylfenyloxy-methyl 50 250 ethanol viz příklad 383
406 4-methoxy-fenyloxymethyl 70 216-8 ethanol viz příklad 383
407 4-chlor- fenyloxymethyl 38 224-6 ethanol viz příklad 383
408 3-chlor-fenyloxymethyl 40 232-4 ethanol viz příklad 383
409 4-methylfenyloxymethyl 77 207-10 methanol viz příklad 383
410 cyklopentyloxy 75 180-1 toluen viz příklad 383
411 4-hydroxybenzyl 75 233 methanol viz příklad 411
412 4-hydroxyfenylethyl 70 205-6 voda viz příklad 411
413 4-karbamoylfenylethyl 90 >270 DMF .voda viz příklad 413
414 2-aminokarbonylethyl 66 193-6 NA viz příklad 414
415 2-dimethylamino- karbonylethyl 38 203-9 NA viz příklad 414
• * · ·
175
416 4-methox\fienylamino 30 232-4 methanol viz příklad 416
417 4-chlorfenylamino 28 262-4 ethanol viz příklad 416
418 4-fluorfenylamino 35 259-60 NA viz příklad 416
419 cyklopropylamino 82 155-158 NA viz příklad 383
420 pyrazinyl 86 193(d) ethanol viz příklad 383
421 izopropylamino 20 123-25 ethanol viz příklad 383
422 2-pyrimidinyl 55 278-80 ethanol viz příklad 383
423 3-pyridazmyl 83 294-95 ethanol viz příklad 383
424 4-pyrimidinyl 72 290-300 ethanol viz příklad 383
425 4-pyrimidinyl 60 288-291 ethanol viz příklad 383
D. Syntéza aldehydů
Příklad 426 l-(4-Acetoxvbutyl)-azaindol-3-karboxaldehyd
Roztok 7-azaindol-3-karboxaldehydu (4,19 g, 28 mmol) v suchém A, A-dimethylformamidu (50 ml) se přidává po kapkách do míchané suspenze 60 % hydridu sodného (olejová disperze) (1,2 g, 30 mmol) v suchém DMF (65 ml) pod atmosférou dusíku, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 5-10°C. Po ukončení přidávání se v míchání pokračuje při stejné teplotě po dobu 30 minut, pak se po kapkách přidá roztok 4brombutylacetátu (6,16 g, 31 mmol) v suchém A,A-dimethylformamidu (15 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá při pokojové teplotě po dobu 137 hodin. Poté se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 100 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olej (6,8 g, 93%), který se bez čištění použije dále.
Příklad 427 l-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-karboxaldehyd
Do roztoku l-(4-acetoxybutyl)-7-azaindol-3-karboxaldehydu (2,3 g, 8,8 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,2 g, 17,5 mmol) ve vodě (35 ml).
176
Směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 0,5 hodiny, pak se rozpouštědlo zcela odpaří. Zbytek se rozpustí v směsi ethylacetátu a vody (50 ml:50 ml) a vodná vrstva se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, suší síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje do sucha. Zbytek se bez čištění používá dále. Výtěžek činí 78%, teplota tání 90°C.
Příklad 428 l-(4-Hydroxybutyl)pyrrol-2-karboxaldehyd.
Produkt se získá postupem podle příkladu 51, nicméně se použije pyrrol-2karboxaldehyd místo 7-azaindol-3-karboxaldehydu. Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi (5:5) ethylacetát:hexany. Výtěžek činí 67%.
Příklad 429
3-Izopropyl-5-methylpyrrol-2-karboxaldehyd.
Do roztoku bezvodého DMF (2,1 ml, 27 mmol) v bezvodém dichlorethanu (50 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku se přidá POCI3 (2,1 ml, 23 mmol). Roztok se nechá po dobu 1 hodiny ohřívat na pokojovou teplotu. Pak se suspenze ochladí na teplotu 0°C a po kapkách po dobu 20 minut se přidává roztok 3-izopropyl-5-methylpyrrolu (2g, 16 mmol) v dichlorethanu (20 ml). Po 24 hodinovém míchání při pokojové teplotě se přidá voda a NaOH, čímž se pH upraví na 8. Organická vrstva se extrahuje, suší a rozpouštědlo se zcela odstraní. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (flash chromatography). Výtěžek činí 67%, teplota tání je 90-93°C.
Příklad 430
3,5-Dimethyl-4-morfolino-methylpyrrol-2-karboxaldehyd.
3,5-Dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd (0,5g, 4 mmol) se přidá do roztoku morfolinu (0,35 g, 4 mmol), 37% formaldehydu (0,32 g, 4 mmol) and octové kyseliny (2 ml). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku, pak se reakce zředí NaHCO3 na pH=8. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se suší MgSCL. Ethylacetát se odpaří za vakua, čímž se získá 0,4 g čisté pevné látky.
Následující sloučeniny byly syntetizovány způsobem, který je analogický ke způsobu popsanému v příkladu 430:
• ·
177
3.5- Dimethyl-4-diinethylaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,
3- (4-morfolino)methyl-indol-2-karboxaldehyd,
3.5- dimethyl-4-diethylaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,
3.5- dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,
3.5- dimethyl-4-[(4-methyl-l-piperazinyl)methyl]pyrrol-2-karboxaldehyd,
3.5- dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-karboxaldehyd,
5-methyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,
3.5- dimethyl-4-[V-methyl-Y-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl]pyrrol-2karboxaldehyd,
3.5- dimethyl-4-diethanolaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,
4- (4-benzylpiperidinomethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd,
4-dimethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-karboxaldehyd,
3.5- dimethyl-4-(4-hydroxypiperidinomethyl)pyrrol-2-karboxaldehyd a
3- dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-karboxaldehyd.
Příklad 431
3.5- Dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-karboxaldehyd.
Směs 3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (2,6 g, 0,02 mol) a V-(hydroxymethyl)trifluoracetamidu (3g, 0,02 mol) se přidává po částech do kyseliny sírové (15 ml), přičemž teplota se udržuje pod 10°C. Reakční směs se po dobu 4 hodin nechává ohřát na pokojovou teplotu, nalije do ledové vody (100 ml). Precipitovaná pevná látka se filtruje a promyje vodou. Bílá pevná látka (výtěžek činí 78%) se bez čištění používá dále. Teplota tání 200°C.
Příklad 432
4- Aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd.
Směs 3,5-dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-karboxaldehydu (3,9 g, 15,7 mmol), NaOH 10% (19 ml) a methanolu (100 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 1 hodiny, pak se roztok koncentruje za sníženého tlaku na polovinu původního objemu. Přidá se voda a precipitovaná pevná látka se filtruje. Výtěžek činí 72%, teplota tání 210-220°C (drozklad).
• «
178
• · · · * ·
Příklad 433
3-Acetyl-4-oxopentylacetát.
Mechanicky míchaná směs pentan~2,4-dionu (60 g, 0,6 mol), 2-bromethylacetátu (100 g, 0,6 mol), bezvodého uhličitanu draselného (83 g, 0,6 mol), IK (99,6 g, 0,6 mol) a suchého acetonu (500 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 24 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a nalije do kyseliny chlorovodíkové (1,7 M, 400 ml). Produkt se izoluje postupnými extrakcemi etherem, ethylacetátem a dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, rozpouštědlo se zcela odstraní a zbytek se destiluje, čímž se získá 38 g acetátu. Teplotá varu činí 75-80°C (0,1 mm Hg).
4-Acetyl-5-oxohexylacetát [výtěžek činí 60%, teplota varu činí 110°C (0,2 mm Hg)j a 5-acetyl-6-oxoheptylacetát [výtěžek činí 77%, teplota varu činí 102°C (0,2 mm Hg)] se připraví podle způsobu z příkladu 433.
Příklad 434 /erc-Butyl-4-(2-acetoxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.
Míchaný roztok řerc-butylacetoacetátu (26 g, 0,165 mol) v octové kyselině (48 ml) se nechá při teplotě pod 20°C po kapkách reagovat s dusitanem sodným (11,3 g, 0,165 mol) ve vodě (l7 ml). Reakční směs se nechá stát přes noc. Roztok 3-acetyl-4oxopentylacetátu (30 g, 0,161 mol) v octové kyselině (56 ml) se zahřívá na teplotu 80°C, pak se po částech přidá směs práškového zinku (26,2 g, 0,40 mol) a octanu sodného (26,3 g, 0,32 mol), zatímco hydroximinoderivát (97 ml, 0,165 mol) se přidá po kapkách. Reakční směs se během přidávání, které se reguluje tak, aby zinek byl vždy v přebytku a teplota se držela v rozmezí 90-100°C, intenzivně míchá. Po přidání se směs opatrně zahřívá po dobu 15 minut a míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se nalije do ledové vody a nechá stát po dobu 2 hodin. Pevná látka se filtruje a promyje vodou a rekrystalizuje z vodného ethanolu. Výtěžek činí 78%, teplota tání 92°C.
/e/'c-Butyl-4-(3-acetoxypropyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát [výtěžek činí 60%, teplota tání činí 73°C (hexan)] a /erc-butyl-4-(4-acetoxybutyl)-3,5-dimethylpyrrol-2karboxylát [výtěžek činí 52%, teplota tání činí 62°C (hexan)] se připraví způsobem podle příkladu 434.
• · · · · ♦ • ·
179
Příklad 435
3.5- Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-karboxaldehyd.
Zf?rc-Butyl-4-(2-acetoxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát (15 g, 53 mmol) se rozpustí v TFA (40 ml) a roztok se míchá při teplotě 40°C pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut. Reakční směs se pak ochladí na teplotu 0°C a 5-triethylorthoformiát (9,6 ml, 58 mmol) se přidává po kapkách. Pak se směs nechá ohřát na teplotu 20°C a před tím než se nalije do ledové vody se 1 hodinu míchá, pak se extrahuje dichlormethanem a extrakty se promyjí postupně 10% vodným amoniakem a vodou a suší MgSCY 4-(2-Acetoxyethyl)3.5- dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexany (7:3). Výtěžek činí 45%, teplota tání činí 125-127°C (voda).
Do roztoku výše uvedené sloučeniny (5g, 23 mmol) v ethanolu (20 ml), se přidá 10% roztok NaOH (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a finální roztok se koncentruje, zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se suší a rozpouštědlo se zcela odstraní. Výtěžek činí 98%, teplota tání činí 100°C (ethylacetát).
3,5-Dimethyl-4-(3-hydroxypropyl)pyrrol-2-karboxaldehyd [výtěžek činí 60%, teplota tání činí 85°C (ethylacetát/hexan)] a 3,5-dimethyl-4-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2karboxaldehyd [výtěžek činí 38%, teplota tání činí 99°C (hexan)] se připraví způsobem podle příkladu 435.
Příklad 436
4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd.
Methansulfonylchlorid (4 ml, 51 mmol) v bezvodém THF (4 ml) se přidají do míchaného roztoku 3,5-dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-karboxaldehydu (4,3 g, 25,7 mmol) a triethylaminu (5,2 g, 51 mmol) v bezvodém THF (60 ml) při teplotě 0-5°C a směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Pak se do směsi přidá voda a precipitovaná pevná látka se filtruje. Výtěžek činí 89%, teplota tání činí 142-44°C.
Směs výše uvedeného mesylátu (23 mmol), K2CO3 (23 mmol), diethylaminu (90 mmol) a 2-propanolu (70 ml) se zahřívá na teplotu 100°C po dobu 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odstraní a zbytek se nechá reagovat s vodou a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se suší a rozpouštědlo se zcela odpaří. Výtěžek činí 70%, teplota tání činí 70°C («-heptan).
• « · » · *
180
3.5- Dimethyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-karboxaldehyd, 3,5-dimethyl-4-(2ethyIaminoethyl)p\Trol-2-karboxaldehyd, 4-(3-diethylaminopropyl)-3,5-dimethylpyrrol-2karboxaldehyd, 4-(4-diethylaminobutyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd, 3,5dimethyl-4-[3-(l-pyrrolidinylpropyl)]pyrrol-2-karboxaldehyd se izolují ve formě oleje a připraví způsobem, který je analogický k způsobu popsanému v příkladu 436.
Příklad 437
4-(2-Chloracetyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd.
Bezvodý chlorid hlinitý (42 g, 315 mmol) se přidá po kapkách v průběhu 30 minut do roztoku 3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (5 g, 40 mmol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) pod atmosférou dusíku a při pokojové teplotě. Po 15 minutovém míchání se po kapkách v průběhu 1 hodiny přidává chloracetylchlorid (17 g, 150 mmol). Po přidání se směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se nalije do rozdrceného ledu organická vrstva se separuje, suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výtěžek činí 57%, teplota tání činí 205-209°C (toluen).
Příklad 438
3.5- Dimethyl-4-(2-diethylaminoacetyl)pyrrol-2-karboxaldehyd
Diethylamin (5 ml) se přidá do roztoku 4-(2-chloracetyl)-3,5-dimethylpyrrol-2karboxaldehydu (1 g, 5 mmol) v THF (20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá reagovat s vodou, NaHCCh (5 %) a extrahuje dichlormethanem. Po sušení a filtrování se rozpouštědlo odstraní a zbytek se bez čištění používá dále.
3.5- Dimethvl-4-(2-dimethylaminoacetyl)pyrrol-2-karboxaldehyd, 3,5-dimethyl-4[2-(l-pyrrolidinyl)acetyl]pyrrol-2-karboxaldehyd se připraví způsobem, který je analogický k způsobu popsanému v příkladu 438.
Příklad 439
3.5- Dimethyl-4-ethoxyoxalylpyrrol-2-karboxaldehyd.
Bezvodý chlorid hlinitý (37 g, 277 mmol) se přidává po kapkách v průběhu 30 minut do roztoku 3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (7,6 g, 62 mmol) v 1,2* · · · · • · · · · ·
181 dichlorethanu (140 ml) pod atmosférou dusíku a při pokojové teplotě. Po 30 minutovém míchání se přidá nitromethan (11,2 ml, 179 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0°C a po kapkách se v průběhu 1 hodiny přidává ethylchloroxoacetát (12,8 g, 94 mmol). Po přidání se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, nalije do rozdrceného ledu a organická vrstva se separuje, suší a po odpaření se získá bílá pevná látka. Výtěžek činí 45%, teplota tání činí 125-127°C (toluen).
Všechny sloučeniny z výše uvedených příkladů měly NMR spektra, která odpovídala jejich chemickým strukturám.
I když byl předložený vynález podrobně uveden a popsán s odkazy na výhodná provedení, je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny bez vzdálení se od rozsahu a charatekteru předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob inhibice aktivity jedné nebo více proteinkinas, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů, kde substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupin}’, aromatické skupiny, (Cs-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
    substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
    Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z (C3-Có)cykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejích yV-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 a-NR4R5;
    substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové • Φ ···»·
    183 • Φ
    Λ ··» Φ « • φ
    Φ Φ · • Φ * • · ·
    Λ Φ Φ Φ »· ΦΦ «· *· • · · Φ
    Φ Φ · • Φ Φ » · ’
    1 φ Φ · * Φ skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (Ca-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituent) R4 a R? v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované; nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupin)·. (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloaíkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibice uvedené proteinkinasy je u recipienta, který to potřebuje.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina je směsí stereoizomerů.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že stereoizomery jsou enantiomery.
  5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že stereoizomery jsou E a Z izomery.
  6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina je směs strukturních izomerů.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že strukturní izomery jsou tautomery.
  8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená proteinkinasa je buď receptorová tyrosinkinasa nebo nereceptorová tyrosinkinasa.
    • · · ····· · ··· · · • ···· ·*· ·· ·· ·· ·· ····
    184
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená tyrosinkinasa je vybrána ze skupiny sestávající z KDR, Flt-1, TIE-2, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, c-Met, Lek, Src, fyn,
    Lyn, Blk a yes.
  10. 10. Způsob ošetření nebo výrazné inhibice hyperproliferačních poruch nebo zánětlivých onemocnění u recipienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů uvedenému recipientovi, kde substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupiny, aromatické skupiny, (C3-Có)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
    substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-Ce)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)„S(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
    Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z C3-C6cykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší
    185 alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 a -NR4R5;
    substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cs-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (CrCňjcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; substituenty R4 a R5 v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-Có)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cs-Cůjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3Cejcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.
  11. 11. Způsob ošetření nebo inhibice angiogeneze u recipienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů uvedenému recipientovi, kde substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    186 • · · · ♦ · · · · ·· * · «··· »« · ···· ····· · ··· · · ·· · · ·· ···· substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
    substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-CĎ)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
    Zje atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z (C3-Có)cykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich Ύ-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 nebo -NR4R5;
    substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cs-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituentv R4 a R5 v každém případě jsou každý nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-1,4-diazepin- 1-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3Cojcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index nje celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.
    187
  12. 12. Způsob indukce antiangiogenního účinku u recipienta, který to potřebuje, vyznačující se tím. že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů uvedenému recipientovi, kde substituent R je v\brán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupin), aromatické skupiny, (Ch-Cýjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ch-Ccjcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
    substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
    Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z (C3-Có)cykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich /V-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 a -NR4R5;
    substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    • · · · ·· « » « t • · · «·· β · • · · · · · > «·· · · • · · · · ·* · · · · ···
    188 substituenty R4 a R5 v každém případě jsou každý nezávisle atom vodíku nebojsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-1,4-diazepin-1-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C())cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.
  13. 13. Způsob ošetření nebo inhibice progrese onemocnění nebo stavu u recipienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů uvedenému recipientovi, kde substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cb-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
    substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-Cg) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C(,)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
    • · • · · * · · · ··· · · * · ···· ·»· ··· ·· · · · * « · ···
    189
    Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z (C3-C6)cykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 a -NR4R5;
    substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-Có)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (Ca-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituenty R4 a R5 v každém případě jsou každý nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3Có)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3;
    přičemž uvedené onemocnění nebo stav je vybrán ze skupiny sestávající z rakoviny, artritidy, aterosklerózy, restenózy, psoriázy, hemangiomu, angiogeneze myokardu, koronární a cerebrální kolaterály, angiogeneze ischemické končetiny, komeálního onemocnění, rubeózy, neovaskulámího glaukomu, degeneraci makuly, hojení ran, peptického vředu, onemocnění souvisejících s Helicobacter, virově indukovaných angiogenních poruch, fraktur, diabetické retinopatie, Crohnovy choroby, zánětlivé střevní poruchy, horečky z kočičího škrábnutí, retinopatie nedonošených, ulkusů, tyreoidální hyperplazie, popálenin, traumatu, akutního poranění plic, chronického onemocnění plic, • · · ·
    190 mrtvice, polypů, cyst, synovitidy, chronického a alergického zánětu, ovariálního hyperstimulačního syndromu, plicního a cerebrálního edému, keloidu, fibrózy, cirhózy, syndromu karpálního tunelu, sepse, syndromu respirační tísně dospělých, syndrom víceorgánové dysfunkce, ascites a s nádorem souvisejících efúzí a edému.
  14. 14. Způsob ovlivnění vaskulámí hyperpermeability nebo tvorby edému u recipienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů uvedenému recipientovi, kde substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupiny, aromatické skupiny, (C3-Có)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-Có)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
    substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
    Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z (C3-Có)cykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší
    191 alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 a NR4R5;
    substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C(,)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituenty R4 a R5 v každém případě jsou každý nezávisle atom vodíku nebojsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cj-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-1-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-Có)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že účinek na tvorbu edému je antiedematozní.
  16. 16. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená proteinkinasa je serinkinasa.
  17. 17. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená proteinkinasa je threoninkinasa.
  18. 18. Sloučenina reprezentovaná následujícím strukturním vzorcem:
    192 a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného: indolu, imidazolu. 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;
    substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;
    A je -(CH2)r, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;
    Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z (Cj-Cójcykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5aNR4R5;
    substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ca-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupin}, (C3-Có)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    substituenty R4 a R5 v každém případě jsou každý nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-Có)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C3-Có)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;
    případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-1,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je ·*«« ·· « « • · · · · · « • ····· · ·«· • · · · · · · * * · · · · · ··
    193 případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3;
    za předpokladu, že pokud substituent R je nesubstituovaný indol-3-yl, pak substituent R1 není -NH2.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, ve které:
    A je -NH-, -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-; a Z je cyklopropyl, 3-pyridyl nebo pyrazinyl.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 18, ve které:
    A je -O-; a
    Z je ethyl, zz-propyl nebo izopropyl.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 18, ve které:
    A je -CH2-; a
    Z je fenyl, přičemž uvedený fenyl je případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, trihalogenmethylu, hydroxyskupiny, -NR4R5, nitroskupiny, -CONR4R5, nižší alkylové skupiny, R3O-, -C(O)OR4 a -OC(O)R4.
  22. 22. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:
    3 -Cyklopropyl-4- {[ (3,5 -dimethyl -4-(4-methy-1 -piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methyl en} 2- pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu, • ·
    194
    3-Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(?-morfolinomethyl-4,5-tetrarnethylenpyrrc)l-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3-diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-4, 5-tetramethylenpyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[{3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropyl-4-(3.5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(4-dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropyl-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3-ethoxykarbonylindol-2-yl)methylenj-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-CykIopropyl-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    195
    3-Cyklopropyl-4-[4-(4-morfblinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropyl-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(3,4-diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu, 3-Cyklopropyl-4-[(5-ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(5-chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolm-5onu,
    4-{[(3,5-Dimethyl-4-[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)2- pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpynol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidmomethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (3-Pyridyl)-4-{[3-(l-pyirolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu, • · » · · ·
    196
    4- [(3-Piperidinomethyl-4. 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Dimethylammo-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hvdroxybenzyliden)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylammomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5~onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (3-Pyridyl)-4-[(5-trifluonnethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonyIethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-onu,
    197
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridy])-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]niethylen}-3-izopropoxy2- pyrazolin-5-onu.
    4-[(3,5-Dimethy]-4-[(l-p5TTolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Díethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Dírnethylaminomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(3-morfolinomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- onu,
    4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4- {[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- onu,
    4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-f(4-DÍethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu.
    • ·
    198
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu, 4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Izopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(3,4-DiethoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu, 4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2~yl)methylen]-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yI)methylen]-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(3,5-Dimethyl-4- {[(4-methyl-l-piperazinyImethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2pyrazolin-5-onu,
    199
    4-[(3,5-Dimethy]-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)rnethylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethanolammomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(3-Diethylammomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin5- onu,
    3-Ethoxy-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}2- pvrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu, 4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5onu,
    3- Ethoxy-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu, 4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    200
    4-[3-(2-Dimethylannnoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5onu,
    3-Ethoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonyIpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[4-(4-morfolinoethylammokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[ 3,5 -Dimethyl-4 -(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol -2-yl]methylen} -3 -ethoxy-2pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)mdol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin5- onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5 onu,
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Pyrazinyl-4-{[3-(l-pynOlidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5 onu,
    4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    201
    4-[(5-ChlorpyiTol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Pyrazinyl-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4- [4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(4-MorfolinoethylaminokarbonylpyiTol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3 -yl)methylen] -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Pyrazinyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)melhylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu, • · · >
    • · ·
    202
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ch]orpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(Imidazol-2-yl)-4-[(5-trifluomiethylpyiTol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (lmidazol-2-yl)-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyn-ol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [3-(2-Dimethylaininoethylaminokarbonylindol-2-yl)inethylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    3-(Imidazol-2-yl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-(Imidazol-2-yl)-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- onu,
    3-(Imidazol-2-yl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3- (Imidazol-2-yl)-4-[3-(4-morfblinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (Imidazol-2-yl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5onu,
    3-(Imidazol-2-yl)-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (Imidazol-2-yl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3 (imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3(imídazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(Imidazol-2-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(lmidazol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    203
    3- (Imidazol-2-yl)-4-((indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methyIen]-3-(imidazol-2-yl))-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen( -3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-ChlorpyTrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu, 4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)2- pyrazolin-5-onu,
    3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-(l-Methylcyklopropyl)-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-(l-Methylcyklopropyl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-(l-methylcyklopropyl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    204
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5onu,
    3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl))-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    205
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyaol-2-yl)methylen]-3-(2-furyI)-2-pyrazoIin-5onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(3-Diethylarninoethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- onu,
    3-(2-Furyl)-4- {[3-(4-methyl-l -piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    3-(2-Furyl)-4-{[3-( l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[(4Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, 3~(2-Furyl)-4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-FuryI)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4- [4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu, • · • ·
    206
    4-[3-(2-DimethylaminoethyIaminokarbonylindoI-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    3-(2-Furyl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(2-FuryI)-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-(2-Furyl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu, 3-(2-Furyl)-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2- pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(2-Furyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-(2-furyl))-2-pyrazolin-5-onu, 4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]rnethylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-[(morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazoIin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazoIin5- onu, • · • · * · · · · 4 · · ·· « * · ·
    207
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3 -Morfolinomethyl-4,5 -tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-(4-Methyl-l -piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(l-Pyrrolidinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Ch]orpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Thienyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    208
    4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-DimethylaminoethoxykarbonylindoI-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4,5 -T etramethylenpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu, 4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thi enyl)-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dirnethylaminoethylaminokarbonyl)pynOl-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu, 4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2 thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    209
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(3-ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, 3-Cyklopropoxy-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2yl]methylen}-2-p\Tazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2yl)methylen]-2-p}Tazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, • · · ···· · · ·· • · · · · • · · · • · · · · * « * · · · · • » · · · · ·
    210
    3-Cyklopropoxy-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropoxy-4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropoxy-4-[(3,4-diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropoxy-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropoxy-4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3cyklopropoxy-2-p\Tazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(5-pyrimidinvlethyl)]-4-[(5-trifluormethylpynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu, 4-[4-(2-DimethylaminoethoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Dimethylammoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    211
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyI)]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5'Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-fenyIethyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-onu, • · • · · ·
    212
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4- [4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(5-Methoxymdol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-fenylethyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pynOl-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu, • · • · • · · · · · :
    213
    3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5onu,
    4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]2-pyrazolin-5-onu.
    4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]2- pyrazolin-5-onu,
    4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpynol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin5- onu,
    4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu, • · · · · · • ·
    214
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol'2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-brompyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-chlorpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-chlorpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]~2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpyrroI-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(3-ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-amino fenyl )ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-amino fenyl )ethyl]-4-[(5-methoxyindoE2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl) pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu, • · • · • · ·
    215
    3-[2-(4-aminofenvl)ethyl]-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylamino karbonyl)pyrrol-2-yl]methylen} -2-pyrazo lin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofen\l)ethyl]-4-[(pynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenvl)ethyl]-4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(3,4-diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4aminofenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-onu,
    3-[2-(4-aminofenyi)ethyl]-4-[(5-ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- [2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3methoxykarbonylp>Trol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrirnidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethanolammomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)
    2-pyrazolin-5-onu, • »
    216
    4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyirol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Pyrimidinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolín-5-onu,
    4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylammomethyl-5-methylpynOl-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methy]en]-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pynol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5 -Dimethyl-4-diethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(5 -pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu.
    4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    217 • ·· ·* »»·· ·· · · • · · · · · · »·» ····· « · · · · · ··· ·· ·· · « ·· »···
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyiazo lin-5-onu,
    3- (5-Pyrimidinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Piperidmomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3~(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dirnethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolm-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-rnorfolinornethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pynmidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyIpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2 pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu, , ··· ··· ···· · • · · · ♦ · · · · •·* ·· ·· ·· ·· ···
    218
    4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pvazolin-5-onu,
    3- (2-Pyrimidinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylammomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3 pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)
    2-pyrazolin-5-onu.
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu, ·» * · « * • · · · · ·
    219
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (3-Pyridazinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4- [(3,5 -Dimethyl-4- {[(4-methyl-1 -piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3 -(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu, • · · · · ·
    220
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Pyridazinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyiTol-2-yl]methylen} -3-(5izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4« 4444
    221
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Izoxazolyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    3-(5-Izoxazolyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yl]methylen} -2-p\Tazolin-5-onu,
    3-(5-izoxazolyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Izoxazolyl)-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylammornethyl-5-rnethylpynOl-2-yl)rnethylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yI)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-methyl3- izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu, ··*· •
    ·· *
    222
    4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol2- yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-(3,5 -Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3 -(5 -methyl-3 -izoxazolyl)-2-pyrazolin-5 -onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- onu,
    4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    3- cyklopropyl-4-(l -3-[(dimethylamino)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1/7-2indolylmethyliden)-4,5-dihydro-l/7-5-pyrazolonu, maleátové soli 3-cyklopropyl-4-( 1 -4-[( 1,1 -dimethylamonio)methyl]-3,5-dimethyl-1H-2pyrrolylmethyliden)-4,5-dihydro-l/7-5-pyrazolonu,
    4- [l-(4-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl-3,5-dimethyl-l//-2pyrrolyl)methyliden]-3-(2-pyrazinyl)-4,5-dihydro-l/7-5-pyrazolonu,
    4-(l-4-[2-(diethylamino)ethyl]-3,5-dimethyl-l//-2-pyrrolylmethyliden)-3-(2-pyrazinyl)4,5-dihydro-1 //-5-pyrazolonu, • · · ·
    223
    4-l-[4-(3-chlorpropanoyl)-3,5-dimethyl-l/7-2-pyrrolyl]methyliden-3-(2-pyrazinyl)-4,5dihydro-1 H-5-pyrazolonu,
    4-(l-3-[(dimethylamino)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-l//-2-indolylmethyliden)-3-(2pyrazinyl)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolonu,
    4-(l-4-[(dimethylamino)methyl]-3,5-dimethyl-l/f-2-pyrrolylmethyliden)-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolonu,
    3 -Cyklopropyl-4- [ (4,5 -dimethylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -onu,
    3-Benzyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methoxyfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Fenyloxymethyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Chlorfenylox\Tnethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Benzyl-4-{[4-(2-karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Benzyl-4-{[3-(2-karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methylfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    2- Amino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Fenylethyl-4-[(p\Trol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Fenylamino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methylbenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methylfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methoxyfenylamino)-4-[(pynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -(4-Chlorbenzyl)-4- [(pyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -onu,
    3-(4-Chlorfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -(3 -Chlorfenyloxymethyl)-4- [(pyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -onu,
    3-(Indol-3-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(3-Methoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methoxyfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Fenylfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(2-Fenylpropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(3-Feny]propyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, • · • · · ·
    224
    4-[(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Methylfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Nitrofenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Fluorfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Chlorfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-onu, 4-{[l-(4-Hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu, 3-Cyklopentyloxy-4-[(pyrrol-2-yl) methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Tert-butylureido-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-[(4-methylpyriOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, 3-Izopropoxy-4-[( 1 -methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -Izopropoxy-4- [(5 -methylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[(5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Karbamoylfenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-methoxykarbonylfenylethyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu,
    3- (4-Aminofenylethyl)-4-[(3,5-dímethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(5-Ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5onu,
    3-(Ethoxykarbonylmethyl)-4-[(pyirol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Methoxyfenvlaminokarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {(3-(2-Karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    225
    3-Cyklopropyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklobutyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(3-Pyridyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[[ l-(3,5-dichlorfenyl)pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu, 3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, 3-Cyklopentyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Methylcyklopropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-4-(3-pyridyl)]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(Pyrrol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[ (4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -Cyklopropyl-4- [(5-methylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -onu,
    4-[(5-Methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(5-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    3-Izopropoxy-4-[(5-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -Propyl-4- [ (pyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5-onu,
    3-Methyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Izopropylfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(3-Fenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin5-onu, 4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(4.5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5onu, • · · ·
    226
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-onu.
    4-[(4-Acetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4“{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimetylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}3izopropoxy-2-p\Tazolin-5-onu,
    4-[(5-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Chlorfenylaminokarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)rnethylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(5-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolín-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-morfolinomethylpyn'ol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(3,4-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(5-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(2-Methoxykarbonylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxykarbonyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(trans-2-fenylcyklopropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklohexyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropylamino-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(5-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(5-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu, • · • ·
    227
    4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Pyrazinyl-4-[(4.5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (3-Pyridyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [ (4-Karboxy-3,5 -dimethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -onu,
    3- Cyklopropyl-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)pyrrol-2yljmethylen} -2-p\Tazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu, maleátové sob 4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-morfolinoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5 -Dimethyl-4-ethylpyrro l-2-yl)methylen] -3-(2-pyridyl)-2 -pyrazolin-5 -onu,
    4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazobn-5-onu,
    4-[(3,5-dimethylp>Trol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(3,5-dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazobn-5-onu,
    4- [(3,5-DimethyI-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazobn-5-onu, 4-[(4-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu, • . ; .....
    ..... ·· ·· ......
    228
    4- [(3,5-Dimethyl-4-diethanolaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(4-ethoxykarbonyl-3-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,4-Di(ethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridylethyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methyl-2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Karboxy-3,5 -dimethylpyrrol-2-yl)m ethyl en]-3 -ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[(5-nitropyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(4-nitropyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen}-3ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Chlor-3-methoxykarbonyl-4-methoxykarbonylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3ethoxy-2-pyrazolin-5-onu
    4- {[3-(2-karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, • · · · • ·
    229
    4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5onu,
    3-(3-Aminofenyl)-4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- onu,
    3- Ethoxy-4-{[2-(4-morfolinoethyl)aminokarbonylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5onu,
    4- [(4-Ethoxykarbonyl-3-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu, 4-{[4-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Methyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4- {{3,5-Dimethyl-4-[N-(2-dimethylaminoethyI)-A-methylaminomethylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    4- [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu, maleátové soli 3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(3-Chlorpropionyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu, • · ·
    230
    4-((3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{(3,5-Dimethyl-4-(4-hydroxypiperidinomethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu, malátová sůl 4-[(4-Aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(4-Benzylpiperidino)methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(l-pyrrolidínylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    3 -Cyklopropyl-4- {{3,5 -Dimethyl-4- (2-( 1 -pyrrolidinyl ethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -2pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[4-(3-Diethylaminopropyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(3-hydroxypropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    Hydrochlorid 4-((3,5-dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-onu,
    4-((3,5-Dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5onu,
    3- Cyklopropyl-4-{[(2-diethylaminoethyl)-3,5-dimethyl-4-pyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4- {[4-(4-Diethylaminobutyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yI]methyIen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu, • · · · · · • ·
    231
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl-yV-oxid)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylacetyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminoacetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(3-Izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-[3-(l-pyrrolidinylpropyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(Dimethylamínomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(dimethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethoxyoxalyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    3-Benzyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Benzyl-4- {[ 1 -(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenyloxymethyl)-2-pyrazolm-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenyloxymethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(indoI-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3 -yl)methylen] -3 -(4-methylfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methylbenzyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenylamino-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methylfcnylamino)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylamino)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Chlorbenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[ 1 -(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen)-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Chlorfenylamino)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-methoxybenzyI)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, • · · · • ·
    232
    3-(4-hydroxybenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(3-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (Indol-3-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-fenylfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-fenylpropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-fenylpropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[l-(4-EIydiOxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu, 4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-nitrofenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-propoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Fluorfenylamino)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-[(2-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(7-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(7-Methylindol-3 -yl)methylen]-3 -fenylethyl-2-pyrazo Iin-5 -onu,
    3-Cyklopentyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxykarbonylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu, 3-Izopropoxy-4-[(l-izopropylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, 3-(4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, 3-Izopropyl-4-[(indol-3-yl) methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Chlorfenylaminokarbonylmethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxykarbonylmethyl-4-[(indol-3-yl)methylcn]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylaminokarbonylmethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(2-Aminokarbonylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklobutyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(2-Dimethylaminokarbonylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, • · · ·
    233
    3- CykIopropyI-4-{[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopentyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklohexyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Dimethylamino-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(pyrrol-2-yi)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(7-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(l-Methyíindol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-propyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-methyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[ 1 -(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[ 1 -(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen} -3-methyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-(tert-butyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Ethoxykarbonyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-methoxykarbonylethyl)-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklobutyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(6-Karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(5-methoxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [( 1 -Methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(l,7-dimethylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropylamino-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(6-Karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu, • ·
    234
    4-[(l,7-Dimethylindol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-[(5-methoxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Fluorfenylamino)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-trifluoracetamido-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Amino-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Chlorfenylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Izoxazolyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-tert-butyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(6-Karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{l-Methyl-6-[2-(4-morfolino)ethyl]arninokarbonylindol-3-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-(4-Methoxykarbonylfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Karbamoylfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -Cyklopropyl-4- [ (indol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -onu,
    3 -Cyklopropyl-4- [ (3 -dimethylaminomethylindol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -Izopropoxy-4- [(5 -methoxyindol-2-yl)methylen] -2-pyrazo lin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(l-methylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(5-nitroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-izopropylamino-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Karboxyfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-[(3-methylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Izopropoxy-4-{[3-(2-methoxykarbonyl-2-acetamidoethyl)indol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3-Ethoxy-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu, • · · ·
    235
    3-Ethoxy-4-{[3-(4-morfolinomethyl)indol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-{[3-(4-morfolinomethyl)indol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlor-6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Chlor-6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Oxo-l,5,6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Dimethylaminomethylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-benzyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Benzyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-onu, 4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Amino-4-[(7-azaindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenylamino-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methylbenzyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[ 1 -(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen} -3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-izopropyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(7-Azaindol-3 -yl)methylen] -3 -cyklopropyl-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-cyklobutyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-fluorfenylamino)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-propyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-methyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(tert-butyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[l-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-3-trifíuormethyl-2-pyrazolin5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-izopropylfenylamino)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(3-methylfenylamino)-2-pyrazolin-5-onu, • >
    • · · ·
    236
    4- {[ 1 -(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen} -3-(3-methylfenyIamino)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Benzyl-4-[(4-dimethylaminofenyl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(4-Dimethylaminofenyl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Dimethylaminofenyl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-dimethylaminofenyl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(3-methylpyrazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -Cyklopropyl-4- [(3 -methylpyrazol-4-yl)methylen] -2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Imidazol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(imidazol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Imidazol-4-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-[(thien-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-izopropyl-l-methyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Izopropoxy-4-[(pyrrol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(8-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dirnethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrro]-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- onu, • > · · · ·
    237
    3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin5-onu,
    3- Cyklopropyl-4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2yl} methylen} -2 -pyrazolin-5 -onu,
    4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5onu,
    3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{[4-(l-pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{{3-izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin- 5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl]methylen}-2-pvrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{[3-izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{{4-[3-(4-pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5 -onu,
    3 -Cyklopropyl-4- {[4-(4-dimethylaminobutyl)-3 -izopropyl-5 -methylpyrrol-2-yl]methylen} 2- pyrazolin-5-onu.
    3- Cyklopropyl-4-[(3-cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4- {[3-cyklopropyl-4-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-5-methylpyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{ {3-cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2yl} methylen }-2-pyrazolin-5-onu, • · » ·
    238
    3-Cyklopropyl-4- [ )3-cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5 methylpyrrol-2yl} methylen} -2-p\Tazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2yl]methylen}-2-p\Tazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{ {3-cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5methylpyrrol-2-yl] methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    3 -Cyklopropyl-4- {[ 3 -cyklopropyl-5-methyl-4-(3 - fenylmethylaminopropyl)pynol-2yl]methylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    3-Cyklopropyl-4-{{3-cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pynOlidinyl)butyl]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    3- Cyklopropyί-4-{[3-cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol·2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpynOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(l-PynOlidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3 pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    3- Pyrazinyl-4-{ {4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}2- pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    3- Pyrazinyl-4-{ {4-[3-(4-pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-onu,
    239 • ♦* • a « · · • · · » • · · * · · • * * ♦ * « a · »« »· • · a a • a · a · · • · · »< · · a ·
    4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cykloprop\l-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-2pyraziny]-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu.
    4-{{3-Cykloprop\l-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3~p\Tazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]mehylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-{uryl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyrídylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen }-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu, • «
    240 »· * · • · · • » · · » • · *ι· · · ·
    4-}[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yI]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2- pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}2- pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-{[3-izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}2pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Furyl)-4-{ {4-[3-(4-pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-furyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4-{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-( l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- [(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu, • · « · • * · · • · · • · · • · · · • · · · · ·
    241
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen }-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-onu.
    4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpynol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyHol-2-yl}methylen}-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-onu.
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyI-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[3-(l-Pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidmobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-thienyl)-2-pyrazolin- 5-onu,
    4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {} 3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l -pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu, • ·
    242
    4- {{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl} methylen} -3(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-] {3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu, • ·
    243
    4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Pyrimidinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3 -Cyklopropyl- 5 -methyl-4- [2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen} -3 -(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(4-pyrimidinyl)-2-pvrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2 -pyrazolin-5 -onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pynOlidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropvlaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    9 · «· ·· ···· · · • · · · ·
    244
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazo lin-5-onu,
    4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpynOl-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidÍnyl)2- pyrazolin- 5 -onu,
    4-{[4-(l-Pirrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pynOl-2-yl}methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpynOl-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (5-Pyrimidinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyriOl-2yl} methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen} -3(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3 -izopropyl-5 -methylpyrrol-2-yl] methylen} -3-(5 pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3 -Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5 -methylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(5 pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-( l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-CykIopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpynOl-2-yl}methylen}-3(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu, • · ·· · · · · ·· • · · · ·
    245
    4-{ {3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -3 -(5 -pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)2- pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl (methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (2-Pyrimidinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen }-2-pyrazolin-5-onu,
    246
    Φ · · · · · · · · · · ·· ···· ·· · ·*«· • · · · · · • · ·· ·· ····
    4-{[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pynol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl [methylen}-3(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin- 5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    247 • ····· · » · · » · • · ···· · · · ··· ·· ·* · · · · ····
    4-{ {3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)2- pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3 -Izopropyl -5 -methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3 -(3 pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (3-Pyridazinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpynOl-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pynOl-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl} methylen}-3(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen }-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4 · · 4 • 4 4 ·
    248
    4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pynOlidinyl)butyl]pyrrol-2-yl {methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-([4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{(3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)2- pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- onu,
    4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l -pynOlidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    3- (4-Pyridazinyl)-4-({4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-onu,
    4- {{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl {methylen} -3(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu, • « • · ·« ··· · • ·· · ···· • · ···· ·«· ··· · · ·· · · · · · · · ·
    249
    4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3 -Cyklopropyl- 5 -methyl-4- [2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen} -3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolín-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylammopropyl)pyrroI-2-yl]methylen} -3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2 -pyrazo lin-5 -onu,
    4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-onu,
    250 » *· ·· ···· · · · · • a a a a a · · · a a a a a a a a a a a a a · • · a··· a a a
    9 9 9 ·9 9 9 99 99 9999
    4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin3- yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2~yl}methylen} -3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[3-(l-Pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(l,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin3- yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(l,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -3-(1,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3(1,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu, • · · · * · ·
    251
    4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpynOl-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-trifluonnethylpyrrol-2-yl}methylen} -3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoeíhyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl}rnethylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Ethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    252 • % · · · · · · · · * · · ··«· · · · ···· • ····· · ·«· · · • · ·»·« ·>· • *· » · ·· ·· · · · · · ·
    4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4- {{3 -Cyklobutyl- 5 -methyl-4- [2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen} -3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazoIin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4- {{3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen} -3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{}3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen }-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    253
    4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2 pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methyIen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-fenylpynol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    254 t «« ·«·««· »· » r · · f » ·*>·» · ·
    4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyraziny]-2pyrazolin-5-onu,
    4- {{5 -Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3 pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylammoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-ylj methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpynOl-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4{2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen{ -3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(2-imídazoyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyiTol-2-yl}methylen-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyriOl-2-yl]methylen-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4 -{{5-Methyl-3-(2-imida/.oyl)-4-[2-(4-pyi-idylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl} methylen }3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu, • · • ····· · ··· «. · · · · · ·
    9 · · ·· · · · ·
    255
    4-{{4-[2-( 1-1 mida/oyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pynOl-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyra/.inyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-([4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Methyl-3-(2-p>TÍmidinyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-([4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Melhyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyriOl-2yl! methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {4-[2-(l-lmidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pynOl-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyriOl-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-([4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-isoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yljmethylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-isoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl} methylen} -3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4- {{5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu, • · • · ·· · · · · ·· • · · · ·
    256
    4- {[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyπΌl-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Hydroxymethyl-3-ízopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-j[4-(2-Ethylaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ [3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu, • ·
    0· ·· · · · · • · · · • ····· · ··· • » « · · · · • · · ·· · · · *
    257
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]-3-trifluorrnethylpyrrol-2yljmethyl en} -3 -pyrazinyl -2-pyrazolin- 5-onu,
    4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{5-Methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-tert-butyllpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Dimethylaminomethyl)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazínyl-2pyrazolin-5-onu,
    258
    4-{ {3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Ethyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ (4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu,
    4- {[3-Cyklobutyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3 -Cyklobutyl- 5 -methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3 pyrazinyl-2-pyrazo lin-5 -onu,
    4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-diethylammomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {] 3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazoIin-5-onu,
    259
    4-{ {3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {4-[2-(l-Imídazoyl)methyl]-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl} methylen }-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu.
    4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{3 -Cyklohexyl- 5 -methyl-4- [2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3 pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methyIen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin- 5-onu,
    4-([4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrroI-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl} methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu, • «
    260
    4- {[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pynOl-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(2-pyridyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2~pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrroE2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu, • · · ·
    261
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{5-Methyl-3-pyrazinyI-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpynol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-pyrazÍnyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pynOl-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {{5 -Methyl-3 -(2-imidazoyl)-4- [2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)]pyrro 1-2-yl} methylen} -3 pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yI}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    262
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylarninoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4-{ {5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu, • · · · · ·
    263
    4- J}4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl }methylen }-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpynol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onti,
    4-{{5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -onu,
    4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    5- {[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -onu,
    4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{{4-(2-(1-Imidazoyl)methyl]-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl} methylen }-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,
    4-[(4-Cyklopropylaminomethyl-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu, • » • · · · • · • · ···· · · · ···· • « · ··· · · · • 4 4··· · ··· · ·
    444 44 44 · · · · 4···
    264
    4-{[3-Cyklopropylaminomethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methyIen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4- {[3-Cyklopropylaminomethyl-5-methyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu,
    4-{[3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu a
    4-{[3-hydroxymethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-onu.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 18, přičemž sloučenina je směs stereoizomerů.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, přičemž stereoizomery jsou enantiomery.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 24, přičemž stereoizomery jsou EaZ izomery.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 18, přičemž sloučenina je směs strukturních izomerů.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26, přičemž strukturní izomery jsou tautomery.
  28. 28. Způsob inhibice aktivity jedné nebo více proteinkinas, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 18.
  29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je podávána recipientovi při potřebě inhibice jedné nebo více proteinkinas.
  30. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že sloučenina je směs stereoizomerů.
  31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že stereoizomery jsou enantiomery.
  32. 32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že stereoizomery jsou EaZ izomery.
  33. 33. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že sloučenina je směs strukturních izomerů.
    265 • · ·« ····
  34. 34. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že strukturní izomery jsou tautomery.
  35. 35. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedená proteinkinasa je tyrosinkinasa.
  36. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená tyrosinkinasa je vybrána ze skupiny sestávající z KDR, Flt-1, TIE-2, Lek, Src, fyn, Lyn, Blk a yes.
  37. 37. Způsob ovlivnění hyperproliferačních poruch u recipienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 18 uvedenému recipientovi.
  38. 38. Způsob ovlivnění angiogeneze u recipienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 18 uvedenému recipientovi.
  39. 39. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 18 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  40. 40. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 22 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 18, ve které substituent R je substituován jedním nebo více substituenty, přičemž každý je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z halogenů, nižších alkylových skupin, R3O-, hydroxyskupiny, HOC(O)-, R3OC(O)-, R3OC(O)R6-, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, nitroskupiny, -C(O)NR4R5, -NR4R5, R3CO-, -(CH2)n-R7, -O(CH2)nR7, -C(O)NR4(CH2)nR7, -C(O)(CH2)n-R7, -C(O)(CH2)n-C(O)-R7, -C(O)O(CH2)nR7, -OC(O)(CH2)nR7, -NR4C(O)(CH2)nR7, -R6NR4R5, -R6N(R4)-R6-R7, -R6C(O)O(CH2)nR7, -R6OC(O)(CH2)nR7, -R6N(R6-R7)2,
    -RóC(O)NR4(CH2)nR7, R6NR4C(O)(CH2)nR7, -R6CH(C(O)OR4)(NR5C(O)R4), případně substituované arylové skupiny a případně substituované aralkylové skupiny;
    přičemž případně substituované arylové skupiny a případně substituované aralkylové skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny • · · ·
    266 sestávající z halogenu, trihalogenmethylu, hydroxyskupiny, -NR4R5, nitroskupiny, -CONR4R5, nižší alkylové skupiny, R3O-, -C(O)OR4 a -OC(O)R3;
    substituent R6 je nižší alkylová skupina nebo arylová skupina; a substituent R7 je alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylový piperazin, hydroxyskupina, RO-, R3C(O)- nebo -NR4R5.
  42. 42, Sloučenina podle nároku 41, ve které substituent R je pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl nebo chinolinyl.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 42, ve které substituent R je pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, azaindol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, thíen-2-yl nebo chinolin-5-yl.
  44. 44. Sloučenina podle nároku 18 nebo 43, ve které substituent R1 je trifluormethyl, aminoskupina, cyklopropylaminoskupina, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-methylcyklopropyl, 2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl, 2-fenylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, -(CH2)p-O-fenyl, -(CH2)p-O-(4-methoxyfenyl), -(CH2)p-O-(4chlorfenyl), -(CH2)p-O-(4-methylfenyl), -(CH2)p-O-(3-methylfenyl), -(CH2)p-O-(4fenylfenyl), -(CH2)p-O-(4-hydroxyfenyl), -(CH2)p-O-(4-nitrofenyl), -(CH2)p-O-(4aminofenyl), -(CH2)p-O-(4-karbamoylfenyl), -(CH2)p-O-(4-methoxykarbonylfenyl), -NHfenyl, -NH-(4-methoxyfenyl), -NH-(4-chlorfenyl), -NH-(4-fluorfenyl), -NH-(4izopropylfenyl), izopropoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, -(CH2)pindolyl, -(CH2)p-pyridyl, -(CH2)p-benzothiazolyl, -(CH2)p-pyrrolyl, -(CH2)Ptetrahydrofuryl, -(CH2)ppyrazinyl, -(CH2)p-furyl, -(CH2)p-thienyl, -(CH2)p-fenyl, -(CH2)P(5-methylizoxazolyl), -(CH2)p-izoxazolyl, -(CH2)p-pyridazinyl, -(CH2)p-pyrimidinyl, -(CH2)n-C(O)-OMe, -(CH2)n-C(O)-OEt a benzyl případně substituovaný jedním nebo více skupinami Cl, F, OMe, methyl nebo aminoskupinami;
    kde index p je celé číslo nabývající hodnot 1 až 3.
  45. 45. Sloučenina podle nároku 44, ve které substituent R je případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z Br, Cl, F, aminomethylu, N,Ndimethylaminomethylu, karboxyskupiny, karboxymethylu, karboxyethylu, • * ···· · · · · · · · ·«···· · · · • ··«·· · ··· « · ··· · · ·· · · · · · · · ·
    267 karbonylmethylu, karbonylethylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, fenylu, 4-morfolinomethylu, -C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2, -C(O)-O-(CH2)2-N(Et)2, -C(O)-O-CH2N(Me)2, -C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2, -C(O)-NH-(CH2)2-N(Me)2, -CH2-NH-C(O)-CF3 a případně substituované části vybrané ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu a fenylu, přičemž uvedená, případně substituovaná část je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými z Br, Cl, F, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo nižší alkylové skupiny.
CZ2002302A 1999-07-30 2000-07-28 2-Pyrazolin-5-ony CZ2002302A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14656399P 1999-07-30 1999-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002302A3 true CZ2002302A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22517965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002302A CZ2002302A3 (cs) 1999-07-30 2000-07-28 2-Pyrazolin-5-ony

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1218373A2 (cs)
JP (1) JP2003506368A (cs)
KR (1) KR20020091829A (cs)
CN (1) CN1193026C (cs)
AR (1) AR032279A1 (cs)
AU (1) AU6388900A (cs)
BG (1) BG106392A (cs)
BR (1) BR0012896A (cs)
CA (1) CA2380644A1 (cs)
CZ (1) CZ2002302A3 (cs)
HK (1) HK1049154A1 (cs)
HU (1) HUP0400540A3 (cs)
IL (1) IL147757A0 (cs)
MX (1) MXPA02001088A (cs)
NO (1) NO20020487L (cs)
NZ (1) NZ516850A (cs)
PL (1) PL354144A1 (cs)
SK (1) SK1512002A3 (cs)
TR (1) TR200200928T2 (cs)
WO (1) WO2001009121A2 (cs)
ZA (1) ZA200200477B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2003011287A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolon derivatives as inhibitors of gsk-3
AU2003249865A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolidinedione derivatives and their use as platelet aggregation inhibitors
JPWO2005012255A1 (ja) * 2003-08-01 2006-09-14 三菱ウェルファーマ株式会社 炎症性関節疾患の治療剤
CA2541603A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Kringle Pharma Inc. Agent for improving mental disorders
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
GB0329617D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
JPWO2006129587A1 (ja) * 2005-05-30 2009-01-08 株式会社ジーンケア研究所 ピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物
EP1905762A1 (en) * 2005-05-30 2008-04-02 Genecare Research Institute Co., Ltd Pyrazolone derivative
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CA2632626C (en) 2005-12-09 2011-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection
KR101057239B1 (ko) 2006-10-10 2011-08-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR100987557B1 (ko) * 2008-03-18 2010-10-12 이화여자대학교 산학협력단 혈관 재협착 치료 또는 예방용 조성물
US9145424B2 (en) 2008-11-20 2015-09-29 Northwestern University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
ES2668556T3 (es) 2008-11-20 2018-05-18 Northwestern University Derivados de pirazolona útiles en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP2876109A4 (en) * 2012-07-23 2016-03-16 Yuhan Corp CONDENSED RING CONNECTION WITH FURAN OR SALT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREWITH
NZ722345A (en) 2014-02-14 2018-02-23 Inception 2 Inc Pyrazolone compounds and uses thereof
CN105037269B (zh) * 2015-07-10 2018-01-19 中国人民解放军第二军医大学 取代吡唑酮类分泌型天冬氨酸蛋白酶抑制剂及其制备方法
TWI796353B (zh) 2017-08-15 2023-03-21 美商阿吉歐斯製藥公司 丙酮酸激酶調節劑及其用途
KR102625224B1 (ko) * 2018-10-31 2024-01-15 주식회사 큐로젠 피라졸-온 유도체를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN111793032B (zh) * 2019-04-08 2021-11-19 四川省中医药科学院 一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4369310A (en) * 1979-11-19 1983-01-18 Ciba-Geigy Ltd. Bleachable dyes
JPH078851B2 (ja) * 1985-07-29 1995-02-01 鐘淵化学工業株式会社 ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
JPS6229570A (ja) * 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
JP2678822B2 (ja) * 1990-06-04 1997-11-19 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料

Also Published As

Publication number Publication date
CN1193026C (zh) 2005-03-16
PL354144A1 (en) 2003-12-29
CA2380644A1 (en) 2001-02-08
HK1049154A1 (zh) 2003-05-02
AU6388900A (en) 2001-02-19
HUP0400540A2 (hu) 2004-06-28
AR032279A1 (es) 2003-11-05
NO20020487L (no) 2002-03-12
SK1512002A3 (en) 2002-11-06
NZ516850A (en) 2004-09-24
ZA200200477B (en) 2003-06-25
BR0012896A (pt) 2002-06-18
BG106392A (bg) 2002-12-29
NO20020487D0 (no) 2002-01-30
MXPA02001088A (es) 2003-09-22
IL147757A0 (en) 2002-08-14
WO2001009121A2 (en) 2001-02-08
WO2001009121A3 (en) 2002-05-02
EP1218373A2 (en) 2002-07-03
JP2003506368A (ja) 2003-02-18
CN1377346A (zh) 2002-10-30
HUP0400540A3 (en) 2004-09-28
TR200200928T2 (tr) 2002-09-23
KR20020091829A (ko) 2002-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002302A3 (cs) 2-Pyrazolin-5-ony
US7332497B2 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US7049312B1 (en) Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US7829570B2 (en) Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
EP1114052B1 (en) 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6297238B1 (en) Therapeutic agents
US20030199525A1 (en) Kinase inhibitors
US20030187001A1 (en) 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
CA2385769A1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
EP1165544B1 (en) Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
US7060822B1 (en) 2-pyrazolin-5-ones
AU2002258590A1 (en) Pyrazolopyrimidines as Therapeutic Agents