CZ2002311A3 - 8-Fenyl-6,9-dihydro/1,2.4/triazolo/3,4-i/purin-5-onové deriváty - Google Patents

Description

Deriváty 8-feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu

Oblast techniky

Vynález se týká nových terapeuticky vhodných derivátů 8-feny1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu a způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic které je obsahuj í.

Dosavadní stav techniky

V EP 0 417 790 jsou popsané s-triazolo[3,4-i]puriny obecného vzorce

kde R⁴ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aromatickou heterocyklickou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-Céalkyl, Ci-Cealkoxy a halogen, a substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a X² znamená kyslík síru nebo NH;

každý z R¹ a R² nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aralkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;

R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, aralkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;

X¹ znamená kyslík nebo síru;

znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu a substituovaný nebo nesubs tituovaný aryl znamená arylovou skupinu přidané substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, trifluormethyl, hydroxy, Ci-C&alkoxy, Ci-Cealkylthio, nitro, halogen, amino, Ci-Cealkylamino, Ci-Cealkanoylamino, aroylamin, karboxy, C-Cealoxykarbony1, Ci-Csalkanoyl, a aroyl;

které vykazují bronchodilatační účinnost, diuretickou účinnost, chránící účinky na ledviny a/nebo účinky působící vůči amnézii.

Autoři vynálezu nyní zjistili, že určité deriváty 8-(di subs t i tuované)f eny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu jsou účinné a selektivní inhibitory specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3'-5'-monofostátu (cGMP specifická fosfodiesterasa) a ještě specifičtěji jsou inhibitory fosfodiesterasy 5 (PDE 5), a jsou vhodné k léčbě anginy, hypertenze, kongestivního srdečního selhání, mrtvice, astma, erektilní dysfunkce mužů, sexuální dysfunkce žen, glaukomu a syndromu dráždivého tračníku.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny které jsou deriváty

8-fenyl—6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I):

Ri, R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík; alkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxykarbony1, alkoxykarbony1, acylamino, karbamoyl a alkylkarbamoy1; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n-R⁶ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R^& znamená: cykloalkylovou skupinu; fenylovou skupinu která může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, fenyl, alkoxykarbony1, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbony1 nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbony1;

oba substituenty R⁴ a R5 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbony1, alkoxykarbonyl, trifluoracetyl, amino, monalkylamino nebo dialkylamino nebo alkylen, nebo jednou nebo více alkylovými, alkenylovými nebo alkynylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, amidino, alkyl, alkenyl nebo alkynyl které mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n-R⁷ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁷ znamená.

cykloalkylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyan, nebo trifluormethy1; fenylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mononebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethy1; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbony1 nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbony1;

a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Alkylové skupiny a části skupin obsažené ve skupinách jako je alkoxy, hydroxyalkoxy, alkyIkarbamoy1, mon- nebo dialkylamino, alkylthio, alkylendioxy, alkylamido a alkoxykarbonyl, uváděné v souvislosti se skupinami R¹ až R⁷ znamenají obvykle nižší alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku, kde uhlovodíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený. Výhodné alkylové skupiny a tam kde to připadá v úvahu alkylové části skupin, zahrnují methyl, ethyl, propyl zejména n-propyl a butyl zejména n-butyl. Alkenylové a alkynylové skupiny uváděné v souvislosti s obecným vzorcem (I) výhodně obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a ještě výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku.

V případech, kde alkylová, alkénylová nebo alkynylová skupina, kruhová struktura nebo část je popisovaná jako substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně se tím rozumí že obsahuje 1 až 3 substituenty, ještě výhodněji jeden nebo dva substituenty.

Cykloalkylové skupiny uváděné v souvislosti se skupinami R6 a R⁷ výhodně znamenají C3-iocykloalky1ové skupiny, ještě výhodněji C3-7 cykloalkylové skupiny jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Ve sloučenináích podle vynálezu, kde cykloalkylové skupina je substituovaná, výhodné substituční skupiny zahrnují acetamido a mono- a dialkylamino a ještě výhodněji znamenají mono- a dialkylamino. Substituční skupina může být v kterékoli substituovatelné poloze cykloalkylového kruhu. Výhodně je cykloalkylový kruh substituovaný v poloze 1-.

Atomy halogenu uváděné v souvislosti se skupinami R⁴ až R⁷ výhodně znamenají atomy chloru nebo fluoru.

Ve sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R¹ , R² nebo R3 znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR⁶, n může znamenat 0, 1, 2, 3, nebo 4, výhodně znamená 0, 1 nebo 2.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R⁶ znamená 3 až 7členný heterocyklický kruh, může být uvedený kruh R&

nenasycený nebo nasycený a může znamenat například piperidyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazplinyl, indolinyl, isoindoliny1, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindoli ziny1, isoindolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridiny1, chinoxaliny1, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo thienyl, kde daná skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jak je popsané výše. Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R¹, R² nebo R³ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nR&

a kde R⁶ znamená 3- až 7členný heterocyklická kruh, R⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl a tetrazolyl.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R¹ znamená vodík; Ci-C4alkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nR⁶ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená fenylovou, pyridylovou, nebo morfoliny1ovou skupinu. Nejvýhodněji R¹ znamená vodík nebo skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, pyridyl, pyridylmethyl, benzyl a N-morfolinylmethyl.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R² znamená:

Ci-C₅alkylovou skupinu, zejména Ci-Cíalkylovou skupinu; substituovanou Ci-C₅alkylovou skupinu; C₃-Ciocykloalkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR$ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R<> znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu. Nejvýhodněji R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, methoxyethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, a 3-pyridylmethyl.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R³ znamená: Ci-C*alkylovou skupinu; C₃-!» cykloalkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nR⁶ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R& znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu. Nejvýhodněji R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl a butyl.

Ve sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7 členný kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy, může uvedený kruh být nasycený nebo nenasycený a výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující piperidyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, piperazinyl, [1,4]diazepan-l-yl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl a isoindolinyl, kde daná skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jak je popsané výše. Je nutné si uvědomit, že když substituent znamená alkylenovou skupinu, může být alkylenová skupina připojená k heterocyklickému kruhu v každých dvou substituovatelných polohách které mohou být v v polohách vedle sebe nebo v polohách spolu nesousedicich. Jestliže obě substituovatelné polohy nejsou vedle sebe, alkylenová skupina pak tvoří můstkovou skupinu. Výhodně alkylenová skupina obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu kruh vytvořený _R4, R5 _a atomem dusíku ke kterému jsou připojené znamená kruhovou skupinu ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný piperidyl, piperazinyl, [ 1,4]diazepan-l-yL· morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl nebo hexahydropyrrolo[2,1-a]pyraziny1. Výhodné substituční skupiny znamenají skupiny ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C₂-C4alke,nyl , karbamoyl, amino, di-Ci-C4alkylamino, (2-hydroxyethyl)methylamino, hydroxy, 2,2,2-trifluorethanoyl, 2,2,2-trifluorethyl, formyl, a hydroxyalkylové, alkoxyalky1ové a hydroxyalkoxyalky1ové skupiny, kde alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku. Nejvýhodněji R⁴ a R5 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující 4-hydroxypiperidy1, 4—karbamoylpiperidyl, 3-karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4-methyIpiperazinyl, 4-ethylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-l-y1, 4-methyl-[1,4]-diazepan-l-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl, 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperaziny 1, morfoliny1, aminopyrazo1y1, diazabicyklo[2.2.1]hept 2 yl, 5-methyldiazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 5-(2-hydroxyethyl)diazabicyklo[2.2.l]hept-2-yl, 3(S)-methylpiperazinyl, 3(R)-methylpiperaziny1, (3R,5S)-3,5-dimethylpiperazinyl, (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinyl, (2S,5R)-2,5-dimethylpiperaziny1, 3-dimethylaminoazetidiny1,

3-dimethylaminomethylazetidinyl, 4-allylpiperazinyl, 4-propylpiperazinyl, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin 2 yl , (3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazinyl, 4-(2-methoxyethyl) piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)[1,4]diazepan-l-yl, 4—(2-hydroxy—1^—methy16thy1)piperaziny1,

4-(2-hydroxy-l,ldimethy1ethy1)piperaziny1, 4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazinyl, 4-(3-hydroxypro_Pyl)piperazinyl, .

4-(isopropyl)piperazinyl, 4-(2-ethoxyethyl)pipeiazinyl, 4-(2,2,2-trifluorethanoyl)piperazinyl, 3-hydroxyazetidmyl, 3-(2-hydroxyethyl)methylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyethyl)pi per idy1.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík nebo amidinovou skupinu nebo alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu která může byt nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou více skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino. R⁴ a R5 výhodně znamenají vodík nebo C1-C4 alkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou nebo dimethylaminoskupinou, propynylovou nebo amidinovou skupinu, nej výhodně ji R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík nebo skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl, dimethylaminoethyl, propynyl, dimethylaminopropyl a amidino.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R⁴ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R5 znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nR⁷ n může znamenat 0, 1, 2, 3 nebo 4, výhodně 0, 1, 2 nebo

3.

Ve sloučeninách podle vynálezu kde R⁷ znamená 3- až 7členný heterocyklický kruh, R⁷ může znamenat nenasycený nebo nasycený kruh a může znamenat například skupinu ze skupiny zahrnující piperidyl, pyrrolidyl, azetidinyl, aziridinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidiny1, pyrazolinyl, indolinyl, isoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolizinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinoliziny1, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridiny1, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl nebo thienyl, kde daná skupina může být substituovaná nebo nesubstituované. Alterantivně může R⁷ znamenat nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou nebo fenylovou skupinu jak je popsané výše.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R⁴ znamená vodík nebo Ci~C4alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nR⁷ kde n znamená 0, 1, 2, nebo 3 a R⁷ znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, 1-ethylaminocyklohex-l-yl, 1-dimethylaminocyklohex-l-yl, 1-ethylaminocyklohept-l-yl, 1-diethylaminocyklohept-l-yl, 3,4-dimethoxyfenyl, 1-methy1-4-fenylpiperidin-4-yl, imidazoyl, l-methylpiperidin-4-y1, tetrahydrofuranyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-y1, 4-hydroxypiperidin-4-yl, 1-acetamidocyklohept-l-yl, l-methyl-3-azetidinyl a 4-methylpiperazin-l-yl. Nejvýhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R⁴ znamená vodík nebo methylovou nebo ethylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyridyl, 1-morfolinylethyl, 1-piperidylethyl, 1-morfolinylpropyl, 1-pyrrol idyl ethyl, 1-ethylaminocyklohexylmethyl, 1-ethylaminocykloheptylmethyl, 1-diethylaminocyklohexylmethyl, 1-diethylaminocykloheptylmethyl, 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethy1, 1-methy1-4-f enylpiperidin-4-yImethy1, 1H-[1,2,4]triazol-3-y1, pyridin-4-yImethy1, 2-pyridin-2-ylethyl, 3-imidazol-l-ylpropy1, 1-methylpiperidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-yImethy1, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylmethyl, 1-acetamidocyklohept-l-yImethy1, 1-methylazetidin-3-yl a 4-methylpiperazin-l-yl.

Významné jsou sloučeniny uvedené v níže uvedené skupině:

6-ethyl-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfeny1]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)f enyl]-6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methy1-[1,4]diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfeny1}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on a

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,413

-i]purin-8-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylbenzensulfonamid,

8-[5-((S)-3-methylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-((1S,4S)-5-methy1-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-sul f ony 1)-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(3-dimethyl aminomethylazetidin-1-sulfony 1)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4—i]purin-5-on,

8-[5-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

N-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf onamid,

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyf eny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-{5-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyf enyl}-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on.

Dalším rysem vynálezu je, že zahrnuje způsob přípravy g_f_enyl~6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I) reakcí odpovídajícího hydrazinopurinového derivátu obecného vzorce (II (II) (kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam) s odpovídající karboxylovou kyselinou obecného vzorce (III)

RI-CO2H (III) (kde R¹ má výše uvedený význam) nebo s jejím reaktivním derivátem. Příklady výhodných reaktivních derivátů karboxylové kyseliny (III) zahrnují halogenid kyseliny, její ortoester nebo anhydrid. Reakci je možné provést v rozpouštědle, výhodně v. polárním aprotickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan, aceton nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti organické baze, výhodně aminové baze jako je triethylamin a při teplotě od 15 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakci je také možné provést v nepřítomnosti rozpouštědla, kdy se použije přebytek karboxylové kyseliny (III) nebo reaktivního derivátu karboxylové kyseliny (III) a směs se zahřívá při teplotě od 40 °C do teploty varu směsi. Získaný derivát 8-feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu se pak izoluje způsoby v oboru známými.

Hydrazinopuriny obecného vzorce (II) je možné připravit reakcí 6-thioxopurinů obecného vzorce (IV)

(IV) (kde R² , R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam) hydrazmem hydrátem při teplotě od 80 do 150 °C.

6-thioxopuriny obecného vzorce (IV) se připraví reakcí

8-feny1xanthinů obecného vzorce (V)

(V) (kde R², R³, R⁴ a R^{5 v}Ý^znam uvedený výše) se sirníkem fosforečným nebo s Lawessonovým činidlem (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disul fid). Seakce se výhodně provede v rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan nebo pyridin, při teplotě od 40 °C do teploty varu rozpouštědla.

8-fenylxanthiny obecného vzorce (V) se připraví, z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (VI)

(VI) (kde E² a B² mají význam uvedený výše) reakci s kyselinou chlorsulfonovou (výhodné v přebytku), výhodné v atmosféře dusíku při teplotě od -5 °C do 10 °C kde jako rozpouštědlo působí použitá kyselina chlorsulfonová. Uvedeným způsobem se připraví sulfonylchlorid obecného vzorce (VII)

(VII) kde R2 a R³ _mají význam uvedený výše, který další reakcí s odpovídajícím aminem (VIII) R⁴

HN

V kde R⁴ a R⁵ mají výše uvedený

8-f_enylxanthinový derivát obecného (VIII) význam, poskytuje vzorce (VI) . Reakce se provede v organickém rozpouštědle, aprotickém organickém rozpouštědle dichlormethan nebo tetrahydrofuran.

výhodně v polárním jako je dioxan, při teplotě od teploty varu použitého rozpouštědla, v přítomnosti baze, výhodně aminové baze jako je triethylamin.

°C do organické

Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-1]purin-5-onů obecného vzorce (II je také možné připravit způsobem podle dalšího aspektu vynálezu z odpovídajícího fenylzanth.nu

(IX) (kde Ri, R² a R³ mají kyselinou chlorsulfonovou výše uvedený význam) reakcí s (výhodně v přebytku), výhodně v . , i r.ri or do 10 °C kde atmosféře dusíku pri teplote od 5 rozpouštědlem je stejná kyselina chlorsulfonová. Uvedeným způsobem se připraví sulfonylchlorid obecného vzorce (X)

(X)

kde Ri, R² a R³ mají význam uvedený výše, který další reakcí s odpovídajícím aminem (VIII)

(VIII) kde R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, poskytuje derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo [3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I). Reakce se provede v organickém rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je dioxan, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 10 °C do 40 °C v přítomnosti organické baze, výhodné aminové baze jako je triethylamin. Získaný derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu se pak izoluje způsoby v oboru známými.

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (IX) je možné připravit reakcí odpovídajícího hydrazinopurinového derivátu obecného vzorce (XI)

(kde R² a R³ mají výše uvedený význam) a odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce (III)

Ri-CO₂H (III) (kde R¹ má výše uvedený význam) nebo jejího reaktivního meziproduktu. Výhodné reaktivních deriváty karboxylové kyseliny (III) zahrnují halogenid kyseliny, její ortoester nebo anhydrid. Reakci je možné provést v rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan, aceton nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti organické baze, výhodně aminové baze jako je triethylamin a při teplotě od 15 °C do 40 °C. Reakci je také možné provést v nepřítomnosti rozpouštědla, kdy se použije přebytek karboxylové kyseliny (III) nebo reaktivního derivátu karboxylové kyseliny (III) a směs se zahřívá při teplotě od 40 °C do teploty varu směsi.

Hydrazinopuriny obecného vzorce (XI) se připraví reakcí 6-thioxopurinů obecného vzorce (XII)

(kde R² a R³ mají výše uvedený význam) hydrazinem hydrátem při teplotě od 80 °C do 150 °C.

6-thioxopuriny obecného vzorce (XII) se připraví reakcí 8-fenylxanthinů obecného vzorce (VI)

(VI) (kde R² a R³ mají výše uvedený význam) se sirníkem fosforečným nebo s Lawessonovým činidlem (2,4-bis-(4-methoxyfenyl)~1>3”dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). Reakce se výhodně provede v rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan nebo pyridin, při teplotě od 40 °C do teploty varu rozpouštědla.

8-fenyIxanthiny obecného vzorce (VI) je možné připravit reakcí odpovídajících 5,6-diaminouracilů a odpovídajících derivátů kyseliny salicylové způsoby v oboru známými, jako například podle práce autorů Hamilton H.W. a sp., J.Med.Chem. 1985, 28, 1071-1079 a prací v ní citovaných.

Deriváty 8-feny1-6,9-dihydro- [ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I) je možné převést obecné známými způsoby na farmaceuticky přijatelné sole, výhodně adiční sole s kyselinami, zpracováním s organickými nebo s anorganickými kyselinami jako je kyselina.fumarová, vinná, jantarová nebo chlorovodíková. Rovněž deriváty 8-fenyl -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I) které obsahují kyselou skupinu lze převést na jejich farmakologicky přijatelné sole reakcí s hydroxidem alkalického kovu jako jsou hydroxid sodný nebo draselný nebo s organickou baží. Adiční soli s kyselinami nebo s bázemi lze převést substituční reakcí s vhodnými farmaceuticky přijatelnými proti i ony s použitím způsobů v oboru obecně známých.

Fosfodiesteráza specifická k cyklickému GMP (PDE-5) byla izolovaná z lyzátů lidských trombocytů chromatografií na měničích iontů s použitím kolony Mono-Q. Aktivita enzymu se stanoví s použitím 0,25 mM [3H]-cyklického GMP jako substrátu Přečištění enzymu a vyhodnocení inhibiční aktivity vůči PDE-5 sloučenin podle vynálezu bylo provedeno v zásadě způsobem popsaným v práci autorů Griswood a s_P., Br.J.Pharmacol., 1992 105, 985-991. Výsledky jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklad	IC50 (nM)
4	11
6	13
17	1,5
18	14
22	3,7
27	4
43	4
86	1,4
89	0,51
91	0,97
93	0,85
101	0,54
105	0,34
108	1,6
138	0,84

Jak je zřejmé z tabulky 1. sloučeniny obecného vzorce (I) jsou účinné inhibitory fosfodiesterasy specifické na cyklický GMP (PDE-5). Výhodné deriváty 8-f enyl-6,9-dihydro-[ 1 , 2.4] «« »· · *· ·* ·«·« · · ♦ · · · ♦ triazo 1 o[3,4—i]puri η^-5—onu podle vynálezu mají hodnotu IC50 pro inhibici PDE-5 (při stanovení výše popsaným způsobem) menší než 30 nM, výhodně menší 20 nm a nejvýhodnější sloučeniny mají tuto hodnotu menší než 15 nM. Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazo 1 o[3,4-i]purin-5-onu podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu stabilní, nestabilní a variantní anginy, hypertenze, plicní hypertenze, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, aterosklerózy, stavů se sníženou funkcí krevních cév, poruch funkce periferních cév, vaskulárních chorob (např. Raynaudova syndromu), mrtvice, bronchitidy, chronického astma, alergického astma, alergické rými, glaukomu, erektilní dysfunkce mužů, sexuální dysfunkce žen a chorob charakterizovaných poruchami střevní motility např. syndromu dráždivého tračníku.

Na základě výše uvedených zjištění je rpožné deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole a farmaceutické kompozice obsahující danou sloučeninu a/nebo její sole, použít ve způsobu léčby lidského organizmu, kde uvedený způsob zahrnuje podávání derivátu 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi kterého je potřebné léčit.

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice které obsahují jako účinnou složku nejméně jeden derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelnou přísadou jako je nosič nebo ředidlo. Obsah účinné složky může být v rozmezí 0,001 % až 99 % hmotnostních, výhodně je 0,01 % až 90 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti kompozice v závislosti na podstatě přípravku a na tom, zda před aplikací se provádí další ředění. Výhodně jsou uvedené kompozice ve formě přípravků vhodných pro orální, topické, nasální, rektální, perkutánní nebo injekční podání.

Farmaceuticky přijatelné přísady které se mísí s ucinnou sloučeninou nebo s farmaceuticky přijatelnými solemi účinné sloučeniny k získání kompozic podle vynálezu jsou v oboru obecně známé a druhy konkrétně použitých přísad závisí mezi jiným na zamýšleném způsobu podání těchto přísad.

Kompozice podle vynálezu jsou výhodně ve formě vhodné pro injekční podání a pro perorální podání. Pro orální podáni mohou být kompozice podle vynálezu ve formě tablet, tablet s prodlouženým účinkem, sublingválních tablet, tobolek nebo ve formě tekutých přípravků, jako jsou směsi, tinktury, sirupy nebo suspenze, obsahující sloučeninu podle vynálezu; uvedené přípravky je možné připravit způsoby v oboru obecně známými.

Ředidla která je možné použít při přípravě kompozic podle vynálezu zahrnují tekutá a tuhá ředidla která jsou kompatibilní s účinnou složkou a současně s barvivý a prostředky pro korekci chutě vůně které se použijí v případě potřeby. Tablety nebo tobolky vhodně obsahují mezi 2 a 500 mg účinné složky nebo ekvivalentní množství její soli.

Tekuté kompozice vhodné pro orální podání mohou být ve formě roztoků nebo suspenzí. Roztoky mohou být roztoky vodné obsahující rozpustnou sůl nebo jiný derivát účinné sloučeniny ve spojení například se sacharosou a tvořící tak. sirup. Suspenze mohou obsahovat nerozpuštěnou účinnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s vodou a suspendačním prostředkem nebo prostředkem pro korekci chuti a vůně.

Kompozice pro parenterální injekční podání je možné připravit z rozpustných solí, které mohou být nebo nemusí být v 1yofi 1 izovaném stavu, a které je možné rozpustit v apyrogenním vodném médiu nebo v jiném vhodné tekutině pro parenterální injekční podání.

Účinné dávky jsou obvykle v rozmezí 10-600 mg účinné složky denně. Denní dávka může být podaná jednou denně, nebo je možné ji podat ve více denních podáních výhodně v rozmezí 1 až 4 podání.

Přípravu sloučenin podle vynálezu a meziproduktů potřebných pro jejich přípravu znázorňují následující příklady (zahrnující i příklady příprav 1-37), které však žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.

Spektra *H nukleární magnetické rezonance byla změřena na spektrometru Varian Gemini 300. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (m/z) byla změřena na spektrometru Micromass ZMD s použitím ionizace ESI. Teploty tání byly změřené na přístroji Perkin Elmer DSC-7. Chromatografie byly provedené na přístroji Waters 2970 s použitím kolony Symmetry C18 (2,1 x 10 mm), 3,3 pm). Jako mobilní fáze byla použita směs rozpouštědel (A) obsahující kyselinu mravenčí (0,4 ml), amoniak (0,1 ml), methanol (500 ml) a acetonitril (500 ml) a směs (B) obsahující kyselinu mravenčí (0,46 ml), amoniak (0,115 ml) a vodu (1000 ml): s průběhem nejprve 0 % až 95 % B během 20 minut a pak 4 minuty s obsahem 95 % B. Opětovné ustalování rovnováhy mezi dvěma nástřiky probíhalo 5 minut. Průtoková rychlost byla 0,4 ml/min. Nastřikovaný objem 5 μΐ. Detekce byla provedena detektorem s diodovým polem s vyhodnocením při 210 nm.

Příklady provedení vynálezu

Příklady příprav

Příprava 1 ₈_(2-ethoxyfenyl)-6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

a) K míchanému roztoku 5,6-diamino-l-ethyl 1H pyrimidin -2,4-dionu (10,4 g, 61 mmol) a triethylaminu (9,8 ml, 65 mmol) v dimethylformamidu (250 ml) se přidá po kapkách roztok 2-ethoxybenzoylchloridu (12,0 g, 65 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Získaná směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol/1, 98 ml, 98 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 6 hodin. Získaný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/1), sraženina se oddělí a vysuší se za pomoci odsávání a získá se tak ve formě béžové zbarvené tuhé hmoty 8-(2-ethoxyfeny1)-3-ethy1-3,7-dihydropurin-2,6-dion (7,0 g, 72 %).

b) K míchané suspenzi sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (7,0 g, 23,3 mmol) v pyridinu (115 ml) se přidá sirník fosforečný (5,5 g, 12,4 mmol), získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1, 100 ml), sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 8—(2—ethoxyfeny1) 3 ethyl 6 -merkapto-3,7-dihydropurin-2-on (6,9 g, 95 %) ve formě bledé hnědé tuhé hmoty.

c) Míchaná směs sloučeniny připravené výše (6,9 g, 21,8 mmol) a hydrazinu monohydrátu (100 ml) se zahřívá 3

hodiny při 130 ®C. Získaná směs se ochladl, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a ethanolem a vysušením ve vakuu se získá ve formě špinavě bílé tuhé hmoty (6,6 g, 97 %) 8-(2-ethoxyfeny1)-3-ethyl-6-hydrazino-3,7-dihydropurin-2-on.

d) Míchaná směs sloučeniny připravené výše (6,6 g, 21,0 mmol) a kyseliny mravenčí (110 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Získaný roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhliči tanu sodného, potom se organická fáze oddělí, promyje se vodou, vysuší se (MgSCU) a odpařením za sníženého tlaku se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (5,4 g₅ 79 ^) získá titulní sloučenina.

d (DMSO-d₆): 1,38 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,27 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,21 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,97 (1H, d), 9,21 (1H, s).

Příprava 2

4-ethoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)benzensulfonylchlorid

K čisté ledem chlazené kyselině chlorsulfonové (16 ml) se přidá po částech titulní sloučenina podle přípravy 1 (5,4 g, 16,6 mmol) a získaná směs se míchá při 0 °C 30 minut a pak přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs opatrně vlije do ledové vody a sraženina se odfiltruje a vysušením za sníženého tlaku se ve formě bílého tuhého produktu (6,4 g, 91 %) získá titulní sloučenina.

d (DMSO-de): 1,42 (6H, m), 4,33 (2H, q), 4,42 (2H, q), 7,23 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,39 (1H, s), 9,59 (1H, s).

Příprava 3

6-ethy1-8-(2-propoxyf eny1)-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]~ purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 51 %) z

5,6-diamino-l-ethyl-lH-pyrimi din-2,4-dionu a 2-propoxybenzoy1chloridu.

d (DMSO-de): 1,15 (t,3H), 1,51 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,44 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s, 1H) , 11,40 (bs, 1H) .

Příprava 4

3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonyIchlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 74 %) z produktu připraveného podle přípravy 3.

d (DMSO-de): 0,95 (t, 3H), 1,39 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 4,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 14,4 (bs, 1H).

Příprava 5

8-(2-butoxyfeny1)-6-ethy1-6,9-dihydro-[ 1,2,4]tri azo 1 o[3,4-1]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 70 %) z 5,6-diamino-l-ethy1-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-butoxybenzoylchloridu.

d (DMSO-dó): 1,05 (t, 3H) , 1,51 (m, 5H), 1,95 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,45 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,95 (s, 1H), 11,55 (bb, 1H).

Příprava 6

4-butoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazoloj 3,4-i]puri n-8-y1)benzensulf onyIchlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 42 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 5.

d (DMSO-de): 0,95 (t, 3H), 1,40 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 13,0 (bs, 1H).

Příprava 7

8-(2-ethoxyfeny1)-6-propy1-6,9—dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-1]pur in-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 28 %) z 5,6-diamino-l-propyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-ethoxybenzoy1chloridu.

d (DMSO-dé): 0,96 (3H, 4,18 (2H, t) , 4,28 (2H, q), (1H, t), 7,93 (1H, d), 9,21

t), 1,41 (3H, t), 1,83 (2H, m) , 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,46 (1H, s) .

Příprava 8

4-ethoxy-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4—i]pur i n-8-yl)benzensulf onyIchlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 73 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 7.

d (DMSO-de): 0,99 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,89 (2H, m), 4,22 (2H, t) , 4,32 (2H, q), 7,19 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,33 (1H, s).

Příprava 9 g-(2-propoxyfeny1)-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (v celkovém výtěžku 21 %) z 5,6-diamino-l-propyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-propoxybenzoy1 chloridu.

d (DMSO-dé): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,83 (4H, m), 4,17 (4H, t), 7,10 (1H, t), 7,22 (1H, d) , 7,49 (1H, t), 7,96 (1H, d) , 9,22 (1H, s).

Příprava 10

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfony1 chlor id

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 100 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 9.

d (DMSO-dé): 0,98 (6H, m), 1,88 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,23 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,50 (1H, s).

Příprava 11

6-butyl-8-(2-ethoxyfeny1)-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě špinavě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 49 %) z 5,6-di am i no-1-but y1-1H-pyr i m i d i n-2,4-d i onu a 2-ethoxybenzoy1 chi oridu.

d (CDCI3): 1,02 (3H, t) , 1,48 (2H, m), 1,63 (3H, t), 1,88 (2H, m), 4,39 (4H, m), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,42 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,93 (1H, s), 11,37 (1H, bs) .

Příprava 12 3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3 _?4-i]purin-8-yl)-4-ethoxybenzensulfonylchlor id

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 90 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 11.

d (CDCI3): 0,96 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m), 4,28 (2H, t), 4,39 (2H, q), 7,20 (1H, d) , 7,72 (1H, d) , 8,29 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Příprava 13

6-buty1-8-(2-propoxyf eny1)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo- [3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (v celkovém výtěžku 41 %) z 5,6-diamino-l-butyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-propoxybenzoylchloridu.

d (CDCI3): 1,03 (3H, t) , 1,12 (3H, t) , 1,50 (2H, m) , 1,90 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,12 (2H, m), 7,43 (1H, t), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,36 (1H, m) .

Příprava 14

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf ony1 chlor id

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 86 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 13.

d (CDCI3): 1,05 (6H, m), 1,50 (2H, m), 1,95 (4H, m), 4,40 (4H, m) , 7,73 (1H, d) , 8,10 (1H, d), 8,82 (1H, s), 9,05 (1H, s) .

Příprava 15

8-(2-butoxyfeny 1)-6-buty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (v celkovém výtěžku 22 %) z 5,6-diamino-l-butyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-butoxybenzoy1 chi oridu.

d (CDCI3): 1,02 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,95 (4H, m), 4,35 (4H, m), 7,10 (2H, m), 7,42 (1H, m), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,43 (1H, bs).

Příprava 16

4-butoxy-3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)benzensulfonylehl orid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 77 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 15.

d (CDCI3): 1,03 (6H, m), 1,52 (4H, m) , 1,95 (4H, m) , 4,41 (4H, m) , 7,25 (1H, d), 8,09 (1H, d) , 8,95 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,94 (1H, bs).

Příprava 17 3-methyl-8-(2-propoxyfeny1)-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Směs 8-(2-propoxyfenyl)-3-propyl-6-hydrazino-3,7-dihydropurin-2-onu (1,0 g, 2,9 mmol, viz příprava 9) a triethyl-ortoacetátu (10 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Vzniklá směs se ochladí, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a ethanolem, a vysušením ve vakuu se ve formě špinavě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (0,82 g, 77 %).

d (DMSO-de): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,77 (3H, s), 4,24 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,92 (1H, d).

Příprava 18 3-(3-methyl-5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[ 3_}4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfony1 chlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 88 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 17.

d (CDCI3): 1,10 (4H, m), 1,96 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,96

(3H, s) , 4,32 (2H, t) , 4,48 (2H, t) , 7,28 (1H, d) , 8,09 (1H, d) , 9,07 (1H, s) , 11,8 (1H, bs).

Příprava 19

6-hydrazino-8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyfeny1]-3-propy1-3,7-dihydropurin-2-on

a) K míchanné suspenzi 8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfony1)-2-propoxyfeny1]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (1,5 g, 23,3 mmol) v pyridinu (15 ml) se po částech přidá sirník fosforečný (0,7 g, 3,1 mmol) a získaná směs se míchá 3 hodiny při. teplotě zpětného toku a pak se odpařením za sníženého tlaku získá surový 8-(2-propoxyfeny1)-3-propy1-6-merkapto-3,7-dihydropurin-2-on (1,38 g), který se přímo použije v následujícím stupni.

d (DMSO-dé): 0,89 (3H, t), 1,03 (3H, t) , 1,75 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,97 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,16 (1H, s), 12,34 (1H, bs), 12,67 (1H, bs).

b) Míchaná směs sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (1,38 g) a hydrazinu monohydrátu (15 ml) se zahřívá 3 hodiny při 130 θθ. Získaná směs se ochladí a sraženina se oddělí filtrací a promyje se vodou a ethanolem, a následným vysušením ve vakuu se získá ve formě špinavě bílého tuhého produktu (1,08 g, 70% celkový výtěžek) 6-hydrazino-8-[5-(4-methy1piperazi η-1-su1f ony1)-2-propoxyfeny1]-3-propy1—3,7— —dihydropurin—2—on (1,08 g, 70% celkový výtěžek).

d (DMSO-ds): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,89 (2H, m) , 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,96 (2H, m) , 4,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,51 (1H, s) .

Příprava 20 6-hydrazino-8-[5-(piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-1,3,6,7-tetrahydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z 8-[5-(piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-3,7—d i hydr opur i n— 2,6— d i onu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (10% celkový výtěžek).

d (DMSO-ds): 0,89 (3H, t), 1,06 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,91 (2H, m) , 2,71 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,52 (1H, s).

Příprava 21

6-hydrazino-8-[5-(4-methyl-[l,4]diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-l,3,6,7-tetrahydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z 8-[5-(4—me tby1—[1,4-diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu ve formě špinavě bílého tuhého produktu (91% celkový výtěžek).

d (DMSO-de): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,72 (4H, m), 1,92 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,4-2,6 (6H, m), 3,38 (4H, m), 3,98 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,58 (1H, s).

Příprava 22

6-hydrazino-8-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-l,3,6,7-tetrahydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z

8-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (16% celkový výtěžek).

d (DMSO-de): 0,88 (3H, 1,92 (2H, m), 2,92 (4H, m), 4,25 (2H, m), 7,52 (1H, m),

t), 1,03 (3H, m), 1,75 (2H, m) , 3,64 (4H, m), 3,96 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, s).

Příprava 23

8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)feny 1]-6hydrazino-3-propy1-3,7-dihydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z 8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (71% celkový výtěžek).

d (DMSO-dé): 0,92 (6H, m), 1,52 (2H, m), 1,89 (4H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,99 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,48 (1H, d), 8,17 (1H, s).

Příprava 24

8-[2-butoxy-5-(morfolin-4-sulfony1)feny1]-6hydrazino-3-propy1-3,7-dihydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z

8-[2-butoxy-5-(morfolin-4-sulfony1)feny1]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (30% celkový výtěžek).

d (DMSO-de): 0,92 (6H, m), 1,46 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,60 (4H, m), 3,94 (2H, t), 4,32 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,49 (1H, s).

Příprava 25

8-(2-propoxyfeny1)-6-pyridi n-2-yImethy1-6,9-dihydro-[1,2,4] — triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z 5,6-diamino-l-pyridin-2-ylmethyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-propoxybenzoy1 chi oridu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (19% celkový výtěžek).

Příprava 26

3-(5-oxo-6-pyridin-2-yImethy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonylehl orid

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 25 ve formě bílého tuhého produktu (65 %) .

Příprava 27

6-buty1-8-(2-propoxyf eny1)-3-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4] — tri azolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z 5,6-diamino-l-buty1-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-propoxybenzoylchloridu s tím, že v posledním stupni se místo kyseliny mravenčí použije trimethyl-ortobutyrát. Získá se ve formě bílého tuhého produktu (28% celkový výtěžek).

Příprava 28

3-(6-butyl-5-oxo-3-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonylehl orid

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z

titulní sloučeniny podle přípravy 27 ve formě bílého tuhého produktu (86 %).

Příprava 29 6-isobutyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z 5,6-diamino-l-isobutyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-propoxybenzoy1 chloridu ve formě bílého tuhého produktu (21% celkový výtěžek).

δ (DMSO-de): 0,93 (9H, m), 1,80 (2H, m) , 2,36 (1H, m), 4,02 (2H, d), 4,12 (2H, t), 7,09 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,92 (1H, d), 9,20 (1H, s).

Příprava 30

3-(6-i sobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonylehl or id

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 29 ve formě bílého tuhého produktu (62 %) .

δ (DMSO-ds): 1,01 (9H, m), 1,86 (2H, m), 2,36 (1H, m), 4,06 (2H, d) , 4,19 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,66 (1H, d), 8,18 (1H, s), 9,27 (1H, s).

Příprava 31

6-pentyl-8-(2-propoxyf enyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z

5,6-diamino-l-pentyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-propoxybenzoy1 chi oridu ve formě bílého tuhého produktu (19% celkový výtěžek).

(DMSO-dó): 0,83 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,33 (4H, m) , 1,82 (4H, m) , 4,15 (4H, m), 7,06 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,42 (1H, t), 7,91 (1H, d) , 9,19 (1H, s) .

Příprava 32

3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonylehl orid

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 31 ve formě bílého tuhého produktu (55 %).

δ (DMSO-de): 0,88 (3H, m), 0,98 (3H, t), 1,38 (4H, m) , 1,82 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,20 (1H, d), 7,68 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,38 (1H, s) .

Příprava 33 6-(2-methoxyethyl)-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z 5,6-di amino-1-(2-methoxyethyl)-IH-pyrimidin-2 ,4-dionu a 2-propoxybenzoy1 chi oridu ve formě bílého tuhého produktu (65% celkový výtěžek).

Příprava 34

3-[6-(2-methoxyethyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonylehl orid

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 33 ve formě bílého tuhého produktu (95 %).

Příprava 35

A z e t i d i n-3-y1m e t hy1d i me t hy1 am i n-d i hydr o c h1 o r i d

a) K suspenzi hydridu 1 ithno-hlinitého (4,0 g, 105 mmol) v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku pomalu přidá, roztok 1-(1,1—difenyImethy1)azetidin-3-karbonitrilu (7,8 g, 31,4 mmol) v terahydrofuranu a získaná směs se míchá při teplotě zpětného toku jednu hodinu. Za chlazení se směs zpracuje po kapkách přidávanou vodou (4 ml), s vodným hydroxidem sodným (4 ml, 4 mol/1) a vodou (12 ml) a pak se ziltruje. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bílého tuhého produktu získá 3-(aminomethyl)-l-(l,1-difenylmethyl)azetitin (5,2 g, 73 %) .

b) Směs 3-(aminomethyl)-1-(1,1-difenyImethy1)azetidinu (10,9 g, 43 mmol), formaldehydu (21,8 ml), a kyseliny mravenčí (21,8 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě zpětného toku a pak se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se smísí s ledem, zalkalizuje se vodným hydroxidem sodným (2 mol/1) a extrahuje se dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSOí) a odpařením za sníženého tlaku se ve formě oleje získá [l-(l,1.-difenylmethyl)azetidin-3-yImethyl]dimethylamin (10,4 g, 86 %) .

(CDC1₃): 2,16 (6H, s), 2,44 (2H, d), 2,6-2,8 (4H, m), 3,38 (2H, t), 4,32 (1H, s), 7,1-7,3 (1H, m) .

c) Ke směsi [1—(1,l-difenylmethyl)azetidin-3-ylmethyl]dimethylaminu (9,9 g, 35 mmol) v methanolu (150 ml) se přidává chlorovodík v methanolu až do dosažení hodnoty pH=4. Pak se přidá hydroxid paladnatý (1,5 g, 20%) a získaná směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 50 psi (344,7 kPa) 4 dny. Směs se pak zfiltruje přes Celit a odpařením filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina.

Ó (DMSO-dó): 2,72 (6H, s), 3,2-4,1 (8H, m).

Příprava 36 (1S,4S)-2-(2,5-di azabicyklo[2.2.1]hept-2-y1)ethano1-dihydrochlorid

a) Směs terc-butylesteru (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny (0,5 g, 2,52 mmol), 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyranu (0,42 ml, 2,77 mmol) a uhličitanu draselného (1,2 g, 8,82 mmol) v 4-methyIpentan—2—onu se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSOí) a odpařením za sníženého tlaku se získá terc-butylester 5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxy1ové kyseliny ve formě oleje (0,80 g, kvantitativní výtěžek).

b) Směs terc-butylesteru 5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxy1ové kyseliny (0,80 g, 2,4 mmol) a vodné kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 2 mol/1) v ethanolu (10 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě zpětného toku a odpařením za sníženého tlaku se získá surový (1S,4S)-2-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-y1)ethanol-dihydrochlorid (0,51 g) ve formě tmavého oleje, který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.

Příprava 37 2-methyl-2-piperazin-l-ylpropan-l-ol

a) Směs benzylesteru piperazin-l-karboxylové kyseliny (8,8 g, 40 mmol), ethylesteru 2-brom-2-methyIpropionové kyseliny a uhličitanu draselného se míchá 24 h při 150 °C. Získaná směs se za chlazení rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO*) a odpařením za sníženého tlaku se ve formě oleje získá benzyl ester 4- (1-et ho xykarbony 1-1-me thyl ethyl) pipe raz in-1. -karboxylové kyseliny (10,2 g, 77 %) .

b) K suspenzi hydridu 1 ithno-hlinitého (0,3 g, 105 mmol) v terahydrofuranu se v atmosféře dusíku při —15 °C pomalu přidá roztok benzylesteru 4-(1-ethoxykarbonyl-l-methy1ethy1)piperaziη—1 —karboxy1ové kyseliny (3,5 g, 10,5 mmol) v 10 ml suchého etheru a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C. Pak se za chlazení, směs zpracuje po kapkách přidávanou vodou (0,3 ml), vodného roztoku hydroxidu sodného (0,3 ml, 4 mol/1) a vody (0,9 ml) a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu benzylester 4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (1,2 g, 41 %).

c) Směs benzylesteru 4-(2-hydroxy-l,1-dimethylethy1)piperazin-l-karboxylové kyseliny (3,0 g, 10,3 mmol) v methanolu (70 ml) a palladia na aktivním uhlí (0,5 g, 10%) se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 40 psi (275,8 kPa) přes noc. Směs se pak zfiltruje přes Celit a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (1,55 g, 98 %) .

δ (DMSO-dó): 0,92 (6Η, s), 2,52 (4H, m) , 2,75 (4H, m),

3,23 (2H, s), 4,8 (2H, bs).

Příklady

Tabulka 2

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
1	H	Et	Et	xCH,
2	H	Et	Et	^OH ς n
3	H	Et	Pr	Xj • NH'^^
4	H -	Et	Pr	z-CH, < N 3 N^J
5	H	Et	•Pr	z-OH
6	H	Et	nBu	xCH, < N 3 Ns^
7	H	Et	nBu	OH

Příklad č.	R1	R2	R3	NR4Rs
8	H	Et	nBu
9	H	Et	nBu
10	H	Et	nBu	X O o
11	H	Pr	Et	p0
12.	H	Pr	Et	/CH, < N 3 N^J
13	H	Pr	Et	^OH N^J
14	H	Pr	Pr	N^J
15	H	Pr	Pr .	í^0

příklad č.	R1	R2	R3	NR4Rs
• 16	H	Pr	Pr
17	H	Pr	Pr	b
18	H	Pr	Pr	xCH, < N 3 N^J
19	H	Pr	Pr	/\,OH
20	H	Pr	Pr	OH Ν'—^OH
21	H	Pr	Pr	^CHO < N . N^J
22	H	Pr	Pr	<-n'CH3 N s__)
23	H	Pr	Pr	N^J

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
24	H	Pr	Pr	Nx	\/CONH2
25	H	Pr	Pr		^^conh2
26	H	Pr	Pr	NH'
27	H	Pr	Pr		.OH N
28	H	Pr	Pr	NH	o
29	H	Pr	Pr .		r^°
30	H	Pr	Pr
31	H	Pr	nBu.

Příklad č.	R1	R2	R3	NR4Rs
32	H	Pr	nBu	/CH_ < N 3 N^J
33	H	nBu	Et	/CH, < N 3
34	H	nBu	Et	/OH
35	H	nBu	Pr	nh/^N(CH3)2
36	H	nBu	Pr	Q I z
37	H	nBu	Pr	/CH, < N 3
38	H	nBu	Pr	/sADHt
39	H	nBu	Pr	OH

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
40	H	nBu	Pr	N s
41	H	nBu	Pr
42	H	nBu	Pr	NH
43	H	nBu	Pr	-OH ς n
44	H	nBu	Pr	[^o -N. J NH
45	H	nBu	Pr
46	H	nBu	Pr	(^^o -N. J 1 CH,
47	H	nBu	Pr	OH

Příklad i č.	R1	R2	R3	nr4r5
49	H	nBu	nBu	N.	xx /CH. N 3
49	H	nBu	nBu		XX ^OH N xX
50	H	4-pyridylmethyl	Pr	N.	XX ^CH- N 3
51	Me	Pr	Pr	N(CH3)2
52	Me	Pr	Pr	N.	XX ^CH- N 3
53	Me	Pr	Pr		XX z-°H N
54	Pr	nBu	Pr	N	XX zCH, N 3
55	Pr	nBu	Pr		s. z-OH N

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
56	Pr	nBu	Pr	o	.0.
57	Bn	Pr	Pr	N.	^CH, N 3
58	H	iBu	Pr	N,	^n,CH3
59	H	iBu	Pr		—N-CH3
60	H	iBu	Pr	NHX
61	H	iBu	Pr	NH^	r^°
62	H	iBu	Pr	N,
63	H	iBu	Pr .		N

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
64	H	iBu	. Pr
65	H	iBu	Pr	NH
66	H	iBu	Pr
67	H	iBu	Pr	í^'0
68	H	iBu	. Pr	1 ch3
69	H	n-Pn	Pr	xCH, p N 3
70	H	n-Pn	Pr	N s__)
71	H	n-Pn	Pr	NH

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
72	H	n-Pn	Pr
73	H	n-Pn	Pr	Νχ^
74	H	n-Pn	Pr	^OH

Příklad č.	R1	Rz	R3	NR4Rs
75	H	n-Pn	Pr
76	H	n-Pn·	Pr	X J NH
77	H	n-Pn	Pr	nh^/N(CH3)2
78	H	n-Pn	Pr

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
79	H	nPr	Et	N/ MH
80	H	nPr	nPr	nh2
81	H	nPr	nPr
82	H	nPr	nPr
83	H	nPr	nPr	Z X z z
84	-............- H	nPr	nPr	O
85	H	nPr	nPr	Ch
86	H	nPr	nPr.	/ /N H

Příklad	R1	R2	R3	NR4Rs
_ 87	H	• nPr	nPr	N^>-N(CH3)2
88	H	nPr	nPr
89	H	nPr	nPr	h„J H
90	H	nPr	nPr	l/ ^1—ξ
91	H	nPr	nPr	—\ N(CH3)2
92	H	nPr	nPr	xx.
93	H	nPr	nPr	^NH
94	H	nPr	nPr	<5h

' Příklad _ č.	R1	R2	R3	NR4Rs
95	H	nPr	nPr	/--CH3 N N(CH3)2
96	H	nPr	nPr
97	H	nPr	nPr	H l/___
98	H	nPr	nPr	\\
99	H	nPr	nPr	r/ —
100	H	nPr	nPr	/N^ J HN
101	H	nPr	nPr	n-^?<^N(CH3)2
102	H	nPr	nPr	ΗΛ N \ H

·· ·”♦ ·’*· ” • · · · f · 4 · · * · ♦ · ·<··»« 4

Příklad ’ č.	R1	R2	R3	NR4Rs
103	H	• nPr	nPr
104	H	nPr	nPr	t/ \ \--/ \_ qch3
105	H	nPr	nPr	^OH < 'N
106	H	nPr	nPr	X O 0
107	H	nPr	nPr	NH ZX.
108	H	nPr	nPr	H ^N-X' 'C—/ \—OH
109	H	nPr	nPr	x—' CF3
110	H	nPr	nPr	NH XC

’ Příklad č.	R1	R2	R3	NR4Rs
Ill	H	nPr	nPr	^ch3 ,CH, NH 'X' 3
112	H	nPr	nPr	η n X X o o o o o w / T / o—z
113	H	nPr	nPr	ch3 3
114	H	nPr	nPr	Ph /—\ N— NH >--Z
115	H	nPr	nPr	r/ \i— OH
116 .	H-	nPr	nPr	N(CH3)2
117	H	nPr	nPr	NH ΝΗ^ΝΗ2
118	H	nPr	nPr	NH

' Příklad č.	R1	R2	R3	NR4Rs
119	H	• nPr	nPr
120	H	nPr	nPr	n/^N(CH3)2 ch3
121	H	nPr	nPr
122	H	nPr	nPr	Μ
123	H	nPr	nPr	w τ z
124	H	nPr	nPr	zCH, ' < N 3 1 ch3
125	H	nPr	nPr	Nx^^J
126	H	nPr	nPr	νΎ°> xh3

Příklad č.	R1	R2	R3	nr4r5
127	H	nPr	nPr
128	H	nPr	nPr	OH CH3
129	H	nPr	nPr
. 130	H	nPr	nPr	/—\ P νΛ,
131	H	nPr	nPr	O^CH, ,NH nh^C
132	H	nBu	nPr	N^/—0H
133	H	nBu	nPr	f/ NH
134	H	nBu	nPr	x-CH, p-N 3 1 ch3

- Příklad č.	R1	R2	R3	NR4Rs
135	H	• nBu	nPr	\ N(CH3)2
136	H	nBu	nPr	OH n n \z \ CH3
137	H	nBu	nPr	OL
138	H	nBu	nPr	t/ X--' X—OH
139	H	iBu	nPr	__/OH N ''OH
140 .	H . .	iBu	nPr-	ζΝχ 0
141	H	iBu	nPr
142	H	iBu	nPr

Příklad č. 143		R1	R2	R3	NR4Rs
	H	- (CH2) 2och3	nPr	N/ OH
144	H	-(CH2)2OCH3	nPr
145	H	-(ch2)2och3	nPr	t/ \l—\ OH
146	H	~(ch2)2och3	nPr
147	H	nPn	nPr	__/OH N X \)H
148	H	nPn ·	nPr	N^J
149	H	nPn	nPr	X O O 0

Příklad 1

8-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfony1)fenyl]-6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Ke směsi titulní sloučeniny podle přípravy 2 (1,1 g, 2,4 mmol) a triethylaminu (0,4 ml, 2,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se po kapkách přidá roztok 1-methylpiperazinu (0,3 ml, 2,6 mmol) v dichlormethanu (25 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs zředí dichlořmethanem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vodou, vysuší se (MgSOí) a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný surový zbytek se zpracuje krystalizací z ethanolu a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (1,1 g, 93 %).

T.t. 248 oc, d (DMSO-de): 1,38 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,15 (3H, s) , 2,40 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,90 (1H, d) , 8,24 (IR, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs) .

Příklad 2

8-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]fenyl}-6-ethy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 2 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (88 %).

T.t. 230 OC, d (DMSO-ds): 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,38 (2H, t) , 2,50 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, m),

4,40 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,27 (1H, s) , 13,65 (1H, bs).

Příklad 3

6-ethyl-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylaminosulfonyl)]fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle přikladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 2 a z 4-aminopyridinu ve formě bílého tuhého produktu (46 %).

T.t. 279 OC, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t) , 1,39 (3H, t), 1,83 (2H, m), 4,19 (4H, m), 6,94 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,04 (2H, bs), 8,39 (1H, s), 9,22 (1H, s).

Příklad 4

6-ethyl-8-[5-(4-methylpiperaz in-l-sulfony1)-2-propoxyfeny1]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 4 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (61 %) .

T.t. 117 OC, d (DMSO-de): 1,01 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,86 (2H, m) , 2,38 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,21 (IH/s), 9,28 (1H, s), 13,27 (1H, bs) .

Příklad 5

6-ethy1-8-{2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]fenyl}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5

-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 4 a z l-(2-hydroxyethyl)~ piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (86 Z).

T.t. 217 OC, d (DMSO-ds): 1,0 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,89 (2H, m) , 2,36 (2H, t), 2,50 (2H, m), 2,79 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,38 (1H, bs) , 7,48 (1H, d) , 7,82 (1H, d) , 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs) .

Příklad 6

6-ethy1-8-(2-butoxy-5-[4-(methylpiperazin-l-sulfonyl)feny1]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle sloučeniny podle přípravy 6 a z bílého tuhého produktu (56 %).

příkladu 1 z titulní

1-methylpiperazinu ve formě

T.t. 206 °C, d (DMSO-dé): 0,94 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (2H, m) , 1,84 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,31 (4H, m), 7,80 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,71 (1H, bs).

Příklad 7

4-butoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)benzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 6 a z diethanolaminu ve formě bílého tuhého produktu (71 %).

T.t. 189 °C, _H 1,84 ₍2H, m) , _d (WO-de): O 94 (3H. ” _(1H. _d) , ₇,₈₉

3,23 (4H, m). 3,56 ^m)’

P, _d), 9,25 (1H, s).

Příklad 8 6-ethyl-8-(2-butoxy-5-sulf onyl] fenyD-é , 9-r4-(2-hydroxyethyl)piP^erszin 1 _dihydro-[l,2,41triazolo[3,4-ilpurin

-5-on

Připraví se způsobem podle sloučeniny podle přípravy 6a z ve formě bílého tuhého produktu příkladu 1 z titulní

1-(2-hydroxyethyl) piperazinu (54 %)·

T.t. 235 °C, d (DMSO-dé): 0,93 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,45 (2H, m) , 1,86 (2H, m) , 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m)) , 2,91 (4H, m), 3,42 (2H, m), 4,30 (5H, m), 7,48 (1H, d) , 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,72 (1H, bs).

Příklad 9

4-butoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-N-(2-morfo 1in-4-ylethy1)benzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 6 a z N-(2-aminoethyl)morfoli nu ve formě bílého tuhého produktu (61 %).

T.t. 158 °C, d (DMSO-ds): 0,93 (3H, m), 1,41 (5H, m) , 1,84 (2H, m), 2,30 (6H, m) , 2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,30 (4H, m) , 7,43 (1H, d) , 7,59 (1H, m) , 7,88 (1H, d), 8,37 (1H, d), 9,26 (1H, s) .

^ť^xv-S-U-U-hydroxyethoxyjet^

A \šllj * /

-5-on piperazi nu

...,...-.....

.-. · ·. u ve formě bílého tuhého produktu (70 .

T.t. 108 °C, d (DMSO-de): 0,94 (3H, m) , 1 2,46 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,36 (IH, d), 7,78 (IH, d) , 8,22 (IH, .42 (5H, m) , I,⁸³ (2H, (6H, m), 4,32 (4H, m) d), 9,27 (1H, s).

m) ,

7,47

Příklad 11

8-{2-ethox.y-5-[4-morf olin-l-sulfony1]feny1}-6-propyl 6,9

-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se. způsobem podle sloučeniny podle přípravy 8 a z tuhého produktu (37 %).

příkladu 1 z titulní morfolinu ve formě bílého

T.t. 265 °C, d (DMSO-d₆): 0,95 (3H, 2,90 (4H, m), 3,65 (4H, m), (1Ή, d), 7,80 (1H, d), 8,22 bs) .

t), 1,45 (3H, t), 1,85 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,40 (2H, c), 7,45 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,7 (1H,

Příklad 12 g_[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfony1)feny1]-6-propy1—6,9—dihydro—[1,2,4]triazolo[3,4—i]purin—5—on připraví se způsobem podle sloučeniny podle ⁸ * ' bílého tuhého produktu (68 %)· příkladu 1 z titulní 1-methylpiperazinu ve forme

T.t. 252 °C, d (DMSO-de): <^3H’

2,19 (3H, s), 2,40 (4H, m)4,41 (2H, q), 7,48 (1H, d), (1H, s), 13,68 (1H, bs).

t) , 1,48 (3H, 2,94 (4H, m) 7,82 (1H, d) _t), 1,88 (2H, m) , , 4,21 (2H, t), 8,22 (1H, s) , 9,28

Příklad 13 _Q í9-Athoxv-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazi . 8-{2 etnoxy l . i ra λ — ϊi mírin—5-on

-6-propyl-6,9-dihydro-[1.2.4]tria_Zolo[3,4-ilPuri in-l-sulfonyl]fenyl}Připraví se způsobem podle sloučeniny podle přípravy 8 a z ve formě bílého tuhého produktu příkladu 1 z titulní — (2-hydroxy e thyl)piperazi nu (21 %).

T.t. 223 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2 38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4*19 (2H, t), 2,39 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s) , 9,28 (1H, s) , 13,72 (1H, bs).

Příklad 14

8- [2-ethoxy-5-(piperazin-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z piperazinu ve forme bílého tuhého produktu (25 %).

T.t. 230 OC, d (DMSO-ds): 0,97 (3H, t), 1,0 (3H, t) , 1,86 (4H, m), 2,81 (8H, m), 4,19 (2H. t) . 4,37 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s) , 9,26 (1H, bs).

Příklad 15

8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl -6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Míchaná směs titulní sloučeniny podle přípravy 22 (0,22 g, 0,45 mmol) a kyseliny mravenčí (5 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Získaný roztok se zahusti ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, pak se organická fáze odděl!, promyje se vodou, vysuší se (MgSOí) a odpařením za smženeho tlaku se získá surový produkt, který se přečistí rychlou chromatografi i (SiOz, dichlormethan-methanol 98:2) a získá se tak ve formě špinavě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (0, 17 g, 76 X) .

T.t. 169 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t) , 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m) , 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).

Příklad 16

N-(2-dimethylaminoethy1)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro 5H -[1,2,4]triazolo[3,4-1]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy a z N,N-dimethylethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (36 %).

LRMS: m/z 503 (M+l)⁺ d (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, 2,89 (4H, m) , 3,61. (4H, m) , 4,20 (2H, t) , 7,45 (1H, d) , 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s) , 13,68 (1H, s).

t), 1,86 (4H, m), 4,24 (2H, t), 9,28 (1H, s),

Příklad 17

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin_g_yi)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylbenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-aminopyridinu ve formě bílého tuhého produktu (10 %)*

T.t. 265 °C;

d (DMSO-ds): 0,98 (3H,. t) , 1,02 (3H, t) , 1,86 (4H, m) , 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H, t) , 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d) , 7,82 (1H, d) , 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).

Příklad 18

8-[5-(4-methylpiperazinosulfony1)-2-propoxyfeny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle sloučeniny podle přípravy 19 ve (82 %).

příkladu 15 z titulní formě bílého tuhého produktu

T.t. 272 °C;

d (DMSO-ds): 0,98 (3H, 2,18 (3H, s) , 2,38 (4H, m), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), (1H, s), 13,75 (1H, bs).

t) , 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m) , 2,86 (4H, m), 4,19 (2H, t), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,23

Příklad 19

8-[5-(4-hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (35 %) .

LRMS: m/z 516 (M+l)⁺ d (DMSO-dé): 0,98 (6H, t), 1,48 (2H, m), 1,74 (2H,m),

1,84 (4H, m), 2,77 (2H, m) , 3,16 (2H, m), 3,60 (1H,m),

4,21 (1H, m) , 4,68 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H,d),

8,20 (1H, s), 9,26 (ÍH, s), 13,8 (1H,bs).

Příklad 20

N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle, přípravy 10 a z diethanolaminu ve formě bílého tuhého produktu (28 %) .

LRMS: m/z 520 (M+l)⁺ d (DMSO-de): 0,97 (6H, 3,54 (4H, t), 4,20 (4H, m), 7,83 (1H, d), 8,31 (1H, s),

t), 1,86 (4H, m) , 3,20 (4H, t), 4,82 (2H, bs), 7,41 (1H, d), 9,23 (1H, s), 12,0 (1H, bs).

Příklad 21

4-[3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonyl]piperazin-l-karbaldehyd

Připraví se způsobem podle příkladu 15 z titulní

sloučeniny podle přípravy 20.

T.t: 232 °C d (DMSO-de) : 0,95 (3H, t), 1,0 (3H, t) , 1,86 (4H, m) , 2,93 (4H, m) , 3,45 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,46 (1H, d) , 7,80 (1H, d) , 7,94 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s) .

Příklad 22

8-[5-(4-methyl-[1,4]diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle sloučeniny podle přípravy 21 ve (32 %).

příkladu 15 z titulní formě bílého tuhého produktu

T.t: 193 °C d (DMSO-dé): 0,96 (3H, 2,22 (3H, s), 2,50 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s).

t), 0,98 (3H, t), 1,8 (6H, m), 2,58 (2H, m), 3,32 (4H, m), 7,40 (1H, d), 7,83 (1H, d),

Příklad 23

8-[5-(4-ethy1piperazi η-1-sulfony1)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a 1-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (48 %).

LRMS: m/z 529 (M+l)⁺ d (DMSO-de): 0,97 (9H, m), 1,83 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,94 (4H, m), 3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t),

4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d) , 8,19 (1H, s),

9,26 (1H, s).

Příklad 24

1-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]~ purin-8-yl)-4-propoxybenzensulf onyl]piperidin-1-karboxamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z isonipekotamidu ve formě bílého tuhého produktu (12 %).

T.t: 272 °C d (DMSO-dé): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,58 (2H, m) , 1,6-1,8 (6H, m), 2,07 (1H, m), 2,36 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,28 (2H, t), 6,81 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,46 (1H, d) , 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,72 (1H, s).

Příklad 25 l-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf ony1]piperidin-3-karboxamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z nipekotamidu ve formě bílého tuhého produktu (55 %).

LRMS: m/z 543 (M+l)⁺ d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,21 (1H, m) , 1,50 (1H,m),

1,82 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,40 (1H, m), 3,62 (2H,m),

4,18 (2H, t), 4,27 (2H, t) , 6,95 (1H, s), 7,42 (1H,s),

7,46 (1H, d) , 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s),13,75 (1H, s) .

Příklad 26

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo [3,4-i]purin-8-yl)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z l-(2-aminoethyl)piperidinu ve formě bílého tuhého produktu (45 %) .

LRMS: m/z 543 (M+l)⁺ d (DMSO-dé): 9,26 (1H, 7,62 (1H, s) , 7,43 (1H, d), 2,41 (6H, m), 1,86 (4H, m), 0,97 (6H, m).

s), 8,32 (1H, s), 7,83 (1H, d),

4,21 (4H, m) , 2,92 (2H, m) ,

1,46 (4H, m), 1,38 (2H, m),

Příklad 27 g_{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a l-(2-hydroxyethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (41 %).

T.t. 194 °C d (DMS0-d₆): 0,95 (3H, 2,36 (2H, m), 2,50 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,80 (1H, d), 8,18 (1H, s),

t) , 0,99 (3H, t) , 1,84 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,37 (1H, bs), 7,46 (1H, d) , 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, bs) .

Příklad 28

N-(2-morfolin-4-y1 ethyl)-3-(5-oxo~6-propy1-6,9-dihydro-5H[ 1 , 2,4] triazolo[3,4-i]purin-4-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-(2-aminoethy1)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (40 %) .

LRMS: m/z 545 (M+l)⁺ d (DMSO-dé): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,28 (6H, m) , 2,90 (2H, m) , 3,48 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d) , 7,62 (1H, s), 7,90 (1H, d) , 8,32 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,60 (1H, bs).

Příklad 29

N-(3-morfolin-4-ylpropy1)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-4-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-(3-aminopropy1)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (29 %) .

LRMS: m/z 559 (M+l)⁺ d (DMSO-dé): 0,97 (6H, m), 1,86 (4H, m), 2,30 (6H, m), 2,81 (2H, m) , 3,51 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Příklad 30

8-(5-{4-[2-hydroxyethoxy) ethyl]piperazin-l-sulfonyl}-2- —propoxyfeny1}—6—propy1—6,9—d i hydro—[1,2,4]triazolo[3,4—i ] purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (60 %) .

T.t. 116 °C

d (DMSO-dó): 1,03 (6H, m) , 1,84 (4H, m), 2,45 (6H, m), 2,92 (4H, m) , 3,39 (6H, m) , 4,21 (4H, m) , 4,58 (1H, s), 7,41 (1H, d) .

Příklad 31

8-[2-butoxy-5-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-

-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle sloučeniny podle přípravy 23 ve (39 %) .

příkladu 15 z titulní formě bílého tuhého produktu

T.t. 208 °C d (DMSO-de): 0,94 (3H, 1,84 (4H, m) , 2,93 (4H, m), 4,31 (2H, t), 7,48 (1H, d), (1H, s), 13,76 (1H, s) .

t), 0,96 (3H, t), 1,48 (2H, m), 3,64 (4H, m) , 4,20 (2H, t), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26

Příklad 32

8-[5-(2-butoxy-4-methylpiperazinsulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle sloučeniny podle přípravy 24 ve (17 %).

příkladu 15 z titulní formě bílého tuhého produktu

T.t. 208 °C d (DMSO-de): 0,91 (3H, t), 0,92 (3H, t), 1,43 (2H, m), 1,81 (4H, m), 2,09 (3H, s) , 2,36 (4H, m), 2,88 (4H, m), 4,17 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,79 (1H, d) , 8,17 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Příklad 33

6-butyl-8-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 12 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (72 %) .

T.t. 238 °C d (DMSO-de): 0,99 (3H, 2,16 (3H, s), 2,40 (4H, m), 4,40 (2H, q), 7,44 (1H, d), (1H, s), 13,48 (1H, s).

t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m) , 2,92 (4H, m), 4,22 (2H, t) , 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,24

Příklad 34

6-butyl-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]fenyl}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 12 a z 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (45 %) .

T.t. 241 °C d (DMSO-de): 0,92 (3H, 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, t), 3,40 (2H, m), 4,21 (2H, t) , (1H, d) , 8,24 (1H, s), 9,24

t) , 1,38 (2H, m), 1,41 (3H, t) , 2,48 (4H, m), 2,88 (4H, m), 4,40 (2H, q), 7,43 (1H, d), 7,80 (1H, s), 13,68 (1H, s).

Příklad 35

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-N-(2-dimethy 1 aminoethy1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z N,N-dimethylethylen77

diaminu ve formě bílého tuhého produktu (71 %) .

T.t. 181 °C d (DMSO-de): 0,96 (6H, m) , 1,37 (2H, m), 1,84 (4H, m) , 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, m) , 2,86 (2H, m) , 4,25 (4H, m) , 7,42 (1H, d), 7,57 (1H, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, d), 9,24 (1H, s).

Příklad 36

6-butyl-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylaminosulfonyl)]feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-aminopyridinu ve formě bílého tuhého produktu (39 %) .

T.t. 282 °C d (DMS0-d₆): 0,97 (6H, m), 1,40 (2H, m), 1,82 (4H, m), 4,22 (4H, m), 6,97 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,03 (2H, bs), 8,39 (1H, s), 9,23 (1H, s) .

Příklad 37 6-butyl-8-(2-propoxy-5-[4-(methylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví, se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (78 %).

T.t. 220 oc d (DMSO-de): 0,83 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,80 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,23 (4H, m) , 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,21 (1H, s), 13,69 (1H, bs).

Příklad 38 6-buty1-8-[5-(4-hydroxypiperidin-1-sulfony1)-2-propoxyfenyl ] -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (70 %).

T.t. 262 °C d (DMSO-d₆): 0,97 (6H, m), 1,41 (4H, m) , 1,81 (6H, m) , 2,78 (2H, m) , 3,16 (2H, m), 3,55 (1H, bs), 4,24 (4H, m), 4,67 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,80 (IR, d) , 8,23 (1H, d), 9,25 (1H, s).

Příklad 39 3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-N,N-bi s-(2-hydroxyethy1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z diethanolaminu ve formě bílého tuhého produktu (50 %).

T.t. 202 °C d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 3,19 (4H, m), 3,54 (4H, m), 4,25 (4H, m), 4,84 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,87 (1H, bs), 7,29 (1H, d) , 9,25 (IR, s), 13,69 (1H, s).

Příklad 40

6-buty1-8-[5-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-methylhomopiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (39 %) .

T.t. 282 °C d (CDCI3): 1,03 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,47 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,68 (4H, m), 3,46 (4H, m), 4,38 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, s).

Příklad 41

6-butyl-8-{2-propoxy-5-[4-(ethylpiperazin-1-sulfonyl)feny1}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (61 %).

T.t. 208 °C d (CDCI3): 0,98 (6H, m), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m) , 1,91 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,13 (4H, m), 4,37 (4H, m), 7,09 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,77 (1H, s), 8,97 (1H, s) .

Příklad 42

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-N-(2-piperidin-l-ylethy1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-(2-aminoethy1) pi per idi nu ve formě bílého tuhého produktu (60 %).

T.t. 186 °C d (DMSO-dé): 0,96 (6H, 2,28 (6H, m), 2,87 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,85 (1H, d),

m) , 1,33 (8H, 4,24 (4H, m), 8,33 (1H, d) ,

m), 1,83 (4H, m) ,

7,41 (1H, d) , 9,23 (1H, s).

Příklad 43

6-butyl-8-(2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfony1]feny1)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazo 1 o[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1—(2-hydroxyethyl)— piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (81 %)·

T.t. 242 °C d (CDCI3): 0,96 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,37 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,92 (4H, m),

3,43 (2H, m) , 4,26 (4H, m), 4,37 (1H, bs), 7,47 (1H, d),

7,80 (1H, d) , 8,21 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,70 (1H, bs) .

Příklad 44

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin_g_y1)—N—(2—morf o 1 i n—4—y1e thy1)—4—propoxybenz ensu1f onam i d

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-(2-aminoethyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (72 %).

T.t. 192 °C d (DMSO-dé): 0,95 (6H, 2,28 (6H, m) , 2,90 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,59 (1H, m), 9,25 (1H, s).

m), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H, m) 3,46 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,87 (1H, d), 8,33 (1H, d),

Příklad 45

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purm

-g-yl)-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-(Wminopropyl)morfo 1 inu ve formě bílého tuhého produktu (65 %) .

T.t. 174 °C d (DMSO-dt): 0,96 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1 84 (4H, m) , 2,21 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,47 (4H, m), 4’,25 (4H, »). ’·« OH, d) , 7,63 (1H, m) , 7,84 (1H, d) , 8,32 (1H, d), 9,25 (1H, s).

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin

-8-yl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-(3-aminopropyl)morf₀linu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 170 °C d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,46 (6H, m) , 2,76 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,24 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,26 (1H, d), 9,25 (1H, s).

Příklad. 47

6-butyl-8-(5-{4-(2-hydroxyethoxy)ethyl 1piperazm-l-sulfonyl) -2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i1purin-5-on

Připraví se způsobem sloučeniny podle přípravy ethyl]piperazinu ve formě podle příkladu 1 z titulní a z 1-[2-(2-hydroxyethoxy)— bílého tuhého produktu (64 %) .

T.t. 143 OC d (DMSO-ds): 0,83 (6H, m), 1,27 (2H, m), 1,68 (4H, m) , 2,35 (6H, m) , 2,75 (4H, m), 3,23 (6H, m) , 4,11 (4H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,06 (1H, s), 9,10 (1H, s).

Příklad 48

6-butyl-8-(2-butoxy-5-[4-(methylpiperazin-l-sulfonyl)feny1]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 16 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (62 %).

T.t. 201 oc d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,4 (4H, m) , 1,8 (4H, m) , 2,19 (3H, s), 2,4 (4H, m), 2,90 (4H, m) , 4,25 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,20 (1H, s) , 9,25 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Příklad 49

6-butyl-8-{2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfony1]feny1}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 16 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (66 %).

T.t. 218 oc

d (DMSO-d₆): 0,95 (6H, m) , 1,20 (4H, m) , 1,85 (4H, m) , 2,40 (2H, t), 2,51 (4H, m), 2,92 (4H, m) , 3,40 (2H, m) , 4,25 (5H, m) , 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d) , 8,24 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,65 (1H, bs) .

Příklad 50

8-[5-(4-methylpiperazi η-1-sulf ony1]-2-propoxyf eny1]-6—pyr id i n-2-yIme thy1—6,9—d i hydro—[1,2,4]triazolo[3,4—i]puri n

-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 26 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (82 %).

T.t. 227 °C d (DMSO-d₆): 0,93 (3H, (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,87 (2H, m) , 7,28 (1H, m), 7,44 (1H, d), 8,45 (1H, d), 9,31

m), 1,80 (2H, m), 2,13 (4H, m), 4,24 (2H, m), 5,53 (2H, m), 7,75 (2H, m), 8,09 (1H, s) .

Příklad 51

8-[5-(N,N-dimethylaminosulfonyl]-2-propoxyfenyl]-3-methyl-6-propyl-6,9-dihydro-[1, 2,4] triazolo[3,4-i]purin-2,6-di on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 18 a z dimethylaminu ve foímě bílého tuhého produktu (65 %) .

T.t. 226 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, (4H, m) , 2,62 (6H, s), 2,78 (2H, t), 7,44 (1H, d) , 7,81

t), 0,98 (3H, t), 1,84 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,24 (1H, d), 8,21 (1H, s), 13,59 (1H, s).

Příklad 52

3-methy1-8-[5-(4-methylpi peraz in-1-sulfonyl]-2-propoxyfeny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 18 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (62 %) .

T.t. 226 °C d (DMSO-ds): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,84 (4H, m), 4,14 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 13,60 (1H, s).

Příklad 53 g_|5-[4-(2-hydroxyethyl) piperaz in-1-sulf ony1]-2-propoxyfeny1}-3-methy1-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 18 a z 1—(2—hydroxyethy1)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (61 %).

T.t. 199 °C d (DMSO-de): 0,92 (3H, (4H, m), 2,38 , (2H, t), 2,46 (4H, m) , 3,39 (2H, m), 4,16 (1H, t), 7,43 (1H, d) , 7,79 s) .

t) , 0,98 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,77 (3H, s), 2,84 (2H, t), 4,24 (2H, t) , 4,37 (1H, d), 8,18 (1H, s), 13,60 (1H,

Příklad 54

6-butyl-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl) 2 propoxyfenyl] -3-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 28 a z 1-methylpiperazinu ve formě krémovitého tuhého produktu (77 %).

T.t. 206 °C d (DMSO-dé): 0,97 (9H, m), 1,37 (2H, m), 1,81 (6H, m) , 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45 (1H, d) , 7,79 (1H, d) , 8,19 (1H, d) , 13,59 (1H, bs).

Příklad 55

6-buty1-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfony1]-2 -propoxyfenyl}-3-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 28 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bledě žlutého tuhého produktu (83 %).

T.t. 193 OC d (DMSO-d6): 0,97 (9H, m) , 1,37 (2H, m),1,81 (6H, m) , 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m) , 2,92 (4H, m) ,3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45 (1H, d),7,79 (1H, d), 8,19 (1H, d), 13,59 (1H, bs).

Příklad 56

6-buty1-8-(5-{4-[2-hydroxyethoxy)ethy1]piperazin-l-sulfony1}

-2-propoxyfenyl}-3-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se sloučeniny podle ethyljpiperazinu (83 %) .

způsobem podle příkladu 1 z titulní přípravy 28 a z 1-[2-(2-hydroxyethoxy)formě bledě žlutého tuhého produktu ve

T.t. 144 °C d (DMSO-d₆): 0,97 (6H, m), 2,46 (6H, s), (6H, m), 4,18 (2H, m), (1H, d), 8,19 (1H, d) .

(9H, m), 1,38 (2H, m), 1,81

2,91 (4H, m) , 3,19 (2H, m), 3,37

4,27 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80

Příklad 57

3-benzyl-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy fenyl]-6-propyl-6.9-dibydro-[1.2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Ke směsi titulní slouěeniny podle přípravy 19 (0,5 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 1,3 mmol) v dichlormethanu se přidá fenylacetylchlorid 0,17 ml, 1,3 mmol) a získaná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se odpař! za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá se toluen (40 ml) a katalytické množství kyseliny p-toinensulfonové a získaná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny s použitím -„v ca odpaří za sníženého tlaku a Dean-Starkova zařízeni, pak se odpař získá se tak surový produkt, jehož přečištěním rychlou , chromatografií na sloupci (SiO₂, dichlormethan-ethanol-yodny amoniak 100:4:0,5) se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (0,11 g, 18 %)·

T.t. 202 °C d (DMSO-dé): 0,92 (3H, 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), (2H, t), 4,65 (2H, s), 7,30 d) , 8,17 (1H, s).

t), 0,96 (3H, t), 1,81 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,12 (2H, t) , 4,25 (5H, m), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H,

Příklad 58

6-isobutyl-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl}-2-propoxy fenyl}-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]puiin 5 on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 1-methylpiperazinu ve formS bílého tuhého produktu (51 %)·

LRMS: m/z 528 (M+l)⁺ d (DMSO-de): 0,94 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 9,24 (1H, s), 13,7 (1H, bs).

Příklad 59

6-isobutyl-8-[5-(4-methyl-[1,4]diazepan-l-sulfonyl}-2-propoxy feny1}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]_Purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z l-_methylhomo_Pi_Perazinu ve formě bílého tuhého produktu (41 %).

LRMS: m/z 542 (M+l)⁺ d (DMSO-ds): 1,02 (9H, m) , 1,88 (5H, m) , 2,48 (1H, m) , 2,51 (2H, m) , 2,86 (4H, m) , 3,32 (4H, m), 4,05 (2H, d) , 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 9,27 (1H, s).

Příklad 60 _

3-(6-isobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-1] _Purin-8-yl)-N-(2-morfolin-4-ylmethyl)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-(2-aminomethy1)morfo 1 inu ve formě bílého tuhého produktu (49 %).

LPMS: m/z 558 (M+l)⁺ d (DMSO-ds): 1,00 (9H, m), 1,85 (2H, m), 2,35 (6H, m) , 2,94 (2H, m), 3,40 (4H, m), 4,06 (2H, d) , 4,26 (2H, t) , 7,43 (1H, d) , 7,70 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Příklad 61

3-(6-i sobutyl-5~oxo~6,9~dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-1]purin-8-yl)-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-(3-aminopropyl)morfo 1 inu ve formě bílého tuhého produktu (29 %) .

LPMS: m/z 572 (M+l)⁺ d (DMSO-ds): 1,09 (9H, m), 1,59 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,40 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,37 (4H, m) , 4,06 (2H, d) , 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,70 (1H, t) , 7,85 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 9,26 (1H, s) , 13,5 (1H, bs).

Příklad 62

8-[5-(4-ethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-isobutyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 1-ethylpiperazmu ve formě bílého tuhého produktu (52 %).

LRMS: m/z 542 (M+l)⁺ d (DMSO-de): 1,00 (12H, m) , 1,86 (2H, tn), 2,45 (7H, m) , 2,97 (4H, m) , 4,05 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), ₇’₈1 (IH, dd), 8,20 (IH, d), 9,27 (1H, s) , 13,7 (IH, bs) .

Příklad 63

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1) pi perazin-l-sulfony 1]-2-propoxyfeny1}-6-isobutyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-1]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (42 ^)

LRMS: m/z 558 (M+l)⁺ δ (DMSO-de): 1,00 (9H, m), 1,86 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,64 (4H, m), 2,99 (4H, m), 3,55 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,27 (2H, t), 4,56 (1H, bs), 7,47 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,19 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,8 (1H, bs).

Příklad 64

8-[5-(4-hydroxypi perid i n-1-sulfony1)-2-propoxyfeny1] -6-isobutyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (53 %) .

LRMS: m/z 529 (M+l)⁺ δ (DMSO-de): 0,95 (9H, 2,36 (1H, m), 2,77 (2H, m), 4,04 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,80 (1H, dd), 8,20 (1H, d)

m) , 1,45 (2H, m), 1,79 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,55 (1H, m), 4,69 (1H, d), 7,45 (1H, d), , 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).

Příklad 65

3-(6-isobutyl-S-oxo-6,9-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo-[3,4-1] pur i n-8-y 1)-N-(2-pi P^er i d i ri-1-y 1 f't by 1) ^-propoxyberizerisulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle připravy 30 a z 4-(3-aminoethyl)piperidinu ve formě bílého tuhého produktu (60 %).

LRMS: m/z 556 (M+l)⁺ δ (DMSO-de): 1,00 (9H, m) , 1,41 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,87 (2H, m), 2,38 (1H, m) , 2,65 (4H, m), 3,03 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,44 (1H, d) , 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 9,26 (1H, s).

Příklad 66

N-(2-dimethylaminoethyl)-3-t6-isobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z N,Ν'-dimethyl ethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (43 %) .

LRMS: m/z 516 (M+l)⁺ (DMSO-de): 0,95 (9H, 2,33 (6H, s), 2,61 (2H, m), (2H, t), 7,41 (1H, d) , 7,82 (1H, d), 9,23 (1H, s).

m), 1,84 (2H, m), 2,33 (1H, m) , 2,94 (2H, m), 4,03 (2H, d), 4,23 (1H, bs), 7,86 (1H, dd), 8,28

Příklad. 67

6-isobuty1-8-[5-(morfolinosulfony1)-2-propoxyfeny1]-6,9

-dihydro-[l ,2,4] triazolo- [3,4-i]purm-5-on

Připraví se způsobem sloučeniny podle, přípravy tuhého produktu (53 %).

podle příkladu 1 z titulní a z morfolinu ve formě bílého

LPMS: m/z 515 (M+l)⁺ δ (DMSO-de): 0,96 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,33 ( ^m ’ 2,88 (4H, m) , 3,62 (4H, m) , 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7, . (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,16 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,77 (1H, s) .

Příkl ad 68 . .

3-(6-isobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-,] _Purin-8-yl)-N-methyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl) 4 propoxy benzensulfonami d

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-[2-(N-methylamino)ethyl]morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (53 4).

LMS: m/z 572 (W)* δ (DMSO-dě): 0,94 (9H, m), 1,84 (2H, m), 2,41 (6H, m), 2,74 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,52 (4H, n) , 4,01 (2H, d), 4,23 (2H, t), 7,41 (1H, d) , 7,83 (1H, d), 8,22 (1H, s) , 9,23 (1H, s).

Př ík1 ad 69 , . _ g-[5-(4-methylpiperaz in-l-sulfonyl)-2-propoxyf enyl ]-6 pentyl

-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-ilpurin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (35 %).

LRMS: m/z 542 (M+l)⁺ (DMSO-de): 0,85 (3H, 1,83 (4H, m), 2,25 (3H, s), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 9,24 (1H, s), 13,7 (1H, bs)

t), 0,97 (3H,t), 1,33 (4H, m) , 2,48 (4H, m), 2,96 (4H, m), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s),

Příklad 70 g_[-5-(4- methyl - [1,4] di azepan- 1-sulfony1)-2-propoxyfenyl]-6-penty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 1-methylhomopiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (40 .4) .

LRMS: m/z 556 (M+l)⁺ (DMSO-dó): 0,89 (3H, 1,85 (7H, m), 2,50 (2H, m), 4,23 (4H, m), 7,44 (1H, d), 9,26 (1H, s).

t), 1,02 (3H,t), 1,37 (4H, m) , 2,98 (4H, m) , 3,32 (4H, m), 7,86 (1H, dd), 8,27 (1H, d),

Příklad 71

N-(2-morfolin-4-ylethyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu l z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 4-(2-aminoethy1)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (32 %).

LRMS: m/z 572 (M+l)⁺ δ (DMSO-de): 0,90 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,36 (4H, m), 1,86 (4H, m), 2,41 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,53 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,68 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,33

(1H, d) , 8,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Příklad 72

N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-penty1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 4—(3-aminopropy1)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (38 %).

LRMS: m/z 586 (M+l)⁺ (DMSO-de): 0,87 (3H, t), 0,95 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,38 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,44 (1H, d), 7,69 (1H, bs), 7,85 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, bs).

Příklad 73

8-[5-(4-ethy1pi peraz iη-1 —sulf ony1)-2—propoxyf eny1]-6—pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní, sloučeniny podle přípravy 32 a z 1-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (35 %).

LRMS: m/z 556 (M+l)⁺ (DMSO-de): 0,90 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,38 (4H, m), 1,85 (4H, m) , 2,49-3,07 (1 OH, m) , 4,22 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,75 (1H, bs).

Příklad 74 g_{5-[4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-1-sulf ony1]-2-propoxyfeny1} -6-penty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (33 %).

LRMS: m/z 572 (M+1)⁺

Ó (DMSO-dň): 0,88 (3H, 1,88 (4H, m) , 2,46 (4H, m), 4,28 (4H, m) , 4,46 (1H, bs), 8,22 (1H, s), 9,27 (1H, s) ,

t) , 1,00 (6H, m), 1,36 (4H, m), 2,70 (4H, m) , 3,36 (4H, t),

7,48 (1H, d) , 7,80 (1H, d), 13,8 (1H, bs).

Příklad 75

8-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfony1)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (63 %).

LRMS: m/z 543 (M+l)⁺ (DMSO-ds) : 0.88 (3H, *) . 1»00 ’ ^1,42’

1,82 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,54 (1H,m),

4,26 (4H, m), 4,69 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H,dd) ,

8,23 (1H, d) , 9,26 (1H, s), 13,7 (1H,s).

Příklad 76

3-(5-oxo-6-penty1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]pur i n-8-y1)-N-(2—p iper idi η-14-y1ethy1)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z l-(2-aminoethyl)piperidinu ve formě bílého tuhého produktu (55 %).

LRMS: m/z 579 (M+l)⁺ (DMSO-ds) : 0,88 (3H, t), 0,98 (3H, t) , 1,37 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,85 (4H, m) , 2,60-3,43 (8H, m) , 4,25 (4H, d), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,33 (1H, d), 9,26 (1H, s).

Příklad 77

N-(2-dimethy1aminoethyl)-3-(5-oxo-6-penty1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonami d

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z N,Ν'-dimethyl ethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (38 %).

LRMS: m/z 530 (M+l)⁺ (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 0,99 (4H, m), 1,35 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (1H, m), 2,44 (6H, s), 2,74 (2H, m), 2,99 (2H, m), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 8,34 (1H, d) , 9,26 (1H, s).

Příklad 78

8-[5-(morfo 1inosulfony1)-2-propoxyfeny1]-6-pentyl -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (30 %)

LRMS: m/z 529 (M+l)⁺ δ (DMSO-de): 0,90 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,84 (4H, t), 2,89 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,22 (2H, t),

4,29 (2H, t), 7,49 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,75 (1H, bs).

Příklad 79

8-[2-ethoxy-5-(piperazin-1-sulfonyl)feny1]-6-propy1-

-6, 9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 4 a z piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (45 %).

T.t. 196 °C

Ó (DMSO-ds): 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,84 (2H, m) , 2,76 (4H, m), 2,82 (4H, m) , 4,19 (2H, t), 4,40 (2H, t) , 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,24 (1H, s).

Příklad 80

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-1]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z amoniaku ve formě bilého tuhého produktu (26 %).

T.t. 275 °C δ (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 4,19 (t, 2H), 4,26 (2H, t), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,36 (1H, s) , 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, s).

Příklad 81

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-í]purin-8-y1)-4-propoxy-N-prop—2-ynylbenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z propargylaminu ve formě bílého tuhého produktu (41 %) .

T.t. 251 °C (DMSO-dó): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 3,06 (1H, s) , 3,71 (2H, s), 4,23 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,33 (1H, s) , 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, s).

Příklad 82

N-(2-dimethylaminoethyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[i,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzen sulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N-dimethylethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (45 %).

T.t. 193 °C (DMSO-de): 0,96 (3H, 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (1H, d), (1H, s), 9,25 (1H, s).

t), 0,99 (3H, t), 1,86 (4H, m) , 2,86 (2H, m), 4,20 (2H, t), 7,59 (1H, bs), 7,86 (1H, d), 8,32

Příklad 83 g_{5-[(i$,4 S)-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)sulfony 1]-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se ve formě bílého tuhého produktu (22 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z terc-butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylátu s následným sejmutím chránící skupiny ve směsi kyselina

trifluoroctová a dichlormethan 1:1.

T.t. 153 °C δ (DMSO-de): 0,98 (7H, m), 1,40 (1H, d) , 1,85 (4H,m) ,

2,83 (1H, d), 2,88 (1H, d), 3,11 (1H, d), 3,19 (1H,d),

3,63 (1H, d), 4,22 (4H, m) , 4,34 (1H, s), 4,92 (1H, bs),

7,39 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,19 (1H,s).

Příklad 84

8-[5-([l,4]diazepan-l-sulfonyl)~2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z homopiperazi nu ve formě bílého tuhého produktu (59 %).

T.t. 208 °C δ (DMSO-dé): 0,95 (3H, 1,85 (4H, m), 2,80 (2H, t), 4,20 (4H, m) , 7,38 (1H, d), 9,20 (1H, s).

t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 7,79 (1H, d), 8,27 (1H, s),

Příklad 85

8-[5-((K)-3-methylpiperaz in-l-sulfonyl)-2-propoxyfeny1] -6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (R)-(-)-2-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (80 4) .

T.t. 156 °C δ (DMSO-dé): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), j 04 ron t¹) 7,45 (1H, d) ,

3,41 (4H, m), >8 UH, U₇,₇₈ (1H, d), 8,19 (1H, s) , 9,25 (1H,·

Příklad 86 ₁__qulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6₈-[5-((S)-3-methyl_PiperaZin-l sulfony )

-propyl-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4

Připraví se způsobem podle prlkU^ sloučeniny podle přípravy 0 z ) ve formě bílého tuhého produktu (85

T.t. 163 °C 6 (DMSO-de) . ₀₎93 (3H, d) , 0,98 (3Ή

1,83

3,41

7,78 (4H, m) (4H, m), ⁴’¹⁸ (1H, d) , 2,15 (1H. m), 2'⁷0 ^<2H’ (2H, t), 4,26 (2H, t)

t), 1,00 (3H, t) 2,90 (1H, m), 7,45 (1H, d),

8J9 (1H, s), 9,25 <^1H’ ^s)' ^tÍLethylam^^

-propyl-6,9-dihydro-[ 1,2,4] triazolo-[3,4-ilpurm-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní , m a 7 _a7Ptidin-3-yldimethylammu sloučeniny podle přípravy 10 a z azetxdin y ve formě bílého tuhého produktu (82 %) .

T.t. 213 °C (DMSO-ds): 0,95 (3H, 2,97 (1H, m), 3,36 (6H, s), 4,19 (2H, t), 4,29 (2H, t), 8,25 (1H, s), 9,27 (1H, s),

Příklad 88 (3-dimethy1 aminopropyl)-t), 1,01 (3H, t), 1,84 (4H, m) , 3,45 (2H, t), 3,78 (2Ή, t) , 7,49 (1H, d), 7,88 (1H, d), 13,79 (1H, s).

-(oxopropyl-6,9-dihydro

100

• · · ·· ····

-5H-[1,2,4]triazol o-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N-dimethyl-1,3-propandiaminu ve formě bílého tuhého produktu (69 /o) .

T.t. 197 °C (DMSO-ds): 0,94 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,49 (2H,m),

1,82 (4H, m) , 2,07 (6H, s), 2,21 (2H, t), 2,76 (2H,t),

4,17 (2H, t), 4,23 (2H, t) , 7,40 (1H, d), 7,65 (1H, bs), 7,81 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,22 (1H,s).

Příklad 89

8-[5-((1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-sulfonyl)-2-propoxyfeny1]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Směs titulní sloučeniny podle příkladu 83 (0,51 g, 1,0 mmol), formaldehyd (0,5 ml, 6,2 mmol), 37%) a kyseliny mravenčí (0,3 ml) se míchá 2 hodiny při 80 o_C. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zředí se dichlormethanem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se (MgSCU) a odpaří se za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (S1O2, dichlormethan-ethanol-hydroxid amonný 140:8:1) a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (0,22 g, 42 %) .

T.t. 194 θα (DMSO-ds): 0,98 (7H, m), 1,60 (1H, d), 1,85 (4H, m), 2,2č (3H, s), 2,54 (1H, d), 2,70 (1H, d), 2,99 (1H, d), 3,32 (s, 1H) , 3,39 (1H, d), 4,23 (5H, m), 7,44 (JH, d), 7,89 (1H,

101

d) , 8,30 (1H, s), 8,24 (1H, s).

Příklad 90

8-[5-(4-ethylpiperazin-l-sulf ony1)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (66 %) .

T.t. 192 °C (DMSO-ds) : 0,96 (9H, m) , 1,84 (4H, m), 2,30 (2H, q) , 2,43 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d) , 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Příklad 91

8-[5-(3-di me thy1 aminomethylazet i din-1-sulfony1)-2-propoxyfeny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazo1 o-[3,4-i]puri n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z titulní sloučeniny podle přípravy 35 ve formě bílého tuhého produktu (51 %).

T.t. 172 oc (DMSO-d₆): 1,01 (6H, 2,10 (2H, d) , 2,59 (1H, m), 4,20 (2H, t), 4,30 (2H, t), 8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s).

m), 1,87 (4H, m), 2,00 (6H, s) , 3,37 (2H, dd), 3,84 (2H, dd) , 7,51 (1H, d), 7,89 (1H, d),

Příklad 92

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxy-N-(2-pyrrolidin-l-y1 ethyl)benzensulfonamid

102

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z l-(2-aminoethyl)pyrrolidinu ve formě bílého tuhého produktu (56 %).

T.t. 198 °C δ (DMSO-dé): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,61 (4H, m), 1,87 (4H, m), 2,4-2,5 (6H, m), 2,88 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,66 (1H, bs), 7,86 (1, d), 8,32 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Příklad 93 g_ [5-((3R, 5 S) — 3 ,5-dimethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z cis-2,6-dimethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (83 %).

T.t. 200 °C (DMSO-dé): 0,93 (6H, d), 1,00 (3H, t), 1,03 (3H, t) , 1,6-1,9 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4*26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Příklad 94 g_[5-((2RS,5SR)-2,5-dimethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z trans-2,5-dimethylpiperazinu formě bílého tuhého produktu (28 <í) .

ve

103

T.t. 117 °C δ (DMSO-de): 1,02 (9H, m) , 1,18 (3H, d), 1,85 (4H, m) , 2,47 (IH, m) , 1,8-3,1 (3H, m) , 3,45 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,43 (IH, d), 7,81 (IH, d) , 8,28 (IH, s) , 9,25 (IH, s).

Příklad 95

N~(2~dimethyl aminoethyl)-N-ethy1-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N—dimethyl—N —ethyl— ethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (34 %).

T.t. 105 °C δ (DMSO-de): 0,99 (6H, m), 1,05 (3H, t), 1,85 (4H, m) , 2,16 (6H, s), 2,41 (2H, t), 3,21 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,41 (1H, d), 7,87 (1H, d) , 8,30 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Příklad 96

8-[5-(4-allylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 1-allylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 187 °C δ (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,92 (6H, m) , 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 5,11 (2H, m), 5,69 (1H, m) , 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s) ,

104

9,27 (1H, s), 13,76 (1H, bs)·

Příklad 97 ,__a]pyrazin-2-yl)sulfonyl]-2BHS-IÍSl-thexahydropyrroloU 2

-propoxytenyl}-6-propyl-⁶,9 dihyar purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle Přípravy 10 a z (S)-oktanhydnopyrrolo[1,2-a] pyrazinu ve formě bílého tuhého produktu (65 4).

T.t. 180 °C (DMSO-de): 0,99 (6H, m) , 1,21 (1H, m) , 1,5-2,2 (11 , m), 2,37 (1H, t), 2,8-3,0 (2H, m), 3,60 (1H, d), 3,75 (1H, d) 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t) , 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,71 (1H, bs).

Příklad 98 g_ [2-propoxy-5-(4-propylpiperaz. i n-1-sulfonyl) feny l]-6-propyl __6;9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 1-propylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (67 %).

T.t. 192 °C (DMSO-dé): 0,80 (3H, 1,82 (4H, m), 2,21 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s).

t), 0,98 (6H, m), 1,36 (2H, m), 2,42 (4H, m), 2,91 (4H, m), 7,46 (1H, s) , 7,79 (1H, d) ,

Příklad 99

8-[2-propoxy-5-((3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-sulfonyl)

105

fenyl]-6-pro_Pyl-6,9-dih_ydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]pu_rin-5-_on

Připraví se způsobem podle příkladu 89 z titulní ^°^u^ⁿⁱⁿy Podle přípravy 93 ve formě bílého tuhého produktu t o y /<>) ,

T.t. 120 oc δ (DMSO-de): 1,00 (12H, m) , 1,8-2,3 (6H, m), 2,10 (3H, s), 3,48 (2H, d) , 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t) , 7.46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, _s) .

Příklad 100

N-(2-morfolin-4-ylethyl)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dih_ydro-5H-[l,2_>4]triazolo-[3.4-i]purin-8-_yí)-4-propox_ybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-(2-aminoethyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (66 %).

T.t. 191 OC δ (CDC13): 1,07 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,95 (2H, m), 2,04 (2H, m) , 2,31 (4H, m), 2,47 (2H, t), 3,08 (2H, m),

3,60 (4H, m) , 4,36 (4H, m), 5,68 (1H, bs), 7,18 (1H, d),

7,95 (1H, d), 8,89 (1H, s), 8,97 (1H, s), 11,65 (1H, bs).

Příklad 101

N-(3-dimethylamíno-2,2-dimethylpropyl)-3-(oxopropy1-6 9~dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propóxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N,2,2-tetramethy1-1,3

106

propandiaminu ve formě bílého tuhého produktu (76 %) .

T.t. 178 °C δ (DMSO-de): 0,81 (6H, m), 0,99 (3H, t) , 1,01 (3H, t) , 1,88 (4H, m), 2,09 (2H, s) , 2,19 (6H, s), 2,61 (2H, s) , 4,23 (4H, m) , 7,42 (1H, d) , 7,55 (IH, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, s), 9,24 (1H, s).

Příklad 102

8-{5-[ (1.S,4S)-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-sulfony1]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a titulní sloučeniny podle přípravy 36 ve formě bílého tuhého produktu (67 %) .

T.t. 183 °C δ (DMSO-dé): 0,86 (1H, (3H, t), 1,54 (1H, d), 1,86 (1H, d), 2,97 (1H, d), 3,38 (1H, d) , 7,90 (1.H, d) , 8,29

d), 0,96 (3H, t), 1,00 (4H, m), 2,57 (1H, d), 2,82 (4H, m), 4,24 (5H, m), 7,44 (1H, s), 9,27 (1H, s).

Příklad 103

N-(3-morfolin-4-ylpropy1)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N-(3-aminopropyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (62 %).

107

T.t. 195 °C (DMSO-dé): 0,96 (3H, 1,86 (4H, m), 2,22 (6H, m), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,84 (1H, d), 8,32 (1H, s) ,

t), 0,98 (3H, t), 1,52 (2H, m) ,

2,80 (2H, m) , 3,48 (4H, m),

7,43 (1H, d), 7,65 (1H, t), 9,26 (1H, s), 13,58 (1H, bs) .

Příklad 104

8-{5-[4-(2-methoxyethy1)piperazin-l-sulf onyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z l-(2-methoxyethyl)piperazinu formě bílého tuhého produktu (67 %).

T.t. 177 °C δ (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,01 (4H, m) , 2,59 (6H, m), 2,91 (4H, m), (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), (1H, d), 8,19 (1H, s) , 9,27 (1H, s).

(3H, t), 1,86

3,17 (3H, s), 3,35

7,47 (1H, d), 7,78

Příklad 105

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1)-[1,4]diazepan-l-sulfonyl]-2-propoxyfeny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 2-(1,4-diazepan-l-yl)ethan-1-olu ve formě bílého tuhého produktu (67 %).

T.t. 193 °C δ (DMSO-de): 0,98 (6H, (4H, m) , 2,63 (2H, t), 2,72 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,83 (1H, s).

m), 1,72 (2H, m), 1,87 (2H, m) , 3,35 (10H, m), 4,23 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,26

108

Příklad 106

8-{5-[4-(2-hydroxy-l-methylethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 2-piperaz in-1-yIpropan-1-olu ve formě bílého tuhého produktu (65 %) .

T.t. 216 °C (DMSO-d₆): 0,86 (3H, d) , 0,95 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,85 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,89 (4H, m),3,20 (1H, m) , 3,39 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t),7,46 (1H, d) , 7,79 (1H, d) , 8,18 (1H, s), 9,25 (1H,s).

Příklad 107

N-(1-ethy1aminocyk1ohexyImethy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (1-aminomethylcyklohexyl)ethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (71 %).

T.t. 201 °C δ (DMSO-ds): 0,96 (9H, m), 1,34 (8H, m), 1,48 (2H, m) , 1,84 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,72 (2H, s), 4,20 (4H, m), 7,37 (1H, d) , 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,24 (1H, s).

Příklad 108

8-{5-[4-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyf eny1}-6~propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]

109 purΐη-5-οη

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z titulní sloučeniny podle přípravy 37 ve formě bílého tuhého produktu (85 %) .

T.t. 223 OC (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m) , 2,63 (4H, m) , 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d) , 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s) .

Příklad 109

8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l-sulfonyl]feny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 1-(2,2,2-trifluorethy1)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (36 %).

T.t. 202 °C δ (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t) , 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m) , 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Příklad 110

N-(1-ethylaminocykloheptyImethy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (1-aminomethylcykloheptyl)

110 ethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (53 %) .

T.t. 203 OC δ (DMSO-dé): 0,95 (3H, m), 1,00 (3H, t), 1,2-1,6 (12H, m), 1,86 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,68 (2H, m), 4,19 (4H, t), 4,22 (2H, t), 7,38 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,19 (1H, s).

Příklad 111

N-(1-diethy1 aminocyklohexyImethy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (1-aminomethylcyklohexyl)diethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (35 %) .

T.t. 192 oc (DMSO-de): 1,0 (12H, m), 1,34 (1 OH, m), 1,83 (4H, m), 2,47 (4H, m), 3,06 (2H, s), 4,22 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,85 (1H, d) , 8,31 (1H, s), 9,23 (1H, s).

Příklad 112

N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylethyl.aminu ve formě bílého tuhého produktu (42 %) .

T.t. 92 oc (DMSO-de): 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84

Ill

(4H, m) , 2,72 (5H, m), 3,21 (2H, t), 3,33 (3H, s),3,70 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,25 (2H, t), 6,74 (1H, d) , 6,82(1H,

s), 6,84 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H,s) ,

9,25 (1H, s), 13,70 (1H, bs).

Příklad 113

N-(1-di ethyl ami nocyklohepty1methy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (l-aminomethy1cyk1oheptyl)diethyl aminu ve formě bílého tuhého produktu (30 %) .

T.t. 171 °C (DMSO-de): 1,0 (12H, m), 1,49 (12H, m), 1,84 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,05 (2H, s), 4,21 (4H, m), 7,38 (1H, d) , 7,84 (1H, d) , 8,31 (1H, s) , 9,22 (1H, s) .

Příklad 114

N-(l-methyl-4-fenylpiper idin-4-ylmethyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-aminomethyl-l-methyl-4-fenylpiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (54 %) .

T.t. 213 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,80 (6H, m), 2,04 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,51 (2H, bs), 2,82 (2H, d), 7,0-7,5 (7H, m), 7,73 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,22 (1H, s).

112

Příklad 115

8-{5-[4-(3-hydroxypropy1) piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy 1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]puri n-5-on

Ke směsi titulní sloučeniny podle přípravy 10 (40 mg, 0,09 mmol) a morfolinu navázaného na polymeru (65 mg, 2,75 mmol)/g na základě stanovení dusíku) v dichlormethanu (3 ml) se přidá 3-piperazin-l-ylpropan-l-ol (14,1 mg, 0,098 mmol) a získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyl etherem, sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá titulní sloučenina (41 mg, 82 %) jako bílý tuhý produkt.

ESI/MS m/e: 559 ([M+H]⁺, C25H34N8O5S)

Retenční čas (min): 11,7

Příklady 116-131

N,N-dimethy1-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid (116)

N-{1 — [3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1]-4-propoxyfenyl}sulfonylguanidin (117)

N-(2-hydroxyethy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-di hydro-5H- [ 1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (118)

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]~ purin-8-yl)-4-propoxy-N-(1H-[1,2,4]triazol—3—y1)benzen

113 sulfonamid (119)

N-(2—d imethylaminoethyl)-N-methy1-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (120)

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i] purin-8-y1)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylmethylbenzensuIfonamid (121)

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]tri azolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxy-N-(2-pyridin-2-ylethyl)benzensuIfonamid (122)

N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (123)

N-methy1-N-(1-methylpiperidin-4-y1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H- [ .1,2,4] triazolo-[3,4-i ] purin-8-y 1) -4-propoxybenzensulfonamid (124)

8-[5-(4-i sopropylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on (125)

N-ethyl-3-(5-oxo-6-propy 1-6,9-dihydroⁱ-5H- [1,2,4]tri azolo- [3 ,4-i]purin-8-yl)-4-propoxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzensulfonamid (126)

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzensulfonamid (127)

114

N-(4-hydroxy-l-methylpiperidin-4-y1methy1)-N-methyl-3 (5-oxo -6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensuIfonamid (128)

N-(4-hydroxy-l-methylpiperidin-4-ylmethy1)-N-methy1-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]tri azolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (129)

8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-trifluorethanoyl)piperazin-l-sulfonyl]fenyl}-6-propy1-6,9-dihydro- [l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on (130)

N-(i-{[3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]tri azolo-[3,4-i]pur in-8-yl)-4-propoxybenzensulfonylamino]methyl}cykloheptyl)acetamid (131)

Titulní sloučeniny výše uvedených příkladů se připraví z titulní sloučeniny podle přípravy 10 způsobem podle příkladu 115 s použitím příslušných reaktantů. Výsledky analýzy ESI/MS, retenční časy při stanovení HPLC a výtěžky jsou sumarizované v tabulce 3.

Tabulka 3

Příklad	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e [M+H]+	- Retenční-r čas (min) 1	Výtěžek ; ;%)
115	C25H34N8O5S	559	11.7	82
116	C20H25N7O4S	460	16.3	79
117	C19H23N9O4S	445	16.5	66
118	020^25^7053	476	13.8 .	75
119	^20^22^1004^	499	15.4	85
120	C23H32N8O4S	517	11.3	84
121	024^26^043	523	13.1	72

115

122	C25H28N8O4S	537	13.5^	* 77
123	C24H29N9O4S	540	11.2	68
124	C25H34N8O4S	543	11.7	66
125	Ú2sH34NgO4S	543	12.0	79
126	O25N33N7O5S	544	18.0	82
127		571	11.9	84
128	026^36^058	573	11.2	74
129	C26H36N8O5S'	573	12.6	87
130 '	(^íí^^NgOsS	597	17.3	65
131	O28N38N8O5S	447	16.5	58

Příklad 132

6-butyl-8-[5-(3-hydroxyazetidin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]~ -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z azetidin-3-olu ve formě bílého tuhého produktu (50 %).

T.t. 238 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t) , 1,02 (3H, t), 1,39 (2H, m), 1,83 (4H, m) , 3,36 a 3,39 (4H, 2d), 3,90 a 3,93 (4H, 2d), 4,24 (2H, t), 4,31 (2H, t), 5,74 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,8 (1H, s).

Příklad 133

6-butyl-8-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazo1 o-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z piperazinu ve formě bílého

116

tuhého produktu (60 %).

T.t. 147 °C (DMSO-dó): 0,95 (3H, 1,85 (4H, m) , 2,80 (2H, t), (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,79 (1H, s).

t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m) , 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 4,20 (1H, d), 8,27 (1H, s), 9,20

Příklad 134

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-N-methyl-N-(1-methylazet idin-3-yl)-4-propoxybenzensul f onamid.

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z methy1(1-methylazetidin-3-yl)aminu ve formě bílého tuhého produktu (19 %).

T.t. 169 °C δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,89 (2H, m) , 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,06 (2H, t), 3,53 (2H, t), 4,02 (1H, m), 4,39 (4H, m), 7,19 (1H, d) , 7,26 (1H, s), 7,80 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,96 (1H,

Příklad 135

6-buty1-8-[5-(3-di methy1 aminomethylazet id in-1-sulfonyl)-2-propoxyf eny1]-6,9-dihydro-[1,2,4]tri azolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z titulní sloučeniny podle přípravy 33 ve formě bílého tuhého produktu (56 %) .

T.t. 198 °C

117 δ (DMSO-de): 0,96 (3Η, t), 1,03 (3H, t), 1,37 (2H,m),

1,80 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,99 (6H, s), 2,1 (2H, d),2,51 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,83 (2H, t), 4,25 (2H, t),4,31 (2H, t), 7,50 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,24(1H,

s) .

Příklad 136 6-butyl-8-[5-{3-[(2-hydroxyethyl)methyl amino]azetidin-1-sulfony 1}-2-propoxyf enyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo- [3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 2-(azetidin-3-y1 me thy 1 ami no)ethanolu ve formě bílého tuhého produktu (54 %) .

T.t. 162 °C δ (DMSO-de): 0,46 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,80 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,18 (2H, t), 3,21 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,24 (6H, m), 7,47 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,23 (IH, s), 13,72 (1H, bs).

Příklad 137

6-butyl-8-{5-[4- (2-hyd.roxy-l-methyl ethyl) piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyf eny1} — 6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo- [3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 2-piperazin-l-ylpropan-l-olu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 221 °C δ (DMSO-de): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t) , 1,00 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H, m), 2,59 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,21

18 (1H, m) , 3,39 (2H, m) , 4,25 (4H, m) , 7,46 (1H, d) , 7,79 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,25 (1H, s) , 13,7 (1H, s).

Příklad 138 butyl —8—{5—[4—(2—hydr oxy—1—dimethylethyl)piperaziη—1 — -sulfony1]-2-propoxyfeny1}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo~[3,4-i]pur i n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z titulní sloučeniny podle přípravy 37 ve formě bílého tuhého produktu (82 %) .

T.t. 237 °C δ (DMSO-dé): 0,87 (6H, 1,38 (2H, m) , 1,82 (4H, m), (2H, s), 4,25 (4H, m), 7,46 (1H, s), 9,24 (1H, s).

s) , 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 2,62 (4H, m), 2,86 (4H, m), 3,20 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,20

Příklady 139-142

N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-3-(6-isobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]pur in-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid (139)

3-(6-isobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i ] purin-8-yl)-N-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (140)

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1) piperidin-1-sulfony1]-2-propoxyfeny1}-6-i sobuty1-6,9-dihydro-[1,2,4]tri azolo[3,4-i]puri n-5-on (141)

8-(5-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-l-sulfonyl}-2Propoxyfeny1)-6-isobuty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]119 purin-5-on (142)

Titulní sloučeniny podle výše uvedených příkladů se připraví z titulní sloučeniny podle přípravy 30 způsobem podle příkladu 115 a s použitím příslušných reaktantů. Výsledky analýzy ESI/MS a reteční časy při stanovení metodou HPLC jsou sumarizované v tabulce 4.

Tabulka 4

Příklad	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e [M+H]+	. Retencnii čas (min)	Výtěžek (%)
139	^23^31^7^63	534	15.1	62
140	C24R33N9O4S	544	13.1	78
141	^26^35^7θ53	558	18.7	75
142	CgvHggNgOgS	603	13.7	77

Příklad 143

N-(2-hydroxyethy1)-3-[6-(2-methoxyethy1)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxy-N-propy1benzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 2-propylaminoethanolu ve formě bílého tuhého produktu (43 %).

T.t. 183 °C δ (DMSO-d₆): 0,82 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,52 (2H, m), 1,87 (2H, m) , 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,79

120 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,29 (1H, s).

Příklad 144

3-[6-(2-methoxyethyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolotS , 4-i ] purin-8-y1]-N-(2-morfo 1in-4-y1 ethyl)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 2-morfolin-4-ylethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (48 %) .

T.t. 171 OC (DMSO-d₆): 0,98 (3H, t) , 1,87 (2H, n), 2,27 (6H,m),

2,89 (2H, m) , 3,29 (3H, s), 3,48 (4H, m), 3,79 (2H, t),4,27 (2H, t), 4,42 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,61 (1H, t),7,87 (1H, d), 8,34 (1H, s), 9,28 (1H,s).

Příklad 145

8-{5-[4-(3-hydroxypropy 1) piperaz in-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-(2-methoxyethy1)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 3-piperazin-l-ylpropan-l-olu ve formě bílého tuhého produktu (32 %).

T.t. 171 oc δ (DMSO-de): 0,99 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,87 (2H,m),

2,36 (2H, m) , 2,45 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,30 (3H, s),3,78 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,48 (1H, d),7,78 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,28 (1H,s).

121

Příklad 146

3-[6-(2-methoxyethy1)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i ] purin-8-y1]-N- (3-mo.rf ol in-4-ylpropyl)-4-propoxybenzensul f onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 3-morfolin-4-ylpropylaminu ve formě bílého tuhého produktu (47 %) .

T.t. 149 °C

Ó (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,49 (2H, m), 1,84 (2H,m),

2,19 (6H, m) , 2,78 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,45 (4H, m),3,76 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,41 (1H, d),7,62 (1H, t), 7,81 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,25 (1H,s).

Příklady 147-149

N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (147)

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-sulf onyl]-2-propoxyfenyl}-6-penty1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on (148)

8-(5-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-l-sulfony1}-2-propoxyfenyl)-6-penty1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on (149)

Titulní sloučeniny výše uvedených příkladů, se připraví z titluní sloučeniny podle příkladu 32 způsobem podle příkladu 115 s použitím příslušných reaktantů. Výsledky analýzy ESI/MS a retenční časy při analýze HPLC jsou sumarizované v tabulce 5 .

122

Tabulka 5

Příklad	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e [M+H]+	Retenční, čas o Výtěžek (min)
147	^24^33^7^63	548	16.7	85
148	C27H37N7O5S	572	20.3	65
149	^28^40^8^63	617	15.0	72

Následující příklady slouží k ilustraci farmaceutických kompozic podle vynálezu způsobů jejich přípravy.

Příklad kompozice 1

000 tobolek s obsahem 100 mg účinné složky v jedné tobolce se připraví s následujícím složením:

účinná složka laktosa monohydrát koloidní oxid křemičitý kukuřičný škrob magnes ium-stearát kg kg 0,1 kg 1 kg 0,2 kg

Způsob přípravy

Výše uvedené složky se prosejí sítem velikosti ok 60 mesh a převedou se do vhodného mísícího zařízení rozplní se do 50 000 želatinových tobolek.

Příklad kompozice 2

123

000 tablet s obsahem 50 mg účinné složky v jedné tabletě se připraví s následujícím složením:

účinná složka mikrokrystalická celulosa laktosa sušená rozprašováním karboxymethylškrob natrium-steary1fumarát koloidní oxid křemičitý

2,5 kg

1,95 kg 9,95 kg 0,4 kg 0,1 kg 0,1 kg

Způsob přípravy

Všechny složky v práškovité formě se prosejí sítem o velikosti ok 0,6 mm, pak se mísí ve vhodném mísícím zařízení 20 minut načež se lisují na tablety o hmotnosti 300 mg s použitím razících forem pro ploché kotoučové tablets'- o průměru 9 mm. Doba rozpadavosti tablet je asi 3 minuty.

advokát ^POLEČM^ advokátní kancelář VSiiTECKA zelený švorčík kalenský A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims (23)

1. Sloučenina obecného vzorce (I)

(I) kde

Ri , R2 a R³ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík; alkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxykarbonyl, alkoxykarbony1, acylamino, karbamoyl a alkylkarbamoyl; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_n-R&

kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁶ znamená: cykloalkylovou skupinu; fenylovou skupinu která může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alky1endioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující

125 hydroxy, fenyl, alkoxykarbony1, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbonyl nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbonyl;

oba substituenty R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, trifluoracetyl, amino, monalkylamino nebo dialkylamino nebo alkylen, nebo jednou nebo více alkylovými, alkenylovými nebo alkynylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, amidino, a alkyl, alkenyl, nebo alkynyl které mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n-R⁷

126

kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁷ znamená: cykloalkylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyan, nebo trifluormethy1; fenylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mononebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkyl amino, dialkylamino nebo hydroxykarbony1 nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbony1;

a její farmaceuticky přijatelné sole.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

R¹ znamená vodík, Ci~C4alkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR⁶ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená fenylovou, pyridylovou, nebo morfolinylovou skupinu.

127

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² a R³ každý nezávisle znamená Ci-Csalkylovou skupinu, C3-C1ocykloalkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR⁶ kde n znamen 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu.

4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, pyridyl, pyridylmethyl, benzyl nebo N-morfolinyImethyl; R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, methoxyethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, a 3-pyridylmethyl; a R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl a butyl.

5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří kruh který znamená skupinu ze skupiny zahrnující piperidyl, piperazinyl, [ 1,4]diazepan-1-yl, morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl nebo hexahydropyrrolo[2,1-a]pyraziny1, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2~C4alkenyl, karbamoyl, amino, di-Ci-C4alkylamino, (2-hydroxyethyl)methylamino, hydroxy, 2,2,2-trifluorethanoyl, 2,2,2-trifluorethyl, formyl, a hydroxyalkylové, alkoxyalkylové a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, kde alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde R⁴ a R⁵ společně s atomem

128 dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující 4-hydroxypiperidyl, 4-karbamoylpiperidyl, 3-karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-ethylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-l-yl, 4-methyl-[l,4]-diazepan-l-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperaziny1, 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazinyl, morfolinyl, aminopyrazoly1, diazabi cyklo[2.2.1]hept-2-yl, 5-methyldiazabicyklo[2.2.1]hept-2-y1, 5-(2-hydroxyethyl)diazabi cyklo[2.2.1]hept-2-y1, 3(S)-methylpiperazinyl, 3(R)-methylpiperazinyl , (3R,5S)-3,5-dimethylpiperazinyl, (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinyl, (2S,5R)-2,5-dimethylpiperazinyl, 3-dimethylaminoazetidinyl, 3-dimethylaminomethylazetidinyl, 4-allylpiperazinyl, 4-propylpiperaziny1, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-y1, (3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperaz iny1, 4-(2-methoxyethy1)piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)[1,4]diazepan-l-yl, 4-(2-hydroxy-l-methyl ethyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazinyl, 4-(3-hydroxypropyl)piperazinyl, 4-(isopropyl)piperazinyl, 4-(2-ethoxyethyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-triflucrethanoyllpiperazinyl, 3-hydroxyazetidiny1, 3-(2-hydroxyethyl)methylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyethyl)piperidyl.

7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík nebo Ci-Caalkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou nebo dimethylaminoskupinou, propynylovou skupinu nebo amidi novou skupinu.

8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R⁴ znamená vodík nebo nebo Ci-C4alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

129

-(CH₂)nR⁷ kde n může znamenat O, 1, 2, 3 a R⁷ znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, 1-ethylaminocyklohex-l-yl, 1-dimethylaminocyklohex-l-yl, 1-ethylaminocyklohept-l-yl, 1-diethylaminocyklohept-l-y1, 3,4-dimethoxyfenyl, 1-methy1-4-fenylpiperidin-4-yl, imidazoyl, 1-methylpiperidin-4-yl, tetrahydrofurany1, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl, 4-hydroxypiperidin-4-yl, 1-acetamidocyklohept-1-y1, 1-methyl-3-azetidinyl a 4-methylpiperazin-l-yl.

9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že má hodnotu IC50 pro inhibici PDE 5 menší než 30 nM.

10. Sloučenina podle nároku 1 kterou je:

6-ethy1-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfony1)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[2-butoxy-5-(4-methy1 piperaz in-1-sulfonyl)feny1]-6-ethy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methylpi perazin-l-sulfony1)-2-propoxyf enyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methy1-[1,4]diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

130

6-buty 1 .-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfony1]-2-propoxyfeny1}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo [3,4-i]purin-5-on

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylbenzensulfonamid,

8-[5-((S)-3-methylpiperazin-1-sulf ony1)-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-((1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-sulfonyl)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(3-dimethyl aminomethylazetidin-1-sulfonyl)-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazol o[3,4—i]purin-5-on,

8-[5-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-di hydro-[1,2,4]tri azolo[3,4-i]purin-5-on,

N-(3-dimethylamino-2,2-dimethyl propyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf onami d,

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl) - [ 1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyfeny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-{5-[4-(2-hydroxy-1,l-dimethylethyl)piperazin-l-sulfony1]-2-propoxyf enyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

131

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)piperazin-l-sulfony1]-2-propoxyf eny1}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on.

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedený způsob zahrnuje reakci hydrazinopurinového derivátu obecného vzorce (II)

kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 10, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce (III)

RI-CO2H (III) kde R¹ má význam uvedený v některém z nároků 1 až 10, nebo s jejím reaktivním derivátem, případně v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla.

12. Způsob podle nároku 11 v y z n a č u j í c í se tím že uvedená reakce se provede v přítomnosti organické baze.

13. Sloučenina obecného vzorce (II)

132

kde R², R³ , R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1.

14. Sloučenina obecného vzorce (IV)

(IV) kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1

15. Sloučenina obecného vzorce (V)

(V) kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1.

133

16. Sloučenina obecného vzorce (VI)

(VI) kde R² a R³ mají význam uvedený v nároku 1.

17. Použití sloučeniny podle některého z nároků 13 až 16 jako meziproduktu při přípravě sloučeniny podle nároku 1.

18. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje reakci feny1xanthinu obecného vzorce (IX)

N—N

(ix) kde R¹, R² a R³ mají význam podle některého z nároků 1 až 10, s kyselinou chlorsulfonovou vedoucí k tvorbě sulfonylchloridu obecného vzorce (X)

134

kde R¹ , R² a R³ mají význam podle některého z nároků 1 až

10, a reakci sulfony1 chi oridu obecného vzorce (X) s aminem obecného vzorce (VITI) ,R⁴

ΗΝζ

R⁵ (vin) kde R⁴ a R⁵ mají význam podle některého z nároků 1 až 10.

19. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že reakce vedoucí k tvorbě sulfonylchloridu obecného vzorce (X) se provede v přebytku kyseliny chlorsulfonové nebo s použitím kyseliny chlorsulfonové jako rozpouštědla a konverze sulfony1chloridu obecného vzorce (X) se provede v polárním aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti organické baze.

20. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou pří sadu.

21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 20 k použití ve způsobu léčení

135 lidského nebo živočišného organizmu.

22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 při přípravě léčiva pro léčení stabilní, nestabilní a variantní anginy, hypertenze, plicní hypertenze, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, aterosklerózy, stavů se sníženou funkcí krevních cév, poruch funkce periferních cév, vaskulárních chorob, mrtvice, bronchitidy, chronického astma, alergického astma, alergické rhinitidy, glaukomu, erektilní dysfunkce mužů, sexuální dysfunkce žen a chorob charakterizovaných poruchami střevní motility.

23. Způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího stabilní, nestabilní a variantní angínou, hypertenzí, plicní hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, selháním ledvin, aterosklerózou, stavy se sníženou funkcí krevních cév, poruchami funkce periferních cév, vaskulárními chorobami, mrtvicí, bronchitidou, chronickým astma, alergickým astma, alergickou rhinitidou, glaukomem, erektilní dysfunkcí mužů, sexuální dysfunkcí žen a chorobami charakterizovanými poruchami střevní motility vyznačuj ícísetím,že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi kterého je potřebné léčit.