CZ20023180A3 - Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec - Google Patents

Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec Download PDF

Info

Publication number
CZ20023180A3
CZ20023180A3 CZ20023180A CZ20023180A CZ20023180A3 CZ 20023180 A3 CZ20023180 A3 CZ 20023180A3 CZ 20023180 A CZ20023180 A CZ 20023180A CZ 20023180 A CZ20023180 A CZ 20023180A CZ 20023180 A3 CZ20023180 A3 CZ 20023180A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
atoms
alkyl
heterocycloalkyl
heteroalkyl
Prior art date
Application number
CZ20023180A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislaw Pikul
Norman Eugene Ohler
Neil Gregory Almstead
Steven Karl Laughlin
Michael George Natchus
Biswanath De
Original Assignee
The Procter And Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter And Gamble Company filed Critical The Procter And Gamble Company
Publication of CZ20023180A3 publication Critical patent/CZ20023180A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Metalloproteázové inhibitory heterocyklický řetězec zahrnuj ící vedlej ší
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou použitelné při ošetření nemocí spojených s metalloproteázovou aktivitou, obzvláště metalloproteázovou aktivitou na zinek. Vynález se také týká farmaceutických směsí obsahujících tyto sloučeniny a způsobů s metalloproteázami za farmaceutických směsí.
ošetření onemocnění spojených použití těchto sloučenin nebo
Dosavadní stav techniky
Mnoho strukturně podobných metalloproteáz ovlivňuje rozklad bílkovin. Tyto metalloproteázy často působí na nitrobuněčnou matrici a jsou tak zahrnuty v rozpadu tkáně a v její přeměně. Tyto bílkoviny jsou popisovány jako metalloproteázy nebo MPs.
Existuje několik různých tříd MPs, které jsou klasifikovány jako homologické řady, uvedené ve známost v oboru. Tyto MPs zahrnují Matrix-Metallo Proteázy (MMPs); zinečnaté metalloproteázy; velký počet metalloproteáz, které tvoří membrány; TNF konvertující enzymy; angiotensin konvertující enzym (ACE's); disintegriny, zahrnující ADAMs (Wolfsberg a kol., 131, J. Cell. Bio. 275 až 78, říjen 1995); a enkephalinázy. Příklady MPs zahrnují fibroblasty lidské kůže, enzymy rozkládající kolagen a želatinu, fibroblasty gelatinázy lidské kůže, kolagenázy lidského chrchle, agrecanse, gelatinázy a stromelysin obsažený v lidském těle. Kolagenázy, stromelysiny, agrecanse a odvozené enzymy jsou • · · • · · • · · · • · · · · · · • · · • · · považovány za důležité ve zprostředkování komplexu symptomů mnoha onemocnění.
Možné terapeutické označení MP inhibitorů je uvedeno ve známost v literatuře. Například v US Patentech 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 (Merck & Co.); a v následujících PTC publikovaných přihláškách: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche) , WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech lne.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.); WO 93/09090 (Yamanouchi); v Britských patentech GB 2 282 598 (Merck) a GB 2 268 934 (British Bio Tech Ltd.); v publikovaných Evropských patentových přihláškách EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) a EP 575844 (Hoffman LaRoche); v publikovaných japonských přihláškách JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a JP 7304770 (Kanebo Ltd.); a v Bird a kol., J. Med. Chem., vol. 37, strany 158 až 69 (1994).
Příklady možného terapeutického použití MP inhibitorů zahrnují revmatickou artritidu - Mullins, D. E., a kol., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695:117 až 214; osteoartritidu Henderson, B. a kol., Drugs of the Future (1990), 15:495 až 508; rakovinu - Yu, A. E. a kol., Matrix Metalloproteinases • « · · · · · * ·· · <·· · · · · * ····
Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging, Vol. 11 (3), strany 229 až 244 (září 1997), Chambers, A. F. a
Matrisian L. M. , Review: Changing Views of the Role of Matrix Matalloproteinases, J. of the Naťl Cancer Inst., Vol. 89 (17), strany 1260 až 1270 (září 1997), Bramhall, S. R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, Internát'1 J. of Pancreatology, Vol. 4, strany 1101 až 1109 (květen 1998), Nemunaitis, J., a kol., Combined Analysis of Studies of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Sérum Tumor Markérs in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active nad Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin. Cancer Res., Vol. 4, strany 1101 až 1109 (květen 1998) a Rasmussen, H. S. a McCann, P. P., Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Stratégy: A Review with Speciál Focus on Batimastat nad Marimastat, Pharmacol. Ther., Vol. 75 (1), strany 69 až 75 (1997);
metastázu tumorových buněk - tamtéž, Broadhurst, M. J., a kol., Evropská patentová přihláška 276 436 (vydaná 1987),
Reich, R. , a kol., Cancer Res. , Vol. 48, strany 3307 až 3312 (1988); roztroušenou sklerózu - Gijbels a kol., J. Clin. Invest. , vol 94, strany 2177 až 2182 (1994); a tvorbu různých vředů nebo podmínek pro vředovatění tkáně. Například mohou podmínky pro tvorbu vředů vyústit v rohovatění tkáně jako výsledek spalování alkálií nebo jako výsledek nákazy Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a vaccinia virusses. Ostatní příklady stavů charakterizovaných nežádoucí metalloproteázovou aktivitou zahrnují onemocnění dásní, horečky, záněty a skleritidu (napříkald DeCicco a kol., PTC publikovaná přihláška WO 95/29892, vydaná 9.11.1995) .
S cílem vztažení těchto metalloproteáz k podmínkám jednotlivých onemocnění, bylo usilováno o přípravu inhibitorů pro tyto enzymy. Mnoho inhibitorů je uvedeno ve známost v literatuře. Příklady zahrnují US Patent 5 183 900, vydaný • · ,« ·· ·· · · · ··· * · ·· * ······ · · ·· · · • · · · · · * • ··· ··· ·* ····
2.2.1993, Galardy; US Patent 4 996 358, vydaný 26.2.1991,
Handa a kol.; US Patent 4 771 038, vydaný 13.9.1988, Wolanin a kol.; US Patent 4 743 587, vydaný 10.5.1988, Dickens a kol.;
Evropskou patentovou publikaci 575 844, vydanou 29.12.1993,
Broadhurst a kol.; Mezinárodní patentovou publikaci
WO 93/09090, vydanou 13.5.1993, Isomura a kol.; Světovou patentovou publikaci 92/17460, vydanou 15.10.1992, Markwell a kol.; a Evropskou patentovou publikaci 498 665, vydanou
12.8.1992, Beckett a kol.
Je výhodné inhibovat metalloproteázy při ošetřování onemocnění vztažených k nežádoucí metalloprozeázové aktivitě. Ačkoli bylo připraveno mnoho MP inhibitorů, jsou neustále potřebné mocné matrice metalloproteázových inhibitorů použitelných při ošetřování onemocnění spojených s metalloproteázovou aktivitou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory metalloproteáz a které jsou účinné při ošetřování onemocnění charakterizovaných nadbytkem aktivity těchto enzymů. Obzvláště se tento vynález týká sloučenin, které mají obecný chemický vzorec I
(I) ··· · · · · · · pricemz:
A. R1 je vybráno ze skupiny zahrnující -OH a -NHOH;
B. R2 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl a heteroarylalkyl;
C. A je substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu; nebo je A vázáno k R2, tak aby dohromady tvořily substituovaný nebo nesubstituovaný monocyklický cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu;
D. n je 0 až 4;
E. E je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, Ci až C4
-C=0, -C(=0)0-, -C(=O)N(R3)-, -S02- a -C (=S) N (R3) - , přičemž
R3 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, haloalkyl, arylalkyl, cykloalkyl, heteroaryl a alkynyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroarylalkyl;
F. X je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R4' a -SO2R4, přičemž R4 a R4' jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; nebo jsou X a R3 spojeny a tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;
G. G je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R5)-,
-C(R5) = (R5 )- a -N=N-, přičemž R5 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; a • · ···· · · ·· · • ······ · · · « · · ··· · · ♦·· ·· 4 444 · 4 4 · · · · · ·
Η. Z je vybráno ze skupiny zahrnující
1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
2) -L-(CR6R6 ) aR7 přičemž:
(a) a je 0 až 4;
(b) L je vybráno ze skupiny zahrnující -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -S02-;
(c) R6 a R6 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a (d) R7 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokud je L -C^C- nebo -CH=CH-, poté R7 může být také vybráno ze skupiny zahrnující -C(=O)NR8R8 , kde
i. R8 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo
ii. R8 a R8 spolu s atomem dusíku, ke kterému j sou
vázány, společně tvoří případně substituovaný
heterocyklický kruh obsahuj ící 5 až 8 atomů v kruhu,
z čehož 3 atomy jsou heteroatomy;
3) -NR9R9' kde:
(a) R9 a R9 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C(=O)-Q(CR10R10') bR11 kde:
i. b je 0 až 4;
ii. Q je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a
-N(R12)- ; a iii. Každé R10 a R10 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; R11 a R12 • ······ · · ·· · · ··· · · · · * ·· · ··· · · · ·* ···» (A) je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, nebo (B) spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy; nebo R9 a R12, spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo (b) R9 a R9 společně s dusíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; a
4)
E'-M l_./^'(CR13R13)c-A'-G' pncemz (a) E a M jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -CH- a -N-;
(b) L' je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-,
-N(R14)-, -C (R14) =C (R14 )-, -N=C(R14)- a -N=N-, přičemž je
R14 a R14 nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
(c) c je 0 až 4;
(d) každé R13 a R13 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující. vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy;
(e) A' je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu,
-0-, -SOd-, -C(=0)-, -C (=0)N(R15)-, -N(R15)- a -N(R15) C (=0)přičemž d je 0 až 2 a R15 je vybráno ze skupiny zahrnující « · vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl; a (f) G' je -(CR16R16 ) e-R17 přičemž e je 0 až 4; každé R16 a R16 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; a R17 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo R16 a R17 spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo R13 a R17 spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;
nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer obecného chemického vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo biohydrolýzy schopné amidy, estery nebo imidy.
Předkládaný vynález také zahrnuje optické isomery, diastereomery a enantiomery výše uvedeného chemického vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolýze podléhající amidy, estery a imidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro ošetřování onemocnění a stavů, které jsou charakterizovány nežádoucí metalloproteinázovou aktivitou. Proto předkládaný vynález dále obsahuje farmaceutické směsi obsahující tyto sloučeniny. Předkládaný vynález také obsahuje způsoby ošetření chorob spojených s metalloproteinázou.
Detailní popis vynálezu
I. Termíny a definice
Následuje přehled definicí pro použité výrazy v předkládaném vynálezu:
„Acyl nebo „karbonyl je radikál vytvořený odtržením hydroxylu od karboxylové kyseliny (například R-C(=O)-). Upřednostněné acylové skupiny zahrnují například acetyl, formy1 a propionyl.
„Alkyl je nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 10 a výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy. „Alken je uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu (výhodně pouze jednu) uhlík-uhlík dvojnou vazbu a obsahující 2 až 15 uhlíkatých atomů, výhodně 2 až 10 a výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. „Alkin je uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň (výhodně pouze jednu) uhlík-uhlík trojnou vazbu a obsahující 2 až 15 uhlíkatých atomů, výhodně 2 až 10 a výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce (společně označené jako „uhlovodíkové řetězce) můžou být rovné nebo větvené, substituované nebo nesubstítuované. Upřednostněné větvené alkylové, alkylenové a alkinové řetězce obsahují jednu nebo dvě větve, výhodně jednu větev. Upřednostněný řetězec je alkylový řetězec. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce mohou být nesubstítuované nebo substituované s 1 až 4 substituenty; pokud jsou substituovány, upřednostněné řetězce jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce mohou být substituovány halogenem, hydroxylovou skupinou, aryloxy skupinou (například fenoxy skupinou), heteroaryloxy skupinou, acyloxy skupinou (například acetoxy), karboxy skupinou, arylem (například fenyl), heteroarylem, cykloarylem, heterocykloarylem, • · ···· · * · · · • ······ · · « · · · ·· · · · · 9 · «· I ··· · · · ·· · · · · spirocyklem, aminem, amidem, acylaminem, ketonem, thioketonem, kyanem nebo jejich kombinací. Upřednostněné uhlovodíkové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, vinyl, allyl a exomethylenyl.
Jak je zde použito „nižší alkylová, alkenová nebo alkinová skupina (například nižší alkyl) je řetězec obsahující 1 až 6, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy v případě alkylového řetězce a 2 až 6, výhodně 2 až 4 uhlíkové atomy pro alkenový nebo alkinový řetězec.
„Alkoxy označuje kyslíkový radikál s uhlovodíkovým řetězcem, přičemž uhlovodíkový řetězec je alkylový nebo alkenylový (například -O-alkyl nebo -0-alkenyl). Upřednostněné alkoxyskupiny zahrnují například methoxy, alkoxy, propoxy a allyloxyskupinu.
„Aryl označuje aromatický uhlovodíkový řetězec. Arylové řetězce jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklický arylový kruh obsahuje 6 uhlíkových atomů. Monocyklické arylové kruhy jsou také označovány jako fenylové kruhy. Bicyklické arylové kruhy obsahují 8 až 17 uhlíkových atomů, výhodně 9 až 12 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické arylové kruhy zahrnují kruhové systémy, ve kterých je jeden kruh arylový a další kruh je aryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Upřednostněné bicyklické arylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy. Arylové kruhy mohou být substituované nebo nesubstituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Aryl může být substituován halo, kyano, hydroxy, karboxy, amino, acylamino skupinou, alkylem, heteroalkylem, haloalkylem, fenylem, aryloxy, alkoxy, heteroalkyloxy, karbamyl, methylendioxy, heteroaryloxy skupinou nebo jejich kombinacemi. Upřednostněné arylové kruhy • · zahrnují naftyl, tolyl, xylyl a fenyl. Nejvíce upřednostněný arylový kruhový radikál je fenyl.
„Aryloxy je kyslíkový radikál obsahující arylový substituent (například -O-aryl). Upřednostněné aryloxy skupiny zahrnují například fenoxy, naftyloxy, methoxyfenoxy a methylendioxyfenoxy skupiny.
spirocyklické
Monocyklické „Cykloalkyl je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec. Cykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Cykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, nebo bicyklické kruhové systémy s můstky, cykloalkylové kruhy obsahují 3 až 9 uhlíkových atomů, výhodně 3 až 7 uhlíkových atomů. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 7 až 17 uhlíkových atomů, výhodně 7 až 12 uhlíkových atomů v kruhu. Upřednostněné bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 4-, 5-, 6- nebo 7-členné kondenzované kruhy s 5-, 6nebo 7-člennými kruhy. Cykloalkyl múze být substituován halo, kyano skupinou, alkylem, heteroalkylem, halolakylem, fenylem, keto, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, aryloxy, heteroaryloxy skupinou nebo jejich kombinací. Upřednostněné cyklolakylové kruhy zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
„Halo nebo „halogen označuje fluor, chlor, brom a jod. Upřednostněným halogenem je fluor, chlor a brom; více upřednostněné jsou obvykle chlor a fluor, obzvláště fluor.
„Haloalkyl označuje rovinný, větvený nebo cyklický uhlovodík, substituovaný jedním nebo více halogeny. Upřednostněny jsou Ci až Ci2 halolakyly; více upřednostněny jsou Ci až Cé halolakyly; ještě více upřednostněny jsou Ci až C3 haloalkyly. Upřednostněnými halo substituenty jsou fluor a chlor. Nejvíce upřednostněným halolakylem je trifluormethyl.
• · • · · ··· ··· ·* · · · · „Heteroatom je dusík, síra nebo kyslíkový atom. Skupiny obsahující více než jeden hetroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heteroalkyl označuje nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a alespoň jeden heteroatom, přičemž dva heteroatomy nejsou sousední. Heteroalkylový řetězec obsahuje 2 až 15 členů kruhu (uhlíků a hetroatomů) v řetězci, výhodně 2 až 10 a výhodněji 2 až 5. Například alkoxy (tj. -O-alkyl nebo -O~heteroalkyl) radikály jsou zahrnuty v heteroalkylu. Heteroalkylový řetězec obsahuje jednu nebo dvě větve, výhodně jednu větev. Upřednostněný heteroalkyl je nasycený. Nenasycený heteroalkyl obsahuje jednu nebo více uhlík-uhlík dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více uhlík-uhlík trojných vazeb. Upřednostněné nenasycené heteroalkyly obsahují jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být substituované nebo nesubstituované s 1 až 4 substituenty. Upřednostněné jsou mono-, di- nebo trimůže být substituován nižším halogenem, hydroxylem, aryoxy, karboxy skupinou, monocyklickým cykloalkylem, heterocykloalkylem, spírocyklem, aminem, acylaminem, amidem, ketonem, thioketonem, kyanem nebo jejich kombinacemi.
substituované heteroalkyly substituované. Heteroalkyl alkylem, haloalkylem, heteroaryloxy, acyloxy, arylem, hetroarylem, „Heteroaryl označuje aromatický kruh obsahující atomy uhlíku a 1 až 6 hetroatomy v kruhu. Heteroalkylové kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahují 5 až 9 atomů (uhlíku a hetroatomů), výhodně 5 až 6 atomů v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahují 8 až 17 atomů, výhodně 8 až 12 atomů v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrnují kruhové « · • *····· · · ·· · · ··· · · ··· «· · ··· ··· ·· ···· systémy, kde jeden kruh je heteroaryl a další je aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Upřednostněné bicyklické heteroalkylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy kondenzované k 5-, 6- nebo 7-členným kruhům.
Heteroarylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované halo, kyano, nitro, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, halolakyl, fenyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy nebo jejich kombinacemi. Upřednostněné heteroarylové kruhy zahrnují, ale nejsou limitovány:
• · · • · ·
O
Ο
Furan
Η
Thiofen Pyrol
Ο
Pyrazol λ J
N J Imidazol
Ο
Ν-2
Oxazol .0
U
Isoxazol Nfs/N
Ό
S //
Ν-Ν
Ν°Ν
Isothiazol Thiazol 1,2,5-Thiadiazol 1,2,3-Triazol 1,3,4-Thiadiazol Furazan
N
1,2,3,5-Oxatriazol 1,2,3-Triazin 1,2,4-Triazin
1,2,4,5-Tetrazin Dibenzofuran
Indol • · • · * ·
Isochinolin
Cinnolin
Ftalazin Chinazolin Chinoxalin 1,8-Naftypyridin
Fenazin „Heteroaryloxy označuje kyslíkový radikál obsahující heteroarylový substituent (tj. -O-heteroaryl). Upřednostněné skupiny zahrnuj í například (thiofen)oxy, (oxazol)oxy, pyridyloxy, (thiazol)oxy, heteroaryloxy furanyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy a benzothiazolyloxy skupiny.
„Heterocykloalkyl označuje nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlíkové atomy a 1 až 4 (výhodně 1 až 3) heteroatomy v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Heterocykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, obsahují můstky nebo spirobicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 3 až 9 atomů (uhlíků a hetroatomů), výhodné 5 až 7 atomů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 7 až 17 atomů, • · • · · • · • · · • · « • · · 1 výhodně 7 až 12 atomů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy mohou být kondenzované, spirocyklické nebo obsahující můstkové kruhové systémy.
Upřednostněné bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy kondenzované k 5-, 6- nebo 7-členným kruhům. Heterocykloalkylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty na kruhu. Heterocykloalkyl může být substituován halo, kyano, hydroxy, karboxy, keto, thio, thioketo, amino, acylamino skupinou, amidovou skupinou, acylem, alkylem, heteroalkylem, haloalkylem, fenylem, alkoxy, aryloxy skupinou nebo jejich kombinacemi. Upřednostněné substituenty na heterocykloalkylu zahrnují halo a halolakyl. Upřednostněné heterocykloalkylové kruhy zahrnují, ale nejsou limitovány:
« ·
H H
Δ Δ D° DN
Oxiran Aziridin Oxetan Azetidin
1,3-Dioxolan
2,3-Dihydroisoxazol
1,2-Dithiolan
1,3-Dithiolan
4,5-Dithioisoxazol
Fenoxazin
H < ,NH
4H-Chinolizin .0.
Pyrazolidin 2H-Pyran 3,4-Dihydro-2H-pyran Tetrahydropyran 2H-Chromen
O
Chromon
Chroman
Piperidin Morfolin 4H-1,3-Oxazin 6H-1,3-0xazine
Fenothiazin
5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin 4H-3,1 -benzooxazin
Kumarin Thiomorfolin Uráčil Thymin
NH2
Cytosin
Penem
Thiolan • · « • · · · • · · · · • · · • · ·
2,3-Dihydro-1 H-lsoindol
1,4-Dithian hexahydro-Piridazin
1,2-Benzoisothiazol
Benzylsultan
Jak je zde použito „savčí metalloproteáza odkazuje na proteázu uvedenou ve známost v kapitole Dosavadní stav techniky této přihlášky. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodně aktivní proti „savčí metalloproteáze, zahrnující jakýkoliv kov (výhodně zinek) obsahující enzym vázaný ve zvířatech, výhodně savcích, dále zahrnující zdroje schopné katalyzovat rozklad kolagenu, želatiny nebo proteoglykanu za vhodných přezkoušených podmínek. Vhodné podmínky mohou být nalezeny například v US Patentu 4 743 587, který odkazuje na proces Cawstona a kol., Anal. Biochem (1979) 99:340 až 345; použití syntetického substrátu je popsáno v Biochem. Biophy. Res. Comm., Weingarten, H. a kol., (1984) 139:1184 až 1187. Také v Knight, C. G. a kol, „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases, FEBS Letters, Vol. 296, strany 263 až 266 (1992). Jakákoliv běžná metoda pro analýzu rozpadu těchto strukturálních proteinů může být samozřejmě použita. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou mnohem více aktivní proti metalloproteázovým enzymům (zinek obsahující proteázy), které jsou stejné podle struktury jako například lidský stromelysin nebo fibroblast lidské kůže. Schopnost sloučenin inhibovat metalloproteázovou aktivitu může být samozřejmě testováno kvantitativním rozborem jak je výše « » · • · · · · · uvedeno. Izolované metalloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo surových extraktů, které obsahují široký rozsah enzymů, které mohou být použity k rozpadu tkáně.
„Spirocykl označuje alkylový nebo heteroalkylový diradikálový substituent alkylu nebo heteroalkylu, přičemž diradikálový substituent je geminálně vázán a tvoří kruh, který obsahuje 4 až 8, výhodně 5 nebo 6 členů (uhlíků nebo heteroatomů).
Zatímco alkylové, heteroalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny mohou být substituovány hydroxy, amino a amidovou skupinou jak je výše uvedeno, následující skupiny nejsou zahrnuty do předkládaného vynálezu:
1. Enoly (OH skupina je vázána k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu).
2. Aminoskupiny vázané k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu (kromě vinylových amidů).
3. Více než jedna hydroxy, amino nebo amido skupina vázaná k uhlíku jednoduchou vazbou (kromě případu, kdy jsou dva dusíkové atomy vázány k uhlíku jednoduchou vazbou a všechny tři atomy jsou členy heterocykloalkylového kruhu).
4. Hydroxy, amino nebo amido skupiny vázané k uhlíku, na který je také navázán heteroatom.
5. Hydroxy, amino nebo amido skupiny vázané k uhlíku, na který je vázán halogen.
Termín „Farmaceuticky přijatelná sůl označuje kationickou sůl, tvořenou jakoukoliv kyselinou (například hydroxamovou nebo karboxylovou kyselinou) nebo anionickou sůl tvořenou jakoukoliv bází (například aminem). Mnoho těchto solí je známo odborníkům, jak je popsáno ve Světové Patentové
• « • » · » tt»9 • · · toto · · · · publikaci 87/05297, Johnson a kol., vydané 11.9.1987, která je zahrnuta do literatury. Upřednostněné kationické soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík nebo draslík) , kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník) a organické soli. Upřednostněné anionické soli zahrnují halogenidy (jako jsou chloridové soli), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty apod.
Tyto soli jsou dobře známy odborníkovi, který je schopen připravit mnoho solí sloučenin podle předkládaného vynálezu za předpokladu znalosti oboru. Dále je uznáno, že odborník může upřednostnit jednu sůl před ostatními vzhledem k důvodům rozpustnosti, stability, snadnosti provedení a pod. Stanovení a optimalizace těchto solí je v rámci kompetence odborníkovi zkušenosti.
„Biohydrolyzovatelný amid označuje amid hydroxámové kyseliny (tj . R1 ve vzorci I je -NHOH) obsahující metalloproteázový inhibitor, který nezasahuje do inhibiční aktivity sloučeniny nebo je snadno přeměněn in vivo zvířetem, výhodně savcem, výhodněji lidským objektem za zisku aktivního metalloproteázového inhibitoru. Příklady těchto derivatizovaných aminů jsou alkoxyamidy, ve kterých je hydroxylový uhlík hydroxámové kyseliny obecného chemického vzorce I nahrazen alkylovou skupinou a acyloxyamidy, ve kterých je hydroxylový vodík nahrazen acylovou skupinou (tj. R-C(=O)-).
„Biohydrolyzovatelný hydroxyimid označuje imid hydroxámové kyseliny obsahující metalloproteázový inhibitor, který nezasahuje do inhibiční aktivity sloučeniny nebo je snadno přeměněn in vivo zvířetem, výhodně savcem, výhodněji lidským objektem na aktivní metalloproteázový inhibitor. Příklady těchto imidových derivátů jsou deriváty, které mají • ft · · · ft- ·· ftft* * · · · · · * ···· · r · · · • * r» <* * · · ·· * » ft · · » » < V · • · · ftft· ftftft ftft ftftft· vodík aminoskupiny z hydroxámové kyseliny obecného chemického vzorce I nahrazen acylovou skupinou (tj . , R-C(=O)-).
„Biohydrolyzovatelný ester označuje ester karboxylové kyseliny (tj., R1 je v obecném chemickém vzorci I -OH), obsahující metalloproteázové inhibitory, které nezasahují do metalloproteázové inhibiční aktivity sloučeniny nebo je snadno přeměněn zvířetem za vzniku metalloproteázového inhibitoru. Tyto estery zahrnují nižší estery, nižší acyloxyalkylestery (jako je acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethylester), laktonové estery (jako jsou ftalidyl a thioftalidyl), nižší alkoxyacyloxyalkyl estery (jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl a isopropoxykarbonyloxyethyl ester) , alkoxyalkyl estery, estery cholinu a alkylacylaminoalkyl estery (jako je acetamidomethylester).
„Solvát označuje komplex tvořený kombinací rozpuštěných látek (například metalloproteázového inhibitoru) a rozpouštědla (například voda). J. Honig a kol., The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, strana 65 0 (1953) . Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla použitá podle předkládaného vynálezu zahrnují rozpouštědla, která nezasahují do biologické aktivity metalloproteázového inhibitoru (například voda, ethanol, kyselina octová, N,Ndimethylformamid a ostatní známá rozpouštědla nebo rozpouštědla snadno určená odborníkem).
Termín „optický isomer „diastereoisomer mají jednoznačně uznaný význam Condensed Chemical Dictionary, 11 nebo stereoisomer a (Hawley's Ilustrace derivátů th Ed. ) . ostatních jednotlivých chráněných forem sloučenin předkládaného vynálezu není zamýšleno limitovat.
<« »· · ·· ·« ··
Aplikace na ostatní chránící skupiny, formy solí, atd rámci schopností odborníka.
j sou v
II. Sloučeniny
Předmět předkládaného obecného chemického vzorce I vynálezu zahrnuje sloučeniny
' i
A
I
E ·
X (i) kde R1, R2, n, A, E, X,
Následuje popis obzvláště nejsou uvedeny pro omezení
G a Z mají význam uvedený výše. upřednostněných skupin, které ale rozsahu Patentových nároků.
R1 je vybráno ze skupiny zahrnující -OH a -NHOH, výhodně -OH.
R2 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkylakyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl a heteroarylalkyl, výhodně vodík nebo alkyl, výhodněji vodík.
n je 0 až 4, výhodně Q nebo 1, výhodněji 0.
A je substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy. Výhodně bude A obsahovat 5 až 8 • · · · atomů v kruhu, výhodněji 6 až 8 atomů v kruhu. A je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, perhydroazocin nebo azetidin; výhodněji piperidin, tetrahydropyran nebo tetrahydrothiopyran. Případně mohou A a R2 společně tvořit substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 nebo 3 atomy jsou heteroatomy.
E je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, Ci až C4 alkyl, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C (=O)N(R3)-, -S02- a -C (=S)N(R3) - . V upřednostněných provedeních předkládaného vynálezu je E vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, Ci až C3 alkyl, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=O)N(R3)- a -S02-,
výhodněj i -C (=O)N(R3) je E Ci až C2 alkyl, -C(=0)-, -C(=0)0- nebo
R3 je vybráno > ze skupiny zahrnující vodík, alkyl,
alkenyl, akynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl,
heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; výhodně je R3 vodík nebo nižší alkyl.
X je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(O)R4-, -C(O)OR4-, -C(O)NR4R4- a -S02-. X je výhodně vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl; nejvýhodněji alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl. Případně a výhodně, X a R3 mohou společně tvořit substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 nebo 3 atomy jsou heteroatomy. Pokud X a R3 tvoří kruh, upřednostněné jsou 5 až 6 členné kruhy s 1 nebo 2 heteroatomy.
• · • · · · · · • · · · · · zahrnuj ící haloalkyl, heteroaryl, aryl nebo • · · • · · • · · · • · · · · · • · · a · ·
R4 a R4 je nezávisle vybráno ze skupiny vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl; výhodně alkyl, heteroalkyl, heteroaryl.
G je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R5)-,
-C(R5)=C(R5 )-, -N=C(R5)- a -N=N-; v upřednostněných provedeních je G -S- nebo -C(R5)=C(R5 )-. Každé R5 a R5 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; výhodněji oba představují vodík.
Z je vybráno ze skupiny zahrnující cykloalkyl a heterocykloalkyl; -L-(CR6R6 )aR7, -NR9R9 a
E'-M
Ί V , X^-(CR13R13)c-A'-G'
Upřednostněné Z je -L-(CR6R6 )aR7;
E'-M i// k z^(GRl3Rl3jc-A'-G'
-NR9R9 nebo . Nejvíce upřednostněné Z je
E'-M
Ί V \ Z^(CR13R13')c-A'-G'
Pokud je Z cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, je upřednostněno, aby Z představoval případně substituovaný piperidin nebo piperazin.
Pokud je Z -L- (CR6R6 )aR7, a je 0 až 4, výhodně 0 nebo 1. L je vybráno ze skupiny zahrnující -C^C-, -CH=CH-, -N=N-, 0-, -S- a -SO2-. Upřednostněné L je -CsC-, -CH=CH-, -N=N-, -0nebo -S-, více upřednostněné je -C=C-, -CH=CH- nebo -N=N-. R6 a R6 každé je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, akynyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, • · · · · · • · · ······ · heterocykloalkyl, halogen, halolakyl, hydroxy a alkoxy; výhodně je každá R6 skupina vodík a každá R6 skupina je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R7 je vybráno ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, akynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; výhodně je R7 aryl, heteroaryl, heterocykloaryl nebo cykloalkyl. Avšak, pokud je J “C=C— nebo -CH=CH-, potom R7 může být také vybráno ze skupiny zahrnující -C(=O)NR8R8 kde
i. R8 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, nebo ii. R8 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy.
Pokud Z je -NR9R9', R9 a R9 každé je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C (=0) -Q- (CR10R10 )jbR11; výhodně je každé R9 a R9 vodík, alkyl nebo aryl. Pokud R9 a/nebo R9 je -C(O)-Q(CR10R10 )iRlx, b je 0 až 4; b je výhodně 0 nebo 1. Q je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a -N(R12)-, Q je výhodně kovalentní vazba. R10 a R10 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, hydroxy a alkoxy; výhodně každé R10 je vodík a každé R10 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík nebo nižší alkyl. R11 a R12 (i) každé je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl nebo (ii) spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy; výhodně je R11 alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Případně, R9 a R12, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 2 až 3 atomy jsou heteroatomy.
Případně, R9 a R9 , společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy.
E'-M (CR13R13')c-A'-G'
Pokud je Z ” (odkázáno zde jako obecný chemický vzorec A), E' a M jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -CH- a -N-, upřednostněné Ez je -CH- a M je -CH-. L' je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R14)-,
-C(R14)=C(R14')-, -N=C(R14)- a -N=N-, výhodně -N=C(R14)- nebo —C (R14) =C (R14 )-. R14 a R14 každé je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; výhodně vodík nebo nižší alkyl, c je 0 až 4, výhodně 0 nebo 1. Každé R±J a R13 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy, výhodně je každá R13 skupina vodík a každá R13 skupina je nezávisle vodík nebo nižší alkyl.
Az je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, -0-, -S0d-, -C(=0), -C(=0)N(R15)-, -N(R15)- a -N (R15) C (=0) -, výhodně je Az -0-, -S-, -S02~, C (=0) N (R15) -, -N(R15)- a
-N(R15) C (=0) -, výhodněji je Az -0-. d je 0 až 2. R15 je vybráno ze skupiny zahrnující zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl,
heterocykloalkyl, a haloalkyl; R15 je výhodně nižší alkyl nebo aryl.
G' je -(CR16R16 ) e-R17. e je 0 až 4, výhodně 0 nebo 1. Každé R16 a R16 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; výhodně každé R16 je vodík a každé R16 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R17 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, akynyl, halogen, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, výhodně je R17 nižní alkyl nebo aryl. Případně, R16 a R17, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy. Případně, R13 a R17, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů, z čehož 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 atomy jsou heteroatomy.
III. Příprava sloučenin
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny několika různými procedurami. Výchozí látky, použité pro přípravu sloučenin jsou známé nebo vyrobené známými metodami a nebo jsou komerčně dostupné. Obzvláště upřednostněné syntézy jsou popsány následujícími obecnými reakčními schématy. (Skupiny R použité k ilustraci reakčních schémat nezbytně neodkazují na vlastní R skupiny použité k popisu různých aspektů sloučenin obecného chemického vzorce I. Takže, například R1 v obecném chemickém vzorci I neznamená stejnou skupinu jako R1 skupina zde v reakčním schématu).
Specifické příklady pro označení sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v sekci IV, níže.
Schéma 1
Ve Schématu 1 je keton Sla komerčně dostupný materiál. Reakcí s fosfonátem Slb byl převeden na nenasycený ester Sic ve velmi dobrém výtěžku. Hydrogenolýza tohoto materiálu za standardních podmínek poskytla aminoester Sld. V tomto stadiu byl zaveden substituent R1 sulfonylační reakcí za vzniku intermediátu Sle. Pokud je komplikovanější substituent kroků.
nutné, může být zaveden sekvencí několika reakčních sulfonamidu Sle může být známých v oboru za vzniku
Boc odstraněna chránící skupina za podmínek dobře aminoesteru Slf. Esterová skupina této sloučeniny může být hydrolyzována za standardních podmínek za vzniku aminokyseliny Slg. V tomto stadiu může být na piperazinovém dusíku zaveden substituent R2 za různých podmínek. Reakce reduktivní aminace, acylace, arylace, karbamoylace, sulfonylace a tvorba močoviny v dobrém výtěžku dávají vznik cílovému esteru karboxylové kyseliny Slh. Standardní hydrolýzou esterové funkce Slh byla získána cílová karboxylové kyselina Sli.
Methylester Slh může sloužit jako obvyklý intermediát v syntéze hydroxámové kyseliny Slj. Působení bazického roztoku hydroxylaminu v methanolu na Slh poskytlo odpovídající hydroxámovou kyselinu v jednom kroku. Případně karboxyl'át Sli může být transformován na hydroxámovou kyselinu ve dvou krocích: 1) kápling s O-chráněnou formou hydroxylaminu a 2) odstraněním chránící skupiny. Chránící skupiny dobře známé v oboru (například benzyl, terc-butyl, terc-butyldimethylsilyl) mohou být použity pro tyto transformace.
Schéma 2
Ve Schématu 2, keton S2a je komerčně dostupný materiál. Reakcí s fosfonátem S2b byl přeměněn na nenasycený ester S2c ve velmi dobrém výtěžku. Oxidace heteroatomu X (X=S) může být provedena až do stadia X=SO2. Hydrogenolýza tohoto materiálu za standardních podmínek poskytla aminoester S2d. V tomto stadiu byl sulfonylační reakcí zaveden substituent R1 za vzniku odpovídajícího intermediátu S2e. Pokud je nutné, může být zaveden komplikovanější substituent R1 sekvencí několika reakčních kroků.
Methylester S2e může sloužit jako obvyklý intermediát v syntéze hydroxámové kyseliny S2g. Působení bazického roztoku hydroxylaminu v methanolu na S2e poskytlo odpovídající hydroxámovou kyselinu v jednom kroku. Případně karboxylát S2f může být transformován na hydroxámovou kyselinu ve dvou • · ·· · krocích: 1) kapling s O-chráněnou formou hydroxylaminu a 2) odstraněním chránící skupiny. Chránící skupiny dobře známé v oboru (například benzyl, mohou být použity terc-butyl, pro tyto terc-butyldimethylsilyl) transformace.
• · • · · · * • · · · · · • · · · · • ······ · · • · · · · ·· · · · · ···
Ve Schématu 3 je aminokyselina S3a komerčně dostupný materiál. Standardní podmínky byly použity k převedení S3a na odpovídající methylester S3b. V tomto stadiu byl zaveden substituent R1 sulfonylační reakcí za vzniku intermediátu S3c. Pokud je nutné, může být zaveden komplikovanější substituent R1 sekvencí několika reakčních kroků.
Boc chránící skupina sulfonamidu S3c může být odstraněna za podmínek dobře známých v oboru za vzniku aminoesteru S3d. Esterová skupina této sloučeniny může být hydrolyzována za standardních podmínek za vzniku aminokyseliny S3e. V tomto stadiu může být na piperazinovém dusíku zaveden substituent R2 za různých podmínek. Reakce reduktivní aminace, acylace, arylace, karbamoylace, sulfonylace a tvorba močoviny v dobrém výtěžku dávají vznik cílovému esteru karboxylové kyseliny S3g. Standardní hydrolýzou esterové funkce S3g byla získána cílová karboxylové kyselina S3f.
Methylester S3g může sloužit jako obvyklý intermediát v syntéze hydroxámové kyseliny S3h. Působení bazického roztoku hydroxylaminu v methanolu na Slh poskytlo odpovídající hydroxámovou kyselinu v jednom kroku. Případně karboxylát S3f může být transformován na hydroxámovou kyselinu ve dvou krocích: 1) kapling s O-chráněnou formou hydroxylaminu a 2) odstraněním chránící skupiny. Chránící skupiny dobře známé v oboru (například benzyl, terc-butyl, terc-butyldimethylsilyl) mohou být použity pro tyto transformace.
Tyto reakční stupně mohou být obměněny ke zvýšení výtěžků požadovaného produktu. Odborník je schopen rozeznat vhodné reaktanty, rozpouštědla a teploty, které jsou důležitou součástí každé úspěšné syntézy. Stanovení optických vlastností • · • · · · · · • · · ······ · je rutinní. Odborník může připravit různé sloučeniny za použití návodu ve formě výše uvedených reakčních schémat.
Je připuštěno, že odborník v oblasti organické chemie může snadno provést standardní manipulace s chemickými sloučeninami, bez dalšího dohledu, což znamená, že je v rámci rozsahu a praxe odborníka provést určité chemické procedury. Tyto procedury zahrnují, ale nelimitují, redukci karbonylových sloučenin na odpovídající alkoholy, oxidace hydroxylových skupin apod., acylace, aromatické substituce jak elektrofilní, tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace a saponifikace apod. Příklady těchto přeměn jsou diskutovány ve standardních textech jako je March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) a v
dalších, kterých si je odborník vědom.
Odborník také snadno odhadne, že jisté reakce je
nej lépe provést pokud je jiná potenciálně reaktivní funkční
skupina v molekule maskována nebo chráněna, takže zabrání nežádoucí vedlejší reakci a/nebo zvýší výtěžek reakce. Často odborník upotřebí chránící skupinu ke zdokonalení reakce jako je zvýšení výtěžku nebo zabránění nežádoucích reakcí. Tyto reakce lze nalézt v literatuře a jsou také v rozsahu znalosti odborníka. Příklady mnoha těchto přeměn mohou být nalezeny v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Je samozřejmé, že aminokyseliny použité jako chránící skupiny s reaktivním vedlejším řetězcem jsou výhodně blokovány k zabránění nežádoucí vedlejší reakce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jedno nebo více chirálních center. Jako výsledek reakce může být selektivně připraven jeden optický isomer, zahrnující diastereomer nebo enantiomer, například z chirálního výchozího materiálu, katalyzátoru nebo rozpouštědla a nebo mohou být • · Λ · * * 9 · · ······ · připraveny oba optické isomery, které zahrnují diastereomery a enantiomery v jednom (racemické směsi). Vzhledem k tomu, že sloučeniny předkládaného vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických isomerů, které zahrnují diastereomery a enantiomery nebo stereoisomery mohou být odděleny známými metodami, chromatografií s chirální fází nebo podobně.
Je připuštěno, že jeden optický isomer, který zahrnuje diastereomer, enantiomer nebo stereoisomer, může mít favorizující vlastnosti před druhým. Takže pokud odhalujeme nebo nárokujeme předkládaný vynález a pokud je uvedena racemická směs, je jasně zamýšleno, že oba optické isomery, které zahrnují diastereomery, enantiomery nebo stereoisomery jsou stejně tak odhaleny a nárokovány.
IV. Způsoby použití
Metalloproteázy (MPs) rozkládají extracelulární extracelulární proteiny a nalezené matrix, v lidském oběhu, který zahrnuj e glykoproteiny.
Inhibitory metalloproteáz jsou použitelné při ošetřování chorob způsobených, alespoň částečně, rozkladem těchto proteinů nebo glykoproteinů. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají důležitou roli v zachovávání velikosti, tvaru a stability tkání těla. MPs jsou zahrnuty do přeměny tkáně.
Jako výsledek jejich aktivity byly MPs shledány aktivními v mnoha poruchách, které zahrnují: (1) rozpad tkáně zahrnující oční onemocnění, degenerativní onemocnění jako je artritida, roztroušená skleróza a pod, metastázy nebo pohyb tkání po těle nebo (2) přeměnu tkáně zahrnující srdeční onemocněni, traumata, nezhoubné onemocnění, fibrózní hyperplazie apod.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou zabraňují nebo léčí choroby, nemoci a/nebo nežádoucí stavy, které jsou charakterizovány nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou MPs. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být například použity k inhibici MPs, které:
1. porušují strukturní proteiny (tj. proteiny, které zachovávají stabilitu a strukturu tkáně),
2. vměšují se do inter/intracelulární signalizace, zahrnujíce implikace do regulace imunoregulačních látek v buňkách imunitního systému a/nebo zpracovávání imunoregulačních látek v buňkách imunitního systému a/nebo zánětů, rozkladů tkáně a ostatních chorob. (Mohler K. M. a kol., Nátuře 370 (1994) 218 až 220, Gearing A. J. H. a kol., Nátuře 370 (1994) 555 až 557, McGeehan G. M. a kol., Nátuře 370 (1994)
558 až 561) a
3. usnadňují procesy, ve kterých je nežádoucí efekt ošetřen, například proces dozrávání spermatu, oplodnění vajíčka apod.
Jak je v předkládaném vynálezu použito, „s MP spojená choroba nebo „k MP vztažená nemoc označuje nežádoucí nebo zvýšenou aktivitu v biologickém projevu nemoci nebo choroby, v biologické kaskádě vedoucí k nemoci nebo jako symptom choroby. Toto „vztah k MP obsahuje:
1. Nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitu jako „příčinu onemocnění nebo biologického projevu pokud je aktivita zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, traumatem, biomechanickou příčinou, životním stylem (například obezitou) nebo dalšími důvody;
2. MP je částí pozorovatelného projevu choroby nebo onemocnění. To znamená, že choroba nebo nemoc je měřitelná ve smyslu zvýšené MP aktivity. Z klinického hlediska nežádoucí nebo zvýšená MP aktivita indikuje chorobu, onemocnění, avšak MP nemusí být charakterizací choroby nebo onemocnění, nebo
3. Nežádoucí nebo zvýšená MP aktivita je částí biologické nebo celulární kaskády, která je výsledkem nebo příčinou onemocnění nebo choroby. Z tohoto hlediska inhibice MP aktivity přerušuje kaskádu a tím reguluje onemocnění.
v savčím organismu, „ošetření zahrnuje
Termín „ošetření je zde použit ve významu minimálního podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu ke zmírnění onemocnění spojeného s nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitou výhodně v lidském objektu. Termín zabránění MP zprostředkované nemoci vyskytující se v savcích, obzvláště pokud je savec náchylný k vlastnímu osvojení nemoci, ale nebyl ještě diagnostikován s nemocí, inhibice MP zprostředkované nemoci a/nebo zmírnění nebo zvrácení MP zprostředkované nemoci. Způsob provedení předkládaného vynálezu je nasměrován k zabránění chorobnému stavu spojeného s nežádoucí MP aktivitou a je uvedeno, že termín „zabránění nevyžaduje, aby byla nemoc kompletně vyléčena. (Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Raději, jak je v předkládaném vynálezu použito, odkazuje termín „zabránění na schopnost odborníka identifikovat místo, které je snadno náchylné k MP zprostředkované nemoci, takže distribuce sloučeniny předkládaného vynálezu může být provedena před počátkem nemoci. Termín nenaznačuje, že stádium nemoci je kompletně zastaveno. Například osteoartritida (OA) je nejběžnější revmatologická nemoc s některými radiologicky detekovatelnými společnými změnami u 80 % lidí, na 55 let.
FiFe, R. S., „A Short History of Osteoarthritis,
Osteoarthritis: Diagnostic and Medical/Surgical Management, R.
W. Moskowitz, D. S. Howell, V. M. Goldberg a H. J. Mankin Eds., strany 11 až 14 (1992). Hlavním nebezpečným problémem, který zvyšuje výskyt OA je traumatické poškození kloubu. Chirurgické odstranění menisku po poranění kolene zvyšuje • · riziko rentgenograficky detekovatelné OA a toto riziko stoupá s časem. Roos, H. a kol., „Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twentyone Years, Compared with Matched Controls Arthritis Rheum., Vol 41, strany 687 až 693, Roos H. a kol., „Osteoarthriris of the Knee After Injury ti the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of the Time and Age Osteoarthritis Cartilege., Vol 3, strany 261 až 267 (1995). Tudíž celkový počet pacientů je identifikovatelný a může přijmout dávku sloučeniny podle předkládaného vynálezu před rozvinutím onemocnění. Tudíž může být rozvinutí OA v těchto individuích „zabráněno.
S výhodou není mnoho MP distribuováno rovnoměrně do těla. Potlačení distribuce MPs různými tkáněmi je často jejich specifickou vlastností. Například distribuce metalloproteáz implikovaných do rozpadu tkáně v kloubech není stejná jako distribuce metalloproteáz nalezená v ostatních tkáních. Přes nezbytnost aktivity nebo účinnosti jsou jistá onemocnění, choroby a nežádoucí podmínky výhodně ošetřovány sloučeninami podle předkládaného vynálezu, které působí na specifické MPs, nalezené v napadených tkáních nebo oblastech těla. Například sloučenina, která vykazuje vyšší stupeň afinity a inhibice MP nalezené v kloubech (například chrondocyty) je upřednostněna pro ošetření onemocnění, choroby nebo nežádoucích projevů zde nalezených než ostatní sloučeniny, které jsou méně specifické.
Kromě toho, určité inhibitory jsou více biologicky dostupné určitým tkáním než ostatní. Výběr MP inhibitoru, který je více biologicky dostupný k určité tkáni a který působí na specifický MPs nalezený v tkáni, umožňuje specifické ošetření nemoci, choroby nebo nežádoucích projevů. Například sloučeniny podle předkládaného vynálezu mění svoji schopnost pronikat do centrálního nervového systému. Tudíž sloučeniny
mohou být vybrány k poskytnutí efektu zprostředkovaného skrz MPs, nalezeného konkrétně mimo centrální nervový systém.
Stanovení přesnosti inhibitoru a přednosti MP je v rámci znalostí odborníka. Vhodné kvantitativní podmínky mohou být nalezeny v literatuře. Konkrétní podmínky jsou známé pro stromelysin a kolagenázu. Například US Patent 4 743 587, odkazuje na proceduru Cawston a kol., Anal. Biochem (1979) 99:340 až 345. A také v Knight C. G., a kol., „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Assays of the Matrix Metalloproteases, FEBS Letters, Vol 296, strany 263 až 266 (1992). Použití syntetického substrátu v kvantitativním rozboru je popsáno v Weingarten H., a kol., Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184 až 1187. Jakákoliv standardní metoda pro analýzu rozpadu strukturálního proteinu metalloproteinázou může být samozřejmě také použita. Schopnost sloučenin předkládaného vynálezu inhibovat metalloproteázovou aktivitu může být také testována na vzorcích nalezených v literatuře nebo jejich variacích. Izolované metalloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin předkládaného vynálezu nebo surových extraktů, které obsahují velký rozsah enzymů schopných rozkládat tkáně a mohou být také použity.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro profylaktické nebo akutní ošetření. Jsou do těla podány vhodnou cestou, odborníkovi známou. Je odborníkovi bezprostředně zřejmé, že upřednostněné cesty závisí na stadiu choroby a vybrané dávce. Upřednostněné cesty pro systematické podání zahrnují podání ústy nebo mimostřevně.
Odborník snadno zhodnotí výhody podání MP inhibitoru přímo na místo postižené chorobou, onemocněním nebo nežádoucími stavy. Například by mělo být výhodné podání MP • · • · ··· · · ··· » · · ··· · ·· ·* ···· inhibitorů přímo na místo nemoci, choroby nebo místo s nežádoucími projevy, jako je místo postižené chirurgickým traumatem (například angioplasty), jizvami, záněty (například aktuálně na kůži) nebo pro postižené oči nebo dásně.
Protože přeměna kostí zahrnuje MPs, jsou sloučeniny předkládaného vynálezu použitelné v zabránění řídnutí kostí. Je známo, že s postupem času kosti řídnou, stávají se bolestivými, což může vyústit v další kostní poškození, takže nakonec požadují úplnou náhradu. Náhrada těchto kostí zahrnuje výměnu kloubů (například výměna kyčle, kolena a ramene), dentální protézy, zahrnující umělý chrup, můstky a náhrady zabezpečující horní a/nebo dolní čelist.
MPs jsou také aktivní v přeměně kardiovaskulárního systému (například při selhání srdce). Je předpokládáno, že jeden důvod způsobují angioplasty, které mají delší než očekávané období rychlosti selhání (během času) a že MP aktivita není vhodná nebo je zvýšená v odezvě, tak že tělo dokáže rozeznat poškození v membráně buňky. Tudíž regulace MP aktivity v projevu jako je rozšířená kardiomyopatie, kongestivní poškození srdce, arterioskleróza, plak, ischémie, chronické obstruktivní plicní onemocnění, restenóza angioplastů a aortická aneurysma mohou zvyšovat dlouhodobé úspěšné ošetření nebo mohou být ošetřeny samostatně.
V oblasti péče o kůži jsou MPs implikovány do přeměny nebo pohybu kůže. Jako výsledek regulace MPs dochází k vylepšení ošetření kůže zahrnující, ale nelimitující, odstranění vrásek a kontrolu a zabránění poškození kůže UV zářením. Toto ošetření zahrnuje preventivní ošetření nebo ošetření před zřejmým projevem poškození kůže. Například MP mohou být aplikovány před ozářením minimalizaci pozdějšího poškození. MPs k zabránění nebo jsou začleněny do • · • · · · • · ·
Φ «r » · · · • · · přeměny kůže a chorob spojených s abnormálními tkáněmi, které jsou výsledkem abnormálního cyklu (zahrnující metalloproteázovou aktivitu) jako je epidermální bulóza, lupénka, sklerodermie a atopická dermatitida. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro ošetření důsledků normálního poškození kůže zahrnující jizvy nebo „kontrakce tkáně, například po popálení. MP inhibitory jsou také použitelné v chirurgických procedurách zahrnujících kůži v zabránění jizvení a pro podporu normálního růstu tkání zahrnutého v aplikacích jako je napravení končetin nebo odolnosti vůči chirurgickému zákroku (ať už laserem nebo naříznutím).
zahrnuj ícími je například
MPs nesouměrnou jsou také spojeny s chorobami přeměnu tkáně (kostí), jako otoskleróza a/nebo osteoporóza nebo pro konkrétních orgánů, jako je jaterní cirhóza a fibrotická plicní nemoc. Stejně tak v nemocích jako je roztroušená skleróza, mohou být MPs zahrnuty do nesouměrné přeměny krevní mozkové bariéry a/nebo myelinové pochvy nervních tkání. Regulace MP aktivity může být použita jako strategie pro ošetření, prevenci a kontrolu těchto onemocnění.
MP jsou cyt ome t aga1ovi rus také zahrnuty v infekcích, zahrnující (CMVj, retinis, HIV a výsledný syndrom AIDS.
MPs mohou být také zahrnuty v extra vaskularizaci, při které je potřeba odstranit okolí tkáně tak, aby byly připuštěny nové krevní buňky (angiofibromy a hemangiomy).
Protože MPs způsobují rozpad extracelulární matrice, je zvažováno, že inhibitory těchto enzymů mohou být použity jako původní regulační činidla, například pro zabránění ovulace, pro zabránění proniknutí spermatu do a skrz extracelulárního • · pro okolí vajíčka, pro implantace oplodněného vajíčka a zabránění dozrávání semene.
MPs jsou také zvažovány pro použití v zabránění zastavení předčasného porodu a přenášení.
Protože MPs jsou implikovány v zánětlivé odpovědi a v procesu cytoplazmatické změny, jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také použitelné jako protizánětlivá činidla pro použití v nemocích, které zánět zahrnují, tj. zánětlivé střevní choroby, Crohnovu nemoc, ulcerativní kolitidu, pankreatitidu, divertikulitidu, astma nebo vztažené plicní choroby, revmatickou artritidu, dnu a Reiterův syndrom.
Pokud je příčinou nemoci autoimunita, spouští imunitní odpověď často MP a cytokinetickou aktivitu. Regulace MPs v ošetření takových autoimunitních nemocí je použitelnou ošetřující strategií. MP inhibitory mohou být použity k ošetření onemocnění, zahrnujících lupus erythmatózu, záněty obratlů a autoimunitní keratitidu. Někdy vedlejší efekty autoimunitní terapie vyúsťují ve zhoršení dalších projevů zprostředkovaných MPs. V těchto případech je MP inhibitorní terapie stejně efektivní, například v terapii autoimunitně indukované fibrózy.
Ostatní fibrotická onemocnění, zahrnující plicní onemocnění, bronchitidy, rozedmu plic, cystickou fobrolýzu, akutní syndrom respiračního onemocnění (obzvláště akutní stupeň odezvy) jsou vhodná pro tento typ terapie.
Tam, kde jsou MP implikovány v nežádoucím rozpadu tkáně vnějšími činidly, mohou být ošetřeny inhibitory MP. Například jsou účinné jako antidota, anti-vessikanty v ošetření alergických zánětů, septikémii a šoku. Jsou také použitelné nebo • * • · * · · · · • · · ·· · · jako antiparasétika (například proti malárii) a antiinfektiva. Například jsou použitelné v ošetření nebo prevenci virových onemocnění, zahrnující infekce, které mohou vyústit v opary, rhinovirální infekce, meningitidy, HIV infekce a AIDS.
MP inhibitory jsou také použitelné v ošetření Alzheimerovy nemoci, amyotropní laterální skleróze (ALS), muskulární dystrofii, komplikacích zapříčiněných nebo vytvořených diabetem, obzvláště těch, které zahrnují ztrátu tkáně, koagulaci, Graftovu vs. Hostovu nemoc, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a pravděpodobně také regulaci růstu vlasů.
U některých nemocí, projevů nebo chorob je MP inhibice zvažována jako upřednostněný způsob léčby. Některé choroby, projevy nebo onemocnění zahrnují artritidu (osteoartritidu a revmatickou artritidu), rakovinu (obzvláště prevenci nebo pozastavení růstu nádorů a metastáze) , oční onemocnění (obzvláště rohovkové vředy, nedostatek rohovkové pokrývky, skvrnité degenerace, pterigia) a dásňová onemocnění (obzvláště periodontální onemocnění a záněty dásní).
Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření artritidy (zahrnující osteoartritidu a revmatickou artritidu) jsou sloučeniny, které jsou selektivní pro matrici metalloproteáz a pro disintegrinové metalloproteázy.
Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření rakoviny (obzvláště pro prevenci nebo pozastavení růstu nádorů metastáze), jsou sloučeniny, které upřednostněné inhibují gelatinázu nebo kolagenázu typu IV.
Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření očních onemocnění (obzvláště rohovkových vředů, nedostatku rohovkové pokrývky, skvrnité degenerace, pterigia) jsou sloučeniny, které široce inhibují metalloproteázy. Upřednostněné sloučeniny jsou podány místně, výhodněji po kapkách nebo jako gel.
Sloučeniny upřednostněné, ale nelimitované, pro ošetření onemocnění dásní (obzvláště periodontálních onemocnění a zánětů dásní), jsou sloučeniny, které upřednostněné inhibují kolagenázy.
V. Směsi
Směsi podle předkládaného vynálezu obsahují:
(a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.
Jak je výše uvedeno, je mnoho nemocí zprostředkováno nadbytkem nebo nežádoucí metalloproteázovou aktivitou. Tyto nemoci zahrnují nádorové metastázy, osteoartritidu, revmatickou artritidu, kožní záněty, vředy, obzvláště na rohovce, reakce na infekce, periodontitidu apod. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v terapii stavů s projevy, které zahrnují tuto nežádoucí aktivitu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou provedeny ve formě farmaceutických směsí pro použití v ošetření nebo prevenci těchto projevů. Jsou použity standardní farmaceutické techniky,. jako jsou techniky uvedené v Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.
• · • ··«··· · · · * · · < · A · * * * *
-,« A ··* ·*» ♦* «·*· „Bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného chemického vzorce I je množství, které je účinné k inhibici metalloproteáz na straně jejich aktivity, ve zvířeti, výhodně v savci, výhodněji v lidském objektu bez nebezpečí vedlejších účinků (jako jsou toxicita, dráždivost nebo alergická reakce) s rozumným poměrem prospěch/riziko, pokud je použito množství podle předkládaného vynálezu. Konkrétní „bezpečné a účinné množství může být zřejmě obměněno na základě jednotlivých faktorů a vlastních projevů, které jsou ošetřovány, fyzikálních vlastností pacienta, délky ošetření, charakteru současné léčby (pokud nějaká je). Mohou být použity specifické formy dávkování, zahrnující nosič, rozpustnost sloučeniny obecného chemického vzorce I a režim požadovaného dávkování směsi.
Ve spojení s vlastní sloučeninou, obsahuje směs podle předkládaného vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič jak je zde použit, znamená jedno nebo více pevných nebo kapalných ředidel nebo zahušťovacích činidel, které jsou vhodné pro podání zvířeti, výhodně savci, výhodněji člověku. Termín „slučitelný, jak je zde použito, znamená složky směsi, které jsou schopné být smíšeny s vlastní sloučeninou a budou vzájemně v množství, ve kterém interakce v podstatě neredukuji farmaceutickou účinnost směsi za použití v běžných situacích. Farmaceuticky přijatelný nosič musí být samozřejmě dostatečně vysoce čistý a dostatečně nízce toxický pro podání zvířeti, výhodně savci, výhodněji lidskému objektu, který je ošetřován.
Některé příklady sloučenin, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo jeho složka jsou cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, celulóza a její deriváty, jako je sodná karboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a • · » w 4 « * ® * • »€··«* · * ·· * * • 4 « * ' * * ·« · «44 »·· ·· ···· methylcelulóza, prášková klovatina, slad, želatina, mastek, pevné lubrikanty, jako jsou kyselina stearová a stearan hořečnatý, sulfát vápenatý, rostlinné oleje, jako je olej z podzemnice olejné, olej z bavlníku, sezamový olej, olivový olej, pšeničný olej a olej z rostliny Theobroma, polyoly jako jsou propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol, a polyethylenglykol, kyselina algová, emulganty, jako jsou Tweens®, zvlhčující činidla jako je lauryl-sulfát sodný, barvící činidla, chuťové přísady, činidla pro tvorbu tablet, stabilizéry, antioxydanty, konzervační činidla, voda bez obsahu pyrogenu, isotonické solné roztoky a fosfátové tlumící roztoky.
Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče použitého ve spojení s vlastní sloučeninou je stanoveno na základě cesty podání sloučeniny.
Vlastní sloučenina může být vstříknuta, pak je upřednostněný přijatelný farmaceuticky nosič sterilní, fyziologicky slaný, s krví kompatibilní suspendovací činidlo, jehož pH je upraveno na 7,4.
Především farmaceuticky přijatelné nosiče pro systémové podání zahrnují cukry, škroby, celulózu a její deriváty, slad, želatinu, mastek, sulfát vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu algovou, fosfátové tlumící roztoky, emulganty, izotonický šalin a vodu obsahující
Upřednostněné nosiče pro mimostřevní podání propylenglykol, ethyl-oleát, pyrrolidon, ethanol a olej. Výhodně obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič ve směsi pro mimostřevní podání alespoň 90 % hmotnostních celkové směsi.
pyrogen. zahrnuj i sezamový
Směsi podle předkládaného vynálezu jsou výhodně poskytovány ve formě jednotné dávky. Jak je zde použito „ forma jednotné dávky je směs podle předkládaného vynálezu zahrnující množství sloučeniny obecného chemického vzorce I, které je vhodné pro podání zvířeti, výhodně savci, výhodněji lidskému objektu, v jednotné dávce podle správné medicinální praxe. Tyto směsi výhodně obsahují 5 až 1000 mg, výhodně 10 až 500 mg, výhodněji 10 až 300 mg, sloučeniny obecného chemického vzorce I.
Směsi podle předkládaného vynálezu mohou mít různá provedení, vhodná například pro orální, rektální, místní, nosní nebo mimostřevní podání. V závislosti na požadované cestě podání mohou být použity různé dobře známé farmaceuticky přijatelné nosiče. Tyto nosiče zahrnují pevná nebo kapalná plniva, ředidla, zvlhčovadla, povrchově aktivní činidla a zapouzdřovací činidla. Mohou být zahrnuty případné farmaceuticky aktivní materiály, které v podstatě nezasahují do inhibiční aktivity sloučeniny obecného chemického vzorce I. Množství nosiče použitého ve spojení se sloučeninou obecného chemického vzorce I je dostatečné k poskytnutí praktického množství materiálu pro podání na jednu dávku sloučeniny obecného chemického vzorce I. Techniky a směsi pro tvoření forem dávek podle způsobů předkládaného vynálezu jsou popsány v následujících referencích, které jsou v předkládaném vynálezu zahrnuty do literatury: Modern Pharmaceutics, Chapter 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, editors, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).
Různé orální formy dávek mohou být použity. Zahrnují pevné formy jako jsou tablety, kapsle, granule a práškovité směsi. Tyto orální formy zahrnují bezpečné a účinné množství, obvykle alespoň 5 %, výhodně alespoň 25 až 50 % sloučeniny
obecného chemického vzorce I. Tablety mohou být stlačeny, rozetřeny, potaženy cukrem, filmem nebo mnohonásobně stlačeny, zahrnující pojivá, lubrikanty, ředidla, desintegrační činidla, barvící činidla, chuťové přísady, proud indukující činidla a tavící činidla.. Kapalné orální formy dávek zahrnují vodné
roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze
rekonstituované z šumivých granulí, šumící přípravky
rekonstituované z šumivých granulí, obsahuj ící vhodná
rozpouštědla, konzervační látky, emulgační činidla,
suspendovací činidla, ředidla, sladidla, tavící činidla, barvící činidla a chuťové přísady.
Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro jednotné formy dávek pro perorální podání jsou dobře známé v oboru. Tablety obvykle obsahují obvyklé farmaceuticky kompatibilní adjuvanty jako jsou inertní ředidla, jako jsou karbonát vápenatý, karbonát sodný, mannitol, laktóza a celulóza, pojivá jako je škrob, želatina nebo sacharóza, disintegranty jako je škrob, algová kyselina a croscarmelóza, lubrikanty jako je stearát hořečnatý, stearová kyselina a mastek. Glidant, jako je oxid křemičitý může být použit k vylepšení proudové charakteristiky práškové směsi. Barvící činidla, jako jsou FD&C barviva, mohou být přidány pro vylepšení vzhledu. Sladidla a chuťové přísady jako je aspartan, sacharin, mentol, peprmint a ovocné příchutě jsou použitelnými adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle obvykle obsahují jeden nebo více ředidel diskutovaných výše. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních požadavcích jako je chuť, cena a stabilita, které nejsou kritickými pro účely předkládaného vynálezu a mohou být provedeny odborníkem.
Perorální směsi také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze apod. Farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro přípravek obsahující tyto směsi jsou velmi dobře známé v oboru. Obvyklé složky jsou sirupy, elixíry, emulze a suspenze zahrnující ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pro suspenze jsou typickými suspendovacími činidly methyl-celulóza, karboxymethyl-celulóza sodná, Avicel RC-951, tragant a alginát sodný, obvyklá zvlhčovači činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80 a obvyklá konzervační činidla zahrnují methyl-paraben a benzoát sodný. Perorální kapalné směsi mohou také obsahovat jednu nebo více složek jako jsou sladidla, chuťové přísady a barviva diskutovaná výše.
Tyto směsi mohou být potaženy obvyklými metodami, obvykle s pH nebo časově závislými povlaky, takže vlastní sloučenina je uvolněna v gastrointestinálním traktu v blízkosti požadované místní aplikace nebo v různých časech ke zvýšení požadovaného účinku. Tyto formy dávky obvykle obsahují, ale nejsou limitovány, jednu nebo více acetátftalátcelulózu, polivinylacetát-ftaláty, hydroxypropylmethylftalátcelulózy, ethyl-celulózy, Eudragit povlaky, pěny a přírodní pryskyřice.
Směsi podle předkládaného vynálezu mohou obvykle obsahovat další léčivá aktiva.
Ostatní směsi použitelné pro dosažení systematického dodání vlastní sloučeniny zahrnují podjazykové, ústní a nosní dávkové formy. Tyto směsi obvykle obsahují jednu nebo více rozpustných plnících látek jako jsou sacharóza, sorbitol a mannitol a pojivá jako jsou acacia, mikrokrystalická celulóza, karboxymethyl-celulóza a hydroxymethylpropyl-celulóza. Glidanty, lubrikanty, sladidla, barviva, antioxydanty a chuťová činidla výše uvedená mohou být také zahrnuta do směsí podle předkládaného vynálezu.
• · · · ·
Směsi podle předkládaného vynálezu mohou být také podány místně na objekt, například přímým navrštvením nebo rozprostřením směsi na epidermální nebo epitelovou tkáň objektu nebo transdermálně jako náplast. Tyto směsi zahrnují například lotion, krémy, roztoky, gely a pevné látky. Tyto místní směsi obvykle obsahují účinné a bezpečné množství, obvykle alespoň 0,1 %, výhodně 1 až 5 % hmotnostních sloučeniny obecného chemického vzorce I. Vhodné nosiče pro místní podání výhodně zůstávají na místě na kůži jako kontinuální filmy a odolávají odstranění perspirací ponořením do vody. Obvykle je nosič organické povahy schopen dispergovat nebo rozpustit sloučeninu obecného chemického vzorce I. Nosič může zahrnovat farmaceuticky přijatelné změkčovadla, amulganty, zahušťovací činidla, rozpouštědla apod.
nebo a je
VI. Způsoby podání použito „choroba metalloproteázovou
Předkládaný vynález také poskytuje způsoby ošetřování nebo prevence chorob spojených s přebytkem nebo nežádoucí metalloproteázovou aktivitou v lidském nebo jiném zvířecím objektu, podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny obecného chemického vzorce I, danému subjektu. Jak je zde spojená s přebytkem nebo nežádoucí aktivitou je jakákoliv choroba charakterizovaná rozpadem matrice proteinu. Způsoby podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v ošetření a prevenci chorob výše popsaných.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány místně nebo systematicky. Systematická aplikace zahrnuje jakoukoliv metodu zavedení sloučeniny obecného chemického vzorce I do tkáně lidského těla, například • · • · 9 9·· ni trokloubně intratekálně, intravenózně, (obzvláště při ošetření revmatické artritidy), epidurálně, intramuskulárně, transdermálně, intraperitoneálně, subkulatárně, pod jazyk, rektálně a podáním ústy. Sloučeniny obecného chemického vzorce I předkládaného vynálezu jsou výhodně podány orálně.
Specifická dávka inhibitoru je podána, stejně tak jako doba ošetření je dána a zda je ošetření nebo podání místní nebo systematické, je nedůležité. Režim dávky a ošetření bude také záviset na faktorech jak je sloučenina obecného chemického vzorce I použita, na indikaci ošetření, schopnosti sloučeniny obecného chemického vzorce I dosáhnout minimální inhibiční koncentrace na straně metalloproteázy, která je inhibována, na personálních atributech subjektu (jako je váha), dodržení režimu léčby, přítomnost a množství vedlejších efektů léčby.
Obvykle je podáno dospělé osobě (vážící průměrně 70 kg) , 5 až 3000 mg, výhodně 5 až 1000 mg, výhodněji 10 až 100 mg, sloučeniny obecného chemického vzorce I během jednoho dne systematicky. Tyto rozsahy dávek jsou uvedeny pouze jako příklad a denní podání může být upraveno v závislosti na faktorech výše uvedených.
Upřednostněná cesta podání při léčbě revmatické artritidy je orální, mimostřevní nebo podání intra-artikulární injekcí. Je známo v oboru, že všechny provedení pro mimostřevní podání musí být sterilní. Pro savce, obzvláště pro lidské bytosti (s průměrnou váhou 70 kg) jsou upřednostněny individuální dávky 10 až 1000 mg.
Upřednostněný způsob systematického podání je orální. Individuální dávky jsou upřednostněny mezi 10 až 1000 mg a výhodně mezi 10 až 300 mg.
• · • · • · · · ·
Místní podání může být použito k doručení sloučeniny obecného chemického vzorce I k lokálnímu působení na subjekt. Množství sloučeniny obecného chemického vzorce I, které má být místně podáno závisí na faktorech jako je senzitivita, typ tkáně a místo na tkáni, které má být ošetřeno, směs a nosič (pokud nějaký je) , konkrétní sloučenina obecného chemického vzorce I, která má být podána, stejně tak jako konkrétní nemoc, která má být léčena a rozsah, ke kterému jsou systémové (rozlišené od místních) efekty požadovány.
Inhibitory podle předkládaného vynálezu mohou být zaměřeny na specifická místa, kde jsou metalloproteázy kumulovány za použití cílových ligandů. Například zaměření inhibitorů na metalloproteázy obsažené v nádoru. Inhibitor je konjugován k protilátce nebo její části, která je imunoreaktivní s nádorem, jak je obecně souzeno z přípravy imunotoxinů. Cílový ligand může být také ligand vhodný pro receptor, který je přítomen v nádoru. Jakýkoliv cílový ligand, který specificky reaguje se značkovací látkou pro zamýšlenou tkáň, může být použit. Způsoby pro spojení sloučeniny podle předkládaného vynálezu k cílovému ligandu jsou velmi dobře známy a jsou podobné způsobům vypsaným níže pro spojení s nosičem. Konjugáty jsou uvedeny do formy a podány, jak je popsáno výše.
Pro místní příznaky je upřednostněno místní podání. Například k ošetření vředovité rohovky může být poskytnuta přímá aplikace na postižené oko ve formě očních kapek nebo aerosolu. Pro ošetření rohovky mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě gelů, kapek nebo mastí nebo mohou být inkorporovány do kolagenu nebo jako hydrofilní polymerní štít. Materiály mohou být zasazeny jako kontaktní čočky nebo jako zásobníky či konjunktivní prostředky. Pro ošetření zánětů na kůži, mohou být sloučeniny aplikovány místně nebo lokálně, ve formě gelu, pasty, masti nebo balzámu. Pro ošetření ústních onemocnění, mohou být sloučeniny aplikovány ve formě gelu, pasty, ústní vody nebo implantátu. Způsob ošetření by měl odrážet podstatu příznaků a měla by být
vybrána v oboru vhodná cesta vhodného provedení, které j sou známy
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také
podány jednotlivě nebo ve formě směsí a směsi mohou dále
obsahovat další přídavná farmaceutika nebo expicienty, vhodné pro projevené příznaky onemocnění.
Některé sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také inhibovat bakteriální metalloproteázy. Některé bakteriální metalloproteázy mohou být méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco podstatné rozdíly jsou nalezeny mezi diastereomery, v jejich schopnosti inaktivovat savčí metalloproteázu. Toto schéma aktivity může být použito k rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
Příklady provedení vynálezu
Následující zkratky jsou použity v předkládaném vynálezu:
MeOH: methanol EtOAc: ethyl-acetát Ph: fenyl
DMF: N,N-dimethylformamid DME: dimethoxyethan Et3N: triethylamin Et2O: diethylether
I · · » • · · · · • · «« <
boc: t-butylaxykarbonyl acac: acetyl-acetát dil.: zředěný conc.: koncentrovaný DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid wrt.: s ohledem na HOBT: 1-hydroxybenzotriazol
Skupiny R použité pro ilustraci příkladů sloučenin nejsou korelovány se skupinami R použitými k popisu různých skupin v obecném chemickém vzorci I. Například R1 použité v obecném chemickém vzorci I v Podstatě vynálezu a Sekci II Detailního popisu vynálezu nepředstavují stejné skupiny jako R1 v Sekci Příklady provedení vynálezu.
Příklad 1 až 54
Následující schéma ukazuje struktury sloučenin vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 1 až 54.
• ·
Příklad E X R1
1 -C(=O)O- -CMe3 -C6H4-4-OMe
2 kovalentní vazba H -C6H4-4-OMe
3 -C(=O)O- -CMe3 -OPh
4 kovalentní vazba H -OPh
5 -ch2- -CH2CHMe2 -C6H4-4-OMe
6 -ch2- -cyklo-Hex -C6H4-4-OMe
7 -ch2- -CH2OBn -C6H4-4-OMe
8 -ch2- -Ph -C6H4-4-OMe
8 -ch2- -CH2Ph -C6H4-4-OMe
9 -ch2- -2-pyridyl -CeHH-OMe
10 -ch2- -3-pyridyl -CeHH-OMe
11 -ch2- -4-pyridyl -CeHH-OMe
12 -ch2- -C6H4-4-OMe -C6H4-4-OMe
13 -ch2- -C6H4-4-F -C6H4-4-OMe
14 -ch2- -C6H4-4-NO2 -C6H4-4-OMe
15 -ch2- -C6H4-4-Me -C6H4-4-OMe
16 -ch2- -2-furfuryl -C6H4-4-OMe
17 -ch2- -2-thienyl -C6H4-4-OMe
18 -ch2- -2-thiazolyl -C6H4-4-OMe
19 -ch2- 1 -CeHH-OMe
20 -ch2- νλ\ V? H -C6H4-4-OMe
21 -ch2- , H <\\ // / N -C6H4-4-OMe
22 -C(=O)- -CHMe2 -C6H4-4-OMe
23 -C(=O)- -CH2CHMe2 -C6H4-4-OMe
• ·
24 -C(=O)- -Ph -C6H4-4-OMe
25 -C(=O)- -CH2Ph -C6H4-4-OMe
26 -C(=O)- -CH2CH2Ph -C6H4-4-OMe
27 -C(=O)- -CH2OPh -C6H4-4-OMe
28 -C(=O)- -3-pyridyl -C6H4-4-OMe
29 -C(=O)- 1 -C6H4-4-OMe
30 -C(=O)- -C6H4-4-OMe
31 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -C6H4-4-OMe
32 -C(=O)O- -Et -C6H4-4-OMe
33 -C(=O)O- -CHMe2 -C6H4-4-OMe
34 -C(=O)O- -Ph -C6H4-4-OMe
35 -C(=O)O- -CH2Ph -C6H4-4-OMe
36 -C(=O)O- -Me -C6H4-4-OMe
37 -C(=O)O- -Et -C6H4-4-OMe
38 -C(=O)O- -C6H4-4-OMe
39 -C(=O)O- -CH2CH2NMe2 -C6H4-4-OMe
40 -C(=O)O- -CMe3 -OPh
41 -C(=O)O- -CMe3 -0-zz-Bu
42 -C(=O)O- -CMe3 -NHCO-C6H4-4-OMe
43 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -NHCO-C6H4-4-OMe
44 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -C6H4-4-Br
45 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -OPh
46 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -O-n-Bu
47 -C(=O)- -C=C-CňH4-4-OMe
48 -C(=O)- -^i/ \) -C6H4-4-OMe
49 -C(=O)- -NMe2 -CeKH-OMe
• · · · · ·
50 -C(=O)- 40 -C6H4-4-Br
51 -C(=O)- -OPh
52 -so2- -Me -C6H4-4-OMe
53 -so2- -CH2Ph -CóHH-OMe
54 -so2- -Ph -C6H4-4-OMe
Příklad 1:
Terc-butylester kyseliny 4-[karboxy-(4'-methoxybifenyl-4sulfonyl amino ) me thyl ]piperidin-l -karboxyl ové
a. Terc-butylester kyseliny 4-[(benzyloxykarbonylamino) methoxykarbonylmethylen]piperidin-l-karboxylové
K roztoku 4-Boc-piperidonu (30 g) a N- (benzyloxykarbonyl)fosfoglycin trimethylesteru (50 g) v dichlormethanu (100 ml) ochlazenému na 0 °C byl po kapkách přidán diazabicykloundekan (32,16 g). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 5 dní. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku a směs byla rozpuštěna v EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou, solankou a sušeny (MgSO4) . Surový produkt získaný po odpaření byl přečištěn kolonovou chromatografií za použití směsi 3/2 hexan/EtOAc. Byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
b. Terc-butylester kyseliny 4-(aminomethoxykarbony1 methyl)piperidin-1-karboxylové
Terc-butylester kyseliny 4-[(benzyloxykarbonylamino) methoxykarbonylmethylen]piperidin-l-karboxylové (49,1 g) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a k němu bylo přidáno 10% palladium na aktivovaném uhlí (2,36 g) . Reakční nádoba byla proplachována vodíkem a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 12 h. Reakční směs byla poté filtrována skrz Celit a • · rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu, který byl v následující reakci použit bez přečištění.
c. Terc-butylester kyseliny 4-[(4'-methoxybifenyl-4-sulfony1 amino) methoxykarbonylmethyl ] piperidin-1 -karboxylové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(amino methoxykarbonylmethyl)piperidin-l-karboxylové (5,42 g) v dichlormethanu (80 ml) byl přidán triethylamin (3,05 g) a 4'-methoxybifenyl-4-sulfonylchlorid (6,19 g) . Reakční směs byla míchána za přes noc při teplotě místnosti, byla promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem bikarbonátu sodného, solankou a sušena (Na2SO4) . Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn chromatografií za použití směsi 3/2 hexan/EtOAc. Byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
d. Terc-butylester kyseliny 4-[karboxy-(4z-methoxybifenyl-4sul f ony lamino) met hyl ] piper idin-1 - karboxy love
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4—[(4— methoxybifenyl-4-sulfonylamino)methoxykarbonylmethyl]piperidin-1-karboxylové (13,61 g) v tetrahydrofuranu (180 ml) byl přidán 50% hydroxid sodný (10 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 48 h. Reakční směs byla poté zakoncentrována za sníženého tlaku, zředěna EtOAc a promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, solankou a poté sušena (Na2SO4) . Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn krystalizaci ze směsi methanol/voda.
Příklad 2:
(4 '-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidin-4-yl-octová kyselina
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-[karboxy-(4'methoxybi f enyl-4-sulfonylamino)methyl]piperidin-1-karboxylově • · : :··;· · : : · : .
· ··· ··· ·· (Příklad 1, 200 mg) v dichlormethanu (5 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (140 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozmělněno etherem. Pevná látka byla filtrována a surový produkt byl přečištěn krystalizaci z ethylacetátu. Byla získána požadovaná sloučenina jako pevná látka.
Příklad 3:
Terč -Jbu tyl es t er kyseliny 4 - [karboxy- ( 4 -fenoxybenzen su lfonyl amino ) me thyl ] piperi din-1 -karboxyl ové
Titulní kyselina byla připravena procedurou popsanou v Příkladu 1 za použití fenoxybenzensulfonylchloridu v kroku lc.
Příklad 4:
(4-Fenoxybenzensulfonylamino)piperidin-4-yl-octová kyselina
Titulní kyselina byla připravena z Příkladu 3 podle procedury popsané pro Příklad 2.
Příklad 5:
(4 '-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino) [1-( 3-methylbutyl) piperidin-4-yl]octová kyselina
K míchanému roztoku (4 '-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)piperidin-4-yl-octové kyseliny (Příklad 2, 80 mg) a pyridinu (20 μΐ) v ethanolu (1 ml) byl přidán isovaleraldehyd (26 mg) a BH3.pyridin komplex (8 M, 37,5 μΐ) a reakční směs byla míchána 4 hodiny. Sraženina byla rozpuštěna v HCI (1 M, 1 ml) a během míchání po dobu několika minut opět vypadla.
Sraženina byla filtrována, rozpuštěna v methanolu a přečištěna na reverzní fázi HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 6 až 21
Příklady 6 až 21 byly připraveny podle Příkladu 2 za použití odpovídajících aldehydů v reduktivně aminačním kroku popsaném v Příkladu 5.
Příklad 22:
(1-Isobutyrylpiperidin-l-yl) (4 ' -methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)octová kyselina
K míchanému roztoku (4'-methoxybifenyl-4sulfonylamino)piperidin-4-yl-octové kyseliny (Příklad 2, 350 mg) ve směsi dioxanrvoda 1:1 (2 ml), ochlazené na 0 °C, byl přidán triethylamin (400 μΐ) a 2-methylpropionylchlorid (136 μΐ) . Reakční směs byla poté míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna ethylacetátem a promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem bikarbonátu sodného,, solankou a sušena (Na2SO4) . Surový produkt byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění na reverzní fázi HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 23 až 30
Příklad 23 až 30 byly připraveny z Příkladu 2 za použití odpovídajících chloridů kyselin v acylačním kroku popsaném v Příkladu 22.
• · · · · ·
Příklad 31s
2-Methoxyethylester kyseliny 4- [karboxy- (4 '-methoxybi fenyl-4sul fonyl amino) me thyl ]piperi din-1 -karboxyl ové
Způsob A
K míchanému roztoku (4'-methoxybifenyl-4sulfonylamino)piperidin-4-yl-octové kyseliny (Příklad 2, 199,5 mg) v dioxanu (1 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán 1 M hydroxid sodný (1 ml) a methoxyethylchloroformát (138,5 mg). Reakční směs byla míchána 4 hodiny, poté byla zředěna ethylacetátem a promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a sušena (Na2SO4) . Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn na reverzní fázi HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
Způsob B
a. Methylester kyseliny (4'-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)piperidin-4-yl-octové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-[(4Zmethoxybi f enyl-4-sulfonylamino)methoxykarbomylmethy1]piperidin-l-karboxylové (Příklad lc, 2,238 g) v dichlormethanu (20 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (20 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h. Rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku a surový produkt, který během stání zatuhnul, byl použit v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
b. 2-Methoxyethylester kyseliny 4-[karboxy-(4'-methoxybifenyl4-sulfonylamino)methyl]piperidin-1-karboxylové
K roztoku methylesteru kyseliny (4'-methoxybifenyl4sulfonylamino)piperidin-4-yl-octové (49,4 mg) v dichlormethanu (4 ml) byl přidán triethylamin (51 μΐ) a methoxyethylchloroformát (15,3 μΐ) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za ·· ·♦ • · · · • · · · · · · • · · ·· · sníženého tlaku a polopevný materiál byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml) , ke kterému byl přidán 50% hydroxid sodný (150 ml). Reakční směs byla míchána 12 h, zakoncentrována za sníženého tlaku, zředěna ethylacetátem a promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, solankou a poté sušena (Na2SC>4) . Surový produkt jako bílá pevná látka byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění na reverzní fázi HPLC.
Příklad 32 až 39
Příklady 32 až 39 byly připraveny z Příkladu 2 za použití odpovídajících chloroformátů v acylačním kroku podle procedury v Příkladu 30.
Příklad 40 a 41
Příklady 40 a 41 byly připraveny podle Příkladu lb za použití odpovídajících sulfonylchloridů v kroku pro tvorbu sulfonamidu (krok lc) podle procedury popsané v Příkladu 1.
Příklad 42:
Terc-butylester kyseliny 4- {karboxy- [4-(4-metboxybenzoylamino) benzensulfony 1 amino ]me thyl Jpiperi din-1 -karboxyl ové
a. Terc-butylester kyseliny 4-[methoxykarbonyl-(4-nitrobenzen sulfonylamíno)methyl]piperidin-1-karboxylové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(amino methoxykarbonylmethyl)piperidin-1-karboxylové (Příklad 1, 2,28 g) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán triethylamin (1,26 g) a 4-nitrofenylsulfonylchlorid (2,0 g) . Reakční směs
• · · • » · · i · · · · · · • · · ·· · · byla míchána přes noc při teplotě místnosti, poté byla promyta 1 M chlorovodíkovou kyselinou, vodou, 5% vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a poté sušen (Na2SO4) . Surový produkt získaný odpařením rozpouštědla byl použit v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
b. Terc-butylester kyseliny 4-[(4-aminobenzensulfonylamino) methoxykarbonylmethyl]piperidin-l-karboxylové
Terc-butylester kyseliny 4-[methoxykarbonyl-(4-nitro benzensulfonylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové (686 mg) byl rozpuštěn ve směsi 7:3 ethanol:ethylacetát (40 ml) a k roztoku bylo přidáno 10% palladium na aktivovaném uhlí (100 mg) . Reakční nádoba byla promyta vodíkem a byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla poté filtrována skrz Celit a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu jako bezbarvé pevné látky.
c. Terc-butylester kyseliny 4-{[4-(4-methoxybenzoylamino)benzen sulfonylamino]methoxykarbonylmethyl}piperidin-l-karboxylové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-[(4-amino benzensulfonylamino)methoxykarbonylmethyl]piperidin-l-karboxylové (600 mg) v dichlormethanu (6 ml) byl přidán triethylamin (0,4 ml) a 4-methoxybenzoylchlorid (0,36 g) . Reakční směs byla míchána před noc při teplotě místnosti, promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a poté sušena (Na2SO4) . Surový produkt jako bezbarvá pevná látka byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění kolonovou chromatografii za použití směsi 3/2 hexan/EtOAc.
d. Terc-butylester kyseliny 4-{karboxy-[4-(4-methoxy benzoylamino)benzensulfonylamino] methylJpiperidin-1-karboxylové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4—{[4—(4— methoxybenzoylamino)benzensulfonylamino]methoxykarbonylmethyl} piperidin-l-karboxylové (210 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 50% hydroxid sodný (5 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h. Reakční směs byla neutralizována HC1, zakoncentrována za sníženého tlaku a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organické fáze byly promyty solankou a sušeny bezvodým síranem sodným. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn na reverzní fázi HPLC za vzniku požadovaného produktu jako bezbarvé pevné látky.
Příklad 43:
2-Methoxyethylester kyseliny 4-{karboxy- [4- (4-methoxybenzoyl amino ) benzensu 1 fonyl amino] me tbyl Jpiperi din-1 -karboxyl ové
Příklad 43 byl připraven z Příkladu 42c podle procedury popsané pro Příklad 31 (Způsob B).
Příklad 44 až 46
Příklady 44 až 46 byly připraveny za použití odpovídajících sulfonylchloridů v sulfonylačním kroku podle procedury popsané v Příkladu 31 (Způsob B).
Příklad 47:
[4-(4-Methoxyfenyletbynyl)benzensulfonylamino] [1-(morfolin-4karbonyl)piperidin-4-yljoctové kyselina
a. Methylester kyseliny benzyloxykarbonylamino[1-(morfolin-4karbonyl)piperidin-4-yliden]octové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(benzyloxy karbonylamino(methoxykarbonyl)methylen)piperidin-1-karboxylové (Příklad la, 284 mg) v dichlormethanu (3 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (1,5 ml) a reakční směs byla míchána • · ·
I · · k · · · k · · · · · · při teplotě místnosti 4 h. Rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (4 ml). K tomuto roztoku byl přidán triethylamin (143 mg) a 4-morfolinkarbonylchlorid (141 mg) a reakční směs byla míchána 5 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, zředěna ethylacetátem a promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, solankou a sušena (Na2SO4) . Surový produkt byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění flash chromatografií za použití směsi (EtOAc: CH2C12 3:2). Byl získán požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka, b. Methylester kyseliny amino[1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin4-yl]octové
K roztoku methylesteru kyseliny benzyloxykarbonylamino[1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4yliden] octové (260 mg) v methanoiu (10 ml) bylo přidáno 10% palladium na aktivovaném uhlí (20 mg) . Reakční nádoba byla propláchnuta vodíkem a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 12 h. Reakční směs byla poté filtrována skrz Celit, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu použitého v následující reakci bez přečištění.
v dichlormethanu (140 μΐ) (5 a
c. Methylester kyseliny (4-brombenzensulfonylamino)[1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]octové
K roztoku methylesteru kyseliny amino[1-(morfolin-4karbonyl)piperidin-4-yl]octové (140 mg) ml) byl přidán triethylamin
4-bromfenylsulfonylchlorid (152 mg). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a poté sušena (Na2SO4) . Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi 3/2 hexan/EtOAc. Byl získán požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
d. Methylester kyseliny [4-(4-methoxyfenylethynyl)benzen sulfonylamino][1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]octové
K roztoku methylesteru kyseliny (4-brombenzen sulfonylamino)[1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]octové (230 mg) byl přidán 4-methoxyfenylacetylen (85 mg),
Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg), Cul (10 mg) a Et3N (0,14 ml) v 5 ml DMF a reakční směs byla míchána při teplotě 55 °C 16 h. Směs byla poté zředěna EtOAc a promyta třikrát zředěným roztokem Na2CO3, jedenkrát solankou a sušena (MgSOj . Surový produkt jako bezbarvá pevná látka byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění flash chromatografií za použití směsi hexan:EtOAc 1:1.
e. [4-(4-Methoxyfenylethynyl)benzensulfonylamino](l-(morfolin4-karbonyl)piperidin-4-yl]octová kyselina
K roztoku methylesteru kyseliny [4-(4-methoxy fenylethynyl)benzensulfonylamino][1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]octové (150 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán 50% hydroxid sodný (0,5 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 16 h. Reakční směs byla poté zakoncentrována za sníženého tlaku, zředěna ethylacetátem a promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, solankou a sušena (Na2SO4) . Surový produkt byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění na reverzní fázi HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Příklad 48t (4 ' -Methoxybi fenyl-4-sulfonylamino) [1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]octová kyselina
K roztoku [(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino) piperidin-4-yl]octové kyseliny (Příklad 2, 158,6 mg) ve směsi dioxan: voda 1:1 (4 ml) byl přidán triethylamin (182 μΐ) a
4-morfolinkarbonylchlorid (43 mg) . Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna ethylacetátem promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a poté sušena (Na2SO,}) . Surový produkt byl získán po odpaření a přečištění na reverzní fázi HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Příklad 49
Příklad 49 dimethylkarbamoylchloridu popsané v Příkladu 48.
byl připraven za použití v acylačním kroku podle procedury
Příklad 50 a 51
Příklady odpovídáj ících procedury popsané a 51 byly sulfonylchloridů v Příkladu 47.
připraveny za použití v sulfonylačním kroku
Příklad 52:
(1 -Methansulfonylpiperidin-4-yl) (4 ' -methoxybi fenyl-4-sulfonyl amino)octová kyselina
K roztoku [(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidin-4-ýl]octové kyseliny (Příklad 2, 103 mg) ve směsi dioxan: voda 1:1 (1,5 ml) byl přidán triethylamin (70 μΐ) a methansulfonylchlorid (46 mg) . Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, poté byla zředěna ethylacetátem a promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a poté sušena (Na2SO4). Surový produkt jako bezbarvá pevná látka byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění na reverzní fázi HPLC.
Příklad 53 a 54
Příklady 53 a 54 byly připraveny z Příkladu 2 procedurou popsanou pro Příklad 52.
Příklad 55 až 66
Následující schéma ukazuje struktury sloučenin vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 55 až 66.
Příklad E X R1
55 -C(=O)O- -CMe3 -C6H4-4-OMe
56 kovalentní vazba H -C6H4-4-OMe
57 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -C6H4-4-OMe
58 -C(=O)- -CH2Ph -C6H4-4-OMe
59 -C(=O) - -j/ \> -C6H4-4-OMe
60 -C(=O)O- -ch2ch3 -C6H4-4-OMe
61 -C(=O) - -CH2OPh -C6H4-4-OMe
62 -CH2- -CH2CH2Ph -C6H4-4-OMe
63 -ch2- -2-thiazolyl -C6H4-4-OMe
64 -ch2- -2-furfuryl -C6H4-4-OMe
65 -ch2- -2-thienyl -C6H4-4-OMe
66 -ch2- -CH2CH2OBn -C6H4-4-OMe
Příklad 55s
Mono-terč-butylester kyseliny 4-(4 '-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)piperidin-1,4-dikarboxylové
a. l-Terc-butylester-4-methylester kyseliny 4-aminopiperidin1,4-dikarboxylové
K suspenzi mono-terc-butylesteru kyseliny
4-aminopiperidin-l,4-dikarboxylové (13,9 g) v methanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml) ochlazené na 0 °C byl přidán po kapkách během 4 h 2 M roztok trimethylsilyldiazomethanu v hexanu (57 ml) a 4-nitrofenylsulfonylchlorid (2,0 g) . Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
b. l-Terc-butylester-4-methylester kyseliny 4-(4'-methoxy bi f enyl-4-sulfonylamino)piperidin-1,4-dikarboxylové
K roztoku 1-terc-butylester-4-methylesteru kyseliny 4-aminopiperidin-l,4-dikarboxylové (155 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán triethylamin (125 μΐ) a p-methoxyfenylsulfonylchlorid (187 mg). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, poté promyta vodou a solankou, sušena MgSC>4. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn flash chromatografií za použití směsi 4/1 hexan/EtOAc. Byl získán požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
c. Mono-terc-butylester kyseliny 4-(4'-methoxybifenyl-4sulfonylamino)piperidin-1,4-dikarboxylové • · · · · ·
K roztoku 1-terc-butylester-4-methylesteru kyseliny 4(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidin-1,4-dikarboxylové (100 mg) v tetrahydrofuranu (8 ml) byl přidán lithium hydroxid monohydrát (83 mg) ve vodě (8 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h. Reakční směs byla poté zakoncentrována za sníženého tlaku a dvakrát promyta etherem. Vodná fáze byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a pH bylo upraveno na 3 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Fáze byly odděleny, vodná fáze byla promyta ethylacetátem a kombinované organické fáze byly promyty solankou a sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn na reverzní fázi HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Příklad 56:
-(4 '-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidin-4-karboxylové kyselina
K roztoku mono-terc-butylesteru kyseliny 4-(4'-methoxy bifenyl-4-sulfonylamino)piperidin-1,4-dikarboxylové (Příklad 55, 78 mg) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán anisol (35 μΐ) a trifluoroctová kyselina (3 ml) a reakční směs byla míchána 3,5 h při teplotě místnosti. K roztoku byla přidána směs 10% EtsO/hexan (100 ml) a sraženina byla filtrována, promyta 10% roztokem Et20/hexan (2x10 ml) a sušena pod vakuem. Byl získán požadovaný produkt jako trifluoracetátová sůl.
Příklad 57:
Mono-2-methoxymethylester kyseliny 4-(4 '-methoxybifeny1-4sulf onylamino)piperidin-1, 4 -dikarboxylové
K míchanému roztoku 4-(4 '-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)piperidin-4-karboxylové kyseliny (Příklad 56, 150 mg) • · · · • ··· ·· · · · v dioxanu (1 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán 1 M roztok hydroxidu sodného (1 ml) a methoxyethylchloroformát (12 0 mg) .
Reakční směs byla míchána 4 h, zředěna ethylacetátem, promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a poté sušena Na2SC>4. Surový produkt jako bílá pevná látka byl získán po odpaření rozpouštědla a přečištění na reverzní fázi HPLC.
Příklad 58 až 61
Příklady 58 až 61 byly připraveny podle Příkladu 56 za použití odpovídajícího acylačního činidla podle procedury popsané v příkladu 57.
Příklad 62s
4-(4 '-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino) -l-fenethylpiperidin-4karboxylová kyselina
K míchanému roztoku 4-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)piperidin-4-karboxylové kyseliny (Příklad 56, 110 mg) a pyridinu (25 μΐ) v ethanolu (2 ml) byl přidán isovaleraldehyd (92 mg) a BH3.pyridin komplex (8 M, 55 μΐ) a reakční směs byla míchána 4 h. Sraženina byla rozpuštěna v HCI (1 Μ, 1 ml) a po několika minutách opět vypadla. Po filtraci byla sraženina rozpuštěna v methanolu a přečištěna na reverzní fázi HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 63 až 66
Příklady 63 až 66 byly připraveny z Příkladu 56 podle procedury popsané v Příkladu 62.
• · · » · ·
Příklad 67 až 70
Následující schéma ukazuje struktury vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 67 až sloučenin
70.
Příklad A' R1
67 -0- -C6H4-4-OMe
68 -S- -C6H4-4-OMe
69 -so2- -C6H4-4-OMe
70 -so2- -C6H4-4-F
Příklad 67t (4 ' -Methoxybifenyl-4-sulfonylamino) (tetrahydropyran-4-yl) octová kyselina
a. Methylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydroyran4-yliden)octové
V 50 ml baňce s kulatým dnem byl připraven roztok N(benzyloxykarbonyl)fosfonglycintrimethylesteru (1000 mg, 3,02 mmol) v acetonitrilu (10 ml) ke kterému byl přidán
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,45 ml, 3,02 mmol). Směs byla míchána 10 minut, poté byl přidán tetrahydro-4H-pyran (299 mg, 2,95 mmol) a reakční směs byla míchána 2 dny. Roztok ♦ · • · · byl poté zředěn EtOAc (75 ml) a promyt 2 M roztokem H2SO4 Roztok byl poté sušen promytím solankou a mícháním s MgS04. Po filtraci a zakoncentrování filtrátu na rotační odparce byl získaný tmavě červený roztok zředěn ethylacetátem a hexanem (1:1) a filtrován skrz silikagel pro odstranění přebytku fosforylglycinesteru za použití směsi ethylacetát:hexan 1:1 jako eluentu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Byl získán požadovaný produkt.
b. Methylester kyseliny amino(tetrahydropyran-4-yl)octové
Methylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetra hydropyran-4-yliden)octové (361 mg, 1,18 mmol) byl předložen do hydrogenační nádoby s bezvodým methanolem (6 ml) a roztok byl promyt argonem (10 min.) . Poté byl do nádoby přidáno 5% palladium na aktivovaném uhlí jako katalyzátor. Baňka byla poté naplněna vodíkem (3xl05 Pa) a míchána přes noc. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací skrz Celit. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a následovně sušení pod vakuem poskytlo olejovité residuum, jehož NMR a hmotnostní analýzy ukázaly správnost připraveného produktu. Surový produkt byl použit bez dalšího přečištění.
c. Methylester kyseliny (4'-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)(tetrahydropyran-4-yl)octové
Ve 100 ml baňce byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn surový methylester kyseliny amino(tetrahydropyran-4-yl)octové (288 mg, 1,17 mmol) v bezvodém CH2CI2 (8 ml) . Po přidání triethylaminu (330 μΐ, 2,35 mmol) a p-methoxysulfonylchloridu (499 mg, 1,7 6 mmol) byl výsledný roztok míchán přes noc při teplotě místnosti. Po promytí vodou a solankou a vysušení MgSO4 byla methylenchloridová vrstva předložena flash chromatografií za použití směsi 40:60 ethylacetát:hexan. Produkt obsahující frakce byly spojeny a zakoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku spektroskopicky čistého produktu 3 jako pevné bílé látky.
• ·
d. (4'-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydropyran-4-yl) octová kyselina
Methylester kyseliny (4'-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)(tetrahydropyran-4-yl)octové (359 mg, 0,86 mmol) byl rozpuštěn v THF (5 ml) v 50 ml kulaté baňce. K roztoku byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (720 mg, 17,1 mmol) v 5 ml vody. Reakční směs byla míchána při teplotě 80 °C 2 h. Po odpaření THF za sníženého tlaku byla vodná vrstva promyta dvakrát diethyletherem. Vodná vrstva byla zředěna vodou (50 ml) a ethylacetátem (100 ml). Během míchání byla do Erlenmayerovy baňky přidána 6 M HCI a poté 1 M HCI po kapkách, pro úpravu pH na 2 až 3. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a sušena MgSCU, filtrována a zakoncentrována za sníženého tlaku za vzniku pevného residua. Přečištění bylo provedeno pomocí preparativní HPLC. Byl získán požadovaný produkt.
Příklad 68:
(4'-Metboxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydrothiopyran-4-yl) octová kyselina
a. Methylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydro thiopyran-4-yliden)octové kyseliny
V 50 ml kulaté baňce byl připraven roztok N(benzyloxykarbonyl)fosfonglycin trimethylesteru (978 mg, 2,95 mmol) v acetonitrilu (10 ml), ke kterému byl přidán
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,44 ml, 2,95 mmol) a směs byla míchána 10 min. Poté byl přidán tetrahydrothiopyran-4-on (337 mg, 2,85 mmol) a reakční směs byla míchána 2 dny. Roztok byl poté zředěn EtOAc (75 ml) a promýt 2 M H2SO4 promýt solankou a sušen MgSO4. Po filtraci rozpouštědla za sníženého tlaku bylo tmavě červené residuum zředěno ethylacetátem a hexanem (1:1) a filtrováno přes
Roztok byl a odpaření silikagel k odstranění přebytku fosforylglycinesteru za použití eluentu ethylacetát:hexan 1:1. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
b. Methylester kyseliny amino(tetrahydrothiopyran-4-yl)octové
Methylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetra hydrothiopyran-4-yliden)octové kyseliny (350 mg, 1,1 mmol) byl předložen do hydrogenační nádoby s bezvodým methanolem (6 ml) a roztok byl po dobu 10 min proplachován argonem. Poté bylo přidáno 5% palladium jako katalyzátor. Baňka byla poté naplněna vodíkem (3xl05 Pa) a míchána přes noc. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací skrz Celit. Odstraněním organického rozpouštědla za sníženého tlaku a sušením pod vakuem bylo získáno olejovité residuum, jehož NMR a hmotnostní analýzy ukázaly, že byl připraven požadovaný ester. Surový produkt byl dále použit bez dalšího přečištění.
c. Methylester kyseliny (4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino) (tetrahydrothiopyran-4-yl)octové
Ve 100 ml kulaté baňce byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn surový methylester kyseliny amino(tetrahydro thiopyran-4-yl) octové (300 mg, 1,2 mmol) v bezvodém CH2CI2 (8 ml). Poté byl přidán triethylamin (340 μΐ, 2,4 mmol), p-methoxybifenylsulfonylchlorid (510 mg, 1,8 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po promytí vodou a solankou a vysušení MgSCU byla methylenchloridová vrstva předložena na silikagel a přečištěna flash chromatografií (eluent 60:40 ethylacetát:hexan) za vzniku požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
d. (4'-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydrothiopyran-4yl)octová kyselina
Methylester kyseliny (4 '-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)(tetrahydrothiopyran-4-yl)octové (350 mg, 0,82 mmol) byl rozpuštěn v THF (5 ml) v 50 ml kulaté baňce. Ke směsi byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (710 mg, 17 mmol) v 5 ml vody a reakční směs byla míchána při teplotě • · °C 2 h. Po odstranění THF za sníženého tlaku, byla vodná vrstva dvakrát promyta diethyletherem. Vodná vrstva byla zředěna vodou (50 ml) a ethylacetátem (100 ml) . Během míchání byla po kapkách přidána 6 M HCI a poté 1 M HCI pro upravení pH na 2 až 3. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy byly promyty solankou s sušeny MgSCL, filtrovány a zakoncentrovány za vakua. Surový produkt byl poté přečištěn preparativní HPLC za vzniku požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
Příklad 69:
(1,1-Dioxohexabydro-l, 6-thiopyran-4-yl) (4 '-methoxybifenyl-4sulfonylamino)octová kyselina
a. Methylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydro thiopyran-4-yliden)octové
V 50 ml kulaté baňce byl připraven roztok N(benzyloxykarbonyl)fosfonglycin trimethylesteru (978 mg, 2,95 mmol) v acetonitrilu (10 ml), ke kterému byl přidán
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (0,44 ml, 2,95 mmol) a směs byla míchána 10 min. Poté byl přidán tetrahydrothiopyran-4-on (337 mg, 2,85 mmol) a reakční směs byla míchána 2 dny. Roztok byl poté zředěn EtOAc (75 ml) a promyt 2 M H2SO4. Roztok byl promyt solankou a sušen MgSO4. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo tmavě červené residuum zředěno ethylacetátem a hexapem (1:1) a filtrováno přes silikagel k odstranění přebytku fosforylglycinesteru za použití eluentu ethylacetát:hexan 1:1. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
b. Methylester kyseliny benzyoxykarbonylamino-(1,1-dioxo tetrahydro-1,6-thiopyran-4-yliden)octové
K roztoku methylesterů kyseliny benzyloxykarbonyl amino(tetrahydrothiopyran-4-yliden)octové (330 mg, 1,03 mmol) * · ·
v CH2CI2 byl při O °C přidána 65% kyselina m-chlorperbenzoová (57 0 mg) . Reakční směs byla za této teploty míchána 2 0 min a poté byla při teplotě místnosti míchána 4 h. Roztok byl poté zředěn CH2Cl2 (75 ml) a promyt nasyceným roztokem NaHC03. Roztok byl poté promyt solankou a sušen MgSO4. Po filtraci byl za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo za vzniku požadovaného produktu.
c. Methylester kyseliny amino(1,1-dioxohexahydro-l,6-thiopyran4-yl)octové
Methylester kyseliny benzyoxykarbonylamino-(1,1-dioxo tetrahydro-1,6-thiopyran-4-yliden)octové (163 mg, 0,46 mmol) byl předložen do hydrogenační nádoby s bezvodým methanolem (4 ml) a roztok byl po dobu 10 min proplachován argonem. Poté bylo přidáno 5% palladium jako katalyzátor. Baňka byla poté naplněna vodíkem (3xl05 Pa) a míchána přes noc. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací skrz Celit. Odstranění organického rozpouštědla za sníženého tlaku a sušením pod vakuem bylo získáno olej ovité residuum, jehož NMR a hmotnostní analýzy ukázaly, že byl připraven požadovaný ester. Surový produkt byl dále použit bez dalšího přečištění.
d. Methylester kyseliny (1,1-dioxohexahydro-l,6-thiopyran-4yl)(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)octové
V 50 ml kulaté baňce byl v atmosféře dusíku rozpuštěn surový methylester kyseliny amino(1,1-dioxohexahydro-l, 6thiopyran-4-yl) octové (95 mg, 0,43 mmol) v bezvodém CH2CI2 (4 ml). Po přidání triethylaminu (120 μΐ, 0,86 mmol) a p-methoxybif enylsulfonylchloridu (182 mg, 0,64 mmol) byla reakční směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Po promytí vodou a solankou a vysušení MgSO4, byla methylenová vrstva předložena na silikagel pro flash chromatografií za použití směsi ethylacetát:hexan jako eluentu a produkt obsahující frakce byly spojeny a zakoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku požadovaného sulfonamidu jako bílé pevné látky.
e.(1,1-Dioxohexahydro-l,6-thiopyran-4-yl)(4'-methoxybifenyl-4sulfonylamino)octová kyselina
Methylester kyseliny (1,1-dioxohexahydro-l,6-thiopyran4-yl)(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)octové (108 mg, 0,23 mmol) byl rozpuštěn v THF (4 ml) v 25 ml kulaté baňce. Ke směsi byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (194 mg, 4,62 mmol) v 4 ml vody a reakční směs byla míchána při teplotě 80 °C 3 h. Po odstranění THF za sníženého tlaku byla vodná vrstva dvakrát promyta diethyletherem. Vodná vrstva byla zředěna vodou (50 ml) a ethylacetátem (100 ml) . Během míchání byla po kapkách přidána 6 M HCI a poté 1 M HCI pro upravení pH na 2 až 3. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy byly promyty solankou s sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za vakua. Surový produkt byl poté přečištěn preparativní HPLC. Byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 70t (1,1-Dioxohexahydro-l, 6-thiopyran-4-yl) (4 '-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)octová kyselina
Příklad 70 byl připraven z 69d a odpovídajícího 4-fluor bifenylsulfonylchloridu podle procedury popsané pro sloučeninu .
Příklad 71 až 80
Následující schéma ukazuje struktury sloučenin vyrobených podle procedur popsaných v Příkladu 71 až 80.
• · ·· ·» • ·
Příklad E X R1
71 -C(=O)- 44 4 -C6H4-4-OMe
72 -C(=O)- 44 4 -C6H4-4-Br
73 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -C6H4-4-OMe
74 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -C6H4-4-Br
75 -ch2- -CH2Ph -C6H4-4-OMe
76 -ch2- -2-thiazolyl -C6H4-4-OMe
77 -C(=O)- -CH2OPh -C6H4-4-OMe
78 -C(=O)- -CH2OMe -C6H4-4-OMe
79 -so2- -CH2Ph -C6H4-4-OMe
80 -C(=O)O- -CMe3 -OPh
Příklad 71s
N-Hydroxy-2-(4 ' -methoxybifenyl-4-sulfonylamino) -2-[1-(morfolin-4 -karbonyl)piperidin-4-yl] acetamid
a. Methylester kyseliny (4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)[1(morfolin-4-karbonyl)octové
K suspenzi methylesteru kyseliny [(4'-methoxybifenyl-4sulfonylamino)piperidin-4-yl]octové TFA soli (Příklad 31a, 5,02 g) v dichlormethanu (30 ml) byl přidán triethylamin (2,5 ml) a morfolinkarbamoylchlorid (1,4 g) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a promyto 1 M HCI, vodou, solankou a sušeno (Na2SO4) . Surový produkt po odpaření rozpouštědla byl přečištěn krystalizací z methanolu za vzniku požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
b. N-Hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-2-[1-(morfolin-4 -karbonyl )piperidin-4-yl]acetamid
Methylester kyseliny (4'-methoxybifenyl-4-sulfonyl amino)[1-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]octové (150,2 mg) byl ponechán reagovat s methanolickým roztokem hydroxylaminu (1,76 M, 2,5 ml) a reakční směs byla míchána 12 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla poté zakoncentrována za sníženého tlaku, zředěna ethylacetátem a promyta 1 M HCI, vodou, solankou a poté sušena (Na2SO4) . Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn na reverzní fázi HPLC za vzniku požadovaného produktu jako bezbarvé pevné látky.
Příklad 72 až 80
Příklady 72 až 80 byly připraveny z odpovídajících methylesteru podle procedur popsaných v Příkladu 71.
Příklady - Směsi a způsoby použití
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné k přípravě směsí pro ošetření onemocnění spojených s nežádoucí
MP aktivitou. Následující směsi a příklady způsobů použití nelimitují vynález, ale poskytují odborníkovi návody k přípravě a použití těchto sloučenin, směsí a způsobů použití předkládaného vynálezu. V každém případě ostatní sloučeniny obsažené v předkládaném vynálezu mohou být substituovány například sloučeninou ukázanou dole s obdobnými výsledky. Odborník je schopen zhodnotit, zda příklady poskytují návody a mohou být obměněny na základě podmínek, za kterých je pacient léčen.
Následující zkratky jsou použity v této sekci:
EDTA: ethylendiamintetraoctová kyselina SDA: synteticky denaturovaný alkohol
USP: Seznam léčiv
Příklad A
Práškovitá směs pro orální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:
Složka Množství
Sloučenina z Příkladu 31 15 mg
Laktóza 12 0 mg
Kukuřičný škrob 70 mg
Mastek 4 mg
Hořčík Stuart 1 mg
Lidský objekt ženského pohlaví vážící 60 kg trpící revmatologickou artritidou byl ošetřen způsobem podle předkládaného vynálezu. Konkrétně byly po dobu 2 let podávány orálně tři tablety denně danému objektu.
• · < .· ·; ·· ·* : : :.:. .: : · ‘ ' si ·..· :
• ...... .. ...
Na konci ošetřovací periody byl pacient vyšetřen a bylo nalezeno zmenšení zánětu a vylepšení pohyblivosti bez průvodní bolesti.
Příklad B
Kapsule pro orální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:
Složka Množství (hmotnostní %)
Sloučenina z Příkladu 48 15 %
Polye thy1englýko1 85 %
Lidský objekt mužského pohlaví vážící 90 kg trpící osteoartritidou byl ošetřen způsobem podle předkládaného vynálezu. Konkrétně byly podávány danému objektu denně po dobu 5 let kapsule obsahující 70 mg sloučeniny podle Příkladu 3.
Na konci ošetřovací periody byl pacient vyšetřen pomocí x-ray, artroskopie a/nebo MRI a bylo nalezeno, že pacient nevykazuje další postup úbytku/fibrilace artikulární chrupavky.
Příklad C
Na soli založená směs pro lokální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:
* · • » » • · » · » · • « « ·
Složka Množství (% hmotnostní)
Sloučenina z Příkladu 10 5 %
Polyvinylalkohol 15 %
Sůl 80 %
Pacient, který trpěl hlubokou odřeninou rohovky byl ošetřen kapkami do každého oka dvakrát denně. Hojení bylo bez druhotných následků urychleno.
Příklad D
Místní směs pro lokální podání podle předkládaného vynálezu obsahovala:
Složka Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 21 0,20
Benzalkoniumchlorid 0,02
Thimerosal 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glycin 0,35
Aromatické sloučeniny 0,075
Čištěná voda zbytek
Celkem 100,00
Pacient trpící chemickým popálením byl ošetřován směsí při každé výměně oděvu. Jizvy byly v podstatě zmenšeny.
• · · • · ·
Příklad E
Inhalační aerosolová směs podle předkládaného vynálezu obsahovala:
Složka Složení (¾ hmotnostní/objemová)
Sloučenina z příkladu 56 5,0
Alkohol 33,0
Askorbová kyselina 0,1
Menthol 0,1
Sacharin sodný 0,2
Propellant (F12, F114) zbytek
Celkem 100,0
Během inhalace byl sprej (0,01 ml) pumpován do úst pacientů trpících astmatem. Symptomy astmatu byly sníženy.
Příklad F
Místní oční směs podle předkládaného vynálezu obsahovala:
Složka Složení (¾ hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 69 0,10
Benzalkoniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyethylcelulóza (NATROSOL M) 0,50
Metabisulfid sodný 0,10
Chlorid sodný (0,9%) zbytek
Celkem 100,0
Lidský objekt mužského pohlaví vážící 90 kg, trpící vředovatěním rohovky, byl ošetřen způsobem podle předkládaného vynálezu. Konkrétně byl objektu dvakrát denně kapán roztok obsahující 10 mg sloučeniny podle Příkladu 16 do postiženého oka.
Příklad G
Směs pro mimostřevní podání obsahovala:
Složka Množství
Sloučenina z Příkladu 34 100 mg/ml nosiče
Nosič
Citrát sodný buffer (hmotnostní procenta nosiče):
lecitin 0,48 %
karboxymethylcelulóza 0,53 %
povidon 0,50 %
methylparaben 0,11 %
propylparaben 0,011 %
Výše uvedené složky byly smíšeny za vzniku suspenze. Přibližně 2,0 ml suspenze bylo injekčně podáno lidskému objektu s přemetáštatickým nádorem. Tato dávka byla opakována denně, přibližně 30 dní. Po třiceti dnech odezněly symptomy nemoci a dávka byla graduálně snižována k udržení pacienta.
Příklad H
Ústní voda obsahovala:
Složka Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 41 3,00
SDA 40 Alkohol 8,00
Aroma 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerin 10,00
Sladidlo 0,02
Kyselina benzoová 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Barvivo 0,04
Voda Zbytek do 100 %
Pacient s dásňovým onemocněním užíval 1 ml ústní vody třikrát denně k zabránění další orální degenerace.
Příklad I
Pastilka obsahovala:
Složka Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 20 0,01
Sorbitol 17,50
Mannitol 17,50
Škrob 13,60
Sladidlo 1,20
Vůně 11,70
Barvivo 0,10
Kukuřičný sirup Zbytek do 100 %
• ·
Pacient užíval pastilky k prevenci ztráty implantátu v horní čelisti.
Příklad J
Směs pro žvýkací gumu obsahovala:
Složka Složení (% hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 6 0,03
Krystaly sorbitolu 38,44
Paloja-T žvýkací báze 20,00
Sorbitol (70% vodný roztok) 22,00
Mannitol 10,00
Glycerin 7,56
Aroma 1,00
Pacient užíval žvýkací gumu k prevenci uvolnění umělého chrupu.
Příklad K
Složka Složení (¾ hmotnostní/objemová)
Sloučenina z Příkladu 67 4,0
USP voda 50,656
Methylparaben 0,05
Propylparaben 0,01
Xanthan guma 0,12
Guar guma 0,09
Kalcium karbonát 12,38
Odpěňovadlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerin 5,0
Benzylalkohol 0,2
Kyselina citrónová 0,15
Chladící směs 0,00888
Aroma 0,0645
Barvivo 0,0014
Směs byla připravena nejprve smícháním 80 kg glycerinu a všech benzylalkoholů a zahřána na 65 °C, poté byl pomalu přidán methylparaben, propylparaben, voda, xanthanová guma, guar guma a směs byla dále míchána. Směs těchto složek byla míchána Silverston in-line mixerem. Poté byly zvolna přidány složky v následujícím pořadí: zbývající glycerin, sorbitol, odpěňovadlo C, kalcium-karbonát, kyselina citrónová a sacharóza. Odděleně kombinovaná aroma a barviva byla poté přidána k ostatním složkám. Směs byla míchána 40 minut. Pacient užíval směs k prevenci opětovného propuknutí zánětu tlustého střeva.
Příklad L
Obézní lidský objekt ženského pohlaví, u kterého byla stanovena náchylnost k osteoartritide, užíval kapsule popsané v Příkladu B k prevenci symptomů osteoartritidy. Konkrétně byla podávána objektu jedna kapsule denně.
Pacient byl vyšetřen pomocí x-ray, artroskopie a/nebo MRI a bylo nalezeno, že nevykazuje žádný zásadní postup eroze/fibrilace kloubní chrupavky.
Příklad M
Lidskému objektu mužského pohlaví vážícímu 90 kg, který trpěl sportovním poraněním, byly podávány kapsule popsané v Příkladu B k zabránění symptomům osteoartritidy. Konkrétně byla tomuto objektu podávána jedna kapsule denně.
Pacient byl vyšetřen pomocí x-ray, artroskopicky a/nebo MRI a nebyl zjištěn žádný postup eroze/fibrilace kloubní chrupavky.
Všechny odkazy zde popsané jsou začleněny do referencí.
Z popisu jednotlivých provedení předkládaného vynálezu je odborníkovi zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace předmětu vynálezu bez odchýlení se od smyslu a rozsahu předkládaného vynálezu. Je v úmyslu v připojených nárocích zahrnout všechny tyto modifikace, které jsou obsaženy v rozsahu předkládaného vynálezu.

Claims (14)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
1. Sloučenina obecného chemického vzorce I přičemž:
A. R1 je vybráno ze skupiny zahrnující -OH a -NHOH;
B. R2 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl a heteroarylalkyl;
C. A je substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo je A vázáno k R2, tak aby dohromady tvořily substituovaný nebo nesubstituovaný monocyklický heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;
D. n je 0 až 4;
E. E je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, Ci až C4
-C=0, -C(=0)0-, -C (-O)N(R3)-, -S02- a -C (=S) N (R3) -, přičemž
R3 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heteroaryl a alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl;
X je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl,
-C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R4' a -S02R4, přičemž R4 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; nebo jsou X a R3 spojeny a tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;
G. G je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R5)-,
-C(R5) = (R5 -N=C(R5)- a -N=N-, přičemž R5 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; a
H. Z je vybráno ze skupiny zahrnující
2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž A a R2 netvoří kruh a přičemž A je substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl, obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy.
2) -L- (CR6R6 ) aR7 přičemž:
(a) a je 0 až 4;
(b) L je vybráno ze skupiny zahrnující -C^C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -S02-;
(c) R6 a R6 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a aikoxy; a (d) R7 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokud je L —C=C— nebo -CH=CH-, poté R7 může být také vybráno ze skupiny zahrnující -C(=O)NR8R8 , kde
i. R8 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo ii. R8 a R8 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, společně tvoří případně substituovaný • · heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 3 atomy jsou heteroatomy;
3. Sloučenina podle nároku 1, přičemž A a R2 společně tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl, obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy.
3) -NR9R9' kde:
(a) R9 a R9 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl
a -C (=0)-Q-(CR10R10 ) bR11 kde: i. b je 0 až 4; ii. Q Je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a -N(R12)- ; a iii . každé R10 a R10 je nezávisle vybráno ze skupiny
zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; R11 a R12
A. je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, nebo
B. spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož jsou 1 až 3 atomy heteroatomy; nebo R9 a R12, spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo (b) R9 a R9 společně s dusíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy; a • ·
4. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, přičemž X je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl a heterocykloalkyl.
4) (CR13R13 ) -A'-G' pricemz (a) E' a M jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -CH- a -N-;
(b) L' je vybráno ze skupiny zahrnující -S-, -0-, -N(R14)-,
-C (R14) =C (R14 ) -N=C(R14)- a -N=N-, přičemž je R14 a R14 nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
(c) c je 0 až 4;
(d) každé R13 a R13 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy a alkoxy;
(e) A' je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu,
-0-, -S0d-, . -C(=0)-, -C (=0) N (R15) -, -N(R15)- a
-N (R15) C (=0) - přičemž d je 0 až 2 a R15 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl; a (f) G' je -(CR16R16 ) e-R17 přičemž e je 0 až 4; každé R16 a R16 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; a R17 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo R16 a R17 spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 ·«· ·· · ♦ * · ···· · · · * m · ··«··· · · ·· ·
93 ··· ♦..· • · · ··· · · · · · až 3 atomy jsou heteroatomy; nebo R13 a R17 spolu s atomy, ke kterým jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 5 až 8 atomů, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy;
nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer obecného chemického vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo biohydrolýzy schopné amidy, estery nebo imidy.
5. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, přičemž X a R3 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl, obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, z čehož 1 až 3 atomy jsou heteroatomy.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, přičemž G je vybráno ze skupiny zahrnující -S- a -CH=CH-.
• · ·
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž Z je vybráno ze skupiny -L- (CR6R6 )aR7; -NR9R9 a
E'-M
Ί k LZ-(CR13R13jc-A'-G'
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, přičemž E je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, Ci až C3 alkyl, -C(=0)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R3)- a -S02-.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, přičemž R2 je vybráno ze skupiny zahrnující vodík a alkyl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, přičemž n j e 0 nebo 1.
11. Farmaceutická směs vyznačující se tím, že obsahuj e:
(a) účinné a bezpečné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.
12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároků 1 až 11 ve výrobě léčiv pro ošetření onemocnění spojeného s nežádoucí metalloproteázovou aktivitou v savčím objektu.
13. Použití podle nároku 12 při onemocnění artritidou, která je vybrána ze skupiny zahrnující osteortritidu a revmatickou artritidu.
14. Použití podle nároku 12 při onemocnění rakovinou a působení zabraňující nebo zastavující růst nádoru a metastázu.
CZ20023180A 2000-03-21 2001-03-20 Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec CZ20023180A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19130300P 2000-03-21 2000-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023180A3 true CZ20023180A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22704942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023180A CZ20023180A3 (cs) 2000-03-21 2001-03-20 Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20030171400A1 (cs)
EP (1) EP1265863A1 (cs)
JP (1) JP2003528079A (cs)
KR (1) KR20020081464A (cs)
CN (1) CN1418193A (cs)
AR (1) AR033356A1 (cs)
AU (1) AU2001245863A1 (cs)
BR (1) BR0109353A (cs)
CA (1) CA2404076A1 (cs)
CZ (1) CZ20023180A3 (cs)
HU (1) HUP0300262A2 (cs)
IL (1) IL151124A0 (cs)
MA (1) MA25782A1 (cs)
MX (1) MXPA02009312A (cs)
NO (1) NO20024521L (cs)
NZ (1) NZ520656A (cs)
PE (1) PE20011189A1 (cs)
PL (1) PL357250A1 (cs)
RU (1) RU2230736C2 (cs)
SK (1) SK13352002A3 (cs)
WO (1) WO2001070690A1 (cs)
ZA (1) ZA200206297B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002256672A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-24 Novartis Ag Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors.
AU2005250351A1 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
WO2008066708A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Mallinckrodt Inc. New process for remifentanil synthesis
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
EP2836482B1 (en) * 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
GB201905520D0 (en) * 2019-04-18 2019-06-05 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
CA2193691A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 Andrew Miller Metalloproteinase inhibitors
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
IL115995A0 (en) * 1994-11-15 1996-01-31 Bayer Ag Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US5886022A (en) * 1995-06-05 1999-03-23 Bayer Corporation Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
NZ336840A (en) * 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
CA2298617A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Yetunde Olabisi Taiwo Acyclic metalloprotease inhibitors
JP4750272B2 (ja) * 1998-02-04 2011-08-17 ノバルティス アーゲー マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
MXPA01008857A (es) * 1999-03-03 2002-07-02 Procter & Gamble Inhibidores de metaloproteasa dihetero sustituidos.
PT1181286E (pt) * 1999-05-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de acido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxilico
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
NZ520657A (en) * 2000-03-21 2004-11-26 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, N-substituted metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL357250A1 (en) 2004-07-26
NO20024521D0 (no) 2002-09-20
KR20020081464A (ko) 2002-10-26
NO20024521L (no) 2002-09-20
RU2002128004A (ru) 2004-02-27
ZA200206297B (en) 2003-02-17
US20030171400A1 (en) 2003-09-11
HUP0300262A2 (hu) 2003-06-28
BR0109353A (pt) 2003-04-08
IL151124A0 (en) 2003-04-10
PE20011189A1 (es) 2001-12-11
CA2404076A1 (en) 2001-09-27
NZ520656A (en) 2004-05-28
WO2001070690A1 (en) 2001-09-27
RU2230736C2 (ru) 2004-06-20
JP2003528079A (ja) 2003-09-24
MA25782A1 (fr) 2003-07-01
EP1265863A1 (en) 2002-12-18
AU2001245863A1 (en) 2001-10-03
MXPA02009312A (es) 2003-03-12
SK13352002A3 (sk) 2003-05-02
CN1418193A (zh) 2003-05-14
AR033356A1 (es) 2003-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023180A3 (cs) Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec
NZ513831A (en) Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
EP1265886A2 (en) Carbocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
WO2001070693A2 (en) Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
US6696456B1 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
CZ20023179A3 (cs) Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší karbocyklický řetězec