CZ20023257A3 - Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20023257A3
CZ20023257A3 CZ20023257A CZ20023257A CZ20023257A3 CZ 20023257 A3 CZ20023257 A3 CZ 20023257A3 CZ 20023257 A CZ20023257 A CZ 20023257A CZ 20023257 A CZ20023257 A CZ 20023257A CZ 20023257 A3 CZ20023257 A3 CZ 20023257A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
atoms
alkynyl
Prior art date
Application number
CZ20023257A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Heil
Heinrich Meier
Paul Naab
Arnd Voerste
Vry Jean-Marie-Viktor De
Dirk Denzer
Frank Mauler
Klemens Lustig
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ20023257A3 publication Critical patent/CZ20023257A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových arylsulfonátů a heteroarylsulfonátů a způsobu jejich výroby, jakož i nových arylsulfonátů a heteroarylsulfonátů pro ošetření a/nebo profylaxi onemocněnní, obzvláště pro ošetření bolestivých stavů a neurodegenerativních onemocnění. Dále se týká léčiv tyto látky obsahuj ícich.
Dosavadní stav techniky
9_tetrahydrocannabinol ( ^.^-THC) a v nepatrné míře
Q také -THC jsou biologicky aktivní součásti v extraktech rostliny Cannabis sativa (marihuana, hašiš) a jsou zodpovědné za efekty na centrální nervový systém (CNS). Potenciální historické a kontemporární terapeutické aplikace cannabis-preparátů zahrnují mimo jiné analgesii, emesis, anorexii, glaukom a poruchy pohybu.
Dosud byly identifikovány dva subtypy cannabionid-receptorů a jedna štěpná varianta. CBl-receptor a štěpná varianta CBla jsou lokalisovány převážně v centrálním nervovém systému. CB2-receptor byl zjištěn převážně v periferní tkáni, obzvláště v leukocytech, slezině a makrofágách.
CB1- a CB2-receptory mají sedm transmembránových regionů a patří ke skupině G-protein-receptorů. Oba receptory jsou negativně kopulovány přes G^/Go-protein k adenylátsykláze a pokud možno jsou negativně kopulovány k presynaptickému uvolňování glutamátu. CB1-receptory jsou kromě toho positivně kopilovány s draslíkovými kanály a negativně kopulovány s N-typem a Q-typem vápníkových kanálů.
Dosud je známo více strukturních tříd CBl-receptor-agonistů : klasické cannabinoidy, jako je například A^-THC, neklasické cannabioidy, aminoalkylindoly a eicosanoidy. K posledním patří endogenní CBl-receptor-agonist anandamid.
Ve VO-A-98/37061, VO-A-00/10967 a V0-A-00/10968 jsou popsány substituované estery kyseliny aryloxy-fenolsulfonové a jejich účinky jako cannabinoid-receptor-agonisty.
EP-A-0 098 448 popisuje substituované estery kyseliny imidazol-2-yl-fenol-alkansulfonové a jejich účinky na kontraktilitu srdce.
Deriváty esterů kyseliny imidazolylfenolsulfonové a pyrazolylfenolsulfonové a jejich herbicidní a pesticidní účinky jsou popsané ve V0-A-92/06962, VO-A-93/15O74 a VO-A94/05633.
US-A-3 364 612 popisuje estery perfluoroktansulfonové 2-hydroxy- a 4-hydroxybifenylu jako ochranného prostředku proti plameni.
Určité substituované estery kyseliny fenol-nonafluorbutansulfonové a fenol-butansulfonové jsou zámé ze syntesních publikací J. Org. Chem. 1998, 63, 203-208, popřípadě Tetrahedr. Lett. 1999, 40, 6871-6874.
=- Si-F’..'· - , stS*-> ·*
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
A-D-O-SC^-R1 (I), ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž sousední atomy kruhu v arylové a heteroarylové skupině jsou popřípadě přemostěné nasyceným nebo nenasyceným můstkem, zahrnujícím 3 až 7 atomů můstku, zvolených ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík a síru a přičemž arylová skupina, heteroarylová skupina a můstek jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -C02R2, -CONR3R4, -SO2R5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 a -NR R , přičemž samotná alkylová skupina s 1 az 8 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou přičemž
ΕΚ0, R', R°, R' R13 a r14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy neo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
D značí arylenovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylenovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž arylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a skupinu -co2r15, přičemž r15 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
R1 značí alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkový řetězec je přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy nebo skupinami, zvolenými ze skupiny zahrnující -0-, -S-, -SO- a -SO2-,
- n ~*<^?E«r-fecfe o,--»4»¥<«*Ti«- »7«A«»>1IV~>· - ♦ «T.-es.-říÉijiBísrfce^ao alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, alkenylová a alkinylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu a/nebo kyanoskupinou, a j ej ich soli, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I , ve kterém D značí fenylenovou skupinu a značí 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutylovou skupinu a s výjimkou [1,1’-bifenyl]-4-yl-l,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7, 8,8,8-heptadekafluoro-l-oktasulfonátu a [1,1’-bifenyl]-2-yl-l,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadekaf luoro-1-oktasulfonátu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Tyto směsi enantiomerů a diastereomerů se dají rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami .
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziolo6 gicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové soli nebo soli amonné sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amonné, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.
K předmětnému vynálezu patří také amoniové sloučeniny, které se mohou vyrobit převedením volných aminů pomocí alkylace.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také vyskytovat ve formě svých hydrátů a/nebo solvátů.
V rámci předloženého vynálezu mají substituenty všeobecně následující významy :
Arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu monovalentní aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodné arylové zbytky jsou fenylová a naftylová skupina.
Arylenová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu divalentní aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést benzen* -1,2-diylovou skupinu, benzen-1,3-diylovou skupinu, benzen-1,4-diylovou skupinu, naftalen-l,2-diylovou skupinu, naftalen-l,3-diylovou skupinu a naftalen-1,4-diylovou skupinu. Výhodná je benzendiylová skupina (fenylenová skupina), obzvláště benzen-1,3-diylová skupina.
Heteroarylová skupina s 5 až 10 členy značí v rámci předloženého vynálezu monovalentní pětičlenný až desetičlenný heteroatomy obsahující aromatický zbytek, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, výhodně zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík. Heteroarylová skupina může být vázána přes uhlíkový atom kruhu nebo přes heteroatom.
Výhodně je vazba provedena přes uhlíkový atom kruhu. Například je možno uvést : fur-2-yl, fur-3-yl, thienyl, pyrrol-l-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolicenyl, indol-l-yl, indol-2-yl, indol-4-yl, indol-7-yl, benzo[b]thienyl, benzo[b]furyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, naftyridinyl nebo chinazolinyl. Výhodný je pyridyl a chinolyl.
Heteroarylová skupina s 5 až 6 členy značí v rámci předloženého vynálezu monovalentní pětičlenný až šestičlenný heteroatomy obsahující aromatický zbytek, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, výhodně zvolené ze skupiny zahr8 nující kyslík, síru a dusík. Výhodně je vazba provedena přes uhlíkový atom kruhu. Například je možno uvést : fur-2-yl, fur-3-yl, thienyl, pyrrol-l-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl. Výhodný je pyridyl.
Nasycený nebo částečně nenasycený můstek, obsahující 3 až 7 můstkových atomů, který spojuje susední atomy kruhu v arylové a heteroarylové skupině, značí v rámci předloženého vynálezu řetězec vodíkem nasycených uhlíkových atomů a/nebo heteroatomů, výhodně vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík. Jednotlivé můstkové atomy mohou být navzájem spojené jednoduchými vazbami nebo částečně vícenásobnými vazbami, výhodně dvojnými vazbami. Vzájemně přemostěné atomy kruhu v arylu nebo heteroarylu mohou být navzájem v poloze ortho, meta nebo peri, výhodná je poloha ortho. Například je možno uvést : propan-1,3-diyl, 1-aza-propan-1,3-diyl, 2-aza-propan-l,3-diyl, 1-thia-propan-l,3-diyl, 1-oxa-propan-l,3-diyl, butan-l,4-diyl,
1-aza-4-oxa-butan-l,4-diyl, 1,4-diaza-butan-1,4-diyl, but-2-en-l,4-diyl, pentan-l,5-diyl, hexan-1,6-diyl, heptan-1,7-diyl.
Jako příklady přemostěných arylových nebo heteroarylových skupin je možno uvést : indan-4-yl, inden-4-yl, indolin-5-yl, chroman-6-yl, chromen-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl, 5H-pyrido[2,3-d][1,2]oxazin-3-yl. Výhodně je můstek nasycený a obsahuje 3 až 5 uhlíkových atomů, přičemž jeden z můstkových atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku.
Heteroarylenová skupina s 5 až 10 členy značí v rámci předloženého vynálezu divalentní pětičlenný až desetičlenný heteroatomy obsahující aromatický zbytek, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, výhodně zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík. Heteroarylenová skupina může být vázána přes uhlíkový atom kruhu nebo přes heteroatom. Výhodně je vazba provedena přes uhlíkový atom kruhu. Obě sousední skupiny mohou být na heteroarylen vázány v poloze ortho, meta nebo popřípadě para. Výhodná je poloha meta. Například je možno uvést : furan-2,3-diyl, furan-3,4-diyl, thiofen-2,3-diyl, thiofen-2,4-diyl, thiofen-2,5-diyl, pyrrol-1,2-diyl, pyrrol-2,3-diyl, pyrrol-3,4-diyl, imidazol-diyl, pyrazol-diyl, pyridin-2,3-diyl, pyridin-2,4-diyl, pyridin-3,4-diyl, pyridin-3,5-diyl, pyridin-3,6-diyl, pyrazin-diyl, pyrimidin-diyl, pyridazin-diyl, indolicen-diyl, indol-1,2-diyl, indol-2,3-diyl, indol-4,5-diyl, indol-4,6-diyl, indol-4,7-diyl, benzo[b]thien-diyl, benzo[b]furan-diyl, indazolin-diyl, chinolin-diyl, isochinolin-diyl, naftyridin-diyl nebo chinazolin-diyl. Výhodný je pyridin-diyl a chinolin-diyl.
Heteroarylenová skupina s 5 až 6 členy značí v rámci předloženého vynálezu divalentní pětičlenný až šestičlenný, heteroatomy obsahující aromatický zbytek, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, výhodně zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík. Heteroarylenová skupina může být vázána přes uhlíkový atom a/nebo heteroatom kruhu. Výhodně je vazba provedena přes uhlíkový atom kruhu. Obě sousední skupiny mohou být na heteroarylen vázány v poloze ortho, meta nebo popřípadě para. Výhodná je poloha meta. Například je možno uvést : furan-2,3-diyl, furan-3,4-diyl, thiofen-2,3-diyl, thiofen-2,4-diyl, thiofen-2,5-diyl, pyrrol-1,2-diyl, pyrrol-2,3-diyl, pyrrol-3,4-diyl, imidazol-diyl, pyrazol-diyl, pyridin-2,3-diyl, pyridin-2,4-diyl, pyridin-3,4-diyl, pyridin-3,5-diyl, pyridin-3,6-diyl, pyrazin-diyl, pyrimidin-diyl, pyridazin-diyl.
Alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 , popřípadě 6 uhlíkovými atomy. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Alkylová skupina se 4 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : n-butyl, i-pentyl, n-pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl. Výhodný je n-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Částečně fluorovaná alkylová skupina se 4 až 8 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž vodíkové atomy alkylovoého zbytku jsou částečně nahrazené atomy fluoru, alkylový zbytek však obsahuje alespoň jeden vodíkový atom. Jako příklady je možno uvést :
4,4,4-trifluorbut-1-yl, 4,4,4-trifluor-3-trifluormethyl-but-l-yl, 5,5,5-trifluor-pent-1-yl, 4,4,5,5,5-pentafluor-pent-l-yl. Výhodný je 4,4,4-trifluor-but-l-yl.
Alkenylová skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkenylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu alkenylovou skupinu se 2 až 8 , popřípadě 6 uhlíkovými atomy asi, popřípadě více dvojnými vazbami. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkylenová skupina se 2 až 4 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : vinyl, allyl, isopropenyl a n-but-2-en-l-yl, n-hex-3-en-l-yl, okt-4-en-2-yl.
Alkenylová skupina se 4 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : n-but-2-en-l-yl, i-pentenyl, n-pentenyl nebo hexenyl. Výhodný je n-but-2-en-l-yl, n-pent-2-en-l-yl a n-hex-2-en-l-yl.
Alkinylová skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkinylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu alkenylovou skupinu se 2 až 8 , popřípadě 6 uhlíkovými atomy asi, popřípadě více trojnými vazbami. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina se 2 až 4 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : ethinyl, n-prop-2-in-l-yl a n-but-2-in-l-yl.
Alkinylová skupina se 4 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : n-but-2-in-l-yl, i-pentinyl, n-pentinyl nebo hexinyl. Výhodný je n-but-2-in-l-yl, n-pent-2-in-l-yl a n-hex-2-in-l-yl.
Alkandiylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rám ci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkandiylo vou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkandiylová skupina se 2 až 4 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : ethylen, propylen, propan-1,2-diyl, propan-2,2-diyl, butan-l,3-diyl, butan-2,4-diyl, pentan-2,4-diyl, 2-methyl-pentan-2,4-diyl.
Alkoxyskupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupina /«·-fff r« «βΓ ·$ Μ W *^>-i··-.-» i *» ^β. -ΜΛ ^«-S-í s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina s 1 až 8 , popřípadě 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy a n-hexoxy.
Alkanoylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu s 1 až 8 , popřípadě 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, butylkarbonyl, isobutylkarbonyl, pentylkarbonyl a hexylkarbonyl nebo heptylkarbonyl. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkanoylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Obzvláště výhodná je acetylová a propionylová skupina.
Cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy zžnačí v rámci předloženého vynálezu cykloalkylovou skupinu se 3 až 8, popřípadě 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést : cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl. Výhodný je cyklopentyl a cyklohexyl.
Halogen značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Výhodný je chlor nebo fluor.
Trialkylamin s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu značí v rámci předloženého vynálezu terciární aminy, u kterých je aminodusík substituovaný třemi stejnými nebo různými alkylovými zbytky. Například je možno uvést : triethylamin, diisopropylethylamin, tri-n-propyl-amin.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž arylová skupina a heteroarylové skupina jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, přičemž samotná alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,
D značí fenylenovou skupinu nebo heteroarylenovou skupinu s 5 až 6 atomy kruhu, přičemž fenylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu a
R-*- značí alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkový řetězec je přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující -0- a -Sa přičemž alkylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu, a jejich soli, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I , ve kterém D značí fenylenovou skupinu a značí 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutylovou skupinu a s výjimkou [1,1’-bifenyl]-4-yl-l,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7, 8,8,8-heptadekafluoro-l-oktasulfonátu a [1,1’-bifenyl]-2-yl-l,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadekafluoro-l-oktasulfonátu.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž sousední atomy kruhu v aryiové a heteroarylové skupině jsou popřípadě přemostěné nasyceným můstkem, zahrnujícím 3 až 5 atomů můstku, přičemž arylová skupina, heteroarylová skupina a můstek jsou popřípadě jednou až třikrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -CONr3r4, _{sjR^COR® a -NR^^R^^; přičemž samotná alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR^3r74 , přičemž r3 , R4, R^, r8 , R11, R^2, R12 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlík ovým i at omy,
D značí fenylenovou skupinu nebo heteroarylenovou skupinu se 6 atomy kruhu, přičemž fenylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou až třikrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu a r! značí alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě částečně fluorovanou, a j ej ich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí fenylovou, indanylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu, přičemž kruhy jsou popřípadě jednou až třikrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu,
D značí 1,3-fenylenovou skupinu, přičemž fenylen je popřípadě až dvakrát substituovaný zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu a
R1 značí 4,4,4-trifluorbut-l-ylovou skupinu, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechaj í reagovat [A] sloučeniny obecného vzorce II
A - D - OH (II), ve kterém mají A a D výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné base se sloučeninami obecného vzorce III
X1 - S02 - R1 (III) ve kterém vzorce V
X1 značí odštěpitelnou skupinu a
R2 má výše uvedený význam, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce IV
A - X2 (IV) ve kterém má A výše uvedený význam a
X2 značí zbytek, vybraný ze skupiny zahrnující -B(0R''_^)2
-SnR123, -ZnR1® a -SiR^c^ , přičemž
R-^6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dva zbytky R^^ značí společně alkandiylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo benzen-1,2-díylovou skupinu a
R32, r!8 a r!9 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nechají reagovat v inertním rozpouštědle za přítomnosti palladiového katalyzátoru a base se sloučeninami obecného
X3 - D - 0 - S02 - R1 (V) , ve kterém
X3 značí vhodnou odštěpitelnou skupinu a
- 18 D a R1 maj í výše uvedený význam, a popřípadě se v reakčních produktech, získaných postupem [A] nebo [B] , substituenty pomocí obvyklých metod derivatisuj í .
Způsoby podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit podle následujících reakčních schémat :
IA]
Inertní rozpouštědla ve smyslu předloženého vynálezu jsou taková rozpouštědla, která se za zvolených reakčních podmínek nemění nebo mění pouze nepodstatně.
Inertní rozpouštědla, vhodná pro způsob [A] , jsou například ethery, jako je například diethylether, glykolmonomethylether, glykoldimethylether, dioxan nebo tetrahyd19 rofuran, uhlovodíky, jako je například benzen, p-kresol, toluen, xylen, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan a dále dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethylester kyseliny octové, pyridin, triethylamin nebo pikolin. Rovněž je možné použít směsi uvedených rozpouštědel nebo dvoufázové systémy s vodou. Obzvláště výhodný je methylenchlorid, směs methylenchloridu a vody, tetrahydrofuran, dioxan a směs dioxanu a vody.
Jako base jsou vhodné pro reakci [A] organické aminy, obzvláště trialkylaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém aminu, jako je například triethylamin nebo diisopropylamin, nebo heterocyklý, jako je pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo Ν'-methyImorfolin, hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholláty, jako je například methanolát sodný nebo ethanolát sodný. Výhodný je triethylamin a hydroxid sodný.
Base se všeobecně používají v množství 0,1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce II .
Způsob [A] se může také popřípadě provádět za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Jako katalyzátor fázového přenosu se hodí například amoniové soli, výhodně tetrabutylamoniumbromid.
Jako odštěpitelná skupina X2 je vhodný například halogen, výhodně chlor, nebo sulfonátová skupina, výhodně ^í»^ísS^^M',í;^íí-šíL*.íí τ'·*·*' .- tam> , ^Tť»ť5^tíí^‘S^-^á^i^ř^W^^^!i!^P»^SW*í«=!W»í^^«Př^S*ií*-’^-'20 triflát.
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.
Způsob [A] se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C, výhodně 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku.
Způsob [B] představuje reduktivní kopulaci sloučenin obecného vzorce IV a V , jak je například popsáno v L. S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, , M. Schlosser, Ed. Viley, 1994. Palladiem katalyzované reduktivní kopulace s boronovými kyselinami (Suzuki-Kupplung) jsou například popsané v : Tetrahedr. Lett. 1985, 26, 2667-2670; Chem. Commun. 1984, 1287-1289; A. Suzuki a Τ. N. Mitchell v Metal-catalyzed cross-coupling reactions, Ed. F. Diederich,
P. J. Stang, Viley-VCH, Veinheim 1998, str. 49 a další, popřípadě str. 167 a další.
Jako inertní rozpouštědla, vhodná pro způsob [Β] , se ukázala například následující : organická rozpouštědla, jako jsou například ethery, jako je například diethylether, glykolraonomethylether, glykoldimethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je například benzen, p-kresol, toluen, xylen, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan a dále dímethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethylester kyseliny octové, pyridin, triethylamin nebo pikolin. Rovněž je možné použít směsi uvedených rozpouštědel nebo dvoufázové systémy s vodou. Obzvláště výhodný je dimethoxyethan.
Jako palladiové katalyzátory je možno například uvést Pd(II)-sloučeniny, jako je Cl2Pd(pPh2)2 a Pd(OAc)2 nebo Pd(0)-sloučeniny, jako je Pd(PPh2)4 a Pd2(dba)2.
Jako base jsou pro reakci [B] vhodné uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, obzvláště uhličitan sodný, hydroxidy alkalických kovů, obzvláště hydroxid sodný nebo organické aminy, obzvláště trialkylaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém aminu, jako je například triethylamin .
*3
Odštěpitelná skupina X může být například halogen, výhodně brom nebo jod, nebo triflát.
Base se používají všeobecně v množství 0,1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce IV .
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.
Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí -20 °C až 120 °C, výhodně 0 °C až 90 °C .
Derivatisace reakčních produktů reakcí [A] nebo [B] se provádí pomocí obvyklých metod a zahrnuje redukci, oxidaci, hydrolysu a/nebo kondensaci.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se mohou pomocí všeobecně známých způsobů vyrobit, například tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
-6, ·*»6β.-ΜΛΛ«« ·>*>· « irj
A - X4 (VI), ve kterém má A výše uvedený význam a
X4 má význam uvedený pro X2 a je s ním stejný nebo rozdílný , nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
X5 - D - 0 - R20 (VII), ve kterém
X má význam uvedený pro X a je s ním stejný nebo rozdílný,
D má výše uvedený význam a
R značí vhodnou ochrannou skupinu hydroxyskupiny, výhodně methylovou, benzylovou, allylovou, methoxymethylovou, 2-trimethylsilylethoxymethylovou nebo trimethylsilylovou skupinu, za podmínek uvedených pro způsob [B] a potom se ochranná skupina hydroxyskupiny za vhodných podmínek odštěpí.
Zavedení ochranných skupin hydroxyskupin a jejich odštěpení je známé například z T. V. Greene, P. G. M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2n<^ ed. , New York, 1991 a ze zde citované literatury, J. Org. Chem. 1999, 64, 9719-9721.
Obráceně se dají sloučeniny obecného vzorce II vyro23 bit také kopulací sloučenin obecného vzorce VIII
A - X6 (VIII) , ve kterém má A výše uvedený význam a χ6 má význam uvedený pro X a je s ním stejný nebo rozdílný , se sloučeninami obecného vzorce IX
X7 - D - 0 - R21 (IX), ve kterém
R má význam uvedený pro X a je s mm stejný nebo rozdílný ,
D má výše uvedený význam a
20 R má význam uvedený pro R a je s ním stejný nebo rozdílný , za podmínek uvedených pro způsob [B] .
V případě, že ve slloučeninách obecného vzorce II značí A oxazol, thiazol nebo pyrazol, mohou se tyto vyrobit tak, že nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X
H2N -C(0) - D - 0 - R20 (X),
0 ve kterém maj í D a R výše uvedený význam,
- - > * ť ·, < ><>*«*l(»-J>^kw»»Wť ·* 4 (K ~* z·· f Λ. -*.= s ~Λ »MMMWMHef«>»M*řWI^»»«>«n>>'«>w»MM«»*~l«M**»—**»*>* —.-*»*· í 7«i~«
- 24 se sloučeninou obecného vzorce XI
X8 - CH2 - C(0) - R22 (XI) , ve kterém
3
X° má význam uvedený pro R a
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, na sloučeninu obecného vzorce XII
D—O—R20 (XH),
22 ve kterém mají D, R a R výše uvedený význam, nebo se sloučenina obecného vzorce XIII
X9 - CH2 - C(0) - D - 0 - R20 (XIII), ve kterém
3
X má význam uvedený pro X
D a mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XIV
R23 - C(S) - NH2 (XIV), ve kterém
22
R má význam uvedený pro R na sloučeninu obecného vzorce XV
d-o-e (XV), nebo se sloučenina obecného vzorce XVI
R24 - C(0) - CH2 - C(0) - D - 0 - R20 (XVI), ve kterém maj i D a R24 výše uvedený význam a /
R mají význam uvedený pro R nechá reagovat s hydrazinem, hydrazin-hydrátem nebo solemi hydrazinu na sloučeninu obecného vzorce XVII
(XVII), on 24 ve kterém mají D, R a R výše uvedený význam, a potom se ve sloučeninách obecných vzorců XII , XV , popřípadě XVII ochranná skupina hydroxyskupiny R za vhodných podmínek odštěpí.
Sloučeniny obecného vzorce X , XI , XIII , XIV a XVI jsou komerčně dostupné nebo se mohou vyrobit analogicky jako v postupech, známých z literatury.
Sloučeniny obecného vzorce II , ve kterých je spojení A a D provedeno přes heteroatom, jako je například dusíkový atom, a uhlíkový atom, jsou známé a mohou se získat analogicky jako při z literatury známých postupech (například syntesa derivátů 1-fenylpyrazolu K. Kirschke v Methoden der Organischen Chemie (Houben-Veyl)(E. Schaumann, Ed. ) Thieme Verlag, Stuttgart 1994, str. 399-763; syntesa derivátů 1-fenylpyrrolu v Heterocycles 1996, 75-82 nebo Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 1516; syntesa derivátů 1-fenylimidazolu v J. Med. Chem. 1989, 32, 575-583).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou komerčně dostupné, z literatury známé nebo se mohou syntetisovat analogicky jako je popsáno v literatuře (viz například J. Chem. Soc. C 1968, 1265; Chem. Ber. 1967, 100, 1696; fluorované chloridy kyseliny alkansulfonové se mohou například získat podle V0-A-98/37061 nebo DE-A-19 422 64).
Sloučeniny obecných vzorců VI a IX jsou v případě, když X4, popřípadě X^ značí brom nebo jod, komerčně dostupné, z literatury známé nebo se mohou získat pomocí z literatury známých způsobů (viz například J. March, Advanced
Organic Chemistry, 4th Ed., Viley 1992, str. 531-534, popřípadě zde citovaná literatura). Když X4, popřípadě X2 značí triflát, mohou se získat sloučeniny obecného vzorce VI a IX z odpovídajících alkoholů pomocí známých způsobů (k použití triflátů jako odštěpitelných skupin viz například Synth. 1990, 1145-1147). Odpovídající alkoholy jsou komerčně dostupné, z literatury známé nebo se mohou získat pomocí z literatury známých způsobů (viz například pro syntesu fenolů například J. March, Advanced Organic Chemistry, 4X^ Ed., Viley, 1992, str. 1295, popřípadě zde citovaná literatura) .
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII jsou komerčně dostupné, z literatury známé nebo se mohou získat pomocí z literatury známých způsobů (viz například pro aromatické boronové kyseliny popřípadě pro estery boronových kyselin J. Chem. Soc. C 1996, 566; J. Org. Chem. 1973, 38, 4016; J.
Org. Chem. 1995, 60, 7508; Tetrahedr. Lett. 1997, 3447; nebo pro sloučeniny tetrabutylcínu Tetrahedr. Lett. 1990, 31, 1347).
V dalším aspektu se týká předložený vynález sloučenin obecného vzorce I , ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž sousední atomy kruhu v arylové a heteroarylové skupině jsou popřípadě přemostěné nasyceným nebo nenasyceným můstkem, zahrnujícím 3 až 7 atomů můstku, zvolených ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík a síru a přičemž arylová skupina, heteroarylová skupina a můstek jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -CO2R2, -CONR3R4, -SO2R5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 a -NR R , přičemž samotná alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR13R14 , pricemz
R
R~ ,14
R\ R< R°, R‘
R8, R' a R± + jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy neo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
D značí arylenovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylenovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž arylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a skupinu -co2r15, přičemž značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
Rl značí alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkový řetězec je přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy nebo skupinami, zvolenými ze skupiny zahrnují cí -0-, -S-, -S0- a -S02-, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, alkenylová a alkinylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu a/nebo kyanoskupinou, a jejich solí, pro ošetření a/nebo profylaxi nemocí.
Výhodné jsou pro ošetření a/nebo profylaxi nemocí sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, přičemž samotná alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,
D značí fenylenovou skupinu nebo heteroarylenovou skupinu s 5 až 6 atomy kruhu, přičemž fenylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu a
Rl značí alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkový řetězec je přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující -0- a -Sa přičemž alkylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí D metasubstituovanou fenylenovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylenovou skupinu.
Rovněž obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí D metasubstituovanou fenylenovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylenovou skupinu, přičemž A a -O-SO2-R7 jsou navzájem na fenylenu nebo heteroarylenu v meta-poloze.
Toto může být například znázorněno pomocí následujícího strukturního vzorce :
SO
Rovněž obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkatý řetězec je popřípadě přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy nebo skupinami, zvolenými ze skupiny zahrnující -0- , -S- , -SO- a -S02, alkenylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, alkenylová a alkinylová skupina jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu a/nebo kyanoskupinou, s tím, že alkylová, alkenylová a alkinylová skupina nejsou perfluorované.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém ť· i «•«MřT^-wSM'®· -<Μ»β- -Λ afe-%* i9^^rwe»^^ř'jM-di^~s«<w-w« Λχν»β32
R1 značí 4,4,4-trifluorbut-l-ylovou nebo n-pentylovou skupinu.
Překvapivě vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.
Vyznačují se jako vysoce účinné agonisty CB1-receptoru a částečně CB2-receptoru. Mohou se samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy použít pro profylaxi a ošetření akutních a/nebo chronických bolestí, jakož i neurodegenerativních onemocnění, obzvláště pro ošetření rakovinou indukovaných bolestí a chronických neuropatických bolestí, jako například při diabetické neuropatii, postherpetické neuralgii, poškození periferních nervů, centrální bolesti (jako důsledek cerebrální ischemie) a trigeminální neuralgie a jiných chronických bolestí, jako je například lumbago, bolesti v zádech (lower back pain) nebo revmatické bolesti.
Rovněž jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné také pro terapii primárních a/nebo sekundárních chorobných stavů mozku, například během nebo po serebrálních vasospasmech, migrénách, spásticitě, hypoxii a/nebo anoxii předem neuvedené genese, perinatalerní asphyxie, autoimmuních onemocněních, onemocněních látkové výměny a orgánů, která mohou souviset s poškozením mozku v důsledku primárního poškození mozku, například křečovité bolesti a ateroa/nebo arteriosklerotické změny. Pro ošetření chronických nebo psychiatrických chorob, jako jsou například deprese, neurodegenerativní onemocnění, například Alzheimerova, Parkinsonova nebo Huntingtonscherova choroba, sklerosa multiplex, amyotropická laterální sklerosa (ALS), neurodegenerace akutní a/nebo chronickou, virální nebo bakteriální in33 fekcí a multiinfarktová demence, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu rovněž vhodné.
Kromě toho se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít v léčivech pro profylaxi a ošetření emesis, nevolnosti, glaukomu, astma, anorexie, konvulsí, revma, útlumů a poruch pohybu.
Látky podle předloženého vynálezu jsou vhodné také pro ošetření onemocnění, která jsou způsobena bakteriální a/nebo virální infekcí, která spočívá na přímých a/nebo nepřímých změnách imunitního systému, popřípadě na chybném řízení za spolupůsobení imunitního systému, jako například při lokálních nebo systemických autoimmuních onemocněních (například Lupus erythematodes ve všech svých variantách), zánětlivých a/nebo autoimmunologicky způsobených onemocněních kloubů (například primární chronická polyarthritida, traumaticky způsobené záněty), zánětlivých a/nebo autoimmunologicky způsobených onemocněních kostního a svalového aparátu, zánětlivých a/nebo autoimmunologicky způsobených chorobných procesech vnitřních orgánů (například Crohnova chroba, glomerulonefritida) a vnějších orgánů (například alergické reakce aerogenním příjmem antigenu) a centrálního nervového systému (například sklerosa multiplex, Alzheimerova choroba, psychiatrická onemocnění), jakož i smyslových orgánů, při primárních a/nebo sekundárních a/nebo autoimmunologických onemocněních kvetvorného systému a immunitního systému (například odpuzující reakce, AIDS) samotných, jakož i při onemocněních kůže zánetlivého a/nebo immunologického původu u lidí a zvířat. Dále působí tyto látky u nepřímých symptomů těchto onemocnění, jako je například bolest.
I . -1»<|-1· *<*»*« 'Λ > .<
«'íWíý^X^^^W^iŠíŠieríij
- 34 Výhodné je použití uvedených látek pro ošetření bolesti, spasticity, cerebrální ischemie, lebečního/mozkového trauma a Parkinsonovy choroby.
Kromě toho se vyznačují sloučeniny podle předloženého vynálezu vysokou metabolickou stabilitou a vysokou orální biopřijatelností. Tím jsou vhodné pozvláště pro orální terapii .
In-vitro účinek sloučenin podle předloženého vynálezu na cannabinoid-receptory je možno ukázat pomocí následujících biologických pokusů :
1. Test krysího CB1-luciferáza reportergenu
Kmenové kultury krysí CH0CB1 reporter-buněčné linie se vyrobí pomocí metody, popsané ve VO-A-98/37061, str. 55 a další.
Pro screening substance se použije následující testový ptotokol :
Kmenové kultury se pěstují v 50 % dulbecco modifikovaném eagle-mediu/50 % F-12 (DMEM/F12) s 10 % FCS při 37 °C při 10 % CC>2 a po 2 až 3 dnech se rozdělí 1 : 10 . Testované kultury se vysadí v množství 5000 buněk pro misku v destičce s 96 miskami a ponechají se po dobu 70 hodin při teplotě 37 °C . Potom se kultury opatrně promyjí fosfátem pufrovanou šalinou a rekonstitují se sera prostým ultra-CHO mediem (Bio-Vhittaker). Substance, rozpuštěné v DMSO, se 1 x v. mediu zředí a pipetují se k testovaným kulturám (maximální konečná koncentrace DMSO v testované vsázce: 0,5 %). 20 minut později se přidá forskolin a kultury se potom inkubuji po dobu 3 hodin v inkubátoru při teplotě 37 °C . Potom se supernatanty odstraní a buňky se lysují přídavkem 25 μΐ lysní reagencie (25 mM trifosfát, pH 7,8 s 2 mM DTT, 10 % glycerol, 3 % triton X100). Přímo potom se přidá roztok substrátu luciferázy (2,5 mM ATP, 0,5 mM luciferin, 0,1 mM koenzym A, 10 mM tricin, 1,35 mM MgSC^, 15 mM DTT, pH 7,8), krátce se protřepe a měří se aktivita luciferázy pomocí kamerového systému Hamamatsu.
Pro inaktivaci -proteinů se testované kultury před testem zpracují po dobu 16 hodin 5 ng/ml (konečná koncentrace) Pertusis toxinu.
Hodnoty IC^q se vypočtou pomocí programu GraphPadPrism (Hill-rovnice, specielně: one-site competition).
Příklady 3 a 17 vykazují v tomto testu hodnoty IC^q 2,4 nM, popřípadě 16 nM .
2. Test hCB2-luciferáza reportergenu
CH01uc9 buňky se s humáním CB2-receptorem stabilně transfikuji. Transfekce, selekce klonů a vývoj testů se provádí analogicky jako práce se krysím CB1-receptorem. Následující testový protokol se použije pro farmakologickou charakterisaci buněk a pro testování substancí :
Kmenové kultury se pěstují v 50 % dulbecco modifikovaném eagle-mediu/50 % F-12 (DMEM/F12) s 10 % FCS při 37 °C při 10 % CC>2 a po 2 až 3 dnech se rozdělí 1 : 10 . Testované kultury se vysadí v množství 5000 buněk pro misku v des
-... I. ', 1- »— λ » < -Λ i *- i ~ ·χώ- MMW-Atl^aMklMMWNt JÍMA^A^-A. ».-«= :
tičce s 96 miskami do DMEM/F12 media s 5 % FCS a ponechají se po dobu 70 hodin při teplotě 37 °C . Potom se medium z kultur odstraní a nahradí se sera prostým ultra-CHO mediem (Bio-Vhittaker). Substance, rozpuštěné v DMSO (200 x konečná koncentrace) se napipetují k testovaným kulturám (maximální koneční koncentrace DMSO v testované vsázce:
0,5 %) a o 20 minut později se přidá forskolin. Potom se inkubují po dobu 3,5 hodin v inkubační komoře při teplotě 37 °C. Potom se supernatanty odstraní a buňky se lysuji přídavkem 25 μΐ lysní reagencie (25 mM trifosfát, pH 7,8 s 2 mM DTT, 10 % glycerol, 3 % triton X100). Přímo potom se přidá 50 μΐ roztok substrátu luciferázy dvakrát koncentrovaný (5 mM ATP, 1 mM luciferin, 0,2 mM koenzym A, 10 mM tricin, 1,35 mM MgSO^, 15 mM DTT, pH 7,8), krátce se protřepe a měří se aktivita luciferázy pomocí kamerového měřícího systému Hamamatsu.
Hodnoty IC^q se vypočtou pomocí programu GraphPad Přisni™ (Hill-rovnice, specielně: one-site competition).
3. Vazba na membrány krysího cortexu
Membránový protein se preparuje pomocí standardních metod z různých tkání, popřípadě buněk. Dohromady se napipetuje pufr, značený ligand, DMSO nebo testovaná substance. potom se přidá 100 pg proteinu, směs se dobře promísí a inkubuje se po dobu 60 minut při teplotě 30 °C ve vodní lázni. Po uplynutí inkubační doby se reakce ukončí přídavkem ledového inkubačního pufru do každé zkumavky. Po odfiltrování se promyje 3/4 ml inkubačního pufru, filtr se převede do minivialu a radioaktivitase zjišťuje v kapalinovém scintilaěním čítači.
«Š»ri^!^S«M»SSíí^SíS*iíte
- 37 Metabolická stabilita sloučenin podle předloženého vynálezu se může ukázat v následujícím pokusu in vitro :
4. Mikrosomální zkoušky stability
Metabolická stabilita sloučenin podle předloženého vynálezu se může měřit v jaterních mikrosomech krys (viz J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283, 46-58).
Pro stanovení mikrosomální stability a výpočet maximální možné biopřijatelnosti na základě jaterního first-pass efektu (fáze 1 reakce) (Fmax) se substance inkubuje v nepatrné koncentraci mikrosomálního proteinu po dobu 15 minut za přídavku kofaktorů při teplotě 37 °C .
Inkubace, jakož i odebírání vzorků se provádí na modifikovaném pipetovacím automatu firmy Canberra Packard.
Biopřijatelnost sloučenin podle předloženého vynálezu, jakož i další farmakokinetické parametry se mohou in vivo zjišťovat následujícím způsobem :
5. Farmakokinetika u krys
a) Intravenosní infuse
Substance se pomocí kanyly infunduje přes laterální ocasní žílu přímo do ktevního řečiště po dobu 15 minut. Pro exaktní aplikaci zvolené dávky a objemu se používá kalibrovaná 20 ml střička. Pro infusi se používá čerpadlo
Braun aslungen Nr. 152440/1.
b) Perorální aplikace
Podání substance se provádí jako bolus pomocí jícnové sondy.
c) Odebrání vzorků a zpracování
Krev a plasma
Vzorky krve z katetrisovaných zvířat (véna jugularis) se shromáždí v heparinisovaných zkumavkách. Krev se odstředí a plasma se vhodným způsobem připraví na analytiku (LC-MS-MS). Plasma se až do analysy uchovává při teplotě nižší než -15 °C .
d) Farmakologické výsledky k příkladu 2
Mikrosomální data (jaterní mikrosomy krys) předpovídají maximální možnou použitelnost až 100 % .
Z těchto in vivo pokusů (krysy) odvozené farmakokinetické parametry jsou :
P.o.-data (dávka:
tiax, norm' 3 h, t3 mg/kg): AUCnorm: 0,322 kg*h/l,
0,0674 kg/1, tmax .1/2; 1,7 h, F: 100 %.
I.V.-data : (dávka: 0,3 mg/kg): CL: 3,1 1/h/kg, Vss: 5,8 1/kg, ΐχ/2'· 2,2 h.
Účinek in vivo sloučenin podle předloženého vynálezu ' -~ - '•f' * *-«=· >*w.^iS *,» » . , «kitfkf.vMf χ>.—w··. .»· se může například ukázat na následujícím zvířecím modelu:
6. Hypotermie (krysy)
In vivo antagonistický účinek na CB1 receptoru se přezkouší v pokusu hypotermie u krys.
Pět minut po zjištění základní tělesné teploty pomocí Oesophagus teplotní sondy se aplikuje zkoušená substance (p.o.). Kontrolní skupina dostane rovněž p.o. pouze rozpouštědlo zkoušené substance (Cremophore EL 1-10 % + dest. voda). Tělesná teplota se měří 120 a 240 minut po p.o.-aplikaci. Velikost skupin pro dávku činí 5 až 7 zvířat (krysy).
Zkouška agonismu hypotermie u krys
příklad ED.pc a) [mg/kg]
2 5 mg/kg
a) efektivní dávka pro redukci tělesné teploty o 1 °C
Vhodnost sloučenin podle předloženého vynálezu pro ošetření bolestivých stavů se může ukázat na následujících zvířecích modelech :
7. Axotomie rozvětvení ischiasu u krys (model chronické bolesti)
Za anestese pentobarbitalem se vypreparuje trifurkace nervu ischiasu, axotomuje se rozvětvení peroneusu a tribia40 lisu a potom se nervy proximálně ligují v místě axotomie. Kontrolovaná zvířata jsou podrobena předstírané operaci. Po operaci vzniká u axotomisovaných zvířat chronická mechanická allodynie a tepelná hyperalgesie.
Mechanická allodynie se testuje pomocí tlačítkového snímače ve srovnání s předstíraně operovanými zvířaty (elektronický od Frey Anásthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Voodland Hills, CA, USA).
Termická hyperalgesie se dá zjistit měřením latentní doby, v průběhu které krysa odtáhne tlapku z oblasti zdroje tepelného záření (Plantartest, Ugo Basile (Mainland)).
Aplikace substance se provádí v různých časových úsecích před testováním bolesti různými aplikačními postupy (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., transdermálně).
Sloučenina z příkladu 2 redukuje hyperalgesii v modelu při minimální účinné dávce 1 mg/kg p.o. (akutní aplikace, 60 minut před testem).
Vhodnost sloučenin podle předloženého vynálezu například pro ošetření neurodegenerativních onemocnění může být ukázána v modelu permanentní fokální cerebrální ischemie u krys (MCA-O) nebo v modelu subdurálního hematomu u krys (SDH) (viz VO-A-98/37061, str. 60).
8. 6-hydroxydopamin (6-OH-DA)-lese na krysách
Degenerace dopaminové nigrostriatální a striatopallidální neurotransDiise představuje hlavní znaky Parkinsonovy
- 41 choroby. Obraz onemocnění Parkinsonovou chorobou se může z velké části simulovat na zvířecím modelu, při kterém jsou krysy injikovány intracerebrálně neurotoxinem 6-OH-DA.
Pro popsané experimenty se používají samčí krysy (Harlan Vinkelmann, Deutschland; hmotnost na počátku pokusu 200 - 250 g). Pokusná zvířata se udržují za kontrolovaných podmínek (vzdušná vlhkost, teplota) a dvanáctihodinového cyklu světlo-tma. Zvířata mají, pokud se nenacházejí v experimentu, volný přístup k vodě a krmivu.
Zvířatům se aplikuje v den operace 30 minut před lesí Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg/kg i.p.) a Desmethylimipramine HCl (Sigma; 25 mg/kg i.p.), aby se podpořil metabolismus 6-hydroxydopaminu, popřípadě aby se potlačilo přijímání 6-hydroxydopaminu v noradenních strukturách. Po provedení narkosy natriumpentobarbitalem (50 mg/kg i.p.) se pousná zvířata fixují ve stereotaktickém rámu. Lese nigrostriální neurontransmise se provede unilaterální jednorázovou injekcí 8 pg 6-OH-DA HBr (Sigma, St. Louis, MO, USA), rozpuštěných ve 4 μΐ 0,01% roztoku kyseliny askorbové v roztoku hydroxidu sodného. Roztok se pomalu injikuje rychlostí 1 μΐ/min. Koordináty injekce jsou podle Koniga a Kippela: 2,4 mm anterior, 1,49 mm lateral, -2,7 mm ventral. Po injekci se injekční jehla nechá ještě 5 minut in sítu, aby se ulehčila difuse neurotoxinu.
Po operaci se zvířata položí na teplou desku a po procitnutí se za kontroly opět umístí do svých klecí a dostávají krmivo a vodu dle libosti.
Ve verum-skupině se zvířata ošetřují jeden den po operaci až do konce pokusu 28 dnů po operaci pomocí zkoušené substance .
Motorické výpadky po lesi se kvantifikují pomocí následujících testů, jak je popsáno v literatuře :
a) Staírcase test (koordinační test předních tlapek)
Barnéoud a kol.: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic systém on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837-848.
b) Accelerating Rotarod test (Balancier-Test) :
Spooren a kol.: Effects of the prototypical mGlu^ receptor antagonist 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity rotational respondenses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403-410.
c) Měření tahu předních tlapek :
Dunnet a kol.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1-4 .
Například zlepšuje sloučenina z příkladu 2 jemnou motoriku předních tlapek v Staircase-testu po dávce 1,0 mg/kg p.o..
Nové účinné látky se mohou převést pomocí známých způsobů na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense < -- t< -n‘i^ ««K M.1^. -·„ κ» r <,„ >.
- 43 a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomná v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo uvedeného prostoru dávkování.
Přípravky se vyrobí například smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocné rozpouštědlo.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně, transdermálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně. Aplikace se může ale také provádět inhalací přes ústa nebo nos, například pomocí spreje, nebo topicky přes kůži.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat pro dosažení účinných výsledků při orální aplikaci množství asi 0,001 až 10 mg/kg, výhodně 0,005 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti .
Přesto může být popřípadě potřebné se od uvedených množství odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě druhu aplikace, na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, na druhu přípravku a okamžiku, popřípadě intervalu, za jakého se podávání provádí. Tak může být v některých případech dostačující vyjít s menším množstvím, než je výše uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech se musí překročit uvedené horní hranice. V pří44 pádě aplikace větších množství je možno doporučit tato množství rozdělit na více jednotlivých dávek během dne.
Stanovení retenční doby výchozích sloučenin a sloučenin z příkladů výroby pomocí HPLC bylo prováděno za následuj ícich podmínek :
Sloupec : Kromasil C18 60*2; injekční objem: 1,00 μΐ; tok: 0,75 ml/min; eluent: A=0,01 M aq H3PO4, B=CHjCN; gradient [t(min): A/B)]: 0 : 90/10; 0,5 : 90/10; 4,5 : 10/90; 6,5 : 10/90; 7,5 : 90/10.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad 1A
3-(3-chlorfenyl)fenol
a) 3-(3-chlorfenyl)fenylmethylether
Cl
Pod argonovou atmosférou se předloží 250 mg (1,293 mmol) 3-bromchlorbenzenu ve 2,5ml dimethoxyethanu, smísí se s 1,42 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného, 12,5 mg dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) a 236 mg (1,550 mmol) „ 4*^5«. Vfci^-v „J. . , i . -í »**»»·
--··. . · »,»«!··»» «-. >>- H- i.
kyseliny 3-methoxyfenylboronové (J. Chem. Soc. Perkin I, 1996, 2591-2597) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs filtruje přes kartuši, naplněnou 3 g Extrelutu^NT3 (Merck) a produkt se vymyje dichlormethanem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/dichlormethan 6 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 261 mg (92,5 % teorie)
R^ (cyklohexan/dichlormethan 6/1) =0,36 MS (El): 219 (M+H)
HPLC, retenční doba = 5,28 min
b) 3-(3-chlorfenyl)fenol
OH
200 mg (1,01 mmol) 3-(3-chlorfenyl)fenylmethyletheru z příkladu lAa) se rozpustí ve 2 ml ledové kyseliny octové, smísí se s 1,3 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkove a míchá se po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí do sucha, získaný zbytek se smísí s 1,5 ml vody a 10 ml dichlormethanu, dá se na kartuši, naplněnou 3 g Extrelutu NT3 (Merck) a produkt se vymyje dichlormethanem. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/dichlormethan 10 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 204 mg (98 % teorie)
Rf (cyklohexan/dichlormethan 10/1) = 0,24
MS (El): 205 (M+H)
HPLC, retenční doba = 4,43 min
Pomocí způsobu, popsaného v příkladu 1A, se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 1A, z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV s odpovídajícími sloučeninami obecného vzorce VII , totiž kyselinou 3-methoxyfenylboronovou (3-MPB) nebo kyselinou 4-methoxyfenylboronovou (4-MPB)(Tetrahedron 1992, 48, 8073 - 8078) :
-,.(. í......,- -,.. *-.«»--.,,zW.-:.-<F«^<HWR0í®4ÍÍte0jl0í!lj(Siíi0|^í.^>£.^fc0^jžpK^*^
TABULKA ΙΑ
Př. Struktura X4 [výchozí sloučenina (VI) ] výchozí sloučenina (VII) Výtě- žek [%] HPLC (tret) [min] MS (El) [m/z]
2A Br!) 3-MPB 89,2 4,67 239 (M+H)
3A F Br 3-MPB 93,18 4,55 239 (M+H)
4A Ό Yk Br 4-MPB 85,33 4,55 239 (M+H)
5A F Br 3-MPB 44,15 4,5 257 (M+H)
6A F pF Br I 3-MPB 93,35 4 4: • J · * 239 (M+H)
Př. Struktura X4 [výchozí sloučenina (ví) ] výchozí sloučenina (VII) Výtě- žek [%] HPLC (tr«) [min] MS (El) [m/z]
7A UL Br 4-MPB 91,29 4,41 239 (M+H)
8A F UF O^r Br 3-MPB 94 4,6 255 (M+H)
9A F kF Ο'Τ Br 4-MPB 86,24 4,6 255 (M+H)
10A C! Br 3-MPB 98,06 4,43 205 (M+H)
11A CV Er 3-MPB 50,3 0,71 186 (M-H)
Př. Struktura X4 [výchozí sloučenina (VI)] výchozí sloučenina (VII) Výtě- žek [%] HPLC Oret) [min] MS (El) [m/z]
12A F fMj= Br 4-MPB 94,19 4,51 239 (M+H)
13A ^CK3 Br 3-MPB 81,54 4,55 199 (M+H)
14A PT Br 3-MPB 61,79 3,67 240 (M+H)
15A Br 3-MPB 95,61 4,6 240 (M+H)
.16A rit CH3 Br 3-MPB 54,43 2.52 22S (M+H)
17A Ci Uk^YCH u Br 3-MPB 97,23 4,54 240 (M-H) : 1 I i 1 i
Př. Struktura X4 [výchozí sloučenina (VI) ] výchozí sloučenina (VII) Výtě- žek [%] HPLC (tře,) [min] MS (El) [m/z]
ISA OH f^\CHz Br 3-MPB 61,84 3,62 215 (M+H)
19A 0. -o N CX^y°H Br 3-MPB 91,59 4,11 ' 216 (M+H)
20A °<X/CH3 Br 3-MPB 92,74 3,85 213 (M+H)
21A Cl /.. JL — -oh °^vr Br 3-MPB 89,6 4,78 240 (M+H)
23A CH, CH3 Br 3-MPB 95,14 4,65 213 (M+K) i 1
Př. Struktura X4 [výchozí sloučenina (VI)] výchozí sloučenina (VII) Výtě- žek [%] HPLC Oret) [min] MS (El) [m/z]
Υϊι
24A cr ^V0H I Br 3-MPB 82,91 3,38 222 (M-H)
1 Y
25A 0 rň γΝ ch3 OTf2’ 3-MPB 78,97 4,05 226 (M+H)
Ά
Ί (DCI,NH3)
26A H3C—N//X Br3’ 3-MPB 85,13 3,81 225
\ _J N—' LJ (M+H)
A ύύοη (DCI,NH3)
27A o2n γ Br 3-MPB 77,55 4,24 247
ch3 (M-NH4)
28A q yy Br 3-MPB 89,03 3,43 (DCI,NH3) 231
Η.νΆ) (M+NH4)
Q o YCH3 'N DCI/NH3:
29A a A/A OH OTf 3-MPB 46,96 3,01 226 (M-H)
Př. Struktura X4 [výchozí sloučenina (VI) ] výchozí sloučenina (VII) Výtě- žek [%] HPLC Úret) [min] MS (El) [m/z]
30A /X \Α A -0 p K '0 F OTf 3-MPB 51,31 4,49 250 (M)
ΌΗ ·
Q ~o DCI/NH3:
31A Λ Αχ xoh OTf 3-MPB 47,69 4,86 242 (Μ+ΝΗ»)
OH
32A LL li •yH OTf 3-MPB 41,28 3 iS 200 (M)
[1 A
X^X II xci
33A L A Άο. OTf 3-MPB 87,14 a 17 249 (M)
AA Ά
CH, 1 3
34A o A A^x X OH OTf 3-MPB 83,82 2,77 213 : (M) i
Př. Struktura X4 [výchozí sloučenina (VI)] výchozí sloučenina (VII) Výtě- žek [%] HPLC [min] MS (El) [m/z]
35A O-oH. OTf 3-MPB 90,77 2,61 221 (M)
36A OTf 3-MPB 92,09 4,75 ' 210 (M)
37A OTf 3-MPB 98,1 4,89 224 (M)
38A ch. J2/ch3 Br 3-MPB 96,46 4,61 198 (M)
1) J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 389
2) vyrobeno z 3-methyl-l,2-benzisoxazol-4-olu (J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 2220 - 2222)
3) vyrobeno N-methylací 4-brom-lH-indazolu (J. Heterocycl Chem. 1984, 21, 1063) methyljodidem a uhličitanem draselným v DMF
- 54 Příklad 39Α
4-hydroxy-2-pyridiny ltrifluormethansulfonát
Pod argonovou atmosférou se suspenduje 5,91 g (53,2 mmol) dihydroxypyridinu v 54,2 ml pyridinu a ochladí se na teplotu 0 °C . Potom se přikape v průběhu asi 10 minut 8,55 ml (50,5 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, nechá se zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut. Zpracování se provádí přídavkem vody, extrakcí ethylesterem kyseliny octové, promytím, vysušením a odpařením. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na 200 g silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát 9 : 1 až 1 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 3,47 g (26,8 % teorie)
Příklad 40A
2-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-4-pyridinyl-4,4,4-tri fluor-1-butansulf onát Ρ”Ί'Τ
Pod argonovou atmosférou se suspenduje 550 mg (2,26 mmol) 4-hydroxy-2-pyridinyltrifluormethansulfonátu (příklad 39A) v 15 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. K suspensi se přikapou 2 ml 40% roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě, přidá se 476 mg (2,26 mmol) 4,4,4-trifluor-l-butansulfonylchloridu a nechá se reagovat po dobu 20 minut. Zpracování se provádí přídavkem vody, extrakcí ethylesterem kyseliny octové, promytím, vysušením a odpařením. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na 20 g silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ ethylacetát 2 : 1 až 1 ; 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 590 mg (62,5 % teorie)
Příklad 41A methyl-3-(4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)fenylether
H
Suspense 1,81 g(12,0 mmol) amidu kyseliny 3-methoxybenzoové a 1,81 g (12,0 mmol) l-brom-2-butanonu v 11 ml toluenu se míchá po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se smísí se 70 ml dichlormethanu a tolikrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5% vodný roztok) , až se dosáhne hodnoty pH 9 . Po oddělení fází, vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného a filtraci se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát 6 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek; 900,9 mg (32,7 % teorie)
Rj? (cyklohexan/ethylester kyseliny octové 3:1) = 0,55 MS (DCI): 204 (M+H)
HPLC, retenční doba = 4,34 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 1,20 (t, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 7,08 (ddd, 1H), 7,40 - 7,58 (m, 3H), 7,92 (s, 1H).
Příklad 42A
Methyl-3-(4-trifluormexhyl-1,3-oxazol-2-yl)fenylether
a) Suspense 1,81 g (12,0 mmol) amidu kyseliny 3-methoxybenzoové a 1,76 g (12,0 mmol) l-chlor-3,3,3-trifluoracetonu v 11 ml toluenu se míchá po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se smísí se 70 ml dichlormethanu a tak dlouho se promývá roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5% vodný roztok) , až se dosáhne hodnoty pH 9. Po rozdělení fází se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Zbytek, který se získá po filtraci a oddestilování rozpouštědla zasníženého tlaku, se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát 6 : 1 jako pohyblivé fáze. Získá se takto v 79,5% výtěžku jako necyklisovaný produkt amid kyseliny 3-methoxy-N-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-benzoové.
b) 1,72 g (6,57 mmol) amidu kyseliny 3-methoxy-N-(3,3,3-tri fluor-2-oxopropyl)-benzoové ze stupně a) se míchá v 15 ml fosforoxychloridu po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se směs zředí 20 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se vlije do 5 ml ledové vody. Organická fáze se třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové, organické fáze se spojí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ ethylacetát 6 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 1,20 g (53,9 % teorie)
Rf (cyklohexan/ethylester kyseliny octové 3:1) = 0,70 MS (DCI): 244 (M+H)
HPLC, retenční doba = 4,73 min ^-H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 3,86 (s, 3H) , 7,19 (ddd, 1H) , 7,40 - 7,66 (m, 3H), 9,04 (m, 1H).
Příklad 43A
Methyl-3-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)fenylether
CH
Suspense 1,17 g (15,6 mmol) thioacetamidu a 2,75 g (12,0 mmol) 3-methoxy-bromacetofenonu ve 40 ml toluenu se míchá po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se směs smísí se 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 15 ml vody. Po oddělení fází se třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové, organické fáze se spojí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po filtraci se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ ethylacetát 7 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 2,63 g (98,5 % teorie)
Rf (cyklohexan/ethylester kyseliny octové 5:1) = 0,49 MS (DCI): 206 (M+H)
HPLC, retenční doba = 4,23 min 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = 2,75 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,89 (ddd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,61 (s, 1H).
Příklad 44A
Methyl-3-[3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]fenylether
CH.
'3
F
Roztok 500 mg (2,03 mmol) 4,4,4-trifluor-l-(3-methoxyfenyl)-butan-l,3-dionu a 156,2 mg (2,23 mmol) hydrazinmonohydrochloridu ve 35 ml ethylalkoholu se míchá po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem. Ethylalkohol se potom za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do 20 ml ethylesteru kyseliny octové, načež se dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a po filtraci se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluj e.
Výtěžek: 474,7 mg (85,2 % teorie)
Rj? (cyklohexan/ethylester kyseliny octové 3:1) = 0,27 MS (DCI): 243 (M+H), 260 (M+NH^)
HPLC, retenční doba = 4,40 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 3,82 (s, 3H), 6,98 (m, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,36 - 7,47 (m, 3H), 14,07 (br. s, 1H).
Příklad 45A
3-(4-ethyl-l,3-oxazol-2-yl)fenol
OH
Pod argonovou atmosférou se přikape při teplotě 0 °C 9,47 ml bromidu boritého (1,0 M v dichlormethanu) k roztoku 583 mg (2,87 mmol) 3-(4-ethyl-l,3-oxazol-2-yl)fenylmethyletheru (příklad 41A) ve 13 ml dichlormethanu. Po 1 hodině se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C . Při teplotě 0 °C se nejprve přidá 25 ml vody a potom 80 ml ethylesteru kyseliny octové, fáze se rozdělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Po vysušení spojených organických fází pomocí bezvodého síranu hořečnatého a filtraci se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi dichlormethan/methylalkohol 25 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 550,3 mg (87,1 % teorie)
Rf (dichlormethan/methanol 20:1) =0,42
MS (DCI): 190 (M+H)
HPLC, retenční doba = 3,80 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 1,20 (t, 3H), 2,47 - 2,58 (m, 2H), 6,89 (ddd, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 9,77 (s, 1H).
Způsobem, popsaným v příkladě 45A, se získají fenoly, uvedené v tabulce 2A
TABULKA 2A
Př. Struktura výchozí sloučenina Výtěžek [%] HPLC (tře.) [min] MS (DCI) [m/z]
46A F,C \ >-°H ° -[fy 42A 64,0 4,1 247 (M+NHý)
47A N—g 43A 46,3 3,47 192 (M+H)
48A M H F /N-N 44A 97,3 3,83 229 (M+H) 246 (M+NH4)
Výrobní příklady
Příklad 1
3’-chlor[1,1’-bifenyl]-3-yl-4,4,4-trifluor-1-butansulfonát
84,00 mg (0,41 mmol) 3-(3-chlorfenyl)fenolu z příkladu IA se při teplotě 0 °C předloží do 1,0 ml dichlormethanu a smísí se se 66,15 mg (0,205 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a 0,0613 ml 45% hydroxidu sodného. Potom se přikape roztok 103,7 mg (0,49 mmol) chloridu kyseliny 4,4,-trifluorbutan- 62 sulfonové (VO-A-98/37061, str. 131) v 1 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 h při teplotě 25 °C . Reakční směs se potom smísí s 1 ml vody a filtruje se pres kartuši, naplněnou 3 g Extrelutu^NT3 (Merck), dobře se promyje dichlormethanem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/dichlormethan 1 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 142,3 mg (90,2 % teorie)
Rf (cyklohexan/dichlormethan 1/1) = 0,20
MS (El): 379 (M+H)
HPLC, retenční doba = 5,14 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 2,01 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,75 (ΐ, 2H), 7,3 - 7,9 (m, 8H).
Způsobem, popsaným v příkladě 1 , se získají sloučeniny , uvedené v tabulce 2 .
TABULKA 2
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek [%] MS (El) [m/z] HPLC Or*) [min]
2 ΓΙ F Ί 0 \í^ i^F F 2A 96,13 413 (M+H) 5,3
3 F< F Ί _ o ^YYcXG 2A 98,83 373 (M+H) 5,55
4 F fA ^¾. Ύ 7 0*% X-vx^ P*F F 3A 94,49 413 (M+H) 5,2
5 Fy^ F J,F jj^F -^S-xF Tf F 5A 93,01 431 (M+H) 5,12
6 G JG ZT YY” cGY^ -χχΡ lF F 6A 92,94 413 (M+H) 5,07
»/· 7 G F J-F 'r T 1 ck -o V x-L S F PF G 7A 95,32 413 (M+H) 5,09
F >F Ο'Ύ
8 0 W0^ o o \.F PF F 8A 94,12 429 (M+H) 5,24
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek [%] MS (El) [m/z] HPLC (t«J [min]
9 JX <ťS jX 9A 94,23 429 (M+H) 5,26
10 F F o*sCs/x'z 3A 96,35 373 (M+H) 5,44
11 Ϊ J o*% 6A 94,31 373 (M+H) 5,31
12 ^lOl 0<s^0 N/ť' 7A 93,79 373 (M+H) 5,33
13 Λ (fjj °>o<° 8A 94,32 389 (M+H) 5,49
14 (X °° 10A 89,3 339 (M+H) 5,42 i í
ί 15 i 1 i; 12A 92.31 ' 413 (M-H) i í 5.13 i '
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek [%] MS (El) [m/z] HPLC (třel) [min]
16 .CH, Ύ i o*% F 13 A 81,01 373 (M+H) 5,23
17 ch3 n iYY 11A 68,92 360 (M+H) 3,36
18 p Yi| F N iTY o*vh F 14A 83,51 414 (M+H) 4,63
19 F I5A 8723 414 (M+H) 5,25
20 ^CH, —nC 3 rif CH> Wv°X^Y U f 16A 73,21 ESI 402 (M+H) 3,59
21 Μ* Cl Η 1 0>S<0 Yf F 17A 86,99 414 (M+H) 5,21
22 OH YY^3 Qo-o > 18A 57,2 389 (M+H) 4,54
! 23 CY\^ yX c^*° 13 A 74.45 333 (MtH) 5.56
«* « ΜΗ* . ř* ίΛΜκ v w %
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek [%] MS (El) [m/z] HPLC (1™J [min]
24 ^.Cl x> °° 15A 81,92 374 (M+H) 5,53
25 0>S<0 17A 85,57 374 (M+H) 5,49
26 °ν° ΪΎοζΛο jS 19A 90,63 391 (M+H) 4,85
27 OaxCHj WVWV |j j o* ^o jS F 20A 67,4 388 (M+H) 4,7
28 -ÁX/VSf^V C J| J o*% p= F 21A 84,04 415 (M+H) 5,46
29 CH, í^ll CH’ WrX^< F 23A 83,92 388 (M+H) 5,38
30 OCh/S^V |I^Jj 0* ^0 £> 24A 81,62 397 (M+H) 4,51
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek £%] MS (El) [m/z] HPLC (t«) [min]
31 O-N Γιι CH’ F 25A 64,05 401 (M+H) 4,83
32 O^XH, Ti ti || Ί o-o 20A 67,75 348 (M+H) 4,92
33 a c1ÁJLz^%^^^ch3 lJ °^*° 21A 83,09 375 (M+H) 5,77
34 OOv°;sí-^--“· {j 7 Q' Ό 24A 75,13 357 (M+H) 4,75
35 jfjL 0 -,° L/F hYAVxY 'n- U 0 26A 70,69 (DCI,NH3) 399 (M+H) 4,63
36 “'“'jQwbsCUk- ii 1 o r 0 CHj U 27A 73,59 (DCI,NH3) 421 (M+NK,) 4,93
37 9γ?ογ HjN^C 28A 66,4 (DCI,NH3) 405 (M+NH«) 4,38
33 (^>—Q y^N^CH- ώ·=..^..= θ' '*° F F j 29 a 32.25 (DCLNHj) 400 (M+H) 4,33
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek [%] MS (El) [m/z] HPLC (tJ [min]
9 -0 F .X 0 (DCI,NH3)
39 i ll 30A 84,03 441 5,16
0>r-*vF 0 0 P F (M+NK.)
γΛ
L / ^0 (DCI,NH3)
40 Ó 3IA 87,5 402 5,01
°>r^vF Ó' '0 P F (M+NH4)
C <^0H
(DCI,NH3)
41 r 32A 24,99 374 00 tn
^0>—Vf o' O F (M+NH4)
c<
o2r< i ESI:
42 A 33A 77,89 446 5,09
6' (M+Na)
cu A’
OJt v ESI:
43 A 33A 91,71 406 5,32
oC (M+Na)
CH,
44 H.C 9 3-iA 79,35 ESI: 383 4,63
99-0^ (M-H) í
í c- o 5 1
ř
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek [%] MS (El) [m/z] HPLC (t„) [min]
CK3
hO ESI:
45 A 34A 90,53 348 4,91
AAq. d'S'o (M+H)
Οφ ESI:
46 Ci. o ΆΑ? 35A 97,12 396 (M+H) 3,84
AAJ ESI:
47 Π 35A 92,33 356 3,99
/o (M+H)
0^a
aS ESI:
48 ^A.o °A 40° 22.23 419 (M+H) 5,41
FA
íV
A ESI:
49 A/ 42*’ 78,14 394 4,96
°\ (M+H)
l A r r 1
*****>»^^ , . ,
Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek [%] MS (El) [m/zj HPLC (t«> (min]
50 c+g, Η ξ A λ? ί Ί o a-J\ Ni^o-s-V II 0 49:) 27,7 ESI: 472 (M+Na) 4,57
51 - f A A Cl °_γ^ 0-5·^ (1 0 49*) 46,79 ESI: 488 (M+Na) 4,55
52 0 Li) haxAnaJ H A V Q ° o-s—' II 0 49h 32,43 ESI: 464 (M+H) 4,7
53 36A 87,99 (DCI,NH3) 402 (M-NH4) 5,57
54 °*s<° 36A 91,68 (DCLNHj) 362 (M+NH4) 5,39
55 OA. U °''° ř ’ 37.4. 87,26 (DCINHj) 416 (M+NTL,) 5,67
56 β - A 33,53 (DCLNHj) 376 (M+NHL) 6,04 1 i 1 J 1
:Př. Struktura výchozí slouče- nina [%1 MS (El) [m/z] HPLC O™,) [min]
57 CH3 U 0 ΓF 38A 84,08 (DCI,NH3) 390 (M+NR.) 5,4
58 CH, 0 0 38A 90,65 (DCI,NH3) 350 (M+NH4) 5,72
vyrobeno ze sloučeniny z příkladu 40 reakcí s N-chlorsukcinimidem v DMF při teplotě 100 °C
2} vyrobeno ze sloučeniny z příkladu 42 reakcí s práškovitým železem ve směsi ledové kyseliny octové a vody při teplotě 90 °C
3) vyrobeno ze sloučeniny z příkladu 49 reakcí s propionylchloridem v pyridinu za varu pod zpětným chladičem vyrobeno ze sloučeniny z příkladu 49 reakcí s methoxyacetylchloridem v pyridinu za varu pod zpětným chladičem
5) vyrobeno ze sloučeniny z příkladu 49 reakcí s chloridem kyseliny máselné v pyridinu za varu pod zpětným chladičem .
Příklad 59
2-(4-terc.-butylfenyl)-4-pyridinyl-4,4,4-trifluor-1-butansulfonát
42,2 mg (0,24 mmol) kyseliny 4-terc.-butylbenzenboronové, 90 mg (0,22 mmol) 2-{[ (trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-4-pyridinyl-4,4,4-trifluor-1-butansulfonátu (příklad 40A), 12,5 mg (0,01 mmol) tetrakisfenylpalladia(O) a 68,6 mg (0,65 mmol) uhličitanu sodného se pod argonovou atmosférou zahřívá po dobu dvou hodin v 5 ml dioxanu na teplotu 80 °C . Reakční směs se potom ochladí, smísí se s 0,5 ml vody a filtruje se přes kartuši, naplněnou 3 g Extrelutu^NT3 (Merck), dobře se promyje dichlormethanem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získaný zbytek se čistí pomocí preparativní HPLC a chromatografie na silikagelu (toluen).
Výtěžek: 15,4 mg (17,8 % teorie)
MS (El): 402 (M+H)
HPLC, retenční doba = 5,47 min
Způsobem, popsaným v příkladě 59 , se ze sloučeniny z příkladu 40A získají sloučeniny, uvedené v tabulce 3 .
TABULKA 3
—[ Př. Struktura výchozí slouče- nina Výtěžek. [%1 MS (El) [m/z] HPLC (trel) [min]
fí 3
[1
60 Nz II Y, 40A 9,8 414 (M+H) 5,34
[1 '0
f3c -s=o II 0
jí Ύ
(1
61 Ν'' [I Y Ό 40A 5 396 (M+H) 4,89
-s=o II 0
Y° Rf0,40
62 Nx f3c Υ 0 I -s=o II 0 40A 29,8 386 (M+H) Cylilohexan/ z Ethylacetát (9:1)
Příklad 63
3-(4-ethyl-l,3-oxazol-2-yl)fenyl-4,4,4-trifluor-1-butansulfonát
Ke 200 mg (106 mmol) 3-(4-ethyl-l,3-oxazol-2-yl)fenolu z příkladu 45A v dichlormethanu (7,0 ml) se přidá 1,66 ml (6,34 mmol) tetrabutylamoniumhydroxidu (40% vodný roztok).
Po 5 minutách se tato směs smísí se 333,9 mg (1,59 mmol) chloridu kyseliny 4,4,4-trifluorbutansulfonové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C . Tato reakční směs se potom smísí s 5 ml vody a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 25 ml dichlormethanu. Organické fáze se spoj í, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po filtraci se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 - 0,063 mm) za použití směsi dichlormethan/ethylester kyseliny octové 100 : 1/50 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 210,2 mg (53,8 % teorie) R^ (cyklohexan/ethylester kyseliny octové 3:1) = 0,34 MS (El): 363
HPLC, retenční doba = 4,88 min 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,29 (ΐ, 3H), 2,20 - 2,52 (m,
4H), 2,63 (q, 2H), 3,39 (ΐ, 2H), 7,30 - 7,58 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,99 (br. d, 1H).
Způsobem, popsaným v příkladě 63, se získají sloučeni ny, uvedené v následující tabulce 4 .
TABULKA 4
Př. Struktura výchozí sloučenina Výtěžek [%] HPLC (t«) [min] MS (El). [m/z]
64 FjC\ 46A 44,3 5,26 364 (M+H)
65 47A 75,0 4,77 365
66 F F M o''° 48A 49,4 4,70 403 (M+H)
Sloučeniny z výše uvedených příkladů vykazují následující -'•H-NMR-spektroskopická data, uvedená v tabulce 5 .
v'
TABULKA 5
přiklad
2 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 2.00-2.15 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.74 (t, >7.5 Hz, 2H), 7.35-8.10 (m, 8H)
8 Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.95-2.20 (m, 2H), 2.35-2.65 (m, 2H), 3.73 (t, >7.5 Hz, 2H), 7.32-7.87 (m, 8H)
21 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d^): δ/ppm = 1.90-2.20 (m, 2H), 2.33-2.67
-- (m, 2H), 3.71 (t, >7.5 Hz, 2H), 7.35-7.80 (m, 8H)
53 Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dé): δ/ppm = 1.86-2.20 (m, 4H), 2.35-2.65 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 4H), 3.71 (t, >7.5 Hz, 2H), 7.15-7.75 (m, 7H)
55 Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ/ppm = 1.50-1.85 (m, 4H), 1.90-2.13 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 4H), 2.70-2.90 (t, >6Hz, 2H), 3.69 (t, >7.5 Hz, 2H), 6.90-7.62 (m, 7H)
«

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty obecného vzorce I
    A-D-O-SO2-R1 (I), ve kterém
    A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž sousední atomy kruhu v arylové a heteroarylové skupině jsou popřípadě přemostěné nasyceným nebo nenasyceným můstkem, zahrnujícím 3 až 7 atomů můstku, zvolených ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík a síru a přičemž arylová skupina, heteroarylová skupina a můstek jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -CO2R2, -CONR3R4, -SO2R5Ró, -NR7COR8, -NR9SO2R10 a -NrUrI2 , přičemž samotná alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR13R14 , přičemž
    R
    R
    -i..:,» .1, .,. » X.
    R2
    R~ ,14
    R7, R8, R9, R a Rit+ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy neo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    D značí arylenovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylenovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž arylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a skupinu -co2r15, přičemž
    R1^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
    R7 značí alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkový řetězec je přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy nebo skupinami, zvolenými ze skupiny zahrnující -0-, -S-, -SO- a -S02-, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, alkenylová a alkinylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu a/nebo kyanoskupinou, a jejich soli, hydráty a/nebo solváty, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I , ve kterém D značí fenylenovou skupinu a R3 značí 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutylovou skupinu a s výjimkou [1,1’-bifenyl]-4-yl-l,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7, 8,8,8-heptadekafluoro-l-oktasulfonátu a [1,1’-bifenyl]-2-yl-l,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadekafluoro-1-oktasulfonátu.
  2. 2. Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž sousední atomy kruhu v arylové a heteroarylové skupině jsou popřípadě přemostěné nasyceným můstkem, zahrnujícím 3 až 5 atomů můstku, přičemž arylová skupina, heteroarylová skupina a můstek jsou popřípadě jednou až třikrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 6
    -C02R2, -CONR3R4, -SO2R5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 a -NR R , přičemž samotná alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR13R14 , přičemž
    R'
    RR~
    R° , R', R , R10 a R34 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy neo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    D značí arylenovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylenovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž arylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a skupinu -co2r15, přičemž
    R13 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se
  3. 3 až 8 uhlíkovými atomy a
    Rl značí alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkový řetězec je přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy nebo skupinami, zvolenými ze skupiny zahrnující -0-, -S-, -SO- a -SO2-, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkínylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová, alkenylová a alkinylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu a/nebo kyanoskupinou, a jejich soli, hydráty a/nebo solváty, pro ošetření a/nebo profylaxi nemocí.
  4. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I
    A-D-O-SC^-R1 (I), ve kterém
    A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu s 5 až 10 atomy kruhu, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkínylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, přičemž samotná alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,
    D značí fenylenovou skupinu nebo heteroarylenovou skupinu s 5 až 6 atomy kruhu, přičemž fenylenová a heteroarylenová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu a
    R1 značí alkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uhlíkový řetězec je přerušen jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující -0- a -Sa přičemž alkylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu, a jejich soli, hydráty a/nebo solváty, pro ošetření a/nebo profylaxi nemocí.
  5. 7. Sloučeniny podle nároku 2 nebo 3 pro ošetření a/nebo profylaxi nemocí.
  6. 8.
    Léčivo,
    - 87 vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 5 až 7 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným, v podstatě nejedovatým nosičem nebo excipientem.
  7. 9. Použití sloučenin podle některého z nároků 5 až 7 pro výrobu léčiv pro ošetření a/nebo profylaxi bolestivých stavů a/nebo neurodegenerativních onemocnění.
  8. 10. Použití sloučenin podle některého z nároků 5 až 7 pro výrobu léčiv pro ošetření a/nebo profylaxi Parkinsonovy choroby.
CZ20023257A 2000-03-30 2001-03-19 Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ20023257A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015866A DE10015866A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Aryl- und Heteroarylsulfonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023257A3 true CZ20023257A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=7637002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023257A CZ20023257A3 (cs) 2000-03-30 2001-03-19 Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6919470B2 (cs)
EP (1) EP1278722A1 (cs)
JP (1) JP2003529580A (cs)
KR (1) KR20020091165A (cs)
CN (1) CN1430602A (cs)
AR (1) AR027982A1 (cs)
AU (1) AU2001262111A1 (cs)
BG (1) BG107118A (cs)
BR (1) BR0109698A (cs)
CA (1) CA2404545A1 (cs)
CZ (1) CZ20023257A3 (cs)
DE (1) DE10015866A1 (cs)
DO (1) DOP2001000140A (cs)
EE (1) EE200200563A (cs)
GT (1) GT200100047A (cs)
HU (1) HUP0300265A2 (cs)
IL (1) IL151679A0 (cs)
MA (1) MA25741A1 (cs)
MX (1) MXPA02009618A (cs)
NO (1) NO20024617L (cs)
PE (1) PE20011224A1 (cs)
PL (1) PL359652A1 (cs)
SK (1) SK14032002A3 (cs)
SV (1) SV2002000355A (cs)
WO (1) WO2001074763A1 (cs)
ZA (1) ZA200207091B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
WO2005123053A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Pharmos Limited Use of cb2 receptors agonists for the treatment of huntington’s disease
JP4853757B2 (ja) * 2005-03-08 2012-01-11 国立大学法人京都大学 光学活性硫黄架橋二核ルテニウム錯体及びその製造方法並びにかかる触媒を用いた光学活性化合物の製造方法及び新規光学活性化合物
CA2602336A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
JP6694811B2 (ja) 2013-10-04 2020-05-20 ノバルティス アーゲー ＲＮＡ干渉に使用するためのＲＮＡｉ剤用の３’末端キャップ
EP3052107B1 (en) 2013-10-04 2018-05-02 Novartis AG Organic compounds to treat hepatitis b virus
CN104803817B (zh) * 2015-03-24 2017-12-05 上海大学 芳基磺酸芳基酯类化合物的合成方法
WO2021007663A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Canopy Growth Corporation Cannabinoid derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1173720B (de) 1961-03-24 1964-07-09 Basf Ag Fungizide Mittel
US3346612A (en) * 1964-07-02 1967-10-10 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkane sulfonate esters
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5281571A (en) 1990-10-18 1994-01-25 Monsanto Company Herbicidal benzoxazinone- and benzothiazinone-substituted pyrazoles
DE4033753C1 (cs) * 1990-10-24 1992-03-26 J.M. Voith Gmbh, 7920 Heidenheim, De
AU672773B2 (en) 1992-01-29 1996-10-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted phenylheterocyclic herbicides
WO1994005633A1 (en) 1992-09-01 1994-03-17 Ciba-Geigy Ag 3-cyano-4-halogeno-2-(subst.phenyl)-pyrroles as pesticides and fungicides
TR199902012T2 (xx) * 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�
DE19837627A1 (de) * 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) * 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos

Also Published As

Publication number Publication date
SK14032002A3 (sk) 2003-04-01
MXPA02009618A (es) 2003-05-14
DOP2001000140A (es) 2002-07-15
CA2404545A1 (en) 2001-10-11
MA25741A1 (fr) 2003-04-01
AU2001262111A1 (en) 2001-10-15
GT200100047A (es) 2001-12-31
PL359652A1 (en) 2004-08-23
US20030232802A1 (en) 2003-12-18
DE10015866A1 (de) 2001-10-11
SV2002000355A (es) 2002-06-07
HUP0300265A2 (hu) 2003-06-28
NO20024617L (no) 2002-11-13
BR0109698A (pt) 2003-02-11
US6919470B2 (en) 2005-07-19
AR027982A1 (es) 2003-04-23
WO2001074763A1 (de) 2001-10-11
KR20020091165A (ko) 2002-12-05
EE200200563A (et) 2004-04-15
JP2003529580A (ja) 2003-10-07
CN1430602A (zh) 2003-07-16
ZA200207091B (en) 2003-09-04
IL151679A0 (en) 2003-04-10
BG107118A (en) 2003-04-30
NO20024617D0 (no) 2002-09-26
EP1278722A1 (de) 2003-01-29
PE20011224A1 (es) 2002-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013327505B2 (en) Anti-fibrotic pyridinones
JPH05279357A (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類
TW201002708A (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
TW201641491A (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
JP2007509140A (ja) ５−ＨＴ６受容体に関連する疾患の処置において有用な新規テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体および新規インドール誘導体
CA3211048A1 (en) 3h,4h,5h,6h,7h-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazine-4,6-dione derivatives as trpa1 inhibitors
US20220033381A1 (en) 3-azabicyclo[3,1,1]heptane derivative and pharmaceutical composition including same
KR101863708B1 (ko) 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물
JP7354438B2 (ja) Ｔｒｐａ１阻害剤としてのチエノピリミドン
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
CZ20023257A3 (cs) Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
CA3193607A1 (en) Tetrazole derivatives as trpa1 inhibitors
JP5289308B2 (ja) 二環性化合物およびその医薬用途
JP2024511181A (ja) ＴＲＰＡ１阻害剤としてのイミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジノニル誘導体
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
CA3182143A1 (en) Tetrazole derivatives as trpa1 inhibitors
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
WO2001014384A1 (en) Tricyclic dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents
KR101938408B1 (ko) 1-[(2-브로모페닐) 술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1h-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 활성 대사산물 및 상기 활성 대사산물의 디메실레이트 디히드레이트 염
JP2001512095A (ja) プロパルギルアミンｎ−オキシドをエナミノンに変換する方法
CN104650036A (zh) 6-取代苯基喹唑啉酮类化合物及其用途
CN115340484A (zh) 苄氧基吲哚类支链酸类衍生物及其制备方法和应用
CN117285455A (zh) 2-苯甲酰基吲哚类化合物及其应用