CZ2002345A3 - Mutilinové deriváty a jejich pouľití jako antibakteriální léčiva - Google Patents

Mutilinové deriváty a jejich pouľití jako antibakteriální léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ2002345A3
CZ2002345A3 CZ2002345A CZ2002345A CZ2002345A3 CZ 2002345 A3 CZ2002345 A3 CZ 2002345A3 CZ 2002345 A CZ2002345 A CZ 2002345A CZ 2002345 A CZ2002345 A CZ 2002345A CZ 2002345 A3 CZ2002345 A3 CZ 2002345A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
formula
arom
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2002345A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Ascher
Heinz Berner
Johannes Hildebrandt
Original Assignee
Biochemie Gesellschaft M. B. H.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gesellschaft M. B. H. filed Critical Biochemie Gesellschaft M. B. H.
Publication of CZ2002345A3 publication Critical patent/CZ2002345A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález popisuje sloučeniny mající antimikrobiální, např. antibakteriální, aktivitu, konkrétně se tento vynález týká derivátů mutilinu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R \
Rí
kde
R je vodík nebo alkyl;
Ri je vodík nebo skupina vzorce íí
-C-R kde • · • ·
X je síra, kyslík, NRi0, kde Rio je vodík nebo alkyl nebo N+(R'io)2, kde R'i0 je alkyl v přítomnosti odpovídajícího aniontu;
Rg je amino, alkyl, aryl, heterocyklyl nebo merkapto, a když X je kyslík Rg je ještě vodík;
R2 je arylen nebo heterocyklen;
R4 j e vodík nebo alkyl;
R5 je vodík nebo alkyl;
R3 a R3' jsou vodík nebo deuterium,
R6, R7 a R8 jsou vodík nebo deuterium; nebo
R a R2 tvoří společně a dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, nearomatický heterocyklen a Ri je skupina vzorce ií
-c-r9 kde X a Rg jsou definovány výše.
R je vodík nebo alkyl, např. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou vodík.
Ri je vodík nebo skupina vzorce -C(=X)Rg, např. skupina vzorce -C(=X)Rg.
X je síra, kyslík, NRXo, kde Ri0 je vodík nebo alkyl, např. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo N+(R'io)2/ kde R'i0 je alkyl, např. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti odpovídajícího aniontu; s výhodou kyslík.
Rg je amino, alkyl, alkoxy, např. (Ci_4) alkoxy; aryl, heterocyklyl nebo merkapto; např. skupina vzorce -S-Ri2, kde R12 je alkyl, např. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku a když X je kyslík, Rg je vodík, amino, alkyl, alkoxy, aryl, heterocyklyl nebo merkapto.
Rg je s výhodou alkyl, např. alkyl mající 1 až 8 atomů uhlíku, jako je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, např. nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, např. substituovaný • · »4 9· · ·· · · • · · ♦ · «·· · ·· · ··· ♦ · ♦ · · * ·····< · · · · · ···· ·· ·· ··· ·» ···· skupinou, která je běžná v chemii pleuromutilinu, např. jedna nebo více aminoskupin, halogen, jako je fluor, např. trifluoralkyl, jako je trifluormethyl;
guanidinyl, hydroxy, heterocyklyl, např. včetně 5-ti nebo 6ti členného kruhu obsahujícího 1 nebo 2 dusíkové atomy; např. imidazolyl. Když Rg je alkyl substituovaný s aminoskupinou,
R9 je s výhodou zbytek aminokyseliny, např. valin, histidin, arginin, pipekolinová kyselina, např. zmíněný zbytek obsahuje tu část aminokyseliny, která zbývá jestliže se odštěpí karboxylová skupina.
Nebo Rg je s výhodou heterocyklyl, např. 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklyl, např. obsahující jeden nebo dva heteroatomy; např. vybraný z dusíku; např. kondensovaný s dalším kruhem (systémem), např. další kruhový systém včetně fenylu; s výhodou piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyridinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, triazolyl; např. nesubstituovaný heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, např. substituovaný jedním nebo více alkyly, např. methyl; hydroxy, amino, nitro, skupina COOR13, kde Ri3 je alkyl, např. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je terč.butyl; např. s výhodou substituovaný s jedním nebo více alkyly, hydroxy, amino, nitro.
Když Rg je heterocyklyl, např. piperidinyl, vodíkové atomy heterocyklylového kruhu, např. v piperidinylu; vodíkový atom připojený k dusíkovému atomu kruhového systému mohou být nahrazeny deuteriem.
Amino ve významu Rg uahrnuje volnou aminoskupinu, alkyl- a dialkylamin a amin substituovaný skupinou -COORn, kde Rn je alkyl, s výhodou alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku.
R2 je arylen, jako je fenylen, např. nesubstituovaný arylen nebo substituovaný arylen, např. substituovaný skupinami, které jsou běžné v chemii pleuromutilinu; např. jedna nebo více hydroxy, alkyl, např. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy; halogen, např. fluor; trifluoralkyl; nitro; nebo heterocyklen. Heterocyklen je zde definován jako heterocyklický kruh, kde dvě vazby jsou vazby k vicinální dusíkové a sirné skupině ve sloučenině vzorce I. S výhodou R2 je arylen, např. nesubstituovaný arylen nebo arylen substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou běžné v chemii pleuromutilinu, např. alkyl, např. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methyl; halogen jako je fluor; trifluoralkyl, jako je trifluormethyl. Arylen a heterocyklen ve významu R2 jsou vázány k sirnému atomu a ke skupině
-N (R) (Ri) ve sloučenině vzorce I. Tyto dvě vazby mohou být vicinální nebo mohou být v jiné pozici, např. ortho, para nebo meta pozici v odpovídajícím kruhovém systému. Heterocyklen je s výhodou vázán k atomu síry a ke skupině
-N(R) (Ri) ve sloučenině vzorce I prostřednictvím uhlíkových atomů heterocyklenu.
R4 je vodík nebo alkyl; s výhodou vodík nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, např. methyl.
R5 je vodík nebo alkyl, s výhodou vodík nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methyl; např. nesubstituovaný alkyl nebo substituovaný alkyl, např. substituovaný hydroxyskupinou; ještě výhodněji R5 je vodík.
R3 a R3' jsou vodík nebo deuterium, s výhodou vodík, Rs, R? a R8 jsou vodík nebo deuterium.
Když Ri je skupina vzorce -C(=X)-R9, mohou R a R2 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvořit nearomatický heterocyklen, např. mající 6-ti až 6-ti členný kruh a jeden heteroatom, např. dusík; s výhodou zahrnuje <9 · .· :
• · · · « · piperidinyl, pyrrolidinyl, s výhodou piperidin. S výhodou je zmíněný heterocyklen připojen k atomu síry a ke skupině -N(Ri) ve sloučenině vzorce I prostřednictvím uhlíkových atomů heterocyklenu.
Pokud není definováno jinak, heterocyklyl nebo heterocyklen zahrnuje 5-ti nebo 6-ti členný kruh, mající 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující S, 0 a N; např. N; případně kondenzovaný s dalším kruhovým systémem, např. kondenzovaný s fenylovým kruhem, nebo např. kondenzovaný s heterocyklylovým kruhem, např. chinolin nebo purin. Heterocykl(en) zahrnuje nesubstituovaný nebo substituovaný heterocykl(en), např. substituovaný skupinami, které jsou běžné v chemii pleuromutilinu, např. alkyl, hydroxy, amino, nitro, skupina COOR13, kde R13 je alkyl. Alkyl zahrnuje alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, např. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy. Aryl zahrnuje fenyl.
Podle výhodného provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R je vodík;
Ri je vodík nebo skupina vzorce ií
-c-r9 kde X je síra, kyslík, NR10, kde Rio je vodík nebo alkyl, nebo N+(R'io), kde
R'io je alkyl v přítomnosti vhodného aniontu, např. Cl'.
R9 je amino, alkyl, heterocyklyl nebo merkapto a když X je kyslík Rg je dodatečně vodík;
R2 je fenylen;
R4 je vodík nebo alkyl;
R5 je vodík;
R3 a R'3 jsou vodík;
R6, R7 a Rs jsou vodík nebo deuterium, nebo
R a R2 společně s dusíkovým atomem k němuž jsou připojeny, tvoří nearomatický heterocyklen a Rx je skupina vzorce kde X je kyslík a Rg je alkyl. V dalším aspektu tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce la
kde Ri4 je vodík nebo skupina vzorce např. skupina vzorce
kde R6s je vodík nebo deuterium;
R2s je vodík, methyl nebo terc.butyl;
R7s je vodík nebo methyl, a
R3s, R4s a R5s jsou vodík nebo deuterium; a sloučenina vzorce
kde R3ss, Ríss a RSss jsou vodík nebo deuterium.
Sloučenina vzorce I zahrnuje sloučeninu vzorce la a Iss.
Podle dalšího výhodného provedení je předmětem vynálezu sloučenina obecného vzorce I, např. zahrnující sloučeninu vzorce Is a Iss ve formě solí nebo ve formě soli a solvátů nebo ve formě solvátů.
Dále pak jsou předmětem vynálezu následující sloučeniny:
14-0-(3-amino)fenyl-sulfanylacetyl)-mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou; 14-0-(3-amino)fenyl-sulfanylacetyl)-2,2,4-trideutero-mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou nebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-fenyl-sulfanylacetyl)mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-fenyl-sulfanylacetyl) -2,2,4-trideutero-mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou nebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimethylfenylthio-methylkarbonyl)mutilin, např. ve volné formě nebo ·
• · ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimethylfenylthio-methylkarbonyl)-2,2,4-trideutero-mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou nebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terc.butyl-fenylsulfanylacetyl)mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terč.butyl-fenylsulfanylacetyl)-2,2,4-trideutero-mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou nebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(1-(2-amino-isobutylkarbonyl)-piperidin-3-ylsulfanylacetyl)mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou; a
14-0-(1-(2-amino-isobutylkarbonyl)-piperidin-3-ylsulfanylacetyl)-2,2,4-trideutero-mutilin, např. ve volné formě nebo ve formě soli, např. s chlorovodíkovou kyselinou nebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou.
Sůl sloučeniny vzorce I zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, např. soli kovů nebo adiční soli kyselin. Kovové soli zahrnují například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin; adiční soli kyselin zahrnují soli sloučeniny vzorce I s kyselinami, např. kyselina hydrogenfumarová, kyselina fumarová, kyselina naftalen-1,5sulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina deuterochlorovodíková, s výhodou kyselina chlorovodíková nebo deuterochlorovodíková kyselina.
Sloučenina vzorce I ve volné formě může být převedena na odpovídající sloučeninu ve formě soli a naopak. Sloučenina vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli a ve formě solvátu •» · · · »* • · · · φ * · « · « · * « » « · · · · · · · «· »Ι· «· · · · · může být převedena na odpovídající sloučeninu ve formě soli v nesolvatované formě, a naopak.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje sloučeniny vzorce Ip
kde
Rlp je vodík, amino, alkyl, aminoalkyl nebo případně aminosubstituovaný a/nebo hydroxysubstituovaný a/nebo nitrosubstituovaný 5-ti nebo 6-ti členný heteroaromatický nebo heteroalicyklický kruh s 1 až 3 dusíkovými atomy;
R2p reprezentuje případně alkylsubstituovaný, fluorsubstituovaný nebo trifluormethylsubstítuovaný aromatický, 5ti nebo 6-ti členný heteroaromatický purin nebo chinolin s 1 až 3 atomy dusíku;
R3p reprezentuje S nebo 0, s výhodou S;
R4p reprezentuje vodík nebo methyl;
R5p reprezentuje vodík, methyl nebo CH2OH,
Xp představuje NH nebo 0, a
R6p, ^7ρ T8p jsou stejné nebo rozdílné a představují vodík nebo deuterium, ve volné formě nebo ve formě adiční soli kyseliny nebo ve formě kvartérní soli.
Sloučenina vzorce I, včetně sloučeniny vzorce Is, Iss a Ip, může existovat ve formě izomerů a jejich směsí, např. sloučenina vzorce I může obsahovat asymetrické uhlíkové atomy a může tedy existovat ve formě diastereoizomerů a jejich ·
• · • I » · · «» ···* směsí. Izomerní nebo diastereoizomerní směsi mohou být separovány obvyklým způsobem, např. pomocí konvenčních metod, za vzniku čistých izomerů nebo diastereoizomerů. Tento vynález zahrnuje sloučeninu vzorce I v libovolné izomerní nebo diastereoizomerní formě a v libovolné izomerní nebo diastereoizomerní směsi. S výhodou je konfigurace mutilinového kruhu sloučeniny vzorce I stejná jako u přírodního mutilinu.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny vzorce I podle výše uvedené definice, zahrnující kroky buď
«7 kde R3, R'3, R4 a R5 jsou definovány ve vzorci I a Rg, R7 a R8 jsou vodíky, se sloučeninou vzorce N(R) (Rx) -R2-SH, kde R, Ri a R2 jsou definovány ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R, Ri, R2, R3, R,3, R4 a R5 jsou definovány ve vzorci I a Rg, R7 a Rg jsou vodíky;
a pokud je to potřeba bl, zavedení deuteria do sloučeniny vzorce I, získané v kroku al, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R6, R7 a R8 jsou
4 4 4 4 ·
4 4 4 9
444 4 4 4 9
4 4
4444 deuterium, a R, RX/ R2, R3, R'3, R4 a Rs jsou definovány ve vzorci I;
nebo a2. reakce sloučeniny vzorce II podle definice v kroku al s thiomočovinou a následná redukce za vzniku sloučeniny vzorce III
kde R3, R'3, R4 a R5 jsou definovány ve vzorci I a R6, R7 a R8 jsou vodík;
b2. reakce sloučeniny vzorce III podle definice v kroku a2, se sloučeninou vzorce R2(NO2)2, kde R2 je definován ve vzorci I nebo s nearomatickým heterocyklickým kruhem nesoucím skupinu vzorce -C(=X)R9, kde X a R9 jsou definovány v nároku 1, ve formě reaktivního derivátu, např. mesylátu nebo tosylátu, za vzniku sloučeniny vzorce IV
kde R2, R3, R'3z R4 a R5 jsou definovány ve vzorci I a R6, R7 a R8 jsou vodík;
4 · * • 4 * • 4 · ♦ 4 ♦
· 4 « « 4 »4 4 ·· 44 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 «
4 4<4 4» 44·4 c2. redukce nitroskupiny sloučeniny vzorce IV podle definice v kroku b2, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R2, R3, R'3, R4 a R5 podle definice vzorce I a R, Rx, Rg, R7 a R8 jsou vodík, a pokud je to potřeba, d2. reakce aminoskupiny ve sloučenině vzorce I, podle definice v kroku c2, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina vzorce ií
-C-R9 kde R, R2, R3, R'3, R4, R5 a R9 jsou podle definice vzorce I a Rg, R7 a Rs jsou vodík, a pokud je potřeba, e2. zavedení deuteria do sloučeniny vzorce I podle definice v kroku d2, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R, Ri, R2, R3, R'3, R4, R5, R9 a X jsou definovány ve vzorci I a Rg, R7 a R8 jsou deuterium;
nebo a3. reakce sloučeniny vzorce V
kde Rg, R7 a R8 jsou vodík a R3 a R'3 jsou vodík nebo deuterium se sloučeninou vzorce
Hal
Rs ► ··· kde R4 a R5 jdou definovány ve vzorci I a Hal je halogen, např. chlor, brom, jod, za vzniku sloučeniny vzorce VI
kde R4, R5/ Hal, R6, R? a R8, R3 a R'3 jsou definovány v kroku a3, b3. reakce sloučeniny vzorce VI podle definice v kroku a3 se sloučeninou vzorce HS-R2(NO2)2, kde R2 je definováno ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce IV podle definice v kroku b2 a dále reakcí sloučeniny vzorce IV podle kroku c2, a pokud je to potřeba, podle libovolného výše definovaného kroku d2 a e2, za vzniku sloučeniny vzorce I, jak bylo definováno ve vzorci I.
Libovolná sloučenina vzorce I, např. včetně sloučeniny vzorce Is, Iss nebo Ip, může být připravena vhodnými konvenčními způsoby, např. popsanými v této přihlášce. Libovolná sloučenina vzorce Is, Iss a Ip může být připravena analogicky podle způsobů přípravy sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce V jsou známé nebo mohou být připraveny podle konvenčních metod.
Nahrazení vodíkových atomů ve sloučenině vzorce I, např. ve formě soli, atomy deuteria může být provedeno vhodným způsobem, např. pomocí konvenčních metod nebo podle způsobů ·· » ·
4··· popsaných v tomto vynálezu, např. reakcí sloučeniny vzorce I,
Is, Iss s Ip, (DC1) ve vhodném a izolací sloučeniny zahrnuj ící sloučeniny vzorce s deuterochlorovodíkovou kyselinou rozpouštědle (systému rozpouštědel) vzorce I, např. ve formě soli, kde jsou vodíkové atomy ve významu R6, R? a R8 nahrazeny atomy deuteria.
Příprava sloučeniny vzorce I, kde R3 a R'3 je deuterium, může být provedena vhodným způsobem, např. podle konvenčních způsobů přípravy reakcí sloučeniny vzorce V, kde uhlíkové atomy nesoucí R3 a R'3, které jsou oba vodík, tvoří společně dvojnou vazbu a které jsou známou sloučeninou, s deuteriem za vzniku sloučeniny vzorce V, kde R3 a R'3 jsou deuterium, a dále reakcí sloučeniny V, kde R3 a R'3 jsou deuterium podle potřeby, např. podle konvenčních způsobů, např. podle kroků a3 až b3 podle výše uvedeného popisu za vzniku sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I, včetně sloučenin vzorce Is, Iss a Ip, dále označované jako „aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu, vykazují farmakologickou aktivitu a jsou tedy užitečné jako farmaceutika.
Například, aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují antimikrobiální, např. antibakteriální, aktivitu proti gramnegativním baktériím jako je Escherichia coli, a proti grampositivním bakteriím jako je Staphylococus aureus, Streptococus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasmas, Chalmydia a případné anaeroby, např. Bacteroides fragilis, in vitro v agarovém ředícím testu Microdilution Test podle National Comitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, dokument M7-A4, vol. 17, č. 2: „Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow » 4 4 •4 444·
Aerobically - fouth Edition, Approved Standard, a např. in vivo u systematických infekcí u myší.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují antibakteriální in vitro aktivitu (MIC (gg/ml)) u agarového ředícího testu nebo v mikrozřeďovacím testu (Microdilution Test) při koncentracích od 0,01 μg/ml do 25 μg/ml, např. vůči výše zmíněným bakteriálním druhům a jsou aktivní vůči Mycoplasms a Chlamydia, MIC = minimální inhibiční koncentrace.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují aktivitu u systematických infekcí u myší, např. proti Staphylococus aureus (např. kmen ATCC 49951), např. při parenterálním nebo orálním podávání, např. při dávkách od 8 do 150 mg/kg tělesné hmotnosti; přičemž ED50 hodnota pro sloučeninu 23 je 7,55 mg/kg tělesné hmotnosti po subkutánním podání a 7,72 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání. ED50 = efektivní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti při aplikaci, u níž bylo 50% léčených živočichů zachráněno před smrtí; spočteno pomocí analýzy Probit (n=8 živočichů/skupina). Bylo například zjištěno, že MIC 90% ^g/ml) sloučeniny z Příkladu 1 a 52 proti např. Staphylococcus aureus, kmenům ATCC 10390, ATCC 29213, ATCC 29506, ATCC 49951 nebo ATCC 9144, je přibližně 0,0125 μg/ml, zatímco např. MIC 90% (pg/ml) erthromycinu A, jako komerčně dostupného činidla, je přibližně 0,2 až 0,4. Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují překvapivé celkové spektrum aktivity. Například, bylo zjištěno, že aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují překvapivou in vitro aktivitu proti Enterococcus faecium, včetně kmenů resistentních vůči vancomycinu, proti Staphylococcus aureus, včetně kmenů citlivých k methicillinu (MSSA) a kmenů resistentních k methicillinu (MRSA) a proti Streptococcus φ · • φ φ φ φ φ ·· φ
φφ·· pneumoniae včetně kmenů resistentních k penicilinu, např. v agarovém ředícím testu nebo v mikrozřeďovacím testu na Mueller-Hinton agaru nebo Mueller-Hinton živném roztoku s nebo bez přídavků podle schválených standardních referenčních metod National Comitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), dokument M7-A4 pro aerobní baktérie.
Bylo například nalezeno, že MIC ^g/ml) sloučenin z příkladu 1 a 52 (obě testovány ve formě hydrochlooridu) proti např. Staphylococcus aureus MSSA je přibližně 0,025, zatímco MIC (gg/ml) azithromycinu jako komerčně dostupného činidla je přibližně 1,6; bylo zjištěno, že MIC (gg/ml) sloučeniny z příkladu 1 proti např. Staphylococcus aureus MRSA je asi 0,0125 gg/ml, zatímco MIC (gg/ml) azihtromycinu jako komerčně dostupného činidla, je přibližně > 25,6; bylo zjištěno, že MIC ^g/ml) sloučenin z Příkladu 1 a 52 proti např. Streptococcus pneuminiae resistentního vůči penicillinu je přibližně 0,0125 gg/ml, zatímco MIC azithromycinu, jako komerčně dostupného činidla, je přibližně > 2,56 a že MIC sloučenin z příkladu 1 a 52 proti např. Enterococcus faecium resistentního vůči vancomycinu je přibližně 0,0125 do 0,025 gg/ml.
V dalším aspektu tento vynález zajišťuje sloučeninu vzorce I pro použití jako farmaceutika, s výhodou jako antibakteriálního činidla, jako třeba antibiotika a antianerobika.
V dalším aspektu tento vynález zajišťuje sloučeninu vzorce I pro použití při přípravě léků pro léčení mikrobiálních onemocnění, např. nemocí způsobených bakteriemi, např. vybranými z Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasms, Chlamydia a případně ♦ · fcfc fcfc · ·· fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfcfc fcfcfc fcfc · • fcfc··· fcfcfc • fcfcfc fcfc ·· fcfc· fcfc fcfcfcfc anaeroby, včetně kmenů resistentních vůči penicillinu nebo multidrogově resistentních kmenů jako např. Streptococcus pneumoníae, včetně kmenů resistentních vůči vancomycinu jako třeba Enterococcus faecium, včetně kmenů resistentních vůči methicillinu např. Staphylococcus aureus.
V dalším aspektu tento vynález zajišťuje způsob léčení mikrobiálních onemocnění, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny vzorce I léčenému subjektu, např. ve formě farmaceutického přípravku.
Pro antimikrobiální léčení se bude vhodná dávka samozřejmě lišit v závislosti na použité aktivní sloučenině podle tohoto vynálezu, způsobu podávání a druhu a závažnosti léčených podmínek. Ovšem obecně, uspokojivé výsledky u větších savců jako např. u lidí, vykazují denní dávky pohybující se od 0,5 do 3 g aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu, např. rozdělené do dávek až čtyřikrát denně. Aktivní sloučenina podle tohoto vynálezu může být podávána libovolným konvenčním způsobem, např. ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí, např. analogickým způsobem jako erythromyciny, např. azithromycin.
Sloučeniny z Příkladů 1, 12, 21, 23, 35 a 52 jsou preferovány podle tohoto vynálezu pro použití jako antimikrobiální činidla.
Bylo například zjištěno, že MIC (mg/ml) sloučenin z Příkladu 1 a 52 (obě testovány ve formě hydrochloridu) proti např. Enterococcus faecalis kmen ATCC 29212 je přibližně 0,8 až 6,4, zatímco erythromycin A, jako komerčně dostupné činidlo, vykazuje MIC ^g/ml) je 1,6. Je tedy zřejmé, že při léčení mikrobiálních a bakteriálních onemocnění, preferované • · ·· ·* « ·· 44 ·« · » ·«· * 4 4 4
44 9 9 4 4 4 4
4 4 9 4 4 4 4 9 9 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 44 44 444 44 4499 sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány větším savcům, např. lidem, podobným způsobem a v podobných dávkách jako je tomu u komerčně používaných erythromycinů, např. erythromycinu A nebo azithromyčinu.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány ve formě farmaceuticky přijatelných solí, např. ve formě adičních solí kyselin nebo solí kovů, nebo ve volné formě, případně ve formě solvátu. Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě solí vykazují tentýž stupeň aktivity jako sloučeniny podle tohoto vynálezu ve volné formě.
Tento vynález také zajišťuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí, a/nebo ve formě solvátu, ve spojení s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Tyto přípravky mohou být vyráběny podle konvenčních metod. Dávková jednotka může obsahovat např. asi 100 mg až 1 g.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dále vhodné jako veterinární činidla, např. veterinárně aktivní sloučeniny, např. v profylaxi a při léčení mikrobiálních, bakteriálních zvířat, jako jsou drůběž, prasata a telata a pro ředění kapalin pro umělou inseminaci a pro manipulaci s vajíčky.
V dalším aspektu tento vynález zajišťuje sloučeninu vzorce I pro použití jako veterinární činidlo.
φ« • * • · · · • φφ · ·
ΦΦΦ··· ··· ···· ·· ·· ··· ·· ····
V dalším aspektu tento vynález zajišťuje sloučeninu vzorce I pro přípravu veterinárních přípravků, které jsou užitečné jako veterinární činidla.
Tento vynález dále zajišťuje způsoby veterinární profylaxe a léčení mikrobiálních, bakteriálních onemocnění, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny vzorce I léčeným subjektům, např. ve formě veterinárního přípravku.
Pro použití aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu se bude dávkování lišit v závislosti na velikosti a věku zvířete a požadovanému efektu, např. pro profylaktické účinky budou podávány relativně malé dávky během dlouhého časového úseku, např. 1 až 3 týdny. Preferované dávky v pitné vodě jsou od 0,0125 do 0,5 hmotnost/objem, obzvláště 0,0125 až 0,025, a u potravin od 20 do 400 g/tunu, s výhodou 20 až 200 g/tuna. Je preferováno podávání aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu jako veterinární činidlo drůbeži v pitné vodě, prasatům v krmení a telatům orálně nebo parenterálně, např. ve formě orálních nebo parenterálních preparátů.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech, ilustrujících tento vynález, jsou teploty udávány ve stupních Celsia.
Jsou použity následující zkratky:
DCCI di cyklohexylkarbodi imi d
DIEA diisopropylethylether
BOC terč.butylkarbonyl
PyBOP (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinofosfoniumhexafluorofosfát
HMTP hexamethylfosfortriamid
9» ·· 11 · flfl flfl
I · fl fl fl flflfl « flflfl flflfl ··· flfl fl • flfl flflfl flflfl • flflfl flfl flfl flflfl flfl flflfl·
DCl deuterochlorovodík
Číslování mutilinového skeletu popisované v příkladech je ukázáno na následujícím obrázku:
Příklad 1
14-0-[(3-(Piperidin-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)acetyl]mutilin ve formě hydrochloridu
DCCI (206 mg) byl přidán do roztoku 229 mg N-BOC-(R)pipekolinové kyseliny a 485 mg 14-0-[3-aminofenylsulfanyl)acetyl]mutilinu ve 20 mg dichlormethanu při laboratorní teplotě a získaná směs byla míchána 12 hod při laboratorní teplotě. Vysrážená močovina byla zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Vzniklý koncentrát byl podroben chromatografii na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát = l/l). Byl získán 14-0-[(3-(N-BOC(R)-piperidin-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)acetyl]mutilin a byl ponechán reagovat s etherickým roztokem chlorovodíkové kyseliny při laboratorní teplotě po dobu 1 h. Ze získané směsi bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetát/hexan. Byl získán 14-0-[(3-(piperidin-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)acetyl]mutilin ve formě hydrochloridu.
·»
9· 99 9
9 9
999
Příklad 2
14-0-[(2,6-Dimethyl-3-(piperidin-2(R)-karbonylamino)fenylsulfanyl) acetyl] mutilin ve formě hydrochloridu
Roztok 200 mg 14-0-[(2,6-dimethyl-5-aminofenylsulfanyl)acetyl]mutilinu ve formě hydrochloridu, 84 mg N-BOC(R)-pipekolinové kyseliny, 190,1 mg PyBOP a 143 mg DIEA ve 20 ml dioxanu byl udržován 24 hod při 4 0 °C. Získaná směs byla naředěna vodou a extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla zpětně extrahována s 0,lN roztokem hydroxidu sodného, 0,lN roztokem chlorovodíkové kyseliny a koncentrovaným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla zkoncentrována a koncentrát byl podroben chromatografii na silikagelu (toluen/ethylacetát = 1,5/1). Byl získán 14-0[(2,6-dimethyl-3-(N-BOC-(R)-piperidin-2(R)-karbonylamino)fenylsulfanyl)acetyl]mutilin. BOC byl odstraněn ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml etherického roztoku chlorovodíkové kyseliny za vzniku 14-0-[(2,6-dimethyl-3-(piperidin-2(R)karbonylamino)fenyl-sulfanyl)acetyl]mutilinu ve formě hydrochloridu.
Příklad 3
14-0-[(3-(piperidin-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)2(R*)propíonyl]mutilin ve formě hydrochloridu
DCCI (206 mg) byl přidán do roztoku 229 mg N-BOC-(R)pipekolinové kyseliny a 499 mg 14-0-[3-aminofenylsulfanyl)propionyl]mutilinu ve 20 mg dichlormethanu při laboratorní teplotě a získaná směs byla míchána 12 hod při laboratorní teplotě. Vysrážená močovina byla zfiltrována filtrát byl zkoncentrován za sníženého koncentrát byl podroben chromatografii (cyklohexan/ethylacetát = l/l) . Byl získán 14-0-[(3-(N-BOC (R)-piperidin-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)a získaný tlaku. Vzniklý na silikagelu
0 9 ·· · ·· • 0
• · • · • • • 0 9 0 0 0
• «« • 0 • 0 0 0
0
• • 0 • 0 • 0 0 0
• a · · ·· 8 · »· « 00 • 0 0 0
2(R*)propionyl]mutilin a byl nechán reagovat s etherickým roztokem chlorovodíku 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetát/hexan.
Podle postupů popsaných v Příkladech 1 až 3, ovšem s využitím odpovídajících výchozích látek, byly připraveny sloučeniny obecného vzorce I, kde
R = R3 = R'3 = R5 = vodík;
R4 je methyl v příkladech 37 a 38 a vodík ve všech ostatních příkladech;
Rx je skupina vzorce -C(=X)R9 v příkladech 1 až 35, 43 až 49 a vodík v příkladech 36 až 42;
X = 0 v příkladech 1 až 45, S v příkladech 46 a 47, N-CH3 v příkladu 48 N+(CH3)2ď v příkladu 49;
R6 = R7 = R8 v příkladech 1 až 11, 13 až 24, 26 až 28, 30, 32 až 39, 41 až 49 jsou vodík a v příkladech 12, 25, 29, 31 a 40 jsou deuterium;
a R2 a Rg jsou definovány v níže uvedené Tabulce 1:
Tabulka 1
Příklad R. r2
4 rt OH xx
5 χ xx
• 999
«9 99 9« 9 99
9 9 9 « • 9 99 9 9
• • 9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 i •
• 99 9 99 99 999 99
Příklad R· r2
6 OH ςτ
7 u ςτ
8 chX 1 b hHj
9 CH.X χ a*’X+J &
10 k/V ŇHj
11 LJih no8
12 Ch icr <?H3 γζΗ,
13 σ ςτ
14 σ ςτ
W ·» • · · «
9 ·9 • · «
Příklad R» r2
15 i—0 ςτ
16 oT T
17 cčr
18 z:N\/L ff
19 /V L RN φτ
20 a no2 ¥
21 <?H, H,C--CH,
22
·· i • 4 9
4 9 9
9
9444 94
9 •· 4944
Příklad R. Ra
23 H 2H3 HjC---CH3 z
24 H <?H3
25 a xr
26 + NHgCI* NHCI Z
27 + NH,cr YHCI CH3 V
28 + ŇH3cr N 2H3 9x
29 + ŇHgCI’ N 2Ha 9X
Příklad Re r2
30 + ŇH3CI · N A
31 + ŇH3CI · N A
32 ňH3cr +nh2 Cl-
33 Jh3CI' +nh2 C - <?H3
34 S^CT +NH, cr A
35 CH,^ / společně s N a R formou a I
36 xr
37 A
·· ·· t 4 4 t 4 <
.1
I • 4 · 4 v · « 4 * «4
Příklad R« r2
38 φτ
39
40
41 ’ψ
42 XT.
43 ch3 φτ
44 cf3 ςτ
45 H
46 O
·· t
Příklad R« r2
47 h3c
48 -S-CH3
49 H
Příklad 50
Nahrazení vodíkových atomů deuteriem ve sloučenině vzorce I
Roztok 300 mg 14-0-[(3 -(piperidin-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)acetyl]mutilin hydrochloridu ve 30 ml dioxanu a 5 ml DCl (2 0% v D20) byl míchán 6 dní při laboratorní teplotě, získaná směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a lyofilizována za vzniku 14-0-[ (3-(piperidin-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)acetyl]-2,2,4-trideuteromutilinu ve formě deuterochloridu.
NMR (CDC13) : Ve srovnání s NMR daty sloučeniny z Příkladu 1 chybí signály protonů 2-, 2'- a 4- tricyklického skeletu. Podle postupu popsaného v příkladu 50 byly připraveny sloučeniny vzorce I, kde R = R3 = R'3 = R4 = Rs = vodík, Ri je skupina vzorce -C(=X)R9, kde X = 0, Rs = R7 = Re jsou deuterium a R2 a R9 jsou definovány v níže uvedené Tabulce 2, ve formě deuterochloridu.
Tabulka 2
Příklad Re Ra
51 or xr
4 4 4 · .·.··. . i • * · ί ···· 4» .1 •44 ·» ·4·4
Příklad 52
14-0-[(3-(amino-fenylsulfanyl)acetyl]mutilin
Roztok 0,92 g sodíku a 5 g 3-aminothiofenolu ve 100 ml suchého ethanolu byl přidán do roztoku 21,3 g 22-0tosylpleuromutilinu ve 250 ml ethylmethylketonu při laboratorní teplotě a s teplotní kontrolou. Reakční směs byla udržována 15 h při laboratorní teplotě, poté byla zfiltrována a zakoncentrována do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát = l/l). Byl získán 14-0-[(3-(amino-fenylsulfanyl)acetyl]mutilin.
Příprava výchozích látek
A. 14-0-[(3-(Amino-fenylsulfanyl)acetyl]mutilin viz. Příklad 52
B. 14-0-[(2,6-Dimethyl-5-aminofenyl)sulfanyl-acetyl]mutilin ve formě hydrochloridu
B.a. 14-0-[(Karbamimidoylsulfanyl)acetyl]mutilin-tosylát
Roztok 15,2 g thiomočoviny a 106,4 g pleuromutilin-22-Otosylátu v 250 ml acetonu byl zahříván pod refluxem 1,5 h, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo přidáno 100 ml benzenu. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a sušena. Byl získán 14-0-[(karbamimidoylsulfanyl)acetyl]mutilin-tosylát.
B.b. 14-Merkaptoacetyl-mutilin
Roztok 4,7 g pyrosulfitu sodného (Na2S2O5) ve 25 ml vody byl přidán k roztoku 12,2 g 14-0-[(karbamimidoylsulfanyl)acetyl]mutilin-tosylátu ve směsi 20 ml ethanolu a 35 ml vody (zahřáté na 90 °C) . K reakční směsi bylo přidáno 100 ml chloridu uhličitého a směs byla zahřívána pod refluxem 2 hod. Dvoufázový systém byl oddělen, organická fáze byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku 14-merkaptoacetylmutilinu.
B.c. 14-O-[(2,6-Dimethyl-5-nitrofenyl)sulfanyl-acetyl]mutilin
Roztok 0,98 g 2,4-dinitroxylenu ve 30 ml HMPT byl přidán do roztoku 3,94 g 14-merkaptoacetyl-mutilinu a 115 mg sodíku v 15 ml methanolu. Reakční směs byla zahřívána 1 h na teplotu 12 0 °C, poté byla 12 h udržována při laboratorní teplotě a byla nalita na led. Získaná reakční směs byla extrahována s toluenem, organická fáze byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný zbytek byl podroben chromatografíi na silikagelu (toluen/ethylacetát = 2/1) za vzniku 14-0-[(2,6dimethyl-5-nitrofenyl)sulfanyl-acetyl]mutilinu.
B. d. 14-0-t(2,6-Dimethyl-5-aminofenyl)sulfanyl-acetyl]mutilin ve formě hydrochloridu
2,5 g Zinkového prachu bylo přidáno do roztoku 202 mg 14-0-t(2,6-dimethyl-5-nitrofenyl)sulfanyl-acetyl]mutilinu v 10 ml dioxanu, 1,5 ml kyseliny mravenčí a 0,1 ml vody a reakční směs byla zahřívána 5 hod k refluxu. Směs byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno. K získanému zbytku byla přidána směs 5 ml dioxanu a 10 ml etherického roztoku chlorovodíku a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl podroben krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan. Byl získán krystalický 14-0-[(2,6-dimethyl-5-aminofenyl)sulfanylacetyl]mutilin ve formě hydrochloridu.
C. 14-0-[(3-Aminofenylsulfanyl)-2-propionyl]mutilin ve formě hydrochloridu
C.a. 14-0-(2(R/S)-Brompropionyl)mutilin
Roztok 3,2 g mutilinu, 2 g N-methylmorfolinu a 4,3 g 2brompropionylbromidu v 50 ml tetrahydrofuranu bylo udržováno 24 h při laboratorní teplotě. Směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byl nalit do směsi vody a
9 ♦ • ♦*
9 1 • · ·
1919 · · • ♦ · t ♦ • · · i
1-1 9 9 199» ethylacetátu. Byl získán dvoufázový systém a organická vrstva byla oddělena. Organická fáze byla extrahována s IN HCl a nasyceným roztokem soli a byla podrobena chromatografií na silikagelu (cyklohexan/dioxan = 6/1) za vzniku 14-0-(2(R/S)brompropionyl)mutilinu.
C.b. 14-0-[(3-Aminofenylsulfanyl)-2(R*)-propionyl]mutilin ve formě hydrochloridu a
14-0-[(3-Aminofenylsulfanyl)-2(S*)-propionyl]mutilin ve formě hydrochloridu
Roztok 45 mg 14-0-(2(R/S)-brompropionyl)mutilinu, 125 mg 3-aminothiofenolu a 24 mg sodíku v 10 ml ethanolu a 5 ml ethylmethylketonu byl udžován 12 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a ke zbytku bylo přidáno 50 ml ethylacetátu. Organická fáze byla extrahována s nasyceným roztokem soli a byla podrobena chromatografií na silikagelu (cyklohexan/dioxan = 6/1) . Byla získána diastereoizomerní směs 14-0-[(3-aminofenylsulfanyl)-2(R/S)-propionyl]mutilinu. Diastereoizomery byly separovány pomocí preparativní HPLC chromatografie (cyklohexan/dioxan = 8/1) a byly nechány reagovat s chlorovodíkovou kyselinou. Byl získán 14-0-[(3aminofenylsulfanyl)-2(R*)-propionyl]mutilin ve formě hydrochloridu a dále 14-0-[(3-aminofenylsulfanyl)-2(S*)propionyl]mutilin ve formě hydrochloridu.
1H-NMR-Spektra (CDC13 pokud není specifikováno jinak)
Příklad
3,1, 3,5 (2xm, 2H, ε,ε'-H-piperidine) , AB-systém (va=3,57, Vb=3,62, 2H, H22, J=15,2 Hz), 4,42 (b, ÍH, a-Hpiperidin) , 7,03 (d, 1 H, arom.H6, J=7,7 Hz), 7,13 (t, ÍH, arom.H5, J=5,9 Hz), 7,49 (d, 1 H, arom.H4, J=7,7 Hz), 7,85 (s, ÍH, arom.H2) , 10,7 (s, 1 H, NH).
• ♦· · · • ♦ * · · τ • * * · » » ·« « « · * ·
2,48, 2,52 (2xs, 6Η, 2χ arom, νΒ= 3,38, 2H, H22, J=15,8 Hz), 4,5
CH3) , AB-systém (vA= 3,3, (b, IH, α-H, piperidin) ,
3,1, 3,3 (2xb,2H, ε,ε'-Η, piperidin), 7,0, 7,4 (2xm, 2H, arom. H4, Hs) , 8,45, 9,6 (2xb, 2H, NH2) , 9,9 (b, IH, NH) .
(d6-DMSO) : 1,48 (d, 3H, C22-CH3, J=7,2 Hz), 2,75, 3,05 (2xb, 2H, ε,ε'-H-piperidin) , 3,38 (d, IH, Hu, J= 6,35 Hz),
3,82 (q, IH, H22, J=7,2 Hz), 7,2 (t, IH, arom.Hs, J=7,8 Hz),
7,15 (ddd, IH, arom.Hg, J=7,8 Hz, J=l,5 Hz, J=2,8 Hz), 7,55 (ddd, IH, arom.H4, =7,8 Hz, J=l,5 Hz, J=2 Hz), 7,6 (t, IH, arom.H2, J=l,8 Hz), 8,9 (s, IH, NH).
3,5 (s, 2H, H22) , 2,7, 3,4, 3,7, 4,6, (4xm, 5H, piperidin-H) , 8,1, 9,7, 10,3 (3xb, 2xNH, OH), 7,45 (d, 2H, arom.H, J=6,2 Hz), 7,52 (d, 2H, arom.H, J=6,2 Hz),
1,08 (d, 6H, CH(Me)2, J=6,2 Hz), AB-systém (vA= 3,5, vB= 3,58, 2H, H22, J=15,l Hz), 3,92 (d, IH, α-H, J=5,7 Hz), 7,7 (d, 2H, arom.H, J=6,2 Hz), 7,51 (d, 2H, arom.H, J=6,2 Hz).
3,5 (s, 2H, H22) , 2,7, 3,4, 3,7, 4,6, (4xm,5H, piperidinH) , 8,1, 9,7, 10,3 (3xb, 2xNH, OH), 7,01 (dd, IH, arom.Hg,
J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,18 (t, IH, arom.Hs, J=6,2 Hz), 7,4 (dd, IH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=6,2 Hz) 7,6 (d, NH, J=6 Hz).
7 3,6 (s, 2H, H22) , 5,01 (m, 1 H, a-H), 7,1 (d, IH,
arom.H4, J=8,2 Hz), 7,3 (t, IH, arom.Hs, J=8,2 Hz), 7,49 (d,
IH, arom.Hg, J=8,2 Hz) (2xb, 2xNH). , 7,82 (s, IH, arom.H2) , 7 ,6, 10,8
1,1 (d, 6H, (CH(Me)2), J=6,5 Hz), AB-systém (vA=3,6, «· « « ·· β ·· «* » « « 4 * ♦ * · · * * * » «*· « · » · · 4 » 99 9 4 999 9 νΒ=3,65, 2Η, Η22, J=15,2 Hz), 3,92 (d, ÍH, α-Η, J=6,2 Hz), 7,12 (dd, ÍH, arom.Hs, J=7,9 Hz, J=2,l Hz), 7,25 (t, ÍH, arom.Hs, J=7,9 Hz), 7,42 (dd, ÍH, arom.H4, J=7,9, J=2,l Hz), 7,75 (d, ÍH, arom.H2, J=2,l Hz).
1,08 (d, 6H, (CH(Me)2), J=7 Hz), AB-systém (vA=3,42, vb=3,5, 2H, H22, J=15,2 Hz), 3,45 (d, ÍH, α-Η, J=4,1 Hz), 7,0, 7,35, (2xm, arom.H3, H4) , 7,51 (d, ÍH, arom.H2, J=7,5 Hz), 8,48 (d, ÍH, arom.Hg, J=7,5 Hz), 10,55 (s, ÍH, NH).
AB-systém (vA=3,58, vB=3,6, 2H, H22, J=15,8 Hz), ABsystém (va=3,58, vb=3,59, CH2-OH, J=14,2 Hz), 3,67 (d,b, α-Η,
4,9 Hz), 7,08 (dd, ÍH, arom.H6, J=7,9 Hz, J=2,l Hz), 7,22 (t, ÍH, arom.Hs, J=7,9 Hz), 7,45 (dd, ÍH, arom.H4, J=7,9, J=2,l
Hz), 7,65 (d, ÍH, arom.Hs, J=2,l Hz), 9,54 (b, ÍH, NH) .
3,62 (s, 2H, H22) , 6,75 (d, ÍH, pyrrol-H, J=4,5 Hz),
7,12 (d, ÍH, pyrrol-H, J=4,5 Hz), 7,18 (dd, ÍH, arom.Hs, J=6,3 Hz, J=l,5 Hz), 7,28 (t, ÍH, arom.Hs, J=6,3 Hz), 7,5 (dd, ÍH, arom.H4, J=6,3 Hz; J=l,5 Hz), 7,62 (d, ÍH, arom.H2,
J=l,5 Hz), 7,95 (S, ÍH, NH).
Ve srovnání s NMR daty Příkladu 2 chybí signály protonů 2,2'-a 4- tricyklické skupiny, MS m/e 626(MH)+.
3,65 (s, 2H, H22) , 7,3, 7,4, 7,8 (3xm, arom.H) , 8,15 (s,
ÍH, arom.H2) , 8,05, 8,8, 9,2, 10,4 (4xb, pyridin-H), 10,9 (b, 1 H, NH).
14 3,65 (s, 2H, H22), 7,18 (dd, ÍH, arom.H4, J=1 Hz, J=7,7
Hz,) , 7,3 (t, ÍH, arom.Hs, J= 7,98 Hz), 7,73 (dd, ÍH, arom.Hs,
J=1 Hz, J=7,7 Hz) , 8,03 (d, 1H, arom.H2, J=2 Hz), 7,82, 8,3
i • ♦ 4 · · · • · · ♦ · * 4 • 4· 4 » * · · « • •fc»·· » · · · · ······ · · 4 • •44 «· ·· 4 * 4 4 · · * 4 4 fc (2xm, pyridin-H4, H5) , 8,6 (d, ÍH, pyridin-H6, J=7,75 Hz),
8,73 (d, 1H, pyridin-H3, J=4,5 Hz), 11,95 (s, ÍH, NH).
15 3,6 (s, 2H, H22), 7,10 (dd, ÍH, arom.H4, J=7,3 Hz, J=l,5
Hz) , 7,24 (t, ÍH, arom.Hs, J=8 Hz) , 7,48 (dd, ÍH, arom.Hg,
J=7,3 Hz, J=l,5 Hz), 7,65 (d, ÍH, arom.H2, J=l,5 Hz), 6,3,
6,71, 7,0 (3xm, 3H, pyrrol-H), 7,62 (s, ÍH, NH), 9,65 (s, ÍH, NH) .
AB-systém (νΑ=3,β, vB=3,68, 2H, H22, J=15,2 Hz), 6,52, 6,83, 7,48 (3xm, 3H, pyrrol-H) , 7,08 (dd, ÍH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=7,7 Hz), 7,23 (t, ÍH, arom.Hs, J=7,9 Hz), 7,52 (dd, ÍH, arom.Hs, J=l,5 Hz, J=7,7 Hz), 7,65 (d, ÍH, arom.H2, J=l,5
Hz), 7,42 (S, ÍH, NH), 8,55 (b, ÍH, NH).
17 3,62 (s, 2H, H22) , 7,15 (dd, ÍH, arom.Hs, J=2 Hz, J=7,8
Hz) , 7,34 (t, ÍH, arom.Hs, J=8,2 Hz), 7,54 (dd, ÍH , arom. H4,
J=2 Hz, J = 7,8 Hz), 7,01, 7,18, 7,3, 7,45, 7,7 (5xm, indol-H),
7,88 (s, ÍH, NH), 9,43 (s, ÍH, NH).
AB-systém (vA=3,52, VB=3,58, 2H, H22, J=14,9 Hz), 6,8, 7,2, 7,4, 7,82, 7,9 (5xm, 6H, arom.H + chinolin-H), 7,83 (t, ÍH, arom.Hs, J=7,7 Hz), 8,5 (d, ÍH, chínolin-Hi) , 8,75 (d, ÍH, chinolin-H7) .
3,55 (sb, 2H, H22) , 7,03, 7,2, 7,55 (3xm, 3H, arom.H4,
H5, H6) , 7,75 (s, ÍH, arom.H2), 7,7-8,1 (b, NH2, NH) , 9,6 (b,
ÍH, NH).
3,65 (s, 2H, H22) , 7,15 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=7,3
Hz), 7,32 (t, ÍH, arom.H5, J=7,9 Hz), 7,65 (dd, ÍH, arom.H4,
J=l,5 Hz, J=7,7 Hz), 7,8 (d, ÍH, arom.H2, J=l,5 Hz), 8,22 * 4 φ <
· <
·».···· * · * ··«· ·» ·· ·* ··»» (dd, 1H, pyridin-H5, J=2,2 Hz, J=5,3 Hz), 8,95 (dd, ÍH, pyridin.H6, J=0,8 Hz, J=5,3 Hz), 8,99 (d, ÍH, pyridin-H3, J=2,2 Hz), 9,82 (s, ÍH, NH).
1,45, (s, 9H, arom. terč.butyl), AB-systém (vA=3,65, vb=3,75, 2H, H22, J=14,8 Hz), 4,4 (b, ÍH, cc-H, piperidin), 3,1, 3,5 (2xb, 2H, ε-Η, piperidin), 7,18, 7,28 (2xm, 2H, arom.H4,H3), 7,7 (b, ÍH, arom.Hg) , 10,4 (b, ÍH, NH) .
2,48, (s, 3H, arom. CH3) , AB-systém (vA=3,2, vB=3,36, 2H, H22, J=15,8 Hz), 4,4 (b, ÍH, α-H, piperidin), 3,1, 3,5 (2xb, 2H, ε-Η, piperidin), 7,0, 7,4 (2xm, 2H, arom.H4,H3), 7,8 (b,
ÍH, arom.Hg) 8,45, 9,6 (2xb, 2H, NH2) , 10,4 (b, ÍH, NH) .
Rotamer: 1,48 (s, 9H, terč.butyl), AB-systém (vA=3,61, vb=3,68, 1,2H, J=15 Hz, va=3,64, vb=3,66, 0,8H, J=14,5 Hz),
7,1-7,5 (m, 2H, arom.H3, H4) , 8,35 (d, ÍH, arom.Hg, J=2 Hz),
8,65 (d, 0,8H, formyl-H, J=ll Hz, 8,67 (sb, 0,2H).
Rotamer: 2,5, 2,55 (2xs, 6H, arom.CH3), AB-systém (vA=3,30, vb=3,4, 1,2H, J=15 Hz, vA=3,34, vB=3,4, 0,8H, J=14,5
Hz), 7,05 (d, 0,5H, arom.H4, J=8 Hz), 7,78 (d, 0,5H, arom.H4, J=8 Hz), 7,1 (d, ÍH, arom.H5, J=8 Hz), 8,42 (d, 0,8H, formylH, J=ll Hz, 8,67 (sb, 0,2H), 6,9 (b, ÍH, NH).
(ve formě dihydrochloridu) 7,52 (s, ÍH, imidazol-Η),
9,03 (s, ÍH, imidazol-Η) , 8,65 (b, 2H, NH2) , 7,16 (dd, ÍH, arom.H6, J=l,5 Hz, J=8,3 Hz), 7,42 (dd, ÍH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=8,3 Hz), 7,73 (d, 1H, arom.H2, J=l,5 Hz), 11,4 (s, ÍH,
NH) , 4,45 (m, IH, α-H, aminokyselina), 3,8 (s, 3H, N-CH3) ABsystém (vA= 4,4, vB= 3,48, 2H, CH2CH, J=15,2, 7,8 Hz, ABsystém (vA= 3,75, VB= 3,65, 2H, H22, J=15,2 Hz, 2,25 (s, 3H, arom.CH3) .
(ve formě dihydrochloridu) (d6-DMSO, 350K) : 11,8 (s, IH, imidazol-H) , 9,03 (s, IH, imidazol-H); 8,65 (b, 2H, NH2) ,
7,16 (dd, IH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=8,3 Hz), 7,38 (dd, IH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=8,3 Hz), 7,73 (d, IH, arom.H2, J=l,5
Hz), 7,54 (s, IH, NH), 4,45 (m, IH, α-H, aminokyselina), 3,3 (s, 3H, N-CH3) AB-systém (vA= 3,25, vB= 3,4, 2H, CH2CH, J=15,2 , 7,8 Hz, AB-systém (vA= 3,78, vB= 3,68, 2H, H22, J=15,2 Hz,
2,25 (s, 3H, arom.CH3) .
(ve formě dihydrochloridu) 9,7 (s, IH, NH), 8,82 (s, IH,
imidazol-H), 7,48 (s, IH, imidazol-H), 8,45 (b, 3H, nh3) ,
6,83 (d, IH, arom.H4, J=8,4 Hz), 7,25 (d, IH, arom.H5, J=8,4
Hz), 4,85(m, IH, a-H, aminokyselina), 3,38-3,5 (m, 2H, CH2CH,
aminokyselina), 2,3, 2,3 8 (2xCH3, arom.CH3) , AB- systém (vA=
3,08, VB= 3,18, 2H, H22, J=15,2 Hz), MS m/e 651 (MH) + .
9 Ve srovnání s NMR daty z příkladu 28 chybí signály protonů v polohách 2,2'- a 4- tricyklické skupiny, MS m/e 684(MH)+.
(ve formě dihydrochloridu) (dg-DMSO) : 11,8 (s, IH, imidazol-H), 9,03 (s, IH, imidazol-H), 8,6 (b, 2H, NH2) , 7,09 (dd, IH, arom.H6, J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,27 (t, IH, arom.H5,
J=7,9 Hz), 7,43 (dd, IH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,64 (d, IH, arom.H2, J=l,5 Hz), 7,54 (s, IH, NH), 4,43 (m, IH, aH, aminokyselina), 3,2-3,4 (m, 2H, CH2CH, aminokyselina).
» φ· • φ φ • «· • ·« · · φ φ φ » φ φ φ · f φφφφ (ve formě dideuterochloridu), Ve srovnání s NMR-daty z příkladu 5 chybí signály protonů v polohách 2,2'- a 4tricyklické skupiny, MS m/e 625(MH) + .
(ve formě hydrochloridu) (ds-DMSO) : 7,52 (s, 1H, imidazol-H) , 9,03 (s, 1H, imidazol-H) , 7,8 (m, 1H, NH2) ,
10,95 (s, 1H, NH) , 8,45 (s, 3H, NH3) 7,16 (dd, 1H, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=8,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, arom.H4, J=l,5 Hz, J=8,3
Hz), 7,73 (d, 1H, arom.H2, J=l,5 Hz), 4,05 (m, 1H, a-H, aminokyselina), 3,8 (s, 3H, N-CH3) , AB-systém (vA= 4,4, Vb= 3,48, 2H, CH2CH, J=15,2, 7,8 Hz, AB-systém (vA= 3,78, vB=
3,68, 2H, H22, J=15,2 Hz, 2,25 (s, 3H, arom.CH3).
(ve formě hydrochloridu) (d6-DMSO) : 10,2 (b, 1H, NH) ,
8,5 (b, 3H, NH3) , 7,15 (d, 1H, arom.H4, J=8,2 Hz), 7,25 (d,
1H, arom.H5, J=8,2 Hz), 4,13 (t, 1H, a-H, aminokyselina,
J=6,6 Hz), 3,4 (m, 2H, δ-Η, aminokyselina), AB-systém (vA= 3,5, VB= 3,36, 2H, H22, J=15,2 Hz), 2,41, 2,44 (2xs, 6H, 2xCH3) .
NMR (d6-DMSO, 350K) : 10,9 (b, 1H, NH) , 8,6 (b, 4H, NH) ,
7,10 (dd, 1H, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,27 (t, 1H, arom.H5, J=7,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, arom.H4/ J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,74 (d, 1H, arom.H2, J=l,5 Hz), 4,13 (t, 1H, a-H, aminokyselina, J=6,6 Hz), 3,4 (m, 2H, δ-Η, aminokyselina),
AB-systém (vA= 3,6, vB= 3,68, 2H, H22, J=15,2 Hz.
(ve formě hydrochloridu) (d6-DMSO, 350K) : 8,03 (b, 3H, • 4 4 4 • 44
44 4 4 4
ΝΗ3) , 4,25 (d, ÍH, α-Η, aminokyselina, J-4,6 Hz), ABsystém (vA= 3,45, vB= 3,32, 2H, H22, J=15,2 Hz 0,85, 0,95 (2xd, CH(CH3)2, J=5,9 Hz), 4,0 (m, 2H, NCH2CH2) , MS m/e 577(MH)+.
7,26 (d, 2H, arom.H, J=8,6 Hz), 6,58 (d, 2H, arom.H, J=8,6 Hz) AB-systém (vA= 3,42, VB= 3,38, 2H, H22, J=14,4 Hz), Ms m/e: 621 (M++Na).
Sloučenina (22-R*) : (d6-DMSO/CDCl3 1:3)): 7,37 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,27 (t, ÍH, arom.H5, J=7,9
Hz), 7,34 (dd, ÍH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,48 (d, ÍH, arom.H2, J=l,5 Hz), 3,82 (q, ÍH, CHCH3, J=7,2 Hz), 1,49 (d,
3H, CHCH3, J=7,2 Hz).
Sloučenina (22-S*) : (d6-DMSO/CDCl3 1:3)): 7,37 (dd, ÍH, arom.H6, J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,27 (t, ÍH, arom.H5, J=7,9
Hz), 7,34 (dd, ÍH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=7,3 Hz), 7,48 (d,
ÍH, arom.H2, J=l,5 Hz), 3,76 (q, 1H, CHCH3, J=7,2 Hz), 1,52 (d, 3H, CHCH3, J=7,2 Hz).
Viz data v níže uvedeném příkladu A.
Ve srovnání s NMR daty příklad 39 (ve formě hydrochloridu) chybí signály protonů v polohách 2,2'- a 4tricyklické skupiny, MS m/e 489 (M+l)+.
7,45 (m, 1H, arom.H), AB-systém (vA= 3,57, vB= 3,63, 2H, H22, J=14,8 Hz) .
• · « 4 4 · « * 0 ♦· * ·«· « ♦ · « · 0
0···· 4 · « · »
444 «4 4 444
0044 44 04 400 00 4040
6,88 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,32 (dd,
ÍH, arom.H5/ J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,4 (m, ÍH, arom.H3) , 3,59 (s, 2H, H22) .
7,38 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,2 (t, ÍH, arom.H5, J=6,2 Hz), 7,05 (dd, ÍH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,5 (m, ÍH, arom.Ha) , 3,4 (s, 2H, H22) , 2,18 (s, 3H, COCH3) .
7,9 (b, ÍH, NH) , 7,22 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,3 (t, ÍH, arom.H5, J=6,2 Hz), 7,43 (dd, ÍH, arom.H4, J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,56 (m, ÍH, arom.H2) , 3,62 (s, 2H, H22) .
7,48 (s, ÍH, CH=O) , 6,80 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz,
J=6,2 Hz), 7,14 (t, ÍH, arom.Hg, J=6,2 Hz), 6,98 (dd, ÍH, arom.H4, J=l,5 Hz, J-6,2 Hz), 6,94 (m, ÍH, arom.H2) , 3,58 (s, 2H, H22) .
3,62 (s, 2H, H22) , 7,23 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=6,2
Hz), 7,3 (t, ÍH, arom.H5, J=6,2 Hz), 7,48 (dd, ÍH, arom.H4,
J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,75 (m, ÍH, arom.H2) , 11,48, 8,05 (2xb, NH) , 4,3 (q, 2H, OCH2CH3, J=7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, OCH2CH3,
J=7,2 Hz).
7,72 (s, ÍH, NH), 6,45 (q, ÍH, NH, J=3,2 Hz), AB-systém (vA= 3,52, vB= 3,6, 2H, H22, J=14,8 Hz), 6,99 (dd, ÍH, arom.Hg, J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 7,3 (t, ÍH, arom.Hs, J=6,2 Hz), 7,3 (m, 2H, arom.H4,H2), 3,28 (d, 3H, NCH3, J=3,2 Hz).
7,72 (s, ÍH, NH), 6,45 (q, ÍH; NH, J=3,2 Hz), AB-systém (vA= 3,62, VB= 3,66, 2H, H22, J=14,9 Hz), 7,75 (m, ÍH, arom.H2), 7,32 (m, 3H, arom.Hg,H5,H4) , 3,18 (b, 3H, C=NCH3) , • fl fl· fl* · flfl flfl • flfl fl · · · · « · 1 •flflfl flfl flfl ··· flfl flflfl
2,78 (s, 3H, SCH3) .
7,48 (s, IH, NHCH=N), 6,8 (dd, IH, arom.Hg, J=l,5 Hz,
J=6,2 Hz), 7,15 (t, IH, arom.H5, J=6,2 Hz), 6,99 (dd, IH, arom.H4/ J=l,5 Hz, J=6,2 Hz), 6,95 (m, IH, arom.H2) , 3,4 (s,
2H, H22) z 3,01 (s, 6H, N(CH3)2).
A 0,58 (d, 3H, H16, J=7,2 Hz), 0,81 (d, 3H, H17, J=7,3 Hz), 1,02 (s, 3H, H18) , 1,32 (s, 3H, Hi5) , ABX-systém (vA=l,2, VB=1,88, H13a,H13b, J=16,l Hz, J=9,l Hz), 2,08 (d, IH, H4, J=2,l Hz), ABXY-systém (vA 2,23, vB=2,19, H2a,H2b, J=16,2 Hz, J=9,l Hz, J=l,8 Hz), 2,3 (m, IH, H10) , 3,4 (d, IH, Hn, J=5,98 Hz), AB-systém (vA=3,81, vB=3,89, 2H, H22, J=14,l Hz), 5,18 (dd, IH, H20a, J=17,5 Hz, J=l,6 Hz), 5,29 (dd, IH, H20b, J=ll Hz, J=l,6 Hz), 5,51 (d, IH, Hi4, J=8,3 Hz), 6,05 (dd, IH, H19, J=ll Hz, J=17,5 Hz), 7,0 (m, IH, arom.H), 7,18 (τη, 2H, arom.H), 7,3 (t, IH, arom.Hs, J=8Hz),
B,a AB-systém (vA=3,7, vB=3,82, 2H, H22í J=15,8 Hz),
7,2 (d, 2H, arom.H, J=8 Hz), 7,75 (d, 2H, arom.H, J=8 Hz),
8,4, 9,8 (2xb, 4H, 2xNH2) .
B,b ABX- systém (vA—3,15, vB=3,22 , vx =1,92, 2H, H22,
J=15,8 Hz, J=8,2 Hz) .
B, c 2,43 , 2,48 (2xs, 6H, 2x arom. CH3) , AB-systém
(va=3,22, VB=3,4 , 2H, H22, J=13,8 Hz), 6,7, 6,95 (2xd, 2H,
arom.H4,Hs) •
B,d 2,61 , 2,74 (2xs, 6H, 2x arom. CH3) , AB-systém
« 4 4 4 4 (vA=3,31, vb=3,43, 2H, H22í J=15,8 Hz), 7,2, 7,7 (2xd, 2H, arom.H4,H5) ,
C.b (R) (d6-DMSO) :1,35 (d, 3H, C22-CH3, J=7,2 Hz), 3,25 (d, ÍH, Hu; J=6,35 Hz), 3,75 (q, ÍH, H22, J=7,2 Hz), 7,18 (t,
ÍH, arom.H5, J=7,8 Hz), 7,24 (ddd, ÍH, arom.H6, J=7,8 Hz, J=l,5 Hz, J=2,8 Hz), 7,28 (ddd, ÍH, arom.H4, J= 7,8 Hz, J=l,5 Hz, J=2 Hz), 7,43 (t, ÍH, arom.H2, J=l,8 Hz).
C.b (S) (d6-DMSO) :1,48 (d, 3H, C22-CH3/ J=7,2 Hz), 2,4-3,2
(b, 2H, NH2) 3,38 (d, ÍH, Hu, = 6,35 Hz) , 3,82 (q, 1H, h22,
J=7,2 Hz), 7,28 (t, ÍH, arom.Hg, J=7,8 Hz) , 7,34 (ddd, ÍH,
arom.H6, J=7,8 Hz, J=l,5 Hz, J=2,8 Hz) , 7,36 (ddd, ÍH,
arom.H4, 7,8 Hz, J=l,5 Hz, J=2 Hz) , 7,49 (t, ÍH, arom • h2,
J=l,8 Hz).
0 09
9 9 «
9 0 ·
0

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY «* ·« • 9 » ♦
    90
    9 9
    9009 00
    000
    9 9
    9999 kde
    R je vodík nebo alkyl; Ri je skupina vzorce kde
    X je síra, kyslík, NRi0, kde Ri0 je vodík nebo alkyl nebo N+(R'io)2, kde R'i0 je alkyl v přítomnosti odpovídajícího aniontu;
    R9 je amino, alkyl, aryl, heterocyklyl nebo merkapto, a když X je kyslík R9 je dodatečně vodík;
    R2 je fenylen;
    R4 je vodík nebo alkyl;
    Rs je vodík nebo alkyl;
    R3 a R3' , R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík nebo deuterium; nebo
    R a R2 tvoří společně a dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, nearomatický heterocyklen a Rx je skupina vzorce ií
    -c-R9 • 4 4 kde X a R9 jsou definovány výše.
  2. 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R je vodík;
    Ro. je skupina vzorce íl
    C-Ro kde
    X je síra, kyslík, NRXo, kde Ri0 je vodík nebo alkyl nebo N+(R'10)2, kde R'io je alkyl v přítomnosti odpovídajícího aniontu;
    R9 je amino, alkyl, heterocyklyl nebo merkapto, a když X je kyslík Rg je dodatečně vodík;
    R2 je fenylen;
    R4 je vodík nebo alkyl;
    R5 je vodík;
    R3 a R3' jsou vodík;
    R6, R7 a Rg jsou vodík nebo deuterium; nebo
    R a R2 tvoří společně a dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, nearomatický heterocyklen a Ri je skupina vzorce fí
    -C-Ra kde X je kyslík a R9 je alkyl.
    Is
    99 99 9 99 99
    9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
    99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 9· 999 99 9999 kde Ris je skupina vzorce kde Rgs je vodík nebo deuterium;
    R2s je vodík, methyl nebo terč.butyl; R7s je vodík nebo methyl, a
    F-3s, R4s a R5s jsou vodík nebo deuterium
  3. 5. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny obsahující: 14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-fenyl-sulfanylacetyl)mutilin;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-fenyl-sulfanylacetyl)2,2,4-trideutero-mutilin;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimethyl-fenylthiomethylkarbony1)-mutilin;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimethyl-fenylthiomethylkarbonyl)-2,2,4-trideutero-mutilin;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terč.butyl-fenylsulfanylacetyl) -mutilin;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terc.butyl-fenylsulfanylacetyl)-2,2,4-trideutero-mutilin.
  4. 6. Sloučenina podle nároků 1 až 5 ve formě soli nebo ve formě soli a ve formě solvátu nebo ve formě solvátu.
    *
  5. 7. Sloučenina podle nároků 1 až 6 pro použiti jako farmaceutikum.
  6. 8. Sloučenina podle nároku 7 pro použití jako antimikrobiální činidlo.
  7. 9. Sloučenina vzorce I pro použití při přípravě léčiva pro léčení mikrobiálních onemocnění.
  8. 10. Sloučenina vzorce I pro použití při přípravě léčiva pro léčení mikrobiálních onemocnění způsobených bakteriemi, včetně kmenů resistentních vůči penicilinu nebo resistentních vůči mnoha dalším léčivům, kmenů resistentních vůči vankomycinu a kmenů resistentních vůči methicilinu.
  9. 11. Způsob léčení mikrobiálních onemocnění, vyznačující se tím, že se potřebnému subjektu podává účinné množství sloučeniny vzorce I.
  10. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli ve spojení s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
  11. 13. Sloučenina vzorce I pro použití jako veterinární činidlo.
    9»
    9 4 ·· ·· »*
    9 9 9 9 9 9
    9» 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9
  12. 14. Sloučenina vzorce I pro přípravu veterinárních přípravků, které jsou užitečné jako veterinární léčiva.
CZ2002345A 1999-07-30 2000-07-28 Mutilinové deriváty a jejich pouľití jako antibakteriální léčiva CZ2002345A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9918037.4A GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002345A3 true CZ2002345A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=10858319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002345A CZ2002345A3 (cs) 1999-07-30 2000-07-28 Mutilinové deriváty a jejich pouľití jako antibakteriální léčiva

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6784193B1 (cs)
EP (2) EP1666466B1 (cs)
JP (2) JP4711580B2 (cs)
KR (2) KR100878075B1 (cs)
CN (2) CN1182116C (cs)
AR (1) AR024964A1 (cs)
AT (2) ATE490240T1 (cs)
AU (1) AU757799B2 (cs)
BR (2) BR0012880A (cs)
CA (1) CA2380980C (cs)
CO (1) CO5180568A1 (cs)
CZ (1) CZ2002345A3 (cs)
DE (2) DE60045321D1 (cs)
DK (1) DK1198454T3 (cs)
EC (1) ECSP003591A (cs)
ES (2) ES2357443T3 (cs)
GB (1) GB9918037D0 (cs)
HK (1) HK1047087B (cs)
HU (1) HU229483B1 (cs)
IL (2) IL147072A0 (cs)
MX (1) MXPA02001091A (cs)
MY (1) MY133731A (cs)
NO (1) NO322562B1 (cs)
NZ (1) NZ516711A (cs)
PE (1) PE20010544A1 (cs)
PL (1) PL205609B1 (cs)
PT (1) PT1198454E (cs)
RU (1) RU2276135C2 (cs)
SI (1) SI1198454T1 (cs)
SK (1) SK1272002A3 (cs)
TR (1) TR200103764T2 (cs)
TW (1) TWI281468B (cs)
WO (1) WO2001009095A1 (cs)
ZA (1) ZA200200695B (cs)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020676A1 (es) 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
JP4611020B2 (ja) * 2002-07-24 2011-01-12 ナブリバ・セラピユーテイクス・アクチエンゲゼルシヤフト 抗菌剤としてのプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）誘導体
JP5460947B2 (ja) * 2003-09-03 2014-04-02 グラクソ グループ リミテッド 新規調製方法、塩、組成物及び使用
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
EP1860943A4 (en) * 2005-03-10 2008-06-18 Smithkline Beecham Corp NOVEL PROCEDURE
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
JP2009538933A (ja) * 2006-05-31 2009-11-12 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての化合物およびその使用
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN101454302A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 艾博特公司 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途
WO2007143507A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
EP1908750A1 (en) 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
CA2681586A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) * 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2160393A1 (en) * 2007-05-18 2010-03-10 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2688008A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
EP2014645A1 (en) 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
EP2014640A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2274306A1 (en) * 2008-03-11 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2010010773A (es) 2008-04-01 2011-04-11 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia.
EP2323659A4 (en) * 2008-08-05 2012-03-14 Abbott Lab COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES
EP2331516B1 (en) * 2008-08-15 2013-03-13 Abbott Laboratories Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2334646A2 (en) * 2008-09-16 2011-06-22 Abbott Laboratories Substituted benzamides as cannabinoid receptor ligands
CN102186836A (zh) * 2008-10-17 2011-09-14 雅培制药有限公司 Trpv1拮抗剂
US8609692B2 (en) * 2008-10-17 2013-12-17 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
HUE029289T2 (en) 2008-12-05 2017-02-28 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as Bcl-2 selective apoptosis inducers for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN102282128B (zh) * 2009-01-19 2015-06-17 Abbvie公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
CN102282129A (zh) 2009-01-19 2011-12-14 雅培制药有限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TWI519530B (zh) * 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
MX2011010157A (es) 2009-03-27 2011-10-11 Abbott Lab Compuestos utiles como ligandos del receptor canabinoide.
WO2010111574A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8288428B2 (en) * 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8507493B2 (en) * 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
NZ595708A (en) 2009-05-26 2014-03-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8962639B2 (en) * 2009-05-29 2015-02-24 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
WO2011066168A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
TW201130855A (en) * 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
WO2011119345A2 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
WO2011159785A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PH12013500275A1 (en) 2010-08-10 2017-08-23 Abbvie Inc Novel trpv3 modulators
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
AU2011329233A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
EP2640704A1 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
WO2012067824A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
WO2012067822A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidin potassium channel modulators
TWI620736B (zh) 2010-11-23 2018-04-11 艾伯維巴哈馬有限公司 使用選擇性ｂｃｌ-２抑制劑之治療方法
PT2643322T (pt) 2010-11-23 2017-11-13 Abbvie Inc Sais e formas cristalinas de um agente indutor de apoptose
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
TW201302681A (zh) 2011-03-25 2013-01-16 Abbott Lab Ｔｒｐｖ１拮抗劑
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
CA2844275A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
WO2013062966A2 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Novel trpv3 modulators
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
EP2838881B1 (en) 2012-04-20 2018-08-08 AbbVie Inc. Isoindolone derivatives
AR091022A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
MX2014013758A (es) 2012-05-11 2015-02-05 Abbvie Inc Derivados de tiazolcarboxamida para usarse como inhibidores de nampt.
US8975398B2 (en) 2012-05-11 2015-03-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
CA2873075A1 (en) 2012-05-11 2013-07-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
JP6215315B2 (ja) 2012-06-12 2017-10-18 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジノンおよびピリダジノン誘導体
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
SG11201501894VA (en) 2012-09-14 2015-04-29 Abbvie Inc Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
WO2014159999A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Abbvie Inc. Cdk9 kinase inhibitors
TW201444820A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Abbvie Inc 吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
CN105209462A (zh) 2013-03-14 2015-12-30 艾伯维德国有限责任两合公司 磷酸二酯酶10a型的新型抑制剂化合物
MX2015012393A (es) 2013-03-14 2016-04-28 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina.
CA2903538A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyrrolopyrimindine cdk9 kinase inhibitors
MX2015012899A (es) 2013-03-14 2016-06-02 Abbvie Inc Pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de quinasa cdk9.
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9073922B2 (en) 2013-03-14 2015-07-07 Abbvie, Inc. Pyrrolo[2,3-B]pyridine CDK9 kinase inhibitors
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004934A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminotetralina y aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
CA2924689A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9328112B2 (en) 2014-02-06 2016-05-03 Abbvie Inc. Tetracyclic CDK9 kinase inhibitors
US9527856B2 (en) 2014-05-15 2016-12-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9617226B2 (en) 2014-09-05 2017-04-11 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20180243298A1 (en) 2015-04-02 2018-08-30 Abbvie Inc. Trpv3 modulators
EP3380483A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
US10835535B2 (en) 2016-05-07 2020-11-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
CN106565564A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华南农业大学 一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
WO2018058534A1 (zh) 2016-09-30 2018-04-05 华南农业大学 一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN110139857B (zh) 2016-11-28 2023-07-21 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
EP3601255A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
HUE060310T2 (hu) 2017-04-18 2023-02-28 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Apoptosis-indukáló szerek
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
CN109384698B (zh) * 2017-08-04 2022-07-08 保定加合精细化工有限公司 一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法
US11459332B2 (en) 2018-03-14 2022-10-04 Fochon Biosciences, Ltd. Substituted 2-azabicyclo[3.1.0]hexanes as TRK kinases inhibitors
WO2019179525A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
CN109666009B (zh) * 2018-11-02 2023-02-03 华南农业大学 一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途
CN110372615B (zh) * 2019-07-08 2023-02-03 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN111170911A (zh) * 2019-09-29 2020-05-19 安帝康（无锡）生物科技有限公司 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物
CN110818648B (zh) * 2019-12-05 2021-03-16 华南农业大学 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN113666883B (zh) * 2021-07-23 2023-06-16 华南理工大学 一种合成4-乙烯基异噁唑衍生物的方法
CN114940671A (zh) * 2022-05-10 2022-08-26 华南农业大学 一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用
CN120607472B (zh) * 2025-08-06 2025-10-17 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107164A (en) 1971-10-05 1978-08-15 Sandoz Ltd. Certain pleuromulilin ester derivatives
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
ZA80175B (en) * 1979-01-12 1981-08-26 Sandoz Ltd New pleuromutilin derivatives, their production and use
CY1353A (en) * 1979-01-12 1987-04-24 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and use
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos

Also Published As

Publication number Publication date
PL352940A1 (en) 2003-09-22
JP5485838B2 (ja) 2014-05-07
EP1666466A3 (en) 2007-09-26
EP1666466A2 (en) 2006-06-07
HK1047087A1 (en) 2003-02-07
SK1272002A3 (en) 2002-07-02
EP1198454A1 (en) 2002-04-24
PE20010544A1 (es) 2001-05-15
NO20020383L (no) 2002-01-24
HK1047087B (en) 2006-12-22
NZ516711A (en) 2003-07-25
SI1198454T1 (sl) 2006-08-31
HUP0202071A3 (en) 2003-03-28
PL205609B1 (pl) 2010-05-31
IL147072A (en) 2007-09-20
CN1636976A (zh) 2005-07-13
EP1666466B1 (en) 2010-12-01
MY133731A (en) 2007-11-30
NO20020383D0 (no) 2002-01-24
DE60045321D1 (de) 2011-01-13
US6784193B1 (en) 2004-08-31
KR20020029908A (ko) 2002-04-20
US7534814B2 (en) 2009-05-19
AR024964A1 (es) 2002-10-30
DE60026540D1 (de) 2006-05-04
RU2276135C2 (ru) 2006-05-10
TWI281468B (en) 2007-05-21
IL147072A0 (en) 2002-08-14
TR200103764T2 (tr) 2002-06-21
BR0012880A (pt) 2002-04-09
CA2380980C (en) 2009-04-14
BRPI0017527B8 (cs) 2021-05-25
ES2259610T3 (es) 2006-10-16
GB9918037D0 (en) 1999-09-29
PT1198454E (pt) 2006-07-31
ECSP003591A (es) 2002-02-25
US20040235910A1 (en) 2004-11-25
CN1182116C (zh) 2004-12-29
EP1198454B1 (en) 2006-03-08
ZA200200695B (en) 2003-05-28
WO2001009095A1 (en) 2001-02-08
MXPA02001091A (es) 2002-10-31
CO5180568A1 (es) 2002-07-30
BRPI0017527B1 (pt) 2017-08-29
DK1198454T3 (da) 2006-06-12
JP2011016834A (ja) 2011-01-27
AU6832600A (en) 2001-02-19
JP2003506354A (ja) 2003-02-18
ATE490240T1 (de) 2010-12-15
HU229483B1 (en) 2014-01-28
ES2357443T3 (es) 2011-04-26
HUP0202071A2 (en) 2002-10-28
AU757799B2 (en) 2003-03-06
NO322562B1 (no) 2006-10-23
DE60026540T2 (de) 2007-01-18
KR100878075B1 (ko) 2009-01-13
CN1364158A (zh) 2002-08-14
CA2380980A1 (en) 2001-02-08
KR20070087245A (ko) 2007-08-27
ATE319686T1 (de) 2006-03-15
HK1090636A1 (en) 2006-12-29
KR100878074B1 (ko) 2009-01-13
JP4711580B2 (ja) 2011-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002345A3 (cs) Mutilinové deriváty a jejich pouľití jako antibakteriální léčiva
EP3838901B1 (en) Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies
CZ200342A3 (cs) Pleuromutilinové deriváty s antibakteriálním účinkem a farmaceutické prostředky je obsahující
EP1320525B1 (en) Antibacterial mutilins
TWI414511B (zh) 有機化合物
DE10208256A1 (de) Piperidinouracile
WO2003000665A1 (de) Antibakterielle uracilderivate.
HK1090636B (en) Mutilin derivatives and their use as antimicrobials