CZ20023476A3 - Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující - Google Patents

Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20023476A3
CZ20023476A3 CZ20023476A CZ20023476A CZ20023476A3 CZ 20023476 A3 CZ20023476 A3 CZ 20023476A3 CZ 20023476 A CZ20023476 A CZ 20023476A CZ 20023476 A CZ20023476 A CZ 20023476A CZ 20023476 A3 CZ20023476 A3 CZ 20023476A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazo
acetyl
ium chloride
acid
group
Prior art date
Application number
CZ20023476A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20023476A3 publication Critical patent/CZ20023476A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Soli bicyklických N-acylováných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká solí bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aniinů, způsobu jejich výroby, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiv tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Pro jednotlivé sloučeniny ze třídy neacylovaných bicyklických neacylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, tvořících základ sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou známé zajímavé farmakologické vlastnosti. Tak jsou popsaně určité imidazofl,2-a]pyridiny jako krevní tlak snižující účinné látky (GB-B-1 135 893), jako anthelminika a antimykotika (J. Med. Chem. 1972, 15, 982 - 985) a jako antisekretorické účinné látky pro ošetření zánětlivých onemocnění (EP-A-0 068 378). Účinek jednotlivých imidazopyridinů proti zánětlivým onemocněním, obzvláště žaludku, popisují také EP-A-0 266 890 a J. Med. Chem. 1987, 30, 2031 - 2046..
Další, pro jednotlivé zástupce ze třídy imidazo-3-aminů popisované farmakologické účinky jsou antibakzeriální vlastnosti (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170) , antivirální vlastnosti (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108 - 5112) jakož i účinek jako antagonist benzodiazepinových receptorů (J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205 - 1217).
• · • ·
Zvýšený význam byl zjištěn u třídy neacylovaných bicyklických imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, k jejichž šyntese byly vyvinuty vícekomponentní reakce, které jsou vhodné pro automatisovanou, kombinatorickou chemii. Zatímco v obvyklých reakčních sekvencích se isolovaný meziprodukt dále zpracovává v následujícím kroku, dochází při vícekomponentních reakcích k rovnovážným reakcím mezi edukty a diversními meziprodukty, přičemž vzniká stabilní produkt. Eficientní je vícekomponentní reakce tehdy, když požadovaný produkt v rovnovážném stavu silně převažuje nebo se dokonce irreversibilním vedením reakce z rovnovážného stavu odstraňuje. V ideálním případě by kromě toho mělo být pro v kombinatorické chemii použitelné vícekomponentní reakce použitelných pokud možno mnoho variabilních a jednoduše získatelných eduktů.
Tak popisuje C. Blackburn a kol. v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635 - 3638 troj komponentní kondensaci k paralelní syntese bícyklických imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů. Podobná jako posledně jmenovaná reakce je syntesa, publikovaná K. Goebkem a kol. v Synlett 1998, 661 - 663 . Vícesložkovou reakci pro kombinatorickou syntesu bicyklických imidazo-3-aminů, pomocí které se vyrobí také isolované imidazo-5-aminy, popisuje také H. Bienayme a K. Bouzid v Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349 - 2352.
N-acylované bicyklické Imidazo-3-aminy byly dosud známé pouze potud, že byly Chayerem a kol. popsány v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9685 - 9688 soli N-acylováných, ale v poloze 3 nesubstituovaných imidazo[1,2-a]pyridinů jako meziprodukty při výrobě odpovídajících, v poloze 3 C-acylovaných sloučenin.
tr
Kromě toho je pro některé, syntesou v pevné fázi vyrobené, bicyklické imidazo-3-aminy, popsaná pouze N-acylace na aminodusíku (Blackburn v Tetrahedron Lett. 1998,
39, 5496 - 5472).
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je příprava solí bicyklických, na imidazolovém dusíkovém atomu N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů obecného vzorce I
ve kterém )
' 1 !- R značí terč .-butylovou skupinu, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu, skupinu (CH2)nCN , přičemž n značí číslo 4, 5 nebo 6, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2R, přičemž R značí 4-morfolinoskupinu, nebo skupinu Ci^R3·, přičemž Ra značí vodí-
kový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR’), přičemž R’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OR’’)2, přičemž R’’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Si(RxR^R^), přičemž Rx, a Rz značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, značí vodíkový atom, skupinu COR^, přičemž R2 značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2CO(OR’), kde R’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dále adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou 1-naftylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, thiazolylovou nebo furylovou skupinu, dále značí skupinu Ci^R0, přičemž Rc značí vodíkocý atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, dále značí skupinu , přičemž R^ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo značí skupinu CONHRe, přičemž Re značí rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou
- 5 6' skupinu nebo přes alkylenovou skupinu vázanou arylovou, heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, r3 značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1-naftylovou, 2-naftylovou, chinolinovou, anthracenovou, fenanthrenovou, benzothiofenovou, benzofurfurylovou, popřípadě substituovanou pyrrolovou, 2-pyridylovou, 3-pyřidylovou, 4-pyridylovou, popřípadě substituovanou furfurylovou nebo popřípadě substituovanou-thiofenovou skupinu,
A značí tříčlenný fragment kruhu, zvolený ze vzorců
nebo čtyřčlenný fragment kruhu, zvolený ze vzorců
ve kterých
4.
R4, R^, r6 a Rz značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskuf f pinu, nitroskupinu, skupinu NHR , přičemž R značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinu COR’’’, přičemž R’’’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo .popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu SR§, přičemž R§ značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridinovou skupinu, popřípadě substituovanou benzylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou fluorenylovou skupinu, dále skupinu OR , přičemž R značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu COR’’’, p5i4em6 R’’’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CO(OR’), přičemž R’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, dále skupinu COCOR1) nebo Ci^COCOR1), přičemž R1 značí rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo r6 a R^ značí společně fragment kruhu vzorce
-CRÍ=CRJ-CH=CH- , přičemž R1 a R^ značí vodíkový atom nebo jeden z obou zbytků R1 nebo RJ je různý od vodíkového atomu a značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylo7 • · vou skupinu s s 1 až 8 uhlíkovými atomy, zatímco a mají nezávisle na tom výše uvedený význam,
r8 značí rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový, heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
X značí aniont anorganické nebo organické kyseliny.
Čárkovaná čára ve vzorci
by při tom měla znamenat, že se mezi jedním z dusíkových atomů a uhlíkovým atomem, spojeným s R^, nachází dvojná vazba, zatímco na druhém dusíkovém atomu je volné vazebné místo, které je nasycené vodíkovým atomem.
·, Výhodné jsou podle předloženého vynálezu soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů č obecného vzorce I , ve kterém
O
R značí vodíkový atom,
R1 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (CH2)gCN, cyklohexylovou skupinu, skupinu Cí^CCKO-methyl), 2,6-dimethylfenylovou skupinu, terč.-butylovou .skupinu nebo skupinu CH2CH2R , přičemž R značí 4-morfolinoskupinu a
R^ je zvolený ze skupiny, zahrnující 4-acetamidofenylovou skupinu, 2-bromfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-brom-2-fluorfenylovou skupinu, 5-brom-2-fluorfenylovou skupinu,
3- brom-4-fluorfenylovou skupinu, 4-terč.-butylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,3-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu,
2- fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu,
4- fluorfenylovou skupinu, 4-hexylfenylovou skupinu,
3- hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-(1-pyrrolidino)fenylovou skupinu, 2-(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 3-(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 4-(tri.. f luormethyl) fenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou skupinu, ύ 4-acetoxy-3-methoxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminonaftylovou skupinu, 2-ethoxynaftylovou skupinu,
4- methoxynaftylovou skupinu, 2-(1-(fenylsulfonyl)-pyrrol)-skupinu, 2-(N-methylpyrrol)-skupinu, 2-(N-(3,5-dichlorfenyl)pyrrol)-skupinu, 2-(1-(4-chlorfenyl)pyrrol)-skupinu, 2-(5-acetoxymethylfurfuryl)-
skupinu, 2-(5-methylfuřfuryl)-skupinu, 2-(5-nitrofurfuryl)-skupinu, 2-[5-(3-nitrofenyl)furfuryl]-skupinu, 2-[5-(2-nitrofenyl)furfuryl]-skupinu,
2-(5-bromfurfuryl)-skupinu, 2-[5-(4-chlorfenyl)furfuryl] -skupinu, 2-(4,5-dimethylfurfuryl)-skupinu,
2-[5-(2-chlorfenyl]furfuryl]-skupinu, 2-(5-ethylfurfuryl)-skupinu, 2-[5-(1,3-dioxalanfurfuryl]-skupinu, 2-(5-chlorthiofenyl)?skupinu, 2-(5-methylthiofenyl)skupinu, 2-(5-ethylthiofenyl)-skupinu, 2-(3-methylthiofenyl)-skupinu, 2-(5-ethylthiofenyl)-skupinu,
2- (3-methylthiofenyl) -skupinu, 2- (4-bromthiofenyl) skupinu, 2-(5-nitrothiofenyl)-skupinu, skupinu kyseliny 5-(2-thiofenyl)karboxylové, 2-[4-(fenylethyl)-thiofenyl]-skupinu, 2-[5-(methylthio)thiofenyl]-skupinu, 2-(3-bromthiofenyl)-skupinu, 2-(3-fenoxythiofenyl)-skupinu nebo 2-(5-bromthiofenyl)-skupinua nebo obzvláště methylovou, cyklohexylovou, fenylovou, furan-2-ylovou, 2-pyridylovou nebo 2-thiofenylovou skupinu.
Výhodné jsou kromě toho soli bicyklických N-acylovaných ijnidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, u kterých
A značí .tříčlenný fragment kruhu vzorce
S
nebo čtyřčlenný fragment kruhu, zvolený z některého ze vzorců
♦ ·
• · ·* ·« * • 9 ·
Kromě toho jsou v solích podle předloženého vynálezu bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů vzorce I zbytky R4, R$ , R^ a R^ nezávisle na sobě výhodně zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, atom fluoru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskúpinu, nitrosku-£? -P pinu, skupinu NHR , přičemž R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, CO-methylovou skupinu nebo CO-fenylovou skupinu, dále skupinu SR§ , přičemž R§ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, dále skupinu 0Rh, přičemž R^1 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu , fenylovou skupinu, C(0)-methylovou skupinu, C(O)-fenylovou skupinu, CO(O-methylovou)-skupinu nebo CO(0-ethylovou) -skupinu, dále skupinu COCOR1) nebo CH2CO(OR1), přičemž R1 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž R4, R5, R6 a R^ značí obzvláště výhodně vodíkový atom, methylovou skupinu, atom chloru, aminoskupinu a nitroskupinu.
r8 značí v solích bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů obecného vzorce I podle
předloženého vynálezu výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, nesubstituovanou, v poloze 4 monosubstituovanou nebo v poloze 2 a 6 disubstituovanou fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodná je methylová skupina, n-hexylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, cyklohexylová skupina nebo 2-naftylová skupina.
U aniontu X anorganické nebo organické kyseliny se jedná podle předloženého vynálezu výhodně o aniont kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny šťavelové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny mandlové, kyseliny fumarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny glutamové nebo kyseliny asparagové, nebo obzvláště kyseliny chlorovodíkové.
Vzhledem k tomu, že soli obecného vzorce I mají ještě alespoň jeden basický dusíkový atom, dají se s kyselinami, výhodně s fyziologicky přijatelnými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou a/nebo kyselinou asparagovou převést o sobě známými způsoby na adiční produkty. Pro výrobu HCl-adičního produktu je vhodný kromě toho trimethylchlorsilan ve vodném roztoku. Tyto adiční produkty jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
• 0
·♦ « β ·
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů a jejich adiční produkty s kyselinami, vybrané ze skupiny l-acetyl-3-terc.-butylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyridin-1-iumchlorid, &
l-acetyl-3-terc.-butylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyrazin1-iumchlorid, l-acetyl-3-terc.-butylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid,
7-acetyl-5-terc.-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1-b]-thiazol-7-iumchlorid
3-acetyl-l-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-chinolin-3-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-3-terč.-butylamino-2-methy1-imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-2-methyl-3-(1,1,3,3-tetramethyl-butylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
3- (terč.-butyl-cyklohexankarbonyl-amino)-1-cyklohexan-karbony1-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-1-iumchlorid, . 3-(terc.-butyl-heptanoyl-amino)-l-heptanoyl-2-fenyl-imidazofl,2-a]pyridin-1-iumchlorid , l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l, 2-a] -pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-furan-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid , ί « ·*
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-5-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-l-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
7-acetyl-5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo-[2,1-b]thiazol-7-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-cyklohexylamino-imidazo[1,2-a]-pyridin-l-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino- 2-methyl-imidazo [1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-5-amino-7-chlor-2-furan-2-yl-3-(methoxy-karbony!methylamino) imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid , l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)z, imidazo[ 1,2-a] pyridin-l-iumchlorid , l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-methyl-6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-5-amino-7-chlor-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-
··· ·9 , ·9
Α β & · > · « * • · · · ·
A » · · . »· ·Α··
-thiofen-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, hydrochlorid 1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-1-iumchloridu.
Pokud obsahují soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů podle předloženého vynálezu opticky aktivní uhlíkové atomy, jsou také enantiomery těchto sloučenin a jejich směsi předmětem předloženého vynálezu.
Pod pojmem arylový zbytek se rozumí výhodně popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový nebo naftylový zbytek.
Pod pojmem heteroarylový zbytek se rozumí aromatické zbytky, které mají alespoň jeden heteroatom, výhodně atom dusíku kyslíku a/nebo síry, obzvláště výhodně dusíku a/nebo kyslíku.
·Překvapivě bylo kromě toho zjištěno, že soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů se vážou na μ-opiátové receptory a jsou tedy vhodné také jako farmaceutické účinné látky.'
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také léčiva, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sůl bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I , ve kterém mají R až R° a A výše uvedený význam a značí aniont farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny, výhodně kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny šfavelové, kyseliX
ny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny mandlové, kyseliny fumarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny glutamové a/nebo kyseliny asparagové nebo obzvláště kyseliny chlorovodíkové a/nebo jejího adičního produktu s fyziologicky přijatelnou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou a/nebo kyselinou asparagovou.
Výhodně při tom obsahuj i léčiva podle předloženého vynálezu jako učinnou látku alespoň jednu sůl bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu nebo jeho adiční produkt s kyselinou, vybranou ze skupiny zahrnující l-acetyl.-3-terc . -butylamino-2-fenyl-imidazo[l, 2-a] -pyridin-1-iumchlorid ,
1-acetyl-3-terč.-butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrazin1-iumchlorid, l-acetyl-3-terč.-butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid,
7-acetyl-5-terč.-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1-b]-thiazol-7-iumchlorid,
3-acetyl-l-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-chinolin-3-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-8-benzyloxy-3-terč.-butylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-2-methyl-3-(1,1,3,3-tetrámethyl-huty1amino)imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid ,
3-(terč.-butyl-cyklohexankarbonyl-amino)-1-cyklohexan,, -karbonyl-2-f enyl-imidazo[ 1,2-a] pyridin-l-iumchlorid ,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]-pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-furan-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamíno-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino- 5-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridín-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid , l-acetyl-3-cyklohexylamino-5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid ,
7-acetyl-5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-7-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]-pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[l,2-a]17
-pyrimidin-1-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-2-furan-2-yl-3-(methoxy-karbony1methylamino)imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazofl,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-methyl-6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-thiofen-2-ylimidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, hydrochlorid l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazofl,2-a]pyridin-1-iumchloridu.
Soli podle předloženého vynálezu vykazují obzvláště analgetický účinek. Obzvláště výhodná forma provedení vynálezu je tedy použití solí alespoň jednoho bicyklického
N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného 1 vzorce I , ve kterém mají R až R , A a X výše uvedene významy, a/nebo jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
Kromě toho jsou vhodné tyto účinné látky obzvláště pro ošetření drogové a/nebo alkoholové závislosti, diarrhoe, gastritidy, ulcera, močové inkontinence, depresí, narkolepsie, nadváhy, astma, glaukomu, tinnitus, dráždivého svědění a/nebo hyperkinetického syndromu. Vhodné jsou kromě toho pro ošetření a profylaxi epilepsie a schizofrenie, pro
0 · · • · · 0 0 0 0 »0 0 0 0. · 0 0 0 0« 0 0 00 « 0 0 ·
0 0 0 0 0 0 • 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
anxiolysu a/nebo anasthesii.
Léčiva podle předloženého vynálezu, obzvláště prostředky proti bolesti (analgetika), obsahují vedle alespoň jedné soli obecného vzorce I nebo jejího adičního produktu s fyziologicky přijatelnou kyselinou nosné látky, plnidla, rozpouštědla, zřeďovadla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství jsou pro odborníky známé a závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznice a očči. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šfáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci ve formě roztoků, suspensí, lehce rekonstituovatelných suchých přípravků a sprejů. Soli podle předloženého vynálezu obecného vzorce I nebo jejich adiční produkty s fyziologicky přijatelnými kyselinami v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků, podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orální nebo perkutání aplikační formy přípravků mohou soli obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo jejich adiční produkty s fyziologicky přijatelnými kyselinami uvolňovat protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované pacientům, může kolísat v závislosti na hmotnosti pacienta, na druhu aplikace, na indikaci a na tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 2 až 500 mg/kg solí bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů nebo imidazo-5-aminů obecného vzorce I nebo jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami .
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou způsoby výroby solí bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů obecného vzorce I a jejich adičních produktů s kyselinami. Tento způsob zahrnuje následující pracovní kroky :
a) Výroba imidazo-3-aminů, popřípadě imidazo-5-aminů, tříkomponentní reakcí z amidinu, aldehydu a isonitrilu v rozpouštědle, výhodně dichlormethanu a za přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny chloristé, přičemž výchozí sloučeniny se přidávají postupně v pořadí amidin, aldehyd a isonitril,
b) popřípadě pro výrobu sloučenin, u nichž R neznačí vodíkový atom, reakci produktu, vzniklého v kroku a), se sloučeninou R hal , kde hal značí atom bromu, jodu nebo výhodně chloru, nebo s isokyanátem,
c) reakce reakčního produktu z kroku a), popřípadě b), s výhodně alespoň čtyřnásobným molárním přebytkem chloridu kyseliny R®C(O)C1,
d) po ukončení reakce odstranění přebytečného chloridu kyseliny z reakční směsi,
e) popřípadě o sobě známá výměna chloridu za jiný zbytek kyseliny, výhodně kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny šťavelové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny mandlové, kyseliny fumarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny glutamové nebo kyseliny asparagové,
9 ® 9' ·· · 9 9 * 9 ·· 9 « 9 9 · ·· 9 9 9 9 9 9 9 »
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 ·. 9 9 9 9
f) popřípadě výroba adičního produktu podle předloženého vynálezu s výhodně fyziologicky přijatelnou kyselinou .
Pracovní krok a) se provádí výhodně tak, že se amidiny obecného vzorce II , obzvláště deriváty 3-aminopyrazolu, 3-amino-l,2,4-triazolu, 2-amino-1,3,4-thiadiazolu,
2-aminothiazolu, 2-aminopyridinu, 2-aminopyrimidinu a 2-aminopyrazinu, které jsou komerčně nabízené firmami, jako je například Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster,
Maybridge, Merck, Sigma nebo TCI-Jp, nechají reagovat s nej různějšími aldehydy vzorce III a isonitrily vzorce IV za přítomnosti 20% kyseliny chloristé ve troj komponentní reakci 1 3 na sloučeniny vzorce V . R a R , jakož i A mají přitom význam, uvedený u vzorce I .
v • ·
Reakční krok a) se provádí v rozpouštědle, výhodně v dichlormethanu (DCM), při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C, výhodně 0 °C až 40 °C a obzvláště výhodně 10 °C až 20 °C.
Pro výrobu sloučenin, ve kterých R neznačí vodíkový atom, se popřípadě sloučeniny vzorce V . vzniklé v reakčním kroku a) , rozpustí v rozpouštědle, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu a vždy podle požadovaného konečného produktu se nechají reagovat se sloučeninou vzorce R hal, přičemž hal značí atom bromu, jodu, nebo obzvláště chloru, například popřípadě substituovaným alkylchloridem, arylchloridem nebo chloridem kyseliny, nebo pokud ma R
O značit skupinu CONHR , jak je výše uvedeno, s isokyanátem za přítomnosti anorganické nebo organické base, výhodně za přítomnosti morfolinové pryskyřice (například polystyren-morfolinu firmy argonaut), v rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, v průběhu 2 až 24 hodin, při teploitě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně 10 °C až 40 °C , na 2 sloučeniny vzorce VI , ve kterém R neznačí vodíkový atom.
Potom se v reakčním kroku c) reakční produkt z reakčního kroku a) nebo reakční produkt VI z reakčního kroku
VI
9«
b) , u kterého R neznačí vodíkový atom, nechá reagovat s přebytkem, výhodně s alespoň čtyřnásobným, obzvláště s čtyř až desetinásobným přebytkem, chloridu kyseliny R®C(O)C1 na dále uvedenou sůl vzorce Ia podle předloženého
O vynálezu, přičemž R má u vzorce I uvedený význam. Tento reakční krok se provádí v rozpouštědle, výhodně v etheru nebo halo- genovaném uhlovodíku, obzvláště výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C, výhodně 0 °C až 60 °C .
Když se tímto způsobem nechá reagovat reakční produkt z reakčního kroku a) , může se v tomto kroku získat produkt o obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterém R neznačí vodíkový atom, ale zbytek kyseliny COR2, přičemž R2 je identický s R . V závislosti na vedeni reakce muže být tento produkt vedlejší produkt nebo také hlavní produkt, popřípadě jediný produkt reakce. Pro cílené získání tohoto produktu se výhodně pracuje výhodně s velmi velikým, obzvláště alespoň desetinásobným přebytkem chloridu kyseliny a/nebo při vyšší teplotě a/nebo s delší reakční dobou. Eventuelně získané směsi produktů se dají rozdělit pomocí známých způsobů, například chromatografii nebo výhodně v kroku způsobu f) srážením adičního produktu kyselinou z rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Výhodně 2 až 12 hodin po přídavku chloridu kyseliny v kroku c) způsobu se v kroku d) způsobu přebytečný chlorid kyseliny z reakční směsi odstraní. Toto se může v zásadě provést pomocí obvyklých, pro odborníky známých metod, například ve vakuu nebo použitím anorganických nebo organických basí. Podle předloženého vynálezu je však výhodné provádět toto dělení v heterogenní fázi, obzvláště přídavkem Scavanger-pryskyřice. Jako Scavanger-pryskyřice se při tom
výhodně používá tris-(2-aminoethyl)amin-polystyren. Příklad obzvláště výhodné formy provedení kroku c) a d) způsobu vyplývá z následujícího reakčního schéma :
Pro výrobu solí obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterém X značí jiný zbytek kyseliny, než je chlorid, se provádí popřípadě v kroku e) způsobu o sobě známým způsobem výměna chloridu za zbytek jiné organické nebo anorganické kyseliny, výhodně kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny šfavelové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny mandlové, kyseliny fumarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny glutamové nebo kyseliny asparagové. Výhodně se při tom používají odpovídajícím způsobem preparované basické iontoměniče.
ΙίΚίν'·
Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný také pro provádění v automatických syntesních zařízeních.
Pro cílenou přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I z reakčních produktů V z re9 akčního kroku a) , pro které tedy R značí vodíkový atom, se mohou přídavně použít strategie ochranných skupin (P.J. Kocienski, Proteóting Groups, Thieme Veriag, 1994; P.G.M.
Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis/ John Viley &
Sons, 3. vyd., 1999). K tomu se výhodně převede skupina 2
R N na karbamát, obzvláště výhodně na benzylkarbamát nebo 9 terč.-butylkarbamát, nebo na amid, nebo se R převede na silylovou skupinu, výhodně terč.-butyldimethylsilylovou skupinu nebo trimethylsilylovou skupinu. Tyto ochranné skupiny se mohou popřípadě po reakci s chloridem kyseliny
O
R C(O)C1 známým způsobem odstranit.
Krok f) způsobu se provádí výhodně reakcí reakčního produktu z kroku d), popřípadě e), s fyziologicky přijatelnými kyselinami, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou a/nebo kyselinou asparagovou, v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, výhodně v diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesteru kyseliny octové, acetonu a/nebo 2-butanonu, přičemž se vysráží vzniklý adiční produkt, popřípadě po odstranění části rozpouštědla nebo přídavkem dalšího, nepolárního rozpouštědla, například uhlovodíku nebo alifatického etheru.
Obzvláště výhodná je při tom pro výrobu HCl-adičního produktu reakce s vodným roztokem trimethylchlorsilanu.
Krok f) způsobu se výhodně podle předloženého vynálezu provádí také pro čištění soli obecného vzorce I . V tomto případě se sůl po výše popsaném srážení opět obvyklým způsobem z adičního produktu uvolní.
Pokud se sůl obecného vzorce I vyrobí za použití kroku d) způsobu a pro čištění přichází v úvahu krok f) způsobu, může se tento provádět také přídavně před krokem d) způsobu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení vynález blíže objasňují, bez toho, že by byl na ně omezen.
Všeobecný předpis syntesy pro imidazoly vzorce V (krok způsobu a))
Syntesa imidazolů vzorce V se provádí na automatickém zařízení firmy Zymark podle obr. 1, popřípadě obr. 2.
Při tom zahrnuje obr. 1 Capper-Station 1 pro uzavření zkumavek, první robot 2 a druhý robot 3 , přičemž první robot pohybuje zkumavkami, popřípadě odpovídajícími stojany a druhý robot pipetuje reagencie do zkumavek, dále temperovatelný reaktorový blok 4 , míchací bloky 5 a filtrační stanici 6 , ve které se reakční roztok filtruje.
Na obr. 2 je rovněž znázorněn první robot £ a druhý robot 2 , které oba pohybují skleněnými zkumavkami s pro26
dukty syntesy na různých stanicích. U stanic se jedná jednotlivě o zařízení 3 pro promísení a dávkování roztoků nebo rozpouštědel, o spinový reaktor 4 pro promísení vzorků, fázovou detekční stanici 5 pro detekci. fázového rozhraní a o sušící stanici 6 pro sušení syntesních produktů pomocí solné kartuše.
Syntesa se provádí na automatickém zařízení firmy Zymark podle následujícího všeobecného syntesního předpisu :
Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se manuelně opatří míchadlem a na CaperStation se uzavře šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavka se prvním robotem umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 15 °C . Druhý robot pipetuje postupně následující reagencie :
1. ) 1 ml 0,1 M roztoku amidinu + 20 % HCIO^ v dichlormethanu
2. ) 0,5 ml 0,3 M roztoku aldehydu v dichlormethanu
3. ) 0,575 ml 0,2 M roztoku isonitrilu v dichlormethanu.
Reakční směs se při teplotě 15 °C míchá v jednom z míchacích bloků po dobu 660 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje na filtrační stanici. Zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1 ml dichlormethanu a 200 μΐ vody.
Ústrojí se zkumavkami se potom manuelně umístí na zařízení pro zpracování (obr. 2). Zde se reakční směs na zařízení 3. smísí se 3 ml 10% roztoků chloridu sodného a 1,5 ml dichlormethanu. Ve spinovém reaktoru se důkladně mísí po dobu 10 minut a pomalým snižováním otáčivého pohybu se vytvoří zřetelné fázové rozhraní. Toto fázové rozhraní se opticky detekuje a organická fáze se odpipetuje. V následujícím kroku se reakční směs znovu smísí s 1,5 ml dichlormethanu, roztok se protřepe, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Organiské fáze se spojí a vysuší se pomocí
2,4 g granulovaného síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuové odstředivce.
Všeobecný předpis pro kroky c) a d) způsobu :
Následující příklady solí obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se syntetisují z imidazolů obecného vzorce V (kroky c) a d) způsobu) na syntesním zařízení firmy MultiSyntech. Syntesní zařízení obsahuje zahřívatelný a chladitelný reakční blok se 40 míchanými polohami, reagenční zařízení se 32 polohami, sedm větších nádob na reagencie a dvě pipetovací ramena pro přidávání rozpouštědel a reagencií. Soli obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se vyrobí podle následujícího všeobecného reakčního předpisu :
Do skleněné zkumavky, která byla manuelně umístěna do reaktorového bloku, se napipetuje 0,1 mmol imidazolů. Po přídavku 2 ml tetrahydrofuranu a asi desetiminutovém míchání se přidá 0,4 mmol chloridu kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. V následujícím kroku se manuelně přidá 0,5 mmol Scavenger-pryskyřice (tris-(2-aminoethylúamin-polystyren, 2,43 mmol/g). Po dvouhodinovém míchání se reakční roztok oddělí od pryskyřice filtrací, třikrát se promyje 1,5 ml dichlormethanu a zahustí se ve vakuové odstředivce.
Pokud zde výroba není popsána, jsou použité chemikálie a rozpouštědla komerčně dostupné u současných výrobců
(Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI-Jp, Novabiochem)..
Všechny produkty se analysuji pomocí ESI-MS a/nebo
NMR.
Příklad 1
l-acetyl-3-terc.-butylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyridin-1-iumchlorid
Příklad 1 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchlorídu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotnost M = 308,41 zjištěná hmotnost M+ = 308,1
9 *· • 9 ... 9 • ·<· 9 99 • 99 • · • ·' « e 9
·· M ·· · ·· ··
Příklad 2
1-acetyl-3-terč . -butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrazin-1-iumchlorid
Příklad 2 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 309,35 zjištěná hmotnost M+ = 309,2
Příklad3
« ·· 9 .<«· «9
’ 9 ·· • 9 · 9 9
9 · · · · 9 · » • · •
• Φ *' • · · 9 €
» · · * * »· ·
1-acetyl-3-terč.-butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 3 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 309,35 zjištěná hmotnost M+ = 309,2
Příklad 4
7-acetyl-5-terč.-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1-b]-thiazol-7-iumchlorid
Příklad 4 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmól) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního
produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
< Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 314,39 zjištěná hmotnost M+ = 314,1
Příklad
3-acetyl-l-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-chinolin-3-iumchlorid
Příklad 5 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminochinolinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 419,96 zjištěná hmotnost M-H = 418,5 «9
l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 6 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 335,39 zjištěná hmotnost M+ = 335,3
Příklad 7
ee
«>
l-acetyl-8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid
Příklad 7 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-amino-3benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 378,5 zjištěná hmotnost M+- acetyl = 336,4
Příklad 8
l-acetyl-8-benzyloxy-3-terč.-butylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid
Příklad 8 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-amino-3benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí ·· ·· ·« • · · ·' * získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 352,46 zjištěná hmotnost M+- acetyl = 310,3
Příklad 9
l-acetyl-8-benzyloxy-2-methyl-3-(1,1,3,3-tetramethyl-butylamino) _imidazo[l, 2-a]pyridin-l-iumchlorid
Příklad 9 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-amino-3benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu .
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M = 408,57 zjištěná hmotnost M+- acetyl = 366,0
3-(terč . -butyl-cyklohexankarbonyl-amino)-1-cyklohexan-karbony1-2-feny1-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid
Příklad 10 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl- = 486,68 zjištěná hmotnost M+ = 486,3
Příklad 11
3-(terč.-butyl-heptanoyl-amino)-l-heptanoyl-2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid • · ·
* 9
Příklad 11 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol chloridu kyseliny heptylkarboxylové.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 490,72 zjištěná hmotnost M+ = 490,3
Příklad 12
·· • « l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]-pyridin-1-iumchlorid
Příklad 12 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furfuralu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotnost M - Cl = 324,41 zjištěná hmotnost M+ = 324,3
Příklad 13
l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 13 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furfuralu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 • ♦ · • ·
%) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl- = 325,39 zjištěná hmotnost M+ = 325,3
Příklad 14
Ci ,N
H
l-acetyl-5-araino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-furan-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 14 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2,6-diamino-4-chlorpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furfuralu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl- = 374,85 zjištěná hmotnost M+ = 374,5
s$ ββ
Příklad 15
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid
Příklad 15 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 335,42 zjištěná hmotnost M+ = 335,4
Příklad 16
O
N
1-acetyl-3-cyklohexylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid
Příklad 16 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-amino-5-nitropyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 380,43 zjištěná hmotnost M+ = 380,3
Příklad 17
l-acetyl-3-cyklohexylamino-5-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid
Příklad 17 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-amino-6-methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny •' · *
chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl- = 349,46 zjištěná hmotnost M+ = 349,4
Příklad 18
l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-1-iumchlorid
Příklad 18 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl~ = 336,42 zjištěná hmotnost M+ = 336,3
Příklad 19
l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid
Příklad 19 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μί kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl- = 336,42 zjištěná hmotnost M+ = 336,3
Příklad 20
Cl
O
• ·
l-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 20 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2,6-diamino-4-chlorpyrimídinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” - 336,42 zjištěná hmotnost M+ = 336,3
Příklad 21
l-acetyl-3-cyklohexylamino-5,7-dimethy1-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 21 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-amino-4,6-dimethylpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) (0,15 10 ul roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl“ = 364,47 zjištěná hmotnost M+ = 364,4
Příklad 22
7-acetyl-5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo-[2,1-b]thiazol- 7-iumchlorid i
vPříklad 22 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku pyridin-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 341,46
zjištěná hmotnost M1- = 341,2
Příklad 23
l-acetyl-2-cyklohexyl-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]-pyridin-1-iumchlorid
Příklad 23 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexankarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 340,49 zjištěná hmotnost M+ = 340,5 ji'
Příklad 24 ϋ
.99
4 ·
4 *
9 · • -· 4 · *9 ,9,9 9:9 l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[l, 2-a] -pyrimidin-l-iumchlorid
Příklad 24 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol)
I roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného * reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu,
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl“ = 273,63 zjištěná hmotnost M+ =272,3
Příklad 25
1-acety1- 5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid
I
Příklad 25 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2,6-diamino-4-chlor-pyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny • ·♦ chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl = 322,82 zjištěná hmotnost M+ = 322,3
Příklad 26
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-thiofen-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 26 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2,6-diamino-4-chlor-pyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku thiofen-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl“ = 322,82 zjištěná hmotnost M+ = 322,3
- 48 Příklad 27
l-acetyl-5-amino-7-chlor-2-furan-2-yl-3-(methoxykarbonylmethylamino) imidazo[l, 2-a]pyrimidin-l-iumchlorid
Příklad 27 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2,6-diamino-4-chlor-pyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku methylesteru kyseliny isokyanoctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furfuralu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl = 364,77 zjištěná hmotnost M+ = 364,5
Příklad 28
Λ £>
** '· · v • · * * · ♦ • · · •0 ·♦·· « 9 V
V· W 0 * « ·* • · · • · · • A · '♦ t·
l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid
Příklad 28 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku methylesteru kyseliny isokyanoctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 330,41 zjištěná hmotnost M+ = 330,4
l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid
Příklad 29 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku methylesteru kyseliny isokyanoctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (v = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 331,40 zjištěná hmotnost M+ = 331,3
Příklad 30
l-acetyl-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-methyl-6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid
Příklad 30 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol) 2-amino-5-nitropyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimethylfenylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl = 339,38 zjištěná hmotnost M+ = 339,0
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-thiofen-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid
Příklad 31 se provádí podle všeobecného syntesního předpisu v kroku a) způsobu z 1,0 ml (0,1 mmol). 2,6-diamino-4-chlorpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimethylfenylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku thiofen-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a v kroku c) a d) způsobu reakcí získaného reakčního produktu s 0,4 mmol acetylchloridu.
Charakteristika pomocí ESI-MS vypočtená hmotmost M - Cl” = 412,92 zjištěná hmotnost M+ = 412,2
ÍT
Příklad 32
L
Hydrochlorid 1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-l-iumchloridu
Γ 665 mg (6,1 mmol) 5-methyl-2-aminopyridinu se předloží ve 12 ml methylalkoholu, přidá se potom 874 mg (0,75 ml; 9,1 mmol) furan-2-karbaldehydu, 768 mg (0,86 ml; 7,0 mmol) cyklohexylisonitrilu a 0,59 ml vodné kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakční směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 50 ml vody a 40 ml dichlormethanu, míchá se po dobu 10 minut a potom se fáze oddělí. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu a potom se spojené organické fáze krátce protřepou s 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, oddělí se, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Získaný meziprodukt (1,83 g; 6,2 mmol) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a za . míchání se při teplotě 20 °C přikapou čtyři ekvivalenty acetylchloridu (24,8 mmol; 1,8 ml) a směs se míchá po dobu čtyř hodin. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí a za vakua olejové vývěvy se usuší. Surový produkt (asi 2 g) se rozpustí v 15,5 ml 2-butanonu, přidá se 51 μΐ vody a 0,72 ml trimethylchlorsilanu a směs se míchá přes noc.' Vysrážený HCl-addukt 1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchloridu se odsaje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 776 mg hydrochloridu l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchloridu.
Charakteristika pomocí 300 MHz ^H-NMR spektroskopie :
Nejsou prokazatelné žádné nečistoty.
··· · · »· · i
Farmakologické zkoušky :
Zkoušky vazby μ-opiátových receptorů
Zkoušky zjištění afinity sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I k μ-opiátovému receptorů se {*' provádí na homogenátu mozkových membrán (homogenát krysího mozku bez cerebella, Pons a Medulla oblongata samčích krys Vistar).
K tomu se homogenisuje čerstvě preparovaný krysí mozek I za chlazení ledem v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4) a potom se
I odstřeďuje po dobu 10 minut při 5000 g a teplotě 4 °C . Po
I dekantaci a odstranění supernatantu, novém vyjmutí a homogeI nisování membránového sedimentu v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH
I 7,4) se homogenát dále odstřeďuje po dobu 20 minut při
I 20000 g a teplotě 4 °C . Tento promývací krok se ještě
I opakuje. Potom se supernatant oddekantuje a membránový
I sediment se homogenisuje ve studeném 50 mmol/1 Tris-HCl, 20
I % glycerolu , (w/v), 0,01% bacitracinu (w/v) (pH 7,4) a v
I alikvotech se zmrazí až do testování. Pro testování vazby
I receptorů se alikvoty nechají roztát a zředí se 1 : 10
I pufrem vazebného testu.
I Ve vazebném testu se jako pufr použije 50 mmol/1
I Tris-HCl, 5 mmol/1 MgCl (pH 7,4) a jako radioaktivní ligand
I | 1 nmol/1 tritisovaného naxolonu.
- .54
SLOUČENINA PODLE VYNÁLEZU μ-AFINITA % INHIBICE 10 μΜ
Příklad 4 90
Příklad 5 79
Příklad 6 53
Příklad 7 91
Příklad 8 98
I

Claims (32)

1. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo- 5 -aminů obecného vzorce I ve kterém
R1 značí terč.-butylovou skupinu, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu, skupinu (CH2)nCN , přičemž n značí číslo 4, 5 nebo 6, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu Cl^Ci^R, přičemž R značí 4-morfolinoskupinu, nebo skupinu CH2Ra, přičemž Ra značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR’), přičemž R’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OR’’)2, přičemž R’’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Si (RXR^RZ), přičemž Rx, a Rz značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo
56 fenylovou skupinu,
O K K
Rz značí vodíkový atom, skupinu COR , přičemž R° značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2CO(OR’ ) , kde R’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dále adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou 1-naftylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, thiazolylovou nebo furylovou skupinu, dále značí skupinu CI^R0, přičemž Rc značí vodíkocý atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, dále značí skupinu O-^CF^Rd, pfičemž R^ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo značí skupinu CONHRe, přičemž Re značí rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu vázanou arylovou, heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a
I R značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1-naftylovou, 2-naftylovou, chinolinovou, anthracenovou, fenanthrenovou, benzothiofenovou, benzofurfurylovou, • 9 ·· • · · • 9 popřípadě substituovanou pyrrolovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, popřípadě substituovanou furfurylovou nebo popřípadě substituovanou thiofenovou skupinu,
A značí tříčlenný fragment kruhu, zvolený ze vzorců rv ve kterých
R4, r5, r6 a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskuf f pinu, nitroskupinu, skupinu NHR , přičemž R značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinu COR’’’, přičemž R’’’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo
I
« e« • ·· ·· ·· • · · ·· « · • « · i · · • · · • · · • · · · ·>· ·· • · · · · ·
popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu SR§, přičemž Rg značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridinovou skupinu, popřípadě substituovanou benzylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou fluorenylovou skupinu, dále skupinu OR11, přičemž R^ značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu COR’’’, p5i4em6 R’’’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CO(OR’), přičemž R’ značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, dále skupinu C0(0R3) nebo Cl^COCOR1), přičemž R1 značí rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo
RD a R' značí společně fragment kruhu vzorce
-CRÍ=CRJ-CH=CH- , přičemž R^ a R^ značí vodíkový atom nebo jeden z obou zbytků R1 nebo R^ je různý od vodíkového atomu a značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s s 1 až 8 uhlíkovými atomy, zatímco
R^ a R^ mají nezávisle na tom výše uvedený význam, r8 značí rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný arylový, heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
X značí aniont anorganické nebo organické kyseliny.
2. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém o
R značí vodíkový atom,
R1 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (CK^gCN, cyklohexylovou skupinu, skupinu Ct^CO(O-methyl), 2,6-dimethylfenylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu nebo skupinu CH^CF^R , přičemž R značí 4-morfolinoskupinu a je zvolený ze skupiny, zahrnující 4-acetamidofenylovou skupinu, 2-bromfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-brom-2-fluorfenylovou skupinu, 5-bron-2-fluorfenylovou skupinu,
3- brom-4-fluorfenylovou skupinu, 4-terc.-butylfenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 2,3-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu,
2- fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu,
4- fluorfenylovou skupinu, 4-hexylfenylovou skupinu,
3- hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou
4 »4 9 O *4 44 • · « 4 9 9 9 • 4 • • • 44 • · • « • 9 4 4 4 • 4 • • • 9 444 44 4 · 9 44 44 4444
skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-(1-pyrrolidino)fenylovou skupinu, 2-(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 3-(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 4-(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou skupinu, 4-acetoxy-3-methoxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminonaftylovou skupinu, 2-ethoxynaftylovou skupinu,
C 4-methoxynaftylovou skupinu, 2-(1-(fenylsulfonyl)-pyrrol)-skupinu, 2-(N-methylpyrrol)-skupinu, 2-(N-(3,5-dichlorfenyl)pyrrol)-skupinu, 2-(1-(4-chlorfenyl)pyrrol)-skupinu, 2-(5-acetoxymethylfurfuryl)skupinu, 2-(5-methylfurfuryl)-skupinu, 2-(5-nitrofurfuryl)-skupinu, 2-[5-(3-nitrofenyl)furfuryl]-skupinu, 2-[5-(2-nitrofenyl)furfuryl]-skupinu,
2-(5-bromfurfuryl)-skupinu, 2-[5-(4-chlorfenyl)furfuryl]-skupinu, 2-(4,5-dimethylfurfuryl)-skupinu,
2-[5-(2-chlorfenyl]furfuryl]-skupinu, 2-(5-ethylfurfuryl)- skupinu, 2-[5-(1,3-dioxalanfurfuryl]-skupinu,
2-(5-chlorthiofenyl)-skupinu, 2-(5-methylthiofenyl)skupinu, 2-(5-ethylthiofenyl)-skupinu, 2-(3-methylthiofenyl)-skupinu, 2-(5-ethylthiofenyl)-skupinu,
2-(3-methylthiofenyl)-skupinu, 2-(4-bromthiofenyl)skupinu, 2-(5-nitrothiofenyl)-skupinu, skupinu kyseliny 5-(2-thiofenyl)karboxylové, 2-[4-(fenylethyl)-thiofenyl]-skupinu, 2-[5-(methylthio)thiofenyl]-skupinu, 2-(3-bromthiofenyl)-skupinu, 2-(3-fenoxythiofenyl)-skupinu nebo 2-(5-bromthiofenyl)-skupinua nebo
I obzvláště methylovou, cyklohexylovou, fenylovou, furan-2-ylovou, 2-pyridylovou nebo 2-thiofenylovou skupinu.
3. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů podle některého z nároků 1 nebo 2 obecného
4 · · > 4'« * t • · · < • 9 · • « a • • ·· • » • « • ♦ • · t > · • • 9 « ·* » 9» 4·· ·· it
vzorce I , ve kterém značí tříčlenný fragment kruhu vzorce \« nebo čtyřčlenný vzorců zvolený z některého ze
4. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo- 5-aminů podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I , ve kterém r4 , R3, R^ a R? j sou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, atom fluoru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, f f nitroskupinu, skupinu NHR , přičemž R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, CO-methylovou skupinu nebo CO-fenylovou skupinu, dále skupinu SR^, přičemž R§ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, dále skupinu ORp při'•V f·· /
čemž R^1 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, fenylovou skupinu, C(0)-methylovou skupinu,
C(0)-fenylovou skupinu, CO(O-methylovou)-skupinu nebo CO(O-ethylovou)-skupinu, dále skupinu COCOR1) nebo CI^COCOR1), přičemž R1 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodný je vodíkový atom, methylová skupina, atom chloru, aminoskupina a nitroskupina.
5. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4 obecného vzorce I , ve kterém r8 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, nesubstituovanou, v poloze 4 monosubstituovanou nebo v poloze 2 a 6 disubstituovanou fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodná je methylová skupina, n-hexylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, cyklohexylová skupina nebo 2-naftylová skupina.
6. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo- 5-aminů podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 obecného vzorce I , ve kterém
X značí aniont anorganické nebo organické kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny šťavelové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny mand • · ·· ·· · ♦ ··« Φ * ··· · · · φ * · ··· ·« ··· ·· «· ···· lové, kyseliny fumarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny glutamové nebo kyseliny asparagové, nebo obzvláště kyseliny chlorovodíkové.
7. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo- 5 -aminů podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, obecného vzorce I , ve formě jejich adičních produktů s ky{' selinami, výhodně s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
χ
8.. Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imi- dazo-5-aminů podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, obecného vzorce I , nebo jejich adičních produktů s kyselinami podle nároku 7 , vybrané ze skupiny zahrnující
1-acetyl-3-terč.-butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-3-terč.-butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrazin1-iumchlorid, l-acetyl-3-terč.-butylaraino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid,
7-acetyl-5-terč.-butylamino-6-feny1-imidazo[2,1-b]-thiazol-7-iumchlorid
3-acetyl-l-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-chinolin- 3-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid,
1-acetyl-8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-8-benzyloxy-3-terč.-butylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-2-methyl-3-(1,1,3,3-tetramethyl-butylamino)imidazof1,2-a]pyridin-l-iumchlorid,
3- (terč.-butyl-cyklohexankarbonyl-amino)-1-cyklohexan-
Ι· · · · · » · · ·
-karbonyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-l-iumchlorid,
3-(terč.-butyl-heptanoyl-amino)-l-heptanoyl-2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid , l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acety1-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-furan-2-y1imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-5-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acety1-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrazin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid ,
7-acety1-5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo-[2,1-b]thiazol-7-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]-pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acety1-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo [1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acety1-5-amíno-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-2-furan-2-yl-3-(methoxy-karhonylmethylamino)imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-methyl-6-nitro-imidazo[1,2-aJ pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-5-amino-7-chlor-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-thiofen-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, hydrochlorid 1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-l-iumchloridu.
9. Způsob výroby solí bicyklických N-acylovaných imidazo -3-aminů a imidazo-5-aminů obecného vzorce I a jejich adičních produktů s kyselinami podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje následuj ící pracovní kroky :
a) výroba imidazo-3-aminů, popřípadě imidazo-5-aminů, tříkomponentní reakcí z amidinu, aldehydu a isonitrilu v rozpouštědle, výhodně dichlormethanu a za přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny chloristé, přičemž výchozí sloučeniny se přidávají postupně v pořadí amidin, aldehyd a isonitril,
b) popřípadě pro výrobu sloučenin, u nichž R neznačí vodíkový atom, reakci produktu, vzniklého v kroku a), se sloučeninou R hal , kde hal značí atom bromu, jodu nebo výhodně chloru, nebo s isokyanátem,
c) reakce reakčního produktu z kroku a), popřípadě b), s výhodně alespoň čtyřnásobným molárním přebytkem chlori66 ·' »· 0 0 0 0 '0 0 0 ·' 0 ·.' ·
0 0 0 · · ·
0 0 0 «0 du kyseliny R^C(O)C1,
d) po ukončení reakce odstranění přebytečného chloridu kyseliny z reakční směsi,
e) popřípadě o sobě známá výměna chloridu za jiný zbytek kyseliny, výhodně kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny šfavelové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny mandlové, kyseliny fumarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny glutamové nebo kyseliny asparagové,
f) popřípadě výroba adičního produktu s výhodně fyziologicky přijatelnou kyselinou.
10. Způsob podle nároku 9 , vyznačující se tím, že se krok c) způsobu provádí v etheru nebo halogenovaném uhlovodíku, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C .
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10 , vyznačující se tím, že se krok d) způsobu provádí po 2 až 12 hodin po přídavku chloridu kyseliny v kroku c) způsobu.
12. Způsob podle některého z nároků 8 až 10 , vyznačující se tím, že se v kroku d) způsobu provádí odstranění přebytečného chloridu kyseliny pomocí Scavener-pryskyřice, obzvláště pomocí Tris-(2-aminoethyl)amin-polystyrenu.
·. *
13. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu sůl bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jeden adiční produkt s fyziologicky přijatelnou kyselinou podle nároku 7 , ve kterém mají R1 až
O
R , A a X v nároku 1 uvedený význam.
*
14. Léčivo podle nároku 13 , « vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu sůl bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu nebo její adiční produkt kyselinou, vybrané ze skupiny zahrnující l-acetyl-3-terč.-butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-terc.-butylamino-2-fenyl-imidazo[1,2-a]-pyrazin1-iumchlorid, l-acetyl-3-terc.-butylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-1-iumchlorid,
7-acetyl-5-terč.-butylamino-6-fenyl-imidazo[2,1-b]-thiazol-7-iumchlorid,
3-acetyl-l-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-chinolin-3-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-fenyl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-8-benzyloxy-3-terc.-butylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-8-benzyloxy-2-methyl-3-(1,1,3,3-tetramethyl-butylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-l-iumchlorid,
3-(terč.-butyl-cyklohexankarbonyl-amino)-1-cyklohexan68
-karbonyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-l-iumchlorid ,
3-(terč.-butyl-heptanoyl-amino)-l-heptanoyl-2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-furan-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, '* l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo-[1,2-a]pyridin-l-iumehlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-6-nitro-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-5-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amíno-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-pyridin-2-ylimidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-5,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
7-acetyl-5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-7-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-cyklohexylamino-imidazo[l,2-a]* -pyridin-l-iumchlorid,
1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-methyl-imidazo [1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-cyklohexylamino-2-thiofen-2-yl- imidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-2-furan-2-yl-3-(methoxy-karbony1methylamino)imidazo[1,2-a]pyrimidin-l-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-l-iumchlorid, l-acetyl-2-cyklohexyl-3-(methoxykarbonylmethylamino)imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, l-acetyl-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-methyl-6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchlorid ,
1-acetyl-5-amino-7-chlor-3-(2,6-dimethyl-fenylamino)-2-thiofen-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-1-iumchlorid, hydrochlorid 1-acetyl-3-cyklohexylamino-2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-1-iumchloridu.
15. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R1 až r\ A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
16. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^ až r8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření drogových a/nebo alkoholových závislostí.
17. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R1 až r8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření diarrhoe.
·· · ·· ·· ·· • · ·· · · · ·. ·
18. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají až R8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření gastritidy.
19. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3'g -aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku
1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^ až R8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření ulcera.
20. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^ až R8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření močové inkontinence.
21. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^ » až R8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření depresí.
22. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R1 ·· · ·
R z z ' 1 z v · až R~, A a X v nároku 1 uveaeny vyznám, pro výrobu leciv pro ošetření narkolepsie.
23. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^ az , A a X v nároku l uvedený vyznám, pro výronu leciv pro ošetření nadváhy.
24. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R1 až r8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření asthma.
25. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R1 až r8, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření glaukomu.
26. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R1
O z v · až R , A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu leciv pro ošetření tinnitus.
27. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku
Γ c
)3
1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají
O až R°, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření dráždivého svědění.
28. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R·^
O až R , A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření hyperkinetického syndromu.
29. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^ v β , až R , A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření nebo profylaxi epilepsie.
30. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^
O až R , A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro ošetření nebo profylaxi schizofrenie.
31. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají R^ až R°, A a X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv pro anxiolysu.
• ·«. • ·· ·· *· ·· » · • · · • • 4 4 • ·· • · • • • 4 ϊ Ϊ s · • · • • • · ··· ·· • · · • · • · ··· ·
32. Použití solí bicyklického N-acylovaného imidazo-3-aminu nebo imidazo-5-aminu obecného vzorce I podle nároku
1 a/nebo alespoň jejich adičních produktů s fyziologicky přijatelnými kyselinami podle nároku 7 , ve kterém mají δ až R , A á X v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léčiv s anestetickým účinkem.
• ·· .··...» 9 9 ·» • · · 9 • • 9 • 9» 9 • 99 • · • • 9 • • · · 9 9 9 • 9 • ··· 99 999 99 9 · 9999
CZ20023476A 2000-04-20 2001-04-03 Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující CZ20023476A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10019714A DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2000-04-20 Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023476A3 true CZ20023476A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=7639529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023476A CZ20023476A3 (cs) 2000-04-20 2001-04-03 Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7087607B2 (cs)
EP (1) EP1274709B1 (cs)
JP (1) JP2003531208A (cs)
KR (1) KR100756594B1 (cs)
CN (1) CN1232520C (cs)
AR (1) AR030559A1 (cs)
AT (1) ATE277045T1 (cs)
AU (2) AU5830501A (cs)
BR (1) BR0110357A (cs)
CA (1) CA2402808A1 (cs)
CZ (1) CZ20023476A3 (cs)
DE (2) DE10019714A1 (cs)
DK (1) DK1274709T3 (cs)
ES (1) ES2227186T3 (cs)
HK (1) HK1052703B (cs)
HU (1) HUP0300532A3 (cs)
IL (2) IL152352A0 (cs)
MX (1) MXPA02009602A (cs)
NO (1) NO323542B1 (cs)
NZ (1) NZ521069A (cs)
PE (1) PE20011213A1 (cs)
PL (1) PL365676A1 (cs)
PT (1) PT1274709E (cs)
RU (1) RU2268888C2 (cs)
SI (1) SI1274709T1 (cs)
SK (1) SK15022002A3 (cs)
TR (1) TR200402755T4 (cs)
UY (1) UY26675A1 (cs)
WO (1) WO2001081344A1 (cs)
ZA (1) ZA200209408B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
DE10050663A1 (de) † 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
EP1902056A2 (en) 2005-05-20 2008-03-26 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
SI2495016T1 (sl) 2005-12-23 2020-04-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Biciklične heteroarilne spojine
ES2422890T3 (es) * 2006-03-17 2013-09-16 Ambit Biosciences Corporation Compuestos de imidazolotiazol para el tratamiento de enfermedades proliferativas
PT2029602E (pt) * 2006-05-31 2010-07-08 Galapagos Nv Compostos de triazolopirazina uteis para o tratamento de doenãas degenerativas e inflamatërias
WO2008063287A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Abbott Laboratories Novel imidazothiazoles and imidazoxazoles
US8703492B2 (en) 2007-04-06 2014-04-22 Qiagen Gaithersburg, Inc. Open platform hybrid manual-automated sample processing system
US7985375B2 (en) * 2007-04-06 2011-07-26 Qiagen Gaithersburg, Inc. Sample preparation system and method for processing clinical specimens
CA2696776C (en) * 2007-09-19 2015-12-15 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US9953141B2 (en) 2009-11-18 2018-04-24 Becton, Dickinson And Company Laboratory central control unit method and system
KR200453430Y1 (ko) * 2011-01-10 2011-05-03 백현숙 싱크대용 선반
BR112014026651A8 (pt) 2012-04-26 2018-01-16 Bristol Myers Squibb Co derivados de imidazotiadiazol e de imidazopiridazina como inibidores do receptor ativado por proteases 4 (par4) para o tratamento de agregação plaquetária
LT2841437T (lt) 2012-04-26 2017-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazotiadiazolo ir imidazopirazino dariniai, kaip proteazės aktyvuotų receptorių 4 (par4) inhibitoriai, skirti trombocitų agregacijos gydymui
WO2013163244A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857776A (en) 1955-01-13 1958-10-28 American Metal Prod Lead screw selectively operable and releasable under load
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
US3792166A (en) * 1970-11-16 1974-02-12 American Cyanamid Co Method of using substituted imidazo (2,1-b)thiazoles as anthelmintic agents
US3894022A (en) * 1973-06-25 1975-07-08 Sandoz Ag Tetracyclic quinazolinones and quinazolinium salts
JPS5398997A (en) * 1977-02-09 1978-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Fused pyridine derivertives and process for their preparation
GB2039882A (en) * 1979-01-05 1980-08-20 Ciba Geigy Ag Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2568880B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
JPH0753730B2 (ja) * 1988-07-26 1995-06-07 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5536853A (en) * 1994-04-11 1996-07-16 Chiron Corporation Opiate receptor ligands
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024838D0 (no) 2002-10-07
US20060217378A1 (en) 2006-09-28
RU2002130245A (ru) 2004-03-27
US20030119842A1 (en) 2003-06-26
EP1274709A1 (de) 2003-01-15
PT1274709E (pt) 2005-01-31
CN1422270A (zh) 2003-06-04
PL365676A1 (en) 2005-01-10
NO20024838L (no) 2002-10-07
SI1274709T1 (en) 2005-02-28
NO323542B1 (no) 2007-06-11
IL152352A0 (en) 2003-05-29
HUP0300532A3 (en) 2009-01-28
TR200402755T4 (tr) 2004-12-21
CN1232520C (zh) 2005-12-21
DE10019714A1 (de) 2002-01-10
US7153873B2 (en) 2006-12-26
US7087607B2 (en) 2006-08-08
IL152352A (en) 2009-09-22
RU2268888C2 (ru) 2006-01-27
KR100756594B1 (ko) 2007-09-10
UY26675A1 (es) 2001-05-31
ES2227186T3 (es) 2005-04-01
HK1052703A1 (en) 2003-09-26
KR20020087497A (ko) 2002-11-22
PE20011213A1 (es) 2001-12-29
BR0110357A (pt) 2004-04-20
HUP0300532A2 (hu) 2003-07-28
AU2001258305B2 (en) 2005-08-18
JP2003531208A (ja) 2003-10-21
CA2402808A1 (en) 2001-11-01
WO2001081344A1 (de) 2001-11-01
ATE277045T1 (de) 2004-10-15
DK1274709T3 (da) 2004-07-12
DE50103764D1 (de) 2004-10-28
AU5830501A (en) 2001-11-07
HK1052703B (zh) 2005-04-22
NZ521069A (en) 2004-07-30
ZA200209408B (en) 2004-02-19
AR030559A1 (es) 2003-08-27
MXPA02009602A (es) 2003-03-10
SK15022002A3 (sk) 2003-04-01
EP1274709B1 (de) 2004-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023476A3 (cs) Soli bicyklických N-acylovaných imidazo-3-aminů a imidazo-5-aminů, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující
EP1218382B1 (de) Bicyclische imidazo-3-yl-aminderivate
EP1218383B1 (de) Bicyclische imidazo-5-yl-aminderivate
DE19948434A1 (de) Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
EP1218380B1 (de) Am sechsring substituierte, bicyclische imidazo-3-yl-aminderivate
DE19948436B4 (de) Bicyclische Imidazo-5-aminderivate
HK1047746B (en) Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives