CZ2002387A3 - Beta-karbolinová léčiva ve formě volných částic - Google Patents
Beta-karbolinová léčiva ve formě volných částic Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002387A3 CZ2002387A3 CZ2002387A CZ2002387A CZ2002387A3 CZ 2002387 A3 CZ2002387 A3 CZ 2002387A3 CZ 2002387 A CZ2002387 A CZ 2002387A CZ 2002387 A CZ2002387 A CZ 2002387A CZ 2002387 A3 CZ2002387 A3 CZ 2002387A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- particles
- formula
- free
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 116
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 9
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 9
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 9
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- -1 β-carboline compound Chemical class 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká oblasti farmaceutické a organické chemie a β-karbolinových sloučenin, které jsou použitelné pro léčbu různých onemocnění, u kterých je žádoucí inhibice cGMP-specifické fosfodiesterasy typu 5 (PDE5).
Přesněji vynález poskytuje volné formy částic β-karbolinu velikosti umožňující uniformní zpracování vedoucí k zisku stabilních farmaceutických prostředků, zejména prostředků majících požadovanou biologickou dostupnost, které doposud v oboru nejsou k dispozici.
Dosavadní stav techniky
Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibitorů fosfodiesterasy specifické pro cyklický guanosin-3', 5'monofosfát (cGMP-specifické PDE) ukazují na jejich použitelnost při léčbě různých onemocnění, u kterých je žádoucí modulace funkce hladkého svalu, ledvin, hemostázy, zánětu a/nebo endokrinního systému. cGMP-specifická fosfodiesterasa typu 5 (PDE5) je hlavním enzymem fosforylujícím cGMP v hladkém svalu cév a byla také popsána její exprese v corpus cavernosum penisu (Taher et al., J. Urol. 149: 285A (1993)). Proto je PDE5 atraktivním cílem pro léčbu sexuální dysfunkce (Murray, DnandP 6(3): 150-156 (1993)).
US patent č. 5895006 (Daguan) popisuje třídu β-karbolinových sloučenin a farmaceutické prostředky obsahující β-karboliny, které jsou použitelné při léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí inhibice PDE5. PCT přihláška č. WO 97/03675 popisuje použití této třídy β-karbolinových sloučenin při léčbě sexuální dysfunkce.
• · • 4 44
4 4 4
4 44
4 4 4
4 4 4
44
Špatná rozpustnost mnoha β-karbolinových sloučenin použitelných jako inhibitory PDE5 vedla k vývoji koprecipitátových prostředků, jak jsou popsány v PCT přihlášce WO 96/38131 a v US patentu č. 5985326 (Butler). Stručně, připravily se například koprecipitáty β-karbolinu s polymerním hydroxypropylmethyl-celulosa-ftalátem, ty se rozemlely, smísily se s dalšími přísadami a lisovaly se do tablet pro orální podání. Testy však ukázaly, že existují obtíže při výrobě přesně reprodukovatelných šarží ko-precipitátových produktů, což znemožňuje použití ko-precipitátů ve farmaceutických prostředcích.
Dále, klinické testy týkající se podávání koprecipitátových tablet ukázaly, že maximální sérové koncentrace β-karbolinové sloučeniny je dosaženo během 3-4 hodin, s tím, že průměrná doba nástupu terapeutického efektu nebyla přesně stanovena. Při léčbě sexuální dysfunkce, jako je mužská erektilní dysfunkce nebo ženská sexuální porucha, je žádoucí rychlejší nástup účinku a déletrvající účinek. Proto v oboru stále trvá potřeba orálních β-karbolinových sloučenin a farmaceutických prostředků obsahujících β-karbolin, které by byly účinné v určitém časovém rozmezí.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytují přípravky volné formy βkarbolinové sloučeniny ve formě částic majících specifickou a předem definovanou velikost. Definovaná velikost částic umožňuje uniformní přípravu stabilních farmaceutických prostředků. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje prostředky, které vykazují rychlé dosažení maximální sérové koncentrace inhibitoru PDE5 a/nebo rychlý nástup terapeutického účinku ve smyslu inhibice PDE5.
• ·
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I):
O
a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde tato sloučenina je volné léčivo ve formě částic, a kde alespoň 90% částic má velikost částic menší než přibližně 40 mikronů, a lépe menší než 30 mikronů. Značně výhodné částicové formy βkarbolinové sloučeniny (I) mají alespoň 90% částic menších než 25 mikronů. Nejvýhodnější částicové formy β-karbolinové sloučeniny (I) mají alespoň 90% částic menších než 10 mikronů.
Předkládaný vynález proto poskytuje volnou formu βkarbolinové sloučeniny a prostředky obsahující β-karbolinovou sloučeninu, které mohou být použity jako účinná terapie pro léčbu onemocnění, u kterých je přínosem inhibice PDE5. Volná forma β-karbolinové sloučeniny (I) má takovou velikost částic, že k nástupu klinicky výhodných účinků ve smyslu inhibice PDE5 dochází za relativně krátkou dobu po podání.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce (I) ve formě částic a jeden nebo více farmaceuticky nosičů, ředidel nebo přísad. Vynález dále poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) a farmaceutických prostředků pro léčbu sexuální dysfunkce, například mužské erektilní dysfunkce a ženské poruchy vzrušivosti.
Jinými slovy, předkládaný vynález poskytuje použití výše • · uvedených částicových forem sloučeniny vzorce (I) pro výrobu léků pro léčbu sexuální dysfunkce. Mezi specifická onemocnění, které mohou být léčena způsobem a sloučeninami podle předkládaného vynálezu, patří mužská erektilní dysfunkce a ženská sexuální dysfunkce, například ženská porucha vzrušivosti, též známá jako ženská sexuální dysfunkce.
Proto předkládaný vynález v jednom aspektu poskytuje volnou sloučeninu vzorcě (I) ve formě částic, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde alespoň 90% částic má velikost částic menší než přibližně 40 mikronů.
Jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující volnou sloučeninu vzorce (I) ve formě částic mající d90 menší než 40, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, a způsob výroby takového prostředku.
Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby sexuální dysfunkce u pacientů potřebujících takovou léčbu, při kterém je pacientům podáno terapeuticky účinné množství prostředků obsahujícího volnou sloučeninu vzorce (I) ve formě částic mající d90 menší než 40, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad. Sexuální dysfunkcí může být, například, mužská erektilní dysfunkce nebo ženská porucha vzrušivosti.
Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, kde prostředek má Cmax přibližně 180 až 280 pg/l nebo AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 pg.hodinu/litr, za použití 10 mg dávky sloučeniny. Prostředek může být ve formě pevného prostředku, suspenze nebo roztoku.
• ·
Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, kde prostředek má Cmax přibližně 180 až 280 gg/l a AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 pg.hodinu/litr, za použití 10 mg dávky sloučeniny. Prostředek může být ve formě pevného prostředku, suspenze nebo roztoku.
Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty,. kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 10 mikronů; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad a jejich biologicky ekvivalentních kompozic. Prostředek může být ve formě pevného prostředku nebo suspenze.
Tyto a další aspekty předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího podrobného popisu vynálezu.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 je graf znázorňující % rozpuštěné sloučeniny (I) vs. čas a ilustruje rozpouštění sloučeniny vzorce I s různou velikostí částic in vitro.
Podrobný popis vynálezu
V předkládaném vynálezu jsou použity následující termíny.
Termín „léčba označuje prevenci, zpomalení, zastavení nebo zvrácení progrese nebo závažnosti léčeného onemocnění. V této souvislosti vynález zahrnuje jak terapeutické, tak profylaktické podávání prostředků.
• · · φ ► · · « > · ··
I · · 4 » · · «
ΦΦ Φ·
Termín „účinné množství je množství sloučeniny vzorce (I) nebo prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I), které je účinné při léčbě daného onemocnění nebo příznaku. Účinné množství sloučeniny vzorce (I) pro léčbu sexuální dysfunkce u muže je množství dostatečné pro dosažení a udržení erekce dostatečné pro penetraci do partnerky. Účinné množství sloučeniny vzorce (I) pro léčbu sexuální dysfunkce u ženy je množství dostatečné pro dosažení a udržení vzrušenosti u ženy.
Termín „volná forma léku označuje pevné částice sloučeniny vzorce (I), které nejsou v těsném spojení s polymerním koprecipitátem.
Termín „suspenze označuje kapalný prostředek obsahující volnou sloučeninu vzorce (I) ve formě částic. Termín „roztok označuje kapalnou kompozici obsahující rozpuštěnou sloučeninu vzorce (I).
Termín „solvát označuje jednu nebo více molekul sloučeniny (I) v asociaci s jednou nebo více molekulami rozpouštědla, například vody nebo kyseliny octové.
Termín „orální dávková forma označuje obecně farmaceutické prostředky podávané ústy. Pevné dávkové formy jsou známé odborníkům v oboru a patří mezi ně tablety, kapsle a aerosoly.
Termín „farmaceuticky přijatelný označuje nosiče, přísady, ředidla, soli sloučeniny vzorce (I) a a jiné složky použité při přípravě, které jsou kompatibilní se všemi dalšími složkami prostředku a které nejsou škodlivé pro jedince léčené prostředkem.
Výraz popisující velikost částic sloučeniny vzorce (I) je běžně používán a značí se jako „d90. Například d90=40 znamená, ·· ·· • 11 1
1 1 lil
111 • · 1111
Ί ·· ·« ·· *♦.
• » · » 1119
111 · **· • · 1 111 11 ·
1111 1111
19 ·· ·* že alespoň
90% částic má velikost částic menší než 40 mikronů.
Jak bylo uvedeno výše, poskytuje předkládaný vynález sloučeninu strukturálního vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde tato sloučenina je ve volné formě a ve formě částic, kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů.
Bylo zjištěno, že zpracováním (6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino[l' ,2' : 1, 6jpyrido[3,4-b]indol-l, 4-dionu, alternativně označovaného jako (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl) pyrazino[l' ,2' : 1, 6]-pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dion, které je popsáno v US patentu č. 5859006, kde uvedená sloučenina má strukturální vzorec (I):
tak, že jsou získány částice s určitým úzkým rozmezím velikosti, se značně zlepší výroba a může být připraven farmaceutický prostředek s lepší biologickou dostupností aktivní složky, t.j. sloučeniny (I).
Předkládaný vynález zahrnuje částice volné sloučeniny vzorce (I), kde alespoň 90% částic volného léku má velikost částic menši než přibližně 40 mikronů {t.j. d90=40), a výhodně menši než 30 mikronů. Lépe má alespoň 90% částic velikost menši než 25 mikronů, ještě lépe menši než 15 mikronů a pro dosaženi plné
4« 4 4 « » * · ♦ 4 44 • · · · • · · · ♦ 4 44
4« 44
4 · ♦ • 4 ·
4 · ♦ ·
4· 4444 výhody předkládaného vynálezu je d90 menší než 10 mikronů. Částice mající d90 v řádu nanometrů (například přibližně 200 nm nebo méně, nebo přibližně 50 nm nebo méně), se také předpokládají při provedení předkládaného vynálezu. Nicméně, s částicemi sloučeniny vzorce (I) velikosti v řádu nanometrů se špatně manipuluje a špatně se zpracovávají a mají tendenci k agregaci. Proto je výhodný rozsah d90 pro částice volné sloučeniny vzorce (I) přibližně 1 až přibližně 40 mikronů.
Výhodně je volný lék krystalický. Amorfní a částečně amorfní formy sloučeniny vzorce (I) mohou být také použity a spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Odborníkům bude jasné, že limit nastavený pro 90% nebo více částic, za použití normálních technik mletí, je vlastností, která dále odlišuje sloučeniny ve formě částic podle předkládaného vynálezu od částic majících větší distribuci velikosti. Vzhledem k variacím velikosti, ke kterým dochází během mletí, budou odlišnosti ve velikosti částic snadno akceptovány odborníky v oboru.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující uvedenou sloučeninu vzorce (Γ) ve formě částic a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad, ředidel nebo nosičů. Přísada, ředidlo nebo nosič může být pevná složka nebo kapalná složka. Proto mohou být farmaceutické prostředky obsahující volnou sloučeninu vzorce (I) pevné prostředky nebo se může jednat o suspenzi částic volné sloučeniny vzorce (I) v kapalné přísadě, ředidle nebo nosiči.
Sloučenina strukturálního vzorce (I) může být připravena známými způsoby, jako jsou způsoby podrobně popsané v US patentu č. 5859006, který je zde uveden jako odkaz. Příprava sloučeniny strukturálního vzorce (I) je specificky uvedena v US patentu č. 5859006.
·· ·· ·♦ • · · · * · • ·· · · ·· ♦ · · · · · · • · · ♦ ♦ ·
Způsoby pro stanovení velikosti částic jsou dobře známé v oboru. Například může být použit obecný způsob US patentu č.
4605517, který je zde uveden jako odkaz. Následující metody jsou uvedeny pouze jako ilustrativní.
Při přípravě sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě částic se sloučenina vzorce (I) - ve svém surovém stavu nejprve charakterizuje z hlediska velikosti za použití přístroje upraveného pro měření průměru sférického objemu, jako je například Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer nebo ekvivalentní přístroj. Obvykle se předpokládá, že representativní vzorek sloučeniny strukturálního vzorce (I) bude obsahovat, ve svém surovém stavu, částice mající d90 ekvivalentní průměru sférického objemu přibližně 75 až přibližně 200 mikronů, a širší distribuci velikosti částic.
Po charakterizaci velikosti částic v surovém stavu se volná sloučenina rozemele, například za použití hrotového mlýnku, za použití vhodné rychlosti rotace mlýnku a přísunu suroviny, za zisku hodnoty velikosti částic, která je ve výše uvedeném rozmezí podle předkládaného vynálezu. Účinnost mletí se sleduje odběrem vzorků, za použití například Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer, a konečná velikost částic se potvrdí podobným způsobem. Pokud se při prvním zpracování v mlecím zařízení nedosáhne požadované distribuce velikosti částic, provede se jedno nebo více dalších zpracování. Další způsoby pro přípravu zde uvedených částic jsou známé v oboru, jako například použití kladivových nebo fluidních mlecích zařízení.
Částice sloučeniny vzorce (I) v surovém stavu, stejně jako po mletí nebo jiném zpracování vedoucím ke zmenšení velikosti, mají nepravidelný tvar. Proto je nutné charakterizovat částice
94 • 9 4 · • 4 44
4 4 4 4 • 9 4 9
49
44
9 4 4
4 44
4 4 4
9 4 9
44
94
4 4 9
4 «
9 9 9
4 4
4· 4444 jinak než měřením skutečné velikosti, jako je délka nebo šířka, například pomocí intenzity a úhlu odraženého světla a porovnáním této hodnoty s průměrem známých sférických částic majících stejné naměřené hodnoty. Částice jsou takto určeny jako částice s ekvivalentním sférickým průměrem. Hodnoty získané z charakterizace velkého počtu neznámých částic mohou potom být zakresleny do grafu kumulativní frekvence vs. průměru, nebo v jiné metodě hmotnosti vs. průměru, obvykle za použití procenta hodnot pod limitem pro kumulativní frekvenci nebo hmotnost. Takto se získá charakteristická křivka reprezentující distribuci velikosti ve vzorku, tj. kumulativní procento hodnot pod limitem křivky distribuce. Hodnoty mohou být odečteny přímo z křivky, nebo jsou hodnoty zaznamenány v logaritmickém měřítku za zisku přímky, ze které mohou být hodnoty odečítány.
Takto zjištěný d90 ekvivalentní průměr sférického objemu je statistickým znázorněním 90% bodu grafu kumulativní frekvence. Jak je uvedeno, d90 ekvivalentní průměry sférického objemu částic namleté sloučeniny vzorce (I) jsou hodnoceny za použití například Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size
Distribution Analyzer nebo jiného podobného přístroje známého odborníkům v oboru. Za použití takového přístroje se získají hodnoty pro suspenzí částic neznámé velikosti a funkce přístroje se sleduje za použití kontrolního vzorku obsahujícího částice s velikostí v rozmezí předpokládaném podle statistické analýzy kontrolního vzorku.
Velikost částic sloučeniny vzorce (I) před zpracováním do farmaceutického prostředku může být měřena například následujícím způsobem. Analýza distribuce velikosti částic za použití rozptylu laseru se provede na malém vzorku redukovaného materiálu, který se suspenduje v přibližně 180 ml disperzního roztoku. Před suspenzí vzorku se připraví disperzní roztok obsahující 0,1% SPÁN 80 v cyklohexanu a ten se předem nasytí
0« «0 • 0 0 0
0 00
0 0 ·
0 0 0
00
00
0 0 0
0 00
0 0 0
0 0 0
0 0* «0 00
0 0 *
0 ·
0·
0 0 <· 0000 sloučeninou vzorce (I). Disperzní roztok se předem přefiltruje přes 0,2 mikronovou mikroporosní membránu za zisku disperzního roztoku neobsahujícího částice. Vzorek se potom přidává do disperzního roztoku do té doby, dokud není dosaženo přijatelné hladiny rozptylu laserového světla, a v tuto dobu se změří distribuce velikosti částic.
Provedou se minimálně tři měření, (a) pro zajištění větší spolehlivosti měření, a (b) pro zajištění rovnocenného odběru vzorku ze suspendovaného materiálu. Výsledky se zaznamenávají automaticky a znázorní se graficky za zisku kumulativního % hodnot pod limitem vs. průměr a procenta frekvence vs. průměru pro daný vzorek. Z těchto hodnot se odvodí hodnota d90 ekvivalentního průměru sférického objemu (90% kumulativní hodnoty pod průměrem).
Sloučenina strukturálního vzorce (I) ve formě volných částic velikosti ve výše uvedených mezích může být potom smísena s přísadami, ředidly nebo nosiči za zisku, například, suchých prášků, aerosolů, suspenzí nebo plněných kapslí a lisovaných tablet, což jsou orální dávkové formy pro sloučeninu vzorce (I) ·
Také může být určena velikost částic sloučeniny vzorce (I) ve farmaceutickém prostředku. Například se předpokládá, že d90 velikosti částic pro sloučeninu vzorce I) může být určeno jak ve farmaceutické dávkové formě, tak ve volném léku za použití mikroskopické metody. Nejprve se prostředek separuje na jednotlivé složky, nebo se alespoň sloučenina vzorce (I) odseparuje z prostředku. Odborníkům v oboru budou známé techniky separace, které zachovají velikost částic sloučeniny vzorce (I) během separace sloučeniny vzorce (I) z prostředku. Například mohou být složky prostředku rozpustné ve vodě rozpuštěny ve vodě, což zanechá ve vodě nerozpustné částice sloučeniny vzorce (I) bez změny velikosti.
• fl flfl fl flfl · • · flfl fl flfl flfl « flfl · • fl ·· • fl ·· • flfl fl • flflfl • flfl flfl fl flfl · flfl flfl • fl • fl « fl 9 fl · • « • fl • flflfl
Nerozpuštěné částice mohou být potom analyzovány pod mikroskopem. Krystalická sloučenina vzorce (I) může být vizuálně odlišena od amorfních složek prostředku. Velikost částic sloučeniny vzorce (I) může být potom určena vizuálně a srovnání se standardizovanými částicemi známé velikosti. Pro zajištění toho, že je analyzována velikost částic sloučeniny vzorce (I), může být použita infračervená mikrosonda pro potvrzení identity částic jako částic sloučeniny vzorce (I).
Pro přípravu tablet může být použito jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných přísad. Tablety obvykle obsahují od přibližně 1 do přibližně 20 mg sloučeniny vzorce (I). Tak může být sloučenina vzorce (I) ve formě částic smísena se známými bezpečnými farmaceutickými přísadami, jako jsou kapalná ředidla, pevná ředidla (výhodně ředidla rozpustná ve vodě), smáčivá činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a kluzná činidla. Viz, například, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Amer. Pharm. Assoc. (1994). Mezi výhodné pevné přísady patří laktosa, hydroxypropylcelulosa, lauryl síran sodný, mikrokrystalická celulosa, talek, koloidní oxid křemičitý, magnesium-stearát, kyselina stearová a kroskarmellosa sodná. Mezi vhodné kapalné přísady patří, například, propylenglykol, glycerin a ethanol. Farmaceutické prostředky se připraví za použiti standardních technik výroby farmaceutických prostředků, jak jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA. Mezi takové techniky patří, například, granulování za vlhka následované sušením, mletí a lisování do tablet s nebo bez potahování filmem; granulování za sucha následované mletím a lisování do tablet s nebo bez potahování filmem; míšení za sucha následované lisováním do tablet; s nebo bez potahování filmem; odlévání tablet; výroba váčků s lékem; suspenzí; granulování za vlhka, sušení a plnění do želatinových kapslí; míšení za sucha a plnění do želatinových kapslí; nebo
4* 44 « 4 4 4
4 4
4 4
4 4 ♦4 4444
4« 4·
4 4
4 44 ·4
4 4 4
4» »4 44 « 4 4 4
4 4«
4 4 4
4 4 4 · ·4 plnění suspenze do želatinových kapslí. Obvykle mají pevné prostředky identifikační značky, které jsou vyryty nebo vlisovány na jejich povrchu. Celkové množství aktivních složek v takových farmaceutických, prostředcích je od 0,1% do 99,9%, lépe od přibližně 1 do 10% hmotnostních z celkové hmotnosti prostředku. Výhodná relativní hmotnostní procenta přísad jsou následující:
| Množství (% hmotnostní) | |
| sloučenina vzorce (I) | 1 až 6 |
| laktosa (ředidlo) | 50 až 75 |
| hydroxypropylcelulosa (poj ivo/ředidlo | 1 až 5 |
| kroskarmellosa sodná (činidlo podporující rozpadavost) | 3 až 10 |
| lauryl síran sodný (smáčivé činidlo) | 0 až 5 |
| mikrokrystalická celulosa (ředidlo/ činidlo podporující rozpadavost) | 5 až 50 |
| magnesium-stearát (kluzné činidlo) | 0,25 až 2,0 |
Specifická dávka sloučeniny vzorce (I) podaná ve způsobu podle předkládaného vynálezu je - samozřejmě - určena konkrétními okolnostmi případu, včetně, například, způsobu podání, stavu pacienta a léčeného patologického stavu. Obvyklou denní dávkou je netoxická dávka od přibližně 1 do 20 mg sloučeniny vzorce (I)/den. Výhodné denní dávky jsou od přibližně 1 do přibližně 20 mg/den, konkrétně 5 mg, 10 mg a 20 mg tablety, podávané podle potřeby.
49
4 9 · • 4 · • · · 9 « 9
9449 ·
• · • · ·
*4 *» ♦ * * • 4 ·* • · 4 • 4 4 ··
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány různými způsoby vhodnými pro konkrétní dávkové formy a výhodně jsou podávány orálně. Tyto sloučeniny jsou výhodně připraveny před podáním do formy farmaceutických prostředků. Výběr dávky je rozhodnutím ošetřujícího lékaře.
Koprecipitát sloučeniny vzorce (I)/hydroxypropylmethylcelulosa-ftalátu je vyroben způsobem podle Butlerova US patentu č. 5985326. Po přípravě koprecipitátu se koprecipitát namele za zisku částic s relativně velkou velikostí částic a s relativně širokou distribucí velikosti částic, například d50 = 200 mikronů. Koprecipitát se potom zpracuje řízeným rozpuštěním při pH, které neuvolní sloučeninu vzorce (I) z polymerního koprecipitátu. Předkladatelé vynálezu zjistili, že koprecipitát obsahoval podíl volné sloučeniny vzorce (I), které nebyla zanořená v koprecipitátovém polymeru. V klinickém pokusu (viz příklad 2) předkladatelé vynálezu dále zjistili, že koncentrace sloučeniny vzorce (I) v krvi během 30 minut po podání byly způsobené přítomností volného léčiva v koprecipitátových prostředcích.
Výsledky jsou překvapivé vzhledem k Butlerově US patentu č. 5985326, který se týká způsobu přípravy pevné disperze sloučeniny vzorce (I) jako koprecipitátu. Popsaný způsob podle Butlerova US patentu č. 5985326 se týká pevné disperze léčiva špatně rozpustného ve vodě, která má lepší biologickou dostupnost ve srovnání s volnými částicemi léčiva špatně rozpustného ve vodě. Butlerův US patent č. 5985326 se proto pokouší eliminovat přítomnost volné formy léku. Butlerův US patent č. 5985326 obecně popisuje mletí koprecipitátu, ale nepopisuje velikost částic koprecipitátu po mletí, a zejména nepopisuje ani přítomnost volných forem sloučeniny vzorce (I), ani - pokud by byly přítomny - velikost částice volné formy sloučeniny vzorce (I).
*· t * *· ·
· • 4
9» **
111 i i 11 iiii 1 11 · »4 4 4 *» • » 1 1 11 1
111 1 111
1191
Z těchto výsledků lze usuzovat, že při bimodálním podání sloučeniny vzorce (I) může být dosaženo rychlejšího podání volného léku, po kterém následuje pomalejší podání léku po uvolnění z polymerních koprecipitátových částic, které jsou sensitivní na pH. Tato pozorování dále naznačují, že rychlého podání léku může být dosaženo pomocí prostředků obsahujících sloučeninu vzorce (I) ve volné formě, za předpokladu dosažení vhodné stability a za předpokladu kontroly velikosti částic léčiva ve vhodném rozmezí při výrobě prostředku. Proto je sloučenina vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu výhodně zcela ve formě volných částic, ale alternativní prostředky mohou obsahovat kombinaci léčiva ve formě volných částic a částic zanořených do polymeru, čímž se dosáhne bimodálního způsobu uvolňování. Výhodně tvoří volné léčivo v takových prostředcích více než 75% (nejlépe více než 90%) sloučeniny vzorce (I).
V jednom provedení předkládaného vynálezu jsou volná forma sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné přísady, ředidla nebo nosiče přítomny ve farmaceutickém prostředku, který vykazuje Cmax (tj . maximální pozorovanou plasmatickou koncentraci sloučeniny (I)) přibližně 180 až přibližně 280 gg/l, nebo AUC (0—24) (tj. plochu pod křivkou plasmatické koncentrace od 0 do 24 hodin) přibližně 2280 až 3560 gg.h/l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny. Ve výhodném provedení má prostředek Cmax přibližně 180 až přibližně 280 gg/l a AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 gg.h/l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny. V tomto provedení může být prostředek v pevné formě, například ve formě tablety nebo prášku, který obsahuje pevná ředidla, nosiče a/nebo přísady, nebo ve formě suspenze, například ve formě enkapsulované v měkkém gelu, nebo ve formě roztoku využívajícího kapalné nosiče, ředidla a/nebo přísady.
Cmax a AUC(0—24) se určí analýzou plasmy na sloučeninu vzorce «9
9* *»· «9 • · · • ··
9 ·
9 · *♦ • 9 99 • 9 9 i
9 ·
9 9
9 9 «9 9999 (I) za použití ověřené LC/MS/MS metody, s dolním limitem kvantifikace 0,5 ng/ml. Analyt a vnitřní standard, tj.
[13C] [2H3] izotop sloučeniny vzorce (I) , se extrahují z plasmy extrakcí na pevné fázi za použití 3 ml Empore SD C2 náplní a 150 μΐ 90:10 směsi methanolu/vody. Analyty se separují za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie s Penomenex Luna fenylhexylovou kolonou (4,6 mm x 100 mm, 5 μ) a s mobilní fází voda:acetonitril (10:90) při průtoku 1,0 ml/minutu.
Detekce se provede za použití Perkin-Elmer Sciex API III Plus tandemového hmotnostního spektrometru za využití chemické ionizace za atmosférického tlaku (APCI) v modu pozitivních iontů.
Je třeba si uvědomit, že Cmax a AUC (0-24) v plasmě jsou závislé na dávce. Například, prostředky obsahující 20 mg sloučeniny vzorce (I) budou mít Cmax a AUC (0-24) přibližně dvojnásobné než prostředky obsahující 10 mg sloučeniny vzorce (I). Obdobně, prostředky obsahující 5 mg sloučeniny vzorce (I) budou mít Cmax a AUC (0-24) přibližně poloviční než prostředky obsahující 10 mg sloučeniny vzorce (I).
Proto předkládaný vynález zahrnuje, například, prostředky obsahující 20 mg dávku sloučeniny vzorce (I), které mají Cmay přibližně 360 až přibližně 560 μg/l a/nebo AUC(0-24) přibližně 4560 až přibližně 7120 μg.h/l; a prostředky obsahující 5 mg dávku sloučeniny vzorce (I) , které mají Cmax přibližně 90 až přibližně 140 μg/l a/nebo AUC(0-24) přibližně 1140 až přibližně 1780 μg.h/l. Odborníkům v oboru budou známé techniky, pomocí kterých mohou být CmaX a AUC (0-24) prostředků obsahujících dávku sloučeniny jinou než 10 mg srovnávány nebo standardizovány s Cmax a AUC (0-24) prostředků obsahujících 10 mg dávku sloučeniny (I).
V jiném provedení vykazuje prostředek obsahující sloučeninu ·· · · ···· vzorce (I), buď ve formě volného léku samotného nebo ve formě volného léku smíšeného s koprecipitátem sloučeniny vzorce (I), a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, a přísady, Cmax přibližně 180 až přibližně 280 pg/l a AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3650 gg.h/l. V tomto provedení může být prostředkem pevný prostředek nebo suspenze.
Ještě jiným provedení předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství částic sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla a přísady, kde alespoň 90% částic sloučeniny vzorce (I) má velikost částic menší než přibližně 10 mikronů, a jemu bioekvivalentní prostředky. Termín bioekvivalentní prostředek označuje prostředek mající Cmax přibližně 180 až přibližně 280 pg/l a AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3650 pg.h/l, při měření pro 10 mg dávku částic sloučeniny vzorce (I) majících d90=10 a lidského jedince.
Cmax a AUC (0-24) mohou být určeny způsoby dobře známými odborníkům v oboru za použití lidí, primátů, psů, králíků nebo hlodavců )například krys, myší, morčat a křečků) jako testovacích jedinců pro hodnocení bioekvivalence. Výhodnými testovacími subjekty jsou lidé a psi.
Předkládaný vynález bude lépe pochopitelný po prostudování následujících příkladů, kde: příklad 1 popisuje charakteristiky rozpustnosti volné formy sloučeniny vzorce (I) s různou velikostí částic in vitro; příklady 2 a 3 popisují in vivo testování farmaceutického prostředku obsahujícího částice podle předkládaného vynálezu ve srovnání s prostředky obsahujícími koprecipitát a ve srovnání se sloučeninou vzorce (I) s relativně velkou velikostí částic; a příklady 4 a 5 se týkají farmaceutických prostředků obsahujících volné částice léčiva podle předkládaného vynálezu v různých dávkách.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Testy rozpouštění in vitro se provedly za použití sloučeniny vzorce (I), která byla zpracována mletím ze surové částicové formy (d90=75-200 mikronů) . na částicové prostředky mající následující hodnoty d90 (mikrony): šarže 1, d90=4; šarže 2, d90=22; šarže 3, d90=55; šarže 4, d90=65; šarže 5, d90=73; a šarže 6, d90=116. Alternativní technologie mletí se použily pro přípravu různých šarží. Šarže 1 se například připravila za použití 12 palcového (30,2 cm) kotoučového tryskového mlýnu s rychlostí doplňování suroviny 28-30 kg/hodinu s dostatečným tlakem drcení pro výrobu materiálu s d90=4. Šarže 2 se připravila v Alpíne VPZ-160 univerzálním mlecím přístroji vybaveném diskem opatřeným hroty (kolíky) a pracujícím při přibližně 10000 otočkách/hodinu.
Šarže se hodnotily in vitro pomocí přesného odvážení přibližně 10 mg surového léčiva do testovací zkumavky, přidáním 1 ml přečištěné vody a sonikací po dobu 2 minut pro zajištění zvlhčení prášku. Potom se kaše léčiva přenesla do baňky rozpouštěcího přístroje obsahujícího 1000 ml 0,5% vodného roztoku lauryl síranu sodného o teplotě 37 °C. Testovací zkumavka se potom vypláchla více podíly zahřátého rozpouštěcího media a tyto podíly se přidávaly do rozpouštěcí nádoby.
Rychlost lopatky byla 50 otoček za hodinu a vzorky se odebíraly v 5, 10, 20 a 30 minutách a potom se analyzovaly HPLC. Výsledky jsou uvedeny na obr. 1 a ukazují, že k lepšímu rozpouštění in vitro dochází při menší velikosti částic sloučeniny vzorce (I).
Příklad 2
Lepší biologická dostupnost a reprodukovatelnost ·· ·· ♦ · • · 0 0 · 0 0 • 0 00 • «0 · farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu byla demonstrována in vivo na lidech. Následující tabulka 1 ukazuje srovnání farmaceutických prostředků připravených v příkladech 4 a 5 s volnými částicemi léčiva majícími d90 8,4 mikronů s prostředkem obsahujícím koprecipitovanou sloučeninu vzorce (Ij s hydroxypropylmethylcelulosa-ftalátem (koprecipitát).
V každém případě bylo složení tablety takové, aby dodávala 10 mg sloučeniny vzorce (I) .
Tabulka 1: Hodnocení in vivo
| Farmaceutický prostředek | Počet pacientů | Tmax (hodiny) |
| Sloučenina vzorce (I) ve volné formě | 18 | 2,0 |
| Koprecipitát sloučeniny vzorce (I) | 18 | 3,5 |
Prostředek obsahující léčivo ve formě volných částic majících d90 8,4 mikronů vykazovalo významně lepší Tmax než prostředek obsahující koprecipitát (Tmax je doba dosažení maximálních koncentrací léku v krvi a ukazuje na lepší nástup účinku). Proto má prostředek obsahující volné částice rychlejší absorpci sloučeniny vzorce (I) do plasmy, za dosažení geometrického průměru plasmatické koncentrace ve 30 minutách 51 ng/ml (nanogramů na mililitr), ve srovnání s 29 ng/ml pro prostředek obsahující koprecipitát.
Příklad 3
Byl proveden pokus pro stanovení bioekvivalence tablet obsahujících sloučeninu vzorce (I) s různou velikostí částic. Tablety obsahovaly sloučeninu vzorce (I) s velikostí částic d90=8,4 μ (mikronů), d90=20 μ nebo d90=52 μ.
Studie byla otevřená, randomizovaná troj fázová překřížená a byla provedena na 24 zdravých mužích ve věku 18 až 65 let, kteří byli rozděleni do dvou skupin po 12. jedna 10 mg orální dávka byla podána se 180 ml vody v každé ze tří léčebných period, a srovnávaly se farmakokinetiky tablet obsahujících · sloučeninu vzorce (I) s různou velikostí částic.
Po podání se provedl odběr krve od jedinců pro farmakokinetická měření. Mezi jednotlivými dávkami byl interval alespoň 10 dnů z důvodu eliminace jakékoliv zbytkové sloučeniny vzorce (I) z předešlé aplikace. Hodnocení po testu se provedlo za 7 až 14 dnů po aplikaci poslední dávky.
Sloučenina vzorce (I) byla absorbována relativně rychle po orální aplikaci prostředků s částicemi velikosti d90=52, 30 a 8,4 μ. Nicméně, rychlost a rozsah absorpce sloučeniny (I) se zvyšoval s klesající velikostí částic. Srovnání Cmax a AUC(0-24) ukázalo, že rozdíl v absorpci mezi prostředky s různou velikostí částic byl největší během prvních 24 hodin po podání dávky. Cmax je maximální pozorovaná plasmatická koncentrace sloučeniny vzorce (I) a AUC(0-24) je definována jako plocha pod křivkou plasmatické koncentrace od 0 do 24 hodin. Cmax i AUC (024) jsou proměnné dobře známé odborníkům v oboru.
Z hlediska Cmax nebyly prostředky s d90=52 μ a d90=20 μ biologicky ekvivalentní prostředku s d90=8,4 μ, protože 90% interval spolehlivosti (Cl) byl mimo limity ekvivalence 0,81,25. Konkrétně, Cmax byla o 36% a o 23% nižší pro prostředky s 52 μ a 20 μ, v příslušném pořadí, než pro prostředek s 8,4 μ.
μ prostředek také nebyl ekvivalentní 8,4 μ prostředku z hlediska AUC(0-24), která byla o 23% nižší než pro 8,4 μ prostředek. 20 μ a 8,4 μ prostředky byly biologicky ekvivalentní z hlediska AUC(0-24). 8,4μ, 20μ a 52 μ prostředky byly biologicky ekvivalentní z hlediska AUC, tj. jako plochy pod křivkou plasmatické koncentrace od 0 do 24 hodin.
• ·
Pokus ukázal, že rychlost absorpce sloučeniny vzorce (I), podle Cmax a tmax (tj. doby do dosažení maximální pozorované plasmatické koncentrace léku) byla pomalejší pro 52 μ prostředek ve srovnání s 8,4 μ prostředkem, jak bylo uvedeno výše, Cmax nebyla ekvivalentní pro 52 μ a 20 μ prostředky ve srovnání s 8,4 μ prostředkem. Medián tmax byl pozorován o hodinu později pro 52 μ prostředek, ale byl podobný pro 20 μ a 8,4 μ prostředky.
Následující tabulka shrnuje různé farmakokinetické parametry pro sloučeninu vzorce (I) po orálním podání jediné 10 mg dávky prostředků s velikostí částic d90 52 μ, 20 μ a 8,4 μ.
| d90=52 μ | d90=20 μ | d90=8,4 μ | |
| C (gg/i) | 142 | 189 | 224 |
| tmax (h) | 3,0 | 2,0 | 2,0 |
| AUC(0-24)2 | 2201 | 2667 | 2849 |
1 medián 2 v μς.ύ/Ι
Tento pokus ukázal, že redukce velikosti částic sloučeniny vzorce (I) způsobem podle předkládaného vynálezu má vliv na rychlost absorpce sloučeniny vzorce (I) z pevné dávkové formy in vivo a proto i na biologickou dostupnost sloučeniny vzorce (I) - Například, podle statistické analýzy se tmax pro 52 μ prostředek dosáhlo významně (tj. o 1 hodinu) později, než pro 8,4 μ prostředek. Nebyl pozorován významný rozdíl v tmax mezi 2 0 μ a 8,4 μ prostředky. Proto je nástup terapeutického účinku sloučeniny vzorce (I) významně rychlejší pro 8,4 μ a 20 μ prostředky ve srovnání s 52 μ prostředkem.
Kromě rozpouštění a absorpce in vivo má jiný významný aspekt fyzikálních vlastností β-karbolinových prostředků ve formě • 4
4
4 částic podle předkládaného vynálezu vliv na různé kroky zpracování při procesu výroby léčiva. Kromě toho, že zajištění určité velikosti částic určuje konstantní podávání léčiva do míst absorpce v gastrointestinálním traktu, zlepšuje také kontrolu během procesu výroby tablet.
Následující příklady složení prostředků jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 4
Následující složky se použily pro přípravu tablety obsahující 10 mg sloučeniny vzorce (I).
| Složka | Množství (mg) |
| Granulování | |
| Sloučenina vzorce (I) (šarže 1, d90 = 4) | 10,00 |
| Laktosa, monohydrát | 153,80 |
| Laktosa, monohydrát (sušená postřikem) | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulosa (EF Extra Fine) | 4,00 |
| Kroskarmellosa sodná | 9,00 |
| Hydroxypropylcelulosa (EF) | 1,75 |
| Lauryl síran sodný | 0,70 |
| Vnější prášky | |
| Mikrokrystalická celulosa (Granular-102) | 37,50 |
| Kroskarmellosa sodná | 7,00 |
| Magnesium-stearát (rostlinný) | 1,25 |
| Celkem | 250 mg |
Při výrobě tablet se použila přečištěná voda, USP. Voda se odstranila během zpracování a v konečných tabletách jí zbylo minimální množství.
Tablety se připravily za použití procesu granulování za vlhka. Postupovalo se následujícím způsobem. Sloučenina vzorce (I) a granulované přísady se důkladně prosely. Sloučenina vzorce (I) se za sucha smísila s monohydrátem laktosy (sušeným postřikem), hydroxypropylmethylcelulosou, kroskarmellosou sodnou a monohydrátem laktosy. Získaná prášková směs se granulovala za použití vodného roztoku hydroxypropylcelulosy a lauryl síranu sodného za použití Powrex nebo jiné vhodné granulace s vysokým střihem. Pro dosažení žádaného výsledku se může přidat další voda. Pro další zpracování granulačního materiálu a usnadnění sušení se může použít mlýnek. Materiál získaný granulací za vlhka se suší buď za použití fluidního lože, nebo za použití pícky. Po sušení se materiál prosel pro eliminaci velkých aglomerátů. Mikrokrystalická celulosa, kroskarmellosa sodná a magnesium-stearát se prosely a přidaly se k suchým prosetým granulím. Tyto přísady a materiál získaný granulací za vlhka se mísily do homogenity za použití bubnového mísícího přístroje, páskového mixéru nebo jiné vhodného mísícího přístroje. Proces míšení může být rozdělen do dvou fází. Mikrokrystalická celulosa, kroskarmellosa sodná a suchý granulovaný materiál se přidají do mixéru a směs se mísí během první fáze, po které následuje přidání magnesium-stearátu a druhá fáze míšení.
Směs se potom lisuje do tablet za použití rotačního lisu. Jádra tablet ser potáhnou filme za použití vodné suspenze vhodné barvy v potahovací peci (například Accela Cota). Potažené tablety mohou být lehce poprášeny talkem pro zlepšení možnosti manipulace s tabletami.
Tablety se potom plní dó plastových zásobníků (30 tablet/zásobník) a přidá se k nim příbalový leták popisující bezpečnost a účinnost prostředku.
Příklad 5
Podobným způsobem se připraví tablety obsahující 5,0 a 20 mg « 9 *· 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 99 • · · · 9 ♦ ·· · • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 19
91
11 · • · ·
9 · • · 99 9 9 sloučeniny vzorce (I).
| Složka | Množství (mg) | Množství (mg) |
| Granulování | ||
| Sloučenina vzorce (I) (šarže 1, d90 = 4) | 5,00 | 20,00 |
| Laktosa, monohydrát | 109,66 | 210,19 |
| Laktosa, monohydrát (sušená postřikem) | 17,50 | 35,00 |
| Hydroxypropylcelulos a (EF Extra Fine) | 2,80 | 5,60 |
| Kroskarmellosa sodná | 6,30 | 12,60 |
| Hydroxypropylcelulos a (EF) | 1,22 | 2,45 |
| Lauryl síran sodný | 0,49 | 0,98 |
| Vnější prášky | ||
| Mikrokrystalická celulosa (Granular102) | 26,25 | 52,50 |
| Kroskarmellosa sodná | 4,90 | 9,80 |
| Magnesium-stearát (rostlinný) | 0,88 | 0,88 |
| Celkem | 17 5 mg | 350 mg |
Byly popsány principy, výhodná provedení a způsoby provádění předkládaného vynálezu. Tento popis však neomezuje rozsah předkládaného vynálezu a variace a modifikace vynálezu spadají do rozsahu připojených patentových nároků.
• · 4 · 4 • 4 4« ·· 4* 444
4 4 4 4
4 4 4
4 4444
Claims (19)
- Patentové n oky1. Volné částice sloučeniny vzorce o0—/ (I) a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů.
- 2. Léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 25 mikronů.
- 3. Léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 15 mikronů.
- 4. Léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 10 mikronů.
- 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že volné léčivo je zcela ve99 ·· 99 99 ·· ···· 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ·· 9 · 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9« 999 9 · • 9 9 9 9 99 9 9 «9 ** 99 99 99 99 9999 formě částic.
- 7. Způsob léčby sexuální dysfunkce u pacienta potřebujícího léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství prostředku obsahujícího léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad.
- 8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že sexuální dysfunkcí je mužská erektilní dysfunkce. )
- 9. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že sexuální dysfunkcí je porucha vzrušivosti u žen.
- 10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:(a) volnou formu sloučeniny vzorceO (I) a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad;kde prostředek vykazuje Cmax přibližně 180 až přibližně 280 μς/1 nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 pg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny.
- 11. Prostředek podle nároku 10 vyznačující se • 0 · • 00 • 0 0 0 00«0 0 00 0 • · 0 ·· ·0 0 00 000 00*00 tím, že vykazuje Cmax přibližně 180 až přibližně 280 μρ/l nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 gg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny.
- 12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:(a) sloučeninu vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad;kde prostředek vykazuje Cmax přibližně 180 až přibližně 280 μg/l nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 gg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny.
- 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:(a) volnou formu sloučeniny vzorce • · «49 • · · ·4*4 • 4 • 4 4 44 44 44444 • I» a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, kde alespoň90% částic má velikost menší než přibližně 10 mikronů; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad;a prostředky bioekvivalentní tomuto prostředku.
- 14. Způsob výroby volné formy léčiva podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) poskytnutí pevné, volné formy sloučeniny; a (b) zmenšení pevné volné formy sloučeniny za zisku částic sloučeniny, kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok smísení částic ze stupně (b) s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči nebo přísadami.
- 16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že je připravený smísením částic sloučeniny vzorceO (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči nebo přísadami, kde částice sloučeniny mají d90=40 nebo menší.
- 17. Použití částic volné formy • 4 44 » 4 · 4 • 4 44 • 4 4 4 44 4 44« 444«4 4 «4 444 4 ·4 4 44* 44449 4 44 44»4 44« 4444 sloučeniny vzorceO (I) kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů, pro výrobu léčiva pro léčbu mužské erektilní dysfunkce nebo poruchy vzrušivosti u žen.
- 18. Použití částic volné formy sloučeniny vzorceO která vykazuje Cmax přibližně 180 až přibližně 280 gg/l nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 gg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny, pro výrobu léčiva pro léčbu mužské erektilní dysfunkce nebo poruchy vzrušivosti u žen.
- 19. Vynález jak byl zde popsán.1/1XSTSrovnání profilu rozpouštění surových léčivých substancí ouagsndzoj % čas, minuty
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14704899P | 1999-08-03 | 1999-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002387A3 true CZ2002387A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ300151B6 CZ300151B6 (cs) | 2009-02-25 |
Family
ID=22520112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020387A CZ300151B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Cásticová forma beta-karbolinového volného léciva, zpusob její výroby a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1200092B1 (cs) |
| JP (1) | JP4456788B2 (cs) |
| KR (1) | KR20020063842A (cs) |
| CN (2) | CN101134019A (cs) |
| AR (1) | AR033953A1 (cs) |
| AT (1) | ATE264680T1 (cs) |
| AU (1) | AU773666B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012901A (cs) |
| CA (1) | CA2380087C (cs) |
| CO (1) | CO5200849A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300151B6 (cs) |
| DE (1) | DE60010089T2 (cs) |
| DK (1) | DK1200092T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3180A1 (cs) |
| EA (1) | EA004302B9 (cs) |
| ES (1) | ES2220506T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044278B (cs) |
| HR (1) | HRP20020091B1 (cs) |
| HU (1) | HU229443B1 (cs) |
| IL (1) | IL147642A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001197A (cs) |
| MY (1) | MY125428A (cs) |
| NO (1) | NO321602B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516613A (cs) |
| PE (1) | PE20010480A1 (cs) |
| PL (1) | PL199469B1 (cs) |
| PT (1) | PT1200092E (cs) |
| SK (1) | SK286365B6 (cs) |
| SV (1) | SV2002000137A (cs) |
| TW (1) | TWI235658B (cs) |
| UA (1) | UA71629C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001008688A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200200825B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1200090E (pt) * | 1999-08-03 | 2013-11-25 | Icos Corp | Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual. |
| EP2216329A1 (en) * | 2004-10-28 | 2010-08-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of tadalafi |
| DE602006004694D1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-02-26 | Teva Pharma | Feuchtgranulierungsmethode zur Herstellung pharmazeutischer Aripiprazolzusammensetzungen |
| DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| MD4009C2 (ro) * | 2008-07-15 | 2010-08-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2012085927A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-28 | Mylan Laboratories, Limited | Tadalafil compositions |
| WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
| RU2013141446A (ru) | 2011-02-10 | 2015-03-20 | Синтон Бв | Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин |
| WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
| JP5930686B2 (ja) * | 2011-12-07 | 2016-06-08 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| KR102268696B1 (ko) | 2012-03-15 | 2021-06-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 전자 소자 |
| WO2014003678A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising ambrisentan and solid dispersion particles containing tadalafil |
| WO2014003677A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil |
| CN105310984A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 合肥贝霓医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 |
| RU2681936C2 (ru) * | 2014-06-24 | 2019-03-14 | Усин Лаботтас Ко., Лтд. | Орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил, и способ его приготовления |
| SI3172207T1 (sl) | 2014-07-23 | 2019-06-28 | Krka D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo zaviralca CGMP-fosfodiesteraze in oralne farmacevtske formulacije, ki obsega koprecipitate tadalafila |
| JP2016106139A (ja) * | 2016-03-07 | 2016-06-16 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| EP3731870B1 (en) * | 2017-12-26 | 2025-11-12 | Liqmeds Limited | Liquid oral formulations for pde v inhibitors |
| SI3510997T1 (sl) | 2018-01-10 | 2020-12-31 | Gap S.A. | Mehke želatinaste kapsule, ki vsebujejo suspenzijo Tadalafila |
| CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
| EP4531815A1 (en) | 2022-05-27 | 2025-04-09 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
| CN119112817A (zh) * | 2024-08-20 | 2024-12-13 | 武汉九珑人福药业有限责任公司 | 一种他达拉非片及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
-
2000
- 2000-01-08 UA UA2002010773A patent/UA71629C2/uk unknown
- 2000-08-01 CZ CZ20020387A patent/CZ300151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 NZ NZ516613A patent/NZ516613A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 AT AT00952371T patent/ATE264680T1/de active
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020981 patent/WO2001008688A2/en not_active Ceased
- 2000-08-01 IL IL14764200A patent/IL147642A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-01 ES ES00952371T patent/ES2220506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 KR KR1020027001407A patent/KR20020063842A/ko not_active Ceased
- 2000-08-01 PL PL353268A patent/PL199469B1/pl unknown
- 2000-08-01 AU AU65084/00A patent/AU773666B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 CN CNA2007101408018A patent/CN101134019A/zh active Pending
- 2000-08-01 PT PT00952371T patent/PT1200092E/pt unknown
- 2000-08-01 BR BR0012901-1A patent/BR0012901A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 CA CA002380087A patent/CA2380087C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DK DK00952371T patent/DK1200092T3/da active
- 2000-08-01 CN CN00813777A patent/CN1377270A/zh active Pending
- 2000-08-01 DZ DZ003180A patent/DZ3180A1/xx active
- 2000-08-01 HU HU0202781A patent/HU229443B1/hu unknown
- 2000-08-01 EA EA200200119A patent/EA004302B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 HR HR20020091A patent/HRP20020091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 EP EP00952371A patent/EP1200092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DE DE60010089T patent/DE60010089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 JP JP2001513418A patent/JP4456788B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 SK SK172-2002A patent/SK286365B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 HK HK02104540.5A patent/HK1044278B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 MX MXPA02001197A patent/MXPA02001197A/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 CO CO00058156A patent/CO5200849A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 MY MYPI20003524 patent/MY125428A/en unknown
- 2000-08-03 TW TW089115586A patent/TWI235658B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 PE PE2000000773A patent/PE20010480A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 AR ARP000104015A patent/AR033953A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 SV SV2000000137A patent/SV2002000137A/es unknown
-
2002
- 2002-01-30 ZA ZA200200825A patent/ZA200200825B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020531A patent/NO321602B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6821975B1 (en) | Beta-carboline drug products | |
| CZ2002387A3 (cs) | Beta-karbolinová léčiva ve formě volných částic | |
| KR100738861B1 (ko) | 베타-카르볼린 약학 조성물 | |
| RU2769251C2 (ru) | Комбинированная терапия для лечения гепатоцеллюлярной карциномы | |
| US10085991B2 (en) | Formulation inhibiting effects of low acid environment | |
| JP2021513568A (ja) | 医薬製剤、医薬製剤の製造方法、およびそれを含む医薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200801 |