CZ20024078A3 - Imidazopyridinová a imidazopyrimidinová činidla - Google Patents

Imidazopyridinová a imidazopyrimidinová činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ20024078A3
CZ20024078A3 CZ20024078A CZ20024078A CZ20024078A3 CZ 20024078 A3 CZ20024078 A3 CZ 20024078A3 CZ 20024078 A CZ20024078 A CZ 20024078A CZ 20024078 A CZ20024078 A CZ 20024078A CZ 20024078 A3 CZ20024078 A3 CZ 20024078A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
nmr
alkyl
mmol
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ20024078A
Other languages
English (en)
Inventor
Kuo-Long Yu
Rita L. Civiello
Keith D. Combrink
Hatice Belgin Gulgeze
Ny Sin
Xiangdong Wang
Nicholas A. Meanwell
Brian Lee Venables
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20024078A3 publication Critical patent/CZ20024078A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Tento vynález se týká antivirových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich kompozic a použití při ošetření virových infekcí. Konkrétně vynález poskytuje imidazopyridinové a imidazopyrimidinové deriváty (vzorce I) pro ošetření respiračních syncytilních virových infekcí.
Dosavadní stav techniky
Respirační syncytilní virus (respirátory syncytial virus - RSV) je hlavní příčinou vážných infekcí dolního respiračního traktu u nemluvňat, dětí a dále starších osob a osob s nedostatečnou imunitou. Závažné virové infekce mohou vyústit v bronchiolitidu nebo pneumonii, které vyžadují hospitalizaci nebo mají za následek smrt (JAMA, 1997, 277,12). V současné době je vyzkoušen pro šetření virových infekcí pouze Ribavirin. Ribavirin je nukleosidový analog, který je podáván intranazálně jako aerosol. Toto léčivo je dosti toxické a jeho účinnost stále zůstává kontroverzní. Jiná léčiv než Ribavirin, RespiGam a Synagis, jsou imunoglobulinové a monoklonální protilátky, které neutralizují RSV. Jsou to jediné dvě biologické látky, které byly schváleny pro profylaktické použití u vysoce rizikových pediatrických pacientů s infekcí RSV.
Je známo, že mnoho činidel inhibuje respirační syncytilní virus (De Clercq, Int. J. Antiviral Agents,
1996, 7, 193). Y. Tao et al. (EP 0058146 Al, 1998) popisuje, že Cetirizin, známé antihistaminikum, vykazuje anti-RSV aktivitu. Tidwell et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 294 (US patent 4324794, 1982) a Dubovi et al.,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1981, 19 649, uvádí • · · · • · · · w· ·» série amidinových sloučenin níže uvedeného vzorce jako inhibitory RSV,
nh2
Hsu et al., US patent 5256668 (1993), také popisuje série 6-aminopyrimidonů, které vykazuji antivirovou aktivitu proti RSV.
Kromě toho Y. Guzman et al. (AU patent Au-A-14704, 1997) a P. R. Wyde et al. (Antiviral Res. 1998, 38, 31) popisuji série triazin zahrnujících sloučenin, které jsou užitečné pro léčení a/nebo prevenci infekce RSV.
Jinou sérií sloučenin strukturně příbuzných s tímto vynálezem představují pyrido[1,2a]benzoazoly a pyrimidino[1,2a]benzimidazoly popsané v S. Shigeta et al., Antiviral Chem. a Chemother. 1992, 3, 171. Tyto sloučeniny vykázaly inhibici replikace orthomyxovirů a pyrmyxovirů v buňkách HeLa. Struktura těchto sloučenin je představena ve vzorcích Id a Ie, ve kterých F - NH, S nebo 0, Q = • · ·· ·· ·· ···· ···· · · · · ··· · ···· · »-··<) ·-» ·· ·«·
-NHCOPh, -COOH, COOEt nebo CN, T = COMe, CN nebo COOEt, G O nebo NH.
Vzorec Id
Jako silný inhibitor rhinovirů byl také označen bisbenzimidazol s ethylendiolovým můstkem (Roderick et al., J Med. Chem. 1972, 15, 655).
Jinými strukturně příbuznými sloučeninami jsou bisbenzimidazoly, které vykazují antifungální aktivitu (B. Cakir et al., Eczacilik Fak. Derg. 1988, 5, 71.
Nejnověji Yu a kol. objevili sérii benzimidazolů (vzorce II) pro léčení a prevenci infekcí RSV (WO • · · ·
00/04900) . Kromě toho Theodor Nitz také objevil sérii sloučenin vzorce III, které inhibují RSV ve zkoušce s tkáňovou kulturou buněk Hep-2 WO 99/38508). Ačkoliv o mnoha jiných činidel je známo, že inhibují respirační syncytiální virus (De Clercq, Int. J. Antiviral Agents, 1996, 7, 193), žádné z nich nebylo dosud použito v klinických testech na lidech. V medicíně proto existuje potřeba vhodného a levnějšího antivirového činidla pro ošetření a prevenci infekce RSV.
Vzorec II Vzorec III
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin majících vzorec I a jejich farmaceuticky přijatelných solí,
R4 r5· r6
R3
Ri
Vzorec I kde
W j e O nebo S;
Ri je - (CR'R' Jn-X;
X je H, Ci-i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je • · případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, CN, OR', OCOR, NRZR, NR'COR NR'CONRR''', NR'SO2R, NR'COOR, COR', CRZZZNNR'R, CR'NOR, COOR', CONR'R, SOmR', PO(OR')2, aryly, heteroaryly nebo nearomatickými heterocykly;
mjeO-2, n j e 2 - 6;
R2 je (i) H, Ci-i2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4_7 cykloalkenyl, ~(CH2)t C3_7 cykloalkyl, (CH2)t C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, SO2R, SO2NR'R nebo CN, kde t je 1 až 6;
(ii) -(CRzR)n-Y, kde Y je CN, OR', OCONR'R, NR'R,
NCOR', NR'SO2R, NR'COOR, NR' CONRR' ' ' , COR', CR'NNR'R, CR'NOR, COOR', CONR'R'', SOmR', SO2NR'R nebo PO(OR')2 kde mje0-2an' jel (iii) -(CR'R)n—CgH4-Z, kde skupina Z může být v ortho, meta nebo para pozici vzhledem ke skupině -(CH2)n/ Z je CN, OR', OCONR'R, N02, NR'R, NCOR', NR'SO2R, NROOOR, NR'CONRR''', COR', CR'''NNR'R, CR'NOR, COOR', CONR'R, SOmR', SO2NR'R nebo PO(OR')2; m je 0 - 2, n je 0 - 6, nebo (iv) -(CR'R'')n----heteroaryl, kde n''' je 0 - 6;
(v) -(CR'R)n----nearomatický heterocykl, kde n''
R3, R4, R5 a R6 jsou každá nezávisle vodík, halogen, Ci_6 alkyl, Ci_6 alkyl substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, OR', CN, COR', COOR', CONR'R, nebo NO2;
• · • » *-••6
A, Β, E, D jsou každá nezávisle C-H, C-Q-, N, nebo N-0, za podmínky, že alespoň jedna z A, Β, E nebo D není C-H nebo C-Q, kde Q je halogen, C1-3 alkyl nebo C1-3 alkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými atomy halogenu, a
R', R' ', R' ' ' jsou každá nezávisle H, Ci-g alkyl, C2_g alkenyl, C2_6 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a cykloalkenyl je případně substituován jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu nebo R' a R společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu mající 3 až 7 atomů uhlíku, benzyl nebo aryl;
R” je C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, NR'R, CR'NRR''', aryl, heteroaryl, nearomatický heterocykl a nearomatický heterocykl je 3 - 7 členný nearomatický kruh obsahující alespoň jeden až 4 neuhlíkové atomy vybrané ze skupiny sestávající z 0, S, N a NR', aryl je fenyl, naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl;
heteroaryl je 4 až 7 členný aromatický kruh, který obsahuje jeden až 5 heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající z 0, S, N nebo NR', kde uvedený aromatický kruh je případně kondenzován na skupinu B' ;
B' je aromatická skupina vybraná ze skupiny sestávající z fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, indenylu, azulenylu, fluorenylu a anthracenylu;
• ·
-»· ·aryl, Β', uvedený 4-7 členný aromatický kruh a uvedený 3-7 členný nearomatický kruh mohou nezávisle obsahovat jeden až pět substituentu, které jsou každý nezávisle vybrány z R7,
Rg, R9, R10 nebo Ru; a
R7, R8, R9, R10 a Ru jsou každá nezávisle (i) H, Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl je případně substituován jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, a (ii) halogen, CN, N02, OR', NR'R, COR', COOR', CONR'R, OCOR', NR'COR'', SOmR', SO2NR'R, PO(OR')2.
Výhodné provedení zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny sestávající z 2-furylu, 3furylu, 2-thíenylu, 3-thíenylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4pyridylu, pyrrolylu, oxazolylu, thiazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, isoxazolylu, isothiazolylu, 1,2,3-oxadiazolylu, 1,2,4-oxadiazolylu, 1,2,4-oxadiazol-5-onu, 1,2,3triazolylu, 1,3,4-thiadiazolylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, 1,3,5-triazinylu, 1,3,5trithianylu, indolizinylu, indolylu, isoindolylu, 3Hindolylu, indolinylu, benzo[b]furylu, benzo[b]thienylu, 1Hindazolylu, benzimidazolylu, benzthiazolylu, purinylu, 4Hchinolizinylu, chínolylu, isochínolylu, cinnolinylu, fthalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, 1,8nafthyridinylu, pteridinylu, karbazolylu, akridinylu, fenazinylu, fenothiazinylu, tetrazolu a fenoxazinylu.
Jiné výhodné provedení zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde
Ri je -(CH2)n-X;
—e«
X je H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, Ο2.δ alkinyl, C3-6 cykloalkyl, C3_6 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, CN, OR', OCOR, NR'R, NR'COR, NR'COOR”, COR', CR'NNR'R”, CR'NOR, COOR', CONR'R,
SOmR', aryly nebo heteroaryly;
mjeO-2, n j e 2 - 4 ;
R2 je (i) H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3_6 cykloalkyl, C3-6 cykloalkenyl, -(CH2)tC3-7 cykloalkyl, -(CH2)t C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, SO2R, SO2NR'R nebo CN, kde t je 1 až 6;
(ii) (CH2)n--Y, kde Y je CN, OR', COR', COOR', CONR'R'', SOmR', SO2NR'R”, PO(OR')2, kde m je 0 až 2, n' je 1 až 6; nebo (iii) — (CH2)n—CgH4-Z, kde skupina Z může být v ortho, meta nebo para pozici vzhledem ke skupině -(CH2)n< Z je CN,
OR', COR' nebo SOmR', m je 0 až 2, n'' je 0 až 3;
R3, R4, R5 a R6 jsou každá nezávisle vodík, halogen, C1-6 alkyl, případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu; a
A, Β, E, D jsou každá nezávisle C-H nebo N, za podmínky, že alespoň jedna z A, Β, E nebo D není C-H.
Jiné výhodné provedení zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde • · • · _··«)·
r3 , R4, R5 a Rg jsou každá vodík;
A, B a D jsou každá C-H; a
E je N.
Jiné výhodné provedení zahrnuje sloučeniny vzorce I,
kde
Rj, R4, R5 a Rg jsou každá vodík;
A, B a E jsou každá C-H; a
D j e N .
V jiném výhodném provedení je poskytován způsob ošetření savců infikovaných RSV, kteří to potřebují, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství jedné nebo více výše uvedených sloučenin majících vzorec I včetně jejich farmaceutických solí uvedeným savcům.
Jiné výhodné provedení zahrnuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje terapeuticky účinné množství jedné z výše uvedených anti-RSV sloučenin majících vzorec I včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelný nosič.
Pojem farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje solváty, hydráty, kyseliny, adiční soli s kyselinami a kvarterní soli. Adiční sůl s kyselinou je tvořena ze sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, octovou, citrónovou, malonovou, fumarovou, jablečnou, oxalovou, sulfamovou nebo vinnou. Kvarterní soli zahrnují chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan, methansulfonat, citrát, acetat, malonat, fumarat, oxalat, sulfamat a vinan. Halogen znamená brom, chlor, fluor a jod.
• · • · · · •ΙΟ ·-»
Detailní popis vynálezu
Platí následující definice, pokud není uvedeno jinak.
Pojem „arylová skupina označuje všechny uhlíkaté monocyklické nebo polycyklické skupiny s kondenzovanými kruhy (tj. kruhy, které sdílí sousední páry atomů uhlíků) mající kompletně konjugovaný pí-elektronový systém. Neomezující příklady arylových skupin jsou fenyl, naftalenyl a anthracenyl.
Pojem „heteroarylová skupina, jak je zde použit, označuje monocyklické skupiny nebo skupiny s kondenzovanými kruhy (tj. kruhy, které sdílí sousední pár atomů), které mají v kruhu (kruzích) jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry a kromě toho které mají zcela konjugovaný pí-elektronový systém. Neomezující příklady heteroarylových skupin představuje furyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, benzthiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, purinyl, karbazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl a pyrazinyl.
Pojem „nearomatická heterocyklická skupina, označuje monocyklickou skupinu nebo skupinu s kondenzovaným kruhem mající v kruhu (kruzích) jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry. Tyto kruhy mohou mít také jednu nebo více dvojných vazeb. Tyto kruhy však nemají kompletně konjugovaný pí-elektronový systém. Neomezující příklady nearomatických heterocyklických skupin jsou azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, 3-pyrrolidin-l-yl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, oxazolidonyl, oxazolonyl, 2-pyrrolidinonyl, hydantoinyl, meleimidyl a • · • · · ·
-••14 « oxazolidindionyl.
Pojem „alkylová skupina označuje nasycený alifatický uhlovodík zahrnující skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Výhodně má alkylová skupina 1 až 20 atomů uhlíku (kdekoliv je zde uvedena číselná řada, například „1 až 20, znamená to, že skupina, v tomto případě alkylová skupina, může obsahovat 1 atom uhlíku, 2 atomy uhlíku, 3 atomy uhlíku atd. až do 20 atomů uhlíku včetně). Zvláště výhodně je to alkyl o střední velikosti mající 1 až 10 atomů uhlíku. Například pojem „C i_6 alkyl, jak je použit zde a v nárocích (pokud není uvedeno jinak), znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl a podobně.
Pojem „cykloalkylová skupina označuje skupinu s nasyceným monocyklickým kruhem nebo kondenzovanými plně uhlíkovými kruhy (tj. kruhy, který sídlí sousední pár atomů uhlíku), kde jeden nebo více kruhů nemá kompletně konjugovaný pí-elektronový systém. Neomezující příklady cykloalkylových skupin jsou cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan a adamantan.
Pojem „cykloalkenylová skupina označuje skupinu s nasyceným monocyklickým kruhem nebo kondenzovanými plně uhlíkovými kruhy (tj. kruhy, které sídlí sousední pár atomů uhlíku), kde jeden nebo více kruhů obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, ale nemá kompletně konjugovaný pí-elektronový systém. Neomezující příklady cykloalkenylových skupin jsou cyklopenten, cyklohexadien a cykloheptatrien.
Pojem „alkenylová skupina označuje alkylovou skupinu, jak je zde definována, která sestává ze dvou atomů uhlíku a alespoň jedné dvojné vazby uhlík-uhlík.
Pojem „alkinylová skupina označuje alkylovou skupinu, ·· ·· ·· ···· ·· ···· ···· ··· · · · ··· · · · · · · · · jak je zde definována, která sestává ze dvou atomů uhlíku alespoň jedné trojné vazby uhlík-uhlík.
Pojem „hydroxyskupina označuje skupinu -OH.
Pojem „alkoxyskupina označuje jak skupinu -O-alkyl, tak -O-cykloalkyl, jak jsou zde definovány.
Pojem „O-karboxyskupina označuje skupinu R''C(O)O-, kde R'' je zde definována.
Aminoskupina představuje skupinu -NH2.
N amidoskupina představuje skupinu RxC(=O)NRy s Rx vybranou ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, arylu, heteroarylu a heteroalicyklické skupiny a Ry je vybrána z vodíku nebo alkylu.
Kyanoskupina představuje skupinu -CN.
Ze stavu techniky je známo, že atomy dusíku v heteroarylových systémech se mohou podílet na dvojných vazbách heteroarylového kruhu, přičemž se to týká formy dvojných vazeb ve dvou tautomerních strukturách, které zahrnují heteroarylové skupiny s pětičlenným kruhem. Toto určuje, zda mohou být dusíky substituovány, jak je dobře známo odborníkům v oboru chemie. Popis a nároky tohoto vynálezu jsou založeny na známých obecných principech chemických vazeb. Rozumí se, že nároky nezahrnují struktury, o kterých je známo z literatury, že jsou nestabilní nebo nejsou schopny existovat.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny buď kondenzací 2-substituovaných benzimidazolů (II), kde X je halid nebo sulfonat, jako je mesylat nebo tosylát, s 2-oxo imidazopyridiny nebo 2-oxo-imidazopyrimidiny (III) v přítomnosti báze, výhodně fosfazenové báze, jako je tbutyliminotri(pyrrolidino)fosforan (BTPP), uhličitan česný nebo hydrid sodný (schéma I-A) nebo reakcí la s R2-LG, kde • · · ·
LG je odstupující skupina, výhodně halid nebo sulfonát, jako je mesylat nebo tosylat (Schéma I-B). Alternativně mohou být sloučeniny vzorce I syntetizovány způsobem popsaným ve schématu I-C. Sloučení 2-substituovaných benzimidazolů (IV) obsahujících chránící skupiny (P), jako je p-methoxybenzyl, mesyl nebo 2-kyanoethyl, s 2-oxoimidazopyridiny nebo 2-oxo-imidazopyrimidiny v přítomnosti báze je následováno odstraněním chránící skupiny za použití vhodných podmínek. Deprotekce (zbavení chránících skupin) může být provedena reakcí s dusičnanem amonoceričitým (CAN), reakcí s hydrazinem nebo tetrabutylamoniumfluoridem (TBAF) nebo reakcí s terč.butoxidem draselným k odstraněním p-methoxybenzylové, mesylové nebo 2kyanoethylové skupiny a dává meziprodukty V. Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučenin V s Ri-LG, kde LG je odstupující skupina, výhodně halid nebo sulfonát, jako je mesylat nebo tosylat.
• · • · —14
Schéma I: Příprava sloučenin vzorce I
X = Cl Br I n. OSO2R
O
A o HN N R2
D A E-B
III
Báze
(B) R
(C)
N
N
I
Ri
2) CAN nebo R5 NH2NH2 nebo TBAF Ř« nebo (CH3)3COK
K /A B
Vzorec I
Syntéza 2-substituovaných benzimidazolů (Ha) je ukázána ve schématech II A-C. Reakce substituovaných nebo nesubstituovaných 2-hydroxymethylbenzimidazolů (VI) s 1,05 ekvivalentů báze, výhodně hydridem sodným nebo uhličitanem česným, následovaná přídavkem Ri-LG, kde LG je odstupující
• · skupina, jako je halič nebo sulfonat, dává sloučeninu VII. Reakce alkoholu s thionylchloridem poskytuje 2-chlormethylbenzimidazol Ha (Schéma II-A). V odděleném způsobu syntézy uvedeném ve schématu II-B reaguje 2-fluor-nitrobenzen (VIII) s aminem za vzniku sloučeniny IX. Redukce nitroskupiny poskytuje derivát fenyleniaminu X, který podstupuje cyklizaci s kyselinou glykolovou v 4 až 6 N HCl za vzniku alkoholu VII. Alternativně je 2-amino-nitrobenzen (IX) acylován 2-benzyloxyacetylchloridem za vzniku sloučeniny XI (schéma II-C). Redukce nitroskupiny následovaná uzavřením kruhu v ethanolu v přítomnosti katalytického množství kyseliny octové poskytuje sloučeninu XII. Odstranění benzylové skupiny za použití bromidu boritého nebo hydroxidu palladnatého na uhlí a cyklohexanu dává sloučeninu VII.
Příprava sloučenin IVa - IVd obsahujících chránící skupiny je uvedena ve schématech II D-F. Ve schématu II-D reaguje 2-chlormethylbenzimidazol s methansuflonylchloridem Ms-Cl) a s triethylaminem, čímž vzniká sloučeninu IVa. Chlorid může být vařen pod zpětným chladičem s jodidem draselným v acetonu za vzniku sloučeniny IVb. pMethoxybenzylová chránící skupina je zavedena ve schématu II-E. Reakce 4-methoxybenzylchloridu s 2hydroxmethylbenzimidazolem (VI) v přítomností báze, výhodně hydridu sodného, dává sloučeninu vzorce XIV. Reakce alkoholu XIV s (brommethylen)dimethylamoniumbromidem dává sloučeninu IVc. Sloučenina IVc může být připravena způsobem popsaným ve schématu II-F. Michaelova adice 2hydroxymethylbenzimidazolu (VI) s akrylonitrilem dává sloučeninu XV, která se poté převádí na chlorid IVd reakcí s thionylchloridem.
• · ·· ·«··· ·· · • · · · · · · « · • · · · * · · · · · ···· <· · ·· · ·· ·«
- 16 Schéma II: Příprava benzimidazolů Ia (A) vXn R’ x - *
I TroH
Báze r5
L Κ'απ
R«
R.
R,
VI
VII
R,-XXN' ** I,
Ha y~c, (B)
Rj
R.^Á\^nh2 HCOCOOH
I I V~OH
R,NHz γ^γ-ΝΟ: H2/Pd/C ‘ Υ Γ γσ r5A^JLf R^A^Anh n-Fe/NH4CI RU^y^NH 6NHCI «s^yN,
R«
R.
Vlil
R,
IX
R,
R,
VII (C) ClOCCHjOBry R>
X 1
K2CO3 no2
Rs^y Ν γ^ΟΒη
Fe/NH4CI *«
H R,
Ri
y^CBn
R,
IX
R, I o Ri XI
Ri
XII
BBr3 nebo PdiOHVC
O '•A·
Ύοη
Ri
Rj
Vil (D) , >^α Ms Cl
Rs^y~N Et3N Rs'
R.
Rs
N
XIII y^ci
N
R« SO:
I
IVa
Kl
1’
R*VVí
XX
R» SO2 I
IVb χΧοη (E) ®áze SXAxs i T ron -~ Τ Γ γ°η
Br ι-/ βΡ
VI
XIV
(F) R4
Rj
R.
VI
ΧΧΝ
N
Ύ'οη -h Michaelova
R.
SOCI2 adice y~OH s
CN
Rs
y^ci
Re k, CN
XV
IVd ·· ·» ·* »*»i ·· « ·4 * « • · · · »·· « · · • * · · ···· · · » —l·?
2-Oxo-imidazopyridiny a 2-oxo-imidazopyrimidiny mohou být syntetizovány za použití způsobu uvedeného ve schématu III. Nahrazení skupiny Z, kterou je halid, výhodně chlor, nebo alkoxyskupina, výhodně methoxyskupina, nitropyridinů XVI (2-chlor-3-nitro-pyridin, 4-alkoxy-3-nitropyridin a 3alkoxy-2-nitropydirin) s aminem dává sloučeninu XVII (schéma III-A). Redukce nitroskupiny a cyklizace výsledného diaminu (XVIII) za použití fosgenu/polyvinylpyridinu, karbonyldiimidazolu nebo močoviny dává N3-substituovaný 2oxo-imidazopyridin III. N-substituované 2-oxo-5-imidazopyridiny lila jsou připraveny ze známé sloučeniny XIX Nalkylací a deprotekcí t-butoxykarbonylu s vodným hydroxidem sodným (schéma III-B). Na druhé straně N-akylace sloučeniny XX a kyselá hydrolýza isopropenylové skupiny dává 2-oxoimidazo-6-pyridin Illb (schéma III C). 2-0xoimidazopyrimidiny (IIIc) mohou být připraveny přímo reakcí 2-oxo-imidazopyrimidinu (XXI) s R2-LG, kde LG je odstupující skupina, která byla popsána výše, za vzniku sloučeniny IIIc, jak je uvedeno ve schématu III-D. Alternativně je podroben 4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (XXII) reakci s aminem za vzniku sloučeniny XXIII (schéma III-E). Katalytická redukce obou nitroskupin a vazby uhlíkchlor a cyklizace výsledného diaminu (XIV) s fosgenem dává sloučeninu Illd.
» 9 • · · • 4 *· • * · · · * % • · * · · <
-••>8 M
Schéma III: Příprava 2-oxo-ímidazopyridínů a 2-oxoimidazopyrimidinů (A) (B)
,0-^NO, ' Xz - nh2 r2 P-^NO, R2 H2/Pd/C r2
MeOH n. Fe/NH4CI
XVI XVII XVIII
Cl OCH,
P R2 0
Ν—/ R2 LG NaOH w / NH
Vy
CS2CO3 o Ϊ nebo im im nebo močovina
COCI2
PVP o
II
HN^N-R2 dHk '' ,, ε-Β lil
N lila (C)
XIX (D)
v th XX R2 LG CS2CO3 con HCI
MeOH
p HN-< irV R2 LG p HN—{
BTPP ’ í 1
N^N XXI N^N lile
HNN-r lllb (E) ci
NO, ,CI nh2 r2 Cl no,
N^N
Pd/C
NH2 COCb
NHR, pvp2
HN n-R,
N^N
XXII
XXIII
XIV llld
Experimentální část
Protonová nukleární magnetická rezonanční spektra (1H NMR) byla získána na spektrometrech Bruker Avance 500, AC300, Bruker DPX-300 nebo Varian Gemini 300. Všechna spektra byla stanovena v CDC13, CD3OD nebo DMSO-d6 a chemické posuny jsou uvedeny v jednotkách á oproti tetramethylsilanu (TMS). Spektrální tvary jsou označeny následně - s - singlet, d dublet, t - triplet, m - multiplet, b - široký pík, dd dublet dubletu, dt, dublet tripletů. Hmotová spektroskopie • 4 • 4 ·· ···* 99 ···*
9 9 9 9 9 β ·· ·· 444 9 9 9 •••44 9444 4 ·· 44 4 4 * « 9 *ί 44 444 «4 44 byla prováděna na kvadrupolárním hmotovém spektrometru Finnigan SSQ 7000 jak při pozitivní, tak negativní elektrosprejové ionizaci (ESI) nebo na LC MS za použití Shimadzu LC 10AS na mikrohmotovém LC spektrometru při pozitivní elektrospejové ionizaci. Vysokoúčinná hmotová spektroskopie byla prováděna za použití Finnigan MAT 900. Infračervená (IR) spektra byla získána na systému PerkinElmer 2000 FT IR. Elementální analýza byla prováděna s modelem analyzátoru Perkin Elmer, série II, 2400 CHN/O/S. Kolonová chromatografie byla prováděna na silikagelu od VWR Scientific. Preparativní HPLC byla prováděna za použití Shimadzu LC 8A na C 18 koloně za eluce směsí MeOH ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové.
Zkratky používané v experimentální části:
BEMP 2-t-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazafosforin BTPP t-butylimino-tri(pyrrolidino)fosforan CAN dusičnan amonoceričitý
DBU 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
DIEA N,N-diisopropylethylamin
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
Et2O diethylether
EtOAc ethylacetat
EtOH ethylalkohol
MeOH methanol
Prep HPLC preparativní vysokoúčinná kapalinová chromatografie • 4 •· ·« ···· ·· ···· • · · · · « · • ·· · ···· · · ·
-••26
Prep TLC preparativní tenkovrstevná chromatografie TBAF tetrabutylamoniumfluorid TFA kyselina trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
Příklady provedení vynálezu
Příprava benzimidazolů:
Sloučeniny 1 - 25, 59 - 111 a 138 - 143 jsou benzimidazolové meziprodukty syntetizované způsoby popsanými ve schématu II.
K roztoku 2-hydroxymethylbenzimidazolu (29,63 g, 200 mmol) ve směsi DMF/THF (150 ml, 1 1) byl přidán hydrid sodný (60 % v minerální oleji, 8,4 g, 210 mmol) v několika dávkách při pokojové teplotě. Po míchání po dobu 1 hodiny byl přidán 4-brombutyronitril (29,6 g, 200 mmol) a výsledný roztok byl míchán při 80 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn vodou a extrahován EtOAc. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, EtOAc/hexan, 1 : 1 až 2 : 1, poté EtOAc/MeOH, 10 : 1) za vzniku 22,11 g (výtěžnost 51 %) sloučeniny 1 jako bílé pevné látky.
ΤΗ NMR (CDC13) δ 2,27 - 2,32 (m, 2H) , 2,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,41 (t, J = 7,2 Hz, 2 H) , 7,26 - 7,38 (m, 3 H) , 7,67 - 7,70 (m, 1 H);
• · _ £·!·MS m/e 216 (MH+) .
Obecný způsob konverze 2-hydroxymethyl-benzimidazolů na 2chlormethyl-benzimidazoly
Níže popsaný způsob byl použit pro syntézu sloučenin 2, 4, 9, 11A + 11B, 15, 19, 23, 25, 70, 72, 76, 81, 88, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 108 a 111 a 143.
K alkoholu 1 (22 g, 102,2 mmol) převedeném do suspenze v CH2C12 (100 ml) byl pomalu přidán thionylchlorid (15,81 g, 132,9 mmol) za chlazení ledovou vodou. Ledová lázeň byla odstraněna. Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a poté byl odpařen. Zbytek byl triturován EtOAc, čímž byl získán téměř kvantitativní výtěžek sloučeniny 2 jako slabě šedého prášku.
NMR (CDC13) δ 1,32 - 2,38 (m, 2 Η) , 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,69 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,33 (s, 2 Η), 7,69 - 7,74 (m, 2 Η) , 7,85 - 7, 87 (m, 1 Η), 8,00 - 8,02 (m, 1 H) ;
MS m/e 234 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro Οι2Η12Ν3·ΗΟ1·0,25H2O C 52,48; H 4,95; N 15,30
Zjištěno: C 52,52; H 4,88; N 15,26.
• · • · · · ·«
- ·2δ· —
Sloučenina 3 byla připravena za použiti stejného postupu, jako byl popsán pro sloučeninu 1 s tim rozdílem, že 4-brombutyronitril byl nahrazen 3-methylbutylbromidem.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,71 - 1,78 (m, 3 Η) , 4,28 (t, J = 7,5 Hz,
H), 5,02 (s, 2 Η) , 7,33 - 7,41 (m, 3 Η) , 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 2 H);
MS m/e 219 (MH+) .
HCI
Sloučenina 4 byla připravena stejným způsobem, jako byl popsán pro sloučeninu 2.
XH NMR (CDCI3) δ 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6 Η) , 1,83 - 1,89 (m,
H), 4,57, 4,60 (m, 2 Η), 5,30 (s, 2 Η), 7,68 - 7,73 (m, 2 Η), 7,84 - 7,86 (m, 1 Η), 7,93 - 7,95 (m, 1 H);
MS m/e 237 (MH+) .
N • · · · • · · ·
- *25’
Roztok 2,5-difluornitrobenzenu (15,4 g, 95,8 mmol), 4aminobutyronitrilu (7,4 g, 88 mmol) a diisopropylethylaminu (23 ml, 132 mmol) v DMF (250 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 32 hodin. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno a oranžová pevná látka byla rekrystalizována z MeOH (250 ml), čímž byla získána sloučenina 5 (14 g, 65 %) jako oranžové krystaly.
XH NMR (CDC13) δ 2,06 - 2,12 (m, 2 Η) , 2,54 (t, J = 7,0 Hz,
H), 3,48 - 3,53 (m, 2 Η), 6,85 - 6,88 (m, 1 Η), 7,27 7,31 (m, 1 H), 7,89 - 7,92 (m, 1 H) ;
MS m/e 224 (MH+) .
K suspenzi nitrilu 5 (10,8 g, 48,4 mmol) a uhličitanu draselného (20,1 g, 15 mmol) v CH3CN (200 ml) byl po kapkách přidán benzyloxyacetylchlorid (7,64 ml, 48,4 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 12 hodin byl směs zředěna EtOAc (500 ml) a přefiltrována. Filtrát byl promyt 1 N HC1, solankou, byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, EtOAc/hexan 1 : 2 až 1 : 1), čímž byla získána sloučenina 6 (7,5 g, výtěžnost 42 %) jako viskózní bledě žlutý olej.
’Ή NMR (CDC13) δ 1,86, 1, 98 (m, 2 Η), 2,38- 2,51 (m, 2 Η) ,
3,34 - 3,39 (m, 1 Η), 3,80 - 3,87 (m, 2 Η), 4,06 - 4,14 (m,
1 H), 4,40 - 4,48 (m, 2 Η) , 7,18 - 7,19 (m, 1 Η) , 7,26 -
7,40 ( m, 5 Η), 7,72 - 7,74 (m, 1 H) ;
• ·
MS m/e 394 (MH+) .
V baňce vybavené mechanickým michadlem byla michana suspenze sloučeniny 6 (6,40 g, 17,25 mmol), práškového železa (2,89 g, 51,8 mmol) a chloridu amonného (4,61 g,
86,2 mmol) ve směsi MeOH a vody (200 ml, 1 1) při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs byla přefiltrována přes lože Celitu a byla promyta MeOH. Filtrát byl odpařen a zbytek byl převeden do EtOAc (500 ml), promyt solankou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Ke zbytku byl přidán CH3CN (100 ml) a kyselina octová (1 ml) a směs byla míchána za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přeč (gradient, EtOAc/hexan 1 : 2 až sloučeniny 7 (4,42 g, výtěžnost oleje, který při stání tuhnul.
XH NMR (CDC13) δ 2,15 - 2,20 (m, 2 Η), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 2 H) Η), 7,07 - 7 11 (m, 1 Η), 7,29(dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H) ;
MS m/e 324 (MH+) .
stěn rychlou chromatografií 2 : 1), za vzniku 75 %) jako viskózního
Η), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 4,62 (s, 2 Η), 4,83 (s, 2 ,38 (m, 6 Η), 7,43- 7,46
N • · '2*3 • · · · « · • ···· · · · • · · · · · · • · ··· ·· ··
K roztoku sloučeniny 7 (3,23 g, 10 mmol) v CH2CI2 (100 ml) při 0 °C byl přidán bromid boritý (2,84 ml, 30 mmol).
Po míchání po dobu 1 hodiny byla směs zředěna nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného za chlazení v ledové lázni a dále byla extrahována EtOAc. Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii (gradient CH2Cl2/MeOH, 40 : 1 až 20 : 1), čímž byla získána sloučenina 8 (1,68 g, výtěžek 72 %) jako bělavá pevná látka.
4H NMR (CDCI3) δ 2,25 - 2,30 (m, 2 Η), 2,43 (t, J = 7,1 Hz,
Η) , 4,41 (t, J = 7,1 Hz, 2 Η) , 4,85 (s, 2 Η) , 7,04 7,081 (m, 1 Η), 7,29 - 7,34 (m, 2 H) ;
MS m/e 234 (MH+) .
Sloučenina 9 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2.
XH NMR (CDCI3) δ 2,30 - 2,36 (m, 2 Η), 2,70 (t, J = 7,2 Hz,
Η) , 4,67 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 5,30 (s, 2 Η) , 7,49 - 7,54 (dt, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 Η) , 7,62 - 7,64 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1 Η), 8,01 - 8,04 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1 H);
MS m/e 252 (MH+) .
• · · · • · » · · · · · · ··· · ···· · · ·
Směs sloučenin 10A a 10 B byla připravena z 5-fluor-2hydroxymethylbenzimidazolu za použití stejného způsobu, jako je popsán pro sloučeninu 1.
XH NMR (CDC13) δ 2,26 - 2,30 (m, 2 Η) , 2,42 - 2,46 (m, 2 Η), 4,36 - 4,42 (m, 2 Η), 4,87 (s, 2 Η), 7,03 - 7,07 (m, 1,5 Η) , 7,30 - 7,32 (m, 1 Η) , 7, 60 - 7, 63 (m, 0,5 H) ;
MS m/e 234 (MH+) .
Sloučeniny 11A a 11B byly připraveny stejným způsobem, jako je popsán pro sloučeninu 2.
XH NMR (CDCI3) δ 2,24 - 2,30 (m, 2 Η) , 2,44 - 2,47 (m, 2 Η), 4,32 - 4,39 (m, 2 Η), 4,829 (s, 1 Η), 4,831 (s, 1 Η), 7,01, 7,11 (m, 1,5 Η) , 7,30 - 7,33 (dd, J = 4,4 8,8 Hz, 0,5 Η), 7,40 - 7,42 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 0,5 H);
MS m/e 252 (MH+) .
• ·
2-Fluornitrobenzen (35,4 g, 250,9 mmol), 3(methylthio)propylamin (24,0 g, 228,1 mmol) a uhličitan draselný (47,3 g, 342 mmol) byly přes noc míchány v CH3CN (100 ml) při pokojové teplotě. Po míchání další hodinu při varu pod zpětným chladičem byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a přefiltrována. Filtrát byl odpařen. Ke zbytku v DMF (150 ml) byl přidán hexahydrát monoperoxyftalátu hořečnatého (MMPP 168 g, 340 mmol) v několika porcích za chlazení ledovou vodou. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Zbytek byl rozpuštěn v ΟΗ2Ο12 a promyt 1 N NaOH, vodou, solankou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl triturován s horkým EtOAc za vzniku sloučeniny 12 (48,7 g, výtěžek 75 %) jako oranžové pevné látky.
ΤΗ NMR (CDCI3) δ 2,25 - 2,35 (m, 2 Η), 2,97 (s, 3 Η), 3,17 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η) , 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2 Η) , 6,68 6,74 (m, 1 H) 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 7,45 - 7,51 (m, 1 Η), 8,21 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1 H) ;
MS m/e 259 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro Ci0Hi4N2O4S:
C 46,5; H 5,46; N 10,84
Zjištěno: C 46,53; H 5,54; N 10,90.
NH2
NH • · • · · · •2*8 ·-*
K suspenzi sloučeniny 12 (48,5 g, 187,8 mmol) ve směsi CHC13 a MeOH (150 ml, 1,3) bylo přidáno pod dusíkem 10% palladium na uhlí (6 g). Redukce byla provedena v Parrově třepačce za tlaku vodíku udržovaným mezi 40 a 60 psi po dobu 25 minut. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celitu a filtrát byl odpařen za vzniku surové sloučeniny 13.
TH NMR (CD3OD) δ 2,11 - 2,21 (m, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 3,28 3,36 (m, 4H), 6,75 (dt, J = 0,9, 7,2 Hz, 1 Η) , 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7,06 - 7,12 (m, 2H);
MS m/e 229 (MH+) .
Surový diamin 13, který byl získán výše, byl míchán přes noc za varu pod zpětným chladičem s kyselinou glykolovou (15,7 g, 207 mmol) v 6 N HC1 (150 ml). Roztok byl ochlazen v ledové lázni a neutralizován koncentrovaným roztokem NH4OH, extrahován EtOAc, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn chromatografií (gradient, EtOAc/hexan, 1 : 1 až EtOAc/MeOH 10 : 1) za vzniku produktu, který krystalizoval z EtOAc/MeOH, čímž bylo získáno 25,7 g (51 % ve dvou krocích) sloučeniny 14.
XH NMR (CD3OD) δ 2,38 - 2,44 (m, 2H) , 2,97 (s, 3H) , 3,24 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 4,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,27 (t, J = 1,1, 8,1 Hz, 1 Η), 7,33 (dt, J = 1,1, 8,0 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,64 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1 H);
9
9 9 9 • * ·♦ ·· » · 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _ · 9 9 * 9 9 9 9
MS m/e 269 (MH+) .
Sloučenina 15 byla připravena stejným způsobem, jako byl popsán pro sloučeninu 2.
XH NMR (CD3OD) δ 2,46 - 2,52 (m, 2 H) , 3,03 (s, 3H) , 3,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,31 (s, 2H), 7, 68 - 7,73 (m, 2H) , 7,86 (dd, J = 2,8, 6,9 Hz, 1 H) , 8,03 (dd, J = 1,7, 6,1 Hz, 1H) ;
MS m/e 287 (MH+) .
K roztoku 2,5-difluornitrobenzenu (15,1 g, 95,06 mmol) v CH3CN (150 ml) byl přidán uhličitan draselný (26,3 g, 190,11 mmol) a 3-(methylthio)propylamin (10,0 g, 95,06 mmol). Směs byla míchána intenzivně za pomoci mechanického míchadla po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl zředěn EtOAc (600 ml) a promyt vodou a solankou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina 16 jako oranžová pevná látka (25 g, čistota 70 %).
• * · 4 • · 4 4 4« 4 4 4 4 4« • 444 44» »4 4 ·>· 4 4*4» 4 ·
-••30 ·ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,97 - 2,01 (m, 2Η) , 2,11 (s, 3Η) , 2,62 (t, J = 6,9 Hz, 2 Η), 3,43 (q, J = 6,3 Hz, 2 Η) , 6,87 (dd, J = 4,6, 9,3 Hz, 1 H), 7,22 - 7,24 (m, 1H),7,85 (dd, J = 3,1, 9,3 Hz, 1H), 7,95 (bs, J H);
MS m/e 245 (MH+) .
Roztok sloučeniny 16 (25 g) v MeOH (300 ml) byl přidán ke směsi práškového železa (12,0 g, 214,9 mmol) a chloridu amonného (19,2 g, 358,2 mmol) ve vodě (100 ml). Reakční směs byla intenzivně míchána mechanickým míchadlem a zahřáta na 90 °C na dobu 16 hodin. Směs byla přefiltrována přes lože Celitu, které bylo omyto horkým methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán surový diamin. LC-MS m/e 215 (MH+) .
Tento diamin (500 mg surového, 2,33 mmol) a kyselina glykolová (266 mg, 3,50 mmol) byly zahřívány k varu pod zpětným chladičem v 4 N kyselině chlorovodíkové (15 ml) po dobu 16 hodin. Vodný roztok byl ochlazen a zneutralizován koncentrovaným hydroxidem amonným (15 ml). Vodný roztok byl poté extrahován EtOAc. Organické extrakty byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient EtOAc/hexany, 2 : 1 až EtOAc/MeOH 10 : 1), čímž byla získána sloučenina 17 (150 mg, výtěžek 25 %).
·*« 9
9 99 9 * 99 99 <t i t » « • ·· · 9 999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 « — •*3*1 V5 ♦· ··· XH NMR (CD3OD) δ 2,08 (s, 3 H) . 2,12 - 2,20 (m, 2 Η) , 2,53 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,43 (t, J = 6,3 Hz, 2 Η) , 4,85 (s,
2H), 7,07 (dt, J = 2,4, 9,2 Hz, IH), 7,30 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, IH), 7,53 (dd, J = 4,6, 8,9 Hz, 1 H) ;
MS m/e 255 (MH+) .
K roztoku sulfidu 17 (150 mg, 0,59 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán hexahydrát monoperoxyftalátu hořečnatého (MMPP 583 mg, 1,18 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn vodou a extrahován EtOAc. Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dále byly vysušeny bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, neředěný EtOAc až EtOAc/MeOH, 10 : 1), čímž byla získána sloučenina 18 (129 mg, výtěžek 76 %) jako bílá pevná látka.
XH NMR (CD3OD) δ 2,37 - 2,47 (m, 2 Η) , 3,00 (s, 3 Η) , 3,26 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η), 4,55 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 7,14 (dt, J = 2,4 , 9,4 Hz, 1 Η), 7,34 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 Η), 7,62 (dd, J = 4,5, 8,9 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3139, 1624, 1591, 1489, 1478, 1446, 1416, 1308, 1270, 1143, 1134, 1047, 951, 859, 802, 527, 500;
MS m/e 287 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C12H15FN2O3S:
• · ·32··C 50,33; Η 5,28; Ν 9,78 Zjištěno: C 50,17; Η 5,17; Ν 9,57.
Sloučenina 19 byla připravena stejným způsobem, jako byl popsán u sloučeniny 2.
XH NMR (CDC13) δ 2,15 - 2,20 (m, 2 Η) , 3,00 (s, 3H) , 3,26 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,47 (t, J = 7,8 Hz, 2 Η) , 5,11 (s, 2 H), 7,27 (dt, J = 2,4, 9,4 Hz, 1 Η) , 7,51 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 Η) , 7,76 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3429, 2577, 1635, 1536, 1496, 1290, 1277, 1130, 962, 927, 784;
MS m/e 305 (MH+) .
K roztoku 2,5-difluornitrobenzenu (45 g, 282,86 mmol) v CH3CN (500 ml) byl přidán uhličitan draselný (78 g, 565, 72 mmol) a isoamylamin (25 g, 282,86 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin za pomoci mechanického míchadla. Uhličitan draselný byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku žlutého oleje.
···· · » · · • ·· · ···· ·
Tento olej byl zředěn EtOAc, promyt vodou a solankou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Přečištění rychlou chromatografií (hexany/EtOAc, 20 : 1) dalo 53 g (výtěžek 83 %) sloučeniny 20.
XH NMR (CDC13) δ 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η) , 1,61 - 1,65 (m, 2H), 1,74 - 1,78 (m, 1 Η), 3,30 (t, J = 7,3 Hz, 2 Η), 6,83 (dd, J = 4,6, 9,5 Hz, 1H), 7,23, 7,27 (m, 1 Η) , 7,85 (dd, J =3,1, 9,2 Hz, 1H).
K roztoku sloučeniny 20 (53 g, 235,14 mmol) a koncentrované HCI (15 ml) v MeOH (200 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí (5 g) a směs byla míchána pod vodíkem při 55 psi po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celitu a filtrát byl odpařen za vzniku g (výtěžek 87 %) diaminu 21 jako HCI soli.
XH NMR (CDCI3) δ 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 6 Η) , 1, 65 - 1, 77 (m,
Η), 3,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 Η), 6,50 - 6,57 (m, 1 Η), 6,71 (dd, J = 2,7, 10,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,5, 8,8 Hz, 1
H) ;
MS m/e 197 (MH+) .
• ·
a kyseliny (500 ml) byla
Směs diaminu 21 (47 g, 200,66 mmol) glykolové (16 g, 210,70 mmol) v 4 N HCl míchána při varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs byla nejprve ochlazena na pokojovou teplotu a poté na 0 °C. Reakční směs byla ředěna koncentrovaným hydroxidem amonným (200 ml), dokud pH nebylo upraveno přibližně na 8. Produkt byl extrahován EtOAc, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Surový produkt byl rekrystalizován pomocí systému EtOAc/hexany za vzniku 27 g (výtěžnost 37 %) sloučeniny 22 jako hnědých krystalů.
XH NMR (CDC13) δ 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6 Η) , 1, 68, 1,75 (m,
Η), 3,19 (bs, 1 Η), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η) , 4,93 (s, 2H) , 7,06 (dt, J = 2,2, 9,1 Hz, 1 Η) , 7,26 - 7,28 (m, 1 H) 7,37 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H);
MS m/e 237 (MH+) .
je
Sloučenina 23 byla připravena stejným způsob popsaný u sloučeniny 2.
způsobem, jako • · • · • · · · XH NMR (CDC13) δ 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6 Η) , 1,79 - 1,90 (m, 3 Η) , 4,44 (bt, J = 8,2 Hz, 2 Η), 5,32 (s, 2 Η), 7,36 (dt, J = 2,2, 8,9, 1 H), 7,54 - 7,59 (m, 2 H) ;
MS m/e 255 (MH+) .
Sloučenina 24 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1, s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen 4-brombutylacetátem.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,68 - 1,72 (m, 2 Η) , 1,91 - 1,94 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 Η), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2 Η), 4,26 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 4,86 (s, 2 Η), 6,86 (bs, 1 Η), 7,20 - 7,29 (m, 3 Η), 7,65 (dd, J = 1,8, 6,7 Hz, 1 H);
MS m/e 263 (MH+) .
Sloučenina 25 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2.
• · • · · · ·8 6··• · ··· ·· * ·
1H NMR (CDCI3) δ 1,80 - 1,86 (m, 2 Η) , 2,03 (s, 3 H) , 2,06
- 2,12 (m, 2 Η) , 4,14 (t, J = 6,1 Hz, 2 Η) , 4,55 (t z J =
8, 1 Hz, 2 Η), 5, 42 (s, 2 Η), 7,48 (t, J = 7 , 3 Hz, 1 Η) ,
7, 55 (t, J = 7, 3 Hz, 1 Η), 7,64 (d, J = 8, 5 Hz, 1 Η) ,
7, 78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H);
MS m/e 281 (MH+) .
—o
Sloučenina 59 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 12 s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen 4-methoxybenzylchloridem.
XH NMR (CDC13) δ 3,77 (s, 3 Η) , 4,99 (s, 2 Η) , 5,45 (s, 2 Η), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η),
7,28 - 7,34 (m, 3 Η), 7,75 (d, J = 6,8, 1 H) ;
MS m/e 269 (MH+) .
Sloučenina 59 (4,75 g, 17,7 mmol) byla smíchána s CH2CI2 (100 ml) a směs byla podrobena reakci s • · • · • · · · • · · · · · · • ·· · ···· ····*· · • O *7 · · · · «·<)/· ·— · · · · · (brommethylen)dimethylamoniumbromidem (5,25 g, 23,0 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 40 minut a poté byla přefiltrována pro izolaci bílé pevné látky. Tato pevná látka byla promyta CH2C12, poté diethyletherem. Pevná látka byla triturována s vodou (50 ml), izolována filtrací, propláchnuta vodou a poté acetonem a konečně Et2O. Bílý prášek byl označen jako výsledek 1 a byl dán stranou. Všechny kapaliny byly slity a odpařeny za vakua za vzniku bělavé pevné látky, která byla triturována se směsí aceton (50 ml) a Et2O (300 ml). Kapalina byla oddekantována a pevná látka byla převedena do suspenze v acetonu a izolována filtrací za vzniku výsledku 2. Výsledek 1 a 2 byly podrobeny spektroskopické analýze, bylo zjištěno, že jsou identické a byly smíchány na 6,65 g (výtěžek 91 %) sloučeniny 60 jako bílého prášku.
4Η NMR (DMSO-dg) δ 3,72 (s, 3 Η) , 5,18 (s, 2 Η) , 5,68 (s, 2
Η) , 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η) ,
7,44 - 7,47 (m, 2 Η), 7,62 - 7,63 (m, 1 Η), 7,78 - 7,80 (m,
H) ;
MS m/e 332 (MH+) .
aNO2
NH
O 61
Sloučenina 61 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 16 za použití 3methoxypropylaminu místo 3-(methylthio)propylaminu.
• · • · · · ·38··ΧΗ NMR (CDC13) δ 1, 95 - 2,00 (m, 2 Η), 3,37 (s, 3 3,43 (m, 2 Η), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2 H) , 6,61 ( Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,41 (t, J : H), 8,14 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz, 1 H), 8,26 (bs, 1 MS m/e 211 (MH+) .
Sloučenina 62 byla připravena ze sloučeniny způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 13 použita ihned po izolaci.
MS m/e 181 (MH+) .
\
H), 3,39, , J = 8,2
7,9 Hz, 1 H) ;
stejným a byla
Sloučenina 63 byla připravena ze sloučeniny způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 14 TH NMR (CDCI3) δ 2,09 - 2,14 (m, 2 H) , 3,30 (t, J 2 H) , 3,33 (s, 3 H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) , stejným = 5,7 Hz, ,89 (s, 2 >39·
Η), 7,22 - 7,26 (m, 2 Η), 7,35 - 7,37 (m, 1 Η), 7,69 - 7,70 (τη, 1 Η) ;
MS m/e 221 (ΜΗ+) .
HBr
Roztok sloučeniny 63 (1,50 g, 6,81 mmol) v CH3CN (20 ml) byl podroben reakci s (brommethylen)dimethylamoniumbromidem. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (3 ml), rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vysušen za vakua, čímž byla získána sloučenina 64, která byla použita přímo po izolaci.
MS m/e 283, 285 (MH+) .
Sloučenina 65 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen benzyl-4-brombutyletherem.
•-••η O*·
:H NMR (CD3OD) δ 1,65 - 1,71 (m, 2 Η) , 1, 94 - 1, 99 ( m, 2
Η), 3,52 (t, J = 6, 2 Hz, 2 Η), 4,36 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η) ,
4,47 (s, 2 H) , 4,84 (s, 2 Η), 7,22-7,27 (m, 3 Η), 7, 27
7,31 (m, 4 H) , 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η), 7,61 (dd, J =
1,4, 7,1 Hz, 1 H) ;
MS m/e 311 (MH+) .
Sloučenina 66 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 64.
MS m/e 373, 375 (MH+) .
K suspenzi 1,2-fenylendiaminu (50 g, 462 mmol) v THF (150 ml) ochlazené na 0 °C byl pomalu přidán roztok benzyloxyacetylchloridu (171 g, 924 mmol) v THF (100 ml). Reakční směs byla míchána 3 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C pomocí ledové lázně a pomalu byla přidána do reakční směsi 4 N HC1 (300 ml). Ledová lázeň byla • · • · · · .«neodstraněna a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Většina THF byla odstraněna. Vodná látka byla neutralizována 10 N NaOH, extrahována EtOAc, vysušena síranem hořečnatým a odpařena za vzniku žlutohnědé pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z EtOAc za vzniku 45 g (výtěžnost 41 %) sloučeniny 67.
XH NMR (CD3OD) δ 4,65 (s, 2 Η) , 4,77 (s, 2 Η) , 7,22 - 7,41 (m, 7 Η) , 7,56 (dd, J = 3,2, 6,1 Hz, 2 H) ;
MS m/e 239 (MH+) .
K roztoku sloučeniny 67 (6,00 g, 25,18 mmol) v DMF (50 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji 1,46 g, 36,52 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byla míchána po dobu 30 minut. K ochlazené směsi byl přidán l-brom-3-chlorpropan (5,35 g, 32,99 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 4,5 hodin. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a extrahována Et2O (3 x 300 ml) . Spojené organické extrakty byly vysušeny a odpařeny. Přečištění rychlou kolonovou chromatografií na oxidu křemičitém (gradient, hexany/EtOAc 2 : 1 až 1 : 1) dalo 6,86 g (výtěžnost 87 %) sloučeniny 68.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 2,22 - 2,36 (m, 2 Η) , 3,53 (t, J = 6,0 Hz,
H), 4,45 (t, J = 7,0 Hz, 2 Η), 4,62 (s, 2 Η) , 4,90 (s, 2 Η), 7,28 - 7,44 (m, 7 Η), 7,42 - 7,48 (m, 1 Η), 7,79 - 7,82 (m, 1 H) ;
MS m/e 315, 317 (MH+) .
* · • · · ·
Roztok sloučeniny 68 (4,00 g, 12,71 mmol) v CH2CI2 (75 ml) byl ochlazen na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku byl přidán pomalu injekční stříkačkou bromid boritý (0,99 M v CH2C12, 20 ml, 19,76 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna při 0 °C MeOH (75 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno za pokojové teploty na rotační odparce. Byl přidán další MeOH a byl opět odpařen. Výsledná pevná látka byla sušena za vysokého vakua po dobu 48 hodin za vzniku 3,70 g (výtěžnost 95 %) sloučeniny 69.
2H NMR (CD3OD) δ 2,39 - 2,44 (m, 2 Η) , 3,72 (t, J = 6,0 Hz,
H), 4,61 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 5,19 (s, 2 Η) , 7,62, 7,68 (m, 2 Η), 7,80 7,82 (m, 1 Η), 7,93 - 7,95 (m, 1 H) ;
MS m/e 225, 227 (MH+) .
KCI
Sloučenina 70 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2.
• · · « • · · · · ·
MS m/e 244 (MH+) .
Br
Sloučenina 71 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 za použití 1,4dibrombutanu a reakce byla provedena při 0 °C.
XH NMR (CD3OD) δ 1,91 - 1,95 (m, 2 Η) , 2,01 - 2,08 (m, 2 Η), 3,48 (t, J = 6,6 Hz, 2 Η), 4,38 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η), 4,86 (s, 2 Η), 7,23 - 7,27 (m, 1 Η), 729 - 7,32 (m, 1 Η), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
MS m/e 282, 284 (MH+) .
Sloučenina 72 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2 a byla použita okamžitě po izolaci.
• ·
Sloučenina 73 byla připravena stejným způsobem, jako
je způsob popsaný u sloučeniny 1 za použití 1,3dibrompropanu a rekce byla provedena při 0 °C.
XH NMR (CDC13) δ 2,42 - 2,47 (m, 2 H) , 3,43 (t, J = 6,1 Hz,
2 H), 4,43 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,94 (s, 2 H) , 7,25, 7,32
(m, 2 H), 7,42 - 7,44 (m, 1 H), 7,68 - 7,70 (m, 1 H);
MS m/e 268, 270 (MH+) .
2-Propanthiol (305 mg, 4,00 mmol) a hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 240 mg, 600 mmol) byly míchány společně v DMF (20 ml) a poté byly ochlazeny na 0 °C.
K této směsi byla přidána sloučenina 73 (542 mg, 2,00 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu během 2 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou a poté extrahována EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a extrahovány. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Přečištění kolonovou chromatografií (gradient CH2Cl2/MeOH, 40 : 2 až 20 : 1) dalo 310 mg (výtěžnost 59 %) sloučeniny 74 jako bělavého oleje.
• · ΧΗ NMR (CD3OD) δ 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 6 Η), 2,10 - 2,18 (m,
Η), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2 Η), 2,90 - 2,93 (m, 1 Η), 4,45 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,87 (s, 2 Η), 7,23 - 7,32 (m, 2 Η), 7,55 (d, J = 80 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) ;
MS m/e 265 (MH+) .
Sloučenina 75 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 18.
XH NMR (CD3CI) δ 1,32 - 1,36 (m, . 6 Η) , 2,44-2, 50 (m, 2
Η) , 3, 00 - 3,02 (m, 2 Η), 3,06 -3,10 (m, 1 Η), 4,48 (t, J
= 7,3 Hz, 2 Η), 4,87 (s, 2 Η), 7,23 - 7,30 (m, 2 Η), 7,42
(d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) f
MS m/e 297 (MH+)
Sloučenina 76 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2 a byla použita ihned po izolaci.
• · • * 4 · '4 6·
K roztoku sloučeniny 67 (18,25 g, 76,59 mmol) v DMF (85 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 3,37 g, 84,25 mmol). Reakční směs byla míchána 30 minut a poté byla ochlazena na 0 °C. K ochlazenému roztoku byl pomalu přidán 1,3-dibrompropan. Teplota byla zvýšena na pokojovou po 20 minutách jakmile nezůstal žádný výchozí materiál. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Kolonová chromatografie (hexany/EtOAc, 2 : 1) dala 5,2 g směsi 60/40 požadované bromidové sloučeniny 77A (výtěžnost 8 %) a nežádoucího produktu 77B. Tato směs byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
Bromid 77A MS m/e 360, 361 (MH+) ;
Produkt 77B MS m/e 279 (MH+) .
K roztoku ethanthiolu (1,04 g, 16,77 mmol) v DMF (60 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 670 mg, 16,25 mmol). Reakční směs byla míchána 15 •4 7’ minut při pokojové teplotě a poté byla ochlazena na 0 °C.
V oddělené baňce byla směs obsahující sloučeniny 77A a 77B (5,2 g, směsi, 2,0 g, 8,38 mmol) rozpuštěna v DMF (10 ml), ochlazena na 0 °C a pomalu byla přidána ethanthiolová směs. Reakční směs byla míchána 1 hodinu, přičemž teplota byla ponechána pomalu růst na pokojovou teplotu. DMF byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Tato látka obsahující sloučeninu 78 byla použita přímo jako směs bez dalšího přečištění.
Sloučenina 79 byla připravena ze surové sloučeniny 78 stejným způsobem jako sloučenina 18 a byla přečištěna rychlou kolonovou chromatografií na oxidu křemičitém (gradient, EtOAc/hexany 2 : 1 až EtOAc).
XH NMR (CDC1 .3) δ 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) T 2,35 - 2,42 (m
2 Η) , 2,73 (q, J = 7 ,5 Hz, 2 Η), 2,84 - 2, 88 (m, 2 H),
4, 43 (t, J = = 7,2 Hz, 2 Η) , 4,60 (s, 2 Η), 4 ,87 (s, - 2 Η) ,
7, 27 - 7,34 (m, 5 Η) , 7,42 (dd, J = 1,50, 7 , 0 Hz, 1 H),
7, 77 (dd, J = 1,6, 6, 9 Hz, 1 Η), 8,00 (s, 2 H) ;
MS m/e 373 (MH+) .
00 »» *♦»* 0 0 0 » 0 » * • 00 0 »000 » 0 0 0 4« · « · · 0 ♦ 0 ***48··- ·· ··· • 0 0 0 Y 0
Roztok sloučeniny 79 (1,95 g, 5,24 mmol) v CH2CI2 (50 ml) byl ochlazen na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku byl přidán pomalu stříkačkou bromid boritý (0,99 M v CH2C12, 9,0 ml, 9,00 mmol). Reakční směs byla míchána 40 minut při 0 °C před zředěním opatrným přídavkem bezvodého MeOH (50 ml) při 0 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno při pokojové teplotě na rotační odparce. Byl přidán další MeOH a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno. Výsledná pevná látka byla sušena za vysokého vakua po dobu 48 hodin za vzniku 1,82 g (výtěžnost 96 %) sloučeniny 80.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3 Η) , 2,23 - 2,89 (m, 2 H), 3,11 (q, J = 7,4 Hz, 2 Η), 3,29 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η) , 4,53 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,08 (s, 2 Η) , 7,58 - 7,65 (m, 2 H), 7,80 (dd, J = 1,0, 7,3 Hz, 1 Η) , 8,04 (d, J =
7,75 Hz, 1 H);
MS m/e 283 (MH+) .
Sloučenina 81 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2.
MS m/e 301 (MH+) .
4« 4444
4· · 1 4 4 4* 44 · « 44 4 4 4 44 4 4 4 ? 4 4 4 · t 444 4 · • . < 4 44 4 · * » 4
4-4 4 4[ 9··“ ♦· ··· ·» *·
K roztoku sloučeniny 67 (1,43 g, 6,00 mmol) v DMF (25 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 260 mg, 6,60 mmol) a směs byla ochlazena na 0 °C.
K této směsi byl přidán 4-brom-l-buten (972 mg, 7,20 mmol) a tato směs byla ponechána míchat při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou a poté solankou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Rychlá kolonová chromatografie (gradient, hexany/EtOAc, : 1 až 1 : 1) dala 580 mg (výtěžnost 33 %) sloučeniny 82 jako viskózního oleje.
XH NMR (CDC13) δ 2,55 - 2,59 (m, 2 Η) , 4,31 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 4,59 (s, 2 Η), 4,88 (s, 2 Η), 5,01 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 5,04 (d, J = 10,4 Hz, 1 Η), 5,71 - 5,80 (m, 1 Η), 7,26 - 7,39 (m, 8 Η), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) ;
MS m/e 293 (MH+) .
HO • · — 5O··*· ··
K roztoku sloučeniny 82 (468 mg, 1,92 mmol) a vody (71 mg, 3,93 mmol) v DMSO (5 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (NBS 700 mg, 3,93 mmol) při pokojové teplotě a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok byl zředěn EtOAc a promyt vodou. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient hexan : EtOAc, 3 : 1 až 1 : 2) za vzniku 214 mg (výtěžnost 56 %) sloučeniny 83 jako bělavého viskózního oleje.
1H NMR (CDC13) δ 1, 90 - 1,97 (m, 1 Η) , 2,12 - 2,18 (m, 1 Η) , 3,22 - 3,30 (m, 2 Η) , 3,61 - 3,66 (m, 1 Η) , 4,38 - 4,50 (m, 2 Η), 4,59 - 4,64 (m, 2 Η), 4,87 - 4,92 (m, 2 Η), 7,28 - 7,37 (m, 7 H), 7,42 - 7,46 (m, 1 Η), 7,78 - 7,80 (m, 1 H) ;
MS m/e 389, 391 (MH+) .
Směs sloučeniny 83 (214 mg, 0,55 mmol) a azidu sodného (107 mg, 1,65 mmol) v DMF (5 ml) byla míchána při 50 °C po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok byl zředěn EtOAc a promyt vodou. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny za vzniku 190 mg (výtěžnost 98 %) sloučeniny 84 jako bělavého viskózního oleje.
XH NMR (CDCI3) δ 1,84 - 1,91 (m, 1 Η) , 2,02 2,09 (m, 1 Η) , 3,08 - 3,14 (m, 2 Η) , 3,52 3,56 (m, 1 Η) , 4,36 - 4,41 (m, 1
- 51«
Η), 4,44 4,50 (m, 2 Η), 7,26 - 7,38
Η) , 4,60 4, 67 (m, (m, 7 Η), 7,42 7,44
Η), 4,88-4,93 (m, (m, 1 Η), 7,79-7,81 (m, 1 Η) ;
MS m/e 352 (ΜΗ+) .
Sloučenina 85 byla připravena ze sloučeniny 84 stejným způsobem redukce, jako je způsob popsaný u sloučeniny 13.
TH NMR (C D3OD) δ 1,86 - 1,9 4 (m, 1 Η) , 2,03 -2,10 (m, 1
Η), 2,70 -2,74 (m, J = 3,2 r 12,8 Hz, 1 Η), 2,84 - 2,88
(dd, J = 3,2, 12 ,8 Hz, 1 H) r 3,70 - 3,75 (m, 1 Η), 4,44 -
4,54 (m, 2 Η) , 4 ,60 - 4,65 (m , 2 Η), 4,88 - 4,93 (m, 2 Η),
7,27 - 7, 38 (m, 7 Η), 7,59 (d , J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,65 (d, J
= 8,0 Hz, 1 H) ; MS m/e 326 (MH+) .
Roztok sloučeniny 85 (162 mg, 0,50 mmol), karbonyldiimidazolu (89 mg, 0,55 mmol) a pyridinu (198 mg • · · ·
52«
2,50 mmol) v CH2C12 (5 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs byla zředěna CH2C12 a promyta vodou. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, CH2C12 : MeOH, 40 : 1 až 20 : 1) za vzniku 130 mg (výtěžnost 74 %) sloučeniny 86 jako bělavého viskózního oleje.
NMR (CD3OD) δ 2,16 - 2,21 (m, 2 Η) , 3,06 - 3,09 (m, 1 Η), 3,52 - 3,59 (m, 1 Η), 4,41 - 4,50 (m, 2H), 4,58 4,65 (m, 3H), 4,80 - 4,84 (m, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 6H), 7,55 7,58 (m, 1 Η), 7,82 - 7,85 (m, 1 Η), 8,51 - 8,53 (m, 1 H); MS m/e 352 (MH+) .
Sloučenina 86 (130 mg, 0,37 mmol), hydroxid palladnatý na uhlí (Pearlmanův katalyzátor, 50 mg), EtOH (2 ml) a cyklohexen (1 ml) byly míchány za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována přes lože Celitu. Filtrát byl odpařen a přečištěn rychlou chromatografií (gradient CH2Cl2/MeOH, 30 : 1 až 10 : 1) za vzniku 20 mg (výtěžnost 21 %) sloučeniny 87 jako viskózního bílého oleje.
NMR (CD3OD) δ 2,26 - 2,33 (m, 2 Η) , 3,21 - 3,24 (m, 1 Η), 3,65 (t, J = 8,8 Hz, 1 Η), 4,50 - 4,54 (m, 2 Η), 4,67 4,70 (m, 1 Η), 4,89 - 4,92 (m, 2 Η), 7,24 - 7,34 (m, 2 Η), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) ;
• ·
MS m/e 294 (MH+)
Sloučenina 88 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2 a byla použita ihned po izolaci.
o=s=o i 89
K roztoku 2-(chlormethyl)benzimidazolu (80 g, 0,48 mol) a methanesulfonylchloridu (583 ml, 0,75 mol) v CH2CI2 (0,5 1) byl přidán po kapkách pod dusíkem triethylamin (136 ml, 0,97 mol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 6 hodin. Směs byla přefiltrována a odpařena. Zbytek byl triturován s MeOH a přefiltrován, čímž bylo získáno 749 g (výtěžnost 64 %) sloučeniny 89 jako hnědé pevné látky.
NMR (CDCI3) δ 3,44 (s, 3 Η) , 5,11 (s, 2 Η) , 7,40 - 7,49 (m, 2 H), 7,76 - 7,82 (m, 1 Η), 7,85 - 7,91 (m, 1 H) ;
IR (KBr, crrf1) 3027, 2920, 1371, 1349, 1177, 1144, 1059,
MS m/e 245 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C9H9CIN2O2S • ·
54*
C, 44,19; Η, 3,71; N, 11,45 Zjištěno: C, 44,09; H, 3,57; N, 11,49.
o=s=o
Roztok jodidu draselného (206 g, 1,24 mol) a sloučeniny 89 (74,8 g, 0,414 mol) v acetonu (1 1) byl míchán při varu pod zpětným chladičem pod dusíkem po dobu 4 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Surový produkt byl triturován v MeOH a přefiltrován, čímž bylo získáno 83 g (výtěžnost 60 %) sloučeniny 90 jako pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 3,48 (s, 3 Η) , 4,97 (s, 2 Η) , 7,40 - 7,50 (m, 2 Η) , 7,75 - 7,85 (m, 2 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3022, 2916, 1366, 1173, 1055, 966, 763,
5;
MS m/e 33 6 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro CC1H9IN2O2S:
C, 32,16; H, 2,70; N, 8,33 Zjištěno: C, 32,05; H, 2,63; N, 8,22.
• · • · · ·
55r*
Sloučenina 91 byla připravena Michaelovou adicí popsanou v Popov, I. I., Khim. Geterotskl. Soedin. 1996, 6, 781 - 792.
XH NMR (CDC13) δ 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 2 Η), 4,63 (t, J =
6,8 Hz, 2 Η) , 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2 Η) , 5,73 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,17 - 7,28 (m, 2 Η), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1 Η), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1 H);
MS m/e 202 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro CnHnN30:
C, 65,66; H, 5,51; N, 20,88
Zjištěno: C, 65,94; H, 5,57; N, 21,08.
Sloučenina 92 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2 Η) , 4,65 (t, J = 7,0 Hz, 2 Η), 4,99 (s, 2 Η), 7,34 - 7,44 (m, 3 Η), 7,79 7,82 (m, 1 H);
MS m/e 220 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro CnHioClN3:
C, 60,09; H, 4,65; N, 19,13
Zjištěno: C, 60,09; H, 4,65; N, 19,11.
• ·
Sloučenina 93 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen ethyl-4brombutyratem.
XH NMR (CDC J3) δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2, ,15 - 2,22 (m,
2 H) , 2,38 - 2,42 (m, 2 H ), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,29
- 4,34 (m, 2 H) , 4,96 (s, 2 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 7,38
- 7,43 (m, 1 H) , 7,66 - 7 , 70 (m, 1 H) r
MS m/e 250 (MH+) .
Sloučenina 94 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u chloridu 2 a byla použita přímo po izolaci.
Sloučenina 95 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen l-brom-4-fluorbutanem.
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,65 - 1,75 (m, 2 H) , 1,85 1,90 (m, 2
H), 4,32 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), • · · ·
- 57* • · · · ·
4,51 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) , 5,62 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,23 (t, J = 6,3 Hz, 1 H) , 7,56 - 7, 60 (m, 2 H) ;
MS m/e 222 (MH+) .
• HCI
Sloučenina 96 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u chloridu 2 a byla použita přímo po izolaci.
Sloučenina 97 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen l-brom-4,4,4-trifluorbutanem.
]H NMR (DMSO-dg) δ 1,99 - 2,05 (m, 2 H) , 2,34 - 2,40 (m, 2 H) , 4,35 - 4, 38 (m, 2 H) , 4,73 (s, 2 H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,60 - 7,63 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H) ;
MS m/e 258 (MH+) .
• · · ·
Sloučenina 98 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u chloridu 2 a byla použita ihned po izolaci.
Sloučenina 99 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 brombutyronitril byl nahrazen 4methylsulfonylbenzylbromidem.
XH NMR (DMSO-d6) δ 3,16 (s, 3 H) , H), 5,70 (s, 2 H), 5,73 5,75 (m, 7,36-7,38 (m, 1H), 7,42 (d, J (m, 1 H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1 MS m/e 316 (MH+) .
s tou výjimkou, že 4-
4,75 (d, J = 5,6 Hz, 2
1H) , 7,17-7,21 (m, 2H) ,
8,2 Hz, 2H) , 7,64 - 7,65
H) ;
• · · · • ·
- 59«
Sloučenina 100 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2 a byla použita ihned po izolaci.
Sloučenina 101 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen 4-fluorbenzylbromidem.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 4,74 (s, 2 Η) , 5,55 (s, 2 Η) , 7,13 7,18 (m, 3 Η), 7,28 - 7,30 (m, 2 Η), 7,38 - 7,40 (m, 1 Η), 7,59 - 7, 63 (m, 1 H);
MS m/e 256 (MH+) .
Cl · HCl
Sloučenina 102 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2 a byla použita ihned po izolaci.
103
- 60·
Sloučenina 103 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 1 s tou výjimkou, že 4brombutyronitril byl nahrazen 4-trifluormethylbenzylbromidem.
XH NMR (DMSO-dg) δ 4,74 (s, 2 Η) , 5,68 (s, 2 Η) , 7,11 7,20 (m, 2 Η), 7,35 - 7,39 (m, 2 Η), 7,62 - 7,64 (m, 1 Η), 7,64-7,72 (m, 2 H);
MS m/e 369 (MH+) .
Sloučenina 104 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 64, a byla použita ihned po izolaci.
aNO2
NH
105
Sloučenina 105 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 16 za použití l—(3— aminopropyl)-2-pyrrolidinonu místo 3(methylthio)propylaminu.
TH NMR (CDCls) δ 1,93 (m, 2 Η) , 2,02 - 2,07 (m, 2 Η) , 2,39 (t, J = 8,05 Hz, 2 Η) , 3,32 - 3,36 (m, 2H) , 3,36 - 3,45 (m, 4 Η) , 6,64 (t, J = 7,0 Hz, 1 Η) , 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) ,
- 61···57,42 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,07 (bs, 1 H), 8,16 (d, J = 7,0
Hz, 1 H);
MS m/e 263 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C13H17N3O3 · 0,24 H2O:
C, 58,34; H, 6,58; N, 15,70
Zjištěno: C, 58,05; H, 6,20; N, 11,41.
Sloučenina 106 byla připravena stejným způsobem redukce, jako je způsob popsaný u sloučeniny 13.
XH NMR (CDC 13) δ 1,83 1, , 8 8 (m, . 2 Η) , 1,99- 2,05 (m, 2 H) r
2, 41 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3, 16 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) f 3, 33
- 3,43 (m, 4 H), 6, 63 - - 6, 65 (m, 2 Η), 6,70 (d, J = 7, 1 Hz,
1 H), 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η) , 7, 26 (s, 1 H) ;
MS m/e 233 (MH+) .
Sloučenina 107 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 14.
·« «··· ·*
...... ::.
·· ·· ·”: · :. : • · · · · · · ··
- 6?·- ” XH NMR (DMSO-dg) δ 1,87 - 1,92 (m, 2 Η) , 1,95 - 2,00 (m, 2 H), 2,21 (t, J = 8,0 Hz, 2 Η), 3,25 - 3,34 (m, 4 Η) , 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 4,72 (s, 2 Η), 5,65 (bs, 2 H);
MS m/e 273 (MH+) .
Sloučenina 108 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u chloridu 2, a byla použita ihned po izolaci.
109
Směs 2,3-diaminotoluenu (10,21 g, 83,57 mmol) a kyseliny glykolové (9,53 g, 125,36 mmol) v 6 N HC1 (100 ml) byla míchána při 100 po dobu 14 hodin. Reakční směs byla ochlazena a zalkalizována (pH 7-8) pomocí hydroxidu amonného. Tmavě hnědá pevná látka byla shromážděna filtrací, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 12,47 g (výtěžnost 92 %) sloučeniny 109.
XH NMR (DMSO-dg) δ 2,50 (s, 3 Η) , 4,70 (s, 2 Η) , 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1 H).
» 0 «00# ·» ·
6?
Sloučenina 110 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 24 s tou výjimkou, že použitá báze byla uhličitan česný.
NMR (CDC13) δ 1,67 - 1,73 (m, 2 Η) , 1,89 - 1, 96 (m, 2 Η), 2,02 (s, 3 Η), 2,59 (s, 3 Η), 4,05 - 4,10 (m, 2 Η),
4,27 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 4,89 (s, 2 Η), 7,01 - 7,03 (m, 1 Η) , 7,12-7,15 (m, 2 H) ;
MS m/e 277 (MH+) .
Sloučenina 111 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u chloridu 2 a byla použita ihned po izolaci.
MS m/e 295 (MH+)
138 ·· ·♦·· • » · • · · * · r • · · · ·· ··
»ř »·»· • « · • » ··· • · · * • « « ·· ···
Κ roztoku 2-hydroxymethylbenzimidazolu (5,92 g, 40,0 mmol) a imidazolu (6,81 g, 100,0 mmol) v THF (100 ml) byl přidán v několika dávkách t-butyldimethylsilylchlorid (12,65 g, 84,0 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a byla přefiltrována. Filtrát byl zředěn EtOAc a promyt vodou a solankou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl rekrystalizován z hexanů/EtOAc, čímž bylo získáno 8,50 g (81 %) sloučeniny 138 jako bílé j ehličky.
TH NMR (CDC13) δ 0,15 - 0,16 (m, 6 Η) , 0, 95 - 0, 97 (m, 9 Η) , 5,02 - 5,03 (m, 2 Η) , 7,24 - 7,27 (m, 2 Η) , 7,59 (bs, 2 H) ;
MS m/e 263 (MH+) .
Sloučenina 139 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 68 s tím rozdílem, že místo hydridu sodného byl jako báze použit uhličitan česný.
4H NMR (CDCI3) δ 0,13 0,14 (m, 6 Η) , 0,91 0,92 (m, 9 Η) ,
2,35 - 2,37 (m, 2 Η), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2 Η) , 4,50 (t,
J = 7,0 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 Η), 7,26 - 7,32 (m, 2 Η), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 10,0 Hz, 1 H);
MS m/e 339 (MH+) .
Sloučenina 140 byla připravena sloučením sloučeniny 139 a cyklopropylsulfidu stejným způsobem, jako u sloučeniny 74 s tím rozdílem, ze místo hydridu sodného byl použit jako báze uhličitan česný. Cyklopropylsulid byl připraven způsobem známým z literatury - E. Block, A.
Schwan a D. Dixon v Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 3492 - 3499.
XH NMR (CDC13) δ 0,12 - 0,13 (m, 6 Η) , 0,54 - 0,56 (m, 2 Η) , 0,84 - 0, 86 (m, 2 Η) , 0,90 - 0,91 (m, 9 Η) , 1,87 - 1,92 (m, 1 Η) , 2,20 - 2,25 (m, 2 Η) , 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2 Η) , 4,43 (t, J - 7,4 Hz, 2 Η), 5,00 (s, 2 Η), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,77 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) ; MS m/e 377 (MH+) .
Sloučenina 141 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 18.
XH NMR (CDCI3) δ 0,13 - 0,14 (m, 6 Η) , 0,91 - 0,92 (m, 9 H), 1,01 - 1,03 (m 2 Η), 1,23 1,24 (m, 2 Η), 2,31 - 2,34 (m, 1 Η), 2,48 - 2,52 (m, 2 Η), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), ►»•66··
4,51 (t, J = 7,1 Hz, 2 Η) , 5,00 (s, 2 Η) , 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,77 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) ; MS m/e 409 (MH+) .
K roztoku sloučeniny 141 (27 mg, 0,07 mmol) v THF (0,5 ml) byl přidán TBAF (IM THF roztok, 0,13 ml, 0,13 mmol) při 0 °C a směs byla míchána 10 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přelit přes krátký sloupec oxidu křemičitého (CH2Cl2/MeOH, 10 : 1), čímž byla získána surová sloučenina 142, která byla použita ihned po izolaci.
Sloučenina 143 byla připravena stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 2 a byla použita ihned po izolaci.
II. Příprava 2-oxo-imidazopyridinů a 2-oxoimidazopyrimidinů:
Sloučeniny 26 - 58 a 112 - 126 jsou meziprodukty připravené způsoby uvedenými ve schématu III.
3,4-Diaminopyridin (30 g, 274,9 mmol), ethylacetoacetat (53,66 g, 412 mmol) a DBU (1 ml) byly míchány za varu pod zpětným chladičem v xylenu (300 ml) pod Dean-Starkovým nástavcem. Po míchání po dobu 3,5 hodiny bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (EtOAc, EtOAc : MeOH =10 : 1), čímž byla získána pevná látka, která byla rekrystalizována z CH2Cl2/EtOAc, čímž byla získána sloučenina 26 (21,45 g, výtěžnost 45 %) jako bílé krystaly.
XH NMR (CDC13) δ 2,19 (s, 3 Η) , 5,22 (s, 1 Η) , 5,46 (s, 1 Η) , 7,19 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) , 8,23 (s, 1 H);
MS m/e 176 (MH+) .
Sloučenina 26 (1,0 g, 5,71 mmol) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (0,1 g) v MeOH (10 ml) byla hydrogenována v Parrově třepačce při 40 psi po dobu 2 dnů. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen, čímž byla získána sloučenina 27 jako bílá pevná látka.
XH NMR (CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 6 Η), 4,72 - 4,76 (m,
H), 7,19 (d, J = 5,8 Hz, 1 Η), 8,30 (d, J = 5,8 Hz, 1 Η), 8,58 (s, 1 H);
• · • ·
MS m/e 118 (MH+) .
Stejný způsob, který byl popsán pro sloučeninu 26, byl zopakován za použití 2,3-diaminopyridinu, čímž byla získána sloučenina 28A a 28 B, které byly odděleny rychlou chromatografií (gradient CH2Cl2/aceton, 5 : 1 až 4 : 1).
Sloučenina 28A XH NMR (CD3OD) δ 2,31 (s, 3 Η) , 5,40 (s, 1 Η) , 5,51 (s, 1 Η), 7,04 (dd, J = 5,2, 7,1 Hz, 1 Η), 1,38 (dd, J = 1,4, 7,1 Hz, 1 Η), 8,09 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1 H) ;
MS m/e 176 (MH+) .
Sloučenina 28B XH NMR (CD3OD) δ 2,26 (s, 3 Η) , 5,21 (s, 1 Η) , 5,38 (s, 1 H), 7,11 (dd, J = 5,5, 7,9 Hz, 1 Η) , 7,40 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1 Η), 8,09 (dd, J = 1,3, 5,5 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+) .
2-Chlor-3-nitropyridin cyklopropylamin (3,71 g, 65 (7,0 g, 50,0 mmol) , mmol) a uhličitan draselný • · •••69·- ·· (13,82 g, 100 mmol) byly míchány v CH3CN (100 ml) při pokojové teplotě přes noc za varu pod zpětným chladičem. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a přefiltrovány. Odpaření rozpouštědla dalo sloučeninu 29 (8,40 g, výtěžnost 94 %) jako tmavě hnědou pevnou látku.
NMR (CD3OD) δ 0,63 - 0,69 (m, 2 Η) , 0,93 - 0,97 (m, 2 H), 3,01 - 3,06 (m, 1 Η) , 6,10 - 6,72 (dd, J = 4,50, 8,3 Hz 1 H), 8,24 (bs, 1 H), 8,42 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1 H),
8,52 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 1 H);
MS m/e 180 (MH+) .
Sloučenina 29 (8,29 g, 46,28 mmol) byla redukována železem za použití způsobu popsaného pro sloučeninu 7. K surovému diaminu v THF (50 ml) byl přidán 1 ekvivalent karbonyldiimidazolu a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn CH2CI2, promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, EtOAc/hexan, 1 : 1 až EtOAc/MeOH, 10 : 1), čímž byla získána sloučenina 30 (1,93 g, výtěžnost 24 % ve dvou krocích) jako světle oranžová pevná látka.
TH NMR (CDCI3) δ 1,19 (d, J = 3,4 Hz, 2 Η) , 1,20 (s, 2H) , 3,01 - 3,04 (m, 2 Η), 7,02 (dd, J = 5,3, 7,7 Hz, 1 Η), 7,32 (dd, J = 1,4, 7,7 Hz, 1 Η), 8,12 (dd, J = 1,4 Hz, 5,3 Hz, 1 Η) , 9, 61 (bs, 1 H) ;
• · • · • · · · •7 0·*
MS m/e 176 (MH+) .
Směs sloučeniny 26 (2,0 g, 11,4 mmol), Cs2CO3 (5,58 g, 17,1 mmol) a p-methylsulfonylbenzylchloridu (2,34 g, 11,4 mmol) v acetonu (50 ml) byla míchána při varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pevná látka byla odstraněna filtrací a filtrát byl odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient CH2Cl2/MeOH, 40 : 1 až 20 : 1), čímž byla získána sloučenina 31 (3,24 g, výtěžnost 83 %) jako bílá pevná látka.
NMR (DMSO· -d6) δ 2,18 (s, 3 H) , 3, 20 (s, 3 H) , 5, 23 (s, 2
H) , 5,26 (s , 1 Η) , 5,45 (d, J = 1,2 Hz, 1 Η) , 7,21 (d, J =
5,3 Hz, 1 H) , 7 , 63 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η) , 7, 92 (d, J = 8,4
Hz, 2 Η), 8, 25 (d, J = 5, 1 Hz, 1H) , 8,41 (s, 1 H) ;
MS m/e 344 (MH+) .
λΑ
Sloučenina 32 byla připravena za použití stejného způsobu, jako u sloučeniny 31 s tou výjimkou, že methylsulfonylbenzylchlorid byl nahrazen methyl pbrommethylbenzoatem.
• « » « · »t *
NMR (DMSO-dg) 2,05 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H), 5,06 (s, 2H) , 5,12 (s, 1H) , 5,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,01 - 7,09 (dd, J = 0,45, 5,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,80 - 7,82 (m, 2H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H);
MS m/e 324 (MH+) .
Roztok sloučeniny 31 (3,24 g, 9,45 mmol) v koncentrované HCl (5 ml) a MeOH (50 ml) byl míchán za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl triturován v horkém MeOH, čímž byla získána sloučenina 33 (2,80 g, výtěžnost 87 %) jako bílá pevná látka jako HCl sůl.
ΤΗ NMR (DMSO-d6) 3,18 (s, 3 Η) , 5,17 (s, 2 Η) , 7,07 (d, J =
5,2 Hz, 1 Η) , 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2 Η) , 7,91 (d, J = 8,2
Hz, 2 Η), 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η) , 8,29 (s, 1 H) ;
MS m/e 304 (MH+) .
Roztok sloučeniny 32 (1,30 g, 4,02 mmol) v koncentrované HCl (10 ml) a MeOH (10 ml) byl míchán za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Roztok byl neutralizován na pH 6 pomocí uhličitanu draselného a byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla vysušena a odpařena i · ♦ l 9 9 9 ** 99*4 v* ·« t *
999 do sucha. Surový produkt byl triturován s horkým CH2CI2, čímž byla získána sloučenina 34 (0,85 g, výtěžnost 75 %) jako bělavá pevná látka.
XH NMR (DMSO-d6) 3,90 (s, 3 Η) , 5,20 (s, 2 Η) , 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η) , 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 8,31 (s, 1 H) ;
MS m/e 284 (MH+) .
O2N
Roztok 4-methoxy-3-nitro-pyridinu (7,71 g, 50 mmol) a cyklopropylaminu (7,14 g, 125 mmol) v EtOH (20 ml) byl míchán k varu pod zpětným chladičem se suchým ledem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenin 35 jako žlutá pevná látka.
XH NMR (CD3OD) δ 0,72 - 0,75 (m, 2 Η) , 0,99 - 1,03 (m, 2 H), 2,63 - 2,68 (m, 1 Η) , 7,19 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) , 8,26 (bs, 1 H), 8,35 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) , 9,22 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3369, 1613, 1560, 1515, 1406, 1254, 1195, 1039, 881, 846, 769, 545;
MS m/e 180 (MH+) .
A Ai
HN N tf · · ·· ···· ·· ···· ···· · · · ·· · ··· · ···· · · · • · · ·· · · · · · __···· ·· · · ··· ·· · ·
K roztoku sloučeniny 35 (12,28 g, 68,6 mmol) v bezvodém MeOH (120 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí (3 g) v několika porcích pod dusíkem. Redukce byla provedena za použití nádoby obsahující vodík (1 atm) o dobu 16 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celitu a promytím MeOH. Filtrát byl odpařen na kaši, byl přidán Et2O, čímž došlo k vysrážení diaminového produktu jako světle žlutá pevná látka (10,1 g, výtěžnost 99 %).
Ke kaši diaminu a polyvinylpyridinu (22,0 g) v acetonitrilu (70 ml) byl po kapkách přidán 20% roztok fosgenu (70 ml, 135,4 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin byla reakční směs zředěna vodou. Polyvinylpyridin byl odstraněn filtrací a propláchnutím MeOH. Filtrát byl odpařen a byl přidán Et2O k vysrážení produktu 36 (15,5 g, výtěžnost 98 %) jako světle hnědá pevná látka.
XH NMR (CD3OD) δ 0,95 0, 98 (m, 2 H) , 1,07 - 1,14 (m, 2 H) , 2,91 2,96 (m, 1 H) , 7,32 (dd, J = 0,5, 5,3 Hz, 1 H) , 7,18 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+) .
2-Oxo-imidazopyridin 39 byl připraven za použití stejného postupu, jako je postup popsaný u přípravy sloučeniny 36, s tou výjimkou, že cyklopropylamin byl nahrazen 2 ekvivalenty trifluorethylaminhydrochloridu a diisopropylethylaminu, a reakce byla prováděna v zatavené zkumavce při 120 - 130 °C po dobu 2 dnů.
O2N HN—7
XH NMR (CDC13) δ 4,02 (q, J = 7,9 Hz, 2 Η) , 6,83 ( 5,5 Hz, 1 Η), 8,43 (d až bs, 2H), 9,28 (s, 1 H); IR (KBr, crré1) 3287, 3241, 1629, 1611, 1363, 1254, 1047, 810;
MS m/e 222 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C7H6FN3O2
C, 38,02, H, 2,73, N, 19,00
Zjištěno C, 38,00, H, 2,69, N, 19,19.
, J =
1150, XH NMR (CD3OD) δ 4,23 (q, J = 9,0 Hz, 2 Η) , 7,05 ( 6,6 Hz, 1 Η), 7,74 (d, J = 1,1 Hz, 1 Η), 7,84 (d, 6, 6 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3343, 3202, 3062, 1625, 1578, 1529, 1154, 949;
MS m/e 192 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C7H8F3N3«HC1
C, 36,94, H, 3,99, N, 18,46
Zjištěno C, 37,19, H, 3,86, N, 18,79.
, J =
J = 1,1,
1257,
NMR (DMSO-dg) δ 4,99 (q, J = 9,2 Hz, 2 Η) , 7,90 6,3 Hz, 1 Η), 8,61 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η), 8,63 (s, IR (KBr, cm-1) 3423, 2994, 1744, 1517, 1341, 1254 , 1113, 1000, 811;
MS m/e 218 (MH+) .
(d, J =
H) ;
1263, • · · · · · ·
2-Oxo-imidazopyridin 41 byl připraven za použití stejného způsobu, jako je způsob popsaný u sloučeniny 36, s tou výjimkou, že cyklopropylamin byl nahrazen tbutylaminem a reakce byla prováděna v zatavené zkumavce při 80 °C. Tato sloučenina byla použita jako surový meziprodukt pro kondenzační reakci.
XH NMR (CDC13) δ 1,54 (s, 9 H) , 7,21 (d, J = 6,3 Hz, 1 H) , 8,11 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 9,08 (s, 1 H);
MS m/e 196 (MH+) .
Směs 1,1-dimethyl-ethylesteru 1,2-dihydro-2 oxo-3Himidazol[4,5-c]pyridin-3-karboxylové kyseliny (470 mg, 2,0 mmol) (připraven způsobem popsaným v N. Meanwell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1565), uhličitanu česného (978 mg, 3,0 mmol) a p-methylsulfonylbenzylchloridu (451 mg, 2,2 mmol) v acetonu (10 ml) byla míchána za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, CH2Cl2/MeOH 40 : 1 až 20 : 1), čímž byla získána sloučenina 42 (500 mg, výtěžnost 62 %) jako bílá pevná látka.
• · • · · · • · · · • · • · · · • · · XH NMR (CDC13) δ 1,71 (s, 9 Η) , 3,04 (s, 3 Η) , 5,15 (s, 2 Η) , 6,90 (m, 1 Η) , 7,54 (m, 2 Η) , 7,93 (m, 2 Η) , 8,40 (m, 1 Η) , 9,01 (m, 1 H);
MS m/e 404 (MH+) .
Směs sloučeniny 42 (260 mg, 0,64 mmol) a 1 N NaOH (3,22 ml) v THF (5 ml) a vody (1 ml) byla míchána při teplotě okolí přes noc. Směs byla zředěna nasyceným chloridem amonným a extrahována CH2C12. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a byly odpařeny. Zbytek byl triturován s EtOAc, čímž byla získána sloučenina 43 (180 mg, výtěžnost 93 %) jako bílá pevná látka.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3,34 (s, 3 Η) , 5,16 (s, 2 Η) , 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 5,2Hz, 1 Η) , 8,22 (s, 1 Η) , 11,34 (s, 1 H) ;
MS m/e 304 (MH+) .
2-Oxo-imidazopyridin 45 byl připraven za použití stejného způsobu jako sloučenina 43 s tou výjimkou, že pmethylsulfonylbenzylchlorid byl nahrazen • · · · • · · · ··· ··· ·· t · · · ···· · · ·· ··« · ··· · cyklopropylmethylbromidem. Tato sloučenina byla použita jako surový meziprodukt pro kondenzační reakcí.
1H NMR (CD3OD) δ 0, 44 - 0, 45 (m, 2 Η) , 0,56 - 0, 58 (m, 2 Η) , 1,21 - 1,25 (m, 1 Η) , 1,69 (s, 9 Η) , 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) , 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) , 8,84 (s, 1 H);
MS m/e 290 (MH+) .
XH NMR (CD3OD) δ 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1 Η) , 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 Η), 8,61 (s, 1 H);
MS m/e 137 (MH+) .
K roztoku 3-hydroxy-2-nitropyridinu (100 g, 0,71 mol) v acetonu (800 ml) byl přidán uhličitan draselný (148 g, 1,07 mol) a poté dimethylsulfat (99 g, 0,79 mol). Reakční směs byla míchána intenzivně za použití mechanického míchadla a zahřívána na 60 °C po dobu 4,5 hodin. Směs byla přefiltrována ještě za varu. Filtrát byl zbaven rozpouštědla, čímž byla získána surová hnědá pevná látka.
• · • · · · • · ·
Pevná látka byla zředěna vodou a extrahována EtOAc.
Organické extrakty byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (CH2Cl2/EtOAc, 1:1), čímž byla získána sloučenin 46 jako světle žlutá pevná látka (81 g, výtěžnost 74 %) .
XH NMR (CDC13) δ 3,98(s, 3H) , 7,51 - 7,51 (m, 2H) , 8,10 (dd, J = 1,5 7,5 Hz, 1H) ;
MS m/e 155 (MH+) .
O2N HN
Ó 47
Sloučenina 47 byla získána ze sloučeniny 46 za použití stejného způsobu jako sloučenina 35 s tou výjimkou, že reakce byla prováděna s 1,5 ekvivalenty cyklopropylaminu v zatavené zkumavce při 120 °C po dobu 2 dnů.
XH NMR (CDCI3) δ 0, 67 - 0,72 (m, 2 H) , 0,89 - 1,00 (m, 2 H), 2,58 - 2,65 (m, 1 H), 7,50 (dd, J = 4,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,82 (J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,97 (dd, J = 1,4 4,0 Hz, 1 H);
MS m/e 155 (MH+) .
O
Λ Λ HN N^
O 48
Roztok sloučeniny 47 (300 mg, 1,67 mmol) v MeOH (25 ml) byl míchán pod vodíkem (10 psi) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (60 mg) po dobu 15 minut. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celitu. K filtrátu byla • · • · · ·
- 79 přidána močovina (402 mg, 6,70 mmol) a směs byla odpařena. Pevný zbytek byl poté zahříván při 170 °C po dobu 16 hodin Výsledná černá látka byla zahřáta ve vařícím ethanolu a přefiltrována. Filtrát byl odpařen a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, čistý CH2CI2 až ΟΗ2Ο12/ΜβΟΗ, 20 : 1), čímž byla získána sloučenina 48 jako žlutá pevná látka (82 mg, výtěžnost 28 %).
NMR (CDCI3) δ 0,99 - 1,04 (m, 2 Η) , 1,12 - 1,15 (m, 2 H), 2,89 - 2,93 (m, 1 Η) , 7,05 (dd, J = 5,3, 7,8 Hz 1 Η) , 7,41 (dd, J = 1,3, 7,8 Hz, 1 Η) , 8,05 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) MS m/e 176 (MH+) .
O
X
HN NH
H 49
Sloučenina 49 byla připravena z 4,5-diaminopyrimidinu a močoviny za použití stejného způsobu, jako u sloučeniny 48 .
K suspenzi 49 (136 mg, 1,0 mmol) v THF (5 ml) byl přidán BTPP (946 mg, 3,0 mmol) a pmethylsulfonylbenzylchlorid (205 mg, 1,0 mmol) při teplotě okolí. Po míchání přes noc byl roztok zředěn EtOAc, promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, CH2Cl2/MeOH, • · • · · • · · ♦ : 1 až 20 : 1), čímž byla získána sloučenina 50 (52 mg, výtěžnost 34 %) jako bílá pevná látka.
XH NMR (CD3OD) δ 3,08 (s, 3 Η) , 5,26 (s, 2 Η) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η), 7,91 - 7,93 (m, 2 Η), 8,34 (s, 1 Η), 8,74 (s, 1 H) ;
MS m/e 305 (MH+) .
K suspenzi 4,6-dichlor-5-nitropyrimidinu (3,88 g, 20,0 mmol) a triethylaminu (4,05 g, 40,0 mmol) v THF (50 ml) byl po kapkách při 0 °C přidán cyklopropylamin (1,14 g, 20,0 mmol). Po míchání při 0 °C po dobu 2 hodin byla suspenze přefiltrována. Filtrát byl zředěn EtOAc, promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, CH2CÍ2/MeOH 100 : 1 až 40 : 1), čímž byla získána sloučenina 51 (2,15 g, výtěžnost 64 %) jako žlutá pevná látka.
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,61 0,64 (m, 2 Η) , 0,74 - 0,78 (m, 2 H), 2,92 (bs, 1 Η), 8,43 (bs, 1 Η), 8,51 (s, 1 H);
MS m/e 215 (MH+) .
H2N HN·^
W 52
VN
Pyrimidin 51 byl redukován za použití katalytické hydrogenace s 10% palladiem na uhlí v MeOH při 40 psi • · · · • · • · • 999 · · · • 999 (Parrova třepačka) po dobu 1 hodiny, čímž byla získána sloučenina 52.
XH NMR (DMSO-d6) Η) , 3,06- 3,11 Hz, 1 Η), 8,31 δ 0,74 - 0,76 (m, 2 Η) , 0,79 - 0,83 (m, 2 (m, 1 Η) , 6,17 (bs, 2 Η) , 7,47 (d, J = 1,5 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 3,8 Hz,
H) ;
MS m/e 151 (MH+) .
Sloučenina 53 byla připravena cyklizací diaminu 52 stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 36, za použití fosgenu a polyvinylpyridinu.
ΧΗ NMR (CD3OD) δ 1,14 - 1,19 (m, 2 Η) , 1,20 - 1,27 (m, 2 Η) , 3,11 - 3,18 (m, 1 Η) , 8,41 (d, J = 0,45 Hz, 1 Η) , 9,01 (s, 1 H) ;
MS m/e 177 (MH+) .
2-Oxo-imidazopyrimidin 56 byl připraven za použití stejného způsobu jako sloučenina 53 s tou výjimkou, že cyklopropylamin byl nahrazen t-butylaminem. Tato sloučenina byla použita jako surový meziprodukt pro slučovací reakci bez dalšího přečištění.
• · • · « _ ···· ·· XH NMR (CDC13) δ 1,52 (s, 9 Η) , 7,26 (bs, 1 Η) , 8,37 (s, 1
H) ;
MS m/e 231 (MH+) .
XH NMR (CD3OD) δ 1,57 (s, 9 Η) , 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1 Η) , 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1 H);
MS m/e 167 (MH+) .
O jí
HN N β
2-0xo-imidazopyrimidin 58 byl připraven stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 53, s tou výjimkou, že cyklopropylamin byl nahrazen 2,2,2trifluorethylaminem. Surový meziprodukt byl použit ve slučovací reakci bez dalšího přečištění.
H2N HN-Xcf
N
Cl ,N XH NMR (CD3OD) δ 4,30 - 4,36 (m, 2H) , 8,46 (s, 1H) ; MS m/e 226 (MH+) .
2-Oxo-imidazopyrimidin 113 byl připraven stejným způsobem, jako je způsob popsaný u sloučeniny 36, s tou výjimkou, že cyklopropylamin byl nahrazen 2 ekvivalenty 3amino-5-methylisoxazolem, a reakce byla prováděna v MeOH při 100 °C po dobu 18 hodin v zatavené tlakové zkumavce.
XH NMR (CD3OD) δ 0,88 (s, 3 Η) , 4,71 (s, 1 Η) , 6,79 (d, J =
6,2 Hz, 1 Η) , 6,95 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) 7,69 (d, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3323, 31250, 3097, 1604, 1581, 1521, 1499,
1228, 1179;
MS m/e 221 (MH+) .
Vypočtené hodnoty pro C9H8N4O3
C, 49, 09, H, 3,66, N, 25,44
Zjištěno C, 49,04, H, 3,63, N, 25,06
XH NMR (CD3OD) δ 2,50 (s, 3 Η) , 6,94 (s, 1 Η) , 7,95 (dd, J = 0,6, 6,55 Hz, 1 Η) , 8,31 (s, 1 Η) , 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3546, 3463, 2679, 1744, 1720, 1596, 1414, 1457, 1193, 1129, 809, 633;
MS m/e 217 (MH+) .
• · • · · · — · · · »
Směs sloučeniny 26 (400 mg, 2,28 mmol) a BTPP (1,57 g, 5,02 mmol) v THF (10 ml) byla míchána po dobu 20 minut, poté byl přidán ke směsi 2,2,2-trifluoroethyl-ptoluenesulfonat (605 mg, 2,40 mmol). Reakční směs byla míchána při 45 °C po dobu 18 hodin a poté při 60 °C po dobu dalších 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn vodou a extrahován EtOAc. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Přečištění rychlou kolonovou chromatografií (EtOAc/MeOH, 20 : 1) dalo 295 mg (výtěžnost 50 %) sloučeniny 114 jako bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 2,24 (s, 3 Η) , 4,51 (q, J = 8,6 Hz, 2 Η) , 5,24 (s, 1 Η), 5,43 (d, J = 1,1 Hz, 1 Η), 7,10 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η), 8,39 (s, 1 Η), 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3026, 1727, 1605, 1503, 1169, 1156, 11260,
827;
MS m/e 258 (MH+) .
Sloučenina 114 (212 mg, 1,06 mmol) a koncentrovaná HC1 (12 ml) v MeOH (20 ml) byly vařeny pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vysušen za vakua, čímž bylo získáno 263 mg (výtěžnost 99 %) sloučeniny 115 jako HC1 soli.
• · · · · · 4H NMR (DMSO-d6) δ 4,93 (q, J = 9,2 Hz, 2 Η) , 7,61 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η) , 8,89 (s, 1 H) ;
MS m/e 218 (MH+) .
O
A F ην\Λγ •h
116
Sloučenina 28B (1,2 g, 6,86 mmol) a BTPP (3,21 g,
10,28 mmol) v CH2C12 byly smíchány dohromady v zatavené baňce a ochlazeny na -78 °C. Roztokem v uzavřené baňce byl probubláván chlorodifluoromethanera (plyn, asi 2 g, 23,26 mmol). Baňka byla zatavena a teplota byla zvýšena na 0 °C na 10 minut a poté na pokojovou teplotu na 3 minuty.
Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována CH2C12.
Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a byly odpařeny. Ke zbytku byla přidána 6 N HC1 v MeOH (směs 1 : 1, 10 ml). Směs byla míchána při varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zneutralizována uhličitanem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbývající vodný roztok byl extrahován CH2C12. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a byly odpařeny. Přečištění rychlou kolonovou chromatografii (gradient, neředěný EtOAc až EtOAc/MeOH, 5 : 1) dalo 398 mg (výtěžnost 31 %) sloučeniny 116.
XH NMR (CDC13) δ 7,14 (dd, J = 5,7, 7,4 Hz, 1 Η) , 7,36 (t,
J = 58,7 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 9, 40 (bs, 1 H) ;
MS m/e 186 (MH+) .
• · · · · · • · « • · · »· ·* ·* ·*« « • · · · « » • «« · ····
- 86 -·*
Sloučenina 119 byla připravena za použití stejného způsobu, jako je popsán u přípravy sloučeniny 36 s tou výjimkou, že cyklopropylamin byl nahrazen 2 ekvivalenty cyklopentylaminu a reakce byla provedena v zatavené tlakové zkumavce při 120 °C po dobu 2 hodin.
117 ΤΗ NMR (CDC13) δ 1,62 - 1,69 (m, 2 Η) , 1,70 - 1,76 (m, 2 Η) , 1,79 - 1, 85 (m, 2 Η) , 2,10 - 2,16 (m, 2 Η) , 3,96 - 4,01 (m, 1 Η) , 6,76 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) , 8,23 (bs, 1 Η) , 8,27 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η), 9,21 (s, 1 H);
MS m/e 208 (MH+) .
118
NMR (CDCI3) δ 1,48 - 1,53 (m, 2 H), 1, 61 - 1, 64 (m, 2
1, 69 - 1,74 (m, 2 H), 2, 00 - 2,06 (m, 2 H), 3, . 12 (bs, 2
3, 77 - 3,83 (m, 1 H), 4, 22 (bd, J = 4, 5 Hz, 1 Η) , 6, 47
J = 5,4 Hz, 1 Η) , 7,85 ( s, 1 H), 7 ,92 (d, J = 5,4 Hz, 1
MS m/e 178 (MH+) .
HN \\
N
119 ··
A A A
A · A XH NMR (DMSO-d6) δ 1,61 - 1,68 (m, 2 Η) , 1,85 - 1,95 (m, 4 Η) , 1, 97 - 2, 02 (m, 2 Η), 4,11 (bs, 1 Η), 4,67 - 4,74 (m, 1 Η), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 8,16 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η), 8,19 (s, 1 H);
MS m/e 204 (MH+) .
Sloučenina 122 byla připravena za použití stejného způsobu, jako je popsán u přípravy sloučeniny 36 s tou výjimkou, že cyklopropylamin byl nahrazen 2 ekvivalenty cyklobutylaminu a reakce byla prováděna v zatavené tlakové zkumavce při 100 °C.
HN
120 XH NMR (CDC13) δ 1, 89 - 1, 97 (m, 2 Η) ,
Η), 2,50 - 2,56 (m, 2 Η), 4,06 - 4,13 (m, 1 Η), 8,23 (s, 1 Η) , 8,27 (d, J (s, 1 H) ;
MS m/e 194 (MH+) .
2,05 - 2,09 (m, 2 (m, 1 H), 6,56 - 6,62 5,6 Hz, 1 Η), 9,21
121 XH NMR (DMSO-dg) δ 1,70 Η), 2,32-2,50 (m, 2 Η), Η), 5,49 (d, J = 6,2 Hz, 7,55 (d, J = 5,2 Hz, 1 H)
1,79 (m, 2 Η), 1,83- 1,91 (m, 2 3,85 - 3,91 (m, 1 Η), 4,59 (s, 2
Η) , 6,22 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), , 7,63 (s, 1 H) ;
• « ·* « · · · ·«· · · · » ·· · · · * · « « · ····«* · ♦ · » · • · · ·· · ···· _ po _»·.· ·· ·· ·»· ·· ··
MS m/e 164 (MH+) .
XH NMR (CD3OD) δ 1, 92 - 2,04 (m, 2 Η) , 2,43 - 2,49 (m, 2 H), 2,88 - 2,97 (m, 2 Η) , 4, 93 - 4,98 (m, 1 Η) , 7,83 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,41 - 8,43 (m, 2 H);
MS m/e 190 (MH+) .
K roztoku 4-chlor-3-nitropyridinu (4,9 g, 30,80 mmol) a 1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonu (4,4 g, 30,80 mmol) v CH3CN (50 ml) byl přidán K2CO3 (4,25 g, 30,8 mmol) a směs byla míchána po dobu 8 hodin. Byl přidán další l—(3— aminopropyl)-2-pyrrolidinon (0,2 g, 1,41 mmol) a směs byla míchána 24 hodin při pokojové teplotě. Směs byla přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 8,0 g (výtěžnost 98 %) sloučeniny 123 jako oranžového oleje.
XH NMR (CDCI3) δ 1, 89 - 1, 99 (m, 2 Η) , 2,02-2,15 (m, 2 Η) , 2,35 (t, J = 8,05 Hz, 2 Η) , 3,36 - 3,47 (m, 6 Η) , 6,70 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) , 8,28 (d, J = 6,27 Hz, 1 Η) , 8,37 - 8,40 (s, 1 Η), 9,20 (s, 1 H);
MS m/e 264 (MH+) .
♦ * ·· · » * 9 · · « *
- 89 -····
Směs sloučeniny 123 (2,0 g, 7,6 mmol) a 10% palladia na uhlí (200 mg) v EtOH (50 ml) byla hydrogenována při 50 psi po dobu 18 hodin, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 1,6 g (výtěžnost 90 %) diaminu jako černého olej. Tento olej byl rozpuštěn v CH2C12 (40 ml), podroben reakci s karbonyldiimidazolem (1,22 mg, 7,5 mmol) a míchán 12 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl podroben rychlé kolonové chromatografií (gradient, 3 % MeOH/CH2Cl2 až 10 % MeOH/ CH2C12), čímž bylo získáno 1,09 g (výtěžnost 62 %) sloučeniny 124 jako oranžové gumovité látky.
ΤΗ NMR (CDC13) δ 2,01 - 2,05 (m, 4 H) , 2,39 (t, J = 7,9 Hz, 2 H) 3,37 - 3,43 (m, 4 H), 3,90 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 8,37 (s, IH) ;
MS m/e 260 (MH+) .
Směs sloučeniny 28A (1,00 g, 5,71 mmol), ofluornitrobenzenu (0,88 g, 6,28 mmol) a uhličitanu česného (5,58 g, 17,1 mmol) v DMF byla míchána při pokojové teplotě « 9 * • · » « • 9 99 «« « « · 9 r * * ·· · « G 4 9 · · « · · · · ««· · 9 9 · 9 4 9 «499 ·» 99 *·* 9· 9· po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zředěna EtOAc a promyta vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Přečištění rychlou chromatografií (gradient, CH2Cl2/hexan, : 1 až 20 : 1) dalo 1,10 g (výtěžnost 65 %) sloučeniny 125 jako žluté pěny.
TH NMR (CDC13) δ 2,28 - 2,32 (m, 3 Η) , 5,45 - 5,49 (m, 2 H), 7,01 - 7,05 (m, 1 Η), 7,11 - 7,15 (m, 1 Η), 7,62 - 7,68 (m, 2 H), 7,80 - 7,84 (m, 1 Η), 8,14 - 8,22 (m, 2 H);
MS m/e 297 (MH+) .
Sloučenina 126 byla připravena ze sloučeniny 125 stejným způsobem, jako je popsán u sloučeniny 115.
NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 7,09 (m, 1 Η) , 7,33 - 7,34 (m, 1 Η), 7,75 - 7,79 (m, 1 Η), 7,85 - 7,87 (m, 1 Η), 7,94 - 7,98 (m, 1 Η), 8,04 - 8,05 (m, 1 Η), 8,21 - 8,23 (m, 1 H);
MS m/e 257 (MH+) .
III. Příprava Ri-LG:
HO.
Br
127
Sloučenina 127 byla připravena způsobem popsaným v A. Yebga et al., Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 769 - 777.
»* ··««
9· 99» ·
9· • 9 9 9 · · · · * » • ·9 9 9999 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9 * · 9 _ g 2_ — 9999 H *9 ··· 9* 49
Χθ
X /V“ 128
Sloučenina 128 byla připravena způsobem popsaným v J. C. Heslin a C. J. Moody, J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1, 1988, 6, 1417 - 1423.
XH NMR (CDC13) o 1,22 (s, 6 H) , -1,98 (m, 3 H), 3,42 (t, J =
Sloučenina 129 byla připravena za použití stejného způsobu, jako je popsán u přípravy sloučeniny 129.
1,57 - 1,60 (m, 2 H), 1,92 6,7 Hz, 2 H).
Si-O.
Br
K neředěnému 2,6-lutidinu
130 (11,42 g, 106,60 mmol) ochlazenému v ledové lázni na 0 °C byl přidán t-butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonat (16,91 g, 63,96 mmol) Po 30 minutách byl přidán roztok sloučeniny 129 (7,72 g, 42,64 mmol) v CH2C12 (15 ml). Výsledná hnědá reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla nalita do ledu (50 ml) a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a byla extrahována CH2C12. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Surový hnědý olej byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (pentan : Et2O, 15 : 1), čímž byla získána sloučenina 130 jako bezbarvý olej.
XH NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 6 Η) , 0,85 (s, 9 Η) , 1,21 (s, 6
Η) , 1,52 - 1,55 (m, 2 Η), 1,93 - 1,99 (m, 2 Η), 3,42 (t, J = 6,7 Hz, 2 H).
Sloučenina 131 byla připravena způsobem popsaným v O. Kulinkovich et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 1095 1096. K roztoku ethyl-4-brombutyratu (16,36 g, 83,85 mmol) v Et2O (200 ml) byl přidán isopropoxid titaničitý (2,38 g, 8,39 mmol). Ke směsi byl pomalu pomocí injekční stříkačky během 30 minut přidán ethylmagnesiumbromid (3,0 M v Et2O,
58,7 ml, 176,09 mmol) při udržování teploty reakční směsi mezi 10 až 20 °C. Reakční směs byla míchána 6 hodin při pokojové teplotě a poté byla pomalu nalita do chlazeného 10% vodného roztoku kyseliny sírové (300 ml) a byla míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována Et2O. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Surový olej byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (gradient, hexany/Et2O 3 : 1 až 1 : 1), čímž bylo získáno 10,3 g (výtěžnost 67 %) sloučeniny 131 jako žlutého oleje.
XH NMR (CDCI3) δ 0,42 - 0,48 (m, 2 Η) , 0,69 - 0,76 (m, 2 Η) , 1,63 - 1,70 (m, 2 Η) , 2,05 - 2,14 (m, 2 Η), 3,45 - 3,50 (m, 2 H) .
Sloučenina 132 byla připravena ze sloučeniny 131 stejným způsobem, jako byl popsán u sloučeniny 130, a byla použita ihned po izolaci pro další reakci.
133 • · · a
, • · ·
Sloučenina 133 byla připravena za použiti stejného způsobu, jako je popsán u přípravy sloučeniny 131, za použití 3-brompropionatu.
XH NMR (CDC13) δ 0,51 (t, J = 6,1 Hz, 2 Η) , 0,76 (t, J = 6,2 Hz, 2 Η), 2,07 (t, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3,57 (t, J = 7,3 Hz, 2 H).
Br ‘0
Si134
Sloučenina 134 byla připravena ze sloučeniny 133 stejným způsobem, jako je popsán u sloučeniny 130.
XH NMR (CDCI3) δ 0,10 (s, 6 Η) , 0,50 (t, J = 6,3 Hz, 2 Η) , 0,74 (t, J = 6,3 Hz, 2 Η), 0,85 (s, 9 Η), 2,03 (t, J = 8,0 Hz, 2 Η), 3,56 (t, J = 8,0 Hz, 2 H).
Roztok kyseliny 4-(trifluormethylthio)benzoové (5,00 g, 22,50 mmol) a triethylaminu (2,36 g, 23,40 mmol) v THF (50 ml) byl ochlazen na 0 °C a k tomuto roztoku byl přidán ethylchloroformat (2,53 g, 23,40 mmol). Směs byla přefiltrována a přidána po kapkách k chlazenému roztoku tetrahydridoboritanu sodného (3,54 g, 93,38 mmol) ve směsi • ·
- 94* vody a THF (poměr 1 : 1, 50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za udržování teploty pod 15 °C a poté 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla zředěna 1 N HC1 a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována Et2O a všechny organické vrstvy byly slity, vysušeny síranem sodným a odpařeny. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v EtOAc a byla promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 3,53 g (výtěžnost 75 %) sloučeniny 135 jako bílé pevné látky.
2H NMR (DMSO-d6) δ 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2 Η) , 5,38 (t, J =
5,7 Hz, 1 Η), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) .
Směs sloučeniny 135 (3,50 g, 16,81 mmol), peroxidu vodíku (30%, 19,05 g, 168,10 mmol) a ledové kyseliny octové (40 ml) byla míchána při 80 °C po dobu několika minut a poté při 50 °C po dobu 48 hodin. Roztok byl nalit do vody a extrahován Et2O. Spojené organické extrakty byly promyty vodným 10% NaHCO3, vysušeny Na2SO2 a odpařeny, čímž bylo získáno 3,6 g (výtěžnost 89 %) sloučeniny 136 jako bílé pevné látky.
2H NMR (DMSO-d6) δ 4,70 (d, J = 7,1 Hz, 2 Η) , 5,61 (bs, 1 H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 2 Η), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 2 H).
• · · ·
Roztok alkoholu 136 (2,0 g, 8,32 mmol) νΈί2Ο·'(50 ml) byl ochlazen na -5 °C v lázni led/sůl. K tomuto roztoku byl přidán bromid fosforitý a výsledná směs byla míchána při -5 °C po dobu 5 hodin a poté při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody a vodná vrstva byly extrahována Et2O. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným NaCl, vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 1,45 g (výtěžnost 56 %) sloučeniny 137 jako čirého oleje.
XH NMR (DMSO-d6) δ 4,87 (s, 2 Η) , 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2
Η), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Příprava příkladů sloučenin vzorce I:
Pokud není uveden specifický způsob, sloučeniny z příkladů 1 až 166 byly připraveny obecnými způsoby popsanými dále.
Obecné způsoby výroby 2-chlormethyl-benzimidazoleů (II) a 2-oxo-imidazopyridineů nebo 2-oxo-imidazopyrimidinů ve schématu I-A
Sloučeniny z příkladů 1-3, 8 - 12, 14 - 16, 23 - 46, 65, 69 - 70, 72, 90, 94, 102, 104, 111 - 113, 120, 122,
126, 128 - 131, 135 - 136, 140 - 151, 156 - 157, 154 155
- 96··-* ·*
157 a 160 - 163 a 166 byly připraveny následujícím způsobem:
K roztoku sloučeniny II a 2-oxo-imidazopyridinu nebo 2-oxo-imidazopyrimidinu (1 ekvivalent) v THF nebo CH2C12 nebo DMF byly přidány 3-4 ekvivalenty BTPP nebo Cs2CO3. Směs byla míchána při 0 °C při pokojové teplotě po dobu 1 až 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn vodou a extrahován EtOAc. Surový produkt byl poté přečištěn chromatografií na silikagelu nebo preparativní HPLC na reverzní fázi.
Obecný způsob reakce sloučeniny V s Ri~LG ve schématu
I-C.
Sloučeniny z příkladů 5-7, 18, 100 a 138 byly připraveny následujícím způsobem:
K roztoku sloučeniny V a 1,5 až 3 ekvivalentů BTPP, Cs2CO3 nebo BEMP na polystyrénové pryskyřici v THF nebo DMF byl pomalu přidán při pokojové teplotě Ri-LG. Reakční směs byla míchána při teplotách v rozmezí od 0 °C do 80 °C po dobu 30 minut až 18 hodin. V příkladech, kde bylo použito BEMP na polystyrénové pryskyřici, byla pryskyřice odfiltrována. Filtrát byl odpařen a zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu nebo preparativní HPLC na reverzní fázi. V příkladech, kde byl jako báze použit hydroxid sodný, byla reakční směs zředěna vodou, extrahována EtOAc nebo přečištěna rychlou promývací kolonovou chromatografií na silikagelu nebo preparativní HPLC na reverzní fázi.
• ·
97·-
• · ·
Příklad 1
XH NMR (CDC13) δ 2,05 - 2,11 (m, 2 H) , 2,29 (s, 3 H) , 2,50 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,58 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) , 5,36 (s, 1 H), 5,48 (s, 3 H), 7,06 (dd, J = 5,2, 7,8 Hz, 1 H), 7,35 7,45 (m, 3 H) , 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,94 (bd, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3423, 2952, 2243, 1698, 1656, 1618, 1452, 1403, 1336, 1247, 1152, 790, 766, 743;
MS m/e 373 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C21H20N6O:
C, 67,73; H, 5,41; N, 22,57
Zjištěno: C, 67,35; H, 5,35; N, 22,41.
Příklad 2
XH NMR (CDCI3) δ 1,13 - 1,21 (m, 4 H) , 2,06 - 2,12 (m, 2 H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 4,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,42 (d, 2 H), 7,01 - 7,05 (m, 1 H), 7,34 - 7,47 (m, 3 H), 7,81 - 7,86 (m, 2 H) , 8,10 (d, J =
4,8 Hz, 1 H);
• ·
IR (KBr, cm’1) 3424, 2244, 1702, 1333, 1474, 1461, 1280,
1164, 78 9;
MS m/e 373 (MH+) .
Příklad 3
ΤΗ NMR (CD3OD) δ 1,68 (s, 9 Η) , 2,18 - 2,21 (m, 2 H) r 2, 60
(t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4, 50 (t, J = 7, 6 Hz, 2 H) r 5, 48 (s, 2
Η) , 7, 23 - 7,25 (m, 1 H) , 7 , 30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) r 7,35
(d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7, 54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) r 7, 56 (d, J
= 8,0 Hz, 1 Η), 8,31 (d, J = 5, ,4 Hz, 1 Η) , 8,88 (s, 1 H) ;
MS m/e 433 (MH+) .
Příklad 4
t-Butoxykarbonylová skupina sloučeniny z příkladu 4 byla odstraněna reakcí s 1 N roztokem NaOH za použití způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny meziproduktu 43.
ΤΗ NMR (CD3OD) δ 2,05 - 2,11 (m, 2 Η) , 2,63 (t, J = 7,4 Hz,
Η) , 4,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 5,39 (s, 2 Η) , 7,16 - 7,19 (m, 1 Η), 7,24 - 7,27 (m, 2 Η), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η),
7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 8,25 (s, 1 Η), 11,34 (s, 1 H);
MS m/e 333 (MH+) .
Příklad 5
NMR (DMSO-d6) 8 2,14-2,17 (m, 2 Η) , 2, 65 (t, J = 7,4
Hz, 2 H), 4,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 5, 52 (s, 2 Η), 7 ,18
(t, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,28 (t, J= 8,0 Hz, 1 Η), 7,51 (d, J
= 5,3 Hz, 1 Η), 7,55 (d, J= 8,0 Hz, 1 Η), 7,64 (d, J = 8,2
Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 8,65 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3436, 2987, 2263, 1760, 1608, 1384, 1125,
748;
MS m/e 358 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C19H15N · 0,6 EtOAc: C, 62,65; H, 4,87; N, 23,90
Zjištěno: C, 62,33; H, 4,76; N, 24,14.
Příklad 6
• · · · ·· ·· ··. : . · • : .··· · i · ΧΗ NMR (CD3OD) δ 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 2,27 - 2,32 (m,
H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,08 - 4,12 (m, 1 Η), 4,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,68 (s, 2 Η) , 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1 Η), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1 Η), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η) , 7,88 (d, J = 6,3 Hz, 2 Η) , 8,61 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η) , 8,94 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm’1) 3420, 2314, 2251, 2075, 2008, 1752, 1623, 1509, 1369, 1180, 738;
HRMS m/e 439,1552 (MH+) .
Příklad 7
XH NMR (DMSO -ds) δ 2,11 - 2, ,12 (m, , 2 Η) , 2, 63 (t, J = 7,4
Hz, 2 Η) , 4, 42 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η) , 5,28 (s, 2 Η) , 5,50
(S, 2 Η) , 7, 18 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1
Η) , 7, 35 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7, 55 - 7,57 (m, 3 H), 7,62
(d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,86 (d, J = 8 , 2 Hz) , 8,24 (d, J =
5,2 Hz , IH), 8, 40 (s, 1 H);
IR (KBr, cm'1) 3424, 2953, 2250, 2229, 1716, 1609, 1503, 825, 744;
MS m/e 448 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C26H21N7O· 0,25H2O:
C, 69, 09; H, 4,79; N, 21,69
Zjištěno: C, 69,00; H, 4,81; N, 21,77.
• ·
Příklad 8
XH NMR (DMSO-dg) δ 2,10 - 2,13 (m, 2 Η) , 2,64 (t, J = 7,4
Hz, 2 Η) , 3,20 (s, 3 H), 4,43 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η), 5,30
(s, 2 Η) , 5,51 (s, 2 H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,27
(t, J = 7, 2 Hz, 1 Η) , 7,35 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 7,55 (d, J
= 8 , 0 Hz, 1 H) , 7,62 - 7, 65 (m, 3 Η) , 7,93 (d, J = 8,3 Hz,
2 Η), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 8,43 (s, 1 H);
IR (KBr, cm’1) 3424, 2246, 1707, 1614, 1501, 1407, 1306,
1148;
MS m/e 501 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C26H24N6O3S:
C, 62,38; H, 4,83; N, 16,78
Zjištěno: C, 62,31; H, 4,73; N, 16,75
Příklad 9
XH NMR (DMSO-d6) δ 2,11 - 2,14 (m, 2 Η) , 2,65 (t, J = 7,4
Hz, 2 Η) , 3,21 (s, 3 H), 4,44 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) , 5,30
(s, 2 Η) , 5,51 (s, 2 Η), 7,16 (m, 1 Η) , 7,36 (d, J = 5,2
Hz, 1 Η), 7,40 (q, J = 2,4, 9, 7 Hz , 1 Η) , 7,63- 7, 68 (m,
• · · ·
Η), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 8,4 4 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm’1) 3423, 2926, 2248, 1707, 1613, 1602, 1148; MS m/e 519 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C26H23FN6C>3S:
C, 60,22; H, 4,47, N, 16,20
Zjištěno: C, 60,06; H, 4,69, N, 16,21.
Příklad 10
ΤΗ NMR (DMSO -d6) δ 2, 09 -2,13 (m, 2 H) , 2, '64 (t, J = 7,4
Hz, 2 Η) , 3, 84 (s, 3 H) , 4,43 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η) , 5 ,26
(s, 2 Η) , 5, 50 (s, 2 H) , 7,13 - 7 ,17 (m, 1 Η) , 7,34 - 7,40
(m, 2 Η) , 7, 51 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7 , 64 -7,67 (m, 1 H),
7,96- • 7, 97 (m, 2 H) , 8 ,23 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 8,39 (s,
1H) ;
IR (KBr, cm’1) 3432, 2954, 2245, 1719, 1698, 1499, 1284, 1139;
MS m/e 499 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C2iH23FN6C>3:
C, 65,05; H, 4,65; N, 16,85
Zjištěno: C, 65,25; H, 4,65; N, 16,87.
• ·
- íoT-
Příklad 11
XH NMR (DMSO-de) δ 2,17 - 2,23 (m, 2 H) , 3,02 (s, 3 H) ,
3,20 (s, 3H) , 3,26 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,51 (t, J = 7,7
Hz, 2 H), 5,29 (s, 2 H) , 5,50 (s, 2 H) , 7,16 (dt, J = 2,4,
9,2 Hz, 1 H) , 7,36 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 2,4,
9,5 Hz, 1 H) , 7, 63 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,68 (dd, J = 4,9,
8,9 Hz, 1 H) , 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 8,25 (d, J = 5,2
Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H) r
IR (KBr, cm'1) 3442 , 2925, 2360, 1712 , 1614, 1500, 1490,
1296, 1147, 761, 530;
MS m/e 572 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C26H26RN5O5S2:
C, 54,62; H, 4,58; N, 12,25
Zjištěno: C, 54,48; H, 4,69; N, 12,14.
Příklad 12
\\
N // ío-r-
XH 1 NMR (CD Cl3) δ 0, 98 ( s, 3 Η) , 0,95 (s, 3 H) , 1, 44 - 1, 52
(m, 2 Η) , 1,60 - - 1 ,73 (m, 1 Η) , , 2,25 (s, 3 H ), 4 ,28 - - 4,33
(m, 2 Η) , 5,20 i (s, 1 H ), 5,41 (8,3 Η), 7,02 (d, J = 5, 1
Hz, 1 Η) , 7,27 - - 7 ,31 (m, 3 Η), , 7,77 - 7,80 (m, 1 Η) , , 8,31
(d, J = 5, 1 Hz, 1 Η) , 8,73 (s, 1 H) ;
MS m/e 376 (MH+) ;
IR (KBr, cm'1) 2957, 1712, 1603, 1494, 1398, 1330, 1167, 1138, 816, 740;
Vypočtené hodnoty pro C22H25N5O:
C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65
Zjištěno: C, 70,24; H, 6,67; N, 18,71.
Příklad 13
K roztoku 4-chlor-l-methyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5c]pyridin-2-onu (Salor, Aldrich Chemical, 100 mg, 0,55 mmol) v DMF (10 ml) byl při pokojové teplotě přidán hydrid sodný (26 mg, 60% disperze v minerálním oleji). Po míchání po dobu 30 minut byla přidána neutrální forma sloučeniny 4 (155 mg, 0,654 mmol). Výsledná směs byla míchána přes noc a odpařena. Zbytek byl zředěn vodou a extrahován Et2O.
Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (gradient, EtOAc, poté EtOAc/MeOH, 20 : 1 až 10 : 1), čímž byla získána sloučenina z příkladu 13 (78 mg, výtěžnost 38 %) · • · · · ·· ·« ι · · · • ··
- 105”- ” 1H NMR (CDC13) δ 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6 Η) , 1,72 - 1,86 (m,
H), 3,52 (s, 3 Η) , 4,27 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η) , 5,64 (s, 2 Η), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 7,18 - 7,30 (m, 2 Η), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η) , 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm-1) 3449, 2954, 1735, 1613, 1586, 1503, 1441, 1133, 775;
MS m/e 384 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C20H22CIN5O· 1,10 H2O:
C, 59,50; H, 6,04; N, 17,35
Zjištěno: C, 59,46, H, 5,47, N, 16,68.
Příklad 14
XH NMR (CDCI3) δ 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6 Η) , 1,78 -1,84 (m,
3 Η) , 4,42 (bt, J = 8 , 0 Hz, 2 Η), 5,21 (s, 2 Η) , 5,77 (s, 2
H) , 7, 14 (d, J = = 6,2 Hz, 1 Η) , 7,33 - 7 ,49 (m, 8 Η) , 7 ,94
(d , J = 8,0 Hz, 1 Η) , 8,34 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 9,00 (s, 1
H) ;
MS m/e 376 (MH+) .
Příklad 15
• · ·· * · • · · ·
- 100··ςΗ NMR (CD3OD) δ 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 6 Η) , 1, 44 - 1,49 (m,
2 Η) , 1,62 - 1 ,73 (m , 1 H) , 2,25 (s, 3 H) , 4,27 - 4,33 (m,
2 Η) , 5,21 (s, 1 Η) , 5,38 (s, 2 Η), 5,42 (s, 1 Η), 7,02-
7,08 (m, 2 Η) , 7,23 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1 Η), 7,45 (dd,
= 2,4, 9,3 Hz, 1 Η) , 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η), 8,17 (s, 1
H) ;
IR (KBr, cm 1) 2960, 1713, 1605, 1495, 1455, 1399, 1333,
1163, 1140, 848, 813;
MS m/e 394 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C22H24FN5O:
C, 67,16; H, 6,15; N, 17,80
Zjištěno: C, 67,25; H, 5,96; N, 17,88,
Příklad 16
ΧΗ NMR (CDC 13) δ 0, 97 (d, J = 6, 9 Hz, 6 Η), 1 ,43 - 1,50 (m,
2 Η), 1 , 55 (d, J = 7, 2 Hz, 6 Η) , 1,55 - 1,75 (m, 1 Η) , 4,26
- 4,31 (m, 2 H), 4, 70 - 4, 80 (m, 1 Η), 5,37 (s, 2 Η) , 7,01
- 7,08 (m, 2 H), 7,22 (dd, J = 4, 8, 8,9 Hz, 1 H) , 7,44 (dd,
J = 2,7 9 r J t 3 Hz, 1H) , 8,29 (d , J = 5,4 Hz, 1 Η) , 8,68 (s, 1
H) ;
IR (KBr, cm-1) 2956, 1706, 1493, 1456, 1389, 1332, 1133, 1113, 847;
MS m/e 396 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C22H26FN5O· 0,33H2O:
C, 65,82; H, 6,69; N, 17,44 • · ·· ♦«
I · « « • ♦·
ΙΟΥ·, * · « ·« ··
Zjištěno: C, 65,83; Η, 6,30; Ν, 17,43.
Příklad 17
Roztok sloučeniny z příkladu 15 (4,0 g, 10,17 mmol) ve směsi MeOH (10 ml) a 6 N HC1 (20 ml) byl míchán přes noc při varu pod zpětným chladičem. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a neutralizován koncentrovaným roztokem NaOH a odpařen. Zbytek byl převeden do CH2C12, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl triturován horkým EtOAc a přefiltrován, čímž byla získána sloučenina z příkladu 17 (3,22 g, výtěžnost 90 %) jako bílá pevná látka.
XH NMR (CDC13) δ 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6 Η) , 1,50-1,55 (m,
2 H), 1,71 - 1 ,77 (m, 1 H ) , 4,25 - 4,31 (m, 2 Η) , 5,36 (s,
2 H), 6,97 (d, J = 5,1 Hz , 1H), 7,06 (dt, J=2,4, 9,3 Hz,
1 H), 7,23 (dd , J = 4,5, 8,7 Hz, 1 Η), 7,43 (dd, J = 2 ,4,
9, 3 Hz, 1 Η), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η), 8,62 (s, 1 Η) ,
9, 89 (bs, 1 H) r
IR . (KBr, cm“1) 2958, 1720, 1622, 1491, 1455, 1139, 1014,
958, 894, 813;
MS m/e 375 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro Ci9H20FN5O:
C, 64,58; H, 5,70; N, 19,82
Zjištěno: C, 64,26; H, 5,58; N, 19,85.
, t · · · » 11 k 9 I • a» *e ··* ·
108·1
Příklad 18
NO, XH NMR (CDC13) δ 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6 Η) , 1,54 - 1, 59 (m, 2 H), 1,69 - 1,73 (m, 1 Η) , 4,29 (t, J = 9,2 H, 2 Η) , 5,20 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 Η) , 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) , 7,05 (dt, J = 2,4, 9,1 Hz, 1 Η), 7,24 (dd, J = 4,5, 8,9 Hz, 1 Η) , 7,41 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1 Η), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, i H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 8,76 (s, 1 H);
IR (KBr, cm’1) 3424, 2959, 1716, 1611, 1524, 1492, 1346, 1176, 1137, 800;
MS m/e 489 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C26H25FN3O3:
C, 63,92; H, 5,16; N, 17,20 Zjištěno: C, 63,95; H, 5,13; N, 17,22.
Příklad 19
Směs sloučeniny z příkladu 18 (1,52 g, 3,11 mmol) a 10% palladia na uhlí (150 mg) v MeOH (50 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) byla míchána
0* *··»
0« ·· « · » · • * · ··* •0·* ·»
- 109 •0 00»« * <
• 0 00*
0 ·
0« ··· pod vodíkem při 55 psi po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována přes lože Celitu za důkladného oplachování MeOH. Filtrát byl odpařen a vysušen za vakua, čímž byla získána sloučenina z příkladu 19 jako HCI sůl (1,82 g, kvantitativní výtěžek).
ΤΗ NMR (CD3OD) δ 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 6 Η) , 1, 84 - 1, 90 (m,
H), 4,64 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,40 (s, 2 Η) , 5,94 (s, 2 Η), 7,43 - 7,47 (m, 3 Η), 7,52 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1 Η) , 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 7,87 (d, J = 6,5 Hz, 1 Η), 7,93 (dd, J = 4,2, 9,1 Hz, 1 Η) , 8,59 (d, J = 6,4 Hz, 1 Η) , 9,01 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm’1) 3411, 2869, 1748, 1655, 1621, 1517, 1496, 1130, 810;
MS m/e 459 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C26H27FN6O3 · 3HC1 · H2O :
C, 50,95; H, 5,76; N, 13,71
Zjištěno: C, 50,72; H, 5,47; N, 13,66.
Příklad 20
Ke směsi sloučeniny z příkladu 19 (350 mg, 0,66 mmol) a triethylaminu (200 mg, 1,98 mmol) v CH2C12 ochlazené na 0 °C byl přidán methansulfonylchlorid (75 mg, 0,66 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a poté byla míchána po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zředěna CH2C12 (100 ml) a promyta nasyceným roztokem • · • ·
- 1·1·β hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a roztokem soli. Vodná vrstva byla zpětně extrahována CH2CI2. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Triturace výsledné bledě žluté pevné látky s Et2O dala titulní sloučeninu (kvantitativní výtěžek).
XH NMR (CD3OD) δ 1,06 (d, J = 6, 3 Hz, 6 H) , 1 ,75 - 1,81 (m,
3 Η) , 2, 93 (s, 3 Η) , 4,46 (t, J = 8,2 Hz, 2 Η) , 5,28 (s, 2
H) , 5,64 (s, 2 Η) , 7, 18 (t, J : = 2,5, 9,2 Hz , 1 Η), 7,23 -
7, 2 9 (m, 3 Η) , 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 7, 60 ( dd, J =
4, 4, 8,9 Hz, 1 Η) , 7,77 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) , 8, 48 (d, J =
6, 7 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H);
IR . (KBr, cm'1) 3441, 2959, 1736, 1617, 151 5, 1332, 1150,
1040, 821;
MS m/e 537 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro
C27H29FNsO3S’4,5H2O:
C, 52,50; H, Zjištěno: C, 52,20; H,
6,20; N, 13,61 5,79; N, 12,79.
Příklad 21
Ke směsi sloučeniny z příkladu 19 (400 mg, 0,75 mmol) a triethylaminu (229 mg, 2,26 mmol) v CH2C12 ochlazené na 0 °C byl přidán acetylchlorid (74 mg, 0,94 mmol) a poté katalytické množství dimethylaminopyridinu (10 mg). Reakčn směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a z roztoku • · • · ·
1·Μ se vysrážela bledě žlutá sraženina. Po 1 hodině byla reakční směs zředěna CH2CI2 a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodná vrstva byla opětně extrahována CH2C12. Spojené organické extrakty byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny. Triturace výsledné bílé pevné látky Et2O dala sloučeninu z příkladu 21 (321 mg, výtěžnost 85 %).
NMR (CD3OD) δ 0,96 (d, J = 0,96 Hz, 6 H) f 1,54 - 1,59
(m u 2 H), 1,67 - 1,70 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 4,36 (t,
8, 2 Hz, 2 Η), 5,13 (s, 2 H) , 5,51 (s, 2 H) r 7,11 ( dt, J :
2, 5, 9,2 Hz, 1 H), 7,21 ( (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 7,30 (dd,
2, 4, 9,3 Hz, 1 H), 7,37 ( (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,49 (dd,
4, 5, 9,0 Hz, 1 Η) , 7,54 ( (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 8,19 (d, J
5, 4 Hz, 1 Η), 8,35 (s, 1 H) r
IR (KBr, cm’1) 3424, 2960 , 1724, 1691, 1610, 1517, 1507,
1455, 1402, 1319, 1136, 810;
MS m/e 501 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C28H29FN6O2 · 0,5 H2O: C, 66,00; H, 5,93; N, 16,49
Zjištěno: C, 65,79; H, 6,12; N, 16,29.
Příklad 22
NH—
O
K roztoku sloučeniny z příkladu 20 (50 mg, 0,10 mmol) v DMF (5 ml) byla přidána kyselina m-chlorperbenzoová(34 mg, 0,20 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 16 • ·
- 1·1·2 « hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl triturován s vodou a přefiltrován. Vodný filtrát byl extrahován EtOAc a spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek přidaný k pevné látce získané triturací byly podrobeny rychlé chromatografií (gradient, CH2Cl2/5% hydroxid amonný v MeOH, 40 : 1 až 20 : 1), čímž byla získána bílá pevná látka (21 mg, výtěžnost 41 %).
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η) , 1,57 - 1,60 (m, 2 Η), 1,66 - 1,74 (m, 1 Η), 2,02 (s, 3 Η), 4,32 (t, J
7.7 Hz, 2 H), 5,05 (s, 2 Η), 5,41 (s, 2 Η), 7,13 (t, J =
8.7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 6,7 Hz, 1 Η), 7,29 (d, J = 8,2
Hz, 1 Η), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 7,54 (d, J = 8,2 Hz,
H), 7,55 - 7,59 (m, 1 Η), 7,96 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η), 8,37 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3428, 2956, 1720, 1678, 1600, 1551, 1514, 1465, 1407, 1320, 1162, 1146, 802;
MS m/e 517 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C28H29FN6O3 · 0,5 H2O:
C, 63,99; H, 5,75; N, 15,99
Zjištěno: C, 64,08; H, 5,57; N, 15,82.
Příklad 23
XH NMR (CD3OD) δ 0,98 (d, J = 6,6 Hz, β Η) , 1,59 - 1, 64 (m, 2 H), 1, 69 - 1,73 (m, 1 Η) , 3,09 (s, 3 Η) , 4,39 (t, J = 8,1 Hz, 2 Η), 5,31 (s, 2 Η), 5,52 (s, 2 Η), 7,12 (dt, J • · · · «··· · · · · · · ··· · ···· · · · ······ ···· ·
= 2,5, 9,2 Hz, 1 Η) , 7,23 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) , 7,29 (dd,
= 2,4, 9,2 Hz, 1 Η) , 7,51 (dd, J = 4,5, 8,9 Hz, 1 Η) , 7,66
(d, J = 8,4 Hz, , 2 H) , 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 8,22 (d,
= 1,7 Hz, 1 Η), 8,39 (s, 1 Η),
IR (KBr, cm-1) 3423, 2959, 1715, 1613, 1602, 1497, 1454, 1407, 1307, 1148, 1090, 808, 520,
MS m/e 522 (MH+)
Příklad 24
XH NMR (CDC13) δ 1,85 - 1, 90 (m, 2 Η) , 1,90 (s, 3 Η) , 2,27
(t, J = 7,5 Hz, 2 H) , 4,29 - 4,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η),
5,03 (s, 1 Η) , 5,65 (s, 1 Η) , 6,86 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η) ,
7,12 - 7 ,22 (m, 3 H) , 7,60 - 7,63 (m, 1 Η), 8,16 (d, J =
5,5 Hz, 1 Η) , 8,65 ( s, 1 H) ;
IR (KBr, crrf1) 3396, 2244, 1710, 1660, 1604, 1493, 1458,
1399, 1332, 1166, 1140, 824, 742;
MS m/e 373 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C22H25N5O· 0,25 H2O:
C, 66,92; H, 5,48; N, 22,30
Zjištěno: C, 66,58; H, 5,56; N, 22,34.
• · ·· ·· · · ···· • · · · ··· · · ··· · ···· · ·
Příklad 25
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,56 (d, J = 6, 9 Hz, 6 Η) , 1, 98 - 2, 08 (m,
Η), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,49 (t, J = 7,2 Hz, 2 H),
4,70 - 4, 74 (m, 1 H) , 5,40 (s, 2 H) , 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 1
H) , 7,33 - 7,39 (m, 3 H) , 7,78 - 7,81 (m, 1 H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H);
IR (KBr, cm’1) 3412, 2981, 2246, 1700, 1608, 1496, 1459, 1391, 1117, 748;
MS m/e 375 (MH+) .
Příklad 26
XH NMR (CDCI3) δ 1,03 - 1,06 (m, 2 H) , 1,97 - 1,24 (m, 2 H), 2,13 - 2,18 (m, 2 H), 2,47 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 2,96 -
3,00 (m, 1 H) , 4,51 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 4, 16 (s, 2 H) r
7,27-7,35 (m, 4 H), 7,38 (dd, J = 0 ,8, 4,2 Hz, 1 H) , 7,77
(dd, J = 0,9, 4,4 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) , 8,56
(s, 1 H);
IR (KBr, cm’1) 3405, 2245, 1702, 1608, 1500, 1408, 1172,
1024, 820, 743; MS m/e 373 (MH+) ;
• · • » · • ·
- ·1·16 ~
Vypočtené hodnoty pro C2iH20N8O · 0,875 H2O:
C, 64,98; H, 5,64; N, 21,65
Zjištěno: C, 65,06; H, 5,36; N, 21,51.
Příklad 27
XH NMR (CD3OD) δ 0,53 - 0,54 (m, 2 Η) , 0,64 - 0,66 (m, 2
H), 1,31 - 1,37 (m, 1 Η) , 2,30 - 2,34 (m, 2 Η) , 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,63 (t, J = 7,4
Hz, 2 Η), 5,72 (s, 2 Η), 7,39 (t, J = 7,0 Hz, 1 Η), 7,43 (t, J = 7,1 Hz, 1 Η), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) , 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 6,5 Hz, 1 Η), 8,55 (d, J = 6,5
Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H);
IR (KBr, cm'1) 3448, 2250, 1748, 1676, 1522, 1201, 1131,
720;
MS m/e 387 (MH+) .
Příklad 28
XH NMR (CDCI3) δ 1,81 (s, 9 Η) , 2,05 - 2,06 (m, 2 Η) , 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,48 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,38 (s, 2 • 9
4
9 9 · 9 9 • 9 9 9 4 9 . « « 9 · 9 · * · ·
999 9 «99« 9 * 9
999 9 999 9 « «99 99 9 «999 — *P115 *— 99499 99 99
H), 7,31 - 7,36 (m, 4 H), 7,78 (m, 1 H), 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H);
IR (KBr, cm-1) 3406, 2937, 2246, 1706, 1493, 1458, 1387 , 1157, 1138, 746;
MS m/e 389 (MH+) .
Příklad 29
NMR (DMSO-dg) δ 2, 09 - 2. ,12
Hz, 2 H) , 4,43 (t, J = 7,5 Hz,
(S, 2 H) , 7,21 (t, J = 7,2 Hz,
H) , 7,57 (d J = 8,0 Hz, 1 H) ,
(d, J = 8 ,4 Hz, 2 H) , 8,23 (d,
H) ;
IR (KBr, cm“1) 3 426, 2246, 171 (
, 1407, 1150, 760;
MS m/e 501 (MH+) ;
(m, , 2 H) , 2 , 63 (t, j = 7,4
2 H) , 5,28 (s, 2 H), 5, 52
1 H) , 7,26 (t, J = 7,2 Hz,
7, 60 - 7,63 (m , 4 H) , 7 ,92
J = 5 , 3 Hz, 1 : H) , 8,50 (s,
Vypočtené hodnoty pro C27H28FN5O3S:
C, 62,17; H, 5,17; N, 13,43
Zjištěno C, 62,03; H, 5,45; N, 13,34.
Příklad 30
·· «« «4 ♦ «<·* ·« ···· »*«· » » « 4* * • « « 4 · 4 · » 4 4 4
4 4
- 1*17 ·4 4 4 4 * 4 4 • 4 444 44 44 ΤΗ NMR (CDC13) δ 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,99 - 2,05 (m,
2 Η), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,47 (t, J = 7, 6 Hz, 2 H)
4,70 (m, 1H) , 5,36 (s, 2 Η) , 7,06 - 7,10 (m, 2 Η) , 7, 27 -
7,30 (m, 1 Η), 7,45 (q, J = 24,91 Hz, 1 Η) , 8,31 (d, J =
4,0 Hz, 1 Η), 8,78 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3432, 2953, 2360, 2245, 1718, 1698, 1284,
1139;
MS m/e 393 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C2iH2iFN6O:
C, 64,27; H, 5,39; N, 21,41
Zjištěno: C, 64,23; H, 5,44; N, 21,24.
Příklad 31
ςΗ NMR (CDCI3) δ 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,96-2,03 (m,
2 H), 2,45 (t, J = 7 ,2 Hz, 2 Η), 4,41 (t, J = 7,6 Hz, 2 H)
4,70 (m, 1 H) , 5,34 (s, 2 Η) , 6,99- 7,06 (m, 3 Η), 7, 67
7,70 (m, 1 Η), 8,29 (d, J = 4,0 Hz, 1 Η), 8,76 (s, 1 H) r
IR (KBr, cm1) 3423, 2941, 2247, 1710, 1492, 1390, 808;
MS m/e 393 (MH+) .
• · • · · ·
118 .......
···· · · · ·· · ··· · ···· · · · ······ ···· ·
Příklad 32
XH NMR (CDC13) δ 1,03 - 1,06 (m, 2 1,17 - 1,22 (m, 2H) ,
2,25-2,31 (m, 2 Η), 2,93 (s, 3 H), 2,98 - 3,01 (m, 1 Η) ,
3,10 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η), 4,54 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,42
(s, 2 Η) , 7,25 - 7,39 (m, 4 Η), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1 Η),
8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 8,79 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3423, 2927, 1718, 1608, 1499, 1459, 1409,
1311, 1289, 1128, 748;
MS m/e 426 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C21H23N5O3S:
C, 59,27; H, 5,44; N, 16,45
Zjištěno: C, 59,03; H, 5,52; N, 16,31.
Příklad 33
XH NMR (DMSO-d6) δ 2,13 - 2,20 (m, 2 Η) , 3,01 (s, 3 Η) ,
3,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 Η) , 4,50 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 4,91 (q, J = 9,3 Hz, 2 Η), 5,53 (s, 2 Η) , 7,20 (t, J = 7,3 Hz,
H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,45 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), • · ·· ···· ·· · · · · • · · · · · · • <* · · ···· · · ·
- 119 -·ί··*··’ ’·» ··· ·· ··
7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3441, 1725, 1498, 1460, 1408, 1294 1265, 1167, 1125, 746;
MS m/e 4 68 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C20H20K3N5O3S · 0,375 H2O:
C, 50, 66; H, 4,41; N, 14,76
Zjištěno: C, 50,83; H, 4,34; N, 14,41.
Příklad 34
XH NMR (CD3OD) δ 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 6 H) , 2,14 - 2,17 (m,
H), 3,00 (s, 3 H), 3,24 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,63 - 4,66 (m, 1 H), 5,44 (s, 2 H) , 7,16 (dt, J = 2,5, 9,2 Hz, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 2 H), 7,67 (dd, J = 4,8, 8,9 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 8,47 (s,
H) ;
IR (KBr, cm'1) 3423, 2984, 2937, 1702, 1608, 1495, 1457, 1391, 1293, 1135, 1116, 963, 809;
MS m/e 44 6 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C2iH24FN5O3S:
C, 56,61; H, 5,43; N, 15,71
Zjištěno: C, 56,46; H, 5,55; N, 15,62.
• ·
120 -«
Příklad 35
ΧΗ NMR (CD3OD) δ 0,91 - 0,93 (m, 2 Η), 1,06 - 1,07 (m, 2 Η), 2,99 - 3,01 (m, 1 Η), 3,00 (s, 3 Η), 3,23 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,41 (s, J = 2 Η),
7,15 (dt, J = ,1 H), 7,29 (dd, J = 2,0, 5,3 Hz, 1 Η), 7,43 (dd, J = 2,5, 9,8 Hz, 1 Η), 7,67 (dd, J = 4,7, 8,9 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 8,44 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3423, 3014, 1708, 1609, 1498, 1455, 1415, 1315, 1294, 1171, 1131, 957, 819;
MS m/e 444 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C21H22FN5O3S:
C, 56,87; H, 5,00; N, 15,79
Zjištěno: C, 56,76; H, 5,15; N, 15,69.
Sloučenina z příkladu 35 byla převedena na oxalatovou sůl přídavkem 1 ekvivalentu kyseliny oxalové k MeOH roztoku sloučeniny z příkladu 35 a odpařením rozpouštědla.
TH NMR (CD3OD) δ 2,26 (s, 3 Η) , 2,26 - 2,36 (m, 2 Η) , 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 4,62 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,29 (s, 1 Η) , 5,45 (s, 1 H), 5,58 (s, 2 Η), 7,16 (dd, J = 5,4, 8,1 Hz, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 2 Η), 7,54 - 7,71 (m, 2 Η), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 0,9, 5,4 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm-1) 3405, 2954, 2244, 1702, 1611, 1476, 1456, 1400, 1276, 1188, 1158, 795, 749;
MS m/e 373 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C2iH2oN60 · Ο2Η2Ο4 · 0,25 H2O:
C, 59,16; H, 4,86; Ν, 18,00 • ·
- 121
Zjištěno: C, 58,90; H, 4,83; N, 18,24.
Příklad 36
XH NMR (CDC13) δ 2,19 - 2,45 (m, 2 Η) , 2,45 (s, 3 Η) , 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2 Η) , 4,61 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η) , 5,19 (s, 1 Η) , 5,34 (s, 1H) , 5,48 (s, 2 Η), 7,03 (dd, J = 5,2, 7,9 Hz, 1 Η) , 7,26 - 7,33 (m, 3 Η), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 8,10 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H).
Příklad 37
XH NMR (CDCI3) δ 2,28 -2,34 (s až m, 5 Η), 2,94 (s, 3 H) r
3,16 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,59 (t, J = 7,9 Hz, 2 Η), 5, 37
(s, 1 Η), 5,47 (s, 1 H), 5,54 (s, 2 Η), 7,08 (dd, J = 5, 3,
7,8 Hz, 1 Η), 7,39 - 7,43 (m, 2 Η) , 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1
Η) , 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η), 8,05 (bs, 1 Η), 8,09 (dd, J
= 1,0, 5,2 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm’1) 3423, 1708, 1618, 1453, 1402, 1295, 1131,
750;
MS m/e 42 6 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C21H23N3O · 0,25 H2O:
• · · · • · · · ♦ · · ··· · ···· · · · ······ · · · · A
- 122
C, 59,28; H, 5,44; N, 16,45 Zjištěno: C, 59,11; H, 5,36; N, 16,35.
Příklad 38
NMR (CDC13) δ 1,06 - 1,11 (m, 4 Η) , 2,49 - 2,54 (m, 2 H), 2,94 - 2, 99 (m, 1 Η) , 3,24 (t, J = 6,7 Hz, 2 Η) , 4,75 (t, J = 7,1 Hz, 2 Η) , 5,70 (s, 2 H), 7,05 (dd, J = 5,3, 7,7
Hz, 1 Η), 7,37 - 7,44 (m, 3 Η), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η),
7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm“1) 3435, 1716, 1617, 1486, 1460, 1425, 1295, 1131, 747;
MS m/e 426 (MH+) .
Příklad 39
XH NMR (DMSO -d6) δ 1, 02 - 1, ,07 (m, 4 Η) , 2, 08 - 2,14 (m, 2
H) , 2,64 (t, J = 7 ,4 Hz, 2 H), 3,02 - 3 ,03 (m , 1 Η) , 4 ,42
(t , J = 7 ,4 Hz, 2 H) , 5,44 (s, 1 Η) , 7, 19 (t, J = 7, 5 Hz,
H) , 7,28 (t, J = 7 ,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8 , 0 Hz, 1 Η) ,
7, 63 (d, J = 8,0 Hz , 1 Η) , . 8,46 (s, 1 Η) , 8, 66 (s, 1 H) ;
• · · «
- 123
IR (KBr, cm'1) 3452, 2244, 1731, 1718, 1612, 1488, 1422 1407, 1317, 746;
MS m/e 374 ( (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C20H19N7O:
C, 64,33; H, 5,12; N, 26,25 Zjištěno: C, 64,00; H, 5,20; N, 26,12.
Příklad 40
XH NMR (CDCI3) δ 2,07 - 2,13 (m, 2 Η) , 2,48 (t, J = 6,9 2 H), 4,52 (d, J = 7,6 Hz, 2 Η), 4,59 - 4,64 (m, 2 H), (s, 2 H), 7,33 - 7,44 (m, 3 Η), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 8,76 (s, 1 Η), 8,88 (s, 1 H) ;
MS m/e 416 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro Ci9Hi6F3N7O:
C, 54,94; H, 3,88; N, 23,60
Zjištěno: C, 54,87; H, 3,78; N, 23,66.
Hz, 5,47 Η) ,
Příklad 41
N
- 124 _» · · · • · • · · • · · · · ·
2H NMR (CDCI3) δ 2,12 - 2,15 (m, 2 Η) , , 2,43 (t, J = 7, 0 Hz,
2 Η) , 3,02 (s, 3 Η), 4,51 (t, J = 7, 4 Hz, 2 Η) , 5,22 (s,
Η) , 5, 45 (s, 2 Η) , 7, 32 - 7,42 (m, 3 Η) , 7, 69 (d, J = 8,4
Hz, 2 Η) , 7,77 - 7,79 (m, 1 Η) , 7, 91 -7,93 (m, 2 Η) , 8,73
(s, 1 H), 8,83 (s, 1 H) ;
MS m/e 502 (MH+) .
Příklad 42
XH NMR (CDC13) δ 2,12 - 2,15 (m, 2 Η) , 2,44 (t, J = 7,0 Hz,
H), 3,02 (s, 3 Η) , 4,49 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η) , 5,23 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 7,10 - 7,14 (m, 1 Η), 7,32 - 7, 34 (m, 1 Η), 7,43 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 Η) , 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) , 8,74 (s, 1 Η) , 8,80 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm’1) 3441, 2928, 2244, 1718, 1609, 1492, 1406, 1300, 1150;
MS m/e 520 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C25H22FN3O3S:
C, 57,79; H, 4,26; N, 18,87
Zjištěno: C, 57,49; H, 4,11; N, 18,55.
Příklad 43
- 125 _» · · ·
XH NMR (CDCI3) δ 1,17 - 1,18 (m, 2 Η), 2,31- 2,37 (m, 2
Η) , 2,97 (s, 3 Η), 3,01- 3,06 (m, 1 Η) , 3, 15 (t, J = 7,2
Hz, 2 Η), 4,58 (t, J = 75 Hz, 2 Η), 5,41 (s, 1 H) , 7,30 -
7,36 (m, 2 Η) , 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η), 7,76- 7,78 (dd
J = 1,2, 7,2 Hz, 1 Η), 8,73 (s, 1 Η), 8,74 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm“1) 3424, 1721, 1615, 1493, 1407, 1313, 1126,
50;
MS m/e 427 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C20H22N6OS3S · H20:
C, 54,04; H, 5,44; N, 18,91
Zjištěno: C, 53,95; H, 5,54; N, 18,75.
Příklad 44
XH NMR (CDCI3) δ (t, J = 7,2, Hz, Η), 7,30 - 7,35 7,78 (dd, J = 1, H) ;
IR (KBr, cm“1) : 1444, 1296, 1134 MS m/e 443 (MH+)
2H), 4,58 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,38 (s, (m, 2 H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η) , 7,76 2, 7,2 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 Η), 8,73 (s, 1
3431, 2927, 1718, 1616, 1469, 1444, 1469, , Ί 4Ί;
• ·
- 126
Vypočtené hodnoty pro C21H26N6O3S ·Η20:
C, 55,86; H, 6,03; N, 18,61
Zjištěno: C, 55,87; H, 5,88; N, 18,44.
Příklad 45
ςΗ NMR (CDCI3) δ 2,25 - 2,29 (m, 2 Η) , 2,97 (s, 3 Η) , 3,14
(t, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,56 - 4, 64 (m, 4 Η) , 5,49 (s, 2 H),
7,32 - 7,39 (m, 2 Η) , 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η), 7,78 -
7,80 (dd, J = 1, 4, 7, 2 Hz, 1 H) , 8 ,76 (s, 1 Η) , 8 , 85 (s, 1
MS m/e 469 (MH+) .
Příklad 46
NMR (CDCI3) δ 0,71 - 0,74 (m, 2 Η) , 1,03 - 1,07 (m, 2 H), 2,63 - 2,66 (m, 1 Η) , 3,66 (s, 3 Η) , 5,39 (s, 2 Η) ,
5,47 (s, 2 Η) , 6,50 (m, 4 Η) , 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) ,
7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,26 (m, 1 Η), 7,31 (m, 1 Η) ,
7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η), 8,53 (s, 1 H) ;
MS m/e 426 (MH+) .
Příklad 47
Míchaná suspenze sloučeniny z příkladu 46 (11,75 g, 27,6 mmol) v CH3CN (150 ml) byla podrobena reakci s dusičnanem amonoceričitým (CAN, 60,60 g, 110 mmol) a zředěna vodou (25 ml), čímž byl získán homogenní roztok, který byl míchán při pokojové teplotě po dobu 24 hodin.
Směs byla odpařena za vakua na objem 50 ml, poté byla zředěna vodou (100 ml) a opět odpařena, dokud nezůstalo 100 ml a z roztoku se srážela žlutá sraženina. Žlutá sraženina byl izolována z chlazené suspenze filtrací a byla identifikována jako 4-methoxybenzaldehydový vedlejší produkt. Filtrát byl poté zředěn vodou na 400 ml a byl přidán MeOH (600 ml). K výslednému roztoku byl přidáván vinan draselný, dokud pH roztoku nedosáhlo hodnoty 6 a nesrážel se velmi jemný prášek. Reakční směs byla odstředěna a kapalina byla oddekantována od pevné látky a odpařena za vaku. Zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě (250 ml) a výsledný roztok byl extrahován CH2C12 (8 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny a odpařeny za vakua na hnědou sklovitou pevnou látku, která byla znovu rozpuštěna v minimu CH2C12. Po několika minutách se z roztoku vysrážela béžová pevná látka, do směsi byl přidán Et2O a pevná látka byla izolována filtrací, promyta Et2O a • ·
- 128 -···’ vysušena za vakua, čímž bylo získáno 6,62 g (výtěžnost 79 %) sloučeniny z příkladu 47 jako béžového prášku.
2Η NMR (DMSO-dg) 0,92 - 0,97 (m, 2 H) , 1,06 - 1,10 (m, 2 H), 2,97 - 3,01 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 7,14 - 7,17 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,50 (bs, 2 H) , 8,25 - 8,28 (m, 2 H), 12,54 (bs, 1 H);
MS m/e 306 (MH+) .
Příklad 48
ÁH NMR (CDC13) δ 0, 97 - 1 ,00 (m, 2 H) , 1,12 - 1, 16 (m, 2
H) , 2,09 - 2,15 (m, 2 H) , 2 , 99 - 3,03 (m, 1 H) , 3,82 (t,
= 6, 8 Hz, 2 H) , 4,42 (t, J = 7, 9 Hz, 2 H) , 5, 36 (s, 2 H)
7, 21 - 7,28 (m, 3 H) , 7, 32 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,69 -
7, 74 (m, 3 H) , 7 ,81 - 7, 85 (m, 2 H) , 8 , 35 (d, J = 5,0 Hz
H) , 8,79 (s, 1 H) ; MS m/e 493 (MH+) .
• · · · « • · ·
- 129
Příklad 49
Sloučenina z příkladu 48 (2,58 g, 5,24 mmol) byla podrobena reakci s hydrátem hydrazinu (2,62 g, 52,4 mmol) v MeOH (100 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Výsledná směs byla převedena přes 50 ml lože silné katexové pryskyřice AG 50W-X2 (BioRad Laboratories) a lože bylo propláchnuto MeOH (300 ml). Žlutý eluent byl vylit a produkt byl vymyt z pryskyřice 2 M amoniakem v MeOH (500 ml). Amonné eluční činidlo bylo odpařeno za vakua, čímž bylo získáno 1,85 g (výtěžnost 97 %) sloučeniny z příkladu 49 jako bělavé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) 1,74 (t, J = 6,8 - 3,01 (m, 1 Η), 7, 17 (t, J = 7,4 (d, J = 5,1 Hz,
J = 5,2 Hz, 1 H) MS m/e 363 (MH+)
δ 0,92 (s, 2 Η) , , 1,07 ( d, J = 5,8, , 2 H) r
Hz, 2 Η) , 2,57 (t, J = 6, 2 Hz, 2 H) , 2 , 99
4,39 (t, J = 7, . 1 Hz, 2 H) t 5,43 (s, 2 Η) ,
Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 7, 5 Hz, 1 H) , 7 ,29
1 H), 7,58 (t, J = 8,6 Hz r 2 H), 8, 25 (d,
, 8,39 (s, 1 H) i
Příklad 50
N • *
- 130
Směs sloučeniny z příkladu 49 (0,050 g, 0,14 mmol) a polystyrénové diisopropylethylaminové pryskyřice (PS-DIEA resin, Argonaut, 0,075 g, 0,28 mmol) v bezvodém CH2CI2 (1 ml) byla podrobena reakci s anhydridem kyseliny octové (0,141 g, 1,38 mmol) a byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Pevná látka byla vysrážena z roztoku a znovu rozpuštěna přídavkem chloroformu (1 ml) a reakční směs byla přefiltrována k odstranění pryskyřice. Filtrát byl odpařen za vakua a pryskyřice byla přečištěna preparativní HPLC (gradient, 10 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 0,074 g (> 100% výtěžek) soli sloučeniny z příkladu 50 s kyselinou trifluoroctovou jako bezbarvé sklovité pevné látky.
ΤΗ N' MR (DMSO-d6) δ 0, 99 - 1, ,02 (m, 2 Η) , , 1, 13 - 1,17 ( m, 2
Η) , 1,84 (s, 3 Η) , 1 ,95 (t, . J = = 7,3 Hz, . 2 Η) , 3,14 - 3,17
(m, 3 Η), 4,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 5, . 57 (s, 2 H), 7 ,25
(t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,33 (t, J = 7 ,4 Hz, 1 H), 7,58 (d,
= 8, 0 Hz, 1 Η), 7, 68 (d, J = 8, , 1 Hz, 1 Η) , 7 ,83 (d, J =
6,4 Hz, 1 Η), 7 , 99 ( t, J = 5,2 Hz, 1 H) , 8 ,62 (d, J = 6,2
Hz, 1 Η) , 8,83 (s, 1 H) ;
MS m/e 405 (MH+) .
Příklad 51
°=( cf3 • · 9 99 9
9 99 99 * · * · «·«* 9 9 9 9 9 9
9 9 9 « * · 4 · 9 9
9 9 9 9 · «*·>
_ J_31 —9999 H 9 9 9 99 9 9 9 9
Sloučenina z příkladu 51 byla připravena stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 50, za použití anhydridu kyseliny trifluoroctové.
TH NMR (DMSO-de) δ 0,98 - 1,01 (m, 2 Η) , 1,13 - 1,17 (m, 2 Η) , 2,03 - 2,08 (m, 2 Η), 3,14 - 3,18 (m, 1 Η), 3,33 3,37 (m, 2 H), 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 5,54 (s, 2 Η) ,
7,20 - 7,23 (m, 1 Η), 7,29 - 7,23 (m, 1 Η), 7,56 (d, J =
8,0 Hz, 1 Η) , 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 7,81 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η), 8,61 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η), 8,81 (s, 1 Η), 9,54 9,56 (m, 1 H) ;
MS m/e 459 (MH+) .
Příklad 52
Sloučenina z příkladu 52 byla připravena stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 50, za použití methansulfonylchloridu.
ΧΗ NMR (Dl MSO-d6) δ 1, 04 - 1, ,07 (m, 2 Η) , 1, ,14 - • 1,17 (m, 2
Η) , 2,12 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η) , 2,96 (s, 3 Η) , 3, 16 - 3, 18
(m, 3 Η) , 4,58 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 5,82 (s, 2 Η) , 7,23 -
7,25 (m, 1 Η) , 7,47 (t, J = = 7, 6 Hz, 1 Η), 7,54 (t, J = 7,7
Hz, 1 Η), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,88 (d, J = 6, 5 Hz, 1
Η) , 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η) , 8,66 (d, J = 6, 5 Hz, 1 Η) ,
8,90 (s, 1 H) ;
MS m/e 44 1 (MH+: ) -
Příklad 53 • 4 4* « 4 4 «
44
4444
132 -···· ··
I
444
Sloučenina z příkladu 53 byla připravena stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 50, za použití cyklopropankarbonylchloridu.
*Η NMR (DMSO-d6) δ 0,63 - 0,69 (m, 4 Η) , 0,98 - 1,02 (m, 2
Η) , 1 , 13 - 1,17 (m, 2 Η) , 1,53 - 1, 58 (m, 1 Η) , 1,94 - 2, 00
(m, 2 Η) , 3,14 - 3,20 (m, 3 H), 4,4 0 (t, J = 7, 4 Hz, 2 H) r
5,55 (s, 2 Η) , 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η) , 7, 31 (t, J = 7, 5
Hz, 1 Η) , 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) r 7,65 (d , J = 8,1 Hz, 1
H), 7 , 82 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,21 ( t, J = 5,1 Hz, 1 Η),
8,61 (d, J = 6, 2 Hz, 1 Η), 8,82 (s, 1 H) ;
MS m/e 431 (MH+) .
Příklad 54
N
NH
• · · ·
133··Sloučenina z příkladu 54 byla připravena stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 50, za použití isoxazol-5-karbonylchloridu.
NMR (DMSO-d6) δ 0, 97 - 1,00 (m, 2 Η) , 1,12 - 1,16 (m, 2 Η), 2,06 - 2,12 (m, 2 Η), 3,13 - 3,17 (m, 1 Η), 3,39 - 3,43 (m, 2 H), 4,46 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,56 (s, 2 Η), 7,06 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1 Η), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1
Η), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η),
7,81 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η) , 8,60 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) , 8,75 (s, 1 Η), 8,81 (s, 1 Η), 9,08 (t, J = 5,5 Hz, 1 H);
MS m/e 458 (MH+) .
Příklad 55
Sloučenina z příkladu 55 byla připravena stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 50, za použití methylchloroformatu.
ΧΗ NMR (DMSO· -d6) δ 0,90 - 0, 93 (m, 2 H) , 1, ,03 - 1,09 (m, 2
Η) , 1 ,80 - 1 , 86 (m, 2 Η) , 2, 98 - 3,02 (m, 1 H) , 3,05 - 3,08
(m, 2 H), 3, 53 (s, 3 Η) , 4,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 5,38
(s, 2 H), 7, 17 (t, J = 7, 7 Hz, 1 H), 7 ,23 - 7, 2 9 (m, 3 Η) ,
7,57 (d, J = 8, 2 Hz, 2 H) , 8,2 5 (d, J = 5, 0 Hz , 1 H) , 8,40
(s, 1 H) ;
MS m/e 421 (MH+) .
Příklad 56 • · · · » · · <
• · · • · <
134··*- ·· • · · · · 4 • · · · · 4 » · ··· · · · ·
°=<
O
Sloučenina z příkladu 56 byla připravena stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 50, za použití ethylchloroformatu.
2h NMR (D! MSO· -d6) δ 0, 89 - 0 , 94 (m, 2 Η) , 1, 03 - - 1,09 (m, 2
H) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,80 - 1,86 (m, 2 Η) , 2,98 -
3, 03 (m, 1 H ) , 3,04 - 3, 08 (m, 2 Η) , 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2
H) , 4,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 Η) , 7,23 - 7,29
(m , 3 Η) , 7, 29 (d, J = 5 ,2 Hz, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2
H) , 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H) ;
MS m/e 435 (MH+) .
Příklad 57
o==( Í| • · • ·
- 135··-» ··
Roztok sloučeniny z příkladu 49 (0,050 g, 0,14 mmol) v chloroformu (2 ml) byl podroben reakci s ethylisokyanatoacetatem (0,018 g, 0,14 mmol) a byl míchán 15 minut při pokojové teplotě. Směs byla odpařena za vakua. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (gradient, 10 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 0,080 g (výtěžnost 96 %) sloučeniny z příkladu 57 jako soli s kyselinou trifluoroctovou jako bezbarvá sklovitá pevná látka.
XH NMR (DMSO-dg) δ 0,98 - 1,02 (m, 2 H) , 1,13 - 1,17 (m, 5 H), 1,91 - 1,97 (m, 2 H), 3,10 - 3,12 (m, 2 H), 3,15 - 3,18 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,39 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) , 5,55 (s, 2 H) , 6,31 (bs, 1 H) , 6,43 (bs, 1 H) , 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,29 - 7,33 (m, 1 H) , 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 1 H) , 8,62 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) , 8,83 (s, 1 H) ;
MS m/e 492 (MH+) .
Příklad 58
O
• ·
Sloučenina z příkladu 57 (0,061 g, 0,14 mmol) byla rozpuštěna v ledové kyselině octové (2 ml) a výsledný roztok byl zahříván několik hodin na 120 °C v zatavené zkumavce. Směs byla odpařena za vakua a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (gradient, 10 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 0,036 g (výtěžnost 47 %) sloučeniny 58 jako soli s kyselinou trifluoroctovou jako bezbarvá sklovitá pevná látka.
XH NMR (DMSO-dg) δ 0,98 - 1,01 (m, 2 Η) , 1,13- 1, 17 ( m, 2
H) , 2, 01 - 2,07 (m, 1 H) , 3,13 - 3,18 (m, 2 H) , 3 , 52 (t, J
= 6, 8 Hz, 2 Η), 3,92 (s, 2 Η) , 4,38 - 4,43 (m, 2 Η) , 5,55
(s , 2 H), 7,24 (t, J = 7 ,6 Hz, 1 Η), 7,29 - 7, 33 (m, 1 Η) ,
7, 56 - 7,59 (m, 1 H), 7, 67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H ) , 7,8 1 -
7, 83 ( m, 1 Η) , ř Ú09 (s, 1 Η) , 8,60 - 8,62 (m, 1 H ) , 8 , 80 -
8,82 (m, 1 H) ;
MS m/e 446 (MH+) .
Příklad 59
Sloučenina z příkladu 49 (0,050 g, 0,14 mmol) byla smíchána s anhydridem citrakonové kyseliny (0,017 g, 0,15 mmol) a ledovou kyselinou octovou (2 ml). Výsledná směs byla zahřáta na 80 °C po dobu 18 hodin a poté byla odpařena za vakua. Přečištění preparativní HPLC (gradient, 10 % MeOH • · • · • · * · · · • · · · · • · · · · · ·7· · ·- * · · · · ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA) dalo 0,052 g (výtěžnost 66 %) soli sloučeniny z příkladu 59 s kyselinou trifluoroctovou jako sklovitou bezbarvou látku.
ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ 0, 97 - 1,00 (m, 2 Η) , 1,12 - 1,16 (m, 2 Η), 2,00 (s, 3 H), 2,00 - 2,06 (m, 2 Η) , 3,12 - 3,17 (m, 1 Η) , 3,56 (t, J = 6,8 Hz, 2 Η) , 4,40 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η) ,
5,51 (s, 2 H), 6,62 - 6,63 (m, 1 Η) , 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1
Η) , 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η),
7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) , 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1 Η) , 8,80 (s, 1 H) ;
MS m/e 457 (MH+) .
Příklad 60
Sloučenina z příkladu 49 (0,050 g, 0,14 mmol) byla smíchána s 4,5-dimethyl-l,3-dioxo-2-one (0,016 g, 0,14 mmol), hydrogenuhličitanem sodným (0,024 g, 0,14 mmol) a bezvodým DMF (2 ml) a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs byla odpařena za vakua a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (gradient, 10 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 0,029 g (výtěžnost 37 %) soli sloučeniny z příkladu 60 s kyselinou trifluoroctovou jako sklovité bezbarvé pevné látky.
• ·
138·
A NMR (DMSO-d6) δ 0,98 - 1,00 (m, 2 H), 1,13 - 1,17 (m, 2
H), 1,96 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 2,06 - 2,12 (m, 2 H) ,
3,13 - 3,18 (τη, 1 H) , 3,61 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,44 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1 H),
7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) , 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H);
MS m/e 459 (MH+) .
Příklad 61
Sloučenina z příkladu 49 (0,050 g, 0,14 mmol) byla smíchána s methyl-2-hydroxyisobutyratem (0,018 g, 0,14 mmol), katalytickým množstvím 50% methoxidu sodného v MeOH a diethylkarbonatem (1 ml) v zatavené zkumavce a směs byla zahřívána na 175 °C po dobu 18 hodin. Směs byla odpařena za vakua a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (gradient, % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 0,018 g (výtěžnost 21 %) soli kyseliny trifluoroctové sloučeniny z příkladu 61 jako sklovité bezbarvé pevné látky.
A NMR (DMSO-d6) δ 0,99 - 1,01 (m, 2 H) , 1,13 - 1,15 (m, 2 H) , 1,52 (s, 6 H), 2,11 (t, J = 7,5 Hz,2 H) , 3,14 - 3,16 (m, 1 H), 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,46 (t, J = 7,7 Hz, 2 • · · · ··· · ···· · • · ·«· * ··· • · · · · · · _ 3*^··_·· ·· ···
Η), 5,54 (s, 2 Η), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η) , 7,31 (t, J =
7,5 Hz, 1 Η) , 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 6,1 Hz, 1 Η), 8,61 (s, 1 Η), 8,81 (s, 1 H) ;
MS m/e 475 (MH+) .
Příklad 62
Sloučenina z příkladu 49 (0,050 g, 0,14 mmol) byla smíchána s N-chloracetylurethanem (0,024 g, 0,14 mmol), hydrogenuhličitanem sodným (0,023 g, 0,28 mmol) a bezvodým acetonitrilem (2 ml) v zatavené zkumavce. Směs byla zahřáta na 140 °C na 1 hodinu. Směs byla odpařena za vakua a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (gradient, 10% MeOH ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 0,030 g (výtěžnost 39 %) soli kyseliny trifluoroctové sloučeniny z příkladu 62 jako sklovité bezbarvé pevné látky.
1H NMR (DMSO-dg) δ 0,98 - 1 ,01 (m, 2 H) , 1, 13 - 1,17 (m, 2
H) , 2 ,00 - 2,06 (m, 2 H) r 3,13 - 3, 18 (m, 1 H), 3,41 (t, J
= 6, 8 Hz, 2 Η), 4,00 (s, 2 H), 4,41 (t , J = 7,7 Hz, 2 Η),
5, 56 (s, 2 Η) , 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 7,30 (t, J = 7, 3
Hz , i H), 7,56 ( d, J = 8, 0 Hz, 1 H ) , 7,71 (d, J = 8,1 Hz,
1 Η) , 7,81 (d, J = 6,3 H :z, 1 H), 8, 60 (d, J= 6, 0 Hz, 1 Η),
θ, 80 (s, 1 Η) , 10,77 (s, 1 H) ;
» · · ·
- i4trMS m/e 446 (MH+) .
Příklad 63
Směs sloučeniny z příkladu 49 (100 mg, 0,27 mmol) a 2-bromethylchloroformatu (51,7 mg, 0,27 mmol) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla přefiltrována k odstranění anorganických nečistot a pevná látka byla promyta MeOH. Roztok MeOH byla odpařena, čímž bylo získáno 126 mg (výtěžnost 99 %) sloučeniny z příkladu 63 jako hygroskopické pevné látky.
XH NMR (DMSO- -d6) δ 0, 94 (bs f 2 Η) , 1,10 (d, J = 5, 4 H 'z, 2
H) , i, 21 (d, J = 6, 4 Hz , 2 H ) , 1, 86-1 ,89 (m, 2 Η) , 3 ,09
3, 11 ( m, 1 H ), 3 ,78 - 3 , 80 (m, 1 H), 3, 85 - 3,87 (m, 1 Η) ,
4, 21 - 4,23 (m, 2 H), 4 , 35 - 4 ,37 (m, 2 Η) , 5, 43 (s, 2 Η) ,
7, 18 ( t, J = 1,7 Hz, 1 Η) , 7 ,2 5 ( t, J = 7,5 Hz, 1 H) r 7,46
- 7,50 (m, 2 Η) , 7,55 - 7, 60 ( m, 1 Η) , 8,37 (d, J = 5, 0 Hz
Η), 8,54 (s, 1 H); MS m/e 469 (MH+) .
Příklad 64
141··- ’
Směs sloučeniny z příkladu 63 (70 mg, 0,149 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu lithného (0,15 ml, 0,149 mmol) byla míchána k varu pod zpětným chladičem v dioxanu (15 ml) po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn EtOAc, promyt vodou, vysušen síranem sodným a odpařen, čímž bylo získáno 41 mg (výtěžnost 63 %) sloučeniny z příkladu 64.
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,90 - 0,93 (m, 2 H), 1,01 - 1,09 (m, 2 Η) , 1, 92 - 1, 98 (m, 2 Η) , 2, 98 - 3,03 (m, 1 Η) , 3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,55 (t, J = 8,1 Hz, 2 Η), 4,27 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,37 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η), 5,40 (s, 2 Η), 7,17 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 Η), 7,56 7,62 (m, 2 Η) , 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 8,42 (s, 1 H) ;
MS m/e 416 (MH+) .
Příklad 65
MS m/e 426 (MH+) .
Příklad 66
• · · ·
- 142···-* ”
Sloučenina z příkladu 65 byla vařena pod zpětným chladičem v hydrátu hydrazinu (5 ml) v MeOH (10 ml) po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a olejovitý zbytek byl zředěn vodou a extrahován EtOAc. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny, čímž bylo získáno 467 mg (výtěžnost 29 %) sloučeniny z příkladu 66.
XH NMR (DMSO-dg) δ 4 ,91 (q, J = 9,3 Hz, 2 Η) , 5,38 (s, 2
H) , 7,12 - 7,21 (m, 2 Η) , 7 ,44 (d, J = 5,3 Hz , 1 Η), 7,45 -
7, 50 (m, 1 Η) , 7,51 - 7,58 (m, 1 H) , 8, .32 (d, J = 5,3 Hz, 1
H) , 8,38 (s, 1 Η), 12,60 (s , 1 H) ;
MS m/e 34 8 (MH+) .
Příklad 67
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,88 - 2,01 (m, 2 Η) , 2,01 - 2,13 (m, 2
Η) , 3, 10 - 3,22 (m, 2 Η) , 3,58 - 3,65 (m, 2 Η) , 3, 70 - 3,79
(m, 2 H), 4,90 - 4, 99 (m, 2 Η), 5,10- 5, 23 (m, 2 H) r 5, 95
(s, 2 H), 7,34 (t, J = 7, 6 Hz, 1 Η), 7,43 (t , J = 7, 6 Hz, 1
Η) , 7,62 (d, J = 8, 0 Hz, 1 Η) , 7,98 (d, J = 8,0 Hz r 1 Η) ,
8,08 (d, J = 6, 1 Hz , 1 H) , 8,76 (d, J = 6 ,4 Hz, 1 H) r 9, 18
(s, 1 H);
IR (KBr, cm’1) 3416, 2927, 1754, 1653, 1627, 1518, 1462, 1264, 1168, 1121, 831, 755;
MS m/e 445 (MH+) .
• ·
143··Příklad 68
NMR (DMSO-dg) δ 3,19 - 3,31 (m, 2 Η) , 3,56 - 3,63 (m, 2
Η) , 3, 65 - 3,74 (m, 2 Η) , 3,86 - 3,95 (m, 2 Η), 4,00 - 4,09
(m, 2 Η) , 5,01 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,16 (q, J = 9,0 Hz, 2
Η) , 5, 93 (s, 2 Η) , 7,34 (t , J = = 7,6 Hz, 1 Η) , 7,43 (t, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 7 , 99 (d, J = 7,9
Hz, 1 Η) , 8,08 (d, J = 6,1 Hz, 1 Η), 8,75 (d, J = 6,4 Hz, 1
Η) , 9, 18 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3430, . 1761, 1618 , 1517, 1268, 1172, 823,
770;
MS m/e 461 (MH+) .
Příklad 69
TH nmr ( d: MSO-d6) δ 1 ,03 - 1, 08 (m, 2 Η) , 1, , 12 - 1,16 (m, 2
H) , 2,01 -2,17 (m, 2 H), 2 ,21 - 2,3 1 (m, 2 Η) , 2,31 - 2,41
(m , 2 Η) , 3,21 - 3, 35 (m, 3 H) , 3,40 - 50 (m, 1 Η) , 3, 61 -
3, 72 (m, 1 Η), 4,45 - 4,51 (m, 2 H), 5,77 (s, 2 Η) , 7,41 -
7, 4 8 (m, 2 Η) , 7, 67 (d, J = 8, 1 Hz, 1 Η) , 7,85 - 7,8 8 (m, 2
H) , 8,64 (d, J = 6, 7 Hz, 1 Η) , 8,95 (s, 1 H) ;
MS m/e 430 (MH+) .
Příklad 70
- 14 4··-
XH NMR (CDC13) δ 1, 14 (q, J
7,5 Hz, 2 Η), 1,21 q, J =
6,4 Hz, 2 H), 2 ,20 - 2, ,23 (m, 2 Η) , 3 ,07 (m, 1 H) , 3,38 (s,
3 H), 3, 38 (t, J - 5,4 Hz, 2 Η) , 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η),
5,85 (s, 2 Η) , 7,40 (t, , J = 7,6 Hz, 1 Η) , 7,45 (t , J = 7,7
Hz, 1 H) , 7,53 -7,55 (m, 2 Η) , 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η),
8,38 (d, J = 6, 3 Hz, 1 Η) , 8, 92 (s, 1 H) ;
MS m/e 378 (MH+) .
Příklad 71
HO
Roztok sloučeniny z příkladu (434 mg, 0,72 mmol) v CH2C12 (25 ml) byl podroben reakcí s bromidem boritým (1 M v CH2C12, 7,2 ml, 7,2 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 40 minut a poté byla pomalu zředěna bezvodým MeOH. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn MeOH a odpařen ještě dvakrát. Přečištění rychlou chromatografií (CH2Cl2/MeOH, 9 : 1) dalo sloučeninu z příkladu 71.
• 0 • 0
0 · 0
0 · · 0 • 0 0 • « · * • 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
145·- ·* 0 0 0 0 0 · 0 0 0
XH NMR (DMSO-dg) δ 1,07 (d, J = 5, 6 Hz, 2 Η), 1 , 83 (t, J =
6,2 Hz, 2 Η), 2,99 (t, J = 3,2 Hz, 1 Η), 3,17 (d, J = 5,0
Hz, 1 Η), 3,40 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) , 4,40 (t, J = 6, 8 Hz,
2 H) , 4,75 (t, J = 4,6, 1 Η) , 5,42 (s, 2 H), 7 ,16 (t, J =
7,5 Hz, 1 Η), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η), 7,29 (d, J = 4,8
Hz, 1 Η), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 8,25 (s, 1 H) , 8, 38
(s, 1 H) ;
MS m/e 364 (MH+) .
Příklad 72
ΤΗ NMR (CDC13) δ 0,99 · - 1 ., 03 (m, • 2 Η), 1,16-1,20 (m, 2
H) , i, 65 - 1,69 (m, 2 H) , 1,71 - 1,75 (m, 2 Η), 2,00 (s, 3
H) , 2, 92 - 2, 95 (m, 1 H) , 4,03 (t, J = 6,2 Hz, 2 Η) , 4,35
(t , J = 7,3 Hz, 2 H), 5, 37 (s, 2 Η), 7,14 (d, J = 5,0 Hz, 1
H) , 7, 26 - 7,32 (m, 3 H) , 7,56 -7,77 (m, 1 Η), 8,32 (d, J
- 5,4 Hz, 1 Η), 8,72 (s, 1 H);
MS m/e 420 (MH+) .
Příklad 73
HO β”- ’·
Sloučenina z příkladu 72 (1,0 g, 2,48 mmol) a K2CO3 (1,03 g, 7,44 mmol) byly míchány spolu v MeOH (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Směs byla zředěna vodou a extrahována CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené extrakty byly promyty solankou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Produkt byl poté rekrystalizován z MeOH, čímž bylo získáno 650 mg (výtěžnost 70 %) sloučeniny z příkladu 73. Sloučenina z příkladu 73 byla převedena na sůl HC1 reakcí roztoku sloučeniny z příkladu 73 v MeOH s 4 N HC1 v dioxanu a poté odpařením rozpouštědla.
XH NMR (DMSO-dg) δ 1 , 03 - 1 ,06 (m, 2 Η) , 1 ,12 - 1,16 (m, 2
Η) , 1,50 - 1,56 (m, 2 H), 1,89 - 1,83 (m, 2 Η) , 3,13 - 3,17
(m, 1 Η) , 3,46 (t, J = 6, 3 Hz, 2 Η) , 4,46 (t, J = 7,5 Hz, 2
Η) , 5,70 (s, 2 H), 7,32 ( t , J = = 7,3 Hz, 1 H), 7,39 (t, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,62( d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J = 7,8
Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 6, 4 Hz, 1 Η) , 8,61 (d, J = 6,4 Hz, 1
Η) , 8,93 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm“1) 3350, 2907, 2443 , 1736, 151 6, 1421, 1172,
825;
MS m/e 378 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C29H3oN403 · 1,25 H2O: C, 59,63; H, 5,78; N, 16,56
Zjištěno: C, 59,52; H, 5,88; N, 16,57.
- 14 7··» 1 4 S 9 • · »99
Příklad 74
Fmoc-L-valin (0,690 g, 2,00 mmol) byl smíchán s oxalylchloridem (0,508 g, 4,00 mmol) a dichloromethanem (10 ml) a výsledný roztok byl míchán po dobu 2 hodin. Směs byla odpařena za vakua na žlutý olej, který byl poté smíchán se sloučeninou z příkladu 73 (0,252 g, 0,667 mmol) v bezvodém CH3CN (15 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 72 hodin, poté byla zředěna vodou (5 ml) a poté odpařena za vakua. Směs byla znovu rozpuštěna v EtOAc (50 ml) a roztok byl promyt postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sotným (3 x 10 ml) a solankou (10 ml). Vodné extrakty byly spojeny a zpětně extrahovány EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny za vakua. Přečištění surové látky rychlou chromatografií (CH2C12 : MeOH, 25 : 1) dalo 410 mg sloučeniny z příkladu 74 jako bělavé pevné látky, která byla použita přímo po izolaci.
Příklad 75
»·» ««>« • « • · · 4
- 148·”-· ”
Roztok sloučeniny z příkladu 74 (410 mg) a piperidin (4 ml) v DMF (15 ml) byl míchán po dobu 18 hodin. Směs byla odpařena za vakua. Surová pevná látka byla znovu rozpuštěna v CH2CI2 a přefiltrována k odstranění nerozpustných látek. Přečištění surového produktu rychlou chromatografií (gradient CH2CI2 : MeOH, 20 : 1 až 10 : 1) dalo 184 mg směsi 85 : 15 sloučeniny z příkladu 75 a 73. Opětné přečištění preparativní HPLC dalo 284 mg (výtěžnost 52 %) čisté sloučeniny z příkladu 75 jako soli kyseliny tristrifluoroctové.
XH NMR (DMSO) δ 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3 Η) , 0,96 (d, J = 6,9
Hz, 3 Η), 0, 99 - 1,01 (m, 2 Η), 1,13 1,17 (m, 2 H) , 1, 74
- 1, 78 (m, 2 H), 1,86 - 1, 92 (m, 2 H 3 , 2, 11 - 2,17(m, 1 Η) ,
3,13 - 3,17 (m, 1 Η) , 3, 93 (br s, 1 H) , 4,20 - 4,31 (m, 2
Η) , 4,44 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,56 (s , 2 H) , 7,23 (dd, J =
7,5 Hz, 7,5 Hz, 1 Η) , 7,30 (dd, J = 7, 5 Hz, 7,5 Hz, 1 H) r
7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7, 82
(d, J = 6, 3 Hz, 1 Η) , 8,37 (br s, 2 H) , 8,62 (d, J = 5,7
Hz, 1 H), 8, 83 (s, 1 H) ;
MS m/e 477 (MH+) .
Příklad 76
oA, • 3 ©* ·© ···· ·* »·©© « « · · · · » · · e ·» · · ··« i · · ·©·©·· · * · < © © · © ·« © »·«· __ 14 9·♦ *-· ·♦ ·· ··· *c ·♦ XH NMR (DMSO-d6) δ 0,89 - 0,93 (m, 2 H) , 1,06 - 1,08 (m, 2 H) , 1,31 - 1,34 (m, 2 H), 1,54 - 1,58 (m, 2 H) , 1,58 - 1,66 (m, 2 H) , 1,98 (s, 3H) , 2,97 - 3,00 (m, 1 H) , 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,32 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 5,39 (s, 2 H),
7,16 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,22 (bs,
H), 8,42 (bs, 1 H);
MS m/e 433 (MH+) .
Příklad 77
Sloučenina z příkladu 76 (115 mg, 0,27 mmol) v 1 N HC1 (20 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, poté byla odpařena. Olejovitý zbytek byl triturován s EtOAc/MeOH, čímž bylo získáno 106 mg (výtěžnost 94 %) sloučeniny z příkladu 77 (106 mg, výtěžnost 94 %) jako HCl sůl.
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,04 - 1,10 (m, 2 H) , 1,10 - 1,17 (m, 2
Η) , 1 ,42 - 1,53 (m, 4 H) , 1,85 - 1,91 (m, 2 H) , 3,13 - 3,17
(m, 1 H) , . 3,40- 3,50 (m, 2 H) , 4,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H),
5, 82 (s, 2 H), 7,43- 7,46 (m, 1 H) , 7,46 - 7,52 (m, 1 H),
7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,91
(d, J = í i,0 Hz, 1 H) , 8,64 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,97 (s, 1
H) ;
MS m/e 391 (MH+) .
- 150’·Příklad 78
Sloučenina z příkladu 78 byla připravena obecným způsobem uvedeným ve schématu I-C a byla použita ihned po izolaci.
K roztoku sloučeniny z příkladu 79 (86 mg, 0,17 mmol) v THF (3 ml) byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (TBAF, 1 M v THF, 0,25 ml, 0,25 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, kdy byl přidán další tetrabutylamoniumfluorid (TBAF, 1 M v THF, 0,50 ml, 0,50 mmol) a v míchání se pokračovalo při pokojové teplotě po dobu dalších 18 hodin. Přečištění rychlou kolonovou chromatografií (CH2Cl2/MeOH, 9 : 1) dalo sloučeninu z příkladu 79.
• · • · · · • · XH NMR (CDC13) δ 0, 94 - 0,97 (m, 2 Η) , 1,07 (s, 6 Η) , 1,09 - 1,11 (m, 2 Η) , 1,40 (t, J = 3,6 Hz, 2 Η) , 1, 67 - 1,70 (m,
1 Η), 2,86-2,87 (m, 1 Η), 4,25 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η), 5,31
(s, 2 H) , 7,05 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 7,18 - 7,21 (m, 2 Η) ,
7,27 (t, J = 4,6 Hz, 1 Η), 7,71 (t, J = 4,6 Hz, 1 Η), 8,24
(d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 8,65 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3373, 2966, 1720, 1609, 1499, 1410, 913,
742;
MS m/e 406 (MH+) .
Příklad 80
Sloučenina z příkladu 80 byla připravena obecným způsobem uvedeným ve schématu I-C a byla použita ihned po izolaci.
Příklad 81
HO • · • · · · • · • · · ·
- 152 Sloučenina z příkladu 81 byla připravena obecným způsobem zbavení chránících skupin jako sloučenina z příkladu 79 ze sloučeniny z příkladu 80.
TH NMR (CDC13) δ 1,02 - 1,04 (m, 2 H), 1,16 (q, J = 6, 9 Hz,
2 Η) , 1, 32 (s, 6 H), 1,81 (t , J = 3,2 Hz, Η), 2,49 (s t 1
Η) , 2, 93 (m, 1 Η) , 4, 45 (t, J = 3,4 Hz , 2 Η), 5,41 (s t 2
H), 7, 14 (d, J = 5,25 Hz, 1 Η) , 7,27 - 7,30 (m, 2 Η), Ί ,33
(dd, J 2,5, 3,5 Hz, 1 Η) , 7,77 (dd, J = 2, 9, 3,1 Hz r 1
Η) , 8, 34 (d, J = 5,3, 1 Η) , 8,77 (s, 1 H) ;
MS m/e 392 (MH+) .
Příklad 82
XH NMR (CDCI3) δ 0, 03 (s, 6 Η) , 0, 80 - 0,86 (m, 2 Η) , 0,89
(s, 9 Η) , 1,00 - 1 , 02 (m, 2 H) , 1 ,15 - 1,17 (m, 2 Η) , 1,48
- 1,51 (m, 2 Η) , 1 ,77 - 1,86 ( m, 2 Η) , 2,05 (t, J = 7 ,4 Hz
2 Η) , 2,89 - 2,97 (m, 1 Η), 4, 29 (t, J = 7,. 4 Hz, 2 H) , 5,3
(s, 2 H), 7,10 (d, J : = 5,2 Hz, 1 H), 7,24 - 7,26 (m, 2 Η) ,
7,31 - 7,33 (m, 1 Η) , 7,74 - 7 ,77 (m, 1 Η) , 8,31 (d, J =
5,2 Hz , 1 Η), 8,69 (s , 1 H);
MS m/e 518 (MH+) .
• · · ·
153 Příklad 83
Sloučenina z příkladu 83 byla připravena obecným způsobem zbavení chránících skupin jako sloučenina z příkladu 79.
XH NMR (DMSO-de) δ 0,91 - 1,05 (m, 4 Η) , 1,13-1,22 (m, 2
H), 1,77 -1,84 (m, 2 H), 2,27 (q, J = : 7,4 Hz, 2 Η), 2,39
(t = 6,8 Hz, 2 Η) , 2 ,89 - 2,95 (m, 1 Η) , 4,23 (t, J = 7,7
Hz, 2 Η) , 5,27 (s, 2 Η) , 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,24
7,31 (m, 2 Η) , 7,34 (dd, J = 1,9, 6,4 Hz, 1 H) , 7,66 (dd,
= 1,4, 7, 1 Hz, 1 Η) , 8,23 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) , 8,60 (s,
H) ;
IR (KBr, cm 3392, 2938, 1721, 1609, 1499, 1410, 913,
743;
MS m/e 404 (MH+) .
Příklad 84
.Si'
• · • · · · • ·
- 154 ΤΗ NMR (CDC13) δ 0,05 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) , 0,14 (s, 6 H) ,
0, 63 (t, J = 6, 1 Hz, 2 H), 0,90 (s, 9 H) , 1,00 - 1,03 (m, 2
H) , 1 ,13 - i, 17 (m, 2 H), 1,86 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,89 -
2, 92 (m, 1 H) t 4, 61 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H) , 5, 42 (s, 2 H) ,
7, 12 (d, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,22-7 ,24 (m, 2 H), 7,38 -
7, 40 (m, 1 H) r 7,72 - 7,74 (m, 1 H) , 8 ,32 (d, J = 5,5 Hz, 1
H) , 8 , 66 (s f 1 H) ;
MS m/e 504 (MH+) .
Příklad 85
Sloučenina z příkladu 85 byla připravena obecným způsobem zbavení chránících skupin jako sloučenina z příkladu 79 ze sloučeniny z příkladu 84.
XH NMR (DMSO-dg) δ 0,10 (q, J = 4,8 Hz, 2 H) , 0,49 (q, J = 4,9 Hz, 2 H) , 0,90 - 0, 94 (m, 2 H) , 1,04 - 1,07 (m, 2 H) , 1,85 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) , 2,99 (m, 1 H) , 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 7,16 (dt, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H),7,23 (dt, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H) , 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,0, 23,0 Hz, 2 H), 8,25 (d, J = 5,25 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H);
MS m/e 390 (MH+) .
• ·
- 155
Příklad 86
K roztoku oxalylchloridu (326 mg, 2,57 mmol) v CH2CI2 (5 ml) ochlazeném na - 78 °C v lázni suchý led/aceton byl pomalu během 15 minut přidán roztok DMSO (268 mg, 3,42 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Po míchání po dobu 10 minut byl pomalu přidán do reakční směsi roztok sloučeniny z příkladu 71 (622 mg, 1,71 mmol) v CH2C12 (5 ml). Ukončení reakce bylo sledováno tenkovrstevnou chromatografií a LC/MS. Reakční směs se zakalila po dokončení reakce a reakční směs byla zředěna při -78 °C přídavkem triethylaminu (693 mg, 6,85 mmol). Reakční roztok se vyčeřil a poté byl ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs byla zředěna dalším CH2C12, promyta vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Přečištění rychlou kolonovou chromatografií (gradient, EtOAc/MeOH, 10 : 1 až 3 : 1) dalo 185 mg (výtěžnost 19 %) sloučeniny z příkladu 86, která byla použita přímo po izolaci.
Příklad 87
HO CF3
156 Sloučenina z příkladu 87 byla připravena způsobem popsaným v J. Med. Chem., 1996, 39, 2411 - 2421, Yu, K.-L. et al. za použití aldehydu 86:
Čerstvý roztok bezvodého 1 M tetrabutylamoniumfluoridu v THF byl připraven způsobem popsaným v Cox et al. v J. Organic Chemistry, 1984, 49, 3219 - 3220.
K roztoku sloučeniny z příkladu 86 (150 mg, 0,42 mmol) v THF (10 ml) byl přidán trimethyl(trifluormethyl)silan (0,5M v THF, 1,25 ml, 0,62 mmol) a poté při 0 °C katalytické množství tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF, 1 M v THF, 8 11). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1,5 hodin a poté ohřátá na pokojovou teplotu. Byl přidán další trimethyl(trifluoromethyl)silan (0,5 M v THF, 1,05 ml, 0,53 mmol) a TBAF (1 M v THF, 8 il) k posunutí reakce směrem k dokončení. Reakční směs byla zředěna přebytkem TBAF (1 M v THF, 2,88 ml, 2,88 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (gradient, neředěný EtOAc až EtOAc/MeOH, 5:1), čímž bylo získáno 106 mg (výtěžnost 59 %) sloučeniny z příkladu 87.
XH NMR (CD3OD) δ 0, 98 - 1,07 (m, 2 Η) , 1,08 - 1,16 (m, 1 Η) , 1,89 - 1, 97 (m, 1 Η) , 2,08 - 2,14 (m, 1 Η) , 2,99 - 3,04 (m, 2 Η) , 3,91 - 3,95 (m, 1 Η) , 4, 53 - 4,63 (m, 2 Η) , 5,46 - 5,55 (m, 2 Η) , 7,25 - 7,28 (m, 1 Η) , 7,33 (dt, J = 0,9, 7,8 Hz, 1 Η), 7,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2 Η) , 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η), 8,30 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3422, 1723, 1613, 1504, 1412, 1173, 1131,
745;
MS m/e 432 (MH+) .
• »
157
XH NMR (CDC13) δ 0,92 - 0,95 (m, 2 Η) , 1,03 - 1,07 (m, 2
Η) , 2, 81 - 2, 85 (m, 1 H) , : 5,53 (t, J — 4,8 Hz, 2 H) , 4,07
(t, J = 4, 8 Hz, 2 Η) , 5,36 (s, 2 H), 5 , 69 (s, 2 Η) , 7,04
(d, J = 5, 5 Hz, 1 H), 7,19 - 7, 23 (m r 3 Η) , , 7,33 - 7,39 (m,
3 H) t 7,48 -7,51 (m, 1 Η) , 7,70 - 7, 72 (m, 1 Η) , 7, 86 (d, J
= 8, 3 Hz, 1 Η) , 8,22 (d, J = 5, 2 Hz, 1 Η) , 8,52 (s, 1 H) ;
MS m/e 484 (MH+) .
Příklad 89
OH
- 158
K roztoku sloučeniny z příkladu 88 (30,5 mg, 0,06 mmol) v MeOH (1 ml) byl přidán amoniak (2 M v MeOH, 1 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Přečištění preparativní PLC (gradient 10 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA až 90 % MeOH ve vodě s 0,1 % TFA) následované přečištěním přebytkem 4 N HCI v dioxanu dalo sloučeninu z příkladu 89 jako sůl HCI.
ΤΗ NMR (CD3OD) δ 1,11 - 1,17 (m, 2 Η) , 1,21 - 1,26 (m, 2 H), 3,13 - 3,20 (m, 1 Η) , 3,59 - 3,66 (m, 2 Η) , 3,72 - 3,77 (m, 2 Η) , 5,98 (s, 2 Η) , 6,11 (s, 2 Η) , 7,62 (t, J = 7,4
Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1
H), 7,92 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η),
8,58 (d, J = 3,9 Hz, 1 Η), 8,89 (s, 1 H) ;
MS m/e 380 (MH+) .
Příklad 90
MS m/e 510 (MH+) .
* *
- 159 Příklad 91
OH
Sloučenina z příkladu 91 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 90 stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 71.
NMR (d: MSO- -d6) δ 1, 53 - 1, ,59 (m, 2 Η) , 1, .87 - • 1, 92 0 it, 2
H) , 3,47 (t, J = 6, 4 Hz, 2 H) , 4,54 (t, J = 7, 6 Hz, 2 Η) ,
5, 17 (q, J = 9,0 Hz, 2 H) t 5, 89 (s, 2 Η) , 7,44 (t, J = = 7,6
Hz , 1 H), 7, 51 (t, J - 7, 6 Hz , 1 Η) , 7,70 (d, J = 8 ,1 Hz, 1
H) , 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 8,10 (d, J = 6, 4 Hz, 1 Η) ,
8, 80 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) r 9, 11 (s, 1 H) ;
MS m/e 420 (MH+) .
Příklad 92
H ·
- 16(5”Sloučenina z příkladu 92 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 91 stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 86.
XH NMR (( SDC13) δ 1,94 - 1, 9S 1 (m, 2 H) , 2,59 (t, J = 6, 7 Hz,
2 Η) , 4, 31 - 4,35 (m, 2 Η) , 4,53 (q, J = 8,5 Hz, 2 H) Z 5,46
(s, 2 H) , 7,07 (d, J = 6, 4 Hz, 1 Η) , 7,27 - 7,34 (m, 2 Η) ,
7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η) , 8,78 (dd, J = 0,9, 7,2 Hz, 1 Η) ,
8,39 (d, J = 5, 4 Hz, 1 Η) , 8,85 (s, 1 Η) , 9,78 (s , 1 H) r
MS m/e 418 (MH+) .
Příklad 93
Sloučenina z příkladu 93 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 92 stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 87.
XH NMR (CD3OD) δ 1,60 - 1 ,73 (m, 1 Η) , 1,78 - 1, 90 (m, 1
Η) , 2, 00-2 , 14 (m, 2 H) , 3,96 - 4,01 (m, 1 Η) , 4,53 (t, J
= 7,8 Hz, 2 Η) , 4,94 (q, J = 8, 9 Hz, 2 Η) , 5, 69 (s, 2 Η) ,
7,34 - 7,44 (m, 2 Η) , 7, 60 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 7,68 (d, J
= 7,5 Hz, 1 Η) , 7,92 (d, J = 6, 3 Hz, 1 Η) , 8, 60 (d, J = 5,7
Hz, 1 H), 8, 82 (s, 1 H) ;
MS m/e 488 (MH+) .
• · · · • · · ·
- 161 »· ··· · · ··
Příklad 94
NMR (CDC13) δ 1,68 - 1,73 (m, 2 Η), 1,74 - 1,80 (m, 2
Η) , 1, 99 (s, 3 Η), 2,54 (s, 3 Η), 4,04 (t, J = 6,3 Hz, 2
Η) , 4,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,48 (s , 2 Η), 6,97 (s, 1
Η) , 7,27 - 7,35 (m, 3 H) , 7,78 - 7,80 (m, 1 Η) , 8, 00 (d, J
= 5 , 4 Hz, 1 Η), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) , 8,86 (s , 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3421, 1727 , 1599, 1527, 1484, 1457, 1257,
751;
MS m/e 461 (MH+) .
Vypočtené hodnoty pro C24H24N6O4 · 2,0 H2O:
C, 58,06; H, 5,68; N, 16,93
Zjištěno: C, 58,36; H, 5,55; N, 16,97.
Příklad 95
Sloučenina z příkladu 95 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 94 stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 73.
• · • · ·» ·· • · ♦
162 XH NMR (CDC13) δ 1,60 - 1, 66 (m, 2 Η) , 1,79 - 1,85 (m, 2
H) , 3,65 (t, J = 6,1 Hz, 2 Η), 4,35 (t, J = 7,9 Hz, 2 Η),
5,50 (s, 2 Η) , 6, 95 (s, 1 Η), 7,28 - 7 , 36 (m , 3 Η), 7,77 -
7,79 (m, 1 Η) , 8,00 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8, 45 (d, J = 5,4
Hz, 1 Η), 8,87 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3309, 1728, 1602, 1528, 1483, 1452, 1385,
1171, 827 , 739 r
MS m/e 419 (MH+) .
Příklad 96
Sloučenina z příkladu 96 byla připravena přes syntézu acetátového meziproduktu stejným způsobem, jako je způsob popsaný u příkladu 72, který byl ihned následován zbavením chránících skupin alkoholu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 73.
XH NMR (CDCI3) δ 1,61 - 1,67 (m, 2 Η) , 1,79 - 1,85 (m, 2
Η) , 1,90 - 2,05 (m, 2 H), 2,43 -2,49 (m, 2 Η), 2,81 - 2,89
(m, 2 Η) , 3,68 (t, J = = 6, 0 Hz, 2 H) r 4,34 (t, J = 7,8 Hz, 2
Η) , 4,85 - 4,92 (m, 1 Η) , 5, 43 (s, 2 Η) , 7,22 -7,35 (m, 4
Η) , 7,75 - 7,77 (m, 1 Η) , 8,33 (d, J = 5, 5 Hz, 1 Η) , 8,82
(s, 1 H) ;
MS m/e 392 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C22H25N5O2 · 0,5 H2O:
C, 65,98; H, 6,54; N, 17,49
Zjištěno: C, 65,71; H, 6,62; N, 17,37.
- 163 Příklad 97
HO
Sloučenina z příkladu 97 byla připravena přes syntézu acetátového meziproduktu stejným způsobem, jako je způsob popsaný u příkladu 72, který byl ihned následován zbavením chránících skupin alkoholu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 73.
Ni MR (CDCI3) δ 1,61 - 1,67 (m, 2 Η), 1,75 - 1, 83 (m, 4
Η) , i, 95 - 2,02 (m, 2 Η) , 2,05- 2,11 (m, 4 Η) , 3, 68 (t, J
= θ, 0 Hz, 2 Η) , 4,35 (t, J = 7,9 Hz, 2 Η), 4,82 - 4,89 ( m,
1 H) r 5,43 (s, 2 Η) , 7,04 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η) , 7, 22-7 , 30
(m, 2 Η) , 7,32 - 7,35 (m, 1 Η), 7,76-7,78 (m, 1 Η) , 8, 30
(d, J = 5,5 Hz, 1 Η) , 8,82 (s, 1 H);
IR ( KE >r, cm x) 3272, 2 :945, 2870, 1710, 1607, 14S >6, 1395,
742;
MS m/e 406 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C23H28N5O2:
C, 67,95; H, 6,94; N, 17,22
Zjištěno: C, 67,78; H, 6,72; N, 16,92.
Příklad 98 O
OH
164
Sloučenina z příkladu 98 byla připravena přes syntézu acetátového meziproduktu stejným způsobem, jako je způsob popsaný u příkladu 72, který byl ihned následován zbavením chránících skupin alkoholu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 73.
ΤΗ NMR (DMSO' ~d6) δ 1,43 - 1,48 (m, 2 Η) , 1,66 - i, 69 (m, 2
H) , 2, 18 (s, 3 Η) , 3,37 - 3,41 (m, 2 H) , 4,35 (t, J = 7 ,3
Hz , 2 Η) , 4, 47 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 5, 25 (s , i Η) , 5, 44
(s , 2 H), 5, 4 6 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7, 17-7 ,27 (m, 3 Η) ,
7, 57 - 7, 60 (m, 2 Η), 8,25 (d, J = 5 ,2 Hz, 1 Η) , 8,48 ( s, 1
H) ;
MS m/e 378 (MH+) .
Příklad 99
Sloučenina z příkladu 99 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 98 stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 17.
NMR (DMSO-dg) 1,44 - 1,48 (m, 2 Η) , 1, 65 - 1, 68 (m, 2
H) , 3,38 - 3,42 (m, 2 Η) , 4 ,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , í 1,47
(t , J = 5,1 Hz, 1 Η) , 5,38 (s, 1 Η), 7,07 (d, J = 5,2 Hz,
H) , 7,19 (t, J = 7,0 Hz, 1 Η) , 7,23 (t, J = 7,0 Hz, 1 Η) ,
7, 57 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η), 8,15 (d, J = 5, 1 Hz, 1 Η) , 8,34
(s , 1 H), 11,59 (s, 1 H) ;
• · · ·
- 165 ♦ · ♦· ♦ • ♦ ♦ · · · • ·· « » · ·· · ·
MS m/e 338 (MH+) .
Příklad 100
NMR (C D3OD) δ 1,54 - 1 , 60 (m, 2 H), 1,86 - 1, 92 (m, 2
H) , 3, 52 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) , 4,45 (t, J = 7,7 Hz , 2 H) ,
5, 20 ( s, 1 H) , 5,65 ( d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,21 - 7 ,32 (m,
H) , 7, 34 - 7,37 (m, 3 H) , 7,52 - 7,55 (m, 1 H), 7, 63 (t,
= 8,4 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 6, 5 Hz, 1 H) , 8, 68 (s , 1 H) ;
MS m/e 428 (MH+) .
Příklad 101
K roztoku sloučeniny z příkladu 99 (34 mg, 0,1 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP, 2,0 mg, 0,02 mmol) v pyridinu (1 ml) byl přidán acetanhydrid (22 mg, 0,22 mmol) při pokojové teplotě. Po míchání po dobu 12 hodin byla reakční směs zředěna EtOAc (10 ml) a dvakrát promyta vodou a solankou. Spojené extrakty byly promyty solankou,
- 166 * * ·· » · · 4 ·« • 9 « · · •44« ·« vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (CH2Cl2/MeOH, 20 : 1), čímž bylo získáno 35 mg (výtěžnost 82 %) sloučeniny z příkladu 101 jako bílé pevné látky.
XH NMR (C dci3) δ 1, 69 - 1,82 (m, 4 H) , 2 ,00 (s, 3 Η), 2,80
(s , 3 Η) , 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4, 34 (t, J = 6, 6 Hz, 2
H) r 5, 39 (s, 2 Η) , 7, 26 - 7,32 (m, 3 H) , 7,75 - 7,78 (m, 1
H) , 8, 03 (d, J = 5 ,1 Hz, 1 Η), 8,42 (d, J = 3,2 Hz, 1 Η) ,
8, 82 ( s, 1 H) ;
MS m/e 422 (MH+) .
Příklad 102
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,64 - 0,68 (m, 2 Η) , 0,81 - 0,86 (m, 2 Η), 1,28 - 1,37 (m, 4 Η), 1,72 (s, 3 Η) , 2,27 (s, 3 Η),
2,73 - 2,77 (m, 1 Η), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2 Η) , 4,07 (t,
J = 7,1 Hz, 2 Η), 5,14 (s, 2 Η), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η), 6,90 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,03 (d, J = 5,25 Hz, 1 Η), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 1 Η) , 8,00 (d, J = 5,25 Hz, 1 Η) , 8,23 (s, 1 H) ;
MS m/e 434 (MH+) .
• U 9 ·
- 167 ·«
9 9 · • « · *· 9999 ► « • · « <
Příklad 103
Sloučenina z příkladu 103 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 102 stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 73.
NMR (DMSO-d6) δ 0, 90 - 0,95 (m, 2 Η) , 1,05 - 1,10 (m, 2
H) , 1,35- 1, 41 (m, 2 Η), 1,50 - i, 55 (m, 2 Η) , 2,51 (s, 3
H) , 2,97 - 3,00 (m, 1 Η), 4,27 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 4,43
(t , J = 5,0 Hz, 2 H) , 5,38 (s, 2 H) , 7,00 (d, J = 7, 2 Hz,
H) , 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) ,
7, 34 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H) , 8,2: 3 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) , 8,45
(s, 1 H) ;
MS m/e 392 (MH+) .
Příklad 104
·· ··»«
- 168 «· ·· • 9 · · • ·· •· ····
A Τ * • · ··· ··
XH NMR (CDCI3) δ 1, 00 - 1,02 (m, 2 Η) , 1 ,14 - 1,18 (m, 2
H) , 1, 22 (t , J = = 7 ,1 Hz, 3 Η) , 2 ,38 (t , J = 7,15 Hz, 2 H)
2, 91 - 2, 96 (m, 1 Η) , 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,38 (t,
= 7,6 Hz, 2 Η) , 5, 37 (s, 2 H), 7, 16 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) ,
24 - 7,30 (m, 4 Η) , 7,39 (d, J = 6, 6 Hz, 1 Η), 7,75 (d,
= 7,0 Hz, 1 H) , 8, 33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H) ;
MS m/e 419 (MH+)
Příklad 105
Směs sloučeniny z příkladu 104 (346 mg, 0,83 mmol) a vodného hydroxidu sodného (1 N, 4,1 ml, 4,13 mmol) byla míchána v MeOH (5 ml) po dobu 14 hodin při pokojové teplotě. Směs byla neutralizována HC1 a poté byla provedena rychlá kolonová chromatografíe, čímž byla získána sloučenina z příkladu 105.
XH NMR (CDC13) δ 1,13 - 1,16 (m, 2 Η) , 1,22 - 1,25 (m, 2 Η) , 2,36 - 2,41 (m, 4 Η), 3,09 - 3,12 (m, 1 Η) , 4,56 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,91 (s, 2 Η) , 7, 47 - 7,57 (m, 4 Η) , 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 8,37 (d, J = 6,4 Hz, 1 Η) , 9,17 (s, 1
H) ;
MS m/e 392 (MH+)
Příklad 106
F3C
Roztok sloučeniny z příkladu 105 (0,23 g, 0,50 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT, 75 mg, 0,54 mmol), hydrochloridu trifluorethylaminu (75 mg, 0,54 mmol) a Nmethylmorfolinu (0,21 g, 2,16 mmol) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut, dokud nebyl získán homogenní roztok. Byl přidán hydrochlorid l—[3— (dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (EDAC, 103 mg, 0,54 mmol) a směs byla míchána po dobu 12 hodin. Roztok byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž bylo získáno 35 mg (výtěžnost 18 %) sloučeniny z příkladu 106 jako bílá pevná látka.
XH NMR (DMSO-d6) 5 0,89 - 0, 93 (m, 2 H) , 1,06 - 1, 08 (m, 2
Η) , 1,86 - 1,89 (m, 2 Η) , 2 ,27 - 2,30 (m, 2 Η) , 2 , 98 - 3,00
(m, 1 Η), 4,31 - - 4,34 (m, 2 Η) , 5,40 ( :s, 2 H) , 7, 18 - 7,23
(m, 1 Η), 7,25- - 7,29 (m, 2 Η) , 7,57 - • 7,58 (m, 2 Η), 8,25
- 8 ,26 (m, 1 Η) , 8,41 (s, 1 Η) , 8,57 - 8,60 (m, 1 H) ;
MS m/e 472 (MH+) .
Příklad 107 • · · ·
- 170 -
Sloučenina z příkladu 104 (100 mg, 0,24 mmol) v neředěném cyklopropylaminu (1,22 g, 21,40 mmol) byla zahřáta na 105 °C v zatavené zkumavce po dobu 18 hodin. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina z příkladu 107.
1H NI ?4R (CDC13) δ 0,45 - 0 ,48 (m, 2 H), 0,74 - 0,78 (m, 2
Η) , 0,98 - 1,03 (m, 2 H) , 1 ,14 - 1,18 (m, 2 Η) , 1 ,99 - 2, 04
(m, 2 Η) , 2,20 (t, J — 6 ,9 Hz, 2 Η) , 2, 67 - 2,70 (m, 1 H) r
2, 92 - 2,96 (m, 1 Η) , 4, 37 (t, J = 7, 6 Hz, 2 Η) , 5,36 (s, 2
Η) , 7,14 (d, J : = 5,2 Hz, 1 Η) , 7 ,24 - 7,29 (m, 2 Η) , 7 ,44
(d, J = 7,0 Hz, 1 Η) , 7, 75 (d, J = 7, 4 Hz, 1 Η) , 8,34 (d, J
= 5, 2 Hz, 1 Η), 8,70 (s, 1 H) ;
MS m/e 431 (MH+) .
Příklad 108
NH • ·
171
Sloučenina z příkladu 104 (52 mg, 0,12 mmol) v methylaminu (40% vodný roztok, 4 ml) byla zahřívána na 120 °C v zatavené zkumavce po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina z příkladu 108 jako směs cis/trans rotomerů v poměru 2:1.
X NMR (CDCI3) δ 0, 96 - 1, 00 (m, 2 H) , 1,08 - - 1, 14 (m, 2
H) , 1,94 - 2,02 (m, 2 H) , 2, 19 - 2,23 (m, 2 H) , 2 ,75 (d , J
= 6,0 Hz, 3 H), 2,88 - 2, 92 (m, 1 H) , 4,29 - - 4, 36 (m, 2 H) ,
5, 33, 5,34 (s, 2 H), 7,07 . 7 ,10 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) , 7, 11
- 7,27 (m, 2 H), 7,66 - 7 /71 (m, 1 H) , 8,25, • 8, 28 (d, J =
6, 7 Hz, 1 H), 8, 57, 8,63 (s, 1 H ) ;
MS m/e 405 (MH+) .
Příklad 109
Směs sloučeniny z příkladu 47 (500 mg, 1,64 mmol) a methylvinylketonu (574 mg, 8,2 mmol) v EtOH (10 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po ochlazení byla pevná látka oddělena filtrací, čímž bylo získáno 378 mg (61 %) sloučeniny z příkladu 109 jako bílé pevné látky.
X NMR (CDC13) δ 1,01 - 1,05 (m, 2 H) , 1,15 - 1,19 (m, 2 H) , 2,10 (s, 3 H) , 2,91 - 2,96 (m, 3 H) , 4,60 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 7,17 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 7,24 - 172’- ·* • ·
7,30 (m, 2 Η), 7,32 - 7,34 (m, 1 Η), 7,73 - 7,75 (m, 1 Η), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η), 8,69 (s, 1 H);
MS m/e 376 (MH+) .
Příklad 110
Směs sloučeniny z příkladu 109 (37 mg, 0,10 mmol) a hydrochloridu hydroxylaminu (7,6 mg, 0,11 mmol) v MeOH (2 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, zředěna EtOAc (20 ml) a promyta vodným nasyceným NaHCO3. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž bylo získáno 34 mg (výtěžnost 87 %) sloučeniny z příkladu 110 jako bílé pevné látky.
XH NMR (C dci3) δ 1,01 - 1,05 (m, 2 H) , 1,15 1, 19 (m, 2
Η), 1, 89 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 6, 5 Hz, 2 Η) , 2 ,89 -2,92
(m, 1 Η) , 4,58 (t, J = 6,6 Hz, 2 Η), 5,41 (s, 2 H) , 7,12 -
7,31 ( m, 4 Η) , 7,69 - 7,72 (m, 1 Η) , 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 1
H), 8, 57 (s, 1 H) ;
MS m/e 391 (MH+) .
Příklad 111
O
lil
N • · • · · ·
- 173 ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,03 - 1,07 (m, 2 Η), 1,16 - 1,20 (m, 2 Η), 2,86 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η), 2,93 - 2,97 (m, 1 Η), 4,78 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η) , 5,43 (s, 2 Η) , 7,18 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 3 Η), 7,81 - 7,82 (m, 1 Η), 8,36 (d, J =5,4 Hz, 1 Η) , 8,84 (s, 1 H);
IR (KBr, cm'1) 3405, 1709, 1605, 1500, 1466, 1455, 1411, 1179, 750;
MS m/e 359 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C20Hi8N6O · 0,5 H2O:
C, 65,38, H, 5,21, N, 22,87,
Zjištěno: C, 65,49; H, 5,09; N, 22,41.
Příklad 112
XH NMR (CD3OD) δ 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2 Η) , 4,72 - 4, 82 (m, 4 Η) , 5,59 (s, 2 Η) , 7,28 - 7,38 (m, 3 Η) , 7,60 - 7, 64 (m, 2 Η), 8,29 (d, J = 5,7 Hz, 1 Η), 8,53 (s, 1 H).
Příklad 113
• · · · • · · ·
NMR (CDC13) δ 1,90 - 2,10 (m, 4 Η) , 2,43 - 2,49 (m, 4
Η), 2,80 - 2,89 (m, 2 Η), 4,48 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) , 4,84
4,90 (m, 1 Η), 5,40 (s, 2 Η), 7,21 - 7,38 (m, 4 Η), 7,77
7,79 (m, 1 Η), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η), 8,82 (s, 1 H) ;
MS m/e 387 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C22H22N6O:
C, 68,37; H, 5,73; N, 21,74
Zjištěno: C, 68,21; H, 5,83; N, 21,71.
Příklad 114
Směs sloučeniny z příkladu 26 (610 mg, 1,62 mmol), hydrochloridú hydroxylaminu (408 mg, 5,87 mmol) a uhličitanu draselného (450 mg, 3,24 mmol) byla míchána v EtOH a vodě (poměr směsi 2 : 1, 60 ml ) při 80 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zředěn vodou k rozpuštění anorganických solí. Bílá pevná látka byla odfiltrována a vysušena za vysokého vakua, čímž bylo získáno 545 mg (výtěžnost 83 %) sloučeniny z příkladu 114 jako bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,90 - 0, 93 (m, 2 Η) , 1,05 - 1,07 (m, 2 Η) , 1,87 - 1, 90 (m, 2 Η) , 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 3,00 3,02 (m, 1 Η), 4,32 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,41 (s, 2 Η), 5,46 (bs, 2 H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1 Η), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 • · • · · ·
Η), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 8,40 (s, 1 Η), 8,84 (s, 1 H).
Příklad 115
Sloučenina z příkladu 114 (210 mg, 0,52 mmol) byla podrobena reakci s fosgenem (20% v toluenu, 2,56 g, 5,2 mmol) a byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Byl přidán další fosgen (20 % v toluenu 2,56 g, 5,2 mmol) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem dalších 6 hodin. Roztok byl odpařen na poloviční objem a bílá látka byla izolována filtrací, čímž bylo získáno 138 mg (výtěžnost 62 %) sloučeniny z příkladu 115.
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,05 - 1,05 (bs, 2 H) , 1,15 - 1,16 (m, 2
H) , 3, 21 - 2,26 (m, 2 Η), 2,71-2, 75 (m, 2 Η) , 3, 15 -
3, 17 ( m, 1 Η), 4,51-4,58 (m, 2 Η) , 5, 74 - 5,78 (m, 2 H),
7, 37 - 7,40 (m, 1 Η), 7,45-7,47 (m , 1 H), 7,63 - 7, 66 (m,
1 Η) , 7,84 - 7, 89 (m, 2 Η), 8,64 (d, J = 6,4 Hz, 1 H) , 8,92
- 8,95 (m, 1 H) r
MS m/e 432 (MH+) .
• ·
- 176
Příklad 116
Směs sloučeniny z příkladu 114 (100 mg, 0,24 mmol) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v triethylorthoformatu (2,5 ml) po dobu 12 hodin. Roztok byl odpařen a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (C18, gradient 0 - 100 % MeOH/H20 s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Produkt byl podroben reakci s 4 N HC1 v dioxanu a odpařen, čímž bylo získáno 38 mg (výtěžnost 35 %) sloučeniny z příkladu 116 jako hydrochloridové soli.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 0,97 - 1,02 (m, 2 Η) , 1,10 - 1,16 (m, 2
Η) , 2,25 - 2,35 (m, 2 Η) , 2, 95 - 2, 99 (m, 2 Η) , 3,14 3,16 (m, 1 Η), 4,55 - 4,65 (m, 2 Η), 5,77 (s, 2 Η), 7,39 7,41 (m, 1 H), 7,46 - 7,48 (m, 1 Η), 7, 66 - 7, 68 (m, 1 Η) ,
7, 84 - 7, 90 (m, 2 Η) , 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1 Η) , 8,94 (s, 1
Η) , 9, 57 (s, 1 H) ;
MS m/e 416 (MH+) .
Příklad 117
• · • · · ·
Směs sloučeniny z příkladu 114 (250 mg, 0,62 mmol) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem s cyklopropankarbonylchloridem (354 mg, 3,39 mmol) a pyridinem (2 ml) po dobu 12 hodin. Tento roztok byl odpařen a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (C18, gradient 0 100 % MeOH/H20 s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Produkt byl podroben reakci s 4 N HCI v dioxanu a odpařen, čímž bylo získáno 80 mg (výtěžnost 28 %) sloučeniny z příkladu 117 jako hydrochloridové soli.
A NMR (DMSO-d6) δ 1,04 - 1,06 (m, 4H), 1,13 - 1,15 ( m, 2
H) , 1,20 - 1,23 (m, 2 H) , 2,21 - 2,31 ( m, 2 H) , 2,83 -2,85
(m, 2 H) , 3,11 - 3, 19 (m, 1 H) , 3, 65 - 3, 75 (m, 1 H) , 4,55
- 4,57 (m, 2 H) , 5,75 (s, 2 H), 7,35 - 7, 42 (m, 1 H) , 7,45
- 7,52 (m, 1 H) , 1,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7, 83 - 7,85
(m, 2 H) , 8, 62 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8, 92 (s , i H) ;
MS m/e 456 (MH+) .
Příklad 118
Sloučenina z příkladu 118 byla připravena stejným způsobem, jako je popsán u přípravy sloučeniny z příkladu 117, za použití anhydridu kyseliny trifluoroctové.
• · · · ΧΗ NMR (DMSO-άς) δ 1,02 - 1,05 (m, 2 Η), 1,12 - 1,16 (m, 2
H) r 2,31 - 2,34 (m, 2 H), 3,10 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 3,13
- 3, 16 (m, 1 H), , 4,59 (t, J = 7 ,6 Hz, 2 H) , 5,74 (s, 2 H) ,
7, 38 (t, J = 7, í 5 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7, 65
(d f J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J - 7,7 Hz, 1 H) , 7,88 (d,
= 8, 2 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 8, 2 Hz, 1 H) , 8, 94 (s, 1 H) ;
MS m/e 483 (MH+) .
Příklad 119
Sloučenina z příkladu 119 byla připravena stejným způsobem, jako je popsán u přípravy sloučeniny z příkladu 117, za použití acetanhydridu.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,01 - 1,05 (m, 2 H) , 1,13 - 1,15 (m, 2
H) , 2,24 - 2,28 (m, 2 H) , 2,55 (s, 3 H) , 2 ,85 - 2,88 (m, 1
H) , 3,15 - 3,18 (m, 2 H), 4,55 (t, J = 7, 4 Hz, 2 H), 5,71
(bs, 2 H), 7,29 - 7,38 (m, 1 H) , 7 ,40 - 7, 47 (m, 1 H) , 7,64
(d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,80 - 7, 86 (m, 2 H) , 8,63 ( d, J =
6, 4 Hz, 1 H), 8, ,90 (s, 1 H) ;
MS m/e 430 (MH+) .
Příklad 120 • ♦ · · • · · ·
ΤΗ NMR (DMSO-de) δ 2,06 - 2,12 (m, 2 Η), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) , 4,92 (q, J = 9,3 Hz, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 7,62 ( d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 5,5
Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H).
Příklad 121
Sloučenina z příkladu 121 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 120 stejným způsobem, jako je popsán u přípravy sloučeniny z příkladu 114.
ΤΗ NMR (DMSO· -d6) δ lr 91 - 1,98 (m, 2 H) , 2, 30 (t, , J = 7,0
Hz , 2 H), 4, 37 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) , 4, 91 (q. J = 9, 1 Hz
H) , 5,51 (s, 2 H), 7 ,15 - 7,18 (m, 1 H) , 7 ,23 - 7,27 (m,
H) , 7,44 (d, J = 5 ,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7 ,9 Hz, 1 H)
7, 61 (d, J = 8,0 H Z, 1 H), 8,0 6 (bs, 1 H) , 8, 31 (d, J =
Hz , 2 H), 8, 46 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H) ;
r 2 1 r
5,2 • ·
MS m/e 448 (MH+) .
Příklad 122
NMR (CDC13) δ 1,00 - 1,06 (m, 2 Η) , 1,15 - 1,19 (m, 2
H), 2,14 - 2,19 (m, 2 Η), 2,91 - 2,95 (m, 1 Η) , 3,55 (t, J
= 6, 0 Hz, 2 Η) , 4, 52 (t, J = 6,7 Hz, 2 Η), 5,40 (s, 2 H) ?
7,14 -7,15 (m, 1 Η) , 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,39 - 7, 40 (m,
1 Η), 7,76 - 7,78 (m, 1 Η), 8,34 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8 ,72
(s, 1 H) ;
MS m/e 382 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C20H20ClN5O:
C, 62,90; H, 5,27; N, 18,34 Zjištěno: C, 62,58; H, 5,17; N, 18,18.
Příklad 123
Sloučenina z příkladu 122 (38 mg, 0,10 mmol) a azid sodný (20 mg, 0,30 mmol) v DMF (2 ml) byly zahřívány na 70 °C po dobu 2 hodin. Konečný roztok byl zředěn EtOAc (10 ml) a promyt vodou (3 x 10 ml) a solankou. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, odpařeny a přečištěny rychlou chromatografií (gradient, CH2Cl2/MeOH, • · · « • · · · • · * * «
·· » «
- 181 ♦ ·· * « • · ·· «·*,* • · « « 4 • · · • · « • · · · 9 : 1 až 20 : 1), čímž bylo získáno 33 mg (výtěžnost 85 %) sloučeniny z příkladu 123 jako bílé pevné látky.
XH NMR (CDCI3) δ 1,00 - 1,05 (m, 2 Η), 1,13-1, 19 (m, 2
H) , 1,91- 1, 97 (m, 2 Η) , 2,90- 2,94 (m, 1 Η), 3, 35 (t, J
= 6,3 Hz, 2 Η) , 4,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η) , 5,37 (s , 7. Η) ,
7, 12 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 7,26 - 7,30 (m, 2 H) , 7 , 33 -
7, 35 (m, 1 Η) , 7 ,77 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η) , 8,32 (d, J = 5,0
Hz , 1 Η), 8,72 ( s, 1 H) ;
MS m/e 388 (MH+) r
Vypočtené hodnoty pro C20H20N8O:
C, 61,84; H, 5,19; N, 28,84
Zjištěno: C, 61,59; H, 5,27; N, 28,50.
Příklad 124
XH NMR (CDCI3) δ 1,02 - 1 , 05 (m, . 2 Η), 1,15 - 1,19 (m, 2
H) , 2, 90 - 2,95 (m, 1 H) , 3,77 (t, J = 6,0 Hz, 2 Η) , 4,76
(t , J = 6,1 Hz, 2 H), 5, 44 (s, 2 Η), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1
H) , 3, 28 - 7,32 (m, 3 H) , 7,78 -7,80 (m, 1 Η), 8,34 (d, J
= 4,8 Hz, 1 Η), 8,77 (s, 1 H) ;
MS m/e 368 (MH+) .
Příklad 125
·· * * · « • to· »*··
- 182 Sloučenina z příkladu 125 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 124 stejným způsobem, jako je popsán u přípravy sloučeniny z příkladu 123.
TH NMR (CDC13) δ 1,01 - 1,06 (m, 2 Η) , 1,16 - 1,20 (m, 2 H), 2,92 - 2, 96 (m, 1 Η) , 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2 Η) , 4,54 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 5,43 (s, 2 Η) , 7,15 (d, J = 5,2 Hz,
H), 7,29 - 7,32 (m, 3 Η), 7,78 - 7,81 (m, 1 Η), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1 H);
MS m/e 375 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro Ci9H18NaO · 0,25
c, 60,23; H, 4,92; N, 29,57
Z j ištěno: c, 60,30; H, 4,85; N, 29,44,
Příklad 126
XH NMR (CDCI3) δ 1,00 - 1,04 (m, 2 Η) , 1,16 - 1,20 (m, 2 H), 1,79 - 1,81 (m, 4 Η) , 2,92 - 2,96 (m, 1 Η) , 3,49 - 3,50 (m, 2 Η), 4,35 (s, 2 Η), 5,37 (s, 2 Η), 7,13 (d, J = 5,2
Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 3 Η) , 7,76 - 7,79 (m, 1 Η) , 8,83 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 8,72 (s, 1 H);
MS m/e 396 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C2iH22ClN5O · 0,20 H2O:
C, 63,14; H, 5,64; N, 17,53
Zjištěno: C, 62,74; H, 5,54; N, 17,57.
• · • · · ·
- 183’·-· “
Příklad 127
Sloučenina z příkladu 127 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 126 za použití stejného způsobu, jako je popsán u přípravy sloučeniny z příkladu 123.
XH NMR (CDC13) δ 0,99 - 1,02 (m, 2 Η) , 1,15 - 1,19 (m, 2 Η) , 1,58 - 1,63 (m, 2 Η) , 1, 69 - 1,75 (m, 2 Η) , 2,90 - 2,95 (m, 1 Η), 3,27 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η), 4,32 (t, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 5,35 (s·, 2 H), 7,12 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η) , 7,25 - 7,31 (m, 3 Η) , 7,76 - 7,77 (m, 1 Η) , 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 1 Η), 8,71 (s, 1 H);
MS m/e 403 (MH+) .
Příklad 128
XH NMR (Dl MSO-d5) δ 0, 91 - 0, 94 (m, 2 Η) , 1,04 - 1 ,09 (m, 2
H) , 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,06 - 2, 13 (m, 2 Η) , 2,98-
3, 02 (m, 1 Η), 3,11 (q, J = 7, 5 Hz, 2 H) , 3,16 - 3,21 (m, 2
H) , 4,86 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 5,42 (s, 2 Η) , 7 Z 18 - 7,21
(m , 1 Η) , 7,26 - 7,30 (m , 2 H) , 7,59 (d, J = 8, 0 Hz, 1 Η),
• · ·· ·· ···· ·· ···· • · · · ··· ·· · • ·· · ···· · · · •··· ·· ·· ··· ··
- 184 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 8,44 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm-1) 3421, 1610, 1706, 1500, 1458, 1409, 1298, 1131, 751;
MS m/e 440 (MH+) ) ;
Vypočtené hodnoty pro C22H25N5O3S · 2 H20:
C, 55,56; H, 6,15; N, 14,73
Zjištěno: C, 55,29; H, 5,89; N, 14,59.
Příklad 129
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3 Η) , 2,14 - 2,16 (m, 2 H), 3,13 (q, J = 7,4 Hz, 2 Η), 3,22 (t, J = 7,5 Hz, 2
Η) , 4,50 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 4,91 (q, J = 9,3 Hz, 2 Η) ,
5,53 (s, 2 Η), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1
H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η) ,
8,52 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 3430, 2945, 1726, 1615, 1500, 1411, 1266, 1170, 1125, 745;
MS m/e 482 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C21H22F3N5O3S · 0,25 H20:
C, 51,90; H, 4,67; N, 14,41
Zjištěno: C, 51,69; H, 4,74; N, 14,17.
• · • · · ·
- 185'-
Příklad 130
O
Λ.
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,92 - 0,93 (m, 2 Η) , 1,05 - 1,07 (m, 2
H) , 1 ,23 (d, J = 6, 8 Hz, 6 Η), 2 ,06 - 2, 12 (m, 2 Η) , 2,98
3, 02 (m, 1 Η) , 3, . 16, 3,20 (m, 2 Η) , 3 ,28 - 3, 30 (m, 1 Η) ,
4, 49 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,42 (s, 2 H) , 7 ,21 (t, J = 7,1
Hz , 1 Η) , 7,26 - 7,30 (m, 2 Η) , 7,59 (d, J = 8, 0 Hz, 1 Η) ,
7, 64 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 8,44
(s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 2926, 1720, 1604, 1498, 1471, 1420, 1267, 1126, 746;
MS m/e 454 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C23H27N5O3S · 0,7 H20:
C, 59,26; H, 6,14; N, 15,02
Zjištěno: C, 59,58; H, 6,10; N, 14,63.
Příklad 131
NMR (CDCI3) δ 2,03 - 2,17 (m, 2 Η) , 3,53 (t, J = 6,2 Hz,
H), 4,45 - 4,54 (m, 4 Η), 5,44 (s, 2 Η) , 7,01 (d, J = 5,1 • · ·· ···· ···· · · · ·· · • · · · ···· · · ·
Hz, 1 Η), 7,24 - 7,32 (m, 2 Η), 7,37 - 7,41 (m, 2H), 7,73 7,78 (m, 1 Η), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η), 8,79 (s, 1 H) ;
MS m/e 424 (MH+) .
Příklad 132
K objemu DMF (10 ml) nasycenému přebytkem methanthiolu při -78 °C byl přidán hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji, 56 mg, 1,39 mmol). Směs byla ohřátá na 0 °C a míchána po dobu 30 minut. Směs byla poté přidána k roztoku sloučeniny z příkladu 131 (394 mg, 0,93 mmol) v DMF (2 ml) a byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vysokého vakua. Zbytek byl neutralizován koncentrovanou HC1 a rozpouštědlo bylo odpařen. Zbytek byl zředěn ΟΗ2Ο12 a byl promyt nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Přečištění rychlou kolonovou chromatografii (gradient, neředěný EtOAc až EtOAc/MeOH, : 1) dalo 374 mg (výtěžnost 93 %) sloučeniny z příkladu 132. Sloučenina z příkladu 132 (200 mg, 0,46 mmol) byla převedena na HC1 sůl reakcí s roztokem sloučeniny z příkladu 132 v MeOH s přebytkem 4 N HC1 v dioxanu a poté odpařením rozpouštědla, čímž bylo získáno 223 mg (výtěžnost 96 %) .
• · · · • · ···· ··· ·· · »·· · ···· · · *
XH N MR (CD3O D) δ 2,14 (s, 3 Η) , 2, 30 - 2,39 (m, 2 H), 2,70
(t, J = 6,6 Hz, 2 Η), 4, 78 (t, J = 7,4 Hz, 2 H ) , 5,01 (q,
= 8, 7 Hz, 2 Η) , 6,05 (s, 2 Η) , 7, 62 - 7,75 (m, 2 H), 7,76
(d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7, 99 - 8, , 04 (m, 2 Η) , 8, 71 (d, J =
6, 6 Hz, 1 H) , 9,09 (s, , 1 H) r
IR (KBr, cm-1) 3412, 2762, 1760, 1655, 1624, 1519, 1264 , 1169, 1119, 834, 752;
MS m/e 436 (MH+) .
Příklad 133
Směs sloučeniny z příkladu 132 (174 mg, 0,40 mmol) a jodistanu sodného (94 mg, 0,44 mmol) ve vodě (5 ml) byla míchána při 0 °C. K této směsi byl přidán DMF (2 ml), aby se rozpustily pevné látky a výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs byla zředěna CH2CI2, promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Přečištění kolonovou chromatografií (gradient, neředěný EtOAc až EtOAc/MeOH, 5 : 1) dalo 145 mg (výtěžnost 81 %) sloučeniny z příkladu 133, která byla převedena na HC1 reakcí roztoku z příkladu 133 v MeOH s 4 N HC1 v dioxanu a poté odpaření rozpouštědla.
ΧΗ NMR (CD3OD) δ 2,02 - 2,15 (m, 2 H), 2 , 53 (s, 3 H), 2t , 68
(t, J = 7,4 Hz, 2 Η), 4,43 - 4, 56 (m, 4 Η) , 5,43 (s, 2 Η) ,
7,02 ( d, J = 5,1 Hz, 1 Η) , 7,26 - 7,31 (m, 2 Η) , 7,35 -
ΐδ’δ· - ·* » « · · a
7,38 (m, 1 Η), 7,74 - 7,77 (m, 1 Η), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η) , 8,79 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm'1) 13412, 2854, 1760, 1656, 1624, 1519, 1264,
1169, 1120, 753;
MS m/e 452 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C2oH2oF3N502S · H2O:
C, Zjištěno: C, 44,29; H, 4,46; N, 12,91 44,08; H, 4,93; N, 11,54
Příklad 135
NMR (DMSO-d6) δ 1,73 - 1,92 (m, 2 Η) , 2,13 - 2,16 (m, 2
H), 2, 31 - 2,33 (m, 2 H) , 2,79 - 2,83 (m, 2 Η) , 3,00 (s, 3
Η) , 3, 24 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η) , 4, 49 (t, J = 7,4 Hz, 2 Η) ,
4,85 - 4,92 (m, 1 H), 5,44 (s, 2 Η) , 7,19 - 7,20 (m, 1 Η) ,
7,26 - 7,27 (m, 1H), 7,49 (d, J = 5, 3 Hz, 1 Η) , 7,57 (d, J
= 8,0 Hz, 1 Η), 7,63 (d, J = 8 , 05 Hz, 1 Η), 8,25 (d, J =
5,3 Hz r 1 H), 8, 46 (s, 1 H);
MS m/e 440 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C22H25N5O3S ·Η2Ο:
C, 60,11; H, 5,73; N, 15,93
Zjištěno: C, 60,09; H, 5,76; N, 15,89.
• · • · ·
Příklad 136
NMR (DMSO-dg) δ 2,12 - 2,18 (m, 5 Η) , 3,00 (s, 3 Η) ,
3,24 (t, J = 7, 6 Hz, 2 Η), 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 5,45
- 5,48 (m, 3 H) r 7,19 - 7,28 (m, 3 Η), 7,59 (d, J = 8, 0 Hz,
1 Η) , 7, 64 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 8,26 (d, J = 5, 3 Hz, 1 Η) ,
8,52 (s, 1 H) ;
MS m/e 426 (MH+ ).
Příklad 137
Sloučenina z příkladu 137 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 136 stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 17.
NMR (DMSO -d6) δ 2, 12 - 2, ,16 (m , 2. Η) , , 3, 00 (s, 3 H) r
3,24 (t, J = = 7, 6 Hz, 2 Η) , 4,49 (t, J = = 7, 6 Hz, 2 Η) , 5,41
(s, 2 H), 7, 08 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η) , 7, , 17 - 7,20 (m, 1 H),
7,25 - 7,29 (m, 1 H) , 7,58 (d, J = 8 ,0 Hz, 1 Η) , 7,63 (d, J
= 8,0 Hz, 1 Η) , 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 8,39 (s, 1 H) ;
MS m/e 386 (MH+) .
- 190··-·· • · • ·
Příklad 138
XH NMR (CDC13) δ 2,16 - 2,22 (m, 2 Η) , 2,91 (s, 3 Η) , 3,09 (t, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2 Η), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,44 (s, 2 Η),
7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 7,28 - 7,34 (m, 2 Η), 7,37 7,39 (m, 1 Η), 7,78 - 7,80 (m, 1 Η), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1
Η), 8,78 (s, 1 H);
MS m/e 448 (MH+) .
Příklad 139
Sloučenina z příkladu 139 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 138 stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 123.
XH NMR (CDCI3) δ 2,18 - 2,24 (m, 2 Η), 2,91 (s, 3 H) f 3,09
(t , J = 7,3 Hz , 2 Η) , 3,73 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 4, 08 (t, J
= 6,0 Hz, 2 H) , 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 5,44 (s, 2 Η) ,
7, 07 (d, J = 5 ,3 Hz, 1 Η) , 7,26-7,33 (m, 2 Η) , 7, 33 -
7,38 (m, 1 Η), 7,77 - 7,79 (m, 1 Η), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1
Η) , 8,79 (s, 1 H) ;
MS m/e 455 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C20H22N8O3S2 · 0,5H2O:
C, 51,83; H, 5,00; N, 24,17
Zjištěno: C, 51,85; H, 4,82; N, 23,97.
Příklad 140
XH NMR (DMSO-d6) δ 0, 89 - 0, 92 (m, 1 Η) , 1,06 - 1,08 (m, 1 H), 1,65 - 1,72 (m, 2 Η), 2,96 - 2,99 (m, 1 Η), 4,35 - 4,50 (m, 3 Η), 5,40 (s, 2 Η), 7,17 - 7,20 (m, 1 Η), 7,24 - 7,29 (m, 2 Η) , 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η) , 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η), 8,41 (s, 1 H);
MS m/e 380 (MH+) .
Příklad 141
XH NMR (DMSO-dg) δ 1,67 - 1,77 (m, 4 H), 4,37 - 4,42 (m, 3 H), 4,49 - 4,51 (m, 1 Η), 4,92 (q, J = 9,2 Hz, 2 Η), 5,50 • ·
(s, 2 Η), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η), 1,26 (t, J = 7,7, 1 Η) , 7,44 (d, J = 4,3, 1 Η) , 7,57 - 7,61 (m, 2 Η) , 8,30 8,33 (bs, 1 H), 8,49 - 8,51(bs, 1 H);
MS m/e 422 (MH+) .
Příklad 142
NMR (DMSO-d6) δ 1,03 - 1,04 (m, 2 Η) , 1,14 - 1,16 (m, 2
Η) , 2,06 - 2,08 (m, 2 Η), 3,11 - 3,18 (m, 1 Η), 4,52 -4,55
(m, 4 Η) , 5,70 (s, 2 Η), 7,34 - 7,39 (m, 1 Η), 7,43 -7,47
(m, 1 Η) , 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,84 (d, J = 6, 4 Hz, 2
Η), 8,63 (d, J = 6, 4 Hz, 1 Η) , 8,92 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+) .
Příklad 143
O
XH NMR (DMSO-dg) δ 1,84 - 1,87 Η) , 5, 14 (q, J = 9,0 Hz, 2 Η) , (m, 1 Η), 7,37-7,40 (m, 1 H) (m, 2 H), 4,50 - 4,53 5,74 (s, 2 Η), 7,30 , 7,60 (d, J = 8,2 Hz (m, 4
7,32 1 Η) , » ·
- 197’7,80 (d, J = 8,0, 1 Η), 8,05 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η), 8,74 (d,
J = 6,3 Hz, 1 Η), 9,04 (s, 1 H) ;
MS m/e 458 (MH+) .
Příklad 144
XH NMR (Dl MSO-d6) δ 1, 85 - 1, 92 (m, 6 Η) , 2,18 (t, J = 8,1
Hz , 2 Η) , 2,36- 2,4 1 (m, 2 Η), 2,34 (t , J = 7,3 Hz, 2 Η) ,
3, 88 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) r 4,43 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) f 5, 46
(s , 2 Η) , 7,19 ( t, J = 7, 0 Hz, 1 Η), 7, 27 (t, J = 7, 0 Hz,
H) , 7,38 (d, J = 5,5 H z, 1 Η), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) ,
7, 64 (d, J = 7, 9 Hz, 1 H) r 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) r 8,46
(s, 1 H) ;
MS m/e 501 (MH+) .
Příklad 145
Sloučenina z příkladu 145 byla připravena obecným způsobem popsaným ve schématu I-C pomocí 4-brom-l,1,2trifluor-l-butenu, který dal eliminační produkt.
• · • · · »
- 195'
XH NMR (DMSO· -d6) δ o, 96 - 0,99 (m, 2 Η), 1, 14 - 1,16 (m, 2
H) , 3, 15-3 ,17 (m Z 1 Η) , 5,53 (s , 2 Η) , 5 ,72 (d, J = 11,6
Hz , i Η) , 5, 81 (d, J = 17,4 Hz , i H) , 6,77 - 6,86 (m, 1 Η) ,
7, 34 - 7,42 (m, 2 H) , 7,54 (d, J = 7 ,9 Hz, 1 Η) , 7,69 (d, J
= 7,9 Hz, 1 Η) , 7, 85 (d, J = 6 ,4 Hz, 1 Η) , 8, 64 (d, J = 6,1
Hz , i Η) , 8, 90 (s, 1 H) ;
MS m/e 394 (MH+) .
Příklad 146
XH NMR (DMSO- -d6) δ 0, 64 o, 66 (m, 2 Η) , 0, 97 - 0, 98 (m, 2
Η) , 2, 77-2 ,78 (m, 1 H) , 5 ,40 (s, 2 Η) , 5 ,59 ( s, 2 Η) ,
6,77 - 6, 81 (m, 2 H) Z 6, 94 (t, J = 8,9 Hz, 2 H) Z 7,15 (d, J
= 5,2 Hz, 1 Η) , 7,21 - 7 , 23 (m , 2 H), 7,40 - 7, 42 (m, 1 Η) ,
7,68 - 7,70 (m, 1 H) z 8, 20 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) Z 8,31 (s,
1H) ;
MS m/e 413 ( MH+)
Příklad 147
• ·
- 195··-·· XH NMR (DMSO-d6) δ 4,74 - 4,79 (m, 2 5,60 (s, 2 H), 6,96 - 7,04 (m, 4 H) 7,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J =
H) , 5,49 (s, 2 H), , 7,17 - 7,25 (m, 2 H),
J = 7,3 Hz, 1 H), 7,65 5,5 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1
H) ;
MS m/e 456 (MH+) .
Příklad 148
X NMR (DMSO-dg) δ 0,53 - 0,56 (m, 2 H) , 0, 92 - 0, 96 (m, 2 H) , 2,66 - 2, 69 (m, 1 H) , 5,41 (s, 2 H) , 5,71 (s, 2 H) , 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,23 - 7,25 (m, 2 H), 7,40 - 7,42 (m, 3 H) , 7,72 - 7, 74 (m, 1 H) , 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H) ;
MS m/e 464 (MH+) .
Příklad 149
• · · * »··· ·· • · · · · · · · · · ··· · · · ·· · · ·
- 19Γ·NMR (DMSO-d6) δ 4,68 - 4,70 (m, 2 Η), 5,49 (s, 2 Η),
5,74 (s, 2 Η), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2 Η), 7,22 - 7,23 (m, 2 Η), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 Η), 8,25 (d, J =
5,2 Hz, 1 Η), 8,38 (s, 1H);
MS m/e 464 (MH+) .
Příklad 150
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 0,76 - 0,77 (m, 2 Η) , 1,05 - 1,07 (m, 2 Η), 2,92 - 2,96 (m, 1 Η), 3,56 (s, 3 Η), 5,56 (s, 2 Η),
5,81 (s, 2 Η) , 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) , 7,26 - 7,28 (m, 2
H), 7,47 - 7,49 (m, 1 Η), 7,68 - 7,71 (m, 2 Η), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η), 8,58 (d, J = 6,4 Hz, 1 Η), 8,72 (s, 1 H);
MS m/e 474 (MH+) .
Příklad 151
197’-
'H NMR (DMSO-d6) δ 3, 20 (s, 3 H) , 4, 95 - ' 5, 02 (m, 2 H) 7
5, 6 6 (s, 2 H) , 5,84 (s, 2 H) , 5, 56 (s, 2 H) , 5,81 (s, 2 H) ,
7, 26 - 7,29 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,51 -
7, 53 (m, 1 H) , 7, 64 - 7,66 (m, 1 H) , 7, 85 (d, J - 8,4 Hz, 2
H) , 7 ,99 (d, J = 6,3 Hz, 1 H) , 8 ,71 (d, J = 6,4 Hz, 1 H) ,
8, 93 (s, 1 H) ;
MS m/e 516 (MH+) .
Příklad 152
A NMR (DMSO-d6) δ 0,78 - 0,81 (m, 2 H) , 1,05 - 1,09 (m, 2
H) , 2,95- 2, 98 (m, 1 H) , 5,60 (s, 2 H), 5,95 (s, 2 H) 7
7,30 (dd, J = 3, 0, 6, 1 Hz, 2 H) , 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
7,48 - 7,51 (m, 2 H), 7,71 (dd, J = 3,0, 6,1 Hz, 2 H), 7,73
(d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz , i H) , 8,60 (d, J
= 6,4 Hz, 1 H) , 8,82 (s, 1 H) ;
MS m/e 528 (MH+) •
Příklad 153
• « « * · « • · · ·
- 198··· ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ 0, 68 - 0,71 (m, 2 Η) , 0, 96 - 1,00 (m, 2 Η), 2,79 - 2,82 (m, 1 Η), 5,49 (s, 2 Η), 5,69 (s, 2 Η),
7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η), 7,16 - 7,21 (m, 4 Η), 7,43 7,45 (m, 1 Η) , 7,59 - 7,65 (m, 2 Η) , 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η) , 8,24 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 8,35 (s, 1 H) .
Příklad 154
NMR (CD3OD) δ 1,16 - 1,20 (m, 2 H), 1,21 - - 1, 27 (m, 2
H) r 2r 44 - 2,48 (m, 1 Η) , 2, 51 - 2,56 (m, 1 Η) , 3, 18 - 3 ,2
(m r 1 H), 3 ,32 - 3,34 (m, 1 Η) , 3,74 - 3,78 (m, 1 Η) , 4, 73
- 4,78 (m, 1 Η) , 4,81 - 4,89 (m, 2 H), 6, 01 (d, 2 Η) , 7, 63
- 7, 67 (m, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 8, ,2 Hz
1 Η) , 7,94 (d, J = 6,4 Hz, 1 Η) , 8,02 (d, J = 8 ,3 Hz, 1 H)
8, 61 ( d, J = 6,4 Hz, 1 Η), 8 , 96 (s, 1 H) ;
MS m/e 419 (MH+) .
Příklad 155 •« ·« *« «··· • · · ··· · · * • · · · «··· · · · ······ ···· «
- 19V
XH NMR (CDC13) δ 1,00 - 1,0 3 (m, 2 H), 1,08-1 ,12 (m, 2
H) , i. 68 - 1,74 (m, 2 H) , 1,84 - 1,90 (m, 2 H) , 2 , 06 (s, 3
H) , 3, 47 - 3,51 (m, 2 H) , 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) , 4,46
(t , J = 7,5 Hz, 2 H) , 5,42 (s, 2 H) , 6,99 - 7, 01 (m, 1 H) ,
7, 20 - 7,27 (m, 2 H), 7,33 - 7, 37 (m, 2 H), 7, 76 (d, J =
7, 6 Hz , 1 H) , 8, 06 - í 3,07 (m, 1 H) ;
MS m/e 420 (MH+) .
Příklad 156
Sloučenina z příkladu 156 byla připravena ze sloučeniny z příkladu 155 stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 73.
NMR (CD3OD) δ 1,01 - 1,04 (m, 2 H), 1,13 - 1, 68 ' (m, 2
H) , 1, 63 - 1,68 (m, 2 H) , 1,94-2,01 (m, 2 H) , 2, 68 (s,
H) , 3, 01 - 3,04 (m, 1 H) , 3,60 (t, J = 6, 2 Hz, 2 H) , 4,69
(t , J = 7,9 Hz, 2 H) , 5,73 (s, 2 H), 7 ,19 - - 7,22 (m, 1 H)
7, 63 - 7,69 (m, 3 H) , 7,74 - 7,76 (m, 1 H) , 7,98 (d, J =
7, 6 Hz , 1 H) , 8, 03 - 8,04 (m, 1 H);
MS m/e 478 (MH+) r
Vypočtené hodnoty pro 021Η23Ν502·ΟΗ4033·0,75 H2O: C, 54,21; H, 5,85; N, 14,22
Zjištěno: C, 54,25; H, 5,90; N, 14,38.
200**-’*
Příklad 157
O //
XH NMR (CDC13) δ 0,98 - 1,01 (m, 2 H) , 1,07 - 1,10 (m, 2
H), 1,65 - 1,71 (m, 2 H), 1, 84 - 1,90 ( m, 2 H) , 2 ,86 - 2,90
(m, 1 H) , 3,47 - 3, 51 (m, 2 H), 4,43 (t , J = 7, 6 Hz, 2 H) ,
4,47 (s, 2 H), 5,37 (s, 2 H) , 6,97 - 6, 99 (m, 1 H ) , 7,18-
7,33 (m, 9 H), 7,72 - 7,74 ( m, 1 H) , 8, 03 - 8,06 (m, 1 H) ;
MS m/e 468 (MH+) .
Příklad 158
K suspenzi sloučeniny z příkladu 156 (52 mg, 0,14 mmol) a hydridu sodného (6,6 mg, 0,16 mmol) v DMF (2 ml) byl přidán N,N-dimethylkarbamoylchlorid (16,2 mg, 0,15 mmol) při 0 °C. Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a promyta vodou. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií ·· »< * · ·« i < « • « * · · ·* ♦·· (gradient, CH2Cl2/MeOH, 40 : 1 až 20 : 1), čímž bylo získáno 35 mg (výtěžnost 56 %) sloučeniny z příkladu 158 jako bělavé pevné látky.
NMR (CDC13) δ 1,00 - 1,03 (m, 2 Η) , 1,08 - 1 ,12 (m, 2
, 1, 68 - 1,74 (m, 2 Η) , 1, 84 - 1,90 (m, 2 H) , 2,84 (s,
, 2,90 - 2, 93 (m, 4 H), 4, 09 (t, J = 6, 3 Hz, 2 Η) , 4,46
, J = 7,5 Hz, 2 Η), 5,42 ( s, 2 H), 6,99 - 7, 01 (m, 1 H)
20 - 7,27 (m, 2 Η), 7,33 - 7, 37 (m, 2 Η) , 7, 76 (d, J =
6 Hz, 1 Η), 8,06- 8,07 (m , 1 H) ;
MS m/e 449 (MH+) .
Příklad 159
Sloučenina z příkladu 159 byla připravena syntézou acetátového meziproduktu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 72, který byl bezprostředně následován deprotekoí alkoholu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 73.
XH NMR (dg-DMSO) δ 1,44 - 1, 54 (m, 2 Η) , 1,77 - 1,86 (m, 2 Η), 3,41 (t, J = 6,3 Hz, 2 Η), 4,46 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 5,53 (s, 2 Η), 7,21 (dd, J = 5,3, 8,0 Hz, 1 Η), 7,28 - 7,40 (m, 2 H), 7,59 ( d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, • 9 · « · · • < « »♦ ·· • « · · · • «· · ·« »« « · * f • · · ·
- 2CT2·-·’
Η), 7,84 (t, J = 57,6 Hz, 1 Η), 8,10 (d, J = 4,8 Hz, 1
H) ;
IR (KBr, cm'1) 3275, 2941, 1751, 1623, 1606, 1466, 2503, 1031, 772, 746;
MS m/e 388 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C19H19F2N5O2 · 0,25 H2O:
C, 58,23; H, 5,02; N, 17,87
Zjištěno: C, 58,42; H, 4,79; N, 17,64.
Příklad 160
XH NMR (CD3OD) δ 1,02 - 1,05 (m, 2 Η) , 1,11 - 1,17 (m, 2 Η), 2,32 - 2,38 (m, 2 Η), 2,68 (s, 3 Η) , 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η) , 3,01 - 3,05 (m, 1 Η) , 5,79 (s, 2 Η) , 7,20 - 7,22 (m, 1 Η) , 7 , 64 - 7,76 (m, 4 Η) , 7,99 - 8,05 (m, 2 H) ;
MS m/e 373 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro CigHxgNgO · 1,0 H20 · 1,0 CH4SC>3:
C, 54,31; H, 5,39; N, 17,27
Zjištěno: C, 54,58; H, 5,37; N, 17,37.
·· ···· ·· ·· < · · · • ·· • · · * • · ·
- 2ttr-·· ·· ···· • » • · ··· • · · « • · · ·· ·«« « « • · • · • e ··
Příklad 161
:H NMR (CD3OD) δ 2,37 - 2,40 (m, 2 Η) , 2, 68 (s, 3 Η), 2,73
(t, J = 7,3 Hz, 2 Η), 4,82 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η), 5,80 (s, 2
Η), 7,26-7,28 (m, 1 Η), 7,62 (t, J = 58,0 Hz, 1 Η), 7,65
- 7,79 (m, 4 Η) , 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η) , 8, 17 (dd, J =
1,3, 5,3 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm’1) 3449, 3064, 2953, 1758, 1466, 1410, 1230,
1156, 1048, 771, 551;
MS m/e 383 (MH+) ;
Vypočtené hodnoty pro C19HK5F2N6O • 0,5 H2O · 1,0 CH3SO3H
C, 49,28; H, 4,34; N, 17,24
Zjištěno: C, 49,36; H, 4,42; N, 16,95.
Příklad 162
TH NMR (CD3OD) δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,50 - 2,57 (m,
Η) , 3,15 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 4,86 (t, J = 7,2 Hz, 2 Η), 5,77 (s, 2 Η), 7,24 - 7,27 (m, 1
Η) , 7,59 - 7, 68 (m, 3 Η) , 7,62 (t, J = 58,0 Hz, 1 Η), 7,71
(d, J = 8, 3 Hz, 1 Η) , 7, 78 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,98 (d, J
= 8 ,1 Hz, 1 Η) , 8,16 (d, J = 5, 2 Hz, 1 H) ;
MS m/e 450 (MH+)
Příklad 163
XH NMR (DMSO-d6, 65 °C) δ 2,81 - 2,34 (m, 2 Η) , 2, 99 (s, 3
Η) , 3,28 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η), 4,57 (t, J = 7,4 Hz, 2 H),
5,50 (s, 2 Η) , 7,14 - 7,19 (m, 2 Η) , 7,25 - 7,27 (m, 1 H),
7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,63
(d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,80 - 7,84 (m , 1 Η), 7,91 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7, 98 - 8,02 (m, 1 Η) , 8,09 (d, J = 5,0 Hz, 1
H), 8,25 - 8,27 (m, 1 H);
MS m/e 507 (MH+) .
Příklad 164
Sloučenina z příkladu 164 byla připravena syntézou acetátového meziproduktu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 72, který byl bezprostředně následován • · ·
- 205 deprotekcí alkoholu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 73.
XH NMR (CDC13) δ 1,60 - 1,65 (m, 2 Η) , 1,73 - 1,80 (m, 2 H), 3, 64 - 3, 70 (m, 2 Η) , 4,33 (t, J = 8,0 Hz, 2 Η) , 4,53 4,60 (m, 2 Η), 5,44 (s, 2 Η), 7,24 - 7,37 (m, 3 Η) , 7,60 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 7,77 - 7,81 (m, 1 Η), 8,35 - 8,38 (m, 2 H) ;
MS m/e 420 (MH+) .
Příklad 165
Směs sloučeniny z příkladu 26 (100 mg, 0,27 mmol) a 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4disulfidu (Lawessonovo činidlo, 130 mg, 0,32 mmol) ve směsi toluenu a dioxanu (poměr 9 : 1, 10 ml) byla zahřívána v zatavené zkumavce při 130 °C po dobu 15 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za vakua a zbytek byl převeden do suspenze ve vodě a extrahován CH2CI2 Organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl přečištěn preparativní TLC (5 % MeOH v CH2C12) a poté triturací z Et2O, čímž bylo získáno 5 mg (výtěžnost 5 %) sloučeniny z příkladu 165 jako bělavé pevné látky.
• ·
1H NMR (DMSO-d6) δ 1, 05 - 1, 10 (m, 2 H) , 1, 21 - 1, 25 (rr t, 2
H) , 2,07 - 2,15 (m, 2 H) / 2,67 (t, J = 7 , 4 Hz, 2 H) r 3,23
- 3,26 (m, 1 H), 4,4 9 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) r 5, 90 (s, 2 H) ,
7, 18 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) r 7,27 (t, J = 7, 5 Hz, 1 H) r 7,53
(d , J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,5 9 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) , 7,6 3 (d,
7,9 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) , 8 ,76 ( s, 1 H) ;
MS m/e 389 (MH+) .
Příklad 166
X NMR (CDC13) δ 1,00 - 1, 07 (m, 4 H) , 1,15 - 1,18 (m, 2
H) , 1,16 - 1,23 (m, 2 H) , 2,20 - 2,26 (m, 2 H) , 2,32 - 2,38
(m, 1 H), 2,96- 2, 30 (m, 1 H), 3,09 (t, J = = 7,2 Hz, 2 H) ,
4,53 (t, J = 7,5 Hz , 2 H) , 5,38 (s, 2 H), 7, . 18 (d, J = 5,3
Hz, 1 H), 7,27 - 7, 33 (m, 2 H), 7,38 - - 7,39 (m, 1 H) , 7,77
- 7, 79 (m, 1 H), 8, 34 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 8,74 (s, 1 H) ;
MS m/e 452 (MH+) .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně (včetně subkutánních injekcí, intravenózně, intramuskulárně, intrastemální injekcí nebo infuzí, intranazální, inhalací, sprejem nebo rektálně, v jednotkových dávkovačích prostředcích obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula.
• · · · • · ·
- 207
V souladu s tímto vynálezem se proto dále poskytuje způsob ošetření a farmaceutická kompozice pro ošetření virových infekcí, jako jsou RSV infekce. Ošetření zahrnuje podávání farmaceutické kompozice obsahující farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu pacientu, který potřebuje toto ošetření.
Farmaceutická kompozice může být ve formě orálně podávatelných suspenzí nebo tablet, nazálních sprejů, sterilních injektovatelných přípravků, například jako sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze nebo čípky.
Pokud se podávají orálně jako suspenze, tyto kompozice se připravují způsoby dobře známými v oboru farmaceutických přípravků a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulózu pro ovlivnění objemu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspenzní činidla, methylcelulózu pro zvýšení viskozity, sladidla/ochucovací prostředky známá v oboru. Jako tablety pro okamžité uvolňování mohou tyto prostředky obsahovat mikrokrystalickou celulózu, dihydrogenfosforečnan vápenatý,škrob, stearát hořečnatý a laktózu a/nebo jiná vehikula, pojivá, nadouvadla, rozmělňovadla, ředidla a lubrikanty známé v oboru.
Injektovatelné roztoky nebo suspenze mohou být vytvořeny známým způsobem za použití netoxických parenterálně přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, jako je mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo izotonický roztok chloridu sodného nebo vhodná dispergační nebo smáčecí nebo suspenzní činidla, jako sterilní oleje bez chuti, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastné kyseliny, včetně kyseliny olejové.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně lidem v dávkových rozmezích 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti v rozdělených dávkách. Jedno výhodné dávkové • ·
- 208 rozmezí je 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti orálně v rozdělených dávkách. Jiné výhodné dávkové rozmezí je 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti v rozdělených dávkách. Je však zřejmé, že specifické dávkované množství a frekvence dávek u konkrétního pacienta se může lišit a bude záviset na množství faktorů včetně aktivity specifické použité sloučeniny, metabolické stabilitě a délce působení sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, zdravotním stavu, pohlaví, způsobu stravování, doby podávání, poměru vylučování, kombinace léčiv, úpornosti konkrétního stavu a podstupované terapii.
Biologická aktivita
Antivirová aktivita těchto sloučenin proti respiračnímu syncitilnímu viru byla stanovena v buňkách Hep-2 (ATCC CCL 23), které byly kultivovány v 96 jamkových mikrotitračních destičkách při 1,5 χ 104 buněk/100 μΐ/jamku v DMEM (Dulbecco Modified Eagle's Medium) obohaceném penicilinem, streptomycinem, gluataminem a 10 % hovězího séra. Buňky byly inkubovány přes noc při 37 °C, kultivační medium bylo odstraněno a buňky byly infikovány (100 1 objemu v mediu obsahujícím 2 % hovězího fetálního séra) respiračním syncytiálním virem (Long strain) při 5000 plak formujících jednotek/ml. Sloučeniny, 100 11 při vhodném zředění, byly přidány k buňkám 1 hodinu po infekci. Po inkubaci po dobu 4 dnů při 37 °C byly desky vybarveny roztokem MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5difenyltetrazoliumbromid) a inkubovány po dobu 4 hodin při 37 °C. Media byla vysáta z buněk a bylo přidáno 100 il/jamku okyseleného isopropanolu (na litr: 900 ml isopropanolu, 100 ml Triton X100 a 4 ml konc. HC1). Desky byly inkubovány po dobu 15 minut při pokojové teplotě za • · • · ·· · · ··· • · · · · ·
- 209 míchání a byla měřena optická hustota (optical denisty - OD 540) při 540 nanometrech (nm). Stanovená optická hustota je úměrná množství životaschopných buněk. Zvýšení počtu životaschopných buněk reaguje na ochrannou antivirovou aktivitu sloučeniny. Zkoušky porovnávající vybarvení MTT v neinfikovaných buňkách obsahujících sloučeninu s neinfikovanými buňkami v nepřítomnosti sloučeniny poskytují stanovení celulární toxicity. Kontrolní sloučenina v této zkoušce byla Ribavirin, který vykazuje 100% buněčnou ochranu při 2,5 pg/ml (odpovídající 10,2 μΜ) .
Antivirová aktivita sloučenin označovaná jako EC50 je uvedena jako koncentrace, která vyvolává při zkoušce 50% buněčnou ochranu. Sloučeniny uvedené v této přihlášce vykazují antivirovou aktivitu s EC50 mezi 50 μΜ a 0,001 μΜ. Ribavirin má EC5q 2 μΜ.
jďór. Petr Kalenský advokát
VAŘ kNSKÝ
ΛΟνβ 2
-SKa republika

Claims (6)

1. Sloučenina vzorce I a soli, její farmaceuticky přijatelné
Vzorec I kde
W je O nebo S;
Ri je -(CR'R' ')n-X;
X je H, Cx_i2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, CN, OR', OCOR, NR'R, NR'COR NR'CONRR' ' ' , NR'SO2R, NROOOR, COR', CR'''NNR'R,
CR'NOR, COOR', CONR'R, SOmR', PO(OR')2, aryly, heteroaryly nebo nearomatickými heterocykly;
mje 0 až 2, n je 2 až 6;
R2 je (i) H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, -(CH2)t C3-7 cykloalkyl, (CH2)t C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, S02R, SO2NR'R nebo CN, kde t je 1 až 6;
• · · · • · ·
211 (ii) - (CR'R)n--Y, kde Y je CN, OR', OCONR'R, NR'R,
NCOR', NR'SO2R, NR'COOR, NR'CONRR''', COR', CR'''NNR'R, CR'NOR, COOR', CONR'R'', SOmR', SO2NR'R nebo PO(OR')2, kde m je 0 až 2 a n' je 1 až 6;
(iii) -(CR'R)n—C6H4-Z, kde skupina Z může být v ortho, meta nebo para pozici vzhledem ke skupině -(CH2)n··, Z je CN, OR', OCONR'R, NO2, NR'R, NCOR', NR'SO2R, NROOOR,
NR'CONRR' ' ' , COR', CR'''NNR'R, CR'NOR, COOR', CONR'R, SOmR', SO2NR'R nebo PO(OR')2;
m je 0 až 2, n je 0 až 6; nebo (iv) -(CR'R'')n----heteroaryl, kde n''' je 0 až 6;
(v) -(CR'R)n----nearomatický heterocykl, kde n' je 0 až
6;
R3, č, R5 a Κε jsou každá nezávisle vodík, halogen, C1-6 alkyl, Ci_6 alkyl substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, OR', CN, COR', COOR', CONR'R, nebo NO2;
A, Β, E, D jsou každá nezávisle C-H, C-Q-, N, nebo N-O, za podmínky, že alespoň jedna z A, Β, E nebo D není C-H nebo C-Q, kde Q je halogen, C1-3 alkyl nebo alkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými atomy halogenu, a
R', R'', R' ' jsou každá nezávisle H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a cykloalkenyl je případně substituován jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu nebo R' a R společně tvoří cyklickou alkylovou skupinu mající 3 až 7 atomů uhlíku, benzyl nebo aryl;
• · · · • · ·
- 212 • ·
R je Ci-6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3_7 cykloalkyl, C4_7 cykloalkenyl, NR'R, CR'NRR''', aryl, heteroaryl, nearomatický heterocykl a nearomatický heterocykl je a 3 až 7 členný nearomatický kruh obsahující alespoň jeden až 4 neuhlíkové atomy vybrané ze skupiny sestávající z 0, S, N a NR', aryl je fenyl, naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl;
heteroaryl je 4 až 7 členný aromatický kruh, který obsahuje jeden až 5 heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající z 0, S, N nebo NR', kde uvedený aromatický kruh je případně kondenzován na skupinu B';
B' je aromatická skupina vybraná ze skupiny sestávající z fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, indenylu, azulenylu, fluorenylu a anthracenylu;
aryl, B', uvedený 4 až 7 členný aromatický kruh a uvedený 3 až 7 členný nearomatický kruh mohou nezávisle obsahovat jeden až pět substituentů, které jsou každý nezávisle vybrány z R7, Rg, R9, Ri0 nebo Rn; a
R7, Rg, Rg, R10 a R11 jsou každá nezávisle (i) H, C1-6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3_7 cykloalkyl, C4-7 cykloalkenyl, přičemž každý uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl je případně substituován jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, a (ii) halogen, CN, N02, OR', NR'R, COR', COOR', CONR'R'', OCOR', NR'COR, SOmR', SO2NR'R, PO(OR')2.
• · • · «·· · · · • · · ·
- 213 « · ·
2. Sloučenina podle nároku 1, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny sestávající z 2-furylu, 3-furylu, 2-thienylu, 3thienylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu, pyrrolylu, oxazolylu, thiazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, isoxazolylu, isothiazolylu, 1, 2,3-oxadiazolylu, 1,2,4oxadiazolylu, 1,2,4-oxadiazol-5-onu, 1,2,3-triazolylu,
1,3,4-thiadiazolylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, 1,3,5-triazinylu, 1,3,5-trithianylu, indolizinylu, indolylu, isoindolylu, 3H-indolylu, indolinylu, benzo[b]furylu, benzo[b]thienylu, 1Hindazolylu, benzimidazolylu, benzthiazolylu, purinylu, 4Hchinolizinylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, fthalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, 1,8nafthyridinylu, pteridinylu, karbazolylu, akridinylu, fenazinylu, fenothiazinylu, tetrazolu a fenoxazinylu.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde
Ri je -(CH2)n-X;
X je H, Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3_6 cykloalkyl, C3_6 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, CN, OR', OCOR, NR'R, NR'COR, NROOOR, COR', CR'NNR'R, CR'NOR, COOR', CONR'R,
SOmR', aryly nebo heteroaryly;
mje 0 až 2, n je 2 až 4;
R2 je (i) H, Cx-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-6 cykloalkyl, C3-6 cykloalkenyl, -(CH2)tC3-7 cykloalkyl, -(CH2)t C4_7 cykloalkenyl, přičemž každý z uvedených alkylů, alkenylů, • 4 ♦ · ♦ 4 • are
- 214 alkinylů, cykloalkylů a cykloalkenylů je případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu, SO2R, SC>2NR'R nebo CN, kde t je 1 až 6;
(ii) (CH2)n--Y, kde Y je CN, OR', COR', COOR', CONR'R'', SOraR', SO2NR'R, PO(OR')2, kde m je 0 až 2, n' je 1 až 6; nebo (iii) - (CH2) n' '-C6H4-Z, kde skupina Z může být v ortho, meta nebo para pozici vzhledem ke skupině -(CH2)n, Z je CN,
OR', COR' nebo SOmR', m je 0 až 2, n'' je 0 až 3;
R3, R4, R5 a R6 jsou každá nezávisle vodík, halogen, Ci_6 alkyl, případně substituovaný jedním až šesti stejnými nebo různými atomy halogenu; a
A, Β, E, D jsou každá nezávisle C-H nebo N, za podmínky, že alespoň jedna z A, Β, E nebo D není C-H.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde
R3, R4, R5 a Rg jsou každá vodík;
A, B a D jsou každá C-H; a
E je N.
5. Sloučenina podle nároku 2, kde
R3, R4, R5 a R6 jsou každá vodík;
A, B a E jsou každá C-H; a
D j e N .
6. Způsob ošetření savců infikovaných RSV, kteří potřebují toto ošetření, který zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I a jejích
CZ20024078A 2000-06-13 2001-05-08 Imidazopyridinová a imidazopyrimidinová činidla CZ20024078A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21144700P 2000-06-13 2000-06-13
US26336301P 2001-01-22 2001-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024078A3 true CZ20024078A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26906145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024078A CZ20024078A3 (cs) 2000-06-13 2001-05-08 Imidazopyridinová a imidazopyrimidinová činidla

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6489338B2 (cs)
EP (1) EP1311268A4 (cs)
JP (1) JP2004503501A (cs)
KR (1) KR20030008151A (cs)
CN (1) CN1436079A (cs)
AR (1) AR029128A1 (cs)
AU (2) AU7290601A (cs)
BR (1) BR0111569A (cs)
CA (1) CA2412327A1 (cs)
CZ (1) CZ20024078A3 (cs)
HU (1) HUP0400766A2 (cs)
IL (1) IL152889A0 (cs)
MX (1) MXPA02012204A (cs)
NO (1) NO20025977L (cs)
NZ (1) NZ523566A (cs)
PE (1) PE20011348A1 (cs)
PL (1) PL360290A1 (cs)
RU (1) RU2003100828A (cs)
UY (1) UY26758A1 (cs)
WO (1) WO2001095910A1 (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6774134B2 (en) * 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
JP2005511714A (ja) 2001-12-10 2005-04-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｒｓｖ融合インヒビターのジ塩酸塩・モノ水和物
US6919331B2 (en) * 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2004043913A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
WO2005016273A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
US7323567B2 (en) 2003-10-30 2008-01-29 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. RSV polymerase inhibitors
RU2422444C2 (ru) 2003-12-24 2011-06-27 Байота Сайентифик Менеджмент Пти Лтд Полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций
GB0406279D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
GB0406282D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
BRPI0513811A (pt) * 2004-07-27 2008-07-15 Gilead Sciences Inc imidazo [4,5-d] pirimidinas, seus usos e processos de preparação
WO2006136562A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
MX2007016537A (es) * 2005-06-20 2008-03-06 Tibotec Pharm Ltd 1,3-dihidro-benzoimidazol-onas 1-(2-amino-3-(alquilo sustituido)-3h-bencimidazolilmetil)-3-sustituidas con actividad sobre virus respiratorios sinciciales.
US7884215B2 (en) 2005-06-20 2011-02-08 Bonfanti Jean-Francois 2-substituted benzimidazoles
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
WO2009084544A1 (ja) * 2007-12-27 2009-07-09 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
RU2407738C1 (ru) * 2009-07-03 2010-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
TWI508968B (zh) 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
JPWO2011115150A1 (ja) * 2010-03-18 2013-07-04 興和株式会社 ベンゾチアジン化合物の製造方法
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI501967B (zh) * 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI515187B (zh) * 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI530495B (zh) * 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
CN103893173B (zh) * 2011-03-23 2016-02-24 上海市第一人民医院 靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途
CA2874303C (en) * 2012-06-11 2020-10-13 Ucb Biopharma Sprl Tnf -alpha modulating benz imidazoles
EP2864299A1 (en) * 2012-06-15 2015-04-29 Janssen Sciences Ireland UC 4 - substituted 1, 3 - dihydro - 2h - benzimidazol - 2 - one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
CA2873925A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
PL2864323T3 (pl) * 2012-06-15 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne 1,3-dihydro-2h-benzoimidazol-2-onu podstawione heterocyklami jako środki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi syncytium nabłonka oddechowego
CA2873921A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
NZ705759A (en) * 2012-10-16 2019-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Rsv antiviral compounds
JP2016145155A (ja) * 2013-04-30 2016-08-12 日本農薬株式会社 フタルアミド誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2015065336A1 (en) * 2013-10-29 2015-05-07 Medivir Ab Respiratory syncytial virus inhibitors
WO2015065338A1 (en) * 2013-10-29 2015-05-07 Medivir Ab Quinazoline based respiratory syncytial virus inhibitors
WO2017066014A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Sunnylife Pharma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2019046364A1 (en) * 2017-08-29 2019-03-07 Emory University INHIBITORS OF SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS (RSV) REPLICATION AND USES THEREOF
MX2022005257A (es) * 2019-10-30 2022-06-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Sintesis de 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1h-indol-2-il} metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2h-imidazo[4,5-c]pirid in-2-ona.
AU2020372712A1 (en) 2019-10-30 2022-06-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Synthesis of 3-nitro-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-4-pyridinamine
WO2021250180A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Hemi (l)-tartrate forms of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2 yl} methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2022184606A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Synthesis of rilematovir
WO2023143520A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Insilico Medicine Ip Limited Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp1) inhibitors and uses thereof
CN117586250A (zh) * 2022-08-11 2024-02-23 潍坊汇韬化工有限公司 一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法
CN116589399A (zh) * 2023-05-29 2023-08-15 济南大学 一种3-甲氧基-2-硝基吡啶的制备方法
CN121969621A (zh) * 2023-08-02 2026-05-01 英矽智能科技知识产权有限公司 外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1 (enpp1)抑制剂的结晶形式及其用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324794A (en) 1980-08-26 1982-04-13 Research Triangle Institute Inhibition of respiratory syncytial virus-induced cell fusion by amidino compounds
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US5256668A (en) 1993-03-17 1993-10-26 American Home Products Corporation Aminopyrimidine derivatives as antiviral agents for respiratory syncytial virus
CA2197393A1 (en) 1996-02-13 1997-08-14 Yakov Gluzman (Deceased) Triazine containing anionic compounds useful as antiviral agents
NZ505894A (en) 1998-01-29 2002-12-20 Viropharma Inc Methylenebisbenzaldehyde derivatives, methylidynetrisphenol derivative and pharmaceuticals thereof; useful for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
AU741946B2 (en) 1998-07-20 2001-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted benzimidazole antiviral agents
EP1400519B1 (en) 1999-06-28 2007-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20020016309A1 (en) 2002-02-07
IL152889A0 (en) 2003-06-24
CA2412327A1 (en) 2001-12-20
RU2003100828A (ru) 2004-06-27
PE20011348A1 (es) 2002-02-07
NO20025977L (no) 2003-01-29
NZ523566A (en) 2004-08-27
JP2004503501A (ja) 2004-02-05
NO20025977D0 (no) 2002-12-12
EP1311268A1 (en) 2003-05-21
US6489338B2 (en) 2002-12-03
CN1436079A (zh) 2003-08-13
AR029128A1 (es) 2003-06-04
PL360290A1 (en) 2004-09-06
BR0111569A (pt) 2003-04-29
AU7290601A (en) 2001-12-24
EP1311268A4 (en) 2004-06-30
KR20030008151A (ko) 2003-01-24
AU2001272906B2 (en) 2004-08-26
MXPA02012204A (es) 2003-10-15
WO2001095910A1 (en) 2001-12-20
HUP0400766A2 (hu) 2004-07-28
UY26758A1 (es) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
JP7624025B2 (ja) アミノ酸化合物および使用方法
AU2019416589B2 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
AU2001272906A1 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
TWI541241B (zh) 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
US11958837B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
JP5227304B2 (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体
CN111406054B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
EP4520329A2 (en) Treatment of respiratory diseases with amino acid compounds
CA2509711A1 (en) Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
KR20030036922A (ko) Ｈｉｖ 인테그라제 억제제로서 유용한 아자- 및폴리아자-나프탈레닐 카복스아미드
EA022972B1 (ru) Бензимидазоловые ингибиторы респираторно-синцитиального вируса
KR20150033645A (ko) 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체
KR20070026414A (ko) Ｈｉｖ 인테그라제 억제제
AU2022255486A1 (en) Nek7 inhibitors
CA3251381A1 (en) BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR USES
BR122024019819A2 (pt) Compostos de aminoácidos, seus usos e composição farmacêutica dos mesmos
ZA200210104B (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents.
HK1123303A1 (en) Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
HK1123303B (en) Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
HK1196355A (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase