CZ20024104A3 - Nový torasemidový polymorf V - Google Patents
Nový torasemidový polymorf V Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024104A3 CZ20024104A3 CZ20024104A CZ20024104A CZ20024104A3 CZ 20024104 A3 CZ20024104 A3 CZ 20024104A3 CZ 20024104 A CZ20024104 A CZ 20024104A CZ 20024104 A CZ20024104 A CZ 20024104A CZ 20024104 A3 CZ20024104 A3 CZ 20024104A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- torasemide
- polymorph
- novel
- preparation
- modification
- Prior art date
Links
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 144
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 title claims abstract description 143
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 46
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039808 Secondary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 101000807541 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 24 Proteins 0.000 description 3
- 102100037176 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 24 Human genes 0.000 description 3
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové krystalické formy N-(l-methylethylaminokarbonyl)-4(3-methyl-phenylamin)-3-pyridinsulfonamidu (dále se týká jeho obecného názvu torasemid), zejména novému torasemidovému polymorfu V, způsobu jeho přípravy, jeho použití v řadovém materiálu pro přípravu krystalických torasemidových modifikacích I a III, modifikace amorfního torasemidu a farmaceuticky akceptovatelných solí torasemidu, farmaceutických forem obsahujících zmíněný nový torsemidový polymorf V jako aktivní ingredienci, stejně jako jeho vlastní použití.
Dosavadní stav techniky
Torasemid je nové silné diuretikum ve třídě pojmenované smyčková diuretika, která jsou popsána v DE patentu 25 16 025 (příklad 71). Strukturně je naprosto odlišný od diuretik stejné třídy jako je furosamid, bumetanid a azosemid. Vedle diuretických vlastností má také antihypertensivní vlastnosti. Jako diuretika Henlovy smyčky je použitelný jako činidlo pro prevenci srdečních poškození nebo poškození srdeční tkáně způsobených metabolickými nebo ionickými abnormalitami spojenými s ischemií, při léčení thrombosy, angíny pectoris, astma, hypertense, nephroedemy, ledvinového edému, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Bartterova syndromu, tumorů, zeleného zákalu, snižování nitroočního tlaku, akutní a chronické bronchitidě, v léčení mozkového edému způsobeného traumatem, ischemií, otřesem mozku, metastázami nebo epileptickými záchvaty, a v léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
Schopnost látky existovat ve více než jedné krystalické formě je definován jako polymorfismus a tyto rozdílné krystalické formy jsou nazývány „polymorfní modifikace“ nebo „polymorfy“. Obecně je polymorfismus způsoben schopností molekuly látky změnit jejich koformaci nebo tvořit odlišné intermolekulámí a intramolekulámí interakce, zejména vodíkové vazby, které jsou odraženy v různých atomových uskupení v krystalových mřížkách různých polymorfu. Polymorfismus je nalezen u několika organických sloučenin. Mezi polymorfismem léků je nalezeno kolem 70 % barbiturátů, 60 % sulfonamidů a 60 % steroidů a kolem 50 % léků zmíněných tříd, které nejsou přítomny na trhu v jejich nejstabilnějších formách (T. Laird, Chemical Development and Scale-up, Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvem Cottage, 1996).
Různé polymorfy látek mají odlišné energie krystalové mřížky, a proto vykazují odlišné fyzikální vlastnosti v tuhém stavu jako je forma, hustota, teplota tání, barva, stupeň rozpustnosti, mlecí schopnost, granulace, stlačitelnost atd., které mohou v lécích ovlivnit možnost zpracování farmaceutické formy, jejich stability, rozpustnosti a biologické použitelnosti a konečně jejich účinku.
Polymorfismus léků je objektem studií týmů interdisciplinárních expertů (J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Bořka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16, M. Kuhnert-Brandstatter, Pharmazie 51 (1996) 443; H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338, atd.). Dobré znalosti polymorfismu představují prvotní podmínky pro rozhodující pozorování celého způsobu vývoje léků. Tudíž, u rozhodnutí produkovat farmaceutickou formu v tuhém stavu a s ohledem na velikost dávky, stabilitu, rozpustnost a očekávaný účinek je důležité určit existenci všech pevných stavů forem (na trhu mohou být nalezeny nějaké programy, např. „Polymorph“ jako modul programu „Cerius2“, MSI lne., USA) a u každé určit fyzikálně-chemické vlastnosti. Pouze na základě těchto určení mohou být patřičné polymorfy vybrány pro vývoj farmaceutického prostředku požadovaných vlastností. Z velkého počtu takových programů může být zmíněno pouze několik jako přiklad. Tudíž, Gordon et al. (US 4 476 248) dal ochránit novou krystalickou formu ibuprofenu a způsob jeho přípravy. Bunnel et al. (EP 733 635) dal ochránit novou krystalickou formu a způsob jejich přípravy a přípravy farmaceutických prostředků drogy olanzapin, která obsahuje zmíněnou novou formu. R. B. Gandhi et al. (EP 749 969) dal ochránit nový způsob přípravy polymorfiií stavudinové formy I ze směsi jedné nebo více forem I, II a III, kde A. Caron et al. (EP 708 103) dal ochránit novou krystalickou formu irbesartanu, způsob jeho přípravy a stejně tak farmaceutických prostředků, které obsahovali tuto krystalickou formu. Chikaraishi et al. (WO 9 857 967) dal ochránit vedle polymorfiií formy také amorfní formu piretanidu, stejně tak způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky léku intraconazol, který obsahuje tuto amorfní formu, kde E. Occeli et al. (WO 90/00 553) dal ochránit krystalické polymorfy I a II a amorf léku rifapentin hydrochlorid a hydrobromid. Dále nové antidiabetikum troglitazone G. Om Reddy et al. (US 5 700 820) dal ochránit šest polymorfu: pět krystalických polymorfu a jeden amorfní.
Je známo, že torasemid může existovat v krystalických modifikacích, které se liší v parametrech jednotek, které jsou srovnány X-paprskovou difrakcionací na jejich monokrystalech a v jedné amorfní modifikaci (HR patentová přihláška P 20 000 162 A). Modifikace I s bodem tání 169 °C (Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310) a modifikace III s teplotou tání 165 °C (WO 00/20 395) krystalizují monoklinicky ve skupině P 2]/c (hranoly), • · · · · • · · · · ··· • · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· zatímco modifikace II s teplotou tání 162°C krystalizuje monoklinicky ve skupině P2/n (fólie) (Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662).
Dále pak US patent 5 914 336 ochraňuje způsob použití nového torasemidového polymoríu, avšak pouze nějaké z jeho fyzikálně-chemických vlastností jako jsou teplota tání, teplotní tvarování, rozpustnost, první pásmo v IR-spektru, ale charaktery X-paprsků prášku nebo monokrystalu zde nebyly stanoveny. Jelikož ustanovená data nejsou relevantní pro charakterizaci polymorfismu, patentované nároky US 5 914 336 nejsou považovány za spolehlivé.
Podstata vynálezu
V našem výzkumu v oblasti torasemidu jsme překvapivě nalezli nové krystalické modifikace torasemidu např. nový torasemidový polymorf V, který nebyl dosud známý.
Nový torasemidový polymorf V je připraven podle vynalézavého způsobu ve formě tekutého krystalického prášku mající tekuté vlastnosti, například je získán ve volně tekuté formě, která není staticky nabitá.
V roztoku nového torasemidového polymoríu V je identický k jinému známému torasemidové modifikaci, což je evidentní z NMR a UV spektra. Na druhé straně analýza pevného skupenství jakou je diferenciální skenovací kolorimetrie (DSC), charakter X-paprsku prášku (XRD) a IR spektroskopie odhalují odlišnosti ve srovnání se známými modifikacemi torasemidu.
DSC nového torasemidového polymoríu V (obr. 1) ukazuje jedno exotermické maximum 157,59 °C (začátek 150,74 °C) (rychlost zahřívání 10 °C/min) má původ v rozkladu (je to také evidentní z IR spektroskopie a chromatografie na nosiči).
Záznam X-paprskové analýzy prášku nového torsemidového polymoríu V je odlišný od záznmu X-paprskové analýzy známých torasemidových modifikací (obr. 2).
IR spektrum vzorku nového torasemidového polymoríu V je zaznamenáno v KBr (obr. 3) se odlišuje od IR spektra známé modifikace torasemidu. Nový torsemidový polymorf V vykazuje charakteristický absorpční pás při 2671 do 3327 cm'1 a při 1468 do 1705 cm'1.
Nový torasemidový polymorf V podle presentovaného vynálezu může být získán rychlým okyselením roztoku alkalického torasemidu organickou nebo anorganickou kyselinou.
Způsob přípravy nového torsemidového polymoríu V zahrnuje:
i) přípravu torasemidového polymoríu I podle známého způsobu přípravy, ii) rozpouštění torasemidového polymoríu I ve vodném roztoku základu, iii) filtraci získaného roztoku, iv) • ·
rychlé okyselení získaného roztoku vodným roztokem kyseliny za teploty 0 °C a 35 °C,
v) filtraci získané suspense, vi) omytí získaných krystalů nového torsemidového polymorfu V demineralizovanou vodou a jejich usušení ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C, získání krystalů je charakterizováno následujícími daty:
DSC: exotermické maximum při 157,59 °C (začátek při 150,74 °C) (obr. 1);
X-paprskový záznam prášku (2 Θ): 5,610; 6,130; 7,480; 7,970; 9,310; 9,615; 10,835; 11,020; 12,340; 13,075; 13,460; 13,920; 14,200; 15,090; 16,080; 16,710; 17,445; 17,720; 18,460; 18,850; 19,825; 20,340; 20,990; 21,980; 22,075; 22,630; 22,935; 23,410; 23,845; 24,880; 25,560; 26,035; 27,285; 27,540; 28,170; 28,645; 29,350; 29,975; 30,575; 31,265; 32,300; 34,050; 35,650; 36,375; 37,100 a 38,145 (obr. 2);
IR-charakteristické absorpční pásmo (cm'1): 2671 až 3327 a 1468 až 1705 (obr. 3).
Podle dalšího bodu předloženého vynálezu způsob přípravy nového torasemidového polymorfu V také obsahuje:
i) přípravu torasemidového polymorfu II podle známého způsobu, ii) rozpouštění torasemidového polymorfu II ve vodném roztoku zásady iii) filtraci získaného roztoku, iv) rychlé okyselení získaného roztoku vodným roztokem kyseliny za teploty mezi 0 °C a 35 °C
v) filtraci získané suspense, vi) omytí takto získaných krystalů nového torasemidového polymorfu V demineralizovanou vodou a jejich usušení ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C, získané krystaly jsou charakterizovány daty reprezentovanými v předchozím způsobu.
Podle dalšího bodu předloženého vynálezu způsob přípravy nového torasemidového polymorfu V také obsahuje:
i) přípravu torsemidového polymorfu III podle známého způsobu, ii) rozpouštění torsemidového polymorfu III ve vodném roztoku zásady iii) filtraci získaného roztoku, iv) rychlé okyselení získaného roztoku vodným roztokem kyseliny za teploty mezi 0 °C a 35 °C
v) filtraci získané suspense, vi) omytí takto získaných krystalů nového torasemidového polymorfii V demineralizovanou vodou a jejich usušení ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C, získané krystaly jsou charakterizovány daty reprezentovanými v předchozím způsobu.
Podle dalšího bodu předloženého vynálezu způsob přípravy nového torasemidového polymoríu V také obsahuje:
i) přípravu modifikace amorfního torasemidu podle známého způsobu, ii) rozpouštění modifikace amorfního torasemidu ve vodném roztoku zásady, iii) filtraci získaného roztoku, iv) rychlé okyselení získaného roztoku vodným roztokem kyseliny při teplotě 0 °C a 35 °C,
v) filtraci získané suspense, vi) omytí takto získaných krystalů nového torasemidového polymoríu V demineralizovanou vodou a jejich usušení ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C, získané krystaly jsou charakterizovány daty reprezentovanými c předchozím způsobu.
Podle dalšího bodu předloženého vynálezu způsob přípravy nového torasemidového polymoríu V také obsahuje:
i) přípravu nového torasemidového polymoríu V podle známého způsobu, ii) rozpouštění torasemidového polymoríu V ve vodném roztoku zásady iii) filtraci získaného roztoku, iv) rychlé okyselení získaného roztoku vodným roztokem kyseliny za teploty mezi 0 °C a 35 °C
v) filtraci získané suspense, vi) omytí takto získaných krystalů nového torasemidového polymoríu V demineralizovanou vodou a jejich usušení ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C, získané kiystaly jsou charakterizovány daty reprezentovanými v předchozím způsobu.
Podle dalšího bodu předloženého vynálezu způsob přípravy nového torasemidového polymoríu V také obsahuje:
i) přípravu torasemidových polymoríu I, II a III podle známého způsobu, přípravu amorfní torasemidové modifikace podle známého způsobu přípravy nového torasemidového polymoríu V podle způsobu presentovného vynálezu ii) rozpouštění některé ze směsí torasemidových polymoríu I, II a III, a amorfní torasemidové modifikace nebo nového torasemidového polymoríu V ve vodném roztoku zásady iii) filtraci získaného roztoku, iv) rychlé okyseleni získaného roztoku vodným roztokem kyseliny za teploty mezi 0 °C a 35 °C
v) filtraci získané suspense, vi) omytí takto získaných krystalů nového torasemidového polymoríu V demineralizovanou vodou a jejich usušení ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C, získané krystaly jsou charakterizovány daty reprezentovanými v předchozím způsobu.
Podle prezentovaného způsobu mohou být vodné roztoky hydroxidu litného, hydroxidu sodného a hydroxidu draselného stejně tak vodné roztoky uhličitanu sodného a uhličitanu draselného použity pro přípravu alkalických roztoků torasemidových modifikací.
Okyselení alkalických roztoků torasemidu může být podle předloženého způsobu provedeno anorganickými kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, a organickými kyselinami jako jsou mravenčí, octová, propionová, šťavelová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina.
Bylo také stanoveno, že při způsobu použití předloženého způsobu nedochází k rozkladu torasemidu, to znamená, že je získán chemicky čistý nový torsemidový polymorf V (TLC a HPLC).
Dále bylo stanoveno, že mezi normálními skladovacími podmínkami je nový torasemidový polymorf V stabilní vůči mletí a tlaku, to znamená, že není transformován do krystalických torasemidových modifikací I, II a III nebo do amorfní torasemidové modifikace.
Nový torasemidový polymorf V připravený podle předložených způsobů může být konvertován do krystalických torasemidových modifikací I, II nebo III nebo do amorfní torasemidové modifikace konvenčním způsobem, to znamená, že může být dodáván jako startovní materiál pro přípravu dobře známých krystalických torasemidových modifikací I, II nebo III nebo amorfní torasemidové modifikace.
9
9 r 9
• · · 9 • · · 9 • · » · »
Ί
Nový torasemidový polymorf V připravený podle předloženého vynálezu může být konvertován do farmaceuticky akceptovatelných sob torasemidu v dobře známým způsobem.
Zkouška rozpuštění (USP24) nového torasemidového polymorfu V ve vodě ve srovnání s rozpouštěním známých krystalických torasemidových modifikací ve stejném médiu odhaluje pomalejší rozpouštění. Toto dělá nový torasemidový polymorf V vhodným pro přípravu farmaceutického preparátu s okamžitým nebo prodlouženým účinkem.
Nový torasemidový polymorf V připravený podle předloženého způsobu může být ve vhodné torasemidové formě použit jako diuretikum nebo činidlo k prevenci proti poškozením srdce a srdeční tkáně způsobeným metabolickými nebo ionickými abnormalitami způsobenými ischemií, v léčení trombosy, angíny pectoris, astmatu, hypertense, ledvinových edémů, plicních edémů, primárního a sekundárního aldosteronismu, Bertterova syndromu, tumorů, zeleného zákalu a snižování nitroočního tlaku, akutní nebo chronickou bronchtidou, v léčení mozkového edémů způsobeného traumatem, ischemií, otřesem mozku, metastázemi nebo epileptickými záchvaty a v léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
Předložený vynález se také týká farmaceutických forem jako jsou tablety, kapsle nebo injekce obsahující efektivní množství nového torasemidového polymorfu V jako aktivní ingredience bez nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými aditivy jako jsou cukr, škrob, deriváty škrobu, celulosa, deriváty celulosy, rozkladná činidla, antiadhesivní činidla a možní činidla pro regulaci tekutosti.
Předložený vynález je ilustrován následujícími nelimitujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalická torasemidová modifikace I (1,0 g) připravená podle Acta Cryst. B34 (1978)
1304-1310 byl rozpuštěn v 5% vodném roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a pak byl roztok při teplotě 20 °C okyselen na 15 sekund 5% vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán nový chemicky čistý torasemidový polymorf (0,9 g), m.p. 153 °C až 155 °C.
Charakteristická DSC křivka příkladu znázorněného na obr. 1 byla zaznamenána aparaturou Perkin-Elmer DSC7 při zahřívací rychlosti 10 °C/min.
Charakteristický záznam X-paprsků prášku znázorněný na obr. 2 byl zaznamenán přístrojem Philips PW3710 Cu X-paprsky (X(CuKoti)=l,540 46 Á a (X(CuKa2)=l,544 39 Á).
Charakteristické IR spektrum příkladu znázorněného na obr. 3 bylo zaznamenáno na KBr v IR-spektrofotometru Nicolet-Magna 760.
Příklad 2
Krystalická torasemidová modifikace II (1,0 g) připravená podle Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 byla rozpuštěna v 5% vodném roztoku hydroxidu draselného (3 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 15 sekund 10% vodným roztokem kyseliny octové. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (0,9 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymoríu V získaného v příkladu 1.
Příklad 3
Krystalická torasemidová modifikace III (10,0 g) připravená podle WO 00/20 395, byla rozpuštěna v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného (30 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 60 sekund 5% vodným roztokem kyseliny sírové. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (8,1 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymoríu V získaného v příkladu 1.
Příklad 4
Amorfní modifikace torasemidu (10,0 g) připravená podle HR patentové přihlášky P20000162A byla rozpuštěna v 10% vodném roztoku uhličitanu draselného (30 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 90 sekund 10% vodným roztokem kyseliny vinné. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (8 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymoríu V získaného v příkladu 1.
Příklad 5
Nový torasemidový polymorf II (10,0 g) připravená podle příkladu 3 presentovaného vynálezu byla rozpuštěna v 5% vodném roztoku hydroxidu litného (30 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 120 sekund 5% vodným roztokem kyseliny fosforečné. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny • · při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (7,9 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
Příklad 6
Směs (1,0 g) krystalické torasemidové modifikace I a II připravených podle Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 byla rozpuštěna v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného (3 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 15 sekund 5% vodným roztokem kyseliny ptoluensulfonové. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (0,9 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
Příklad 7
Směs (1,0 g) krystalických torasemidových modifikací I a III připravených podle Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 a WO 00/20 395 byla rozpuštěna v 5% vodném roztoku hydroxidu draselného (3 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 15 sekund 5% vodným roztokem kyseliny dusičné. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (0,9 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
Příklad 8
Směs (1,0 g) krystalických torasemidových modifikací I a III připravených podle Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 a WO 00/20 395 byla rozpuštěna v 5% vodném roztoku hydroxidu draselného (3 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 15 sekund 10% vodným roztokem kyseliny propionové Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (0,9 g), mp. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
• · · · · · • · · · · · · • ·
Příklad 9
Směs (1,0 g) krystalických torasemidových modifikací I, II a II připravených podle Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 a WO 00/20 395 byla rozpuštěna v 5% vodném roztoku hydroxidu litného (3 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 15 sekund 10% vodným roztokem kyseliny šťavelové. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (0,9 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
Příklad 10
Směs (1,0 g) krystalické torasemidové modifikace I a amorfní torasemidové modifikace připravených podle Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 a HP patentové přihlášky P 20 000 162 A byla rozpuštěna v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného (3 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 15 sekund 5% vodným roztokem kyseliny methansulfonové. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (0,9 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
Příklad 11
Směs (1,0 g) krystalické modifikace I a torasemidového polymorfu V připravených podle Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 a podle příkladu 1 předloženého vynálezu byla rozpuštěna v 10% vodném roztoku uhličitanu draselného (3 ml) a pak při teplotě 20 °C byl roztok okyselen na 15 sekund 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (0,9 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
Příklad 12
Směs (10,0 g) krystalických torsemidových modifikací I, II a III, amorfní torasemidové modifikace a torasemidového polymorfu V připravených podle Acta Cryst. B34 (1978) 13041310, WO 00/20 395, HR patentové přihlášky P20 000 162 A a příkladu 1 prezentovaného vynálezu byla rozpuštěna v 5% vodném roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a pak při teplotě °C byl roztok okyselen na 60 sekund 10% vodným roztokem kyseliny octové. Krystaly byly odsáty, omyty demineralizovanou vodou a acetonem a sušeny ve vakuové sušičce 3 hodiny při 50 °C. Byl získán chemicky čistý nový torasemidový polymorf V (8,0 g), m.p. 153 až 155 °C.
IR spektrum vzorku takto získaného odpovídá IR spektru nového torasemidového polymorfu V získaného v příkladu 1.
Příklad 13
Nový torasemidový polymorf V získaný podle příkladu 1 předložené přihlášky byl testován na rozpustnost aktivní látky ve vodě za teploty 37 °C (USP24) a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Rozpouštění nového polymorfu V ve vodě (USP24) (37 °C, rpm, 1000 ml)
| Čas (min) | Rozpouštění torasemidu (%) |
| 0 | 0 |
| 15 | 11,3 |
| 30 | 20,5 |
| 45 | 26,0 |
| 60 | 30,0 |
| 90 | 36,0 |
| 120 | 40,7 |
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje charakteristický thermogram diferenciální skenovací kolorimetrie (DSC) nového torasemidového polymorfu V.
Obr. 2 znázorňuje charakteristický záznam X paprskové analýzy prášku nového torasemidového polymorfu V.
Obr. 3 znázorňuje charakteristické spektrum nového torsemidového polymorfu V zaznamenané v KBr.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nový torasemidový polymorf V, vyznačující se tím, že je charakterizován následujícími daty: DSC: exotermické maximum při 157,59 °C (začátek při 150,74 °C) při rychlosti zahřívám 10 °C/min; X-paprskový záznam prášku (2 Θ): 5,610; 6,130; 7,480; 7,970; 9,310; 9,615; 10,835; 11,020; 12,340; 13,075;13,460; 13,920; 14,200; 15,090; 16,080; 16,710; 17,445; 17,720; 18,460;18,850; 19,825; 20,340; 20,990; 21,980; 22,075; 22,630; 22,935; 23,410;23,845; 24,880; 25,560; 26,035; 27,285; 27,540; 28,170; 28,645; 29,350;29,975; 30,575; 31,265; 32,300; 34,050; 35,650; 36,375; 37,100 a 38,145; IRcharakteristický absorpční pás 2671 až 3327 a 1468 až 1705 cm'1.
- 2. Nový torasemidový polymorf V podle nároku 1 vyznačující se tím, že je chemicky čistý.
- 3. Nový torasemidový polymorf V podle nároku 1 vyznačující se tím, že je bezvodý.
- 4. Nový torasemidový polymorf V podle nároku 1 vyznačující se tím, že je ve formě bez rozpouštědla.
- 5. Způsob přípravy nového torasemidového polymoríu V podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalický roztok torasemidu se podrobí rychlému okyselení anorganickými nebo organickými kyselinami za teploty 0 °C až 35 °C.
- 6. Způsob přípravy nového torsemidového polymorfu V podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije jako torasemidové modifikace modifikcí I, II a III torasemidu, amorfní torasemidové modifikce a nového torasemidového polymorfu V nebo nějaké vzájemné směsi krystalických torasemidových modifikací I, II a III, amorfní torasemidové modifikace nebo nového torasemidového polymorfu V.
- 7. Způsob přípravy nového torasemidového polymoríu V podle nároku 5, vyznačující se tím, že se pro přípravu alkalického roztoku torasemisemidu použije vodného roztoku hydroxydu Iitného, hydroxydu sodného a hydroxidu draselného, stejně tak vodného roztoku uhličitanu sodného a uhličitanu draselného.
- 8. Způsob přípravy nového torasemidového polymoríu V podle nároku 5, vyznačující se tím, že pro okyselení se použije anorganických kyselin jako jsou kyseliny chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo dusičná a organických kyselin jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, šťavelové, vinné, methansulfonové nebo p-toluensulfonové.
- 9. Nový torasemidový polymorf V podle nároku 1, vyznačující se tím, že je použit jako řadový materiál pro přípravu krystalických torasemidových modifikací I, II a III nebo amorfní torasemidové modifikace.
- 10. Nový torasemidový polymorf V podle nároku 1, vyznačující se tím, že je použit jako řadový materiál pro přípravu farmaceuticky akceptovatelné soli torasemidu.
- 11. Nový torasemidový polymorf V podle nároku 1, vyznačující se tím, že je použit jako vhodná forma torasemidu pro jeho podání jako diuretika nebo jako činidla pro prevenci poškození srdce nebo srdeční tkáně způsobené metabolickými nebo ionickými abnormalitami způsobenými ischemií, při léčení thrombosy, angíny pectoris, astmatu, hypertense, nephrodedemy, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Bartterova syndromu, tumorů, ke snížení očního tlaku, akutní a chronické bronchitidě, při léčení mozkového edému způsobeného traumatem, ischemií, mozkovou příhodou, metastázemi nebo epileptickými ataky a při léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
- 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku účinné množství nového torasemidového polymoríu V podle nároku 1 bez nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými aditivy jako cukr, škrob, škrobové deriváty, celulosa, celulosové deriváty, rozpouštěcí činidla, antiadhesivní činidla a činidla pro regulaci tekutosti.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, zeje ve formě tablet, kapslí nebo injekcí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000328A HRP20000328A2 (en) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Novel polymorph v of torasemide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024104A3 true CZ20024104A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=10947111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024104A CZ20024104A3 (cs) | 2000-05-19 | 2000-09-25 | Nový torasemidový polymorf V |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7241782B1 (cs) |
| EP (1) | EP1283828B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003533512A (cs) |
| KR (1) | KR20030016267A (cs) |
| CN (1) | CN1520403A (cs) |
| AP (1) | AP2002002679A0 (cs) |
| AR (1) | AR028840A1 (cs) |
| AT (1) | ATE342890T1 (cs) |
| AU (1) | AU2000274381A1 (cs) |
| BG (1) | BG107407A (cs) |
| BR (1) | BR0015877A (cs) |
| CA (1) | CA2409699A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20024104A3 (cs) |
| DE (1) | DE60031450T2 (cs) |
| DZ (1) | DZ3356A1 (cs) |
| EA (1) | EA005003B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200637A (cs) |
| GE (1) | GEP20043321B (cs) |
| HR (1) | HRP20000328A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302135A2 (cs) |
| IL (1) | IL152810A0 (cs) |
| IS (1) | IS6620A (cs) |
| MA (1) | MA25748A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011402A (cs) |
| NO (1) | NO20025509D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ522544A (cs) |
| PL (1) | PL358257A1 (cs) |
| SK (1) | SK17712002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200202544T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001087841A1 (cs) |
| YU (1) | YU84202A (cs) |
| ZA (1) | ZA200209181B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020025217A (ko) * | 1999-08-11 | 2002-04-03 | 추후보정 | 토르세미드 동질이상 |
| IN192178B (cs) * | 2001-08-03 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
| US7067385B2 (en) * | 2003-09-04 | 2006-06-27 | Micron Technology, Inc. | Support for vertically oriented capacitors during the formation of a semiconductor device |
| CN1824647B (zh) * | 2005-02-22 | 2011-04-20 | 田边三菱制药株式会社 | (±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体 |
| CN100421662C (zh) * | 2005-11-08 | 2008-10-01 | 周卓和 | 托拉塞米分散片及其制备方法和应用 |
| CN104370805B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-09-07 | 天津汉瑞药业有限公司 | 托拉塞米化合物 |
| CN105949115A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-09-21 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种新晶型托拉塞米 |
| CN115417810B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-10-10 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 |
| CN117486789A (zh) * | 2023-12-29 | 2024-02-02 | 江西中医药大学 | 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1477664A (en) * | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| US4055650A (en) | 1974-04-17 | 1977-10-25 | A. Christiaens Societe Anonyme | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines |
| US4476248A (en) * | 1983-02-28 | 1984-10-09 | The Upjohn Company | Crystallization of ibuprofen |
| IN182496B (cs) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
| HRP980532B1 (en) * | 1998-10-02 | 2005-06-30 | Pliva | Novel crystalline torasemide modification |
| US5914336A (en) * | 1998-06-02 | 1999-06-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto |
-
2000
- 2000-05-19 HR HR20000328A patent/HRP20000328A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 AR ARP000103199A patent/AR028840A1/es unknown
- 2000-09-25 CN CNA008196567A patent/CN1520403A/zh active Pending
- 2000-09-25 YU YU84202A patent/YU84202A/sh unknown
- 2000-09-25 TR TR2002/02544T patent/TR200202544T2/xx unknown
- 2000-09-25 GE GE4998A patent/GEP20043321B/en unknown
- 2000-09-25 JP JP2001584237A patent/JP2003533512A/ja active Pending
- 2000-09-25 US US10/276,881 patent/US7241782B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 MX MXPA02011402A patent/MXPA02011402A/es unknown
- 2000-09-25 HU HU0302135A patent/HUP0302135A2/hu unknown
- 2000-09-25 WO PCT/HR2000/000033 patent/WO2001087841A1/en not_active Ceased
- 2000-09-25 IL IL15281000A patent/IL152810A0/xx unknown
- 2000-09-25 DZ DZ003356A patent/DZ3356A1/fr active
- 2000-09-25 EA EA200201236A patent/EA005003B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 NZ NZ522544A patent/NZ522544A/en unknown
- 2000-09-25 SK SK1771-2002A patent/SK17712002A3/sk unknown
- 2000-09-25 DE DE60031450T patent/DE60031450T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 EP EP00962739A patent/EP1283828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 CA CA002409699A patent/CA2409699A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-25 BR BR0015877-1A patent/BR0015877A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 AP APAP/P/2002/002679A patent/AP2002002679A0/en unknown
- 2000-09-25 AT AT00962739T patent/ATE342890T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 PL PL00358257A patent/PL358257A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-25 AU AU2000274381A patent/AU2000274381A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-25 KR KR1020027015607A patent/KR20030016267A/ko not_active Withdrawn
- 2000-09-25 EE EEP200200637A patent/EE200200637A/xx unknown
- 2000-09-25 CZ CZ20024104A patent/CZ20024104A3/cs unknown
-
2002
- 2002-11-11 MA MA26902A patent/MA25748A1/fr unknown
- 2002-11-12 ZA ZA200209181A patent/ZA200209181B/en unknown
- 2002-11-14 IS IS6620A patent/IS6620A/is unknown
- 2002-11-15 NO NO20025509A patent/NO20025509D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 BG BG107407A patent/BG107407A/xx unknown
-
2007
- 2007-06-14 US US11/763,156 patent/US20070238759A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070276015A1 (en) | Crystal modification of torasemide | |
| US20070238759A1 (en) | Novel Polymorph V of Torasemide | |
| US6767917B1 (en) | Amorphous torasemide modification | |
| JPS631938B2 (cs) | ||
| MXPA01003325A (en) | New crystal modification iii of torasemide |