CZ20024146A3

CZ20024146A3 - Nové sloučeniny

Info

Publication number: CZ20024146A3
Application number: CZ20024146A
Authority: CZ
Inventors: Tomas Eriksson; Tomas Klingstedt; Tesfaledet Mussie
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-06-20
Filing date: 2001-06-14
Publication date: 2003-05-14
Also published as: MY136520A; RU2298550C2; AU7476301A; NO324698B1; CN1476434A; EP1299357A1; NZ523047A; IL153167A; RU2006141320A; EE05157B1; US6911458B2; US20090306141A1; US20050090494A1; US7528156B2; BR0111667A; WO2001098273A1; HUP0301187A2; CA2414095C; NO20026064D0; US20030162772A1

Description

Nové sloučeniny

Oblast techniky

Předmětem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a použití uvedených farmaceutických kompozic při terapii.

Dosavadní stav techniky

Chemokiny hrají důležitou roli v imunitní a zánětlivé odezvě při různých nemocech a poruchách, včetně astma a alergických nemocí, a při autoimunitních patologiích, jako je revmatická artritida a ateroskleróza. Tyto malé molekuly, které jsou vylučovány orgány uvnitř těla, náleží do stále se zvětšující skupiny 8-14 kDa proteinů, jež jsou charakteristické seskupením čtyř cysteinů. Skupinu chemokinů je možné rozdělit na dvě hlavní skupiny, které jsou charakteristické odlišnými strukturními prvky, konkrétně Cys-X-Cys (C-X-C) a Cys-Cys (C-C). Tyto dva strukturní prvky se od sebe odlišují inzercí jedné aminokyseliny mezi dvojicí skupin NH cysteinových zbytků a sekvenční podobností.

Skupina C-X-C chemokinů zahrnuje několik účinných chemoatraktantů a aktivátorů neutrofilů, jako je interleukin-8 (IL-8) a NAP-2 (neutrophil-activating peptide 2).

Skupina C-C chemokinů zahrnuje účinné chemoatraktanty monocytů a lymfocytů, ale nezahrnuje chemoatraktanty neutrofilů. Příkladem tohoto typu chemokinů jsou lidské MCP-1, • · • · · · : :.2

MCP-2 a MCP-3 (monocyte chemotactic protein 1-3), RANTES (Regulated on Activation, Normál T Expressed and Secreted), eotaxin a ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ (macrophage inflammatory protein la a 1β) .

Různé studie prokázaly, že účinky chemokinů jsou zprostředkované podskupinou receptorů vázaných k proteinu G, přičemž do této podskupiny patří receptory označované jako CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 a CXCR4. Tyto receptory představují dobré cíle pro vývoj léčiv, protože činidla, která by byla schopná modulovat aktivitu těchto receptorů, by byla užitečná při léčbě poruch a nemocí, jako jsou namoci shora uvedeného typu.

Podstata vynálezu

V souladu s výše uvedeným je předmětem tohoto vynálezu sloučenina obecného vzorce (I)

jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu • · • · · · • · · o ···· «· · • ••«3 · · · · · · obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR⁹R¹⁰, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu (-SO₂NH₂) , alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -C (0) NRⁿR¹², skupinu

-NR¹³C (0) - (NH) _PR¹⁴, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

je číslo 0 nebo 1;

je vazba nebo skupina (CH₂)_q, ve které q je 1 nebo 2;

je vazba nebo skupina CH₂, s podmínkou, že skupiny Z¹ a Z²nepředstavují obě vazbu;

Q je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina CH₂ nebo skupina NH;

• · · · • · • · • · Δ

R² je skupina

η je číslo 0, 1 nebo 2;

R³ - jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -CH₂OH a karboxylovou skupinu;

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo skupiny R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ spolu dohromady představují alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který spojuje dva atomy uhlíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázané, za vzniku nasycené 4- až 7členné karbocyklické skupiny, nebo skupiny R⁵, R⁶ a R⁷představují atomy vodíku a R⁴ a R⁸ spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří nasycenou 5- až 6člennou karbocyklickou skupinu;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo je vázaná ke skupině R⁴ tak, jak je definováno výše;

Q IQ

R a R 3 sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do • · « · · · • · R • · ··>

atomů uhlíku, nebo skupiny R⁹ a R¹⁰ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7člennou nasycenou heterocyklickou skupinu;

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹⁴ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹⁵ j^e vybraná ze skupiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHSO2CH3, skupinu -C (O)NRⁿR¹⁸, skupinu -NHC (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -0C (O) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -OCH2C (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHC(O)OR¹⁹ a skupinu -NHC (0) R²⁰;

• » • «ί • · t je číslo 0, 1, 2 nebo 3;

R¹⁶ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR²¹R²², cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do β atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu (-SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -C (O) NR²³R²⁴, skupinu -NR²⁵C(O) (NH)vR²⁶, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo skupiny R¹⁷ a R¹⁸ spolu s atomem dusíku, ke kterému • · • fr • · jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu;

R¹⁹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R²⁰ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, adamantylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž každá z uvedených skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a skupinu -NHC (0) -R²⁷;

• ·

R²¹ a R²² jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupiny R²¹ a R²² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu;

R²³ a R²⁴ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná“ alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

v je číslo 0 nebo 1;

R²⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

R²⁶ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; a

R²⁷ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu (-NH₂) nebo fenylovou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

V kontextu s popisem předmětného vynálezu je třeba uvést, že alkylová substituční skupina nebo alkylová část dané • · • · * Q • · ·>

substituční skupiny může být lineární nebo rozvětvená. Pokud skupiny R⁹ a R¹⁰ (nebo R¹⁷ a R¹⁸, nebo R²¹ a R²²) představují nasycenou heterocyklickou skupinu, je třeba tomuto popisu rozumět tak, že uvedená heterocyklická skupina obsahuje jediný heteroatom, kterým je atom dusíku, ke kterému jsou skupiny R⁹ a R¹⁰ (nebo R¹⁷ a R¹⁸, nebo R²¹ a R²²) vázány. V souvislosti s definicí skupiny R²⁰ je třeba poznamenat, že uvedený nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém může být alifatický nebo aromatický.

Celé číslo m nabývá výhodně hodnot 1 nebo 2.

Skupiny R¹ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (např. atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu), kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu), alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina nebo n-butoxylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina), haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například trifluormethylová skupina), haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4. atomů uhlíku (jako je například trifluormethoxylová skupina), skupinu -NR⁹R¹⁰, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (jako • · • · · * • · · η Λ · ·· · • · «_·υ · · · ······ · • · · · ·· ·· ···· « · je například cyklopropylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina nebo cyklohexylaminoskupina), alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylthioskupina nebo ethylthioskupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, isopropylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, ϊ n-pentylkarbonylová skupina nebo n-hexylkarbonylová skupina), alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylaminoskupina nebo ethylkarbonylaminoskupina), sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, n-propylsulfonylová skupina, isopropylsulfonylová skupina, n-butylsulfonylová skupina, n-pentylsulfonylová skupina nebo n-hexylsulfonylová skupina), skupinu -C (0) NR^1:lR¹², skupinu -NR¹³C (0) - (NH) _PR¹⁴, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina).

• · • · :ιι

V nejvýhodnějším případě jsou skupiny R¹ nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (zejména atom chloru nebo atom fluoru), kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku (zejména methoxylovou skupinu), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku (zejména methylkarbonylovou skupinu) a alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku (zejména methylkarbonylaminoskupinu). Ještě výhodněji každá ze skupin R¹představuje atom halogenu.

Skupina Q výhodně představuje atom kyslíku.

Skupiny R³ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina), skupinu -CH2OH a karboxylovou skupinu. Ve výhodném provedení skupina R³ představuje methylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CH₂OH nebo karboxylovou skupinu.

Skupiny R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová • · • φ

Ϊ12 • ··· · · ·· ···· skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina) , nebo skupiny R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ spolu dohromady představují alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který spojuje dva atomy uhlíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázané, za vzniku nasycené 4- až 7členné karbocyklické skupiny (jako je například cyklohexylová nebo, výhodně, cyklopentylová skupina), nebo skupiny R⁵, R⁶ a R⁷představují atomy vodíku a R⁴ a R⁸ spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří nasycenou 5- až 6člennou karbocyklickou skupinu (výhodně cyklopentylovou skupinu).

Skupina R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), nebo je vázaná ke skupině R⁴tak, jak je definováno výše.

Skupiny R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle násobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), nebo skupiny R⁹ a R¹⁰ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7člennou nasycenou heterocyklickou skupinu (výhodně pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu).

• · · · · · .· :ΐ·4

Skupiny R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.

Skupina R¹³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina)

Skupina R¹⁴ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.

Skupina R¹⁵ je vybraná ze skupiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů • « · « · » ·· ·« ·* *t • : :_i4 ·’ • · · ··· · · · · • ·»· ·· ·· · ·»· ·· ·· uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina nebo n-butoxylová skupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, isopropylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, n-pentylkarbonylová skupina nebo n-hexylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina), alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylmethylová skupina nebo methoxykarbonylethylová skupina) , skupinu -NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHSO2CH3, skupinu -C (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHC (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, skupinu -OCH2C (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHC(0)OR¹⁹ a skupinu -NHC(O)R²⁰.

Výhodně představuje skupina R¹⁵ alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methoxylovou skupinu), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methylkarbonylovou skupinu nebo ethylkarbonylovou skupinu), alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methoxykarbonylmethylovou skupinu nebo methoxykarbonylethylovou skupinu), skupinu -C (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHSO₂CH₃, skupinu -NHC (0) NR¹⁷R¹⁸, nebo, ještě výhodněji, skupinu -NHC(O)R²⁰.

• 9 tt 9 449

94

I · 4___ * :15.

· · ··

Skupiny R¹⁶ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (např. atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu), kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu), alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina nebo n-butoxylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina), haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do β atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například trifluormethylové skupina), haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například trifluormethoxylová skupina) , skupinu -NR²¹R²², cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (jako je například cyklopropylaminoskupina, cyklobutylamínoskupína, cyklopentylaminoskupina nebo cyklohexylaminoskupina), alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylthioskupina nebo ethylthioskupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, isopropylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, n-pentylkarbonylová skupina nebo n-hexylkarbonylová skupina), alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je • · e · · · · · ··· · · · · β * · «000 *0 · ·0 · ****** » 0 · 0 · • «0 » · · « · β V

00*0 0 · 00 0000 · · 00 například methylkarbonylaminoskupina nebo ethylkarbonylaminoskupina), sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, n-propylsulfonylová skupina, isopropylsulfonylová skupina, n-butylsulfonylová skupina, n-pentylsulfonylová skupina nebo n-hexylsulfonylová skupina), skupinu -C(O)NR²³R²⁴, skupinu -NR²⁵C (0) - (NH) _vR²⁶, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina).

V nejvýhodnéjšim případě jsou skupiny R nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (zejména atom chloru nebo atom fluoru), kyanoskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methoxylovou skupinu), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methoxykarbonylovou skupinu), haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména trifluormethylovou skupinu), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methylkarbonylovou skupinu), fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina nebo terč. butylová skupina).

• * • · • · · · • · · · · · * · · · · 4 · * 4 « 4 • · · · · ···· ·« 44 «4

Skupiny R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo, výhodněji, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, nejvýhodněji pak methoxykarbonylovou skupinou, nebo skupiny R¹⁷ a R¹⁸ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu (výhodně pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu).

Skupina R¹⁹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina) , která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo, výhodněji, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, nejvýhodněji pak methoxykarbonylovou skupinou.

Skupiny R²⁰ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, výhodně od 1 do 5 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová ·

* » • · · · ί .· > · · » <

skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu), adamantylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklícký kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom (například jeden, dva, tři nebo čtyři) vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž každá z uvedených skupin může být případně substituovaná jedním nebo více (například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu (jako je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu), karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina nebo n-butoxylová skupina), alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylthioskupina nebo ethylthioskupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, • · • · · · « · » • · : i » · · · · isopropylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, n-pentylkarbonylová skupina nebo n-hexylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina), fenylovou skupinu a skupinu -NHC(O)-R²⁷.

Uvedený nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém může být monocyklický nebo polycyklický (například bicyklický) a může zahrnovat až čtyři heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příkladem takovéhoto kruhového systému je pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina a pyridinylová skupina.

Skupiny R²¹ a R²² jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina) nebo skupiny R²¹ a R²² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu (výhodně pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu).

• · · · • t

Skupiny R²³ a R²⁴ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.

Skupina R²⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina).

Skupina R²⁶ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.

Skupina R²⁷ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová • * · · « · • · · ♦ · skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), aminoskupinu (-NH₂) nebo fenylovou skupinu.

Skupina výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuj e:

N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyrpiperidinyl]aminohydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N- [5-chlor-2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}2-hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N-[2-(3—{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid,

N-[4-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)[1,1'-bifenyl]-3-yl]acetamid,

N-[3-acetyl-2-(3-{(1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}2-hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-fluorfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-kyanofenyl]acetamid,

N— [2—(3—{ [1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}hydroxypropoxy)fenyl]isobutyramid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]-2,2-dimethylpropionamid, ·

• · « ♦ « · · · » · · · * · <· « » • · · · «· « » » · • · c 4 · » · · fc · · • · * « · · · · í » • ··· · · ·· ···« «« «·

N- [5-chlor-2- (3— { [1- (4-chlorbenz.yl) -4-piperidinyl] amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidínyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-píperídinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-píperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-kyanofenyl]acetamid, bis(trifluoracetát) N-(2-{[(2S)—3—({—[(4-chlorfenyl)methyl]-4 piperidinyl}amino)-2-hydroxypropyl]oxy]fenyl)acetamidu,

N- (2—{ (2R)-3-[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy 2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{[3-((1-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl}amino)-2hydroxy-2-methylpropyl]oxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{(2 S)-3-[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy 2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-{2-[((2 S)—3-{ [1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]fenyl}acetamid,

N-{2 - [ ( (2S)—3-{ [1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid,

N-{4-fluor-2-[((2S)-3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]fenyl}acetamid,

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid,

N-{2-[((2 S)— 3 —{ [(3R)—1—(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)fenyl]acetamid, • · · · <

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid,

N-[4-fluor-2-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]acetamid,

N-[2-(3—{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3—{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3— {[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N—[2—(3—{[(3S)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N—[2—(3—{[(3R)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3—{[1-(4-brombenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3—{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2-hydroxy 2-methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-{[1-(4-brombenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N-(2- (3—{ [1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methoxyfenyl]acetamid,

N-[2-(3-( [1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-β-fluorfenyl]acetamid, • · • » • · • · · · • · · • · · β

Ν-[2-fluor-6-(3—{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

2-(3—{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)-N-methylbenzamid,

N-(2—{3—[1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy]fenyl)benzamid,

N-(2—{3—[1-(3-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}fenyl)benzamid,

N—(2—{3—[1—(3,4-difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy· propoxy]fenyl)benzamid,

N-(2-{3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy propoxy)-6-methylfenyl)acetamid,

N—(2—{3—[1—(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}-6-methylfenyl)acetamid,

N-(2-{3-[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy-2methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2—{3—[1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy 2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{3-[1-(3-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{3-[1-(3,4-difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy 2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

2-{3-[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy} N-methylbenzamid,

2-{3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy ) -N-methylbenzamid,

2-{3-[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy} -N-methylbenzamid,

2-{3-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy } -N-methylbenzamid, ο · · ···· • ··· · · ·· « * · · « ·· (2—{3—[1—(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové, (2—{3—[1-(3-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy]fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové, (2-{3-[1-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové,

N-(2—{3—[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy)fenyl)acetamid,

N-(2—{3—[1-(3-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{3-[1-(3,4-difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy propoxy}fenyl)acetamid, a

N-{2 —{3—[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid.

Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob přípravy sloučeniny shora definovaného obecného vzorce (I), který zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II)

ve kterém mají m, n, Z¹, Z², R¹ a R³ stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (III) • ·

(III) ve kterém mají Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ stejný význam jako v obecném vzorci (I); nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)

ve kterém mají m, n, Z¹, Z², R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (V)

V-Q-R² (V) ve kterém skupina L¹ představuje atom vodíku nebo odstupující skupinu (např. Li, pokud Q je skupina CH₂) a Q má stejný význam jako v obecném vzorci (I); nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI)

(VI) • · • · · · • · ve kterém mají m, n, Z¹, Z², R¹ a R³ stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII)

ve kterém mají Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R^ stejný význam jako v obecném vzorci (I);

a případně po provedení stupně (a), (b) nebo (c) převedení vzniklé sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) a/nebo vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce (I).

Způsob podle předmětného vynálezu je možné bez obtíží provést v rozpouštědle, například v organickém rozpouštědle, jako je alkohol (např. methanol nebo ethanol), uhlovodík (např. toluen) nebo acetonitril, při teplotě například. 15 °C nebo více, jako je teplota v rozmezí od 20 °C do 120 °C.

Sloučeniny obecných vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) jsou buď komerčně dostupné, jejich příprava je dobře popsaná v odborné literatuře nebo je možné je snadno připravit s využitím známých technik.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné převést na jiné sloučeniny obecného vzorce (I), a to pomocí standardních postupů. Tak například je možné sloučeninu obecného • · « · • · · ···· * · · ···· ·· · «· * ·«« «»· ···· • ··· «· · a ···· · « ·· vzorce (I), ve které skupina R¹⁵ představuje skupinu

-NHC(O)CH₃, převést hydrolýzou v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové na jinou sloučeninu obecného vzorce (I), ve které skupina R¹⁵ představuje aminoskupinu (-NH₂) .

Odborníkovi v oblasti organické chemie je zřejmé, že při způsobu podle předmětného vynálezu může být třeba chránit některé funkční skupiny, jako je hydroxylová skupina nebo aminoskupina, ve výchozích sloučeninách nebo v meziproduktech vhodnými chránícími skupinami.

Způsoby chránění a odchránění funkčních skupin jsou popsány v publikaci „Protective Group in Organic Chemistry, editor J. W, F. McOmie, Plenům Press (1973) a v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wutts, „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání Wiley-Interscience (1991).

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce (I) je možné převést na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, výhodně na kyselou adiční sůl, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, vínan, citrát, oxalát, methansulfonát nebo p-toluensulfonát.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve formě stereoizomerů. V této souvislosti je třeba uvést, že do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití všech geometrických a optických izomerů sloučenin obecného vzorce (I) a směsí těchto optických a geometrických izomerů, včetně racemátů. Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití tautomerů sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsí. Výhodnými optickými izomery sloučenin obecného vzorce (I) jsou S-enantiomery.

• · • ·

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu vykazuji farmaceutický účinek, konkrétně se chovají jako modulátory aktivity receptoru chemokinu (zejména receptoru chemokinu ΜΙΡ-Ια), a je možné je použít při léčení autoimunitních, zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativních nemocí a pro léčení imunologicky zprostředkovaných nemocí, včetně odmítnutí transplantovaného orgánu nebo tkáně a syndromu získaného selhání imunity (AIDS).

Jako příklad nemoci nebo stavu, který může být léčen pomocí sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, je možné uvést:

(1) (dýchací ústrojí) nemoci cest dýchacích včetně chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění (COPD), jako je nezvratná COPD; astma, jako je průduškové astma, alergické astma, astma způsobené vnitřními faktory, astma způsobené vnějšími faktory a astma způsobené prachem, zejména pak chronické nebo vrozené astma (např. astma v pozdním stádiu a nadměrná odezva cest dýchacích); bronchitidu; akutní, alergickou, atrofickou rinitidu a chronickou rinitidu, včetně kaseozní rinitidy, hypertrofické rinitidy, hnisavé rinitidy, chronické suché rinitidy a rinitidy medicamentosa; membranózní rinitidu, včetně krupózní rinitidy, fibrinózní rinitidy a povlakové rinitidy a tuberkulózní infekce nosní sliznice; sezónní rinitidu, včetně rinitidy vzniklé na základě nervových podnětů (senná rýma) a vazomotorické rinitidy; sarkoidózu, * · • · · · · · · • · ···· ·· ·· farmářské plíce a příbuzné nemoci; fibroidní plíce a idiopatickou intersticiální pneumónii;

(2) (kosti a klouby) revmatickou artritidu, seronegativní spondyloartropatie (včetně ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a Reiterovy nemoci), Behcetovu nemoc, Sjogrenův syndrom a systemickou sklerózu;

(3) (kůže) psoriázu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu a další ekzémové dermatitidy, seboroidní dermatitidu, lišej, pemfigus, bulózní pemfigus, bulózní epidermolýzu, kopřivku, angioderamtitidu, vaskulitidu, erytém, kožní eizinofílie, uveitidu, alopecii areata a jarní spojivkový katar;

(4) (gastrointestinální trakt) celiakii, proktitidu, eozinofilní gastroenteritidu, mastocystózu, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, alergie spojené s jídlem, které se projevují mimo střevo, například ve formě migrény, rinitidy a ekzému;

(5) (další tkáňové a systemické nemoci) roztroušenou sklerózu, aterosklerózu, syndrom získaného selhání imunity (AIDS), lupus erythemotodes, systemický lupus erythemotodes, Hashimotův hypertyreoidizmus, těžkou myastenii, diabetes typu I, nefrotický syndrom, eosinophilii fascitis, hyper IgE syndrom, lepru s infiltráty, Sezaryho syndrom, idiopatickou trombocytopenickou purpuru;

• ·

3i ·’ *”· · · · . : :

• · · · · · ··«· • ··· · · · 4 ···· ·· ·· (β) (odmítnutí transplantátu) akutní a chronické odmítání transplantátu, ke kterému dochází například po transplantaci ledviny, srdce, jater, plic, kostní dřeně, kůže a rohovky; a chronickou reakci transplantátu proti hostiteli;

(7) různé druhy rakoviny, zejména rozsáhlou rakovinu plic (NSCLC) a dlaždicový sarkom;

(8) nemoci, u kterých je angiogeneze spojená se zvýšenou hladinou chemokinu (jako je například NSCLC); a (9) cystickou fibrózu, mrtvici, reperfúzní poranění srdce, mozku, končetin a sepsi.

Dalším aspektem tohoto vynálezu tak je shora popsaná sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití při terapii.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití shora popsané sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro použití při terapii.

Pokud není uvedeno jinak, rozumí se v tomto textu výrazem „terapie i „profylaxe. Analogicky je třeba chápat i význam termínů „terapeutický a „terapeuticky.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení zánětlivé nemoci u pacienta, který je postižen nebo existuje riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, který • · * * • · · · ···· · · · · · · • · · · · · · · · • · · · ·· ·· · · · · «· · · zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství shora popsané sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu uvedenému pacientovi.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci dýchacích cest u pacienta, který je postižen nebo existuje riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství shora popsané sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu uvedenému pacientovi.

Podávaná dávka se v případě shora uvedených terapeutických použití samozřejmě liší podle konkrétně použité sloučeniny, způsobu podávání této sloučeniny, požadované léčby a povahy indikované poruchy. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se může pohybovat v rozmezí od 0,001 miligramu/kilogram do 30 miligramů/kilogram.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je možné používat jako takové, ale obvykle se podávají ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát (které se v dalším textu označují také jako aktivní složka) spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem. Podle způsobu podávání obsahuje farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu výhodně od

0,05 hmotnostního procenta do 99 hmotnostních procent, výhodněji od 0,05 hmotnostního procenta do 80 hmotnostních procent, ještě výhodněji od 0,10 hmotnostního procenta do 70 hmotnostních procent a ještě výhodněji od 0,10 hmotnostního • · • · procenta do 50 hmotnostních procent aktivní složky podle tohoto vynálezu, přičemž všechny uvedené procentické hodnoty jsou vztaženy na celkovou hmotnost dané farmaceutické kompozice.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice zahrnující shora popsanou sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu, který zahrnuje smíchání výše definované sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu je možné podávat topicky (například do plic a/nebo do dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, aerosolů v heptafluoralkanu a ve formě suchých práškových prostředků; nebo systemicky, například orálně ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí; nebo parenterálně ve formě roztoků nebo suspenzí; nebo subkutánně; nebo rektálně ve formě čípků; nebo transdermálně.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní dále vysvětlen pomocí následujících ilustrativních příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah.

• · • · · · · · ·· · • · · · · · · ·· · • · · ··· ···· • · · · · · ·» · · · · ·· ·

V následujících příkladech byla ¹H NMR spektra naměřena na přístroji Varian Unity lnová 400. Jako vnitřní standard byl použit zbytkový signál chloroformu (δ_Η = 7,27 ppm). Měření hmotnostních spekter s nízkým rozlišením a přesné stanovení molekulové hmotnosti bylo provedeno na LC-MS systému HewlettPackard 1100, který byl vybaven APCI/ESI ionizačními komorami. Kvalita všech rozpouštědel a komerčně dostupných reakčních činidel odpovídala laboratorní čistotě. Názvy, které jsou použity pro pojmenování jednotlivých sloučenin, byly vygenerovány programem ACD/IUPAC NamePro

Příklady 1-16

Výchozí sloučenina: 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinylamin

i) terč. Butyl-4-piperidinylkarbamát

11,6 gramu (53,16 milimolu) diterc. butyldikarbonátu bylo přidáno k roztoku 13,10 gramu (68,84 milimolu) l-benzyl-4piperidinaminu ve 100 mililitrech dichlormethanu a 2 mililitrech triethylaminu a vzniklý roztok byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. K roztoku byla přidána voda a organická vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 500 miligramů 20procentního hydroxidu palladnatého a vzniklá směs byla podrobena hydrogenací (v aparatuře Parr), která probíhala 48 hodin při tlaku vodíku 344,74 kilopascalu (50 psig). Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu®, pevný zbytek byl promyt dvěmi podíly horkého ethanolu a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž bylo získáno 8,85 gramu požadovaného produktu.

• · · · · ·

APCI-MS: m/z 201 [MH⁺] ^-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2,97 - 3,39 (IH, m) , 3 (2H, m) , 2,55 - 2,62 (2H, m) , 1,8 - 1,84 (2H, dd), 1,42 (9H, s), 1,27 - 1,37 (2H, m) ii) 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinylamin

390 miligramů (1,99 milimolu) 1,2-dichlor-4-(chlormethyl) benzenu bylo přidáno k roztoku 400 miligramů (2,0 mi-limoly) terč. butyl-4-piperidinylkarbamátu ve 25 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) a 2 mililitrech triethylaminu. Výsledný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě místnosti a následně zahuštěn ve vakuu. K získanému pevnému zbytku bylo přidáno 30 mililitrů dichlormethanu a 6 mililitrů kyseliny trifluoroctové a tato směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Poté byl roztok zředěn dichlormethanem a promyt dvěma podíly vody. Vodné fáze byly spojeny, jejich pH bylo 2molárním roztokem hydroxidu sodného upraveno na hodnotu 10 a extrahovány etherem. Etherická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 300 miligramů (1,16 milimolu) žlutého zbytku.

APCI-MS: m/z 259 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,41 (IH, d) , 7,36 (IH, br d) , 7,13 (IH, dd), 3,42 (2H, s), 2,97 - 3,01 (IH, m), 3 (2H, m), 2,55 2,62 (2H, m), 1,41 - 1,55 (2H, dd), 1,31 - 1,54 (2H, m) • · · « · ·

Příklad 1 • fr fr· ·· »« • · « · · · · · ♦ · · · a · é » • · · ··· a··· ···· frfr ·♦ «a·· aa aa

N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorbenzylpiperidinyl]aminohydroxypropoxy)fenyl]acetamid

Směs 120 miligramů (0,58 milimolu) N-acetyl-2-(2,3epoxypropoxy)anilinu a 150 miligramů (0,58 milimolu) shora uvedené výchozí sloučeniny v 10 mililitrech 99,5% ethanolu byla 3 hodiny zahřívána na teplotu varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odpařeno rozpouštědlo a získaný zbytek, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/methanol (15:1)), čímž bylo získáno 108 miligramů požadovaného produktu ve formě gumovité látky. Po přidání l,0molárniho etherického roztoku chlorovodíku byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.

APCI-MS: m/z 466 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,00 (1H, dd) , 7,5 (1H, d) , 7,45 (1H d), 7,23 (1H, dd), 6,89 - 7,08 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,9 4,1 (2H, m), 3,40 (2H, s), 2,97 - 3,11 (1H, m), 3 (2H, m), 2,55 - 2,68 (2H, m), 1,39 - 1,55 (2H, dd) , 1,31 - 1,44 (2H, m), 2,17 (3H, s).

Sloučeniny v příkladech 2 až 16 byly připraveny postupem analogickým k postupu popsanému v příkladu 1.

·· t «··

Příklad 2 ·· ·· »» · * ff·· ř ff ♦ ff ·« « • · ·· · > · · · ff ··· ··· ···· ···· ·· ·· ffffffff ff» ·<

N-[5-Chlor-2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}2-hydroxypropoxy)fenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 500 [MH⁺]

Příklad 3

N- [2-(3—{[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 480 [MH⁺]

Příklad 4

N- [4-(3-{[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)[1,1'-bifenyl]-3-yl]acetamid

APCI-MS: m/z 542 [MH⁺]

Příklad 5

N-[3-Acetyl-2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}

2-hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 522 [MH⁺] • ·

38.·' • · · · • · · • · ♦ ·

Příklad 6

N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2 hydroxypropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 484 [MH⁺]

Příklad 7

N-[2-{3—{[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2 hydroxypropoxy)-5-fluorfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 484 [MH⁺]

Příklad 8

N-[2-(3—{[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2 hydroxypropoxy)-5-kyanofenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 491 [MH⁺]

Příklad 9

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperídinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 432 [MH⁺] • · • · · ·

Příklad 10

39.·’ • · · ·

Ν-[2-(3—{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}hydroxypropoxy)fenyl]isobutyramid

APCI-MS: m/z 460 [MH⁺]

Příklad 11

N-[2-(3—{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]-2,2-dimethylpropionanid

APCI-MS: m/z 474 [MH⁺]

Příklad 12

N-[5-Chlor-2-(3—{[1- (4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2 hydroxypropoxy)fenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 466 [MH⁺]

Příklad 13

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 446 [MH⁺] « · • · · ·

Příklad 14 .· • <* ·

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 446 [MH⁺]

Příklad 15

N-[2-{3—{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 450 [MH⁺]

Příklad 16

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-kyanofenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 457 [MH⁺]

Výchozí sloučeniny pro příklady 17 až 63

Epoxid: A

N-{2-[(2S)Oxiranylmethoxy]fenyl]acetamid

1,17 gramu (6 milimolů) (2S)-2-[(2-nitrofenoxy)methyl]oxiranu bylo rozpuštěno v 50 mililitrech ethylacetátu. Do roztoku bylo přidáno 0,50 gramu platiny na aktivním uhlí a vzniklá směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku ve vodíkové atmosféře. Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor, který byl na filtru promyt • · · · • ♦ mililitry ethylacetátu. K filtrátu bylo přidáno 1,23 gramu (1,13 mililitru, 12 milimolů) acetanhydridu a 1,55 gramu (2,05 mililitru, 12 milimolů) ethyldiisopropylaminu. Reakční směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně postupně promyta 2 x 50 mililitry Imolárního roztoku hydroxidu sodného a 2 x 50 mililitry solanky a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí nheptan/ethylacetát (25 až 75 procent)) bylo získáno 0,74 gramu (3,57 milimolů, 60 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvých krystalů.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,36 (m, IH) , 7,89 (br. s, IH) , 6,8 7,0 (m, 3H), 4,35 (dd, IH, J=2,5, J=ll,3), 3,95 (dd, IH, J = 5,9, J = 11,3), 3,39 (m, IH), 2,95 (t, IH, J = 4,8), 2,78 (dd, IH, J = 2,7, J=4,8), 2,22 (s, 3H).

APCI-MS: m/z 208 [MH⁺]

Epoxid: B

i) [(2R)-2-Methyloxiranyl]methyl-4-methylbenzensulfonát

Směs 0,10 gramu (1,13 milimolů) (S)-2-methylglycidolu a

0,5 miligramu (3,8 mikromolu) dimethylaminopyridinu ve mililitrech triethylaminu byla chlazena v ledové lázni a během 10 minut k ní bylo po částech přidáno 0,217 gramu (1,14 milimolů) tosylchloridu. Baňka byla těsně uzavřena a chlazena přes noc na teplotu -10 °C. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl rozmíchán ve 3,5 mililitru suchého diethyletheru. Ze směsi byly odfiltrovány pevné podíly, které byly promyty 3x1 mililitrem diethyletheru. Získaný filtrát byl vysušen a zahuštěn ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn na silikagelu (s elucí směsí heptan/ethylacetát (1:2)), čímž bylo získáno 145 miligramů (53 procent) požadované sloučeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,04 (IH, d, J = 10,7 Hz), 3,95 (lH,d, J =

10,7 Hz), 2,70 (IH, d, J = 4,7 Hz), 2,64 (IH, d, J = 4,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, s).

ii) N-(2-{[(2R)-2-Methyloxiranyl]methoxy}fenyl)acetamid

Ke směsi 90,5 miligramu (0,598 milimolu) 2-acetamidofenolu a 234 miligramů (0,718 milimolu) uhličitanu česného byl přidán roztok 145 miligramů (0,598 milimolu) [(2R)-2-methyloxiranyl]methyl-4-methylbenzensulfonátu v 1 mililitru Ν,N-dimethylformamidu (DMF). Vzniklá směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Po skončení extrakce byly spojené organické fáze vysušeny a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn na silikagelu (s elucí směsí heptan/ethylacetát (3:1-2:1)), čímž bylo získáno 63 miligramů (48 procent) požadovaného produktu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,38 - 8,31 (IH, m) , 8,02 (IH, bs), 7,04 - 6,97 (2H, m), 6,93 - 6,86 (IH, m), 4,11 (IH, d, J =

10,9 Hz), 4,01 (IH, d, J = 10,9 Hz), 2,95 (IH, d, J = 4,7 Hz),

2,78 (IH, d, J = 4,1 Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, s).

Epoxid: C

i) [(2S)-2-Methyloxiranyl]methyl-3-nitrobenzensulfonát

Do předem v sušárně vysušené tříhrdlé baňky o objemu

1000 mililitru bylo přidáno 8,0 gramů práškových aktivovaných molekulových sít (4 Á) a 440 mililitrů dichlormethanu (který byl předem vysušen nad molekulovými síty). Ke směsi byly přidány 3 mililitry (14,2 milimolu) D(-)-diisopropyltartarátu a 20 mililitrů (240 milimolů) 2-methyl-2-propan-l-olu a vzniklá směs byla ochlazena na teplotu -20 °C. K reakční směsi bylo přidáno 3,5 mililitru (11,9 milimolu) titaniumtetraisopropoxidu s malým množstvím dichlormethanu a směs byla 30 minut míchána při teplotě -20 °C. Poté bylo ke směsi během 1,5 hodiny přikapáno 75 mililitrů (přibližně 430 milimolů) kumenylhydroperoxidu, přičemž teplota reakční směsi byla stále udržována na -20 °C. Směs byla míchána při teplotě -20 °C přes noc a poté k ní bylo při stejné teplotě přikapáno během 5 hodin 40 mililitrů (340 mililitrů) trimethylfosfitu.

K reakční směsi bylo postupně přidáno 50 mililitrů (360 milimolů) triethylaminu, 3,48 gramu (28,5 milimolu)

4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (DMAP) a roztok 47 gramů (212 milimolů) 3-nitrobenzensulfonylchloridu ve 400 mililitrech dichlormethanu. Teplota reakční směsi byla zvýšena na -10 °C a směs byla míchána přes noc při této teplotě. Po odstranění vnější chladicí lázně byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu celitu®. Organická fáze byla postupně promyta 500 mililitry lOprocentního roztoku kyseliny vinné,

300 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 mililitry solanky. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, čímž bylo získáno přibližně 150 gramů žlutého oleje. Tento surový produkt byl chromatografován (1 kilogram silikagelu, s gradientovou elucí • * • · směsí heptan/ethylacetát (100:0 až 50:50)), čímž bylo získáno

48,8 gamu (84 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje. Získaná sloučenina byla dostatečně čistá, takže bylo možné jí použít v dalším stupni bez dalšího přečištění.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,79 - 8,75 (IH, m) , 8,52 (IH, ddd, J = 1,1, 2,3, 8,3 Hz), 8,25 (IH, ddd, J = 1,1, 1,8, 7,8 Hz),

7,81 (IH, t, J = 8,5 Hz), 4,28 (IH, d, J = 11,3 Hz), 4,05 (IH, d,- J = 11,3 Hz) , 2,73 (IH, d, J = 4,4 Hz), 2,67 (IR·, d, J =

4,4 Hz), 1,56 (3H, s).

ii) N-(2— {[(2S)-2-Methyloxiranyl]methoxy}fenyl)acetamid

Do baňky bylo vloženo 24,57 gramu (90 milimolů) sloučeniny získané ve stupni a), 13,59 gramu (90 milimolů)

2-acetamidofenolu, 35,1 gramu (108 milimolů) práškového bezvodého uhličitanu česného a 90 mililitrů N,N-dimethylformamidu. Baňka byla těsně uzavřena a reakční směs byla magnetickým míchadlem míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Došlo k vytvoření tuhé sraženiny a výchozí sloučeniny zreagovaly po 2 hodinách. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu (400 mililitrů + 400 mililitrů). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla promyta 2 x 200 mililitry ethylacetátu. Spojené organické fáze byly postupně promyty 200 mililitry vody, 2 x 200 mililitry lmolárního roztoku hydroxidu sodného a 150 mililitry solanky. Organický roztok byl vysušen nad bezvodým síranem sodným a po filtraci zahuštěn ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí heptan/ethylacetát 5:1 až 1:1), čímž bylo získáno 18,5 gramu (92 procent) požadovaného produktu. Optická čistota produktu odpovídala podle vysokoúčinné kapalinové chromatografíe (HPLC) provedené ·

· na koloně naplněné stacionární fází Chiralpak® (s elucí směsí isohexan/isopropylalkohol (95:5)) enantiomernímu přebytku (ee) 97,4 procenta.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,39 - 8,32 (IH, m) , 8,00 (IH, bs) , 7,05 - 6, 97 (2H, m) , 6, 95 - 6, 88 (IH, m), 4,12 (IH, d, AB, J = 11,0 Hz), 4,02 (IH, d, AB, J = 11,0 Hz), 2,96 (IH, d, J = 4,6 Hz), 2,79 (IH, d, J=4,8Hz), 2,22 (3H, s), 1,49 (3H, s).

Epoxid: D

N-{4-Fluor-2-[(2S)oxiranylmethoxy]fenyl}acetamid-(2S)-2[(5-fluor-2-nitrofenoxy)methyl]oxiran

Tato sloučenina byla připravena z (2S)-2-[(5-fluor-2nitrofenoxy)methyl]oxiranu stejným postupem jako epoxid A

APCI-MS	: m/z 226	[MH⁺]
¹H-NMR	(400 MHz,	CDC1₃)	δ 8,30	(dd, IH, J = 5,2, J = 9,0), 7,71
(br. S,	IH) , 8,6	- 8,8	(m, 2H)	, 4,36 (dd, IH, J = 2,3, J =
11,3),	3,90 (dd,	IH, J	= 6,3,	J = 11,3), 3,40 (m, IH), 2,97
(t, IH,	J = 4,4),	, 2,78	(dd, IH	, J = 2,7, J = 4,8), 2,21 (s,

Epoxid: E

N-{2-[(2-Methyl-2-oxiranyl)methoxy]fenylJbenzamid

Směs 159 miligramů (0,75 milimolu) N-(2-hydroxyfenyl)benzamidu, 1,60 gramu (15 milimolů) 2-(chlormethyl)-2methyloxiranu a 27 miligramů (0,12 milimolu) benzyltriethylamoniumchloridu byla 6 hodin míchána při teplotě 70 °C až 75 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byly ke směsi přidány 2 mililitry vody a směs byla intenzivně protřepána, extrahována 2x5 mililitry díchlormethanu a spojené organické • · · · • » « • » <

» · · · · * extrakty byly postupně promyty 5 mililitry 2molárního roztoku hydroxidu sodného a 10 mililitry vody. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným, odpaření rozpouštědla a mžikové chromatografií zbytku na silikagelu (s gradientovou elucí směsí n-heptan/ethylacetát (podíl ethylacetátu se měnil od 25 procent do 50 procent) bylo získáno 131 miligramů (62 procent) požadovaného produktu ve formě pevné nažloutlé látky.

APCI-MS: m/z 284 [MH⁺] ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,68 (br. S, 1H) , 8,54 (m, 1H) , 7,94 (ra, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J-10,7), 4,06 (d, 1H, J=10,7), 2,92 (d, 1H, J= 4,6), 2,78 (d, 1H, J = 4,6) .

Epoxid: F

N-Methyl-2-[(2-methyl-2-oxiraný1)methoxy]benzamid-2-hydroxy-Nmethylbenzamid

Tato sloučenina byla připravena z 2-hydroxy-Nmethylbenzamidu (který byl připraven postupem popsaným v publikací Cohen a spolupracovníci, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6277 - 6286) stejným postupem jako N-{2-[(2-methyl-2oxiraný1)methoxy]fenyl}benzamid.

APCI-MS: m/z 284 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,68 (br. S, 1H) , 8,54 (m, 1H) , 7,94 (m, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J=10,7), 4,06 (d, 1H, J=10,7), 2,92 (d, 1H, J= 4,6), 2,78 (d, 1H, J=4,6), 1,51 (s, 3H).

Epoxid: G

N-[4-Methyl-2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamid

Směs 10 gramů (60 milimolů) N-(2-hydroxy-4-methylfenyl)acetamidu, 9,68 gramu (72 milimolů, 6,0 mililitrů) a

16,8 gramu (120 milimolů) uhličitanu draselného ve

100 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla 2 hodiny zahřívána na teplotu 55 °C. Následně byla reakční směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta l,5procentní kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Odpařením rozpouštědla a mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (s gradientovou elucí směsí n-heptan/ ethylacetát (podíl ethylacetátu se měnil od 35 procent do 70 procent) bylo získáno 5,65 gramu (25 milimolů, 43 procent) požadovaného produktu.

APCI-MS: m/z 222 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,20 (d, IH, J = 8,2), 7,78 (br.s, IH), 6,79 (d, IH, J=8,2), 6,70 (s, IH), 4,32 (dd, IH, J= 2,5, J=ll,4), 3,93 (dd, IH, J=5,9, J=ll,4), 3,38 (m,

IH), 2,94 (t, IH, J=4,8), 2,77 (dd, IH, J=2,7, J=4,8), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Epoxid: H

N-[4-Methoxy-2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamid

Tato sloučenina byla připravena sejným postupem jako

N-[4-methyl-2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamid, s tím rozdílem, že jako výchozí sloučenina byl použit N-(2-hydroxy4-methoxyfenyl)acetamid a místo uhličitanu draselného byl použit uhličitan česný.

: : · : : .

APCI-MS: m/z 238 [MH⁺] ^-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,20 (d, IH, J = 8,8), 7,62 (br.s,

IH), 6,4 - 6,6 (m, 2H), 6,70 (s, IH) , 4,32 (dd, IH, J = 2,5, J =11,3), 3,91 (dd, IH, J=6,l, J=ll,3), 3,77 (s, 3H), 3,37 (mlH), 2,94 (t, IH, J=4,8), 2,76 (dd, IH, J=2,7, J=

4,8), 2,18 (s, 3H).

Epoxid: I

i) 2-Amino-3-fluorfenol

K míchanému roztoku 1100 miligramů (6,9 milimolu)

2,6-difluornitrobenzenu ve 20 mililitrech suchého methanolu byl přidán roztok 180 miligramů (7,8 milimolu) sodíku v 8 mililitrech suchého methanolu. Vzniklý roztok byl míchán přes noc. Po zahuštění bylo získáno 870 miligramů (5,08 milimolu) žlutého zbytku, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech dichlormethanu, k získanému roztoku bylo přidáno 10 mililitrů lmolárního roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi byla přidána voda a směs byla míchána dalších 60 minut. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována etherem. Spojené organické fáze byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán nahnědlý zbytek. Tento zbytek byl rozpuštěn v etheru a promyt 2molárním roztokem hydroxidu sodného a vodou. Vodné a hydroxidové výluhy byly spojeny, zneutralizovány 6molární kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány etherem. Etherická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, čímž byl získán žlutý zbytek, který byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/heptan (1:3)), čímž bylo získáno 720 miligramů (4,6 milimolu) produktu, jenž byl přímo • · · ·

9* suspendován spolu se 140 miligramy palladia na aktivním uhlí ve 30 mililitrech směsi voda/ethanol. K suspenzi bylo během 5 minut přidáno 530 miligramů borohydridu sodného a vzniklá směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn přefiltrováním reakční směsi přes vrstvu celitu. Filtrát byl okyselen 6molární kyselinou chlorovodíkovou, čímž byly rozloženy zbytky nezreagovaného borohydridu sodného, zneutralizován 2molárním roztokem hydroxidu sodného a extrahován etherem. Etherické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny.

APCI-MS: m/z 128,2 [MH⁺] ii) N-[2-Fluor-6-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamid

K míchanému roztoku 300 miligramů (2,36 milimolu) 2-amino

3-fluorfenolu v 10 mililitrech směsi voda/methanol byl až do zreagování veškerého 2-amino-3-fluorfenolu přidáván acetanhydrid. Roztok byl zahuštěn, čímž byl získán N-(2-fluor6-hydroxyfenyl)acetamid ve formě zbytku. Ke směsi 399 miligramů (2,36 milimolu) N-(2-fluor-6-hydroxyfenyl)acetamidu a 652 miligramů (4,72 milimolu) uhličitanu draselného v 5 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 388 miligramů (2,8 milimolu) epibromhydrinu a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána na teplotu 70 °C. K reakční směsi byla přidána voda a ethylacetát, organická fáze byla oddělena, vysušena a zahuštěna. Získaný zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) (s gradientovou elucí 10 až 40% acetonitrilem), čímž bylo získáno 242 miligramů (1,08 milimolu) požadovaného produktu ve formě pevné látky.

• fr

APCI-MS: m/z 226 [MH⁺] ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,15 (m, 1H) , 6,87 (br. s, 1H) , 6, 6 6,8 (m, 2H) , 4,30 (dd, 1H, J=2,3, J=ll,3), 3,93 (dd, 1H, J =5,1 J = 11,3), 3,34 (m, 1H), 2,91 (t, 1H, J = 4,4), 2,75 (dd, 1H, J = 2,8, J=4,8), 2,20 (br. s, 3H).

Epoxid: J

N-(2-0xiranylmethoxyfenyl)benzamid

K míchanému roztoku 0,81 gramu (3,80 milimolu)

N-(2-hydroxyfenyl)benzamidu a 1,61 gramu (4,94 milimolu) uhličitanu česného v acetonitrilu bylo přidáno 0,63 mililitru (7,60 milimolu) epibromhydrinu. Po 4 hodinách byla reakční směs rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Po odpaření organického rozpouštědla byl zbytek krystalizován z petroletheru a diethyletheru, čímž bylo získáno 0,741 gramu (73 procent) produktu.

APCI-MS: m/z 227 [MH⁺] ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,65 (bs, 1H) , 8,55 (bs, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,08 (bs, 2H), 6,96 (bs, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,41 (bs, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (s, 1H).

Epoxid: K

N-Methyl-2-oxiranylmethoxybenzamid

K roztoku 0,5 gramu (3,31 milimolu) 2-hydroxy-Nmethylbenzamidu (který byl připraven postupem podle publikace Cohen a spolupracovníci, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6277 6286) a 2,16 gramu (6,62 milimolu) uhličitanu česného v acetonitrilu bylo přidáno 0,274 mililitru (3,31 milimolu) epibromhydrinu. Reakční směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu 50 °C a následně po ochlazení na teplotu místnosti rozdělena mezi 50 mililitrů vody a 100 mililitrů dichlormethanu. Dichlormethanový podíl byl vysušen a odpařen. Chromatografií zbytku (s elucí ethylacetátem) bylo získáno 0,43 gramu (64 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky.

APCI-MS: m/z 208 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,20 (dd, IH) , 7,85 (bs, IH) , 7,42 (m, IH), 7, li. (m, IH) , 6,95 (dd, IH) , 4,46 (dd, IH) , 4,11 (dd,i

IH), 3,41 (m, IH), 3,02 (d, 3H), 2,97 (t, IH), 2,84 (dd, IH).

Epoxid: L

N-(2-Methyl-6-oxiranylmethoxyfenyl)acetamid

Směs 0,165 gramu (1 milimol) 3-methyl-2-acetamidofenolu a

1,84 gramu (20 milimolů) epichlorhydrinu byla míchána při teplotě 70 °C za vzniku čirého roztoku. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,15 gramu (1 milimol) triethylbenzylamoniumchloridu a výsledná směs byla míchána 15 minut při teplotě 125 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl do reakční směsi přidán lmolární roztok hydroxidu sodného a výsledný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou a vysušen. Po odpaření dichlormethanu byl získaný nahnědlý olej přečištěn chromatografií na silikagelu (gradientovou elucí směsí 50 až 70 procent ethylacetátu v heptanu), čímž bylo získáno 0,12 gramu (0,54 milimolu) produktu ve formě bezbarvého oleje.

APCI-MS: m/z 208 [MH⁺] • · · ·

Epoxid: Μ (2-0xiranylmethoxyfenyl)acetamid kyseliny 3,5-dimethyl-lHpyrrol-2-karboxylové

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako epoxid: L, s tím rozdílem, že se vycházelo ze 300 miligramů (1,3 milimolu) (2-fenyl)acetamidu kyseliny 3,5-dimethyl-lHpyrrol-2-karboxylové.

APCI-MS: m/z 287 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,46 (m, IH) , 8,31 (m, IH) , 6,99 (m, 2H), 6,87 (m, IH), 5,85 (m, IH), 4,34 (m, IH), 3,92 (m, IH), 3,36 (m, IH), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, IH), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 3H).

(i) (2-Fenyl)acetamid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové

Směs 545 miligramů (5 milimolů) 2-aminofenolu,

695 miligramů (5 milimolů) kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové (ii) a 1900 miligramů (5 milimolů) HATU byla míchána ve 20 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF).

K reakční směsi byl přidán diisopropylethylamin, a to v takovém množství, aby pH reakční směsi bylo 8. Reakční směs byla ponechána míchat přes noc a zahuštěna. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na nosiči C-18 (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 40:60) obsahující

0,5 procenta kyseliny trifluoroctové), čímž bylo získáno 550 miligramů (48 procent) požadovaného produktu.

APCI-MS: m/z 231 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,22 (s, IH) , 7,63 (s, IH), 7,11 (m, 2H), 7,03 (m, IH), 6,88 (m, IH), 5,88 (s, IH), 2,44 (s, IH) , 2,24 (s, IH).

(ii) Kyselina 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2-karboxylová

K roztoku 504 miligramů (3 milimoly) 3,5-dimethyl-2pyrrolkarboxylátu (Aldrich) ve 30 mililitrech směsi THF/H₂O/ CH3OH (5:1:1) byl přidán roztok 480 miligramů (12 milimolů) hydroxidu sodného ve 12 mililitrech vody. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 75 °C a vzniklá homogenní směs byla promyta etherem. K vodné vrstvě byl přidán nasycený vodný roztok hydrogensíranu draselného, a to v takovém množství, aby pH směsi bylo 3. Výsledný roztok byl extrahován dichlormethanem, extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/methanol (90:10)), čímž bylo získáno 375 miligramů (90 procent) požadovaného produktu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,75 (s, IH) , 5,83 (s, IH), 2,25 (s, IH), 2,38 (s, IH).

Amin: N

1- (4-Chlorbenzyl)piperidinamin

1,61 gramu (10 milimolů) l-chlor-4-(chlormethyl)benzenu bylo přidáno k míchanému roztoku 2,02 gramu (10,1 milimolů) terč. butyl-4-piperidinylkarbamátu a 10 mililitrů triethylaminu ve 100 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF). Roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti a následně zbaven ve vakuu rozpouštědla. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 150 mililitrech díchlormethanu a k tomuto roztoku • · ·· bylo přidáno 30 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti, zředěna 150 mililitry dichlormethanu a extrahována 2 x 150 mililitry vody. Hodnota pH spojených vodných extraktů byla přidáním 2molárního roztoku hydroxidu sodného upravena na 10. Takto upravený roztok byl extrahován 3 x 100 mililitry etheru.

Spojené etherické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,91 gramu (8,5 milimolů, 85 procent) produktu ve formě nažloutlého oleje.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,2 - 7,3 (m, 4H) , 3,41 (s, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,63 (m, IH) , 1,98 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,3 - 1,6 (m, 4H).

APCI-MS: m/z 225 [MH⁺]

Amin: O (3S)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-pyrrolidinamin

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako amin: N, s tím rozdílem, že jako výchozí sloučenina byl použit terč. butyl-(3S)-pyrrolidinylkarbamát.

APCI-MS: m/z 211 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,2 - 7,3 (m, 4H) , 5,55 (d, 2H) , 3,49 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, IH), 2,29 (dd, IH) , 2,18 (m, IH), 1,68 (br. s, 2H), 1,48 (m, IH).

Amin: P (3R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-pyrrolidinamin

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako amin: N, s tím rozdílem, že jako výchozí sloučenina byl použit terč. butyl-(3R)-pyrrolidinylkarbamát

APCI-MS: m/z 211 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,2 - 7,3 (m, 4H) , 5,55 (d, 2H) , 3,4Í (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, IH), 2,29 (dd, IH), 2,18 (m, IH), 1,68 (br. s, 2H), 1,48 (m, IH).

Amin: Q

3-(4-Chlorfenoxy)piperidin

Ve 25 mililitrech suchého tetrahydofuranu (THF) bylo v dusíkové atmosféře rozpuštěno 1,85 gramu (9,18 milimolů) terč. butyl-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (který byl připraven postupem podle publikace Costa a spolupracovníci,

J. Med. Chem., 1992, 35, 4334 - 4343) a 2,41 gramu (9,18 milimolů) trifenylfosfinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a byl k němu postupně přidán roztok 1,18 gramu (9,18 milimolů) 4-chlorfenolu v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a 1,60 gramu (9,18 milimolů,

1,45 mililitru) diethylazodikarboxylátu. Po uplynutí 15 minut byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Z reakční směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl míchán v 50 mililitrech směsi ether/n-heptan (1:2). Pevný trifenylfosfinoxid byl odfiltrován a roztok byl promyt 3 x 75 mililitry lmolárního vodného roztoku hydroxidu sodného Odpařením rozpouštědla a mžikovou chromatografií získaného zbytku na silikagelu (s gradientovou elucí směsí »· • t • · · · ethylacetát/n-heptan (podíl ethylacetátu se měnil od 5 procent do 25 procent)) byl získán shora uvedený produkt chráněný terč. butyloxykarbonylovou (BOC) skupinou, jenž byl rozpuštěn ve 20 mililitrech dichlormethanu. K roztoku bylo přidáno 10 mililitrů kyseliny trifluoroctové a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl zahuštěn ve vakuu a surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí CH3OH/CHCI3/NH3 (100:100:1)), čímž bylo získáno 0,23 gramu (12 procent) požadovaného produktu.

APCI-MS: m/z 212 [MH⁺] ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,19 (m, 2H) , 6,84 (m, 2H), 4,25 (m, IH), 3,17 (m, IH), 2,7 - 2,9 (m, 4H), 1,97 (m, IH), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,53 (m, IH).

Amin: R

1-(4-Brombenzyl)-4-piperidinylamin

K roztoku 1,0 gramu (4,1 milimolu) 4-brombenzylbromidu ve mililitrech dichlormethanu a 1 mililitru diisopropylethylaminu byl přidán 1,0 gram (5,0 milimolů) terč. butyl-4piperidinylkarbamátu. Roztok byl ponechán míchat přes noc při teplotě místnosti. Z reakční směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a k získané pevné bílé látce bylo přidáno 25 mililitrů. 50procentního roztoku kyseliny trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a odpařena do sucha. Získaná pevná látka byia rozpuštěna ve vodě a extrahována toluenem. Po odstranění toluenu byla vodná fáze zalkalizována lmolárním roztokem hydroxidu sodného na pH 13. Poté byla takto upravená vodná fáze třikrát extrahována dichlormethanem a spojené extrakty © 4 · ·· »· • · © © © © » · » • *> · • · ·* 4· byly vysušeny a odpařeny, čímž bylo získáno 0,96 gramu (3,6 milimolu) čistého produktu ve formě světle žlutého oleje

APCI-MS: m/z 269 [MH⁺] ^-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,42 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 3,43 (s, 2H), 2,78 (m, 3H), 2,43 (bs, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,82 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H).

Následující aminy (S, T, U) byly syntetizovány postupy, jež byly analogické k postupu přípravy aminu R.

Amin: S

1-(3,4-Difluorbenzyl)-4-piperidinylamin

APCI-MS: m/z 227 [MH⁺]

Amin: T

1-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-4-piperidinylamin

APCI-MS: m/z 243 [MH⁺]

Amin: U

1-(4-Fluorbenzyl)-4-piperidinylamin

APCI-MS: m/z 209 [MH⁺]

Příklad 17

Bis(trifluoracetát) N-(2—{[(2S)-3-({-[(4-chlorfenyl)methyl]-4piperidinyl}amino)-2-hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamidu

Roztok 0,80 gramu (3,57 milimolů) 1-(4-chlorbenzyl)piperidin aminu a 0,74 gamu (3,57 milimolů)

N-{2-[(2S)oxiranylmethoxy]fenyl}acetamidu v 50 mililitrech 99,5% ethanolu byl 4 hodiny zahříván na teplotu varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku, oddestilováno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s použitím kolony Kromasil C18 a s elucí směsí acetonitril + 0,1 % TFA/voda + 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 1,158 gramu (1,75 milimolů, 49 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.

APCI-MS: m/z 432 [MH⁺]

Příklad 18

N- (2-{ (2R)-3-[1-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy2-methylpropoxy}fenyl)acetamid

Roztok 62 miligramů (0,276 milimolů) 1-(4-chlorbenzyl)-4piperidinaminu a 61 miligramů (0,276 milimolů) N-(2){[(2R)-2methyloxiranyl]methoxy}fenyl)acetamidu v 1,5 mililitru ethanolu byl 4 hodiny míchán v těsně uzavřené lékovce při teplotě 80 °C. Reakční směs byla zředěna vodou a přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzními fázemi, přičemž po následné lyofilizaci bylo získáno 130 miligramů (70 procent) požadovaného produktu. Optická čistota produktu odpovídala podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) provedené na koloně naplněné stacionární fází Chiralpak ® AD enantiomernímu přebytku (ee) 86 procent.

APCI-MS: m/z 446, 1 [M⁺]

Příklad 19

N—(2 — {[3 —({1—[(4-Chlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl}amino)-2hydroxy-2-methylpropyl]oxy}fenyl)acetamid

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 18, s tím, že jako výchozí sloučenina byl použit racemický epoxid.

APCI-MS: m/z 446, 1 [M⁺]

Příklad 20

N-(2—{(2S)-3-[1-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy2-methylpropoxy}fenyl)acetamid

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 18, s tím, že jako výchozí sloučenina byl použit N-(2-(((2S)-2-methyloxiranyl)methoxy)fenyl)acetamid. Výtěžek produktu byl vyšší než 98 procent.

APCI-MS: m/z 446, 1 [M⁺]

Obecný postup pro přípravu sloučenin podle příkladů 21 až 43

K 0,2 mililitru 0,lmolárního roztoku aminu v ethanolu byly přidány 0,2 mililitru 0,lmolárního roztoku epoxidu v » · • · • · · · dimethylsulfoxidu (DMSO). Reakční směs byla 24 hodin zahřívána na teplotu 80 °C.

Příklad 21

N—{2—[((2S)—3-{[1-(4-Fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]fenyl}acetamid

APCI-MS: m/z 416 [MH⁺]

Příklad 22

N-{2-[((2S)-3-{ [1- (4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid

APCI-MS: m/z 450 [MH⁺]

Příklad 23

N-{4-Fluor-2-[((2S)-3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]fenyl}acetamid

APCI-MS: m/z 434 [MH⁺]

Příklad 24

N-{2-[((2S)—3—{[(3S)-1-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid

APCI-MS: m/z 436 [MH⁺] • · » · «·* ♦ · · * « • to to · · ♦ · · • ·· « *. o ···>

to··· · r ·· ··>· · * ··

Příklad 25

N-{2-[((2 S)-3-{ [(3R)-1-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid

APCI-MS: m/z 436 [MH⁺]

Příklad 26

N-[2-(3-{[1-(4-Fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2 methylpropoxy]fenyl}acetamid

APCI-MS: m/z 430 [MH⁺]

Příklad 27

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2 methylpropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 4 64 [MH⁺]

Příklad 28

N-[4-Fluor-2-(3—{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 448 [MH⁺] • · • · • · · ·

Příklad 29

Ν- [2- (3-{ [1- (4-Chlorbenzyl) -4-piperidinyl] amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 44 6 [MH⁺]

Příklad 30

N-[2-(3—{[1-(4-Fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 430 [MH⁺]

Příklad 31

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 494 [MH⁺]

Příklad 32

N-[2-(3—{[1-(4-Fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 478 [MH⁺] • · * · a

Příklad 33

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino]-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 480 [MH⁺]

Příklad 34

N—[2—(3—{[(3R)-1-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 480 [MH⁺]

Příklad 35

N-[2-(3-{[1-(4-Brombenzyl)-4-piperidinyl]amino]-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 540 [MH⁺]

Příklad 36

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2 methylpropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 508 [MH⁺] • · e · · ·

Příklad 37

N-[2-(3-{[1-(4-Fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 492 [MH⁺]

Příklad 38

N—[2—(3—{[(3R)-1-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2-hydroxy 2-methylpropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 494 [MH⁺]

Příklad 39

N-[2-(3-{[1-(4-Brombenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)fenyl]benzamid

APCI-MS: m/z 554 [MH⁺]

Příklad 40

N-[2-(3—{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methoxyfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 462 [MH⁺] • «

Příklad 41

N-[2-(3-{[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino} -2hydroxypropoxy)-6-fluorfenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 450 [MH⁺]

Příklad 42

N-[2-Fluor-6-(3—{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]acetamid

APCI-MS: m/z 434 [MH⁺]

Příklad 43

2-(3-([1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxy-2methylpropoxy)-N-methylbenzamid

APCI-MS: m/z 446 [MH⁺]

Příklad 44

N-(2 —{3—(1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)benzamid

K 0,2 mililitru 0,lmolárního roztoku N-(2-oxiranylmethoxy fenyl)benzamidu v dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,2 mililitru 0,lmolárního roztoku 1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylaminu v ethanolu. Vzniklá směs byla 24 hodin zahřívána na teplotu 75 °C až 80 °C. Poté byl z reakční směsi odstraněn ethanol a surový produkt byl přečištěn preparativní • · » · a • · ιιι kapalinovou chromatografií spřaženou s hmotnostní spektroskopií (LC/MS).

APCI-MS: m/z 529 [MH⁺]

Sloučeniny v příkladech 45 až 63 byly syntetizovány postupy, které byly analogické k postupu podle příkladu 44.

Příklad 45

N—(2—{3—[1—(3-Chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}fenyl)benzamid

APCI-MS: m/z 513 [MH⁺]

Příklad 46

N-(2 —{3 —[1-(3,4-Difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy propoxy}fenyl)benzamid

APCI-MS: m/z 496 [MH⁺]

Příklad 47

N—(2—{3—[1—(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy propoxy}-6-methylfenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 481 [MH⁺] • · • *

Příklad 48

Ν—(2—{3-[1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy]-6-methylfenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 430 [MH⁺]

Příklad 49

N-(2-{3-[1-(4-Brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy-2methylpropoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 490 [MH⁺]

Příklad 50

N-(2-{3-[l-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy 2-methylpropoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 481 [MH⁺]

Příklad 51

N-(2—{3—[1-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 464 [MH⁺] • ·

Příklad 52

Ν—(2 — {3— [1—(3,4-Difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy 2-methylpropoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 448 [MH⁺]

Příklad 53

2-{3-[1-(4-Brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy} N-methylbenzamid

APCI-MS: m/z 476 [MH⁺]

Příklad 54

2-{3-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy } -N-methylbenzamid

APCI-MS: m/z 467 [MH⁺]

Příklad 55

2-{3-[1-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-ylamíno]-2-hydroxypropoxy } -N-methylbenzamid

APCI-MS: m/z 432 [MH⁺]

Příklad 56

2-{3-[1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}-N-methylbenzamid

APCI-MS: m/z 416 [MH⁺]

Příklad 57 (2-{3-[1-(4-Brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové

APCI-MS: m/z 456 [MH⁺]

Příklad 58 (2 —{3—[1-(3-Chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové

APCI-MS: m/z 512 [MH⁺]

Příklad 59 (2—{3—[1—(3-Fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy)fenyl)amid kyseliny 3, 5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové

APCI-MS: m/z 495 [MH⁺] • ♦ • · • · · ·

Příklad 60

N-(2—{3—[1—(4-Brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 476 [MH⁺]

Příklad 61

N- (2-{3—[1-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 450 [MH⁺]

Příklad 62

N-(2-{3-[1-(3,4-Difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy propoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 434 [MH⁺]

Příklad 63

N- (2 —{3 —[1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid

APCI-MS: m/z 416 [MH⁺] • · • ·

Test chemotaxe THP-1

Při uvedeném testu byla měřena chemotaktická odezva vyvolaná chemokinem ΜΙΡ-Ια v lidské monocytické buněčné linii THP-1. Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly hodnoceny z hlediska jejich schopnosti potlačit uvedenou chemotaktickou odezvu na standardní koncentraci chemokinu ΜΙΡ-Ια.

Postup kultivace buněk THP-1

Buňky byly rychle roztaveny při teplotě 37 °C ze zmrzlých alikvotních podílů a resuspendovány v baňce o objemu 25 mililitrů, která obsahovala 5 mililitrů média RPMI-1640, doplněného o Glutamax a lOprocentní tepelně inaktivované fetální telecí sérum, které však neobsahovalo antibiotika (toto médium je v dalším textu označováno také jako RPMI+10%HIFCS+glutamax). Třetí den bylo médium vylito a nahrazeno čerstvým.

Buňky THP-1 byly rutinně kultivovány v médiu RPMI-1640, doplněném o Glutamax a lOprocentní tepelně inaktivované fetální telecí sérum, které však neobsahovalo antibiotika. Pro zajištění optimálního růstu buněk bylo třeba buňky každé 3 dny pasážovat a jejich minimální kultivační hustota musela Činit 4 χ 10⁵ buněk/mililitr.

Test chemotaxe

Buňky byly vyjmuty z baňky pomyty v odstředivce médiem

RPMI+10%HIFCS+glutamax. Promyté buňky byly resuspendovány v koncentraci 2 χ 10⁷ buněk/mililitr, přičemž tato resuspendace • · byla provedena v čerstvém médiu RPMI+10%HIFCS+glutamax, do kterého byl přidán zásobní roztok látky kalcein AM, a to v množství 5 mikrolitrů uvedeného zásobního roztoku na 1 mililitr média, takže výsledná koncentrace látky kalcein AM v médiu činila 5 x 10⁶ M) . Po mírném promíchání byly buňky inkubovány 30 minut v CO2 inkubátoru při teplotě 37 °C. Poté byly buňky naředěny uvedeným médiem a dvakrát promyty v odstředivce při 400g. Označené buňky byly následně resuspendovány v koncentraci 1 x 10⁷ buněk/mililitr a inkubovány 30 minut ve zvlhčovaném CO2 inkubátoru při teplotě 37 °C s ekvivalentním objemem ΜΙΡ-Ια antagonisty (jehož konečná koncentrace činila 1O~¹⁰ M až 10⁶ M) .

Chemotaxe byla provedena s použitím 96jímkových plat Neuroprobe pro zkoumání chemotaxe, ve kterých byly použity filtry o velikosti otvorů 8 mikrometrů (katalogové číslo 101-8). Do každé spodní jímky uvedeného plata bylo přidáno 30 mikrolitrů roztoku chemoatraktantu, ke kterému byly v různých koncentracích přidány antagonisté nebo vehikulum, přičemž roztok stejného složení byl přidán vždy do třech jímek. Poté byly jímky opatrně překryty uvedeným filtrem a na povrch tohoto filtru bylo přidáno 25 mikrolitrů buněk, jež byly předinkubovány s odpovídající koncentrací antagonisty nebo vehikula. Následně bylo plato inkubováno 2 hodiny v humidizovaném CO₂ inkubátoru při teplotě 37 °C. Buňky ulpělé na povrchu byly odstraněny absorpcí a celá plata byla 10 minut odstřeďována rychlostí 2000 otáček za minutu. Poté byl odstraněn filtr a buňky, které migrovaly do spodních jímek byly kvantifikovány pomocí fluorescence buněk spojených s látkou kalcein-AM. Po odečtení hodnot fluorescence slepých vzorků byla migrace buněk vyjádřena ve fluorescenčních • · ··· ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· jednotkách a získané hodnoty byly standardizovány jako procentické hodnoty migrace, přičemž tato standardizace byla provedena porovnáním uvedených hodnot fluorescence s hodnotami fluorescence pro známý počet označených buněk. Účinek antagonistů byl vypočten jako procento inhibice, kdy byl porovnán počet migrovaných buněk při použití daného antagonisty s počtem migrovaných buněk při použití vehikula.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I) kde m je číslo 0, 1, 2 nebo 3;

R¹ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR⁹R¹⁰, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -C (0) NR¹¹R¹², skupinu -NR¹³C (0) - (NH) _PR¹⁴, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do

9 Λ

4 9 9 4 · ·

6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do

6 atomů uhlíku;

9 4 4 4 4 9 9 4 9

9994 49 49 9994 44

P je číslo 0 nebo 1; z¹ je vazba nebo skupina (CH₂)_q, ve které g je 1 nebo 2; z² je vazba nebo skupina CH₂, s podmínkou, že skupiny Z¹

a Z² nepředstavují obě vazbu;

Q je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina CH₂ nebo skupina NH;

R² je skupina n je číslo 0, 1 nebo 2;

R³ je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -CH₂OH a karboxylovou skupinu;

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu

9 9 »999 fcfc ·· « « » · * * » · ««•fc · * · · · • » ··· « · ·· * ··· «·» » · » ···· «· ·· ·«·· ·· ·· obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo skupiny R⁴,

R⁵, R⁶ a R⁷ spolu dohromady představují alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který spojuje dva atomy uhlíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázané, za vzniku nasycené 4- až 7členné karbocyklické skupiny, nebo skupiny R⁵, R⁶ a R⁷představují atomy vodíku a R⁴ a R⁸ spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří nasycenou 5- až 6člennou karbocyklickou skupinu;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo je vázaná ke skupině R⁴tak, jak je definováno výše;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo skupiny R⁹ a R¹⁰ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7člennou nasycenou heterocyklickou skupinu;

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹⁴ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, • » která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do

6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹⁵ je vybraná ze skupiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHSO2CH3, skupinu -C (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHC (O) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -0C (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -OCH₂C (0) NR¹⁷R¹⁸, skupinu -NHC(O)OR¹⁹ a skupinu -NHC (0) R²⁰;

t je číslo 0, 1, 2 nebo 3;

R^1S je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR²¹R²², cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, • · * 74« alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -C (0) NR²³R²⁴, skupinu -NR²⁵C (0) (NH) _VR²⁶, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomu uhlíku, nebo skupiny R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu;

R¹⁹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

R²⁰ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do

6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, adamantylovou skupinu, • · cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž každá z uvedených skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a skupinu -NHC(O)-R²⁷;

R²¹ a R²² jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupiny R²¹ a R²² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu;

R²³ a R²⁴ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;

v je číslo 0 nebo 1;

• «

R²⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

R²⁶ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; a

R²⁷ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu (-NH₂) nebo fenylovou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém m má hodnotu 1 nebo 2.
3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 2, ve kterém každá skupina R¹ představuje atom halogenu.
4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve kterém skupina Q představuje atom kyslíku.
5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve kterém skupina R¹⁵ představuje skupinu -NHC (0) R²⁰.

• · • ·
6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 5, ve které je uvedený nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklícký kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jenž může představovat skupina R²⁰, vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, thienylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a pyridinylovou skupinu.
7. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, ve kterém jsou skupiny R¹⁶ nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do

4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.

• · · · • · • · · · · ·
8. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující

N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzylpiperidinyl]aminohydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N-[5-chlor-2-(3—{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4piperidinyl]amino}-2-hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N-[2- (3—{ [1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid,

N-[4-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino)-2hydroxypropoxy)[1,1'-bifenyl]-3-yl]acetamid,

N-[3-acetyl-2-(3—{(1-(3,4-dichlorbenzyl)-4piperidinyl]amino]-2-hydroxypropoxy)-5methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid,

N—[2—(3—{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-fluorfenyl]acetamid,

N—[2—(3—{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-kyanofenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N—[2—(3—{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}hydroxypropoxy)fenyl]isobutyramid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]-2,2-dimethylpropionamid,

N-[5-chlor-2- (3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino} 2-hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

N-[2 - (3-{ [1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-5-methylfenyl]acetamid, • · · · · ·

N-[2-(3—{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino]-2hydroxypropoxy)-5-kyanofenyl]acetamid, bis(trifluoracetát) N—(2—{[(2S)—3—({—[(4chlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl}amino)-2hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamidu,

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N—(2—{[3—({1—[(4-chlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl}amino) 2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy]fenyl)acetamid,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-{2-[((2S) —3-{ [1- (4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino)-2 hydroxypropyl)oxy]fenyl}acetamid,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2 hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl)acetamid,

N-{4-fluor-2-[ ((2S)-3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl] amino}-2-hydroxypropyl)oxy]fenyl}acetamid,

N-{2-[((2S)-3-{ [ (3S)—1—(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid,

N-{2-[((2 S)—3 —{[(3R)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino]-2hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]acetamid,

N-[2 - (3-{ [1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino} -2hydroxy-2-methylpropoxy)-4-fluorfenyl]acetamid,

N-[4-fluor-2-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino) 2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]acetamid,

Η:**.

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino]-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid,

N-[2-(3—{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N—[2—(3—{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino)-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-i[(3S)-1- (4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino)-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N—[2—(3—{[(3R)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-{[1-(4-brombenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2- (3-{ [1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino)-2hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N- [2 - (3-{ [(3R)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]amino}-2hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2- (3-{ [1-(4-brombenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]benzamid,

N-[2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino)-2hydroxypropoxy)-4-methoxyfenyl]acetamid,

N-[2-(3—{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino)-2hydroxypropoxy)-6-fluorfenyl]acetamid,

N-[2-fluor-6-(3-{[1-(4-fluorbenzyl)-4-piperidinyl]amino] 2-hydroxypropoxy)fenyl]acetamid,

2-(3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino)-2-hydroxy2-methylpropoxy)-N-methylbenzamid, .95··. . ·

N—(2—{3—[1—(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}fenyl)benzamid,

N-(2—{3—[1-(3-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2 hydroxypropoxy}fenyl)benzamid,

N-(2-{3-[l-(3,4-difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}fenyl)benzamid,

N-(2-{3-[l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}-6-methylfenyl)acetamid,

N- {2— { 3- [1·- (4-f luorbenzyl) piperidin-4-ylamino] -2-hydroxy propoxy}-6-methylfenyl)acetamid,

N-(2-{3-[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{3-[l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{3-[1-(3-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2 hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2-{3-[l-(3,4-difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid,

2 - { 3-[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}-N-methylbenzamid,

2—{3—[1—(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxypropoxy}-N-methylbenzamid,

2-{3-[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}-N-methylbenzamid,

2-{3-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy }-N-methylbenzamid, (2—{3—[1—(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové, ·· ·« (2-(3-[1-(3-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové, (2—{3—[1-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy]fenyl)amid kyseliny 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2karboxylové,

N-(2-{3-[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,

N- (2- { 3- [1- (-3-chlor-4-f luorbenzyl) piper idin-4-ylamino] -2 hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,

N-(2—{3—[1—(3,4-difluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2hydroxy-propoxy}fenyl)acetamid, a

N-(2—{3-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamino]-2-hydroxy propoxy}fenyl)acetamid.
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II) ve kterém mají m, n, Z¹, Z², R¹ a R³ stejný význam jako v obecném vzorci (I) , se sloučeninou obecného vzorce (III) (III) • » • · ve kterém mají Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ stejný význam jako v obecném vzorci (I); nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) ve kterém mají m, n, Z¹, Z², R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (V)

L¹-Q-R² (V) ve kterém skupina L¹ představuje atom vodíku nebo odstupující skupinu a Q má stejný význam jako v obecném vzorci (I); nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI) (VI) ve kterém mají m, n, Z¹, Z², R¹ a R³ stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII)
10.
11.

ve kterém mají Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ stejný význam jako v obecném vzorci (I);

a případně po provedení stupně (a), (b) nebo (c) převedení vzniklé sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) a/nebo vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I).

Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro použití při terapii.
12 .

.. ·· ·♦·· . ..- : ϊ ’· ·’ .83-. .: · .· · : :. :

.:..·..· --......
13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při terapii.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení lidských nemocí nebo chorobných stavů, při kterých je výhodné modulovat aktivitu receptoru chemokinu.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení revmatické artritidy.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení astma.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle • · · · • · • · · ·
19.

19.
20.

20.

kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení roztroušené sklerózy.

Způsob léčení zánětlivé nemoci u pacienta, který je postižen nebo existuje riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 uvedenému pacientovi.

Způsob léčení nemocí dýchacích cest u pacienta, který je postižen nebo existuje riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu uvedenému podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pacientovi.